JP2022519828A - 若年性特発性関節炎を治療するための抗ｉｌ－６受容体抗体 - Google Patents

若年性特発性関節炎を治療するための抗ｉｌ－６受容体抗体 Download PDF

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Abstract

本開示は、ヒトインターロイキン－６受容体（ｈＩＬ－６Ｒ）に特異的に結合する抗体を用いて、全身性若年性特発性関節炎および多関節型若年性特発性関節炎の症状を治療および改善する組成物および方法を提供する。【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、２０１９年１月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／７９９，６９８号；２０１９年５月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／８５１，４７４号；２０１９年１１月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／９３５，３９５号；および２０１９年１２月３日に出願された欧州特許願第１９３０６５５３．９号の利益を主張し、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
分野
本開示は、全身性若年性特発性関節炎および多関節型若年性特発性関節炎（多関節および進展性少関節若年性特発性関節炎を含む）などの若年性特発性関節炎の治療分野に関する。本発明のある種の態様は、全身性若年性特発性関節炎および多関節型若年性特発性関節炎を治療するための、抗ＩＬ－６Ｒ抗体などのインターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）アンタゴニストの使用に関する。
若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）は小児の最も一般的なリウマチ性疾患である。ＪＩＡは、国際リウマチ学会（ＩＬＡＲ）により、１６歳以前に発症し、他の公知の疾患を除外しても少なくとも６週間持続する病因不明の関節炎と定義されている（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。この状態は、多関節型ＪＩＡおよび全身型ＪＩＡを含む、ＩＬＡＲによって定義される７つのサブタイプを含む。その全体が参照により本明細書に組み込まれる非特許文献１を参照されたい。
ＪＩＡの治療法は知られていない。罹患者の治療には従来の治療法を用いることができるが、持続型ＪＩＡの治療にはより効果的な治療法が必要である。
Ｐｅｔｔｙ，Ｒ．Ｅ．ら、２００１、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００４年；３１巻（２号）：３９０～２頁 Ｇｉａｎｎｉｎｉ，Ｅ．Ｈ．ら、１９９７年、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４０巻（７号）：１２０２～９頁 Ｍａｃａｕｂａｓ，Ｃ．ら、２００９年、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．５巻（１１号）：６１６～２６頁
本開示は、特に、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるＪＩＡを治療する方法を提供する。
ある実施形態では、ＪＩＡは全身性ＪＩＡ（ｓＪＩＡ）である。
ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含む。
様々な実施形態では、抗体は重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含む。様々な実施形態では、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ；すなわち、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ；すなわち、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む。
ある実施形態では、抗体はサリルマブである。
様々な実施形態では、他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）は抗体とともに投与されない。一部の実施形態では、少なくとも１つの他のＤＭＡＲＤは対象に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの他のＤＭＡＲＤは、抗体と並行してまたは同時に対象に投与される。
一部の実施形態では、対象は、少なくとも２週間続く発熱を伴うかまたはそれに続く、少なくとも６週間の期間の少なくとも１つの関節における関節炎；体幹および四肢に優勢な一過性紅斑性発疹；全身性リンパ節腫脹；肝腫大および／または脾腫；多発性漿膜炎；体重減少；疲労；倦怠感；発熱；末梢白血球（ＷＢＣ）数の上昇（２５０００～５００００／ｍＬ３）；血小板数の増加（例えば、＞１×１０６）；１００ｍｍ／時を超える赤血球沈降速度（ＥＳＲ）の顕著な上昇；貧血；ならびに／または健康な対象と比較して高いフェリチンレベルなどのｓＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている。ある実施形態では、対象を治療することは、これらの症状のいずれか１つ（またはこれらのいずれかの組み合わせ）を低減し、その進行を遅延もしくは停止し、または代わりにその症状を軽減することを含む。
本明細書で使用される場合、ＪＩＡに関連する「症状」には、ＪＩＡに関連する任意の臨床または検査（例えば、診断）症状を含み、対象が感じ得るかまたは観察し得るものに限定されない。
様々な実施形態では、対象は、足を引きずる；覚醒時のこわばり；腕もしくは脚の使用に抵抗がある；活動レベルの低減；１日周期の高いスパイク（例えば、約４０℃または少なくとも４０℃に達する）発熱；関節腫脹；および／または細かい運動活動の難しさであるなどのｓＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている。方法の実施形態では、対象におけるｓＪＩＡの少なくとも１つの症状は、抗体を投与した後に改善される。
方法の様々な実施形態では、抗体は、ＪＩＡ ＡＣＲ（例えば、ＪＩＡ ＡＣＲ３０、ＪＩＡ ＡＣＲ５０、ＪＩＡ ＡＣＲ７０、ＪＩＡ ＡＣＲ９０、およびＪＩＡ ＡＣＲ１００）、ＪＩＡ ＡＣＲ成分（例えば、活動性関節炎を伴う関節数、運動域が制限された関節数、疾患活動性の医師による包括的評価、赤血球沈降速度またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）などの急性期反応物質、小児の健康評価質問票、患者（または親）の全般的な健康状態の評価）、および／または発熱低減（例えば、抗体が最初に投与された場合に発熱した対象）、コルチコステロイド（例えば、グルココルチコイド）使用量のベースラインからの低減、および／または若年性関節炎疾患活動性スコア（例えば、若年性関節炎疾患活動性スコア－２７）などの少なくとも１つのスコアまたは測定基準を改善する。方法の様々な実施形態では、改善は、ＪＩＡ ＡＣＲ３０、ＪＩＡ ＡＣＲ５０、ＪＩＡ ＡＣＲ７０、ＪＩＡ ＡＣＲ９０、および／またはＪＩＡ ＡＣＲ１００などの少なくとも１つのスコアまたは測定基準によって特徴付けられる。方法の様々な実施形態では、改善は、疾患活動性スコアの医師による包括的評価、患者または親による全般的な健康状態の評価、小児の健康評価質問票、活動性関節炎を有する関節数、運動制限を有する関節数、高感度Ｃ反応性タンパク質、および／または熱の低減（例えば、抗体が最初に投与された場合に発熱した対象における）などの少なくとも１つのスコアまたは測定基準によって特徴付けられる。様々な実施形態では、改善は、少なくとも１つのバイオマーカーによって特徴付けられる。方法の様々な実施形態では、抗体は、Ｗａｌｌａｃｅ基準により定義される臨床的に不活性な疾患を引き起こす。Ｗａｌｌａｃｅ基準は、医師による包括的ＶＡＳ＜１／１０、活動性関節炎なし、活動性ぶどう膜炎なし、およびＣＲＰ＜１０ｍｇ／Ｌとして定義される。方法の様々な実施形態では、抗体は、若年性関節炎疾患活動性スコア－２７－ＣＲＰ≦１によって定義される臨床的に非活性な疾患を引き起こす。方法の様々な実施形態では、抗体は、若年性関節炎疾患活動性スコア－２７－ＣＲＰ≦３．８によって定義される臨床的に不活性な疾患または低い疾患活動性を引き起こす。
方法の実施形態では、対象は、現在の治療に対する不十分な応答を有し、生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬の候補と考えられる。
方法の実施形態では、対象は約１～約１７歳である。他の実施形態では、対象は約４～約６歳、または約１２～約１８歳である。
方法の実施形態では、対象は、５つもしくはそれ以上の活動性関節または２つの活動性関節および全身症状（例えば、発熱）のいずれかを有する。方法の実施形態では、対象は、少なくとも３日間安定した用量のグルココルチコイドにもかかわらず、５つもしくはそれ以上の活動性関節または２つもしくはそれ以上の活動性関節のいずれか、および連続７日間のうち少なくとも３日間、約３７．５℃を超えるｓＪＩＡ熱を有する。
「活動性関節」は、（ｉ）変形によるものではない関節内の腫脹、および／または（ｉｉ）疼痛もしくは圧痛のいずれかを伴う運動制限を伴う関節である。
方法の実施形態では、ＪＩＡは多関節型ＪＩＡ（ｐｃＪＩＡ）である。ある種の実施形態では、ｐｃＪＩＡは進展性少関節ＪＩＡである。様々な実施形態では、ｐｃＪＩＡはリウマチ因子（ＲＦ）陽性多関節ＪＩＡである。一部の実施形態では、ｐｃＪＩＡはＲＦ陰性多関節ＪＩＡである。方法の実施形態では、対象は、約１２～約１４歳、または約７～約９歳である。
ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体は、領域配列番号１の重鎖可変配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含む。
様々な実施形態では、抗体はＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含む。様々な実施形態では、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（すなわち、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（すなわち、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む。
ある実施形態では、抗体はサリルマブである。
様々な実施形態では、他のＤＭＡＲＤは抗体とともに投与されない。一部の実施形態では、少なくとも１つの他のＤＭＡＲＤは対象に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの他のＤＭＡＲＤは、抗体と並行してまたは同時に対象に投与される。
一部の実施形態では、対象は、ＲＦ陽性多関節ＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている。一部の実施形態では、対象は、関節亜脱臼（例えば、手首および／または親指）に進展し得る変形対称性多関節炎；関節拘縮（例えば、近位および遠位指節間、近位指節間の骨過成長、ならびにスワンネックまたはボタン穴変形などの指変形）；慢性滑膜炎症；関節軟骨喪失および関節近接骨のびらん；正球性慢性貧血；ＥＳＲおよびＣ反応性タンパク質の上昇；白血球数；頸椎の無症候性関節炎；および／または小顎症などのＲＦ陽性多関節ＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている。様々な実施形態では、対象は、関節亜脱臼（例えば、手首および／または親指）および／または関節拘縮（例えば、近位および遠位指節間、近位指節間の骨過成長、ならびにスワンネックまたはボタン穴変形などの指変形）を有する。ある実施形態では、対象を治療することは、これらの症状のいずれか１つ（またはこれらのいずれかの組み合わせ）を低減し、その進行を遅延もしくは停止し、または代わりにその症状を軽減することを含む。方法の実施形態では、対象は約１２～約１４歳である。
様々な実施形態では、対象は、ＲＦ陰性多関節ＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている。様々な実施形態では、対象は、運動低減、筋力低下および／または身体機能減少を伴う対称性多関節炎などのＲＦ陰性多関節ＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている。ある実施形態では、対象を治療することは、これらの症状のいずれか１つ（またはこれらのいずれかの組み合わせ）を低減し、その進行を遅延もしくは停止し、または代わりにその症状を軽減することを含む。方法の実施形態では、対象は約７～約９歳である。
ある実施形態では、対象は進展性少関節の少なくとも１つの症状を患っている。様々な実施形態では、対象は、疾患の最初の６カ月後に４つを超える関節（例えば、膝、足首、手首などの大きな関節）に影響を及ぼす無菌性炎症性滑膜炎；足を引きずって歩き回ること；慢性前部ブドウ膜炎；その後の脚長の不一致を伴う下肢の過成長をもたらす膝または足首における慢性関節炎；筋萎縮（例えば、膝が影響を受けた場合、外側広筋、大腿四頭筋などの伸筋における）；および／または膝または手首における屈曲拘縮などの進展性少関節ＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている。ある実施形態では、対象を治療することは、これらの症状のいずれか１つ（またはそれらの任意の組み合わせ）を低減し、その進行を遅延もしくは停止し、または代わりにその症状を軽減することを含む。
様々な実施形態では、対象は、ｐｃＪＩＡの少なくとも１つの症状、例えば、足を引きずる；覚醒時のこわばり；腕もしくは脚の使用に対する対象の抵抗；活動レベルの低減；関節腫脹；および／または細かい運動活動の難しさなどのｐｃＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている。
方法の実施形態では、対象におけるｐｃＪＩＡの少なくとも１つの症状は、抗体を投与した後に改善される。抗体の様々な実施形態では、改善は、以下のコアセット変数の３／６以上が改善し、１／６以下が悪化するものとして定義されるＪＩＡ ＡＣＲ３０、ＪＩＡ ＡＣＲ５０、ＪＩＡ ＡＣＲ７０、ＪＩＡ ＡＣＲ９０、およびＪＩＡ ＡＣＲ１００などの少なくとも１つのスコアまたは測定基準によって特徴付けられる：（ｉ）疾患活動性の医師による包括的評価（例えば、視覚アナログスケール（ＶＡＳ））、（ｉｉ）患者または親の全体的な健康状態の評価、（ｉｉｉ）小児健康評価質問票（例えば、小児健康評価質問票機能障害指数（ＣＨＡＱ－ＤＩ）による）、（ｉｖ）活動性関節炎を伴う関節数、（ｖ）運動が制限された関節数、および（ｖｉ）炎症の指標（例えば、高感度Ｃ反応性タンパク質）。ある実施形態では、ＪＩＡ ＡＣＲ３０応答は、３／６以上のコアセット変数がベースラインから３０％以上改善し、１／６以下が３０％以上悪化した場合である。
方法の様々な実施形態では、疾患活動性の改善は、少なくとも１つの若年性関節炎疾患活動性スコア（例えば、４つの測定基準：疾患活動性の医師による包括的評価、健康状態の親／患者の包括的評価、活動性疾患を有する関節数、および炎症指数（ｈｓ－ＣＲＰまたはＥＳＲレベル）を含む、若年性関節炎疾患活動性スコア－２７）によって特徴付けられる。
方法の様々な実施形態では、改善は、疾患活動性の医師による包括的評価、患者または親による全般的な健康状態の評価、小児の健康評価質問票、活動性関節炎を有する関節数、運動制限を有する関節数、高感度Ｃ反応性タンパク質、および／または若年性関節炎疾患活動性スコア（例えば、若年性関節炎疾患活動性スコア－２７）などの少なくとも１つのスコアまたは測定基準によって特徴付けられる。
方法の様々な実施形態では、抗体は、Ｗａｌｌａｃｅ基準により定義される臨床的に不活性な疾患を引き起こす。Ｗａｌｌａｃｅ基準は、医師による包括的ＶＡＳ＜１／１０、活動性関節炎なし、活動性ぶどう膜炎なし、およびＣＲＰ＜１０ｍｇ／Ｌとして定義される。方法の様々な実施形態では、抗体は、若年性関節炎疾患活動性スコア－２７－ＣＲＰ≦１によって定義される臨床的に非活動性の疾患を引き起こす。方法の様々な実施形態では、抗体は、若年性関節炎疾患活動性スコア－２７－ＣＲＰ≦３．８によって定義される臨床的に不活性な疾患または低い疾患活動性を引き起こす。
方法の実施形態では、対象は約２～約１７歳である。
様々な実施形態では、対象は少なくとも６カ月間、ＪＩＡを有している。ある実施形態では、対象は、疾患の少なくとも最初の６カ月間に最大４つの関節に罹患し、次に、少なくとも最初の６カ月後に罹患した５つまたはそれ以上の関節に進展した関節炎を有している。一部の実施形態では、対象は、疾患の最初の６カ月間に最大４つの関節に罹患し、次に、最初の６カ月後に罹患した５つまたはそれ以上の関節に進展した関節炎を有している。
方法の実施形態では、対象は、活動性関節炎を有する少なくとも５つの関節を有する。方法の実施形態では、対象は、疾患の最初の６カ月間に５つまたはそれ以上の関節に影響を及ぼす関節炎を有する。方法の実施形態では、関節炎はリウマチ因子陰性である。あるいは、ある実施形態では、関節炎はリウマチ因子陽性である。
方法の実施形態では、抗体は皮下投与される。方法の様々な実施形態では、抗体は、毎週または２週間ごとに投与される。
方法の実施形態では、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある実施形態では、用量は、週１回または２週間に１回投与される。方法の様々な実施形態では、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに、約２．５ｍｇ／ｋｇで１週間ごとに、約２ｍｇ／ｋｇで２週間ごと、約２．５ｍｇ／ｋｇで２週間ごと、約３ｍｇ／ｋｇで２週間ごと、および約４ｍｇ／ｋｇで２週間ごとに使用される。方法の様々な態様において、抗体は、表１～５に列挙される用量で使用される。
方法の一部の実施形態では、対象は３０ｋｇ未満の体重を有する。
方法の一部の実施形態では、対象は少なくとも約３０ｋｇの体重を有する。方法の一部の実施形態では、対象は６０ｋｇ未満の体重を有する。
方法の一部の実施形態では、対象は１～１７歳である。
方法の一部の実施形態では、対象はヒトであり、抗体はヒト抗体である。
本開示は、さらに、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるｐｃＪＩＡを治療する方法を提供し、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ／１週または約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ／２週の用量で投与され、対象の体重は、１０ｋｇ以上６０ｋｇ以下である。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週、または約２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに投与される。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回、または約２ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与される。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週、または２ｍｇ／ｋｇで１週間ごとに投与される。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は、３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回、または２ｍｇ／ｋｇで週１回投与される。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は、１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週、または約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で週ごとに投与される。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回、または約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与される。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は、約２．５ｍｇ／ｋｇまたは約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は、約２．５ｍｇ／ｋｇまたは約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は、２．５ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週、または２．５ｍｇ／ｋｇで１週間ごとに投与される。方法の一部の実施形態では、対象の体重は１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は、２．５ｍｇ／ｋｇもしくは４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回、または２．５ｍｇ／ｋｇで週１回投与される。
さらに、本開示は、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるｐｃＪＩＡを治療する方法を提供し、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、対象の体重は３０ｋｇ以上３３ｋｇ未満であり、抗体は６１．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は３３ｋｇ以上３７．５ｋｇ未満であり、抗体は７０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は３７．５ｋｇ以上４２ｋｇ未満であり、抗体は７８．７５ｍｇを隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は４２ｋｇ以上４６．５ｋｇ未満であり、抗体は８７．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は４６．５ｋｇ以上５０．５ｋｇ未満であり、抗体は９６．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５０．５ｋｇ以上５５ｋｇ未満であり、抗体は１０５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５５ｋｇ以上５９．５ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５９．５ｋｇ以上６４ｋｇ未満であり、抗体は１２２．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は６４ｋｇ以上６８ｋｇ未満であり、抗体は１３１．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は６８ｋｇ以上７２．５ｋｇ未満であり、抗体は１４０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；または対象の体重は７２．５ｋｇ以上であり、抗体は１４８．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与される。
さらに、本開示は、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるｐｃＪＩＡを治療する方法を提供し、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、対象の体重は３０ｋｇ以上３１ｋｇ未満であり、抗体は８７．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３１ｋｇ以上３４ｋｇ未満であり、抗体は９６．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３４ｋｇ以上３７ｋｇ未満であり、抗体は１０５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３７ｋｇ以上３９．５ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３９．５ｋｇ以上４２．５ｋｇ未満であり、抗体は１２２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４２．５ｋｇ以上４５ｋｇ未満であり、抗体は１３１．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４５ｋｇ以上４８．５ｋｇ未満であり、抗体は１４０ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４８．５ｋｇ以上５１．５ｋｇ未満であり、抗体は１４８．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５１．５ｋｇ以上５４．５ｋｇ未満であり、抗体は１５７．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５４．５ｋｇ以上５７ｋｇ未満であり、抗体は１６６．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５７ｋｇ以上６３ｋｇ未満であり、抗体は１７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は６３ｋｇ以上であり、抗体は１９２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与される。
さらに、本開示は、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるｐｃＪＩＡを治療する方法を提供し、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、対象の体重は１０ｋｇ以上１２．５ｋｇ未満であり、抗体は２６．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は１２．５ｋｇ以上１６ｋｇ未満であり、抗体は３５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は１６ｋｇ以上１９．５ｋｇ未満であり、抗体は４３．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は１９．５ｋｇ以上２３ｋｇ未満であり、抗体は５２．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は２３ｋｇ以上２６．５ｋｇ未満であり、抗体は６１．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は２６．５ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は７０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は３０ｋｇ以上３７．５ｋｇ未満であり、抗体は７０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は３７．５ｋｇ以上４２ｋｇ未満であり、抗体は７８．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は４２ｋｇ以上４６．５ｋｇ未満であり、抗体は８７．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は４６．５ｋｇ以上５０．５ｋｇ未満であり、抗体は９６．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５０．５ｋｇ以上５５ｋｇ未満であり、抗体は１０５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５５ｋｇ以上５９．５ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５９．５ｋｇ以上６４ｋｇ未満であり、抗体は１２２．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は６４ｋｇ以上６８ｋｇ未満であり、抗体は１３１．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は６８ｋｇ以上７２．５ｋｇ未満であり、抗体は１４０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；または対象の体重は７２．５ｋｇ以上であり、抗体は１４８．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与される。
さらに、本開示は、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるｐｃＪＩＡを治療する方法を提供し、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、対象の体重は１０ｋｇ以上１２．５ｋｇ未満であり、抗体は４３．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は１２．５ｋｇ以上１４．５ｋｇ未満であり、抗体は５２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は１４．５ｋｇ以上１６．５ｋｇ未満であり、抗体は６１．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は１６．５ｋｇ以上１９ｋｇ未満であり、抗体は７０ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は１９ｋｇ以上２１ｋｇ未満であり、抗体は７８．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は２１ｋｇ以上２３．５ｋｇ未満であり、抗体は８７．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は２３．５ｋｇ以上２５．５ｋｇ未満であり、抗体は９６．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は２５．５ｋｇ以上２７．５ｋｇ未満であり、抗体は１０５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は２７．５ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３０ｋｇ以上３９．５ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３９．５ｋｇ以上４２．５ｋｇ未満であり、抗体は１２２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４２．５ｋｇ以上４５ｋｇ未満であり、抗体は１３１．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４５ｋｇ以上４８．５ｋｇ未満であり、抗体は１４０ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４８．５ｋｇ以上５１．５ｋｇ未満であり、抗体は１４８．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５１．５ｋｇ以上５４．５ｋｇ未満であり、抗体は１５７．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５４．５ｋｇ以上５７ｋｇ未満であり、抗体は１６６．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５７ｋｇ以上６０．５ｋｇ未満であり、抗体は１７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は６０．５ｋｇ以上６３ｋｇ未満であり、抗体は１７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は６３ｋｇ以上であり、抗体は１９２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与される。
さらに、本開示は、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるｓＪＩＡを治療する方法を提供し、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ／週または約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ／２週の用量で投与され、対象の体重は、３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下である。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに、または３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、２ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、または３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下であり、抗体は、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに、または約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下であり、抗体は、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、または約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は、３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下であり、抗体は、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに、または４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される。
方法の一部の実施形態では、対象の体重は、３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下であり、抗体は、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、または４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される。
本開示は、治療を必要とする対象におけるＪＩＡの治療に使用するための抗体を示し、抗体はＩＬ－６Ｒと特異的に結合する。
ある実施形態では、ＪＩＡはｓＪＩＡである。
ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含む。
様々な実施形態では、抗体はＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含む。様々な実施形態では、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（すなわち、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（すなわち、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む。
ある実施形態では、抗体はサリルマブである。
様々な実施形態では、他のＤＭＡＲＤは抗体とともに投与されない。一部の実施形態では、少なくとも１つの他のＤＭＡＲＤは対象に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの他のＤＭＡＲＤは、抗体と並行してまたは同時に対象に投与される。
一部の実施形態では、対象は、少なくとも２週間続く発熱を伴うかまたはそれに続く、少なくとも６週間の期間の少なくとも１つの関節における関節炎；体幹および四肢に優勢な一過性紅斑性発疹；全身性リンパ節腫脹；肝腫大および／または脾腫；多発性漿膜炎；体重減少；疲労；倦怠感；発熱；ＷＢＣ数の上昇（２５０００～５００００／ｍＬ３）；血小板数の増加（例えば、＞１×１０６）；１００ｍｍ／時を超えるＥＳＲの顕著な上昇；貧血；ならびに／または健康な対象と比較して高いフェリチンレベルなどのｓＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている。ある実施形態では、対象を治療することは、これらの症状のいずれか１つ（またはこれらのいずれかの組み合わせ）を低減、その進行を遅延もしくは停止し、または代わりにその症状を改善することを含む。
様々な実施形態では、対象は、足を引きずる；覚醒時のこわばり；腕もしくは脚の使用に対象の抵抗がある；活動レベルの低減；１日周期の高いスパイク（例えば、約４０℃または少なくとも４０℃に達する）発熱；関節腫脹；および／または細かい運動活動の難しさであるなどのｓＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている。抗体の実施形態では、対象におけるｓＪＩＡの少なくとも１つの症状は、抗体を投与した後に改善される。
様々な実施形態では、抗体は、ＪＩＡ ＡＣＲ（例えば、ＪＩＡ ＡＣＲ３０、ＪＩＡ ＡＣＲ５０、ＪＩＡ ＡＣＲ７０、ＪＩＡ ＡＣＲ９０、およびＪＩＡ ＡＣＲ１００）、ＪＩＡ ＡＣＲ成分（例えば、活動性関節炎を伴う関節数、運動域が制限された関節数、疾患活動性の医師による包括的評価、赤血球沈降速度またはＣ反応性タンパク質などの急性期反応物質、小児の健康評価質問票、患者（または親）の全般的な健康状態の評価）、および／または発熱低減（例えば、抗体が最初に投与された場合に発熱した対象）、コルチコステロイド（例えば、グルココルチコイド）使用量のベースラインからの低減、および／または若年性関節炎疾患活動性スコア（例えば、若年性関節炎疾患活動性スコア－２７）などの少なくとも１つのスコアまたは測定基準を改善する。抗体の様々な実施形態では、改善は、ＪＩＡ ＡＣＲ３０、ＪＩＡ ＡＣＲ５０、ＪＩＡ ＡＣＲ７０、ＪＩＡ ＡＣＲ９０、および／またはＪＩＡ ＡＣＲ１００などの少なくとも１つのスコアまたは測定基準によって特徴付けられる。抗体の様々な実施形態では、改善は、疾患活動性スコアの医師による包括的評価、患者または親による全般的な健康状態の評価、小児の健康評価質問票、活動性関節炎を有する関節数、運動制限を有する関節数、高感度Ｃ反応性タンパク質、および／または熱の低減（例えば、抗体が最初に投与された場合に発熱した対象における）などの少なくとも１つのスコアまたは測定基準によって特徴付けられる。様々な実施形態では、改善は、少なくとも１つのバイオマーカーによって特徴付けられる。
方法の様々な実施形態では、抗体は、Ｗａｌｌａｃｅ基準により定義される臨床的に不活性な疾患を引き起こす。Ｗａｌｌａｃｅ基準は、医師による包括的ＶＡＳ＜１／１０、活動性関節炎なし、活動性ぶどう膜炎なし、およびＣＲＰ＜１０ｍｇ／Ｌとして定義される。方法の様々な実施形態では、抗体は、若年性関節炎疾患活動性スコア－２７－ＣＲＰ≦１によって定義される臨床的に非活性な疾患を引き起こす。方法の様々な実施形態では、抗体は、若年性関節炎疾患活動性スコア－２７－ＣＲＰ≦３．８によって定義される臨床的に不活性な疾患または低い疾患活動性を引き起こす。
使用の実施形態では、対象は、現在の治療に対する不十分な応答を有し、生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬の候補と考えられる。
使用の一実施形態では、対象は約１～約１７歳の年齢である。他の実施形態では、対象は約４～約６歳、または約１２～約１８歳である。
使用の実施形態では、対象は、５つもしくはそれ以上の活動性関節または２つの活動性関節および全身症状（例えば、発熱）のいずれかを有する。抗体の実施形態では、対象は、少なくとも３日間安定した用量のグルココルチコイドにもかかわらず、５つもしくはそれ以上の活動性関節または２つもしくはそれ以上の活動性関節のいずれか、および連続７日間のうち少なくとも３日間、約３７．５℃を超えるｓＪＩＡ熱を有する。
使用の実施形態では、ＪＩＡはｐｃＪＩＡである。ある種の実施形態では、ｐｃＪＩＡは進展性少関節ＪＩＡである。様々な実施形態では、ｐｃＪＩＡはＲＦ陽性多関節ＪＩＡである。一部の実施形態では、ｐｃＪＩＡはＲＦ陰性多関節ＪＩＡである。
ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含む。
様々な実施形態では、抗体はＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含む。様々な実施形態では、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（すなわち、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（すなわち、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む。
ある実施形態では、抗体はサリルマブである。
様々な実施形態では、他のＤＭＡＲＤは、抗体とともに投与されない。一部の実施形態では、少なくとも１つの他のＤＭＡＲＤは対象に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの他のＤＭＡＲＤは、抗体と並行してまたは同時に対象に投与される。
一部の実施形態では、対象は、ＲＦ陽性多関節ＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている。一部の実施形態では、対象は、関節亜脱臼（例えば、手首および／または親指）に進展し得る変形対称性多関節炎；関節拘縮（例えば、近位および遠位指節間、近位指節間の骨過成長、ならびにスワンネックまたはボタン穴変形などの指変形）；慢性滑膜炎症；関節軟骨喪失および関節近接骨のびらん；正球性慢性貧血；ＥＳＲおよびＣ反応性タンパク質の上昇；白血球数；頸椎の無症候性関節炎；および／または小顎症などのＲＦ陽性多関節ＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている。様々な実施形態では、対象は、関節亜脱臼（例えば、手首および／または親指）および／または関節拘縮（例えば、近位および遠位指節間、近位指節間の骨過成長、ならびにスワンネックまたはボタン穴変形などの指変形）を有する。ある実施形態では、対象を治療することは、これらの症状のいずれか１つ（またはこれらのいずれかの組み合わせ）を低減し、その進行を遅延もしくは停止し、または代わりにその症状を軽減することを含む。
様々な実施形態では、対象は、ＲＦ陰性多関節ＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている。様々な実施形態では、対象は、運動低減、筋力低下および／または身体機能減少を伴う対称性多関節炎などのＲＦ陰性多関節ＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている。ある実施形態では、対象を治療することは、これらの症状のいずれか１つ（またはこれらのいずれかの組み合わせ）を低減し、その進行を遅延もしくは停止し、または代わりにその症状を軽減することを含む。
ある実施形態では、対象は進展性少関節の少なくとも１つの症状を患っている。ある実施形態では、対象は、疾患の最初の６カ月後に４つを超える関節（例えば、膝、足首、手首などの大きな関節）に影響を及ぼす無菌性炎症性滑膜炎；足を引きずって歩き回ること；慢性前部ブドウ膜炎；その後の脚長の不一致を伴う下肢の過成長をもたらす膝または足首における慢性関節炎；筋萎縮（例えば、膝が影響を受けた場合、外側広筋、大腿四頭筋などの伸筋における）；および／または膝または手首における屈曲拘縮などの進展性少関節ＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている。ある実施形態では、対象を治療することは、これらの症状のいずれか１つ（またはそれらの任意の組み合わせ）を低減し、その進行を遅延もしくは停止し、または代わりにその症状を軽減することを含む。
様々な実施形態では、対象は、ｐｃＪＩＡの少なくとも１つの症状、例えば、足を引きずる；覚醒時のこわばり；腕もしくは脚の使用に対する対象の抵抗；活動レベルの低減；関節腫脹；および／または細かい運動活動の難しさなどのｐｃＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている。
抗体の実施形態では、対象におけるｐｃＪＩＡの少なくとも１つの症状は、抗体を投与した後に改善される。抗体の様々な実施形態では、改善は、以下のコアセット変数の３／６以上が改善し、１／６以下が悪化するものとして定義されるＪＩＡ ＡＣＲ３０、ＪＩＡ ＡＣＲ５０、ＪＩＡ ＡＣＲ７０、ＪＩＡ ＡＣＲ９０、およびＪＩＡ ＡＣＲ１００などの少なくとも１つのスコアまたは測定基準によって特徴付けられる：（ｉ）疾患活動性の医師による包括的評価（例えば、視覚アナログスケール（ＶＡＳ））、（ｉｉ）患者または親の全体的な健康状態の評価、（ｉｉｉ）小児健康評価質問票（例えば、ＣＨＡＱ－ＤＩによる）、（ｉｖ）活動性関節炎を伴う関節数、（ｖ）運動が制限された関節数、および（ｖｉ）炎症の指標（例えば、高感度Ｃ反応性タンパク質）。ある実施形態では、ＪＩＡ ＡＣＲ３０応答は、３／６以上のコアセット変数がベースラインから３０％以上改善し、１／６以下が３０％以上悪化した場合である。
抗体の様々な実施形態では、疾患活動性の改善は、少なくとも１つの若年性関節炎疾患活動性スコア（例えば、４つの測定基準：疾患活動性の医師による包括的評価、健康状態の親／患者の包括的評価、活動性疾患を有する関節数、および炎症指数（ｈｓ－ＣＲＰまたはＥＳＲレベル）を含む、若年性関節炎疾患活動性スコア－２７）によって特徴付けられる。
抗体の様々な実施形態では、改善は、疾患活動性の医師による包括的評価、患者または親による全般的な健康状態の評価、小児の健康評価質問票、活動性関節炎を有する関節数、運動制限を有する関節数、高感度Ｃ反応性タンパク質、および／または若年性関節炎疾患活動性スコア（例えば、若年性関節炎疾患活動性スコア－２７）などの少なくとも１つのスコアまたは測定基準によって特徴付けられる。
抗体の実施形態では、対象は約２～約１７歳の年齢である。
様々な実施形態では、対象は少なくとも６カ月間、ＪＩＡを有している。ある実施形態では、対象は、疾患の少なくとも最初の６カ月間に最大４つの関節に罹患し、次に、少なくとも最初の６カ月後に罹患した５つまたはそれ以上の関節に進展した関節炎を有している。一部の実施形態では、対象は、疾患の最初の６カ月間に最大４つの関節に罹患し、次に、最初の６カ月後に罹患した５つまたはそれ以上の関節に進展した関節炎を有している。
抗体の実施形態では、対象は、活動性関節炎を有する少なくとも５つの関節を有する。抗体の実施形態では、対象は、疾患の最初の６カ月間に５つまたはそれ以上の関節に影響を及ぼす関節炎を有する。抗体の実施形態では、関節炎はリウマチ因子陰性である。あるいは、ある実施形態では、関節炎はリウマチ因子陽性である。
ある実施形態では、抗体は皮下投与される。様々な実施形態では、抗体は、毎週または２週間ごとに投与される。
ある実施形態では、抗体は約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある実施形態では、用量は週１回または２週ごとに１回投与される。様々な実施形態では、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇの用量で毎週、約２．５ｍｇ／ｋで毎週、約２ｍｇ／ｋｇで２週間ごと、約２．５ｍｇ／ｋｇで２週間ごと、約３ｍｇ／ｋｇで２週間ごと、および約４ｍｇ／ｋｇで２週間ごとに使用される。様々な実施形態では、抗体は、表１～５に列挙される用量で使用される。
一部の実施形態では、対象は少なくとも約１０ｋｇの体重を有する。一部の実施形態では、対象は３０ｋｇ未満の体重を有する。
一部の実施形態では、対象は少なくとも約３０ｋｇの体重を有する。
一部の実施形態では、対象は６０ｋｇ未満の体重を有する。
様々な実施形態では、対象は１～１７歳である。
ある種の実施形態では、対象はヒトであり、抗体はヒト抗体である。
さらに、本開示は、治療を必要とする対象におけるｐｃＪＩＡの治療に使用する抗体を提供し、抗体はＩＬ－６Ｒに特異的に結合し、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ／週または約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ／２週の用量で投与され、対象の体重は１０ｋｇ以上６０ｋｇ以下である。
一部の実施形態では、対象の体重は、３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週、または約２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに投与される。
ある種の実施形態では、対象の体重は、３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回、または約２ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与される。
様々な実施形態では、対象の体重は、３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される。
一部の実施形態では、対象の体重は、３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される。
様々な実施形態では、対象の体重は、３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週、または２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに投与される。
ある種の実施形態では、対象の体重は、３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回、または２ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与される。
一部の実施形態では、対象の体重は、１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週、または約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに投与される。
様々な実施形態では、対象の体重は、１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回、または約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与される。
ある種の実施形態では、対象の体重は、１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は、約２．５ｍｇ／ｋｇまたは約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される。
一部の実施形態では、対象の体重は、１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は、約２．５ｍｇ／ｋｇまたは約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される。
様々な実施形態では、対象の体重は、１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は、２．５ｍｇ／ｋｇもしくは４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週、または２．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに投与される。
ある種の実施形態では、対象の体重は、１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は、２．５ｍｇ／ｋｇもしくは４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回、または２．５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与される。
本開示は、さらに、治療を必要とする対象におけるｐｃＪＩＡの治療に使用する抗体を提供し、抗体はＩＬ－６Ｒに特異的に結合し、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、対象の体重は３０ｋｇ以上３３ｋｇ未満であり、抗体は６１．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は３３ｋｇ以上３７．５ｋｇ未満であり、抗体は７０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は３７．５ｋｇ以上４２ｋｇ未満であり、抗体は７８．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は４２ｋｇ以上４６．５ｋｇ未満であり、抗体は８７．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は４６．５ｋｇ以上５０．５ｋｇ未満であり、抗体は９６．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５０．５ｋｇ以上５５ｋｇ未満であり、抗体は１０５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５５ｋｇ以上５９．５ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５９．５ｋｇ以上６４ｋｇ未満であり、抗体は１２２．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は６４ｋｇ以上６８ｋｇ未満であり、抗体は１３１．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は６８ｋｇ以上７２．５ｋｇ未満であり、抗体は１４０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；または対象の体重は７２．５ｋｇ以上であり、抗体は１４８．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与される。本開示は、さらに、治療を必要とする対象におけるｐｃＪＩＡの治療に使用する抗体を提供し、抗体はＩＬ－６Ｒに特異的に結合し、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、対象の体重は３０ｋｇ以上３１ｋｇ未満であり、抗体は８７．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３１ｋｇ以上３４ｋｇ未満であり、抗体は９６．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３４ｋｇ以上３７ｋｇ未満であり、抗体は１０５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３７ｋｇ以上３９．５ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３９．５ｋｇ以上４２．５ｋｇ未満であり、抗体は１２２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４２．５ｋｇ以上４５ｋｇ未満であり、抗体は１３１．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４５ｋｇ以上４８．５ｋｇ未満であり、抗体は１４０ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４８．５ｋｇ以上５１．５ｋｇ未満であり、抗体は１４８．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５１．５ｋｇ以上５４．５ｋｇ未満であり、抗体は１５７．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５４．５ｋｇ以上５７ｋｇ未満であり、抗体は１６６．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５７ｋｇ以上６３ｋｇ未満であり、抗体は１７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は６３ｋｇ以上であり、抗体は１９２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与される。
本開示は、さらに、治療を必要とする対象におけるｐｃＪＩＡの治療に使用する抗体を提供し、抗体はＩＬ－６Ｒに特異的に結合し、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、対象の体重は１０ｋｇ以上１２．５ｋｇ未満であり、抗体は２６．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は１２．５ｋｇ以上１６ｋｇ未満であり、抗体は３５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は１６ｋｇ以上１９．５ｋｇ未満であり、抗体は４３．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は１９．５ｋｇ以上２３ｋｇ未満であり、抗体は５２．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は２３ｋｇ以上２６．５ｋｇ未満であり、抗体は６１．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は２６．５ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は７０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は３０ｋｇ以上３７．５ｋｇ未満であり、抗体は７０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は３７．５ｋｇ以上４２ｋｇ未満であり、抗体は７８．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は４２ｋｇ以上４６．５ｋｇ未満であり、抗体は８７．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は４６．５ｋｇ以上５０．５ｋｇ未満であり、抗体は９６．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５０．５ｋｇ以上５５ｋｇ未満であり、抗体は１０５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５５ｋｇ以上５９．５ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５９．５ｋｇ以上６４ｋｇ未満であり、抗体は１２２．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は６４ｋｇ以上６８ｋｇ未満であり、抗体は１３１．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は６８ｋｇ以上７２．５ｋｇ未満であり、抗体は１４０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；または対象の体重は７２．５ｋｇ以上であり、抗体は１４８．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与される。
本開示は、さらに、治療を必要とする対象におけるｐｃＪＩＡの治療に使用する抗体を提供し、抗体はＩＬ－６Ｒに特異的に結合し、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、対象の体重は１０ｋｇ以上１２．５ｋｇ未満であり、抗体は４３．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は１２．５ｋｇ以上１４．５ｋｇ未満であり、抗体は５２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は１４．５ｋｇ以上１６．５ｋｇ未満であり、抗体は６１．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は１６．５ｋｇ以上１９ｋｇ未満であり、抗体は７０ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は１９ｋｇ以上２１ｋｇ未満であり、抗体は７８．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は２１ｋｇ以上２３．５ｋｇ未満であり、抗体は８７．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は２３．５ｋｇ以上２５．５ｋｇ未満であり、抗体は９６．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は２５．５ｋｇ以上２７．５ｋｇ未満であり、抗体は１０５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は２７．５ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３０ｋｇ以上３９．５ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３９．５ｋｇ以上４２．５ｋｇ未満であり、抗体は１２２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４２．５ｋｇ以上４５ｋｇ未満であり、抗体は１３１．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４５ｋｇ以上４８．５ｋｇ未満であり、抗体は１４０ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４８．５ｋｇ以上５１．５ｋｇ未満であり、抗体は１４８．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５１．５ｋｇ以上５４．５ｋｇ未満であり、抗体は１５７．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５４．５ｋｇ以上５７ｋｇ未満であり、抗体は１６６．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５７ｋｇ以上６０．５ｋｇ未満であり、抗体は１７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は６０．５ｋｇ以上６３ｋｇ未満であり、抗体は１７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は６３ｋｇ以上であり、抗体は１９２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与される。
本開示は、さらに、治療を必要とする対象におけるｐｃＪＩＡの治療に使用する抗体を提供し、抗体はＩＬ－６Ｒに特異的に結合し、ＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ／週または約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ／２週の用量で投与され、対象の体重は３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下である。
一部の実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される。
様々な実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される。
ある種の実施形態では、対象の体重は、３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに、または３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される。
一部の実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は、２ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、または３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される。
様々な実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下であり、抗体は、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに、または約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される。
ある種の実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下であり、抗体は、約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、または約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される。
一部の実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下であり、抗体は、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに、または４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される。
様々な実施形態では、対象の体重は３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下であり、抗体は、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、または４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される。
ある種の実施形態では、抗体は医薬組成物中にある。一部の実施形態では、体積が約１ｍＬ未満の水溶液である。様々な実施形態では、約０．５～１ｍＬの体積を有する水溶液である。ある種の実施形態では、約０．７５～１ｍＬの体積を有する水溶液である。一部の実施形態では、約０．５～０．７５ｍＬの体積を有する水溶液である。様々な実施形態では、約０．１５～０．２５ｍＬの体積を有する水溶液である。ある種の実施形態では、約０．２５～０．５ｍＬの体積を有する水溶液である。
現行療法に対して不十分な応答を有した、もしくは不耐性であった、または生物学的ＤＭＡＲＤの候補と考えられた、ｐｃＪＩＡを有する２～１７歳の小児および未成年者を対象とする国際共同、多施設、非盲検、２相、および２ポーション試験における２投与コホートに関する治験フローチャートの図面を表す図である。本治験の２つの相は、初期の１２週間コア処置相とその後の１４４週間延長相であった。略号：ＥＯＳ＝治験の終了、ＥＯＴ＝処置の終了、ＦＤＡ＝食品医薬品局、ｆ／ｕ＝フォローアップ、ＩＭＰ＝被験薬、ＰＫ＝薬物動態、ｓＩＬ－６Ｒα＝可溶性インターロイキン６受容体αサブユニット、Ｖ＝来院、Ｗｋ＝週。 注記：全患者は、処置が完了した時（投与コホート１および２について１５４週目、ならびに投与コホート３について１５５週目の最終ＩＭＰ注射）、または早期永続的な処置の中止時（処置相を問わない）に、処置の終了（ＥＯＴ）来院（Ｖ２７、１５６週目）を完了していなければならない。 １２週間コア処置相において治験処置を早期に中止した患者の場合、血液サンプリング（Ｖ８８）のために、ＥＯＴ来院から２週間後に追加のＰＫ来院が必要とされ、そしてＩＬ－６および総ｓＩＬ－６ＲαがＥＯＴ来院時に測定された。 すべての患者は、処置を完了した患者について、ＥＯＴ来院から６週間後、すなわち１６２週目、および処置を早期に中止した患者についてＥＯＴ＋６週間後に処置後フォローアップ来院（Ｖ２８）を完了していなければならない。しかしながら、コア処置相において処置を早期に中止した患者は、処置投与を行わないでスケジュール化されたプロトコールに従い、１２週目まで治験来院のために再来院を継続することとした（欠測データに関するＦＤＡガイドラインに従う）。 図１に記載されている１２週間コア処置相の図式治験デザインを示す図である。 ｐｃＪＩＡ患者を対象にサリルマブを初回皮下投与した後の期間における血清中機能的サリルマブ濃度の平均値（標準偏差；ＳＤを含む）を表すグラフを示す図である。グラフ内の略号には、ｑ２ｗ＝２週間に１回、ｑｗ＝１週間に1回、ＳＣ＝皮下、ＳＤ＝標準偏差が含まれる。ＬＬＯＱ未満の処置後濃度をＬＬＯＱ／２に置き換えた。 ｐｃＪＩＡ患者を対象にサリルマブを初回皮下投与した後の期間における観測された血清中サリルマブトラフ濃度の平均値（標準偏差；ＳＤを含む）を表すグラフを示す図である。 １２週間コア処置相におけるＪＩＡ ＡＣＲ３０（ｈｓ－ＣＲＰ）応答率（処置期間中（while on-treatment）に観測された通り）を表すグラフを示す図である。 １２週間コア処置相におけるＪＩＡ ＡＣＲ３０（ｈｓ－ＣＲＰ）応答率（非応答例補完アプローチ）を表すグラフを示す図である。 標準療法に対して不十分な応答を有する、もしくは不耐性である、およびｑ２ｗもしくはｑｗで投与されるサリルマブＳＣ注射を受ける、ｓＪＩＡを有する１～１７歳（または国が規定する年齢要件）の小児および未成年者を対象とする国際共同、多施設、非盲検、連続、２相試験における２投与コホートに関する治験フローチャートの図面を表す図である。 患者の配分を示す治験フローチャートの図面を示す図である。ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＱＷ＝毎週；Ｑ２Ｗ＝２週間毎。 処置期間中（while on-treatment）に観測された通りの、ＪＩＡ ＡＣＲ応答閾値を実現する患者の割合、およびＪＡＤＡＳ－２７－ＣＲＰにおけるベースラインから１２週目までの平均変化を表すグラフを示す図である。ＣＲＰ＝Ｃ反応性タンパク質；ＪＡＤＡＳ－２７－ＣＲＰ＝２７関節カウントおよびＣＲＰを用いた若年性関節炎疾患活動性スコア；ＪＩＡ ＡＣＲ３０／７０／９０＝若年性突発性関節炎米国リウマチ学会３０／７０／９０応答率（％）；ＳＥ＝標準誤差。 処置期間中（while on-treatment）に観測された通りの、ＪＩＡ ＡＣＲ応答閾値を実現する患者の割合、およびＪＡＤＡＳ－２７－ＣＲＰにおけるベースラインから１２週目までの平均変化を表すグラフを示す図である。ＣＲＰ＝Ｃ反応性タンパク質；ＪＡＤＡＳ－２７－ＣＲＰ＝２７関節カウントおよびＣＲＰを用いた若年性関節炎疾患活動性スコア；ＪＩＡ ＡＣＲ３０／７０／９０＝若年性突発性関節炎米国リウマチ学会３０／７０／９０応答率（％）；ＳＥ＝標準誤差。 処置期間中（while on-treatment）に観測された通りの、ＪＩＡ ＡＣＲ応答閾値を実現する患者の割合、およびＪＡＤＡＳ－２７－ＣＲＰにおけるベースラインから１２週目までの平均変化を表すグラフを示す図である。ＣＲＰ＝Ｃ反応性タンパク質；ＪＡＤＡＳ－２７－ＣＲＰ＝２７関節カウントおよびＣＲＰを用いた若年性関節炎疾患活動性スコア；ＪＩＡ ＡＣＲ３０／７０／９０＝若年性突発性関節炎米国リウマチ学会３０／７０／９０応答率（％）；ＳＥ＝標準誤差。 処置期間中（while on-treatment）に観測された通りの、ＪＩＡ ＡＣＲ応答閾値を実現する患者の割合、およびＪＡＤＡＳ－２７－ＣＲＰにおけるベースラインから１２週目までの平均変化を表すグラフを示す図である。ＣＲＰ＝Ｃ反応性タンパク質；ＪＡＤＡＳ－２７－ＣＲＰ＝２７関節カウントおよびＣＲＰを用いた若年性関節炎疾患活動性スコア；ＪＩＡ ＡＣＲ３０／７０／９０＝若年性突発性関節炎米国リウマチ学会３０／７０／９０応答率（％）；ＳＥ＝標準誤差。 処置期間中（while on-treatment）に観測された通りの、コア処置相における平均ＣＲＰ濃度およびＣＲＰが検出不能（＜０．２ｍｇ／Ｌ）な患者の割合のグラフを示す図である。ＢＬ＝ベースライン；ＣＲＰ＝Ｃ反応性タンパク質；ＳＥ＝標準誤差。 処置期間中（while on-treatment）に観測された通りの、コア処置相における平均ＣＲＰ濃度およびＣＲＰが検出不能（＜０．２ｍｇ／Ｌ）な患者の割合のグラフを示す図である。ＢＬ＝ベースライン；ＣＲＰ＝Ｃ反応性タンパク質；ＳＥ＝標準誤差。 非応答例補完法により計算した、ＪＩＡ ＡＣＲ応答を実現する患者の割合のグラフを示す図である。ＣＲＰ＝Ｃ反応性タンパク質。ＪＩＡ ＡＣＲ３０／７０／９０＝若年性突発性関節炎米国リウマチ学会３０／７０／９０応答率（％）。 非応答例補完法により計算した、ＪＩＡ ＡＣＲ応答を実現する患者の割合のグラフを示す図である。ＣＲＰ＝Ｃ反応性タンパク質。ＪＩＡ ＡＣＲ３０／７０／９０＝若年性突発性関節炎米国リウマチ学会３０／７０／９０応答率（％）。 非応答例補完法により計算した、ＪＩＡ ＡＣＲ応答を実現する患者の割合のグラフを示す図である。ＣＲＰ＝Ｃ反応性タンパク質。ＪＩＡ ＡＣＲ３０／７０／９０＝若年性突発性関節炎米国リウマチ学会３０／７０／９０応答率（％）。
本開示は、ＪＩＡ（例えば、ｓＪＩＡおよびｐｃＪＩＡ）を治療し、および障害の少なくとも１つの症状を改善する医薬組成物、ならびにこれらの組成物を使用する方法を提供する。これらの組成物は、ヒトインターロイキン－６受容体（ｈＩＬ－６Ｒ）に特異的に結合する少なくとも１つの抗体を含む。
ＪＩＡを治療する抗体の効能は、典型的には、臨床医およびリウマチ専門医によって一般的に使用される、この分野における標準的な方法を使用して測定され、例えば、若年性特発性関節炎ＡＣＲ３０／５０／７０／９０／１００、ＡＣＲ成分、グルココルチコイド使用の変化（ｓＪＩＡについて）、および若年性関節炎疾患活動性スコア－２７（ＪＡＤＡＳ）が挙げられる。全体が参照により本明細書に組み込まれるＣｏｎｓｏｌａｒｏら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ ｆｏｒ Ｊｕｖｅｎｉｌｅ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ．２００９年５月；６１巻（５号）：６５８～６６６頁）を参照されたい。ＪＩＡ ＡＣＲは臨床家に周知であり、ＪＩＡの診断および治療の当業者によって容易に決定することができる。ＪＩＡ ＡＣＲは小児ＡＣＲとしても公知である（小児ＡＣＲと同義である）。ＪＩＡ ＡＣＲに関する非限定的な説明は、全ての目的で参照により本明細書に組み込まれるＧｉａｎｎｉｎｉら（１９９４年）「Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｃｏｒｅ ｏｆ ｓｅｔ ｏｆ ｏｕｔｃｏｍｅ ｖａｒｉａｂｌｅｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ＪＲＡ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ」Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３７巻、補遺９：Ｓ４２８において提供される。
特許請求の範囲および本明細書における発明の概要、詳細ない説明で使用される場合、定量的用語における「約」という用語は、修飾される値のプラスまたはマイナス１０％（その値が分割不能でない場合、分子またはヌクレオチドの数など、最も近い整数に丸められる）を指す。例えば、語句「約１００ｍｇ」は、両端を含む９０ｍｇ～１１０ｍｇを包含し、語句「約２５００ｍｇ」は２２５０ｍｇ～２７５０ｍｇを包含する。パーセンテージに適用される場合、用語「約」は、そのパーセンテージに対してプラスまたはマイナス１０％を指す。例えば、語句「約２０％」は１８～２２％を包含し、「約８０％」は７２～８８％を包含し、両端を含む。さらに、本明細書において「約」が量的用語とともに使用される場合、値プラスまたはマイナス１０％に加えて、量的用語の正確な値も企図され、記載されることが理解される。例えば、用語「約２３％」は、正確に２３％を意図し、記載し、正確に２３％を含む。
用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」実体は、その実体の１つまたはそれ以上を指し、例えば、「１つの症状」は、１つまたはそれ以上の症状を表すと理解されることに留意されたい。したがって、用語「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ）」）、「１つまたはそれ以上」、および「少なくとも１つ」は、本明細書において互換的に使用することができる。
さらに、本明細書で使用される場合、「および／または」は、他方を伴うまたは伴わない、２つの特定された特徴または構成要素の各々の具体的な開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書において「Ａおよび／またはＢ」などの語句で使用される用語「および／または」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）および「Ｂ」（単独）を含むことを意図する。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句で使用される「および／または」という用語は、以下の態様：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）の各々を包含することを意図する。
本明細書において、いずれの態様も、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言語で記載されているが、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および／または「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で記載されている他の類似の態様も提供されることが理解される。
ＪＩＡ
関節炎は、関節内の腫脹、または関節痛もしくは圧痛を伴う関節運動範囲の制限であり、少なくとも６週間持続し、医師により観察され、主に機械的障害によるものではない。（その全体が参照により本明細書に組み込まれているＰｅｔｔｙ ＲＥら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｅａｇｕｅ ｏｆ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｊｕｖｅｎｉｌｅ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｓｅｃｏｎｄ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ、Ｅｄｍｏｎｔｏｎ、２００１．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００４年２月；３１巻（２号）：３９０～２頁）。
ＪＩＡは関節の炎症を伴う自己免疫障害である。この障害は、典型的には１６歳の誕生日を迎える前に患者に発症し、成人期まで続くことがある。ＪＩＡは１０００人に１人の小児が罹患する。典型的な症状には、足を引きずる、覚醒時のこわばり、腕もしくは脚の使用に小児の抵抗がある、活動レベルの低下、持続する熱、関節腫脹、および細かい運動活動の難しさが含まれる。ＪＩＡは、２００１年のＩＬＡＲで定義された発症後、最初の６カ月間の発症年齢、範囲、および疾患特性によって分類される７つのサブタイプ（例えば、全身性ＪＩＡ ＲＦ陽性多関節ＪＩＡ、およびＲＦ陰性多関節ＪＩＡ）を含む。
ｓＪＩＡでは、顕著な徴候が関節外であり、診断を遅らせる場合、関節の炎症は疾患の発症時には現れないことがあるが、最終的には多くの患者において多関節パターンで発症する。臨床的特徴（ＩＬＡＲ分類で定義される）には、少なくとも２週間にわたって毎日の発熱、ならびに一過性のサーモン色紅斑性発疹、全身性リンパ節腫脹、肝／脾腫および漿膜炎のうちの１つ以上を伴う／進行する関節炎が含まれる。ある種の実施形態では、ｓＪＩＡの除外基準には、乾癬または第１グレード近親者における乾癬；ヒト白血球抗原－Ｂ２７（ＨＬＡ－Ｂ２７）の存在；第１グレード近親者における強直性脊椎炎、腱付着部炎関連関節炎、慢性炎症性腸疾患を伴う仙腸関節炎、ライター病；および少なくとも３カ月間隔を置いて少なくとも２回のリウマチ因子（ＲＦ）の存在が含まれる。ｓＪＩＡはＪＩＡ症例の１０％を占め、小児期および青年期のいずれの年齢でも発症することが公知である。転帰に関しては、ｓＪＩＡ患者は１年目に５０％の送金（remittance）を有し；２５％は重篤な破壊性関節疾患；全身性成長異常；およびマクロファージ活性化症候群を有することが公知である。
ｓＪＩＡ熱は、古典的には、１日周期のスパイク熱であり、以下の一過性（非固定性）紅斑性発疹、全身性リンパ節腫大、肝腫大および／または脾腫、漿膜炎の１つもしくはそれ以上を伴うことがある（Ｐｅｔｔｙ ＲＥら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｅａｇｕｅ ｏｆ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｊｕｖｅｎｉｌｅ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｓｅｃｏｎｄ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ、Ｅｄｍｏｎｔｏｎ、２００１．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００４年２月；３１巻（２号）：３９０～２頁）。ｓＪＩＡの発症は４～６歳の患者にピークがあり、１２～１８歳の患者においてときに青年期に起こることがある。
本明細書で使用される場合、用語「多関節型若年性特発性関節炎」または「ｐｃＪＩＡ」は、ＲＦ陽性多関節ＪＩＡ、ＲＦ陰性多関節ＪＩＡ、および進展性少関節ＪＩＡを含む。
ｐｃＪＩＡのサブタイプである多関節ＪＩＡは、少なくとも５つの関節に発症する。大と小の関節の両方が侵されることがあり、しばしば左右対称性に分布し、しばしば荷重関節および手の小関節が侵される。関節炎には微熱が伴う場合がある。リウマチ因子（ＲＦ）の存在は多関節ＪＩＡの２つの形態：ＲＦ陽性およびＲＦ陰性多関節ＪＩＡを鑑別する：
リウマチ因子（ＲＦ）陽性多関節型ＪＩＡは、ＪＩＡの全小児および青年（３％～５％）の比較的少数を占めるが、慢性滑膜炎、関節軟骨の喪失および傍関節骨のびらんによる変形性対称性多発性関節炎である成人関節リウマチ（ＲＡ）に似た唯一のＪＩＡサブグループである。ＲＦ陽性ｐｃＪＩＡの特徴は、１２～１４歳の平均発症、顕著な女性優勢（１３：１の女性／男性比）、小および大関節の対称的関与、ポリクローナルＩｇＭ ＲＦまたは抗ＣＣＰ抗体の生成、遺伝的感受性（ＨＬＡ－ＤＲ４対立遺伝子との関連）、正球性慢性貧血を特徴とする臨床経過（細網内皮ブロック）、および自然寛解することはまれであるが、白血球数が増加する急性期タンパク質（ＥＳＲおよびＣ反応性タンパク質の上昇）である。強直であり、移動性で、無痛性のリウマチ結節形成との関連は可能であるが、稀である。検査所見は、少関節炎に関連する所見よりも重度であると予想される。長期続発症には、関節亜脱臼（手首および親指）、関節拘縮（近位指節間および遠位指節間）、近位指節間骨の骨過成長、および指の変形（例、スワンネックまたはボタン穴変形）が含まれる。進展の減少を伴う頸椎の無症候性関節炎は、典型的にはＣ３上のＣ２椎骨の亜脱臼および後部椎体の癒合につながることがある。側頭－下顎関節の関節炎はまた無症候性であり、小顎症を引き起こすことがある（Ｐｅｔｔｙ，Ｒ．Ｅ．ら、２００４年、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３１巻（２号）：３９０～２頁）。
ＲＦ陰性多関節ＪＩＡは、ＲＦ陽性多関節ＪＩＡより若年（小児期後期、７～９歳）で発症し、ＪＩＡの全小児および青年の１１～２８％を占める。それはＲＦ陽性疾患ほど破壊的ではなく、持続性ではないが、定義上５つまたはそれ以上の関節を侵す。ＲＦ陰性疾患の放射線学的変化は、ＲＦ陽性疾患よりも遅く起こる。運動の重度の制限は、通常、筋力低下および身体機能低下を伴う。
ｐｃＪＩＡのもう１つのサブタイプである少関節ＪＩＡ（ｏＪＩＡ）は若年性関節炎の最も一般的なサブタイプであり、米国および西ヨーロッパにおける全ＪＩＡ患者の約５０％を占める。発症は１～５年の範囲であり、２～３年でピークに達する。これは、一般的に最大４つの関節（典型的には膝、足首、手首などの大きな関節）を侵す無菌性炎症性滑膜炎と定義され、発熱、体重減少、疲労または炎症の全身徴候などの全身所見とは関連しない。それにもかかわらず、疾患の最初の６カ月後に４つを超える関節が罹患するようになった場合、疾患の経過を通して最大４つの関節までしか特徴を示さない持続性ｏＪＩＡとは対照的に、それは進展性少関節炎として指定される。小児はしばしば、足を引きずって歩き回っているにもかかわらず、外見は良好である。ｏＪＩＡは慢性前部ぶどう膜炎を発症するリスクがあり、特に抗核抗体（ＡＮＡ）が存在し、疾患の発症が幼児期である場合に顕著である。典型的には、発症時に無症状であり、眼科的細隙灯顕微鏡検査によるスクリーニングが必要である。膝または足首の慢性関節炎は、その下肢の過成長をもたらし、その結果、下肢の長さに不一致が生じることがある。筋萎縮、しばしば伸筋（例えば、膝が侵された場合の外側広筋、大腿四頭筋）および／または膝の屈曲拘縮、頻度は低いが手首がみられる。
ＪＩＡの現在の治療には、ステロイド、例えば、従来の合成ＤＭＡＲＤおよび生物学的ＤＭＡＲＤが含まれる。単一の分子および経路を選択的に阻害することができる新薬の開発は、疾患損傷および治療に関連する副作用を最小限に抑えながら、寛解率を改善する希望を提供する（Ｇｉａｎｃａｎｅら、Ｊｕｖｅｎｉｌｅ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ．２０１６年；３巻（２号）：１８７～２０７頁）。
ＪＩＡの治療の候補の１つは、インターロイキン－６（ＩＬ－６）阻害である。ＩＬ－６は、免疫反応性の調節、急性期応答、炎症、発癌および造血を含む広範な生物学的活性を有する重要なサイトカインである（Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏら、Ｔｈｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｌｏｎｄｏｎ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）、２００３年、２８１～３０４頁）。ＩＬ－６の過剰産生は、慢性炎症性疾患において病理学的役割を果たすことがわかっている。
ＩＬ－６はＩＬ－６Ｒαサブユニットと直接相互作用し、ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒα対は糖タンパク質１３０（ｇｐ１３０）サブユニットと高親和性複合体を形成する。ＩＬ－６Ｒαは可溶性形態でも存在し、これはトランスシグナル伝達に関与し、これにより、関節内の滑膜細胞を含むＩＬ－６Ｒαを発現しない細胞にＩＬ－６が影響を及ぼすことが可能になる（Ｒｏｓｅ－Ｊｏｈｎら、Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２００６年；８０巻（２号）、２２７～３頁）。
サリルマブは、ＳＡＲ１５３１９１またはＲＥＧＮ８８とも呼ばれ、ＩＬ－６受容体複合体のαサブユニット（ＩＬ－６Ｒα）に対する完全ヒト配列の組換えＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体である。サリルマブは、ＩＬ－６シグナル伝達の強力であり、特異的な阻害剤である。高親和性でＩＬ－６Ｒαに結合することにより、サリルマブはＩＬ－６の結合を遮断し、サイトカインを介したシグナル伝達カスケードを中断させる。ある種の実施形態では、インターロイキン－６は、リウマチ性状態の病因における重要な要素であり、そのシグナル伝達の阻害はサリルマブの作用機序の重要な部分である。インビボアッセイにおいて、サリルマブは関連する細胞型に対して抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を示さなかった。ここでは、サリルマブ結合は蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）分析（ヒト使用のための医薬品委員会、https://www.ema.europa.eu/documents/assessment-report/kevzara-epar-public-assessment-report_en.pdfで利用可能なAssessment Report, April 27, 2017 EMA/292840/2017）によって検証された。
抗体
本開示は、ｈＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を対象に投与することを含む方法を含む。本明細書で使用される場合、用語「ｈＩＬ－６Ｒ」とは、ヒトＩＬ－６に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を意味する。ある種の実施形態では、患者に投与される抗体はｈＩＬ－６Ｒの細胞外ドメインに特異的に結合する。
用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、４つのポリペプチド鎖、ジスルフィド結合によって相互接続された２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む免疫グロブリン分子を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略す）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略す）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が散在するＣＤＲと呼ばれる超可変性領域にさらに細分化することができる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成され、アミノ末端からカルボキシ末端に以下の順番：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配列される。一部の実施形態では、抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖細胞系配列と同一であり得るか、または天然もしくは人工的に修飾される。アミノ酸コンセンサス配列は、２つまたはそれ以上のＣＤＲの並列分析に基づいて定義することができる。
用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、完全抗体分子の抗原結合断片も含む。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成する任意の天然に存在する、酵素的に得られる、合成もしくは遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、抗体可変および場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む、タンパク質分解消化または組換え遺伝子工学技術などの任意の適切な標準技術を用いて、完全抗体分子から誘導することができる。このようなＤＮＡは公知であり、および／または、例えば、市販の供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であり、または合成することができる。ＤＮＡは、例えば、１つまたはそれ以上の可変および／または定常ドメインを適切な立体配置に配列するために、またはコドンを導入し、システイン残基を作製し、アミノ酸を修飾し、付加しまたは欠失させるために、化学的にまたは分子生物学的技術を使用して配列決定および操作することができる。
抗原結合断片の非限定的な例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの単離されたＣＤＲ）、または制約されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドが含まれる。また、他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、シングルドメイン抗体、ドメイン欠損抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディおよび二価ナノボディ）、小モジュラー免疫医薬（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインは、本明細書で使用される場合、「抗原結合断片」という表現に包含される。
抗体の抗原結合断片は、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成のものであり得て、一般的に、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するかまたはフレーム内にある、少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＬドメインと会合したＶＨドメインを有する抗原結合断片において、ＶＨおよびＶＬドメインは、任意の適切な配置で互いに相対的に配置される。例えば、可変領域は二量体であり、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＬ二量体を含み得る。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含み得る。
ある種の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合した少なくとも１つの可変ドメインを含み得る。抗体の抗原結合断片内に見出される可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的な例示的構成は、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬを含む。上記に列挙される例示的な構成のいずれかを含む可変および定常ドメインの任意の構成において、可変および定常ドメインは、互いに直接連結されるかまたは完全もしくは部分的ヒンジもしくはリンカー領域によって連結される。ヒンジ領域は、様々な実施形態では、単一のポリペプチド分子内の隣接する可変ドメインおよび／または定常ドメイン間の可撓性または半可撓性連結をもたらす少なくとも２個（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個またはそれ以上）のアミノ酸からなり得る。さらに、抗体の抗原結合断片は、様々な実施形態では、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと非共有結合している（例えば、ジスルフィド結合により）上記で列挙した可変および定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含み得る。
特定の実施形態では、本発明の方法において使用するための抗体または抗体断片は、１つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的であり得るか、または１を超える標的ポリペプチドのエピトープに特異的な抗原結合ドメインを含み得る多特異性抗体であり得る。本発明との関連で使用することができる例示的な二特異性抗体フォーマットは、第１の免疫グロブリン（Ｉｇ）ＣＨ３ドメインおよび第２のＩｇＣＨ３ドメインの使用を伴い、第１および第２のＩｇＣＨ３ドメインは少なくとも１つのアミノ酸によって互いに異なり、少なくとも１つのアミノ酸差は、アミノ酸差を欠く二特異性抗体と比較して、プロテインＡに対する二特異性抗体の結合を低減させる。一実施形態では、第１のＩｇ ＣＨ３ドメインはプロテインＡに結合し、第２のＩｇ ＣＨ３ドメインはＨ９５Ｒ修飾（ＩＭＧＴエクソン番号付けによる；ＥＵ番号付けによるＨ４３５Ｒ）などのプロテインＡ結合を低減または消失させる突然変異を含む。第２のＣＨ３は、Ｙ９６Ｆ修飾（ＩＭＧＴによる；ＥＵによるＹ４３６Ｆ）をさらに含むことができる。第２のＣＨ３内で見出されるさらなる修飾には、ＩｇＧ１抗体の場合、Ｄ１６Ｅ、Ｌ１８Ｍ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７ＭおよびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵによるＤ３５６Ｅ、Ｌ３５８Ｍ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７ＭおよびＶ４２２Ｉ）；ＩｇＧ２抗体の場合、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２ＮおよびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴ；ＥＵによるＮ３８４Ｓ、Ｋ３９２ＮおよびＶ４２２Ｉ）；ならびにＩｇＧ４抗体の場合、Ｑ１５Ｒ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、Ｒ６９Ｋ、Ｅ７９ＱおよびＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵによるＱ３５５Ｒ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、Ｒ４０９Ｋ、Ｅ４１９ＱおよびＶ４２２Ｉ）が含まれる。上述の二特異性抗体フォーマットの変形は、本発明の範囲内であると考えられる。本明細書に開示される例示的な二特異性抗体フォーマットを含む任意の多特異性抗体フォーマットは、様々な実施形態では、当該技術分野において利用可能な通常の技術を使用して、抗ＩＬ－６Ｒ抗体の抗原結合断片との関連で使用するために適合される。
本明細書に開示される完全ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、対応する生殖細胞系配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域における１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入および／または欠失を含み得る。このような突然変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば、公開された抗体配列データベースから入手可能な生殖細胞系配列と比較することによって容易に確認することができる。本発明は、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかから誘導される抗体およびその抗原結合断片を含み、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の１つまたはそれ以上のアミノ酸は、対応する生殖細胞系残基（複数可）または対応する生殖細胞系残基（複数可）の保存的アミノ酸置換（天然または非天然）に復帰突然変異される（このような配列変化は、本明細書では「生殖細胞系復帰突然変異」と呼ばれる）。当業者は、本明細書に開示される重鎖および軽鎖可変領域配列から出発して、１つまたはそれ以上の個々の生殖細胞系復帰突然変異またはそれらの組み合わせを含む多数の抗体および抗原結合断片を容易に生成することができる。ある種の実施形態では、ＶＨおよび／またはＶＬドメイン内のフレームワーク残基および／またはＣＤＲ残基の全ては、生殖細胞系配列に復帰突然変異される。他の実施形態では、ある種の残基のみが、生殖細胞系配列に復帰突然変異され、例えば、ＦＲ１の最初の８つのアミノ酸内またはＦＲ４の最後の８つのアミノ酸内に見出される突然変異残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内に見出される突然変異残基のみである。さらに、本発明の抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の２つまたはそれ以上の生殖細胞系復帰突然変異の任意の組み合わせを含み得、すなわち、ある種の個々の残基は生殖細胞系配列に復帰突然変異し、一方、生殖細胞系配列とは異なるある種の他の残基は維持される。一旦得られると、１つまたはそれ以上の生殖細胞系復帰突然変異を含む抗体および抗原結合断片は、結合特異性の改善、結合親和性の増加、拮抗的または作動的な生物学的特性の改善または増強（場合により）、免疫原性の低減などの１つまたはそれ以上の所望の特性について容易に試験することができる。この一般的な方法で得られる抗体および抗原結合断片は、本発明に包含される。
抗体の定常領域は、抗体が補体を結合し、細胞依存性細胞傷害性を媒介する能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞毒性を媒介することが望ましいかどうかに基づいて選択される。
用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことを意図する。本開示に特徴付けられるヒト抗体は、様々な実施形態では、それにもかかわらず、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発またはインビボでの体細胞突然変異によって導入される突然変異）、例えば、ＣＤＲおよびいくつかの実施形態ではＣＤＲ３を含み得る。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体を含むことを意図していない。
用語「組換えヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、組換え手段によって調製、発現、作製または単離される全てのヒト抗体を含むことが意図され、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現される抗体（以下にさらに記載される）、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体（以下にさらに記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＴａｙｌｏｒら、（１９９２年）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０巻：６２８７～６２９５頁を参照されたい）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製、発現、作成または単離された抗体が挙げられる。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかしながら、ある種の実施形態では、このような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列についての動物トランスジェニックが使用される場合、インビボ体細胞突然変異誘発）に供され、したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、関連するが、インビボではヒト抗体生殖細胞系レパートリー内には天然に存在し得ない配列である。
ヒト抗体は、ヒンジの不均一性に関連する２つの形態で存在することができる。ある実施形態では、免疫グロブリン分子は、約１５０～１６０ｋＤａの安定な４本鎖構築物を含み、二量体は、鎖間重鎖ジスルフィド結合によって一緒に保持される。別の実施形態では、二量体は、鎖間ジスルフィド結合を介して連結されておらず、約７５～８０ｋＤａの分子は、共有結合した軽鎖および重鎖（半抗体）で構成される。これらの実施形態／形態は、アフィニティー精製後であっても分離することが極めて困難であった。
種々の無傷ＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現頻度は、限定されないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造的相違に起因する。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ヒンジを用いて典型的に観察されるレベルまで、第２の形態（その全体が参照により組み込まれるＡｎｇａｌら（１９９３年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３０巻：１０５頁）の出現を有意に低減させることができる。本開示は、様々な実施形態では、ヒンジ、ＣＨ２またはＣＨ３領域に１つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体を包含し、例えば、生成において、所望の抗体形態の収率を改善するために望ましい場合がある。
「単離された抗体」とは、本明細書で使用される場合、その自然環境の少なくとも１つの構成要素から同定され、分離され、および／または回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの構成要素から、または抗体が天然に存在するかもしくは天然に生成される組織もしくは細胞から分離または除去された抗体は、「単離された抗体」である。様々な実施形態では、単離された抗体はまた、組換え細胞内のインサイチュでの抗体を含む。他の実施形態では、単離された抗体は、少なくとも１つの精製または単離工程に供された抗体である。様々な実施形態では、単離された抗体は、他の細胞材料および／または化学物質を実質的に含まないことができる。
用語「特異的に結合する」などとは、抗体またはその抗原結合断片が、生理学的条件下で比較的安定な抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、本明細書で使用されるＩＬ－６Ｒに「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイで測定した場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満または約０．５ｎＭのＫＤでＩＬ－６Ｒまたはその一部と結合する抗体を含む。特異的結合はまた、少なくとも約１×１０－６Ｍ以下の解離定数によって特徴付けることができる。他の実施形態では、解離定数は、少なくとも約１×１０－７Ｍ、１×１０－８Ｍ、または１×１０－９Ｍである。しかしながら、ヒトＩＬ－６Ｒに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種由来のＩＬ－６Ｒ分子などの他の抗原に対して交差反応性を有し得る。
用語「表面プラズモン共鳴」とは、本明細書で使用される場合、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥシステム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪのＢｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することによってリアルタイム相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。
用語「ＫＤ」は、本明細書で使用される場合、抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指すことを意図する。
用語「エピトープ」とは、パラトープとして公知である抗体分子の可変領域内の特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原は、１を超えるエピトープを有することができる。したがって、異なる抗体は、抗原上の異なる領域に結合することができ、異なる生物学的効果を有することができる。エピトープは立体的または線状であり得る。立体的エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に並んだアミノ酸によって生成される。線状エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基によって生成されるものである。ある種の状況では、エピトープは、抗原上の糖、ホスホリル基、またはスルホニル基の部分を含み得る。
本明細書に記載される方法に有用な抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、様々な実施形態では、抗体が由来した対応する生殖細胞系配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域における１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入および／または欠失を含み得る。このような突然変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば公開された抗体配列データベースから入手可能な生殖細胞系配列と比較することによって容易に確認することができる。本開示は、様々な実施形態では、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかから誘導される抗体およびその抗原結合断片の使用を伴う方法を含み、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の１つまたはそれ以上のアミノ酸は、抗体が由来した生殖細胞系配列の対応する残基（複数可）に、または別のヒト生殖細胞系配列の対応する残基（複数可）に、または対応する生殖細胞系残基（複数可）の保存的アミノ酸置換（このような配列変化は、本明細書において総称して「生殖細胞突然変異」と称する）に突然変異される。１つもしくはそれ以上の個々の生殖細胞系突然変異またはそれらの組合せを含む多数の抗体および抗原結合断片を構築することができる。ある種の実施形態では、ＶＨドメインおよび／またはＶＬドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の全ては、抗体が由来した元の生殖細胞系配列内に見出される残基に復帰突然変異される。他の実施形態では、ある種の残基のみは、元の生殖細胞系配列に復帰突然変異され、例えば、ＦＲ１の最初の８個のアミノ酸内、もしくはＦＲ４の最後の８個のアミノ酸内に見出される突然変異残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内に見出される突然変異残基のみである。他の実施形態では、１つもしくはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基（複数可）は、異なる生殖細胞系列配列（すなわち、抗体が最初に由来した生殖細胞系列配列とは異なる生殖細胞系列配列）の対応する残基（複数可）に突然変異される。さらに、抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の２つまたはそれ以上の生殖細胞変異の任意の組み合わせを含み得、例えば、ある種の個々の残基は、ある種の生殖細胞系配列の対応する残基に突然変異されるが、一方、元の生殖細胞系配列とは異なるある種の異なる残基は、維持されるか、または異なる生殖細胞系配列の対応する残基に突然変異される。一旦得られると、１つまたはそれ以上の生殖細胞系突然変異を含む抗体および抗原結合断片は、結合特異性の改善、結合親和性の増加、拮抗的または作動的な生物学的特性の改善または増強（場合により）、免疫原性の低減などの１つまたはそれ以上の所望の特性について容易に試験することができる。この一般的な方法で得られた抗体および抗原結合断片の使用は、本開示に包含される。
本開示はまた、１つまたはそれ以上の保存的置換を有する、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかのバリアントを含む抗ＩＬ－６Ｒ抗体の使用を伴う方法を含む。例えば、本開示は、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかに対して、例えば、１０以下、８以下、６以下、４以下などの保存的アミノ酸置換を有するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＩＬ－６Ｒ抗体の使用を含む。
本開示によれば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、様々な実施形態では、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，５８２，２９８号に記載される抗ＩＬ－６Ｒ抗体のアミノ酸配列のいずれかを含むＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲを含む。ある種の実施形態では、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲのＨＣＤＲ、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲのＬＣＤＲを含む。ある種の実施形様によれば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（すなわち、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（すなわち、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態では、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ、および配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
別の実施形態では、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、ｈＩＬ－６Ｒの細胞外ドメインは、配列番号１１のアミノ酸配列を含む。ある種の例示的な実施形態によれば、本開示の方法は、サリルマブと呼ばれ、当該技術分野において公知である抗ＩＬ－６Ｒ抗体、またはその生物学的同等物の使用を含む。
配列番号１のアミノ酸配列は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＲＦＴＦＤＤＹＡＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＷＮＳＧＲＩＧＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＥＮＳＬＦＬＱＭＮＧＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＫＧＲＤＳＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ
である。
配列番号２のアミノ酸配列は、
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＳＹＹＣＱＱＡＮＳＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
である。
配列番号３のアミノ酸配列は、ＲＦＴＦＤＤＹＡである。
配列番号４のアミノ酸配列は、ＩＳＷＮＳＧＲＩである。
配列番号５のアミノ酸配列は、ＡＫＧＲＤＳＦＤＩである。
配列番号６のアミノ酸配列は、ＱＧＩＳＳＷである。
配列番号７のアミノ酸配列は、ＧＡＳである。
配列番号８のアミノ酸配列は、ＱＱＡＮＳＦＰＹＴである。
配列番号９のアミノ酸配列は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＲＦＴＦＤＤＹＡＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＷＮＳＧＲＩＧＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＥＮＳＬＦＬＱＭＮＧＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＫＧＲＤＳＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
である。
配列番号１０のアミノ酸配列は、
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＳＹＹＣＱＱＡＮＳＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
である。
配列番号１１のアミノ酸配列は、
ＭＶＡＶＧＣＡＬＬＡＡＬＬＡＡＰＧＡＡＬＡＰＲＲＣＰＡＱＥＶＡＲＧＶＬＴＳＬＰＧＤＳＶＴＬＴＣＰＧＶＥＰＥＤＮＡＴＶＨＷＶＬＲＫＰＡＡＧＳＨＰＳＲＷＡＧＭＧＲＲＬＬＬＲＳＶＱＬＨＤＳＧＮＹＳＣＹＲＡＧＲＰＡＧＴＶＨＬＬＶＤＶＰＰＥＥＰＱＬＳＣＦＲＫＳＰＬＳＮＶＶＣＥＷＧＰＲＳＴＰＳＬＴＴＫＡＶＬＬＶＲＫＦＱＮＳＰＡＥＤＦＱＥＰＣＱＹＳＱＥＳＱＫＦＳＣＱＬＡＶＰＥＧＤＳＳＦＹＩＶＳＭＣＶＡＳＳＶＧＳＫＦＳＫＴＱＴＦＱＧＣＧＩＬＱＰＤＰＰＡＮＩＴＶＴＡＶＡＲＮＰＲＷＬＳＶＴＷＱＤＰＨＳＷＮＳＳＦＹＲＬＲＦＥＬＲＹＲＡＥＲＳＫＴＦＴＴＷＭＶＫＤＬＱＨＨＣＶＩＨＤＡＷＳＧＬＲＨＶＶＱＬＲＡＱＥＥＦＧＱＧＥＷＳＥＷＳＰＥＡＭＧＴＰＷＴＥＳＲＳＰＰＡＥＮＥＶＳＴＰＭＱＡＬＴＴＮＫＤＤＤＮＩＬＦＲＤＳＡＮＡＴＳＬＰＶＱＤ
である。
用語「生物学的同等物」とは、本明細書で使用される場合、効能と安全性の両方に関して効果が比較分子と本質的に同じであると期待し得るように、同じモル用量および同様の条件（例えば、同じ投与経路）での投与後に類似した生物学的利用能（利用率および利用程度）を有する分子を指す。抗ＩＬ－６Ｒ抗体を含む２つの医薬組成物は、それらが薬学的に同等である場合に生物学的に同等であり、それらが、同じ投与経路のために、同じまたは同等の基準を満たすために、同じ投与形態で、同量の活性成分（例えば、ＩＬ－６Ｒ抗体）を含有することを意味する。生物学的同等性は、例えば、２つの組成物の薬物動態パラメーターを比較するインビボ試験によって決定することができる。生物学的同等性試験で一般的に用いられるパラメーターには、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および血漿中薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）がある。
ある種の実施形態における開示は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域および配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を対象に投与することを含む方法に関する。
本開示は、このような抗体を含む医薬組成物、およびこれらの組成物を使用する方法を提供する。
様々な実施形態における抗体は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域および配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域を含み、ｈＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体である。その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００７／１４３１６８号を参照されたい。一実施形態では、抗体は、配列番号９の配列を含む重鎖可変領域および配列番号１０の配列を含む軽鎖可変領域を含む。様々な実施形態では、抗体はサリルマブである。
ＤＭＡＲＤ
ＤＭＡＲＤは、関節リウマチおよびＪＩＡにおける疾患進行を遅延させるためのそれらの使用により定義される薬物である。
ＤＭＡＲＤは、合成（ｓＤＭＡＲＤ）および生物学的（ｂＤＭＡＲＤ）に分類されている。ｓＤＭＡＲＤには、網羅的ではないが、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、およびヒドロキシクロロキンがある。ｂＤＭＡＲＤには、網羅的ではないが、アダリムマブ、ゴリムマブ、エタネルセプト、アバタセプト、インフリキシマブ、リツキシマブ、およびトシリズマブが含まれる。
一部の実施形態では、他のＤＭＡＲＤは抗体とともに投与されない。一部の実施形態では、少なくとも１つの他のＤＭＡＲＤは対象に投与される。ある実施形態では、少なくとも１つの他のＤＭＡＲＤは、抗体と並行してまたは同時に対象に投与される。
一部の実施形態では、対象は、ＪＩＡに対する現在の治療に対する不十分な応答を有した。一部の実施形態では、対象は、ＪＩＡに対する現在の治療に対する不十分な応答を有し、ｂＤＭＡＲＤの候補と考えられる。一部の実施形態では、対象の現在の治療は、コルチコステロイド、ｓＤＭＡＲＤ、および／またはｂＤＭＡＲＤである。例として、限定されないが、一部の実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチル－プレドニゾロンから選択される。
投与方法および処方
本明細書に記載される方法は、治療的に有効な量の抗ＩＬ－６Ｒ抗体を対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」は、ｓＪＩＡおよび／またはｐｃＪＩＡの治療をもたらす治療薬の用量である。本明細書で使用される場合、「治療する」とは、ｓＪＩＡおよび／またはｐｃＪＩＡに関連する１つもしくはそれ以上の症状の検出可能な改善を引き起こすこと、または状態もしくは症状（複数可）を引き起こす基礎にある病理学的機序と相関する生物学的効果（例えば、特定のバイオマーカーのレベルの減少）を引き起こすことを指す。例えば、若年性特発性関節炎に関連する以下のいずれかの症状または状態の改善を引き起こす抗ＩＬ－６Ｒ抗体の用量は、「治療有効量」とみなされる：足を引きずる、覚醒時のこわばり、腕もしくは脚の使用に対象の抵抗がある、活動レベルの低下、１日周期の熱、関節腫脹、および細かい運動活動の難しさが挙げられる。
ＪＩＡ関連症状の「改善」とは、様々な実施形態では、１つまたはそれ以上のＪＩＡ関連検査、スコアまたは測定基準（本明細書に記載される）の改善と相関し得るＪＩＡ症状の発生率の低減を指す。例えば、改善は、１つもしくはそれ以上のＪＩＡ ＡＣＲ基準のベースラインからの増加、および／または１つもしくはそれ以上のコルチコステロイド使用、若年性関節炎疾患活動性スコア、もしくは発熱のベースラインからの減少と相関し得る。ある実施形態では、改善は、こわばりのベースライン（例えば、運動制限のある関節）の減少を含み得る。本明細書で使用される場合、用語「ベースライン」は、ＪＩＡ関連パラメーターに関して、本発明の抗体の投与前または投与時の患者についてのＪＩＡ関連パラメーターの数値を意味する。検出可能な「改善」はまた、本明細書に記載される少なくとも１つの試験、スコアまたは測定基準を用いて検出することができる。様々な実施形態では、改善は、若年性特発性関節リウマチ米国リウマチ学会（ＡＣＲ）（例えば、ＪＩＡ ＡＣＲ３０、ＪＩＡ ＡＣＲ５０、ＪＩＡ ＡＣＲ７０、ＪＩＡ ＡＣＲ９０、およびＪＩＡ ＡＣＲ１００）からなる群から選択される少なくとも１つを用いて検出される。様々な実施形態では、改善は、疾患活動性スコアの医師による包括的評価、患者または親による全般的な健康状態の評価、小児の健康評価質問票、活動性関節炎を有する関節数、運動制限を有する関節数、高感度Ｃ反応性タンパク質などの少なくとも１つのスコアまたは測定基準によって特徴付けられる。ある種の実施形態では、ｓＪＩＡの症状の改善は、発熱の減少である（例えば、抗体が最初に投与されたときに発熱した対象における）。様々な実施形態では、改善は、少なくとも１つのバイオマーカーによって特徴付けられる。一部の実施形態では、改善は、少なくとも１つのバイオマーカーの増加によって特徴付けられる。一部の実施形態では、改善は、少なくとも１つのバイオマーカーの低減によって特徴付けられる。
別の例では、抗ＩＬ－６Ｒ抗体の用量が、ＪＩＡに関連する１もしくはそれ以上のパラメーターまたは症状の検出可能な改善をもたらさない場合、またはＪＩＡの状態または症状（複数可）を引き起こす基礎にある病理学的機序と相関する生物学的作用を引き起こさない場合、治療は有効ではない。
これらの実施形態のいくつかによれば、ＩＬ－６Ｒ抗体は皮下に投与される。これらの実施形態のいくつかによれば、ＩＬ－６Ｒ抗体はサリルマブである。
本発明の方法によると、対象に投与される治療有効量の抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、対象の年齢およびサイズ（例えば、体重または体表面積）、ならびに投与経路および当業者に周知の他の因子に依存して変化する。
ある種の実施形態では、抗体の用量は対象の体重に依存して変化する。様々な実施形態では、対象が少なくとも３０ｋｇ（例えば、最大６０ｋｇ、７０ｋｇ、８０ｋｇ、９０ｋｇまたは１００ｋｇ）の体重を有する場合、対象は２．０ｍｇ／ｋｇの用量を２週間ごとに１回投与される。他の実施形態では、対象が少なくとも３０ｋｇの体重を有し、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｋｇ未満である場合、対象は２．０ｍｇ／ｋｇの用量を２週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、対象が少なくとも３０ｋｇの体重を有する場合、対象は３．０ｍｇ／ｋｇの用量を２週間ごとに１回投与される。一部の実施形態では、対象が少なくとも３０ｋｇの体重を有する場合、対象は４～６ｍｇ／ｋｇの用量を２週間ごとに１回投与される。他の実施形態では、対象の体重が少なくとも３０ｋｇであり、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｋｇ未満である場合、対象は３．０ｍｇ／ｋｇの用量を２週間ごとに１回投与される。ある種の実施形態では、対象が少なくとも３０ｋｇの体重を有する場合、対象は２．０ｍｇ／ｋｇの用量を週１回投与される。他の実施形態では、対象が少なくとも３０ｋｇの体重を有し、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｋｇ未満である場合、対象は２．０ｍｇ／ｋｇの用量を週１回投与される。様々な実施形態では、対象が１０から３０ｋｇ未満の体重を有する場合、対象は２．５ｍｇ／ｋｇの用量を２週間ごとに投与される。ある種の実施形態では、対象が１０から３０ｋｇ未満の体重を有する場合、対象は４ｍｇ／ｋｇの用量を２週間ごとに投与される。一部の実施形態では、対象が１０から３０ｋｇ未満の体重を有する場合、対象は、１週あたり２．５ｍｇ／ｋｇの用量を投与される。様々な実施形態では、対象が１０から３０ｋｇ未満の体重を有する場合、対象は５～７ｍｇ／ｋｇの用量を２週間ごとに投与される。様々な実施形態では、対象が１０から３０ｋｇ未満の体重を有する場合、対象は４ｍｇ／ｋｇの用量を２週間ごとに投与される。
ある出の実施形態では、対象に投与される抗ＩＬ－６Ｒ抗体の用量は約１０ｍｇ～約６００ｍｇである。一部の実施形態では、対象に投与される抗体の用量は約２５ｍｇ～約２００ｍｇである。様々な実施形態では、対象に投与される抗体の用量は約６０ｍｇ～約２００ｍｇである。例えば、本発明は、（限定されないが）約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇまたはそれ以上の抗ＩＬ－６Ｒ抗体が患者に１週あたりまたは２週間ごとに１回投与される方法を含む。
本明細書で使用される場合、「約２．０～約４．０ｍｇ／ｋｇを投与した」とは、言及された物質が、その範囲のエンドポイントを含む、記載された範囲内の任意の値で投与されることを意味する。例えば、「患者に投与される抗ＩＬ－６Ｒ抗体の用量は２．０ｍｇ／ｋｇ～４．０ｍｇ／ｋｇである」は、２．０ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ－６Ｒ抗体、４．０ｍｇ／ｋｇの抗ＩＬ－６Ｒ抗体、およびその間の全ての用量の投与を含む。
様々な実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は、約２５～１５０ｍｇの用量で週１回、または４０ｍｇ～２００ｍｇの用量で隔週投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は、２５～５０ｍｇの用量で週１回または隔週１回投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は、５０～７５ｍｇの用量で週１回または隔週１回投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は、７５～１００ｍｇの用量で週１回または隔週１回投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は、１００～１２５ｍｇの用量で週１回または隔週１回投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は、１２５～１５０ｍｇの用量で週１回または隔週１回投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は、１５０～１７５ｍｇの用量で週１回または隔週１回投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は、１７５～２００ｍｇの用量で週１回または隔週１回投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は１００ｍｇの用量で週１回投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は１５０ｍｇの用量で週１回投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は２００ｍｇの用量で週１回投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は１００～１５０ｍｇの用量で週１回投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は、１００～２００ｍｇの用量で２週間ごとに１回投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は、１５０～２００ｍｇの用量で２週間ごとに１回投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は、約１００または約１５０ｍｇの用量で２週間ごとに１回投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は、約１００、１５０または２００ｍｇの用量で２週間ごとに１回投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は、１００ｍｇの用量で２週間ごとに１回投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は、１５０ｍｇの用量で２週間ごとに１回投与される。ある実施形態では、ＩＬ－６Ｒ抗体は、２００ｍｇの用量で２週間ごとに１回投与される。
方法の様々な実施形態では、抗体は、表２～５に列挙される用量で使用される。
患者に投与される抗ＩＬ－６Ｒ抗体の量は、患者体重１ｋｇあたりのミリグラムの抗体（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）で表すことができる。例えば、本発明の方法は、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ、または約１～約１０ｍｇ／ｋｇの患者体重の１日用量で、抗ＩＬ－６Ｒ抗体を患者に投与することを含む。ある種の実施形態では、抗ｈＩＬ６Ｒ抗体はサリルマブであり、約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇで投与される。様々な実施形態では、抗ｈＩＬ６Ｒ抗体はサリルマブであり、約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇで投与される。ある種の実施形態では、抗ｈＩＬ６Ｒ抗体はサリルマブであり、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇで投与される。様々な実施形態では、抗ｈＩＬ６Ｒ抗体はサリルマブであり、約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇを週１回（ｑｗ）または２週間ごとに１回（ｑ２ｗ）の頻度で投与される。一部の実施形態では、抗ｈＩＬ６Ｒ抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇの用量で、週１回（ｑｗ）または２週間ごとに１回（ｑ２ｗ）の頻度で投与される。一部の実施形態では、抗ｈＩＬ６Ｒ抗体は、約２．５ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇの用量で、週１回（ｑｗ）または２週間ごと１回（ｑ２ｗ）の頻度で投与される。様々な実施形態では、抗ｈＩＬ６Ｒ抗体は、約１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５または５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗ｈＩＬ６Ｒ抗体はＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは、配列番号１の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、ＶＬは、配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含む。他の実施形態では、抗ｈＩＬ６Ｒ抗体はサリルマブである。
本発明の方法は、特定の時間経過にわたって、複数回用量の抗ＩＬ－６Ｒ抗体を患者に投与することを含む。例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、１日あたり約１～５回、週あたり約１～５回、月あたり約１～５回、または年あたり約１～５回投与することができる。ある種の実施形態では、本発明の方法は、第１の時点で患者に第１の用量の抗ＩＬ－６Ｒ抗体を投与し、その後、第２の時点で患者に少なくとも第２の用量の抗ＩＬ－６Ｒ抗体を投与することを含む。第１および第２の用量は、ある種の実施形態では、同量の抗ＩＬ－６Ｒ抗体を含み得る。例えば、第１および第２の投与量は、各々、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの抗体を含むことができる。第１から第２の投薬までの時間は、約数時間から数週間であり得る。例えば、第２の時点（すなわち、第２の用量が投与される時点）は、第１の時点（すなわち、第１の用量が投与される時点）から約１時間～約７週間後であり得る。本発明のある種の例示的な実施形態によれば、第２の時点は、第１の時点の後、約１時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１４週間、またはそれより長いことがある。ある種の実施形態では、第２の時点は、約１週間または約２週間である。第３およびそれ以降の投薬は、患者の治療の過程を通じて同様に投与することができる。本発明は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体またはその抗原結合断片、および場合により、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤を含む治療組成物を使用する方法を提供する。本発明の治療組成物は、改善された移動、送達、耐性などを提供するために製剤に組み込まれる適切な担体、賦形剤および他の薬剤とともに投与される。多くの適切な製剤が、全ての医薬化学者に公知である式、すなわち、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出される。これらの製剤には、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、小胞を含有する脂質（カチオン性またはアニオン性）（例えば、リポフェクチン）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびカルボワックスを含有する半固体混合物が含まれる。その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８年）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２巻：２３８～３１１頁も参照されたい。
種々の送達系は公知であり、本発明の医薬組成物を投与するために使用することができ、例えば、リポソームへのカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、受容体媒介性エンドサイトーシスが挙げられる（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷｕら、（１９８７年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９～４４３２頁を参照されたい）。導入方法としては、限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路が含まれる。組成物は、任意の好都合な経路、例えば、注入またはボーラス注射、上皮または粘膜皮膚裏打ち（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介する吸収により投与することができ、他の生物学的に活性な薬剤とともに投与することができる。投与は全身または局所であり得る。ＩＬ－６Ｒ抗体は、皮下投与することができる。
医薬組成物はまた、リポソームなどの小胞内に送達することができる（その全体が参照により本明細書に組み込まれるＬａｎｇｅｒ（１９９０年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７～１５３３頁を参照されたい）。ある種の状況では、医薬組成物は、放出制御システム、例えば、ポンプまたはポリマー材料を用いて送達することができる。別の実施形態では、放出制御システムを組成物の標的の近傍に配置することができ、したがって、全身投薬量のほんの一部しか必要としない。
注射用製剤は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、局所注射、点滴注射などのための投薬形態を含み得る。これらの注射用製剤は、公知の方法によって調製することができる。例えば、注射用製剤は、例えば、上記抗体またはその塩を、注射に慣用的に使用される無菌水性媒体または油性媒体に溶解、懸濁または乳化させることによって調製することができる。注射用水性媒体としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）などの適切な可溶化剤と組み合わせて用いることができる生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張溶液などがある。油性媒体としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて使用することができるゴマ油、大豆油などが用いられる。このようにして調製された注射液は、適切なアンプルに充填することができる。
抗体は、典型的には、本明細書、およびその全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１／０８５１５８号に記載されるように製剤化される。
様々な実施形態では、抗体は、
－約２１ｍＭのヒスチジン、
－約４５ｍＭのアルギニン、
－約０．２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、
－約５％（ｗ／ｖ）のショ糖、および
－約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗体
を含有する約ｐＨ６．０の水性緩衝溶液として投与される。
別の実施形態では、抗体は、
－約２１ｍＭのヒスチジン、
－約４５ｍＭのアルギニン、
－約０．２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、
－約５％（ｗ／ｖ）のショ糖、および
－少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬの抗体
を含有する約ｐＨ６．０の水性緩衝溶液として投与される。
別の実施形態では、抗体は、
－約２１ｍＭのヒスチジン、
－約４５ｍＭのアルギニン、
－約０．２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、
－約５％（ｗ／ｖ）のショ糖、および
－約１３１．６ｍｇ／ｍＬの抗体
を含有する約ｐＨ６．０の水性緩衝溶液として投与される
別の実施形態では、抗体は、
－約２１ｍＭのヒスチジン、
－約４５ｍＭのアルギニン、
－約０．２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、
－約５％（ｗ／ｖ）のショ糖；および
－約１７５ｍｇ／ｍＬの抗体
を含有する約ｐＨ６．０の水性緩衝溶液として投与される。
他の実施形態では、抗体は、
－２１ｍＭのヒスチジン、
－４５ｍＭのアルギニン、
－０．２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、
－５％（ｗ／ｖ）ショ糖、および
－１００ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬの抗体
を含有するｐＨ６．０の水性緩衝溶液として投与される。
別の実施形態では、抗体は、
－２１ｍＭのヒスチジン、
－４５ｍＭのアルギニン、
－０．２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、
－５％（ｗ／ｖ）ショ糖、および
－少なくとも１３０ｍｇ／ｍＬの抗体
を含有するｐＨ６．０の水性緩衝溶液として投与される。
別の実施形態では、抗体は、
－２１ｍＭのヒスチジン、
－４５ｍＭのアルギニン、
－０．２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、
－５％（ｗ／ｖ）のショ糖、および
－１３１．６ｍｇ／ｍＬの抗体
を含有するｐＨ６．０の水性緩衝溶液として投与される。
別の実施形態では、抗体は、
－２１ｍＭのヒスチジン、
－４５ｍＭのアルギニン、
－０．２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、
－５％（ｗ／ｖ）のショ糖；および
－１７５ｍｇ／ｍＬの抗体
を含有するｐＨ６．０の水性緩衝溶液として投与される。
有利には、上述の経口または非経口使用のための医薬組成物は、活性成分の用量に適合させるのに好適な単位投与量で投薬形態に調製される。単位投薬量中のこのような投薬形態は、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐薬などを含む。
本明細書に開示された方法に従って、抗ＩＬ－６Ｒ抗体（または抗体を含む医薬製剤）は、任意の許容可能なデバイスまたは機構を用いて患者に投与することができる。例えば、投与は、シリンジおよび針を用いて、または再使用可能なペンおよび／もしくは自動注入器送達デバイスを用いて達成することができる。本発明の方法は、抗ＩＬ－６Ｒ抗体（または抗体を含む医薬製剤）を投与するための多数の再使用可能なペンおよび／または自動注入器送達デバイスの使用を含む。このようなデバイスの例としては、限定されないが、ＡＵＴＯＰＥＮ（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５ペン、ＨＵＭＡＬＯＧペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれる。本発明の医薬組成物の皮下送達における用途を有する使い捨てペンおよび／または自動注入器送達デバイスの例としては、限定されないが、ほんの数例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ），およびＫＷＩＫＰＥＮ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ Ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）、ならびにＨＵＭＩＲＡペン（ＡｂｂＶｉｅ Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）が含まれる。
一実施形態では、抗体は充填済みシリンジで投与される。別の実施形態では、抗体は、安全システムを含む充填済みシリンジで投与される。例えば、安全システムは、偶発的な針刺し損傷を防止する。様々な実施形態では、抗体は、ＥＲＩＳ安全システム（Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ．）を含む充填済みシリンジで投与される。それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，２１５，５３４号および同第９，２４８，２４２号も参照されたい。
別の実施形態では、抗体は自動注入器を用いて投与される。様々な実施形態では、抗体は、ＰＵＳＨＣＬＩＣＫ技術（ＳＨＬ Ｇｒｏｕｐ）を特徴とする自動注入器を用いて投与される。様々な実施形態では、自動注入器は、ある用量の組成物および／または抗体の対象への投与を可能にするシリンジを含むデバイスである。それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，４２７，５３１号および同第９，５６６，３９５号も参照されたい。
抗ＩＬ－６Ｒ抗体（または抗体を含む医薬製剤）を患者に送達するためのマイクロインフューザーの使用もまた、本明細書において意図される。本明細書で使用される場合、用語「マイクロインフューザー」とは、長期間（例えば、約１０、１５、２０、２５、３０分またはそれ以上）にわたって、大量（例えば、約２．５ｍＬまたはそれ以上）の治療製剤をゆっくりと投与するように設計された皮下送達デバイスを意味する。例えば、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，６２９，９４９号；米国特許第６，６５９，９８２号；およびＭｅｅｈａｎら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、４６巻：１０７～１１６頁（１９９６年）を参照されたい。マイクロインフューザーは、高濃度（例えば、約１００、１２５、１５０、１７５、２００ｍｇ／ｍＬまたはそれ以上）および／または粘稠溶液内に含有される大用量の治療タンパク質の送達に特に有用である。
本開示による抗体は、様々な実施形態では、あるタイプのＪＩＡ、例えば全身性若年性特発性関節炎を患っている対象に投与される。ある種の実施形態では、本明細書に開示される方法は、あるタイプのＪＩＡ、例えば全身性若年性特発性関節炎を患っている対象を選択する工程を含む。全身性若年性特発性関節炎の診断は、ＩＬＡＲ ２００１ ＪＩＡ分類基準（Ｐｅｔｔｙ ＲＥら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｅａｇｕｅ ｏｆ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｊｕｖｅｎｉｌｅ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｓｅｃｏｎｄ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ、Ｅｄｍｏｎｔｏｎ、２００１年、Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００４年２月；３１巻（２号）：３９０～２頁）に従う。ある実施形態では、患者は約１～約１７歳である。様々な実施形態では、患者は、約４～約６歳、約１２～約１８歳、約１２～約１４歳、または約７～約９歳である。様々な実施形態では、対象は、５つの活動性関節において関節炎を示す。一部の実施形態では、対象は、少なくとも３日間安定した用量でグルココルチコイドを投与されているにもかかわらず、全身性若年性特発性関節炎熱（３７．５℃を超える体温）を７日間連続のうちの少なくとも３日間有する２つの活動性関節における関節炎を示す。様々な実施形態では、対象は、現在の治療に対する不十分な応答を有し、ｂＤＭＡＲＤの候補と考えられる。
本開示による抗体は、様々な実施形態では、ｐｃＪＩＡを患っている対象に投与される。ある種の実施形態では、本明細書に開示される方法は、あるタイプのＪＩＡ、例えばｐｃＪＩＡを患っている対象を選択する工程を含む。リウマチ因子陰性またはＲＦ陽性の多関節若年性特発性関節炎サブタイプまたは少関節進展性若年性特発性関節炎サブタイプの診断は、ＩＬＡＲ ２００１ ＪＩＡ分類基準（Ｐｅｔｔｙ ＲＥら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｅａｇｕｅ ｏｆ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｊｕｖｅｎｉｌｅ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｓｅｃｏｎｄ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ、Ｅｄｍｏｎｔｏｎ、２００１．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００４年２月；３１巻（２号）：３９０～２頁）に従う。一部の実施形態では、患者は約２～約１７歳である。様々な実施形態では、患者は、約４～約６歳、約１２～約１８歳、約１２～約１４歳、または約７～約９歳である。様々な実施形態では、対象は、活動性関節炎の米国リウマチ学会の定義に従って、少なくとも５つの活動性関節において関節炎を示す。様々な実施形態では、対象は、現在の治療に対する不十分な応答を有し、ｂＤＭＡＲＤの候補と考えられる。
ある種の実施形態では、前治療に対する不十分な応答は、前治療（例えば、グルココルチコイド関節注射および／またはメトトレキサート）を最大耐量で受けた後にＪＩＡが十分にコントロールされていない対象を指す。ある実施形態では、前治療に対する不十分な応答とは、中等度または高度の疾患活動性を有し、前治療にもかかわらず予後不良の特徴を有する対象を指す。様々な実施形態では、前治療に対する不十分な応答とは、改善されていないか、または前治療にもかかわらず悪化したＪＩＡ症状（例えば、本明細書に列挙されたいずれかの症状）を有する対象を指す。
ｓＪＩＡおよびｐｃＪＩＡのための様々な治療方法の有効性は、本明細書に記載される方法のいずれか、例えば、若年性関節炎疾患活動性スコア－２７（ＪＡＤＡＳ）を用いて評価することができる。（Ｃｏｎｓｏｌａｒｏら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ ｆｏｒ Ｊｕｖｅｎｉｌｅ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ．２００９年５月；６１巻（５号）：６５８～６６６頁）。
本明細書に言及される全ての刊行物は、全ての目的で参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
略語一覧
ＡＣＲ：米国リウマチ学会
ＡＤＡ：抗薬物抗体
ＡＥ：有害事象
ＡＥＳＩ：特に関心のある有害事象（複数可）
ＡＬＰ：アルカリホスファターゼ
ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＮＡ：抗核抗体
ＡＮＣ：好中球絶対数
抗ｄｓＤＮＡ：抗二本鎖ＤＮＡ
ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＢＰ：血圧
ＢＵＮ：血中尿素窒素
ＣＨＡＱ：小児健康評価質問票
ＣＯＸ－２：シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤
ＣＲＦ：症例報告書
ＣＲＰ：Ｃ反応性タンパク質
ＣＳＲ：治験総括報告書
ＣＹＰ：チトクローム
ＤＥＣ：用量漸増委員会
ＤＭＡＲＤ：疾患修飾性抗リウマチ薬
ＤＭＣ：データモニタリング委員会
ＤＮＡ：デオキシリボ核酸
ＥＢＶ：エプスタイン・バーウイルス
ｅ－ＣＲＦ：電子症例報告書
ＥＯＳ：試験終了
ＥＯＴ：治療終了
ＥＳＲ：赤血球沈降速度
ＧＣＰ：医薬品の臨床試験の実施の基準
ＨＡＱ－ＤＩ：健康評価質問票障害指数
ＨＢｃ－Ａｂ：Ｂ型肝炎コア抗体
ＨＩＶ：ヒト免疫不全ウイルス
ＨＬＧＴ：高位グループ用語
ＨＲ：心拍数
ｈｓ－ＣＲＰ：高感度Ｃ反応性タンパク質
ＩＣＦ：インフォームドコンセントフォーム
ＩＣＨ：調和国際会議
ＩＥＣ：独立倫理委員会
ＩｇＧ：免疫グロブリンＧ
ＩＬ－６：インターロイキン６
ＩＬ－６Ｒ：ＩＬ－６受容体
ＩＬＡＲ：国際リウマチ学会連盟
ＩＭＰ：治験薬
ＩＲＢ：治験審査委員会
ＩＶＲＳ：双方向音声応答システム
ＩＷＲＳ：対話型Ｗｅｂ応答システム
ＪＡＤＡＳ：若年性関節炎疾患活動性スコア
ＪＡＫ：ヤヌスキナーゼ
ＪＩＡ：若年性特発性関節炎
ＪＩＡ ＡＣＲ：若年性特発性関節炎アメリカリウマチ学会
ＬＤＨ：乳酸デヒドロゲナーゼ
ＬＤＬ：低密度リポタンパク質
ＬＦＴ：肝機能検査
ＬＬＯＱ：定量下限値
ｍＡＢ：モノクローナル抗体
ＭＡＳ：マクロファージ活性化症候群
ｍＴＳＳ：修正総シャープスコア
ＭＴＸ：メトトレキサート
ＮＩＭＰ：非治験薬
ＮＳＡＩＤ：非ステロイド性抗炎症薬
ｏＪＩＡ：少関節若年性特発性関節炎
ｐｃＪＩＡ：若年性特発性関節炎の多関節型
ＰＣＳＡ：潜在的に臨床的に重要な異常
ＰＤ：薬力学
ＰＫ：薬物動態
ＰｏｐＰＫ：母集団薬物動態
ＰＰＤ：精製タンパク質誘導体
ＰＴ：好ましい期間
ｑ２Ｗ：隔週１回
ｑｗ：週１回
ＲＡ：関節リウマチ
ＲＦ：リウマチ因子
ＳＡＥ：重篤な有害事象
ＳＣ：皮下
ＳＤ：標準偏差
ｓＪＩＡ：全身性若年性特発性関節炎
ＳＯＣ：器官別大分類
ＳＵＳＡＲ：予測できない重篤な副作用が疑われる
ＴＢ：結核
ＴＥＡＥ：試験治療下で発現した有害事象
ＵＬＮ：基準値上限
ＶＡＳ：視覚的アナログ測定基準
ＷＢＣ：白血球
下記の実施例は、本発明で取り上げた方法および組成物を作成および使用するやり方の完全なる開示および説明を当業者に提供するために記載されるのであって、本発明者らがその発明とみなすものの範囲を制限するようには意図されない。使用される数（例えば、量、温度等）に関して正確性を保証する努力が払われているが、しかし若干の実験誤差およびばらつきを考慮すべきである。
実施例１：ｐｃＪＩＡを有する２～１７歳の小児および未成年者を対象とする、皮下（ＳＣ）注射により投与されるサリルマブの非盲検、連続的、用量漸増、反復式用量探索試験と、それに続く延長相（治験番号ＤＲＩ１３９２５、治験の標題：ｐｃＪＩＡを有する小児および未成年者を対象とするサリルマブの非盲検、用量漸増、反復式用量探索試験）
第２相比較対照トライアル（番号ＮＣＴ０２７７６７３５）は、ｐｃＪＩＡの処置において皮下投与されるヒトＩｇＧ１抗ＩＬ－６Ｒαモノクローナル抗体であるサリルマブをテストするために開始した。この試験は、現行療法に対して不十分な応答を有した、もしくは不耐性であった、または生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）の候補と考えられた、ｐｃＪＩＡを有する２～１７歳（または国が規定する年齢要件）の小児および未成年者を対象とする国際共同、多施設、非盲検、２相、および２ポーション試験であった。本治験の２つの相は、初期１２週間コア処置相と、その後の１４４週間延長相であった（図１および図２を参照）。
全体的な治験デザインおよび計画：
１２週間コア処置相
この国際共同、多施設、非盲検試験には、ＩＬＡＲ ２００１ ＪＩＡ分類基準に基づき、ＲＦ陽性またはＲＦ陰性のｐＪＩＡまたはｅｏＪＩＡと診断された２～１７歳の患者が参加した（１）。患者は、５箇所以上の活動性関節を有し、そして治験責任医師の判断に基づき、ｂＤＭＡＲＤの候補として検討されることとした。
患者は、治験施設において職業的介護職員により提供されるサリルマブを、皮下（ＳＣ）注射により投与された。２体重群（Ａ群の３０以上～６０ｋｇ、およびＢ群の１０～３０ｋｇ未満）を対象に、重量がより重い群であるＡ群において最低サリルマブ投与レジメンから開始する段階的アプローチで投与レジメンをテストした（図２）。Ａ群／Ｂ群の投与レジメンは、投与レジメン１、２、および３それぞれについて、２．０／２．５ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、３．０／４．０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、および２．０／２．５ｍｇ／ｋｇ ＱＷであった。Ｂ群を対象とした投与レジメン１は、少なくとも４週間の処置の後、同一の投与レジメンに参加したＡ群内の最初の患者３例に由来するデータをレビューした後に開始可能であった。現在の体重群および投与群に参加している最初の患者３例が６週間の処置を完了したら、安全性、効能、薬物動態（ＰＫ）、および薬力学的（ＰＤ）データをレビューした後に、各体重群内でより高い投与レジメンに漸増することが可能であった。Ｂ群の投与３に参加する場合、すべてのその他の体重群および投与群に由来するデータのレビュー後に許可された。用量漸増の決定は用量漸増委員会（ＤＥＣ）によりなされた。ＤＥＣは、該当する投与および体重群に参加した最初の患者３例が６週目までにＪＩＡ ＡＣＲ３０応答に達しなかった場合には、投薬の無効を宣言することが可能であり、当該投与および体重群への参加が停止され、そして当該レジメン内の患者は中止となり、治験責任医師が承認した標準的介護に継続した。サリルマブの安全性は、小児リウマチ専門医３名を含む、独立したデータモニタリング委員会により、治験全体を通じて正式にモニタリングされた。
本治験の第１の目的は、さらなる調査用として１レジメンを選択するために、１２週間投与されるサリルマブの３投与レジメンについて、そのＰＫプロファイルを調査することであった。投与レジメンは、成人ＲＡにおいて評価された投与レジメンと類似した暴露をもたらすモデリングおよびシミュレーションに基づき選択した。投与レジメン１は２週間毎（Ｑ２Ｗ）に１５０ｍｇ（承認された最低成人投薬量）；投与レジメン２はＱ２Ｗで２００ｍｇ（承認された推奨成人投薬量）；および投与レジメン３は１週間毎（ＱＷ）に１５０ｍｇ（許容される安全性プロファイルを有してプラセボより高い効能を示した、成人においてテストされた最高投薬量）に相当した（２０）。
１２週間コア処置相（図２において例証する）は３ポーションに分割された。１投与および１体重群当たり評価可能な患者６例（患者合計約３６例）を対象に、３投与レジメン（表１）が、２つの体重群：３０ｋｇ以上～６０ｋｇ以下の患者（Ａ群）、および１０ｋｇ以上～３０ｋｇ未満の患者（Ｂ群）のそれぞれにおいて調査される第１の連続的、漸増式用量探索ポーションが、Ａ群の投与コホート１から開始した。後続する第２のポーションでは、追加の患者およそ２４例（各体重群について１２例、３０ｋｇ以上（Ａ群）、および１０ｋｇ以上～３０ｋｇ未満（Ｂ群））が、この選択された投与レジメンにおいて、１体重群当たり評価可能な患者合計１８例を実現するように、選択された投与レジメンに直接参加する。第３のポーションでは、追加の患者およそ２８例（各体重群において最大７０％：３０ｋｇ超の患者［Ａ群］、および１０ｋｇ以上～３０ｋｇ未満の患者［Ｂ群］）が、治験全体で処置された患者合計およそ１００例を実現するように、選択された投与レジメンに直接参加する。これらの患者は、１２週間コア処置相中に、用量探索および第２ポーションにおいて募集された患者と同じオンサイト来院を行う；ただし、第３ポーションの患者は、ベースラインと２週目との間のサリルマブＰＫサンプリング来院を有さない。
１２週間コア処置相は、来院２（ベースライン－０週目）から被験薬（ＩＭＰ）が投与される来院１２までであった。１２週間コア処置相中に、低い方の体重群（Ｂ群：１０ｋｇ以上～３０ｋｇ未満）の患者は、一次エンドポイント評価を維持しつつ、採取する血液の量および来院回数を最低限に抑えるために、後続するサリルマブＰＫサンプリングスケジュール１または２に無作為に割り振られた：
・スケジュール１：ベースライン、３日目、８日目、第２週目、４週目、８週目、および１２週目
・スケジュール２：ベースライン、５日目、１２日目、第２週目、４週目、８週目、および１２週目。
評価。データは、両体重群内の３投与レジメンについて提示され、そして治験ベースラインから１２週までが報告される。
一次エンドポイントは、最大血清濃度、投与と投与の間でトラペゾイダル法を使用して計算した時間対血清濃度曲線下面積、および反復投与期間中、処置投与前に観測された血清濃度を含むＰＫ暴露であった。二次エンドポイントは、高感度Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）濃度、安全性、および臨床的効能を含むＰＤであった。効能を、ＪＩＡ ＡＣＲ３０／７０／９０応答を達成した患者の割合、ＪＩＡ ＡＣＲ応答のコンポーネントにおけるベースラインからの変化、および２７関節カウントを用いた若年性関節炎疾患活動性スコアの平均変化、およびＣＲＰ評価（ＪＡＤＡＳ－２７－ＣＲＰ）により判断した（すべて１２週目）。
さらに、用量探索および第２ポーションへの参加を完了した後、第３ポーションでは、保健当局の勧告に従い、治験全体において処置された患者合計およそ１００例を実現するように、追加の患者およそ２８例が選択された投与レジメンに直接参加する。これらの患者は、１２週間コア処置相中に、用量探索および第２ポーションにおいて募集された患者と同じオンサイト来院を行う；ただし、第３ポーションの患者は、ベースラインと２週目との間のサリルマブＰＫサンプリング来院を有さない。
延長相内の追加の処置期間では、ｐｃＪＩＡ患者を対象としたサリルマブについて、長期安全性および臨床応答データの収集が可能となる。この延長相は、用量探索および第２ポーションに参加する患者について最長１４４週間、および第３ポーションに参加する患者について最長８４週間である。用量探索ポーションに参加した患者であって、投与レジメンの選択時にすでに延長相にあり、かつ選択された投与レジメンを受けなかった患者は、選択された用量に調整された投与レジメンを有する。
採取される血液の量を最低限に抑えるために、用量探索および第２ポーションのＢ群患者（１０ｋｇ以上～３０ｋｇ未満）は、２つの異なるサリルマブＰＫサンプル収集スケジュールのうちの１つにランダム化される。ＰＫ分析には、サリルマブのＰＫプロファイルを説明するために、これらのサンプリングスケジュールが組み込まれる。第３ポーションに参加する患者について、ＰＫサンプル収集はベースラインと２週目との間では計画されない。治験用に採取される血液の総体積は、４週間で総血液量の３％を超えず、また任意の一回において総血液量の１％を超えない（３９）。さらに、計画された高頻度の評価により、治験参加者に対するリスクをコントロールする。
最後に、成人ＲＡプログラムにおける観測されたＰＫプロファイルを考慮すれば、ＴＥＡＥ、サリルマブＰＫおよびＰＤの評価のために、最終処置来院後６週間の処置後フォローアップ期間を設けることがふさわしい。
統計分析
サリルマブのＰＫプロファイルを説明するために、非線形混合効果モデリングを使用して、プールされたデータの母集団ＰＫモデルを開発した。記述統計学のみを使用してＰＤ、安全性、および効能データを分析した。効能のエンドポイントを、処置期間中に観測された通り（as observed while on-treatment）のアプローチ（欠測データの補完を行わない）に準拠するデータに基づき分析した。それに加えて、非応答例補完アプローチを使用してＪＩＡ ＡＣＲ３０／７０／９０結果も提示した（非応答例ステータスが、データが不十分な患者または追跡中止に自動的に割り振られた）。
１４４週間／８４週間延長相：
来院１２におけるＩＭＰは、延長相の初回ＩＭＰとみなした。来院１２（１２週目）においてＪＩＡ ＡＣＲ３０応答に達した患者のみが、延長相に継続することが許された。患者は同一のサリルマブ投与レジメンに継続し、選択された投与レジメンが決定されるまで、本治験の１２週間コア処置相において投与を受けるように割り振られた。ひとたび投与レジメンが選択されたら、すでにこの投与レジメンを受けていなかった患者は、選択された投与レジメンに調整された投与レジメンを有し、そして最初の１２週間、投与レジメンが調整されなかった患者と比較してそれより高頻度のモニタリング（ＰＫ、安全性、および効能について）を含む新たな来院スケジュールに従った。
早期に治験処置を中止した患者は、来院２７においてＥＯＴに関する手順を使用して評価した。この患者は、ＥＯＴ来院から６週間後（ＥＯＴ＋６週間）に、治験の終了（ＥＯＳ）評価のために再来院するように求められた。１２週間コア処置相中に治験処置を中止した患者の場合、ＥＯＴ来院から２週間後（ＥＯＴ＋２週間）に追加のサリルマブＰＫ評価が設けられ、そしてＩＬ－６およびｓＩＬ６ＲがＥＯＴ来院時に測定された。これらの患者は、来院１２までに、サリルマブ投与を除き、すべてのプロトコールにスケジュール化された来院および評価を実施することが求められた。
８４週間延長相が、第３ポーションに参加する患者に対してスケジュール化される。来院１２におけるＩＭＰは、延長相の初回ＩＭＰとみなす。選択された投与レジメンを有する第３ポーションに参加する患者は、表３２の記載に従いフォローアップされる。
テストされる投与レジメン
体重群毎に、下記を根拠とするＰＫモデリングに基づき、テストされる３つの連続的漸増式投与レジメンを規定した：
・投与コホート１：ｑ２ｗのサリルマブ１５０ｍｇと類似したＰＫ暴露を目標とする用量（ＲＡを有する成人患者を対象とする最低有効投与レジメン）。
・投与コホート２：ｑ２ｗのサリルマブ２００ｍｇと類似した目標ＰＫ暴露を有する用量（ＲＡを有する成人患者を対象とする推奨投与レジメン）。
・投与コホート３：ｑｗのサリルマブ１５０ｍｇと類似したＰＫ暴露を目標とする用量（ＲＡを有する成人患者を対象とする長期投与試験において最高暴露をもたらした）。
Figure 2022519828000002
患者に投与した用量(ｍｇ）は、ベースラインにおいて計算した。医薬品の用量および対応する体積は、患者の体重に変化があってもなくても、トライアルの１２週間コア処置相のコース全体を通じて同一のままであった。延長相において、各来院時に患者の体重を測定し、そして計算から用量増加が必要であることが明らかな場合にのみ、用量を体重増加に合わせて調節した。用量は、投与コホート１および３について上限１５０ｍｇ、および投与コホート２について上限２００ｍｇにそれぞれ設定した。投与コホート１～３について注射されるサリルマブの体積を下記の表２～５に示す。
表２および表３は、高体重群（Ａ群）の患者に関する投与情報を示す。体重の重い患者は、用量探索ポーションについて体重３０ｋｇ以上～６０ｋｇ以下、および第２ポーションの追加の患者について３０ｋｇ以上の患者である。表４および表５は、低体重群（Ｂ群）：１０ｋｇ以上～３０ｋｇ未満の患者に関する投与情報を示す。
Figure 2022519828000003
Figure 2022519828000004
表３および表４は、低体重群（Ｂ群）：１０ｋｇ以上～３０ｋｇ未満の患者に関する投与情報を示す。
Figure 2022519828000005
Figure 2022519828000006
１２週間コア処置相中に、それぞれ注射する際に投与される体積を、ベースライン（来院２）体重に基づき計算し、そして全１２週間コア処置相において維持した。延長処置相中に投与される体積は、体重が増加した場合、かつ計算から用量増加の必要性が明らかである場合には、各来院時に測定された体重により調整可能であった。選択された投与レジメンが、３つの事前に定義された投与コホートのうちの１つである場合には、選択された投与レジメンにその後参加した患者、またはそれに変更した患者は、表２～表５の対応する用量を使用した。
患者毎の治験参加期間
総治験期間（患者１例当たり）は、用量探索および第２ポーションに参加した患者について最長１６６週間、および第３ポーションに参加する患者について最長１０６週間であった：
・最長４週間＋３日間のスクリーニング（最長３１日間）
・１２週間コア処置相
・用量探索および第２ポーションに参加した患者について最長１４４週間延長相、および第３ポーションに参加する患者について最長８４週間の延長相
・６週間の処置後フォローアップ
すべての来院について、第１日目を参照として使用して投与コホート１および２について±３日、ならびに投与コホート３について±１日のタイムフレームが許容されたが、但し下記事項を除く：
・来院３（３日目）、来院４（５日目）、および来院５（８日目）について、ＰＫサンプリングが生ずる場合、来院ウインドウは許されない。第３ポーションに参加する患者では、コア処置相中のＰＫサンプリング来院、すなわち来院３、４、５、および６は適用外である。
・３投与コホートすべてについて来院６（第１２日目）±１日
・３投与コホートすべてについて来院７（第２週目）±１日
・投与コホート１および２について来院８（第４週目）±２日、ならびに投与コホート３について±１日
組み入れ基準
本治験のための組み入れ基準を下記に示す：
１．スクリーニング来院時に２歳以上～１７歳以下（または国が規定する年齢要件）の男性および女性の患者。
２．スクリーニング時にＩＬＡＲ２００１ＪＩＡ分類基準（２）に基づき、ＲＦ陰性またはＲＦ陽性多関節型のＪＩＡサブタイプまたはｏＪＩＡサブタイプと診断され、「活動性の関節炎」に関するＡＣＲの定義に従い、少なくとも５つの活動性関節を有する（表６）。
３．現行処置に対して不十分な応答を有し、そして治験責任医師の判断に従いｂＤＭＡＲＤの候補と考えられる患者。
４．同意の法定年齢に達した患者、または親（複数可）、または法律上の保護者（複数可）が、倫理委員会承認済みの文書化されたインフォームドコンセントに署名および日付を記載する。
患者の同意は、現地ガイドライン、ならびに治験関連情報を理解する患者の成熟度および知的能力に基づき取得されるものとする。十分な意思決定能力を有する独立した未成年者または成熟未成年者が関与する場合、またはさもなければ法令により許可される場合、署名されたインフォームドコンセントが、親（複数可）または法律上の保護者（複数可）から直接取得される。
除外基準
患者を、下記の理由から本治験から除外した：体重１０ｋｇ未満または６０ｋｇ超；ＲＦ陽性、ＲＦ陰性、またはｅｏＪＩＡ以外のＪＩＡサブタイプ；抗ＩＬ－６または－ＩＬ－６Ｒアンタゴニストを用いた事前の処置；初回サリルマブ用量の５半減期以内に任意のその他のバイオ医薬品を用いた処置；治験ベースライン前４週間以内の非経口または関節内グルココルチコイド注射の使用；結核を含む日和見感染の活動履歴または既往歴；ベースライン前４週間以内の生ワクチン、減弱されたワクチンの接種；または本治験への患者の参加に悪影響を及ぼすあらゆる状態。ベースラインの前２週間以内においてＮＳＡＩＤまたは経口グルココルチコイドの用量が不安定であった場合、または経口グルココルチコイド投薬量が０．５ｍｇ／ｋｇ／日（または３０ｍｇ／日）のプレドニゾンと同等の投薬量を上回る場合、ベースラインの前６週間以内においてｃｓＤＭＡＲＤの用量が不安定であった場合、またはｃｓＤＭＡＲＤ投薬量が現地ラベリングからの推奨投薬量を上回る場合、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、経口グルココルチコイド、または従来型の合成疾患修飾抗リウマチ薬（ｃｓＤＭＡＲＤ）の処置を受けている患者を除外した。文書化されたインフォームドコンセントを必要とし、そして現地規則ガイドラインに基づき、すべての患者／保護者から取得した。
Figure 2022519828000007
治験処置
被験薬(ＩＭＰ）
サリルマブ、抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂ（抗インターロイキン６受容体αサブユニットモノクロナール抗体）。
製剤
サリルマブ医薬品は、水性緩衝化媒体（ｐＨ６．０）中に１７５ｍｇ／ｍＬで提供した。同品を２．７ｍＬ（採取体積が２．０ｍＬ）のサリルマブが充填された５ｍＬバイアルとして供給した。
投与経路（複数可）：
自己注射の場合、腹部または大腿部の皮下、または専門家もしくは非専門的介護職員による場合、上腕（側部）も含め、サリルマブを投与した。ＳＣ注射部位を、腹部（へそまたは腰回りを除く）または大腿部（前部および側部）の４つの四半部間で変化させることが好ましい。
投与レジメン１または２（ｑ２ｗ）を受ける患者では、本治験の１２週間コア処置相中は、施設の専門介護職員により注射を実施した。投与レジメン３（毎週注射）を受ける患者では、治験実施施設において投与するようにスケジュール化されない投与について、適格性が確認された施設職員または在宅看護士がＩＭＰを投与するように配慮された。本治験の延長相では、患者または親（複数可）または法律上の保護者（複数可）または介護職員（複数可）が、注射を実施する意思および能力を有する場合、在宅での注射を許可した。そのようなケースでは、ＩＭＰを調製および投与するための訓練が必要とされ、その提供はコア処置相の来院１０（８週目）より開始した。この訓練は、患者の治験ファイルに文書化された。延長処置相で在宅注射が許可される前でも、患者または親（複数可）または法律上の保護者（複数可）または介護職員（複数可）は、来院１０（８週目）、来院１１（１０週目）、および来院１２（１２週目）の際に、治験責任医師（複数可）または代理者（複数可）による監視／監督の下、注射投与することが許された。
患者が治験来院する当日、臨床手順および血液収集の後にＩＭＰを投与した。ダイアリーを提供して、これらの注射に関連する情報を記録した；このダイアリーを、患者の治験ファイル内に原データとして保持した。介護職員が、ＩＭＰを投与する能力または意思を有さない場合には、治験実施施設において投与するようにスケジュール化されない投与について、適格性が確認された施設職員がＩＭＰを投与するように配慮された。
投与レジメン
ｑ２ｗまたはｑｗでサリルマブを投与した。しかしながら、例外的状況（例えば検査結果の保留、継続的有害事象（ＡＥ）、来院５（８日目）を除き、患者スケジュール設定が困難）に対処するために、プロトコールに従い、投与コホート１および２について±３日、ならびに投与コホート３について±１日のサリルマブ投与ウインドウを許容した。来院５（８日目）では投与ウインドウを設けなかった。来院７（２週目）では、投与コホート１、２、および３の患者について、±１日の投与ウインドウのみ、ならびに来院８（４週目）では、投与コホート３について±１日の投与ウインドウ、または投与コホート１および２について±２日を設けた。
ＩＭＰの過量投与（偶発的または意図的）を、ｑ２ｗ投与について１１日未満、および毎週投与について６日未満の間隔において、用量の少なくとも２倍として定義したことに留意すること。
下記のサリルマブ用量をｑ２ｗまたはｑｗで投与した：
投与コホート１：
・Ａ群（３０ｋｇ以上～６０ｋｇ以下）：２ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ
・Ｂ群（１０ｋｇ以上～３０ｋｇ未満）：２．５ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ．
投与コホート２：
・Ａ群（３０ｋｇ以上～６０ｋｇ以下）：３ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ
・Ｂ群（１０ｋｇ以上～３０ｋｇ未満）：４ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ
投与コホート３：
・Ａ群（３０ｋｇ以上～６０ｋｇ以下）：２ｍｇ／ｋｇ ｑｗ
・Ｂ群（１０ｋｇ以上～３０ｋｇ未満）：２．５ｍｇ／ｋｇ ｑｗ
用量変更
患者に投与される用量（ｍｇ）をベースライン時に計算した。医薬品の用量および対応する体積は、患者の体重変化があってもなくても、トライアルの１２週間コア処置相のコース全体を通じて同じままであった。延長相において、各来院時に患者の体重を測定し、そして計算から用量増加の必要性が明らかな場合にのみ、用量を体重増加に合わせて調節した。用量は、投与コホート１および３について上限１５０ｍｇ、および投与コホート２について上限２００ｍｇにそれぞれ設定した。患者の体重に応じて注射した体積を表２～表５にさらに詳記する。
患者を処置群に割り振る方法
ランダム化した処置キット番号のリストを一元的に生成した。ＩＭＰを、このリストに基づき包装した。双方向音声応答システム（ＩＶＲＳ）または双方向ウェブ応答システム（ＩＷＲＳ）により、患者を処置キットに割り振った。
参加基準を満たす患者が含まれ、そして２体重群（Ａ群：用量探索ポーション期間中に参加した患者について３０ｋｇ以上～６０ｋｇ以下、および第２および第３ポーション期間中に参加した患者について３０ｋｇ以上；Ｂ群：３ポーションすべてについて１０ｋｇ以上～３０ｋｇ未満）に処置キットが分配される。
・用量探索および第２ポーションでは、２体重群に対する計画された参加者の比は１：１である。
第３ポーションでは、２体重群に対して事前に規定された登録者の比は設けられなかったが、しかし各体重群について、上限７０％（すなわち、患者２０例）に設定した。その結果、第３ポーションにおいて体重群別の最もバランスが崩れた参加者数は、患者２０例に対して８例の場合であり得る。
包装およびラベリング
ラベル表示されたバイアルを収納する患者処置キット内にＩＭＰを提供した。
保管条件
治験医薬品を、施設または自宅において２℃～８℃で冷蔵保存した。
薬物動態、効能、および安全性評価
患者が、下記のフローチャートに従って１２週間コア処置相評価を受けるように計画した（表７）。
薬物動態測定および時期
１２週間コア処置相において血液を収集するためのサンプリングスケジュールは、表７に見出すことができる。患者においてＳＡＥが生じた場合には、可能な場合には、事象発生の発生時またはその近傍において、およびその終了時おいてサリルマブ濃度を決定するために、血液サンプルを収集した。コア処置相の早期に（来院１２時またはその前に）治験処置を中止した患者の場合、計画されたＥＯＴ評価から２週間後に、追加のサリルマブＰＫ評価を収集した（投与コホート３患者について最後のＩＭＰ注射から３週間後、または最後のＩＭＰ注射から４週間後［投与コホート１および２患者について］）。これらの患者には、ＥＯＴ評価から６週間後に、治験の終了（ＥＯＳ）評価のために再来院するよう求めた。サンプル収集の日付は記録することとした。早期に処置を中止した患者の場合、可能であればＥＯＳ来院時に血液サンプルが収集されていることとした。血清サンプルを、妥当性確認された酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）方法を使用して機能的サリルマブ濃度について分析した。
Figure 2022519828000008
Figure 2022519828000009
Figure 2022519828000010
Figure 2022519828000011
Figure 2022519828000012
Figure 2022519828000013
Figure 2022519828000014
Figure 2022519828000015
薬物動態学変数
サリルマブＰＫ変数には、初回投与後の観測された最大血清濃度（Ｃｍａｘ）および投与と投与の間でトラペゾイダル法を使用して計算した時間対血清濃度曲線下面積（ＡＵＣ０～τ）、ベースラインから１２週目までの反復投与期間中、処置投与前に観測された濃度（Ｃトラフ）が含まれた。
サリルマブのＰＫプロファイルを記載するために、非線形混合効果モデリングを使用して、プールされたデータの母集団ＰＫ（ＰｏｐＰＫ）モデルを開発した。血清中の機能的サリルマブに対するＰｏｐＰＫモデルを使用して、下記のＰＫパラメーターを計算した（ＰｏｐＰＫ分析は別途報告される）。ＰＫパラメーターには表８に列挙するものが含まれたが、しかしそれらに限定されない。
Figure 2022519828000016
効能の評価
ＪＩＡ ＡＣＲ応答
兆候および症状を評価するためのＪＩＡ ＡＣＲ応答レベルを本治験で使用した（表７を参照）。ＪＩＡ ＡＣＲ３０／５０／７０／９０／１００応答は、６つのコアセット変数のうち３つがベースラインから少なくとも３０％／５０％／７０％／９０％／１００％改善したが、ただし残りの変数についてその１つ以下が３０％を超えて増悪しない患者として定義された。
ＪＩＡ ＡＣＲコアセットには下記の６つの変数が含まれた：
１．医師による疾患活動性の包括的評価
２．患者／親による包括的健康状態の評価
３．小児期健康評価質問票（ＣＨＡＱ）により決定される機能能力
４．活動性関節炎を有する関節の数（０～７１関節）
５．動作の制限を有する関節の数（０～６７関節）
６．高感度Ｃ反応性タンパク質
１２週間コア処置相中に、ＪＩＡ ＡＣＲ疾患コアセットが、来院３（３日目）、来院４（５日目）、来院５（８日目）、および来院６（１２日目）を除き、施設来院毎に評価される。延長相中（現行用量（選択された投与レジメン）に留まる患者の場合）に、ＪＩＡ ＡＣＲコアセットが２４週目、４８週目、７２週目、９６週目（第３ポーションの場合、ＥＯＴ）、１２０週目（第３ポーションは非該当）、１４４週目（第３ポーションは非該当）、およびＥＯＴ（用量探索および第２ポーションの場合、１５６週目／第３ポーションの場合、９６週目）において定期的に評価される。延長相中に選択された投与レジメンに変更する患者。
医師による疾患活動性の包括的評価
アンカーが付された１００ミリメートル（ｍｍ）水平視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）（０を最良および１００を最悪の疾患活動性とみなす）上で患者の疾患活動性を見積もるように、治験責任医師に依頼した。
患者／親による包括的健康状態の評価
患者／親による包括的健康状態の評価を１００ｍｍ水平ＶＡＳ上で測定した。一貫性を保証するために、患者または同一の親または保護者が書式に記入するように依頼した。
小児期健康評価質問票（ＣＨＡＱ）
ＣＨＡＱは、８歳以上の小児に対してインタビューまたは自己実施型の用具、および８歳未満の小児に対しては親／代理人実施型であった。ＣＨＡＱは、年齢１～１９歳の小児における健康状態の一般的指標であった。評価は、全部で４３項目から構成され、そして完成におよそ１０分かかった。ＣＨＡＱ質問票は、ＩＭＰ投与前および後続する複数の時点において記入された（健康エコノミクスおよび転帰リサーチ部門により提供されるガイダンスに従う）。想起期間（Recall period）は１週間であった（Ｓｉｎｇｈ、Ｇ．ら、１９９４ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９９４ Ｄｅｃ；３７巻（１２）：１７６１～９頁）。
ＣＨＡＱ策定時に報告された軽度、軽度～中程度、および中程度の能力障害に対応するメジアンＣＨＡＱスコアは、それぞれ０．１３、０．６３、および１．７５であった（Ｄｅｍｐｓｔｅｒ，Ｈ．ら、２００１ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４４巻（８）：１７６８～７４頁）。
成長および発達により持ち込まれるおそれのある乖離を取り除くために、親には疾病に起因する困難のみを指摘するように求めた（例えば、子供が幼過ぎて活動を行うことができない場合には、回答は「非該当」として表された）。困難を評価する回答オプションは５ポイントライカートスケールに基づいた（０＝困難無し、１＝若干困難を有する、２＝多くの困難を有する、３＝実行不能、および４＝非該当）。
ＣＨＡＱを３パートに分割した：
１．障害指数：日常生活で営む能力を評価する４１項目を８サブスケール／ドメインにさらに分割した：服を着ること（dressing）および身づくろい；起き上がること（rising）；食事；歩行；衛生；手を伸ばすこと（reach）；握ること（grip）；および活動。ドメイン毎に、日常の営みにおいてそれを実施する難しさの程度、特別な補助具またはデバイスを使用する必要性の程度、および他人から援助を受ける必要性の程度について、それらの評定を評価した。
ＣＨＡＱ－ＤＩを計算するために、各ドメインスコアを最初に計算した：
・最高の応答を有する質問が当該機能エリアに対するスコアを決定した。
・特定エリア内の課題を完結するのに補助具またはデバイスを使用した、または助けを必要とした場合には、対応する機能エリアについて最低スコア２が記録された。
・８つのサブスケール／ドメインを平均化して、障害指数（０～３の範囲を有する）である平均スコアを計算した。
障害指数スコアが低いということは、健康状態がより良好であること／健康関連の生活の質がより良好であること／兆候および症状がより少ないことを示唆した一方、障害指数スコアがより高いということは、健康状態が悪化したこと／ＨＲＱＬが悪化したこと／兆候および症状がより多いことを示唆した（Ｓｉｎｇｈ，Ｇ．ら、１９９４ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９９４ Ｄｅｃ；３７巻（１２）：１７６１～９０頁；Ｋｌｅｐｐｅｒ Ｓ．、２００３ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４９巻（３）：４３５～４３頁）。０．１３のスコア低下が、ＣＨＡＱ障害指数における最低限度の臨床的重要改善であった。０．７５のメジアンスコア変化が、ＣＨＡＱ障害指数における最低限度の臨床的重要劣化であった（Ｄｅｍｐｓｔｅｒ，Ｈ．ら、２００１ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４４巻（８）：１７６８～７４頁）。
２．不快指数：１週間前の疼痛の重症度により決定され、ＶＡＳ（「無疼痛０」および「非常に重度の疼痛１００」のアンカーを用いる）上で等級化される。ＣＨＡＱ不快指数を計算するために、項目６７のＶＡＳにおいて、その左側端から回答者のマークまでの距離を測定し、そして０．２倍する。範囲は、０～３であった。
３．健康状態：患者または親による疾病の包括的評価の指標。ＣＨＡＱ健康状態スコアを計算するために、項目６９のＶＡＳにおいて、その左端から回答者のマークまでの距離を測定し、そして０．２倍する。範囲は、０～３であった。
活動性関節炎を有する関節の数、および動作の制限を有する関節の数
活動性の関節とは、変形に起因しない関節内の腫脹、または疼痛もしくは圧痛を伴う動作の制限を有する関節として定義された。７１箇所の関節を、活動性疾患について、活動性の関節の数を計測することにより評価した（Ｂａｚｓｏ，Ａ．ら、２００９ Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３６巻（１）：１８３～９０頁；Ｂｅｕｋｅｌｍａｎ，Ｔ．ら、２０１１ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ（Ｈｏｂｏｋｅｎ）．６３巻（４）：４６５～８２頁）。
７１の関節には、頚椎（１関節としてカウント）、側頭下顎（２関節、Ｒ側およびＬ側）、胸鎖（２関節）、肩峰鎖骨（２関節）、肩（２関節）、肘（２関節）、手首（２関節）、中手指節関節（合計１０関節、各側５）、近位指節間（合計１０関節、各側５）、遠位指節間（合計８関節、各側４）、股関節（２関節）、ひざ（２関節）、足関節（２関節）、距骨下（２関節）、足根中足（２関節）、中足指節（１０関節、各側５）、および足部指節間（１０関節、各側５）が含まれた。
動作の制限について検査された６７関節は、胸鎖（ｎ＝２）および肩峰鎖骨（ｎ＝２）を除き、活動性疾患について検査された関節と同一であった。正式な関節の計測が訓練を受けた評価担当者により実施された。関節圧痛は、評価担当者の親指および人さし指により惹起された関節の圧迫により誘発された疼痛として定義された。
高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）
各来院時に、ｈｓ－ＣＲＰを評価した。表７を参照。高感度Ｃ反応性タンパク質レベルは、ＩＬ－６Ｒ活動性と直接的な相関関係を有した。積極的投与レジメンがＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルに対して劇的な低下効果を有するものと期待された。
若年性関節炎疾患活動性スコア
疾患活動性を評価するＪＡＤＡＳスコアを本治験で使用した（表７を参照）。ＪＡＤＡＳは４つの指標を含む：
１．１０センチメートル（ｃｍ）ＶＡＳ（０＝無活動性、および１０＝最大の活動性）上で測定される医師による疾患活動性の包括的評価。
２．１０ｃｍＶＡＳ（０＝非常に良好および１０＝非常に不良）上で測定される親／患者による健康状態の包括的評価。
３．活動性疾患を有する関節のカウント数
４．炎症指数：ｈｓ－ＣＲＰまたはＥＳＲレベル：
・赤血球沈降速度を、下記の式に従い０～１０スケールに標準化した：（ＥＳＲ［ｍｍ／時間］－２０）／１０、ただし計算を行う前にＥＳＲ値＜２０ｍｍ／時間を０に変換し、そしてＥＳＲ値＞１２０ｍｍ／時間を１２０に変換した。
・またはｈｓ－ＣＲＰを、下記の式に従い０～１０スケールに標準化した：（ＣＲＰ［ｍｇ／Ｌ］－１０）／１０、ただし計算前にＣＲＰ値＜１０ｍｇ／Ｌを０に変換し、そしてＣＲＰ値＞１１０ｍｇ／Ｌを１１０に変換した。
ＪＡＤＡＳを、その４コンポーネントのスコアの単純な線形和として計算した。Ｃｏｎｓｏｌａｒｏ，Ａ．ら、２００９ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６１巻（５）：６５８～６６頁を参照。ＪＡＤＡＳ－２７には下記の関節が含まれた：頚椎関節、肘関節、手首関節、中手指節関節（第１～第３）、近位指節間関節、腰関節、ひざ関節、および足関節。ＪＡＤＡＳは、ＪＩＡにおける疾患活動性を評価するための有効な計測手段であることが見出され、標準的な臨床的介護、観察研究、および臨床トライアルに適用される可能性を有した（同上所収）。
薬力学測定および時期
下記のバイオマーカーの測定を通じてサリルマブの薬力学的効果を評価した：ｈｓ－ＣＲＰ、ＩＬ－６、および総ｓＩＬ－６Ｒα：
・Ｎ高感度ＣＲＰ濃度を、Ｃｏｖａｎｃｅ ＣＬＳにより、０．２０ｍｇ／ＬをＬＬＯＱとして、比濁分析法（ＨＳ）アッセイ法を使用して測定した。
・血清ＩＬ－６濃度を、Ｃｏｖａｎｃｅ ＣＬＳにより、３．１２ｐｇ／ｍＬをＬＬＯＱとして、妥当性確認された定量的サンドイッチ酵素免疫測定法を使用して決定した。
・血清総ｓＩＬ－６Ｒα濃度を、Ｃｏｖａｎｃｅにより、１５ｎｇ／ｍＬをＬＬＯＱとして、妥当性確認されたＥＬＩＳＡ法（ＤＯＨ１１６３）を使用して測定した。
血液収集のためのサンプリングスケジュールは、表７の試験チャートに見出すことができる。
臨床検査の評価
すべての検査変数（中央検査室の数値およびベースラインからの変化）の要約統計量（数、平均、メジアン、ＳＤ、最低、および最大を含む）を、各来院または治験評価（ベースライン、ベースライン後の各時点、エンドポイント）について投与コホート別に計算し、そして生物学的機能別に組織化した。ＴＥＡＥ期間中の任意の時期におけるＰＣＳＡ発生率および臨床検査異常を、生物学的機能および投与コホート別に要約した。脂質の場合、ＮＣＥＰ ＡＰＴＩＩＩ分類をベースラインで使用した。最大グレードによる好中球減少症、血小板減少症、およびリンパ球減少症の発生率を要約した。
薬物動態データの分析
血清中機能的サリルマブ濃度を、記述統計学を使用して要約した。ＰＫ集団を使用して、すべてのＰＫ分析を実施した。これは、少なくとも１つの投与後非欠損サリルマブ濃度値を有する安全性集団中の全患者から構成された。来院毎に、投与別、全体、および体重群別に、記述統計学（数、演算平均および幾何平均、ＳＤ、平均のＳＥ（ＳＥＭ）、ＣＶ、最低、メジアン、および最大を含む）を使用して血清中の機能的サリルマブトラフ濃度を要約した。サンプルは、前回投与時期が、２週間毎のレジメンにつき、サンプリング時期の前１１日未満または１７日を超えた場合；１週間毎のレジメンにつき、サンプリング時期の前５日未満または９日を超えた場合、これらの分析に対して不適格とみなされた。投与前（０週目）のサンプルについて、ＬＬＯＱ未満の濃度をゼロに設定した。ＬＬＯＱ未満のその他の濃度は、ＬＬＯＱ／２に置き換えた。サリルマブのＰＫプロファイルを記載するために、ＰｏｐＰＫモデルを、非線形混合効果モデリングを使用して開発した。ＰｏｐＰＫモデルを、ＣＳＲ（治験総括報告書）とは別の文書に提示した。
薬力学データの分析
ベースラインから１２週目までの血清中ＩＬ－６、総ｓＩＬ－６Ｒα、およびｈｓ－ＣＲＰの濃度を、記述統計学（数、演算平均および幾何平均、ＳＤ、ＳＥＭ、ＣＶ、最低、メジアン、および最大を含む）を使用して、投与および体重群毎に要約した。
薬物動態－薬力学データの分析
暴露－応答の関連性を解明するために、探索的分析を、主要な効能エンドポイントおよび／またはバイオマーカーを用いて実施した。主要な効能エンドポイントを用いた暴露－応答の関連性の結果を、ＣＳＲとは別の文書に提示した。
人口統計学特性およびその他のベースライン特性
本明細書の結果は、本治験の１２週間コア相の用量探索ポーションと関連する。
人口統計学
人口統計学特性および患者特性を、処置群別に全処置集団について表９に記載した。全体として、患者は主に女性（６４．３％）および白人（７８．６％）であり、体重群および投与群を通じて類似した分布を有した。平均体重および年齢は、それぞれＡ群において４５．０ｋｇおよび１３．０歳、ならびにＢ群において１９．７ｋｇおよび５．２歳であった。患者９例（２１．４％）が南アメリカの国々において募集され、そして患者３３例（７８．６％）が欧州地域および世界のその他の国々において参加した。これらの人口統計学特性は、各体重群内の３投与コホートを通じて同等であった。詳細なベースライン特性を表９に示す。
既往歴
投与コホート１、２、および３内の患者、それぞれ合計９例［６９．２％］、１１例［７８．６％］、および９例［６０．０％］が何らかの既往歴を有した。最も一般的な一次ＳＯＣは、患者合計例１１において認められた感染症および寄生虫症であり、投与コホート２で過半数を超えた（患者６例［４２．９％］）。Ａ群の投与コホート２内の患者１例が、本治験に参加する３．５年前の外科手技に起因する腸疾患履歴を有したが、それは除外基準２１に該当し、その後永続的に中止された。
ベースラインにおいて、患者は、平均ＪＡＤＡＳ－２７－ＣＲＰが２０．６、平均活動性関節カウントが１３．９、および平均ＣＲＰが９．５ｍｇ／Ｌという、高い疾患活動性を有した。併用薬および事前薬の使用は体重群間で均衡した（表２１）。
Figure 2022519828000017
Figure 2022519828000018
Figure 2022519828000019
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ベースラインにおける疾患特性
ベースライン疾患特性を、全処置集団について処置群別に表１０に記載する。ベースラインにおける疾患特性は、各体重群内の３投与コホートを通じて同等であった。ＲＦ陰性ｐｃＪＩＡ、ＲＦ陽性ｐｃＪＩＡ、およびｅ－ｏＪＩＡサブタイプを有する患者の分布は、それぞれ６４．３％、２１．４％、および１４．３％であった。ＲＦ陰性ｐｃＪＩＡの分布は、２体重群を通じて類似した一方、Ｂ群と比較してＡ群においてＲＦ陽性ｐｃＪＩＡを有する患者が約２倍多く認められ、またｅ－ｏＪＩＡを有する患者は半分であった。
期待した通り、そして投与コホートの年齢に起因して、診断後のＪＩＡのメジアン期間は、投与コホートを通じて、Ｂ群（１．１年［範囲：０．１～７．２年］）よりもＡ群（２．６年［範囲：０．３～１５．１年］）においてより長かった。活動性関節および動作の制限を有する関節のメジアン数は、それぞれ１０．０（範囲：５．０～４５．０）および８．０（範囲：１．０～４６．０）であり、分割すると、Ａ群において１５．５（範囲：５．０～４５．０）および８．５（範囲：１．０～４６．０）、ならびにＢ群において８．５（５．０～３２．０）および７．０（範囲：１．０～３４．０）であった。ベースラインメジアンＪＡＤＡＳ－２７－ＣＲＰは、１９．３（範囲：８．５～３５．５）（Ａ群およびＢ群において、それぞれ２３．２［範囲：９．２～３３．８］および１６．８［範囲：８．５～３５．５）であり、高度に活動性の疾患を有する集団を反映した。ベースラインメジアンｈｓ－ＣＲＰは、１．１ｍｇ／Ｌ（範囲：０．１～８６．５）（Ａ群およびＢ群において、それぞれ１．０ｍｇ／Ｌ［範囲：０．１～４５．９］および１．６ｍｇ／Ｌ［範囲：０．１～８６．５］）であった。ＡＮＣの分布は、体重群および投与群を通じて類似した。
全体として、本治験に参加した患者の７６．２％がｃｓＤＭＡＲＤ併用処置、および３１．０％が併用経口グルココルチコイドを受けた；患者の２８．６％が、本治験前に休止されたｂＤＭＡＲＤ処置を１回以上受けた。その他の患者および疾患特性は体重群を通じて同等であった。
Figure 2022519828000021
Figure 2022519828000022
Figure 2022519828000023
Figure 2022519828000024
服薬順守の測定
患者がプロトコールの要求通りに計画された用量のＩＭＰを服用しなかった場合、その投与は不順守とみなされた。患者の順守率（％）は、患者が最終投与日当日またはそれより前に服用するようにスケジュール化された投与の合計数で割られた、患者が順守した投与回数として定義した。
全体的な順守率は９７．６％であった。ＩＭＰ服用に対する順守率は９６．４％であった。順守率は、投与・体重群を通じて類似した。Ｂ群の投与コホート２内の患者１例では、順守率は好中球減少症により引き起こされた投与中断に起因して８０％未満であった。いずれの患者においても投与過誤または過量投与は認めなかった。
参加した患者４２例（Ａ群＝２０、Ｂ群＝２２）のうち、３４例が１２週間コア処置相（Ａ群＝１７；Ｂ群＝１７）を完了し、そして患者８例が中止した：５例は処置中に現われた有害事象（ＡＥ）、２例は治験責任医師の判断に基づく効能の欠如、および１例は服薬順守不良であった（図８）。
薬物動態および薬力学評価
血清中機能的サリルマブの濃度
機能的サリルマブの血清中投与前濃度は、いずれもＬＬＯＱ（０．３１２５ｍｇ／Ｌ）未満であった。記述統計学を有する１２週間コア処置相における血清中機能的濃度のそれぞれを、処置群毎に分析した。初回ＳＣ投与後の観測されたサリルマブの平均（ＳＤ）濃度を図３に示す。サリルマブの観測された平均（ＳＤ）トラフ濃度の経時プロファイルを図４に示す。
薬物動態パラメーター
母集団ＰＫモデル（ＰＯＨ０５１６）から推定されたサリルマブのＰＫパラメーターに関する記述統計学を、表１１Ａ（初回投与後）および表１１Ｂ（反復投与後）に示す。サリルマブは、ｐｃＪＩＡを有する患者において標的媒介式の薬物消長を伴う非線形ＰＫを示した（図３）。ＡＵＣ０～τは、ｑ２ｗレジメンにつき２週間またはｑｗレジメンにつき１週間の投与間隔を置いたときのＡＵＣである。１０週目～１２週目にサリルマブの反復ＳＣ投与を行った後、ＡＵＣ０～１４日を、異なるｑ２ｗおよびｑｗレジメンの暴露を比較するのに使用した（ｑｗレジメンにつきＡＵＣ０～１４日＝２×ＡＵＣ０～τ、およびｑ２ｗレジメンにつきＡＵＣ０～１４日＝ＡＵＣ０～τ）。
Figure 2022519828000025
Figure 2022519828000026
１０週目～１２週目においてｑ２ｗおよびｑｗでＳＣ反復投与した後に、サリルマブ暴露は用量比例を上回る様式で増加し、投与コホート１～投与コホート２について、サリルマブ投与量が１．５～１．６倍増加したのに対して、ＡＵＣ０～１４日は２．４～２．６倍増加し、また投与コホート１～投与コホート３について、サリルマブ投与量が２倍増加したのに対して３．４～４．４倍増加した。初回投与と比較して、１２週目において、投与コホート１および２について１．９～２．２倍蓄積し、また投与コホート３について４．１～４．５倍蓄積した（表２２）。２体重群においてテストした投与レジメンは、各投与コホートについて類似した暴露を実現した。ｐｃＪＩＡを有する患者を対象にＳＣ反復投与した後のＣｍａｘおよびＡＵＣ０～τの変動は、１３．６～３６．６％の範囲であった。
１２週間用量探索試験に関するデータの分析を実施した。体重別に２群：Ａ群（３０～６０ｋｇ）およびＢ群（１０～３０ｋｇ未満）に分割した患者についてデータを分析した。上記したように、患者は連続漸増用量のサリルマブ：投与１（Ａ群／Ｂ群）：２．０／２．５ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ；投与２（Ａ群／Ｂ群）：３／４ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ；投与３（Ａ群／Ｂ群）：２．０／２．５ｍｇ／ｋｇ ｑｗを受けた。ｐｃＪＩＡ投与では、成人における約１５０ｍｇ ｑ２ｗ、２００ｍｇ ｑ２ｗ、および１５０ｍｇ ｑｗと類似した暴露を実現するように目標を設定した。上記したように、一次転帰は薬物動態（ＰＫ）であり、また二次転帰は安全性、ＰＤ、およびサリルマブの効能であった。
データは、患者４２例（Ａ群／Ｂ群に２０例／２２例）が参加し、また平均年齢は１３．０／５．２歳であったことを示す。ベースラインにおいて、平均ｐｃＪＩＡ期間、活動性関節の数、およびＪＡＤＡＳ２７－ＣＲＰは、Ａ群／Ｂ群においてそれぞれ４．６／１．７年、１７．２／１１．０、および２２．２／１９．１であった。成人患者と同様に、サリルマブは、標的媒介式の薬物消長を伴う非線形ＰＫを示した。ＳＣ反復投与の後、暴露は用量比例を上回る様式で増加し、そして１２週間にわたり１．９～４．５倍蓄積した。サリルマブ暴露は、各用量について両体重群で類似し（表１２）、また対応する成人用量に匹敵した。処置中に現われた有害事象が、患者３６／４２例（８５．７％）において報告された（投与および体重群を通じて同等）；感染症（２８／４２、６６．７％）が最も頻繁に報告されたＡＥであった。１２グレード３／４好中球減少症が、主に投与３（ｎ＝６）およびＢ群（ｎ＝８）において特定された。いずれも感染症とは無関係であった；すべて数日内に消散した。全体として、患者４例が好中球減少症により、および１例がアラニンアミノトランスフェラーゼの増加により中止した。重篤なＡＥ、消化管穿孔の症例、および死亡のいずれも認められなかった。１２週目までに、処置期間中（while on-treatment）に観測されたように：全患者がＪＩＡ ＡＣＲ３０を達成した；投与１、２、および３について、それぞれ５０％、６２％、および１００％の患者がＪＩＡ ＡＣＲ７０を達成した；投与１、２、および３におけるベースラインからのＪＡＤＡＳ２７－ＣＲＰ平均変化は、それぞれ－７４．６％、－７３．１％、および－８７．９％であった。
Figure 2022519828000027
薬物動態の結論
サリルマブは、ｐｃＪＩＡを有する患者において標的媒介式の薬物消長を伴う非線形ＰＫを示した。ＳＣ反復投与後、サリルマブ暴露は用量比例を上回る様式で増加し、そして１２週間にわたり１．９～４．５倍蓄積した。各投与コホートについて、２体重群においてテストした投与レジメンは、類似した暴露を実現した。Ａ群（３０～６０ｋｇ）およびＢ群（１０～３０ｋｇ未満）の追加の患者のデータ分析では、サリルマブは標的媒介式の薬物消長を伴う非線形ＰＫを示すことが観測された。それに加えて、すべての投与レジメンについて、疾患活動性を減少させるのに有効であることが証明された。安全性プロファイルはクラス効果と整合した；投与３、および体重１０～３０ｋｇ未満の患者において、好中球減少症のより高い発生率が認められた。
ＣＲＰ、ＥＳＲ、ＩＬ－６、およびｓＩＬ－６Ｒ濃度
ベースラインから１２週目までのｈｓ－ＣＲＰ、ＥＳＲ、ＩＬ－６、および総ｓＩＬ－６Ｒα濃度の記述統計学を処置群毎に分析した。平均（ＳＥ）ＣＲＰ、ＥＳＲ、ＩＬ－６、およびｓＩＬ－６Ｒα濃度の経時プロファイルを、コホート毎に取得した。サリルマブのＳＣ投与後、平均ＣＲＰ抑制およびｓＩＬ－６Ｒαの増加は、投与コホート１よりも投与コホート２および３においてより大きかった。平均ＣＲＰ濃度は投与コホート２および３において２～４週間以内に低下し、そして投与コホート２および３では投与コホート１よりも大きくかつ迅速な減少が観測された（図１０Ａ）。ベースラインから１２週目までの平均ＣＲＰ濃度の変化は、投与１、２、および３について、それぞれ７．４～５．８ｍｇ／Ｌ、１４．６～０．５ｍｇ／Ｌ、および６．５～０．１ｍｇ／Ｌであった。投与２および３について、すべての患者が、２週目～６週目の間に正常なＣＲＰ濃度を実現した。４週目に、投与１の２５．０％と比較して、用量２および３について、大部分の患者が、検出限界（＜０．２ｍｇ／Ｌ）未満のＣＲＰレベルを実現した（処置期間中（while on-treatment）に観測された通り、それぞれ７１．４％および８３．３％）。この効果は、長期にわたり継続し、投与１の３０．０％と比較して、投与２および３についてそれぞれ６６．７％および９０．９％の患者が１２週目にＣＲＰ＜０．２ｍｇ／Ｌを達成した（図１０Ｂ）。
Ａ群の投与コホート１において平均ＣＲＰ値が高かったのは、１２週間コア処置相中にＣＲＰが上昇したまま（４０～１１０ｍｇ／Ｌ）であった一人の患者により主に引き起こされた。
１２週目の赤血球沈降速度は、ＣＲＰについて観測されたものと整合する。一般的に、１２週目に平均赤血球沈降速度（ＥＳＲ）濃度は減少し、そして平均ＩＬ－６およびｓＩＬ－６Ｒα濃度は増加した。ＣＲＰレベルと同様に、投与コホート２および３についてより大きな減少が観測され、ベースラインから１２週目までの平均変化は、投与コホート１、２、および３についてそれぞれ２２．２～１８．２ｍｍ／時、２１．４～６．９ｍｍ／時、および２１．９～４．４ｍｍ／時であった。
バイオマーカーの薬力学的薬物動態的関連性
ＰＤバイオマーカーを用いて暴露－応答関連性を解明するために、探索的分析を実施した。１２週目に、個々のＣＲＰ、ＥＳＲ、ＩＬ－６、およびｓＩＬ－６Ｒα濃度をトラフ血清濃度に対してプロットする。個々のＩＬ－６レベルとサリルマブトラフ濃度との間に明らかな関連性は認められなかった。データは、ｐｃＪＩＡを有する個々の患者において、反復投与後にサリルマブトラフ濃度が増加すると共に総ｓＩＬ－６Ｒαも増加したことを示す。サリルマブトラフ濃度が１ｍｇ／Ｌを超える個々の患者では、サリルマブトラフ濃度が１ｍｇ／Ｌ以下の患者と比較して、Ｃ反応性タンパク質レベルはそれより低い（１ｍｇ／Ｌ以下）。ＣＲＰの抑制は、投与コホート１の患者よりも投与コホート２および３においてより大きかった。赤血球沈降速度は、サリルマブトラフ濃度が１ｍｇ／Ｌを超える個々の患者において、サリルマブトラフ濃度が１ｍｇ／Ｌ未満の患者と比較して、それよりも低かった（１０ｍｍ／時間以下）。ＥＳＲの抑制は、投与コホート１患者よりも投与コホート２および３においてより大きかった。
サリルマブのＳＣ投与後、ＣＲＰの抑制およびｓＩＬ－６Ｒαの増加は、投与コホート１よりも投与コホート２および３においてより大きかった。一般的に、ベースラインと比較して、１２週目では平均ＥＳＲ濃度は減少し、また平均ＩＬ－６およびｓＩＬ－６Ｒα濃度は増加した。
安全性２週間コア処置相。総暴露（患者－処置年数）は、投与および体重群を通じて類似し、Ａ群およびＢ群、それぞれ４．６および５．０患者－年であった。
重篤なＡＥおよび死亡は認められなかった（表２３）。最も一般的に観測されたＡＥは、感染症および好中球減少症であった（それぞれｎ＝２８［６６．７％］およびｎ＝１１［２６．２％］）。感染症の率は投与および体重群を通じて類似し、また主に上気道感染症により引き起こされた（ｎ＝９［２１．４％］；表２５）。重篤な感染症は報告されなかった。肺炎または結核の症例は同定されなかった。口内カンジダ症の症例１例が発生した（Ａ群の投与コホート３）が、処置を修正しなくても自然に消散し、サリルマブの処置は中断されなかった。何らかの感染症により中止した患者はいなかった。
事前に規定された検査値のモニタリングにより、一過性のグレード３／４好中球減少症を有する患者１２例が特定された（２８．６％）。これらの患者のうち、３例が投与１を受け（Ａ群の２例、Ｂ群の１例）、３例が投与２を受け（Ａ群の１例、Ｂ群の２例）、および６例が投与３を受けた（Ａ群の１例、Ｂ群の５例；表２４）。すべての患者は無症候であったが、しかし３例では、プロトコールが命じる処置の中断が必要とされた（Ｂ群の投与２、Ａ群およびＢ群の投与３において各１例）。好中球減少症の事象のいずれも感染症とは無関係であり、またすべて数日内に消散した。赤血球数、血小板数、脂質レベル、および肝機能評価を含む検査値のモニタリングから、何らかのさらなる臨床的に重要な異常のおそれは判明しなかった。特に、Ｈｙの法則の定義に従い、薬物誘発性の肝臓損傷の症例は認められなかった（２１）。
ＡＥに起因するプロトコールが命じる永続的中止は、患者５例（１１．９％）において発生した。これらのうち、１例は、Ａ群の投与１において、２週目に生じたグレード３好中球減少症の症例であった；３例は、Ｂ群の投与３において生じたグレード４好中球減少症であり、そして１例は、Ａ群の投与１におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加（４週目に５×正常上限［ＵＬＮ］を超えた）であった。
患者７例が注射後の局所反応を報告した（Ａ群において４例およびＢ群において３例）。これらの反応は主に紅斑および疼痛であった；いずれも強度において軽度～中程度であった；いずれも処置の中止には至らなかった。患者２例が１２週目に抗薬物抗体陽性のテスト結果を得た：Ａ群の投与１において１例（中和抗体陽性；４週目にＡＬＴ＞５×ＵＬＮとなり、それに起因して中止された）；Ｂ群の投与３において１例（中和抗体陽性ではない；初回注射後のグレード４好中球減少症に起因して中止された）。
効能評価
ＪＩＡ ＡＣＲ応答率
本治験では、兆候および症状を評価するのにＪＩＡ ＡＣＲ応答レベルを使用した。ＪＩＡ ＡＣＲ３０／５０／７０／９０／１００応答は、６つのコアセット変数のうち３つが、ベースラインから少なくとも３０％／５０％／７０％／９０％／１００％改善し、かつ残りの変数のうち３０％を超えて増悪した変数が１を超えない患者として定義された。
ＪＩＡ ＡＣＲ応答率を、処置中の患者について直接観測法（「処置期間中（while on-treatment）に観測された通り」）により、および中止した患者について補完法（中止した患者を中止後の来院時に自動的に非応答例とみなす「非応答例補完アプローチ」）により計算した。１２週目のすべての投与および体重群におけるＪＩＡ ＡＣＲ応答率を表１３にまとめる。ＪＩＡ ＡＣＲ応答率の精密度の見積りを表３３に示す。
処置期間中に観測された通り（As observed while on-treatment）、１２週目において、ＪＩＡ ＡＣＲ３０応答率は、すべての投与および体重群において１００％であった。ＪＩＡ ＡＣＲ７０応答率は、投与コホート１、２、および３において、それぞれ５０．０％、６１．５％、および１００％であった。非応答例補完アプローチにより計算した場合、１２週目において、ＪＩＡ ＡＣＲ３０率は、投与コホート１、２、および３において、それぞれ７６．９％、９２．９％、および７３．３％であった。ＪＩＡ ＡＣＲ７０応答率は、投与コホート１、２、および３において、それぞれ３８．５％、５７．１％、および７３．３％であった。
全体として、処置期間中に観測された通り（as observed while on-treatment）のアプローチを用いた場合、ＪＩＡ ＡＣＲ３０応答の発生は、すべての投与コホートおよび体重群において２週目の初回評価から認められた。応答は、Ａ群およびＢ群の投与コホート２について、それぞれ４週目および８週目、ならびにＡ群およびＢ群の投与コホート３について、それぞれ６週目および８週目に１００％に到達して頭打ちとなった一方、投与コホート１の応答率は、１２週目まで変動的であった（図５）。非応答例補完アプローチから得られた結果を図６にプロットする。
ＪＩＡ ＡＣＲコンポーネント
１２週間コア処置相中のＪＩＡ ＡＣＲコンポーネントに関するデータをまとめた。１２週目のＪＩＡ ＡＣＲコンポーネントの要約を表１４に示す。１２週目において、すべての投与コホートおよび体重群が、すべてのＪＩＡ ＡＣＲコンポーネントにおいてベースラインからの減少を示したが、一般的に、投与コホート１と比較して投与コホート２および３においてより顕著に見えた。活動性関節炎を有する関節の数は、１２週間コア処置相全体を通じて、両体重群のすべての投与コホート内の患者について減少した。１２週目における平均値の最大減少は、Ａ群、投与コホート３内の患者において観測された（－１６．５）。動作の制限を有する関節の数は、１２週間コア処置相全体を通じて、両体重群のすべての投与コホート内の患者について減少した。１２週目における平均値の最大減少は、Ｂ群、投与コホート３内の患者において観測された（－１１．３）。医師による包括的ＶＡＳは、１２週間コア処置相全体を通じて、両体重群のすべての投与コホート内の患者について減少した。１２週目における平均値の最大減少は、Ｂ群、投与コホート３内の患者において観測された（－５．０）。患者による包括的ＶＡＳは、１２週間コア処置相全体を通じて、両体重群のすべての投与コホート内の患者について減少した。１２週目における平均値の最大減少は、Ｂ群の投与コホート３内の患者において観測された（－５．７）。全体として、ＣＨＡＱ－ＤＩスコアは、１２週間コア処置相全体を通じて、両体重群のすべての投与コホート内の患者について減少した。１２週目における平均値の最大減少は、Ｂ群の投与コホート２内の患者において観測された（－１．０）。平均ｈｓ－ＣＲＰ濃度は、１２週目に、両体重群のすべての投与コホートにおいて減少した。平均ＣＲＰ濃度は投与コホート２および３において２～４週間以内に低下した。Ａ群、投与コホート１の平均ＣＲＰ値は高かったが、それは、ＣＲＰが１２週間コア処置相中に上昇したままであった（４０～１１０ｍｇ／Ｌの間）患者１例により主に引き起こされた。１２週目における平均値の最大減少は、Ｂ群、投与コホート２内の患者において観測された（－１５．２）。
若年性関節炎疾患活動性スコア
疾患活動性を、ＪＡＤＡＳ－２７ＣＲＰスコアにより評価した。各投与コホートおよび体重群における経時的ＪＡＤＡＳ－２７ＣＲＰスコアを分析した。１２週間コア処置相中のＪＡＤＡＳ－２７（ＥＳＲ）の要約を、表１５に提示する。治験責任医師が報告したＴＥＡＥを表３０に示す。データは、ベースラインと比較して、すべての投与コホートおよび体重群は２週目からＪＡＤＡＳ－２７ＣＲＰスコアの減少を示したことを示す。１２週目において、ベースラインからの平均変化率（％）は、投与コホート１、２、および３において、それぞれ－７４．６％、－７３．１％、および－８７．９％であった。
Figure 2022519828000028
Figure 2022519828000029
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Figure 2022519828000031
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効能の結論
ＪＩＡ ＡＣＲ応答により評価されるような兆候および症状の改善が、処置期間中に観測された通り（as observed while on-treatment）のアプローチまたは非応答例補完アプローチのいずれについても２週目からすべての投与コホートおよび体重群において認められた。いずれの投与コホートも、効能の欠如に起因して早期に停止されることはなかった。効能が不十分であると治験責任医師により判断されたことに起因して患者２例が中止した：１０週目にＢ群の投与コホート１において１例、および４週目にＢ群の投与コホート３においてもう１例。処置期間中に観測された通り（as observed while on-treatment）のアプローチを使用すると、１２週目において、ＪＩＡ ＡＣＲ３０応答率は、すべての投与および体重群において１００％（３４／３４）であったが、投与コホート１と比較して、投与コホート２および３はより迅速かつ持続的なＪＩＡ ＡＣＲ３０応答を生み出した（図９Ａ）。１２週目において、非応答例補完アプローチにより計算した場合、７７％、９３％、および７３％の患者がＪＩＡ ＡＣＲ３０を実現した（それぞれ投与コホート１、２、および３；図１１）。処置期間中に観測された通り（as observed while on-treatment）、１２週目において、大部分の患者がより高い応答閾値にもやはり到達し、投与コホート１、２、および３それぞれについて、５０％、６２％、および１００％の患者がＪＩＡ ＡＣＲ７０を実現し、そして４０％、３１％、および６４％がＪＩＡ ＡＣＲ９０を達成した（図９Ｂ、図９Ｃ；図１１Ｂ、図１１Ｃには非応答例補完アプローチによる結果を示す）。すべてのＪＩＡ ＡＣＲコンポーネントが、３サリルマブ投与レジメンのそれぞれにより低下した（表２６）。
投与コホート１と比較して投与コホート２および３において、より迅速なＪＩＡ ＡＣＲ応答の傾向が認められた。処置期間中に観測された通り（as observed while on-treatment）のアプローチを用いた場合、ＪＩＡ ＡＣＲ３０応答率は、Ａ群およびＢ群の投与コホート２および３について、サリルマブ処置の最初の２カ月以内に１００％を実現して頭打ちとなった一方、投与コホート１の応答率は最長１２週目まで変動的であった。
ＪＡＤＡＳ－２７ＣＲＰにより評価された疾患活動性の減少は、１２週目にすべての投与コホートおよび体重群内の患者において認められ、ベースラインからの平均変化率（％）は、投与コホート１、２、および３において、それぞれ－７４．６％、－７３．１％、および－８７．９％であり、２週目以降においても認められた（図９Ｄ）。事後分析では、１２週目において、患者２０例（投与コホート１、２、および３について、それぞれ患者６、５、および９例）が低疾患活動性（ＬＤＡ；ＪＡＤＡＳ－２７－ＣＲＰ≦３．８）を実現した。ＪＡＤＡＳ－２７－ＣＲＰ＜１により定義される臨床的に不活動性の疾患（ＣＩＤ）を、患者３例が実現した（投与コホート２について１例、および投与コホート３について２例）。Ｗａｌｌａｃｅの基準により定義されるＣＩＤを、患者９例（投与１、２、および３について、それぞれ患者３、２、および４例）が実現した（２２）。患者１３例（投与コホート１および２について各４例、および投与コホート３について５例）が１２週目において活動性関節を有さなかった（表２７）。
考察
本治験においてテストされたサリルマブの実験的投与レジメンを、成人ＲＡ患者から得たサリルマブＰＫデータのモデリングおよびシミュレーションに基づき選択した。小児患者の体重範囲、身体構成、および薬物代謝は、成人のそれとは異なり、また処置に対する応答および副作用は年齢に応じて変化し得る。その結果、小児臨床トライアルにおいてテストを行わずに成人投薬量から小児投薬量を直接外挿することは推奨されないと考えられる（２３、２４）。モノクローナル抗体の排出は、多くの場合、体重の増加に関連して非直線的に増加するので（２５）、ｐｃＪＩＡ集団における体重および年齢の範囲を踏まえて、体重調整された投薬量が本治験に適すると考えられた。ｐｃＪＩＡを有する患者を対象にテストされる投与レジメンは、両体重群において類似した暴露（ＲＡを有する成人患者を対象に試験した投与レジメン暴露に匹敵する）を実現するように母集団ＰＫシミュレーションに基づき選択した。治験結果は体重に基づくオリジナルのモデルデザインについて、その正確性を裏付けた。サリルマブは、標的媒介式の薬物消長を伴う非線形ＰＫを示した。体重調整された投与レジメンは、２体重群において同等の暴露をもたらし、ＲＡを有する成人を対象にテストした固定式投与レジメンと同等の暴露を実現した。
本治験では、サリルマブ処置は、平均ＣＲＰ値の低下およびＥＳＲの減少と関連し、ｐｃＪＩＡを有する患者におけるＩＬ－６の機能的阻害を実証した（２０）。特に、ＣＲＰレベルの低下は、ＩＬ－６中和の直接的な結果であることが知られており、またＲＡを有する患者においてＩＬ－６中和の有効性を示唆する（２６～２８）。平均ＣＲＰ低下は、投与コホート２および３についてより顕著であり、これらの患者のより多くの人数が、本治験で採用した高感度法の検出限界（０．２ｍｇ／Ｌ未満）を下回るＣＲＰレベルを達成および維持した。
ＪＩＡ ＡＣＲ応答は、２週目以降サリルマブの全投与レジメンにおいて認められた。ＪＩＡ ＡＣＲ７０に基づき、疾患の兆候および症状の低下は、投与コホート１と比較して投与コホート２および３についてより顕著かつ持続的であるようにみえた。ＪＡＤＡＳ－２７－ＣＲＰにより評価されるように、投与コホート１または２よりも投与コホート３について、より多くの患者がＣＩＤまたはＬＤＡを実現した。これらの効能結果は、ＰＤ結果（すなわち、ＣＲＰ濃度）において観測された明確な傾向に匹敵し、ＩＬ－６中和と処置応答との間の関連性をさらに裏付ける（２０、２９）。総じて、投与コホート１ではＣＲＰに対する持続的効果がより少なく、これらの結果より、投与コホート１をさらなる試験から除外しても良いことが裏付けられた。
本治験において観測された処置応答率は、ＩＬ－６Ｒ遮断薬トシリズマブで処置されたｐｃＪＩＡを有する患者のより大きなコホートについて公表されたデータと肯定的に比較される（１８）。今回の結果は、サリルマブを用いた処置は、国際タスクフォースにより公表された最近のガイドライン（処置の最終目標を疾患寛解として規定し、また疾患活動性において、３カ月以内に５０％以上の改善を到達すること、および処置の目標をひとたび実現したら、それが持続すべきことを推奨する）の目標を満たす可能性があることを示唆した（１１）。本明細書に記載される治験には確立した疾患を有する患者が参加し、その１／３が１以上のバイオ医薬品についてすでに不奏功であった。それにもかかわらず、投与コホート２または３を受けた患者２４例のうち、３カ月で、２３例および１９例が、ＪＩＡ ＡＣＲ５０およびＪＩＡ ＡＣＲ７０をそれぞれ実現し、１４例がＪＡＤＡＳ－２７－ＣＲＰ ＬＤＡを実現し、そして９例は活動性の関節を有さなかった。本治験の延長相における長期フォローアップから、より長期の処置目標を満し、そしてひとたび実現したら、持続性の臨床的寛解を維持するサリルマブの能力についてより多くの見識がもたらされるであろう。
本治験でサリルマブについて観測されたＡＥの種類は、成人患者を対象としたサリルマブ処置について、および小児患者における抗ＩＬ－６クラス効果について観測されたものと一致した（１８、３０～３２）。いくつかの局所的注射部位反応が報告されたが、いずれも強度において軽度～中程度であり、良好な局所的忍容性を実証した；シリンジを用いた注射が原因する疼痛に恐怖を抱くのは当然であり、これは小児患者において重要である。最も一般的に報告されたＡＥは感染症および好中球減少症であった。感染症の率は小児集団において一般的である上気道感染症により主に促進されたが、体重群および投与群を通じて均衡した。重篤な感染症、中止を引き起こす感染症、および日和見感染は報告されなかった。
治験プロトコールに従い、好中球絶対数（ＡＮＣ）を、初回サリルマブ投与後および第２回投与前を含む処置期間全体を通じて定期的に評価した。この徹底した血液学のモニタリング（Ｑ２Ｗレジメンにつき１２日目、およびＱＷレジメンにつき５～８日目に１回目の投与後評価を行った）は、１２症例のグレード３／４好中球減少症の検出をもたらした。サリルマブまたはトシリズマブを用いて処置された成人患者では、初回処置投与後の数日間（７日目よりも前に）ＡＮＣナディアが生じたが、その後ＡＮＣ値はクラス効果と整合して回復した（３３）。成人を対象とした試験から得られたこれらのデータに基づくと、本治験における評価の時期は、その他の２投与レジメン（投与１および２の両方においてｎ＝３）と比較して、投与コホート３（５日目に発見された４症例を含む、ｎ＝６）における事象の数値的アンバランスを説明するのに役立った。
１２症例のグレード３／４好中球減少症のうち、８例がＢ群において生じた。より若年で体重がより軽い患者ほど好中球減少症の率が増加する明らかな傾向が、トシリズマブを用いて処置されたｐｃＪＩＡを有する患者においてもやはり認められた（３４、３５）。より若年の患者ほど、より年長の小児患者または成人よりも好中球減少症に罹患しやすい理由を説明する決定的な機構は存在しないが、しかし一般的に、好中球減少症についてより高い有病率が小児において報告されている（３６）。本治験において、好中球減少症はＡＥにより引き起こされた中止の大部分に関連した（ｎ＝４／５）：３症例は、プロトコールに規定された基準に従い中止となったグレード４好中球減少症であり、また１例は、ベースラインＡＮＣが２，０００／ｍｍ３未満であったグレード３好中球減少症を有する患者であった。重要なこととして、本治験期間中に特定されたグレード３／４好中球減少症の症例のいずれも、感染症とは無関係であり、また大部分の症例は数日以内に消散した。この観測結果は、トシリズマブまたはサリルマブを用いて処置された小児および成人から得られたデータと整合し、ＩＬ－６阻害により誘発された好中球減少症は感染症リスク増加を助長しないという結論を裏付けるさらなるデータを付加する（１８、３２～３４、３７）。すべての入手可能なデータは、ＩＬ－６阻害により引き起こされた好中球減少症は感染症リスク増加とは関連しないという結論を裏付けるものの、本治験において得られた好中球減少症のデータは、トシリズマブまたはサリルマブ投与後の成人におけるＡＮＣの動力学と共に、投与コホート３の選択に対して議論の余地を残す（３２、３３、３７）。このように注意深く選択することにより、好中球減少症のリスクが、特により高いリスクに晒されているより若年の小児において低下する。さらに、投与２の２週間毎の投与レジメンを使用することで、ＡＮＣの回復により長い時間を設けることができる。
本治験の１２週間用量探索ポーションから得られた全データをレビューした後、本治験のコア処置相の第２ポーションに参加する追加患者にとって、および投与コホート１または３にすでに参加していた患者で第２ポーションに継続する患者にとって最適なサリルマブレジメンとして、投与コホート２を選択した。コホート１および３と比較して、投与コホート２レジメンが効能と安全性との間で好ましいバランスを示した。この投与レジメンは、等価な成人投与レジメン２００ｍｇ Ｑ２Ｗ（ＲＡを有する成人を対象とする承認済の推奨投薬量）と類似した曝露を実現し、その効能プロファイルを反映した（２０、３０、３１）。投与コホート２でも、やはり注射ストレスを低下させる２週間毎の投与スケジュール（投与コホート３の１週間毎のレジメンと比較して）に従ったが、それは特に小児において意義があり、また上記したようにＡＮＣ回復時間を増加させる。
より大きな患者コホート内の、ｐｃＪＩＡを有する患者を対象とした長期にわたるサリルマブの安全性および効能に関する追加のデータが、選択された投与レジメンを受け、そして本治験の延長相において追跡される追加患者の参加を通じて提供される。記載の通り、本治験は盲検化されず、またプラセボまたは活性比較薬（active comparator）を含まなかった。これは、疾患の慢性的かつ重症性の性質が潜在すること、および関節炎を有する成人および小児を対象としたＩＬ－６阻害に関する入手可能なデータが存在することを踏まえ、小児を無効な処置に曝露するという倫理的懸念に起因した（１８、３８）。これらの問題点は、テストされる用量に対する連続的アプローチ、および高頻度のモニタリング、治験全体を通じてサリルマブの安全性を正式に評価する独立データモニタリング委員会の使用を含む治験デザイン、処置に対する患者応答をモニタリングするためのＤＥＣの使用、ならびに無効とみなされるあらゆる用量を患者が継続するのを止めさせ、そして患者を治験責任医師が承認する標準処置に戻すＤＥＣの能力に反映させた。
結論として、ｐｃＪＩＡを有する患者において、サリルマブは、標的媒介式の薬物消長を伴う非線形ＰＫを呈し、抗ＩＬ－６クラス効果と整合する安全性プロファイルを示し、そして疾患活動性を減少させた。本治験のコア処置相のこの１２週間用量探索ポーションは、投与コホート２（３０～６０ｋｇの患者において３．０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ、および１０～３０ｋｇ未満の患者において４．０ｍｇ／ｋｇ Ｑ２Ｗ）は、ＲＡを有する成人における承認済みの投薬量（２００ｍｇ Ｑ２Ｗ）と類似した暴露を実現することを明らかにした。投与コホート２は、ｐｃＪＩＡを有する患者において安全性／忍容性と効能との間に良好なバランスをもたらし、また最適なサリルマブ投与レジメンとしてｐｃＪＩＡにおいてさらに試験される。
実施例２：全身型若年性特発性関節炎（ｓＪＩＡ）を有する小児および未成年者、年齢１から１７歳において皮下（ＳＣ）注射を用いて投与されたサリルマブの非盲検、連続的、用量漸増、反復式用量探索試験に続く、延長相（研究番号ＤＲＩ１３９２６、研究表題：Ａ Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｄｏｓｅ－ｆｉｎｄｉｎｇ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｓａｒｉｌｕｍａｂ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｊｕｖｅｎｉｌｅ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）
第２相対照トライアル［ＮＣＴ０２９９１４６９］は、ｓＪＩＡを処置するために皮下投与されるヒトＩｇＧ１抗ＩＬ－６Ｒαモノクローナル抗体サリルマブをテストするために計画される。本治験は、ｓＪＩＡを有する小児および未成年者、年齢１から１７歳、成人発症スチル、比較的稀な炎症性疾患（世界的な概算発生率、男性および女性について１０００００人当たりそれぞれ０．２２および０．３４；Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ａ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ａｄｕｌｔ ｏｎｓｅｔ Ｓｔｉｌｌ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｃｏｌｌａｐｓｉｎｇ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ： ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ ａｎｄ ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）．２００４；４３（６）：７９５～９頁）に類似するＪＩＡサブセットを標的にする。本小児集団において、サリルマブの３投与レジメンをテストすることを計画する。
治験設計
プロトコールの記載
研究ＤＲＩ１３９２６は、ｓＪＩＡを有し、標準療法に対して不十分な応答を有する、または不耐性であり、ｑ２ｗまたはｑｗで投与されるサリルマブのＳＣ注射を受ける小児および未成年者、年齢１から１７歳（または国が規定する年齢要件）での国際共同、多施設、非盲検、連続的、２相試験である。２相は、以下のとおり：
１．１２週間コア処置相、２つのポーションに分割する：
第１連続的、用量漸増投与コホート、用量探索ポーション、少なくとも２投与レジメンが２つの体重群：３０ｋｇ以上～６０ｋｇ以下の患者（群Ａ）ならびに１０ｋｇ以上～３０ｋｇ未満の患者（群Ｂ）で投与レジメン体重群あたり６名の評価可能な患者（合計で少なくとも患者２４名）において調査する。患者登録は、Ａ群（３０ｋｇ以上～６０ｋｇ未満）ならびに投与コホート２で開始して、体重群および投与レジメンによって調整する。
続くポーション、およそ２４名の追加的患者（各体重群に１２名：３０ｋｇ以上［群Ａ］ならびに１０ｋｇ以上～３０ｋｇ未満［群Ｂ］の患者）を選択された投与レジメン（第１のポーションで登録された患者から集めたデータに基づいて同定する）に、この選択された投与レジメンで体重群あたり合計１８名の評価可能な患者を達成するように直接登録する。
１２週間コア処置相は、来院２（ベースライン－０週目）から来院１２（１２週目）被験薬（ＩＭＰ）が投与される時までである。１２週間コア処置相中に、主要エンドポイントの評価を維持しながら採取する血液の量および来院回数を最低限に抑えるために、群Ｂ（１０ｋｇ以上～３０ｋｇ未満）の患者を次のサリルマブＰＫサンプリングスケジュール１または２にランダムに割り振る：
・スケジュール１：ベースライン、３日目、８日目、２週目、４週目、８週目および１２週目
・スケジュール２：ベースライン、５日目、１２日目、２週目、４週目、８週目および１２週目
２．１４４週間延長相：
来院１２でのＩＭＰを延長相についての第１のＩＭＰと見なす。
来院１２（１２週目）でＪＩＡ ＡＣＲ ３０（発熱なし）応答に達した患者のみを延長相での継続を許可する。患者は、選択された投与レジメンが決定されるまで、治験の１２週間コア処置相を受けるように彼らが割り振られたサリルマブの同じ投与レジメンを継続する。投与レジメンが選択されると、まだこの投与レジメンでなかった患者は、彼らの投与レジメンを選択された投与レジメンに調整され、投与レジメンが調整されない患者と比較して最初の１２週間についてより頻繁なモニタリング（ＰＫ、安全性および効能について）を含む新たな来院スケジュールに従う。
早期に治験処置を中止する患者は、来院２７でＥＯＴのための手順を使用して評価する。これらの患者に、ＥＯＴ来院の６週間後（ＥＯＴ＋６週間）の治験の終了（ＥＯＳ）評価のために再来院するよう求める。１２週間コア処置相中に治験処置を中止する患者については、ＥＯＴ来院２週間後（ＥＯＴ＋２週間）に追加的サリルマブＰＫ評価があり、ＩＬ－６およびｓＩＬ－６ＲをＥＯＴ来院で測定する。これらの患者は、来院１２までに、サリルマブ投与を除いて、プロトコールにスケジュール化されたすべての来院および評価を実施するように求められる。
投与レジメンテスト
各体重群について、テストすることを最初に計画した３つの連続的な用量漸増投与レジメンを次の理論的根拠を用いてＰＫモデリングに基づいて定義した：
・投与コホート１：ｑ２ｗのサリルマブ１５０ｍｇと類似したＰＫ曝露を目標とする用量（ＲＡを有する成人患者を対象とする最低有効投与レジメン）。
・投与コホート２：ｑ２ｗのサリルマブ２００ｍｇと類似した目標ＰＫ曝露を有する用量（ＲＡを有する成人患者を対象とする推奨投与レジメン）。
・投与コホート３：ｑｗのサリルマブ１５０ｍｇと類似したＰＫ曝露を目標とする用量（ＲＡを有する成人患者を対象とする長期投与試験において最高曝露をもたらした）。体重による用量および本試験のために利用される投与コホートに関する情報について表１を参照。図７も参照。
患者に投与する用量（ｍｇ）は、ベースラインで計算する。医薬品の用量および対応する体積は、患者の体重に変化があってもなくてもトライアルの１２週間コア処置相のコース全体を通じて同じままである。延長相において、各来院時に患者の体重を測定し、計算が用量増加の必要を示す場合のみ用量を体重増加に適合する。用量は、投与コホート２について上限２００ｍｇ、および投与コホート３について上限１５０ｍｇを設定する。投与コホートについて注射されるサリルマブの体積は、表２～５に示されている。
１２週間コア処置相は、来院２（ベースライン－０週目）から開始し、来院１２（１２週目）を含んでここまでであるが、来院１２でのＩＭＰは、延長処置相に入る予定の患者のみ、効能、安全性およびＰＫ／ＰＤを含む来院１２評価が完了した後に投与する。
各患者についての研究参加期間
研究の合計期間（患者あたり）は１６６週間までであると予測される：
・４週間＋３日間までのスクリーニング（３１日間まで）
・１２週間コア処置期間
・１４４週間までの延長相
・６週間の処置後フォローアップ
すべての来院について、１日目を基準として使用して、
・来院３（３日目）、来院４（５日目）および来院５（８日目）、ＰＫサンプリングがある来院ウインドウは許可されない。
・すべての投与コホートについて来院６（１２日目）±１日
・すべての投与コホートについて来院７（２週目）±１日
・投与コホート２について来院８（４週目）±２日および投与コホート３について±１日
は除いて、投与コホート２（すべての可能なｑ２ｗ中間投与を含む）について±３日および投与コホート３（すべての可能なｑｗ中間投与を含む）について±１日の期間は許容される。
ｓＪＩＡについてのグレード３／４好中球減少症に関する停止規則
感染の兆候がないグレード４好中球減少症では、ＡＮＣが１０００／ｍｍ３を超えれば治験責任医師による利益対リスクの徹底的な評価に基づいて再開することができるサリルマブ処置の一時停止が推奨された。ＡＮＣにおける減少は、抗ＩＬ－６抗体を用いて処置された成人および小児の患者の両方において見られる薬力学的抗インターロイキン６（ＩＬ－６）クラス効果である。関節リウマチ（ＲＡ）を有する成人の長期研究におけるサリルマブの反復投与後に、ＡＮＣにおける減少は、一般に一過性であり、感染についてのリスクの上昇に関連しなかった。小児患者では、現在公開されているデータは限定的だが、抗ＩＬ－６の使用はグレード３／４好中球減少症を有する患者において感染のリスクの増加に関連しなかった。表３１は、研究における記録された好中球数の最低値によるグレード３およびグレード４好中球減少症の出現率を示している。
患者の選択
組み入れ基準
１．スクリーニング来院時に１歳以上～１７歳未満の男性および女性の患者
２．スクリーニングで次の特性
・５個以上の活動性関節または
・少なくとも３日間の安定用量でのグルココルチコイドにも関わらずベースラインに先立つ３日間、またはスクリーニング中の連続する７日間の内の少なくとも３日間について全身性ＪＩＡ発熱３７．５℃超を有するスクリーニングで２個以上の活動性関節
を有する、ｔｈｅ ＩＬＡＲ ２００１ ＪＩＡ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｐｅｔｔｙ，Ｒ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．２００１．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００４；３１（２）：３９０～２頁）によるｓＪＩＡサブタイプの診断
３．現在処置に対して応答が不十分であり、治験責任医師の判断によりｂＤＭＡＲＤの候補と考えられる患者
４．同意の法定年齢に達している患者、または親（複数可）もしくは法律上の保護者（複数可）が、倫理委員会（ＥＣ）承認済の文書化されたインフォームドコンセントに署名および日付を記載する。患者の同意は、現地のガイドライン、ならびに治験関連情報を理解する患者の成熟度および知的能力に基づいて得られるべきである。十分な意思決定能力を有する独立したまたは成熟未成年者が関与する場合、またはさもなければ法的に認められる場合、署名されたインフォームドコンセントが、親（複数可）または法律上の保護者（複数可）から直接得られる。
治験処置
被験薬
サリルマブ、抗ＩＬ－６Ｒ ｍＡｂ。
製剤
サリルマブ医薬品は、水性緩衝化媒体、ｐＨ６．０中に１７５ｍｇ／ｍＬで提供する。医薬品は、サリルマブ２．７ｍＬ（採取体積２．０ｍＬ）を充填された５ｍＬバイアルとして供給する。
投与経路（複数可）：
自己注射の場合、腹部もしくは大腿部の皮下、または専門家もしくは非専門的介護職員による場合、上腕（側部）にも、サリルマブを投与する。ＳＣ注射部位を、腹部（へそまたは腰回りを除く）または大腿部（前部および側部）の４つの四半部間で変化させることが好ましい。
投与レジメン２（ｑ２ｗ）を受ける患者では、注射は、治験の１２週間コア処置相中は、施設で専門介護職員によって実施する。図１を参照。投与レジメン３（毎週注射）を受けている患者では、治験実施施設で与えられるようにスケジュール化されていない投与について、ために資格がある施設の職員または在宅看護師がＩＭＰを投与するように配慮されなければならない。本治験の延長相では、患者または親（複数可）または法律上の保護者（複数可）または介護職員（複数可）が、注射を実施する意思および能力を有する場合、在宅での注射を許可する。このようなケースでは、ＩＭＰを調製および投与するための訓練が必要とされ、その提供はコア処置相の来院１０（８週目）より開始される。この訓練は、患者の治験ファイルに文書化されなければならない。延長処置相で在宅注射が許可される前でも、患者または親（複数可）または法律上の保護者（複数可）または介護職員（複数可）は、来院１０（８週目）、来院１１（１０週目）および来院１２（１２週目）の際に、治験責任医師（複数可）または代理人（複数可）による監視／監督の下、注射投与することが許される。
患者が治験来院する当日、臨床診断および血液収集後にＩＭＰを投与する。ダイアリーを提供し、これらの注射に関連する情報を記録する、これらのダイアリーを患者の治験ファイルにおける原データとして保持する。介護職員が、ＩＭＰを投与する能力または意思を有さない場合には、治験実施施設において投与するようにスケジュール化されない投与について、適格性が確認された施設職員がＩＭＰを投与するように配慮される。
投与レジメン
ｑ２ｗまたはｑｗでサリルマブを投与するものとする。しかし、例外的状況、例えば、臨床検査結果の保留、継続的有害事象（ＡＥ）、来院５（８日目）を除き、患者スケジュール設定の困難に対処するためにプロトコールに従い、投与コホート２についての±３日（すべての可能なｑ２ｗ中間投与を含む）および投与コホート３についての±１日（すべての可能なｑｗ中間投与を含む）のサリルマブ投与ウインドウを許容する。来院５（８日目）では投与ウインドウはない。来院７（２週目）では投与コホート２および３の患者については±１日の投与ウインドウ、ならびに来院８（４週目）では投与コホート３については±１日または投与コホート２については±２の投与ウインドウのみがある。ＩＭＰの過量投与（偶発的または意図的）を、ｑ２ｗ投与について１１日間未満、および毎週投与について６日間未満の間隔において、少なくとも２回用量と定義されることに留意すること。
下記のサリルマブ用量をｑ２ｗまたはｑｗで投与する。
投与コホート２：
・群Ａ（３０ｋｇ超～６０ｋｇ以下）：３ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ
・群Ｂ（１０ｋｇ以上～３０ｋｇ未満）：４ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ
投与コホート３：
・群Ａ（３０ｋｇ超～６０ｋｇ以下）：２ｍｇ／ｋｇ ｑｗ
・群Ｂ（１０ｋｇ以上～３０ｋｇ未満）：２．５ｍｇ／ｋｇ ｑｗ
投与コホート３は、同じＰＫ曝露を維持しながら１週おきに１回のレジメンとしてもテストされる。したがって、範囲は次のとおり：
－ ３０ｋｇ未満の患者：５から７ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ（用量２は、４ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ）
－ ３０ｋｇ以上の患者：４から６ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ（用量２は、３ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ）
用量修正
患者に投与される用量（ｍｇ）は、ベースライン時に計算される。医薬品の用量および対応する体積は、患者の体重変化があってもなくても、トライアルの１２週間コア処置相のコース全体を通じて同じままである。延長相では、各来院時に患者の体重を測定し、計算が用量増加の必要を示す場合のみ用量を体重増加に適合する。用量は、投与コホート２については上限２００ｍｇ、投与コホート３については上限１５０ｍｇを設定する。患者の体重に応じて注射される投与コホート２から３の体積は、本明細書に記載されている。表２～５を参照。
包装およびラベリング
ラベル表示されたバイアルを収納する患者処置キット内にＩＭＰを提供する。ラベリングの内容は、現地の規制仕様および要件に従う。１つのキットは、１本のバイアルを含む。
保存条件および有効期間
治験医薬は、施設または自宅で２℃から８℃の間で冷蔵保存するものとする。
Figure 2022519828000033
Figure 2022519828000034
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薬物動態取り扱い手順
すべての血液サンプルをプロトコールで指定される日に可能な限り近くで採取することは非常に重要である（サンプリングスケジュールについて表１７の試験フローチャートを参照）。欠損または失われた血液サンプルについての理由は、文書化されるべきである。血清の採取、保存および輸送のために記載された特別な手順が利用される場合がある。表２０を参照。
Figure 2022519828000050
生化学分析的方法
機能性サリルマブおよび抗サリルマブ抗体の血清レベルは、検証された生化学分析的方法を使用して決定する。
薬物動態パラメーター
ＰｏｐＰＫモデルをサリルマブのＰＫプロファイルを記載するために非線形混合効果モデル化を使用して開発する。次のＰＫパラメーターを血清中の機能性サリルマブについてＰｏｐＰＫモデルを使用して計算する。ＰＫパラメーターとして、これだけに限らないが次の：Ｃ最大、Ｃトラフ、ｔ最大、およびＡＵＣ０－τが挙げられる。
Figure 2022519828000051
Figure 2022519828000052
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Figure 2022519828000058
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二次エンドポイント（複数可）
１２週間コア処置相
次のパラメーターは、１２週間非盲検コア処置相で分析される。
・安全性
〇有害事象、バイタルサイン、身体検査、臨床検査値
〇許容性評価（局所的忍容性）
・効能
〇１２週目でのＪＩＡ ＡＣＲ３０／５０／７０／９０／１００（発熱なし）応答率
〇１２週目での個々のＪＩＡ ＡＣＲ成分のベースラインからの変化
〇１２週目での若年性関節炎疾患活動性スコア－２７（ＪＡＤＡＳ）のベースラインからの変化
〇投与コホート毎および体重群毎のそれぞれ個々の患者についてベースラインから１２週間コア処置期間の終了までの、グルココルチコイド等価物プレドニゾン用量の折れ線グラフ（line plot）を使用して記述的に評価されるグルココルチコイド使用における変化
・薬力学
〇ＩＬ－６関連バイオマーカーにおける変化（例えば、高感受性Ｃ反応性タンパク質［ｈｓ－ＣＲＰ］、ＩＬ－６、ｓＩＬ－６Ｒの血清レベル）
延長相
・安全性
〇有害事象、バイタルサイン、身体検査、臨床検査値
〇許容性評価（局所的忍容性）
・効能
〇２４、４８週目および治験の終了まで２４週間毎でのＪＩＡ ＡＣＲ ３０／５０／７０／９０／１００（発熱なし）応答率、２４、４８週目および来院の終了まで２４週間毎でのベースラインからの若年性関節炎疾患活動性スコア－２７の変化
〇－２４、４８週目および治験の終了まで２４週間毎での個々のＪＩＡ ＡＣＲ成分のベースラインからの変化
〇－ベースラインと比較して２４、４８週目および治験の終了まで２４週間毎での用量カテゴリー（グルココルチコイド等価物プレドニゾロン用量２０．５ｍｇ／ｋｇ、２０．２ｍｇ／ｋｇおよび０．５ｍｇ／ｋｇ未満、０．２ｍｇ／ｋｇ未満）毎のグルココルチコイドを受けている患者の割合
〇２４、４８週目および続いて治験の終了まで２４週間毎でのグルココルチコイド不使用でＪＩＡ発赤を有さない患者の割合
〇投与コホート毎および体重群毎のそれぞれ個々の患者についてベースラインから処置期間の終了までの、グルココルチコイド等価物プレドニゾン用量の折れ線グラフを使用して記述的に評価されるグルココルチコイド使用における変化
実験エンドポイント
１２週間コア処置期間
・ベースラインで全身性ＪＩＡによる発熱を有し、１２週目に発熱を有さない患者の割合
・ベースラインで全身性ＪＩＡによる発疹を有し、１２週目に発疹を有さない患者の割合
延長相
・成長ホルモンを受けたことがなく、処置の最初の年の終わりまでにタナー段階５に達しなかった患者について１、２および３年目での身長発育速度（height velocity）および身長標準偏差（ＳＤ）スコアを含む成長評価
・ベースラインで発熱を有し、２４、４８週目および治験の終了まで２４週間毎で発熱を有さない患者の割合
・ベースラインで全身性ＪＩＡによる発疹を有し、２４、４８週目および治験の終了まで２４週間毎に発疹を有さない患者の割合。
効能エンドポイント
ＪＩＡ ＡＣＲ応答
本治験では、兆候および症状を評価するためにＪＩＡ ＡＣＲ評価スケールを使用する。ＪＩＡ ＡＣＲ ３０／５０／７０／９０／１００を１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４および１５６週目（ＥＯＴ）に評価する。ＪＩＡ ＡＣＲ ３０／５０／７０／９０／１００（発熱なし）応答は、６個のコアセット変数の内の３個がベースラインから少なくとも３０％／５０％／７０％／９０％／１００％改善し、３０％を超えて悪化したのが残りの変数の内の１個までである患者と定義される。
ＪＩＡ ＡＣＲコアセットは、６個の変数に加えてｓＪＩＡによる発熱を含む：
・疾患活動性の医師による包括的評価
・包括的な健康状態の患者／親評価
・小児健康評価質問票（ＣＨＡＱ）によって決定された機能的能力
・活動性関節炎を有する関節の数（０～７１関節）
・動作の制限を有する関節の数（０～６７関節）
・高感受性Ｃ反応性タンパク質
・発熱（先行する７日以内）
・ＪＩＡ ＡＣＲコアセットは、来院３（３日目）、来院４（５日目）、来院５（８日目）、来院６（１２日目）およびＥＯＳ来院を除くすべての施設来院で評価する。体温は、ＡＣＲ評価に先行して７日間測定されるべきである。
ＪＩＡ ＡＣＲ３０コアセット変数スコア（variable score）および各投与コホートおよび体重群についてのベースラインからの変化は、平均、標準誤差および対応する９５％ＣＩを使用して来院毎に要約する。ｈｓ－ＣＲＰの代わりにＥＳＲを使用するＪＩＡ ＡＣＲ３０／５０／７０／９０／１００応答も、同じ方法を使用して要約する。
医師による疾患活動性の包括的評価
疾患活動性の医師による包括的評価をスクリーニング、ＩＭＰ投与に先行するベースラインおよびＥＯＴ来院まで各施設来院で実施する。アンカーが付された１００ｍｍ水平視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）（０が最良および１００が最悪の疾患活動度とみなす）上で患者の疾患活動性を見積もるように治験責任医師に依頼する。
包括的な健康状態の患者／親評価
包括的な健康状態の患者／親評価は、スクリーニング、投薬に先行するベースラインおよびＥＯＴ来院までの各施設来院で１００ｍｍ水平ＶＡＳで測定する。一貫性を保証するために患者または同一の親もしくは保護者が、書式に記入することを求めるものとする。
小児健康評価質問票（ＣＨＡＱ）
ＣＨＡＱは、８歳以上の小児に対してインタビューまたは自己実施型の用具、および８歳未満の小児に対しては親／代理人実施型である。ＣＨＡＱは、年齢１～１９歳の小児における健康状態の一般的指標である。親に提供された質問票からの障害指数スコアと他の子ども（８歳超）に提供されたものとの間のスピアマンの相関係数は、０．８４（ｎ＝２９；Ｐ＜０．００１）であり、親が彼らの子どもについて正確に報告できることを実証している。文書の表面的妥当性は、２０名の医療関係者および２２名の健康な子どもの親の群によって評価した。評価は、合計４３項目からなり、記入におよそ１０分間かかる。ＣＨＡＱは、ＩＭＰ投薬の前および続く時点で記入される。想起期間は１週間である（Ｋｌｅｐｐｅｒ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．．２００３ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４９（３）：４３５～４３頁；Ｓｉｎｇｈ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，１９９４ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３７（１２）：１７６１～９頁）。この場合、ＣＨＡＱの実際の日付およびデータは、ｅＣＲＦに記録される。
ＣＨＡＱの開発において報告された軽度、軽度から中等度および中等度に対応する障害に対応するＣＨＡＱスコア中央値は、それぞれ０．１３、０．６３および１．７５であった（Ｄｅｍｐｓｔｅｒ、Ｈ．ｅｔ ａｌ．、２００１ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４４（８）：１７６８～７頁）。
成長および発達によって持ち込まれるおそれがある乖離を取り除くために、親には疾病に起因する困難のみを指摘するように依頼する（例えば、子どもが幼過ぎて活動を行うことができない場合には、「非該当」の返答に印をつける）。困難を評価する返答選択は、５点リッカートスケールに基づいている（０＝いかなる困難も有さない、１＝いくらかの困難を有する、２＝多くの困難を有する、３＝行うことができない、および４＝非該当）。
ＣＨＡＱのパート１は、日常生活における機能能力を評価する４１項目を含む障害指数である。次の８個のサブスケール／ドメイン：１．服を着ることおよび身づくろい；起き上がること；３．食事；４．歩行；５．衛生；６．手を伸ばすこと；７．握ることおよび８．活動。ドメイン毎に：（ａ）日常の営みにおいてそれを実施する難しさの程度の評定（項目６～９、１２～１３、１６～１８、２１～２２、３４～３８、４１～４４、４７～５１および５４～５８）；（ｂ）特別な補助具またはデバイスを使用する必要性の程度（項目２４～２７、６０～６２）ならびに（ｃ）他人から援助を受ける必要性の程度（項目２９～３０、６４～６５）について評価する。
・小児健康評価質問票障害指数（ＣＨＡＱ－ＤＩ）を計算するために各ドメインスコアを最初に計算する：
〇最高の応答を有する質問が当該機能エリアのスコアを決定する。
〇ある特定のエリアにおいて課題を完了するために支援もしくはデバイスを使用する場合、または補助が必要な場合、最小スコア２を対応する機能エリアに記録する。
〇８個のサブスケール／ドメインを平均して、障害指数（０～３の範囲を有する）である平均スコアを計算する。
障害指数スコアが低いということは、健康状態がより良好であること／健康関連の生活の質がより良好であること／兆候および症状がより少ないことを示唆する一方、障害指数スコアがより高いということは、健康状態が悪化したこと／生活の質（ＨＲＱＬ）が悪化したこと／兆候および症状がより多いことを示唆する。０．１３のスコア低下が、ＣＨＡＱ障害指数における最低限度の臨床的重要改善である。０．７５のメジアンスコア変化が、ＣＨＡＱ障害指数における最低限度の臨床的重要劣化である（２０、１９）。
ＣＨＡＱのパート２は、不快指数であり、ＣＨＡＱのパート３は、健康状態測定であり；両方は、別個の１５ｃｍスケールで測定される。
ＣＨＡＱ－不快指数を１週間前の疼痛の重症度によって決定し、ＶＡＳ（「無疼痛０」および「非常に重度の疼痛１００」のアンカーを用いる）上で等級化する。
・ＣＨＡＱ不快指数（項目６７）を計算
－項目６７におけるＶＡＳの左側末端から応答者のマークまでの距離を測定し、０．２をかける、範囲は０～３。不快指数スコアは、０～１００スケールにすることができる。
ＣＨＡＱ健康状態スコアのパート３は、患者のまたは親による疾病の包括的な評価を測定する。
・ＣＨＡＱ健康状態スコア（項目６９）を計算
－ 項目６９中のＶＡＳの左側末端から応答者のマークまでの距離を測定し、０．２をかける、範囲は０～３。健康状態スコアは、０～１００スケールにリスケールすることができる。
活動性関節炎を有する関節の数および動作に制限を有する関節の数
活動性関節は：
・変形に起因しない関節内の腫脹、または
・疼痛もしくは圧痛のいずれかを有する動作の制限
を有する関節として定義される。
７１個（７１）の関節を、変形に起因しない腫脹あるいは疼痛もしくは圧痛のいずれかまたは両方を有する動作に制限を有する関節の数を計数することによって活動性疾患について評価する（Ｂａｚｓｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３６（１）：１８３～９０頁；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）：ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｔ ｐａｎｅｌ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９２；８９（３）；４９５～５０１頁）。
頸椎（１関節としてカウント）、側頭下顎（２関節、Ｒ側およびＬ側）、胸鎖（２関節）、肩峰鎖骨（２関節）、肩（２関節）、肘（２関節）、手首（２関節）、中手指節関節（合計１０関節、各側５）、近位指節間（合計１０関節、各側５）、遠位指節間（合計８関節、各側４）、股関節（２関節）、ひざ（２関節）、足関節（２関節）、距骨下（２関節）、足根中足（２関節）、中足指節（１０関節、各側５）、および足部指節間（１０関節、各側５）、合計関節７１個。
動作の制限について検査される６７個（６７）関節は、胸鎖（ｎ＝２）および肩峰鎖骨（ｎ＝２）を除き、活動性疾患について検査したものと同一である。正式な関節の計測は、訓練を受けた評価担当者によって実施する。関節圧痛は、評価担当者の親指および人さし指により惹起された関節の圧迫によって誘発される疼痛と定義する。
高感受性Ｃ反応性タンパク質
高感受性Ｃ反応性タンパク質は、選択された用量に留まっている患者について来院１（－２８日目から－１日目、３１日間まで）、ベースライン来院２（０週目、１日目）、来院７（２週目）、来院８（４週目）、来院９（６週目）、来院１０（８週目）、来院１１（１０週目）、来院１２（１２週目）、および来院１３（１６週目）から来院２７ ＥＯＴ（１５６週目）の延長相のすべての来院で；来院１０１（０週目）から来院１０８（１２週目）、来院１０９（２４週目）、来院１１２（４８週目）、来院１１４（７２週目）、来院１１６（９６週目）、来院１１８（１２０週目）および来院２７ ＥＯＴで評価される。ＰＫスケジュール１群の患者３０ｋｇ未満（群Ｂ）について、ｈｓ－ＣＲＰは、３および８日目に測定する。ＰＫスケジュール２群の患者３０ｋｇ未満（群Ｂ）について、ｈｓ－ＣＲＰは、５および１２日目に測定する。高感受性Ｃ反応性タンパク質レベルは、ＩＬ－６Ｒ活性と直接的な相関関係を有する。積極的投与レジメンが、ＣＲＰレベルに対して劇的な低下効果を有することが期待される。
若年性関節炎疾患活動性スコア
ＪＡＤＡＳは、４つの測定を含む：
１．１０ｃｍ ＶＡＳ（０＝無活動性、および１０＝最大の活動性）上で測定される医師による疾患活動性の包括的評価。
２．１０ｃｍ ＶＡＳ（０＝非常に良好および１０＝非常に不良）上で測定される親／患者による健康状態の包括的評価、
３．活動性疾患を有する関節のカウント数
４．赤血球沈降速度を、下記の式：
［ＥＳＲ（ｍｍ／時間）－２０］／１０
に従い０～１０スケールに標準化した
計算を行う前に、ＥＳＲ値＜２０ｍｍ／時間を０に変換し、ＥＳＲ値＞１２０ｍｍ／時間を１２０に変換した。
ＪＡＤＡＳは、その４成分のスコアの単純な線形和として計算される（Ｃｏｎｓｏｌａｒｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，２００９ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６１（５）：６５８～６２３頁）。ＪＡＤＡＳ－２７の全体スコアおよびそのベースラインからの変化は、各投与コホートおよび体重群について（可能な場合）に来院毎に（数、平均、標準誤差、ＳＤ、メジアン、最小および最大を含む）要約する。
ＪＡＤＡＳ－２７は、次の関節を含む：頸椎関節、肘関節、手首関節、中手指節関節（第１から第３）、近位指節間関節、腰関節、ひざ関節および足関節。ＪＡＤＡＳは、ＪＩＡにおいて疾患活動性の評価のために有効な計測手段であることが見出され、標準的臨床ケア、観測研究および臨床トライアルに適用可能である可能性がある（２３）。ＪＡＤＡＳ－２７は、来院１２（１２週目）、来院１５（２４週目）、来院１８（４８週目）で計算する。
選択された用量に留まっている患者について来院２０（７２週目）、来院２２（９６週目）、来院２４（１２０週目）、来院２６（１４４週目）および来院２７ ＥＯＴ（１５６週目）；選択された用量に変更した患者について来院１０１（０週目）から来院１０６（１２週目）、来院１０９（２４週目）、来院１１２（４８週目）、来院１１４（７２週目）、来院１１６（９６週目）、来院１１８（１２０週目）および来院２７ ＥＯＴ。
ｓＪＩＡの全身性の特性
ｓＪＩＡの全身性の特性として、発熱、一過性のサーモン色紅斑性発疹、全身性リンパ節腫脹、肝腫大、脾腫、漿膜炎が挙げられ、他の合併症は、診断を確認するためにスクリーニング来院１（－２８日目から－１日目、３１日間まで）、来院２（０週目）、来院１２（１２週目）および来院２７（１５６週目）で採取される；発熱、一過性のサーモン色紅斑性発疹のみを来院１５（２４週目）、来院１８（４８週目）および治験の終了まで２４週間毎に集める。
ｓＪＩＡに関連する発熱および発疹が挙げられる一般的全身性特性は、ＪＩＡ ＡＣＲコア成分評価し、すべての来院で採取する。
ｓＪＩＡに関連する発疹は、一過性のサーモン色紅斑性発疹と称される。
発疹がないことは、ｓＪＩＡに関連する発疹なしと定義され、評価日に先行する７日間について患者ダイアリーに記録する。
発熱がないことは、ＪＩＡ ＡＣＲコア成分が評価される場合、来院に先立つ７日間に３７．５℃超の体温測定がないとして定義される。
発熱および発疹への処置の効果は、１２週目でベースラインと比較して評価する。
ベースラインで全身性ＪＩＡによる発熱を有し、各投与コホートについて発熱を有さない全体および体重群毎（十分なデータがある場合）の患者の割合を来院毎（すなわち、１２、２４、４８週目および治験の終了まで２４週間毎）に要約する。
ベースラインで全身性ＪＩＡによる発疹を有し、各投与コホートについて発疹を有さない全体および体重群毎（十分なデータがある場合）の患者の割合を来院毎（すなわち、１２、２４、４８週目および治験の終了まで２４週間毎）に要約する。
グルココルチコイド使用評価
用量カテゴリー（２０．５ｍｇ／ｋｇ、２０．２ｍｇ／ｋｇおよび０．５ｍｇ／ｋｇ未満、０．２ｍｇ／ｋｇ未満）によりグルココルチコイドを受けている患者の割合ならびに、グルココルチコイドを受けておらず２４、４８、７２、および１０４週目にＪＩＡ発赤を有さない患者の割合をベースラインでの割合と比較するために各投与コホートおよび体重群について要約する。特定の時点（すなわち、０、２４、４８、７２または１０４週目）でのｍｇ／ｋｇ／日のグルココルチコイド等価物プレドニゾロン用量は、その時点に先行する２週間以内に摂取したグルココルチコイドに基づいて計算する。特定の時点（すなわち、２４、４８、７２または１０４週目）でのＪＩＡ発赤または先行する来院とこの時点との間での発熱（３７．５℃以上のすべての体温測定値）もしくはＥＳＲ ２２０ｍｍ／時、ＪＩＡ ＡＣＲ５０応答が維持されていないとして定義する。
グルココルチコイド等価物プレドニゾロン用量（生データおよびベースラインからの変化）は、投与コホートおよび体重群毎に来院毎（平均、ＳＤ、メジアンなど）に要約する。追加的に、処置期間中の各来院でのグルココルチコイド等価物プレドニゾロン用量（コアおよび延長の両方）は、投与コホートおよび体重群毎にそれぞれ個々の患者についてプロットする。
成長評価
成長への影響は、成長ホルモンを受けたことがなく、処置の最初の年の終わりまでにタナー段階５に達しなかった患者について身長発育速度および身長ＳＤスコアを使用して評価する。
身長発育速度（１年あたりのセンチメートル）は、身長変化および身長測定間の時間間隔に基づいて計算する。処置前の身長発育速度は、測定値がベースラインの９から２４カ月前の間に得られたという条件で、ベースラインの１年前に最も近く測定された身長を使用して推定する。続いて、処置の１および２年目の身長発育速度を計算する。１年および２年カットオフに最も近い身長測定値を使用する。
身長は、壁掛け式スタジオメーターを使用して立位で測定する。身長測定値を得る場合、子どもは靴、帽子または髪飾りを外し、両足を揃え、頭部、肩、臀部および踵を壁に付けて頭部で固定直角を用いて測定する。各測定での子どもの姿勢のわずかな変化のために、３回連続の測定を各子どもについて得る。測定値が０．３ｃｍ以内であれば３回の測定の平均を子どもの真の身長と見なす。測定値が＞０．３ｃｍ離れている場合は、再度取り、許容可能な範囲内である場合は平均する。成長速度計算のために利用する測定値は、評価のスケジュールに示されているとおりに取る。
身長は、検証された方法を介して施設で測定する。所与の患者について期間中に予測される正常な身長発育速度は、Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ；Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｃｈｉｌｄ ｇｒｏｗｔｈ ｓｔａｎｄａｒｄｓ：ＷＨＯ Ａｎｔｈｒｏ（ｖｅｒｓｉｏｎ ２０１１） ａｎｄ ｍａｃｒｏｓ．ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｃｈｉｌｄｇｒｏｗｔｈ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／ｅｎ／）での患者の年齢および性別についての平均身長との差異を年齢の変化で割って計算する。身長発育速度は、処置前および処置の１、２、および３年目で予測される正常身長発育速度と比較する。身長ＳＤスコアは、ＷＨＯ ｎｏｒｍｓ（同書）を使用して計算する（下を参照）。参照集団は、平均ＳＤスコア０を有し、－２から＋２の間の値は、一般に正常範囲と考えられる：ＳＤスコア＝（観測値－参照集団のメジアン）／参照集団のＳＤ値
成長への影響を評価するために、処置の１、２および３年目での身長ＳＤスコアのベースラインからの変化を平均、ＳＤおよび９５％ＣＩを使用して記述的に要約する。ＷＨＯ予測を超える身長発育速度を有する患者の割合を処置前および処置の１、２および３年目に要約する。平均身長発育速度を処置前ならびに処置の１、２および３年間で予測されるＷＨＯ正常身長発育速度と比較する。
身体検査
全身体検査を、選択された用量に留まっている患者についてスクリーニング来院１（－２８日目から－１日目、３１日間まで）、来院２（１日目、０週目）、来院８（４週目）、来院９（６週目）、来院１２（１２週目）、来院１５（２４週目）、来院１８（４８週目）、来院２０（７２週目）、来院２２（９６週目）、来院２４（１２０週目）、来院２６（１４４週目）および来院２７ ＥＯＴ（１５６週目）に；選択された用量に変更した患者について来院１０１（０週目）、来院１０４（６週目）、来院１０６（１２週目）、来院１０９（２４週目）、来院１１２（４８週目）、来院１１４（７２週目）、来院１１６（９６週目）、来院１１８（１２０週目）、来院２７ ＥＯＴおよび来院２８ ＥＯＳに実施する。すべての臨床的に重要な異常は、来院１（－２８日目から－１日目、３１日間まで）で観測したおよび既に知られている場合は既往歴として患者ｅＣＲＦに報告するべきであり、来院２（１日目、０週目）および続く来院中に観測された場合はＡＥとして報告するべきである。スクリーニング来院に既知であるすべての臨床的に重要な身体検査異常値は、ＡＥではなく既往歴として報告するべきである。スクリーニング来院後に報告した臨床的に重要な異常またはベースラインからの悪化は、ＡＥとして報告するべきである。
体重
体重は、下着または非常に軽い衣服を着て（上着およびアクセサリーを着けずに）、靴は履かず、膀胱を空にした患者で取るべきである。治験を通じて同じスケールを使用することを推奨する。体重は、最も近い０．１ｋｇで決定する。治験を通じて同じスケールを使用することを推奨する。体重は、選択された用量に留まっている患者についてスクリーニング来院１（－２８日目から－１日目、３１日間まで）、ベースライン来院２（１日目、０週目）、来院１２（１２週目）および延長相中のすべての来院で；選択された用量に変更した患者について来院１０２（２週目）および来院１０４（６週目）を除く、来院１０１（０週目）から来院１１９（１３２週目）、来院２７ ＥＯＴおよび来院２８ ＥＯＳで集める。
薬力学パラメーター
サリルマブの薬力学的効果は、次のバイオマーカーの測定を通じて評価する：ｈｓ－ＣＲＰ、ＩＬ－６、ｓＩＬ－６Ｒ。
評価スケジュール
血液採取のサンプリングスケジュールは、試験フローチャートに見出すことができる（表１７～１９を参照）。ＩＬ－６および総ｓＩＬ－６Ｒは、ベースライン来院２（０週目）および来院１２（１２週目）で測定する。コア処置相の早期に治験処置を中止する患者については、ＩＬ－６および総ｓＩＬ－６ＲをＥＯＴ評価時に測定する。
ファーマコゲノミクス
親（複数可）または法律上の保護者（複数可）は、唾液サンプル採取についての別個のＩＣＦに署名することを求められる。ゲノム研究のためのデオキシリボ核酸サンプルは、ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）ガイドライン１５によって定められるとおりダブルコード化（double-coded）される。デオキシリボ核酸サンプルは、臨床試験報告書（ＣＳＲ）の最後の日付の１５年後まで保存され、研究目的のために使用できる。
ゲノム分析の目的は、標的調節、疾患予後および進行または他の臨床結果測定と臨床またはバイオマーカー応答とのゲノム関連を同定することである。これらのデータは、応答を予測でき、疾患の機構を解明できるゲノムマーカーを同定するために使用できる、または他の研究から集められたデータと組み合わせることができる。分析は、候補遺伝子および周辺ゲノムエリアの配列決定または一塩基多型研究を含む。（これだけに限らないが）一塩基多型分析、ゲノム配列決定およびトランスクリプトーム配列決定が挙げられる全ゲノム研究も実施できる。必要であれば、ゲノム分析は、毒性に関連するマーカーを同定するためにも実施できる。彼らおよび彼らの親または法律上の保護者がファーマコゲノミクスサンプル採取に参加することを希望しない場合でも、患者は、治験への登録に適格のままである。
薬物濃度またはＡＤＡ測定のために採取されたすべての未使用または余剰の血清サンプルは、保存され、予測外のＡＥを調査するため、または毒性に関連するマーカーを同定するためにｓＪＩＡ、抗体を用いたＩＬ－６Ｒα経路の阻害、処置応答（ＰＤおよびまたは予測的）に関連する診査のバイオマーカー研究、のために使用できる。サンプルは、ＣＳＲの日付の１５年後までまたは現地の規制に基づいて保存される。
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Claims (156)

  1. インターロイキン６（ＩＬ－６）受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象における若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）を治療する方法であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される前記方法。
  2. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるＪＩＡを治療する方法であって、抗体は重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、抗体は約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される前記方法。
  3. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるＪＩＡを治療する方法であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は約２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに投与される前記方法。
  4. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるＪＩＡを治療する方法であって、抗体はＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、抗体は約２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに投与される前記方法。
  5. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるＪＩＡを治療する方法であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに投与される前記方法。
  6. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるＪＩＡを治療する方法であって、抗体はＶＨおよび軽鎖ＶＬを含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに投与される前記方法。
  7. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるＪＩＡを治療する方法であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は約２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに投与される前記方法。
  8. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるＪＩＡを治療する方法であって、抗体はＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、抗体は約２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに投与される前記方法。
  9. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるＪＩＡを治療する方法であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに投与される前記方法。
  10. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるＪＩＡを治療する方法であって、抗体はＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに投与される前記方法。
  11. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるＪＩＡを治療する方法であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は約３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに投与される前記方法。
  12. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるＪＩＡを治療する方法であって、抗体はＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、抗体は約３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに投与される前記方法。
  13. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるＪＩＡを治療する方法であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は約４ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに投与される前記方法。
  14. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるＪＩＡを治療する方法であって、抗体はＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、抗体は約４ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに投与される前記方法。
  15. ＪＩＡは全身性ＪＩＡ（ｓＪＩＡ）である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 抗体はサリルマブである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 対象は、少なくとも２週間続く発熱を伴うかまたはそれに続く、少なくとも６週間の期間の少なくとも１つの関節における関節炎；体幹上の一過性紅斑性発疹；全身性リンパ節腫脹；肝腫大および／または脾腫；多発性漿膜炎；体重減少；疲労；倦怠感；発熱；末梢白血球（ＷＢＣ）数の上昇；血小板数の上昇；１００ｍｍ／時を超える赤血球沈降速度（ＥＳＲ）の上昇；貧血；ならびに健康な対象と比較して高いフェリチンレベルからなる群から選択されるｓＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 対象は、ｓＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っており、少なくとも１つの症状は、足を引きずる、覚醒時のこわばり、腕もしくは脚の使用に抵抗がある、活動レベルの低下、１日周期の熱、関節腫脹、および／または細かい運動活動の難しさである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. ｓＪＩＡの少なくとも１つの症状の進行が、低減、遅延、停止または代わりに軽減される、請求項１７または１８に記載の方法。
  20. 対象におけるｓＪＩＡの少なくとも１つの症状は、抗体が投与された後に改善する、請求項１８または１９に記載の方法。
  21. 対象は、現在の治療に対して不十分な応答を有しており、生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）の候補とみなされる、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 対象を治療することは、対象の若年性特発性関節炎ＡＣＲスコアを改善し、対象におけるＪＩＡ ＡＣＲ成分を改善し、抗体を投与する前と比較して対象に投与されるコルチコステロイドのレベルを低減し、および／または対象の若年性関節炎疾患活動性スコアを低減することを含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
  23. 対象は、（ａ）５つまたはそれ以上の活動性関節；または（ｂ）少なくとも３日間連続して同じ用量で投与されたグルココルチコイドにもかかわらず、連続７日間のうちの少なくとも３日間、２つまたはそれ以上の活動性関節および約３７．５℃を超える全身性若年性特発性関節炎熱を有する、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 対象は、少なくとも３日間、１日周期のスパイク熱を伴うかまたはそれに続く２つまたはそれ以上の関節において関節炎を有し、１つまたはそれ以上の一過性紅斑性発疹；全身性リンパ節腫脹；肝腫大および／もしくは脾腫；ならびに／または漿膜炎を伴う、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
  25. ＪＩＡは多関節型ＪＩＡ（ｐｃＪＩＡ）である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  26. ｐｃＪＩＡは多関節ＪＩＡまたは進展性少関節ＪＩＡである、請求項２５に記載の方法。
  27. 抗体はサリルマブである、請求項２５または２６に記載の方法。
  28. 対象は、対称性多発性関節炎の変形；関節拘縮；慢性滑膜炎症；関節軟骨喪失；関節近傍骨の侵食；正球性慢性貧血；ＥＳＲタンパク質の上昇；Ｃ反応性タンパク質の上昇；白血球数の上昇；頸椎の無症候性関節炎；および／または小顎症からなる群から選択されるＲＦ陽性多関節ＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 対象は関節亜脱臼および／または関節拘縮を有する、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の方法。
  30. 対象は、運動低減、筋力低下および／または身体機能減少を伴う対称性多関節炎からなる群から選択される、ＲＦ陰性多関節ＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の方法。
  31. 対象は、疾患の最初の６カ月後に４つを超える関節に影響を及ぼす無菌性炎症性滑膜炎；足を引きずって歩き回ること；慢性前部ブドウ膜炎；その後の脚長の不一致を伴う下肢の過成長をもたらす膝または足首における慢性関節炎；筋萎縮；および／または膝または手首における屈曲拘縮からなる群から選択される進展性少関節ＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の方法。
  32. 対象は、ｐｃＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っており、少なくとも１つの症状は、足を引きずる；覚醒時のこわばり；腕もしくは脚の使用に抵抗がある；活動レベルの低下；関節腫脹；および／または細かい運動活動の難しさである、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の方法。
  33. ＪＩＡの少なくとも１つの症状の進行は、低減、遅延、停止または代わりに軽減される、請求項２８～３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 対象を治療することは、対象の若年性特発性関節炎ＡＣＲスコアを改善し、ＪＩＡ ＡＣＲ間隔を改善し、および／または対象の若年性関節炎疾患活動性スコアを低減し、および／またはＷａｌｌａｃｅ基準による臨床的に不活性な疾患を達成することを含む、請求項２５～３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. 対象を治療することは、対象のＪＩＡ ＡＣＲ間隔を改善し、および／または対象の若年性関節炎活動性スコア－２７を低減し、および／またはＷａｌｌａｃｅ基準により臨床的に不活性な疾患を達成することを含む、請求項２５～３３のいずれか１項に記載の方法。
  36. 対象は、活動性関節炎を有する少なくとも５つの関節を有する、請求項２５～３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. 対象は、疾患の最初の６カ月間に５つまたはそれ以上の関節に影響を及ぼす多関節の関節炎、または最初の６カ月間に４つ以下の関節に影響を及ぼし、最初の６カ月後に５つまたはそれ以上の関節に進展する少関節の関節炎を有する、請求項２５～３５のいずれか１項に記載の方法。
  38. 関節炎はリウマチ因子陰性である、請求項２５～３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 関節炎はリウマチ因子陽性である、請求項２５～３７のいずれか１項に記載の方法。
  40. 抗体は皮下投与される、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. 抗体の用量は週１回投与される、請求項１もしくは２または１５～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 抗体の用量は２週間ごとに１回投与される、請求項１もしくは２または１５～４０のいずれか１項に記載の方法。
  43. 抗体は医薬組成物として投与される、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. 医薬組成物は、体積が１ｍＬ未満である水溶液である、請求項４３に記載の方法。
  45. 対象は少なくとも約１０ｋｇの体重を有する、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. 対象は３０ｋｇ未満の体重を有する、請求項４５に記載の方法。
  47. 対象は少なくとも約３０ｋｇの体重を有する、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。
  48. 対象は６０ｋｇ未満の体重を有する、請求項４７に記載の方法。
  49. 対象は１～１７歳である、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 対象はヒトであり、抗体はヒト抗体である、請求項１～４９のいずれか１項に記載の方法。
  51. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるｐｃＪＩＡを治療する方法であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ／週または約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ／２週の用量で投与され、対象の体重は１０ｋｇ以上６０ｋｇ以下である前記方法。
  52. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週、または約２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに投与される、請求項５１に記載の方法。
  53. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回または約２ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与される、請求項５２に記載の方法。
  54. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は約２ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される、請求項５２に記載の方法。
  55. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は約２ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される、請求項５４に記載の方法。
  56. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週、または２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに投与される、請求項５２に記載の方法。
  57. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回または２ｍｇ／ｋｇで週１回投与される、請求項５６に記載の方法。
  58. 対象の体重は１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週、または約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに投与される、請求項５１に記載の方法。
  59. 対象の体重は１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回または約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与される、請求項５８に記載の方法。
  60. 対象の体重は１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇまたは約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される、請求項５８に記載の方法。
  61. 対象の体重は１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇまたは約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される、請求項６０に記載の方法。
  62. 対象の体重は１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は２．５ｍｇ／ｋｇもしくは４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週、または２．５ｍｇ／ｋｇで１週間ごとに投与される、請求項５８に記載の方法。
  63. 対象の体重は１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は２．５ｍｇ／ｋｇもしくは４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回または２．５ｍｇ／ｋｇで週１回投与される、請求項６２に記載の方法。
  64. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるｐｃＪＩＡを治療する方法であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、対象の体重は３０ｋｇ以上３３ｋｇ未満であり、抗体は６１．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３３ｋｇ以上３７．５ｋｇ未満であり、抗体は７０ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３７．５ｋｇ以上４２ｋｇ未満であり、抗体は７８．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４２ｋｇ以上４６．５ｋｇ未満であり、抗体は８７．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４６．５ｋｇ以上５０．５ｋｇ未満であり、抗体は９６．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５０．５ｋｇ以上５５ｋｇ未満であり、抗体は１０５ｍｇの用量で隔週１回または毎週１回投与され；対象の体重は５５ｋｇ以上５９．５ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５９．５ｋｇ以上６４ｋｇ未満であり、抗体は１２２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は６４ｋｇ以上６８ｋｇ未満であり、抗体は１３１．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は６８ｋｇ以上７２．５ｋｇ未満であり、抗体は１４０ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；または対象の体重は７２．５ｋｇ以上であり、抗体は１４８．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与される前記方法。
  65. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるｐｃＪＩＡを治療する方法であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、対象の体重は３０ｋｇ以上３１ｋｇ未満であり、抗体は８７．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３１ｋｇ以上３４ｋｇ未満であり、抗体は９６．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３４ｋｇ以上３７ｋｇ未満であり、抗体は１０５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３７ｋｇ以上３９．５ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３９．５ｋｇ以上４２．５ｋｇ未満であり、抗体は１２２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４２．５ｋｇ以上４５ｋｇ未満であり、抗体は１３１．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４５ｋｇ以上４８．５ｋｇ未満であり、抗体は１４０ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４８．５ｋｇ以上５１．５ｋｇ未満であり、抗体は１４８．７５ｍｇの用量で隔週１回または毎週１回投与され；対象の体重は５１．５ｋｇ以上５４．５ｋｇ未満であり、抗体は１５７．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５４．５ｋｇ以上５７ｋｇ未満であり、抗体は１６６．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５７ｋｇ以上６３ｋｇ未満であり、抗体は１７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は６３ｋｇ以上であり、抗体は１９２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与される前記方法。
  66. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるｐｃＪＩＡを治療する方法であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、対象の体重は１０ｋｇ以上１２．５ｋｇ未満であり、抗体は２６．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は１２．５ｋｇ以上１６ｋｇ未満であり、抗体は３５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は１６ｋｇ以上１９．５ｋｇ未満であり、抗体は４３．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は１９．５ｋｇ以上２３ｋｇ未満であり、抗体は５２．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は２３ｋｇ以上２６．５ｋｇ未満であり、抗体は６１．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は２６．５ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は７０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は３０ｋｇ以上３７．５ｋｇ未満であり、抗体は７０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は３７．５ｋｇ以上４２ｋｇ未満であり、抗体は７８．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は４２ｋｇ以上４６．５ｋｇ未満であり、抗体は８７．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は４６．５ｋｇ以上５０．５ｋｇ未満であり、抗体は９６．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５０．５ｋｇ以上５５ｋｇ未満であり、抗体は１０５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５５ｋｇ以上５９．５ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５９．５ｋｇ以上６４ｋｇ未満であり、抗体は１２２．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は６４ｋｇ以上６８ｋｇ未満であり、抗体は１３１．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は６８ｋｇ以上７２．５ｋｇ未満であり、抗体は１４０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；または対象の体重は７２．５ｋｇ以上であり、抗体は１４８．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与される前記方法。
  67. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるｐｃＪＩＡを治療する方法であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、対象の体重は１０ｋｇ以上１２．５ｋｇ未満であり、抗体は４３．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は１２．５ｋｇ以上１４．５ｋｇ未満であり、抗体は５２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は１４．５ｋｇ以上１６．５ｋｇ未満であり、抗体は６１．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は１６．５ｋｇ以上１９ｋｇ未満であり、抗体は７０ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は１９ｋｇ以上２１ｋｇ未満であり、抗体は７８．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は２１ｋｇ以上２３．５ｋｇ未満であり、抗体は８７．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は２３．５ｋｇ以上２５．５ｋｇ未満であり、抗体は９６．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は２５．５ｋｇ以上２７．５ｋｇ未満であり、抗体は１０５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は２７．５ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３０ｋｇ以上３９．５ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３９．５ｋｇ以上４２．５ｋｇ未満であり、抗体は１２２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４２．５ｋｇ以上４５ｋｇ未満であり、抗体は１３１．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４５ｋｇ以上４８．５ｋｇ未満であり、抗体は１４０ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４８．５ｋｇ以上５１．５ｋｇ未満であり、抗体は１４８．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５１．５ｋｇ以上５４．５ｋｇ未満であり、抗体は１５７．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５４．５ｋｇ以上５７ｋｇ未満であり、抗体は１６６．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５７ｋｇ以上６０．５ｋｇ未満であり、抗体は１７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は６０．５ｋｇ以上６３ｋｇ未満であり、抗体は１７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は６３ｋｇ以上であり、抗体は１９２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与される前記方法。
  68. ＩＬ－６受容体に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含む、それを必要とする対象におけるｓＪＩＡを治療する方法であって、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ／週または約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ／２週の用量で投与され、対象の体重は３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下である前記方法。
  69. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は約２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとにまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される、請求項６８に記載の方法。
  70. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は約２ｍｇ／ｋｇの用量で週１回または約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される、請求項６９に記載の方法。
  71. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとにまたは３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される、請求項６６に記載の方法。
  72. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は２ｍｇ／ｋｇの用量で週１回または３ｍｇ／ｋｇで隔週１回投与される、請求項７１に記載の方法。
  73. 対象の体重は３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下であり、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとにまたは約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される、請求項６８に記載の方法。
  74. 対象の体重は３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下であり、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回または約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される、請求項７３に記載の方法。
  75. 対象の体重は３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下であり、抗体は２．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとにまたは４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される、請求項６８に記載の方法。
  76. 対象の体重は３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下であり、抗体は２．５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回または４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される、請求項７５に記載の方法。
  77. 治療を必要とする対象におけるＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの用量で使用される前記使用するための抗体。
  78. 治療を必要とする対象におけるＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、抗体はＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、抗体は約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの用量で使用される前記使用するための抗体。
  79. 治療を必要とする対象におけるＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は約２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに使用される前記使用するための抗体。
  80. 治療を必要とする対象におけるＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、抗体はＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、抗体は約２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに使用される前記使用するための抗体。
  81. 治療を必要とする対象におけるＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに使用される前記使用するための抗体。
  82. 治療を必要とする対象におけるＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、抗体はＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに使用される前記使用するための抗体。
  83. 治療を必要とする対象におけるＪＩＡの治療に使用する抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体を特異的に結合し、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は約２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに使用される前記使用するための抗体。
  84. 治療を必要とする対象におけるＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、抗体はＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、抗体は約２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに使用される前記使用するための抗体。
  85. 治療を必要とする対象におけるＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに使用される前記使用するための抗体。
  86. 治療を必要とする対象におけるＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、抗体はＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに使用される前記使用するための抗体。
  87. 治療を必要とする対象におけるＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体は、ＩＬ－６受容体に特異的に結合し、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、領域配列番号１の重鎖可変配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は約３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに使用される前記使用するための抗体。
  88. 治療を必要とする対象におけるＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、抗体はＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、抗体は約３ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに使用される前記使用するための抗体。
  89. 治療を必要とする対象におけるＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は約４ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに使用される前記使用するための抗体。
  90. 治療を必要とする対象におけるＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、抗体はＶＨおよびＶＬを含み、ＶＨは配列番号１の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、ＶＬは配列番号２の配列内に見出される３つのＣＤＲを含み、抗体は約４ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに使用される前記使用するための抗体。
  91. ＪＩＡはｓＪＩＡである、請求項７７～９０のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  92. サリルマブである、請求項７７～９１のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  93. 対象は、少なくとも２週間続く発熱を伴うかまたはそれに続く、少なくとも６週間の期間の少なくとも１つの関節における関節炎；体幹上の一過性紅斑性発疹；全身性リンパ節腫脹；肝腫大および／または脾腫；多発性漿膜炎；体重減少；疲労；倦怠感；発熱；末梢白血球（ＷＢＣ）数の上昇；血小板数の上昇；１００ｍｍ／時を超える赤血球沈降速度（ＥＳＲ）の上昇；貧血；ならびに健康な対象と比較して高いフェリチンレベルからなる群から選択されるｓＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている、請求項７７～９２のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  94. ｓＪＩＡの少なくとも１つの症状の進行は、低減、遅延、停止または代わりに軽減される、請求項９５に記載の使用するための抗体。
  95. 対象は、ｓＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っており、少なくとも１つの症状は、足を引きずる、覚醒時のこわばり、腕もしくは脚の使用に抵抗がある、活動レベルの低下、１日周期の熱、関節腫脹、および／または細かい運動活動の難しさである、請求項７７～９３のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  96. 対象におけるｓＪＩＡの少なくとも１つの症状は、抗体は投与された後に改善する、請求項９４または９５に記載の使用するための抗体。
  97. 対象は、現在の治療に対して不十分な応答を有しており、生物学的ＤＭＡＲＤの候補とみなされる、請求項７７～９６のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  98. 対象を治療することは、対象の若年性特発性関節炎ＡＣＲスコアを改善し、対象におけるＪＩＡ ＡＣＲ成分を改善し、抗体を投与する前と比較して対象に投与されるコルチコステロイドのレベルを低減し、および／または対象の若年性関節炎疾患活動性スコアを低減し、および／またはＷａｌｌａｃｅ基準による臨床的に不活性な疾患を達成することを含む、請求項７６～９５のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  99. 対象は、（ａ）５つまたはそれ以上の活動性関節；または（ｂ）少なくとも３日間連続して同じ用量で投与されたグルココルチコイドにもかかわらず、連続７日間のうちの少なくとも３日間、２つまたはそれ以上の活動性関節および約３７．５℃を超える全身性若年性特発性関節炎熱を有する、請求項７６～９８のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  100. 対象は、少なくとも３日間、１日周期のスパイク熱を伴うかまたはそれに続く２つまたはそれ以上の関節において関節炎を有し、１つまたはそれ以上の一過性紅斑性発疹；全身性リンパ節腫脹；肝腫大および／もしくは脾腫；ならびに／または漿膜炎を伴う、請求項７７～９８のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  101. ＪＩＡはｐｃＪＩＡである、請求項７６～９０のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  102. ｐｃＪＩＡは多関節ＪＩＡまたは進展性少関節ＪＩＡである、請求項１０１に記載の使用するための抗体。
  103. サリルマブである、請求項１０１または１０２に記載の使用するための抗体。
  104. 対象は、対称性多発性関節炎の変形；関節拘縮；慢性滑膜炎症；関節軟骨喪失；関節近傍骨の侵食；正球性慢性貧血；ＥＳＲタンパク質の上昇；Ｃ反応性タンパク質の上昇；白血球数の上昇；頸椎の無症候性関節炎；および／または小顎症からなる群から選択されるＲＦ陽性多関節ＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている、請求項１０１～１０３のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  105. 対象は関節亜脱臼および／または関節拘縮を有する、請求項１０１～１０３のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  106. 対象は、運動低減、筋力低下および／または身体機能減少を伴う対称性多関節炎からなる群から選択される、ＲＦ陰性多関節ＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている、請求項１０１～１０３のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  107. 対象は、疾患の最初の６カ月後に４つを超える関節に影響を及ぼす無菌性炎症性滑膜炎；足を引きずって歩き回ること；慢性前部ブドウ膜炎；その後の脚長の不一致を伴う下肢の過成長をもたらす膝または足首における慢性関節炎；筋萎縮；および／または膝または手首における屈曲拘縮からなる群から選択される進展性少関節ＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っている、請求項１０１～１０３のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  108. 対象は、ｐｃＪＩＡの少なくとも１つの症状を患っており、少なくとも１つの症状は、足を引きずる；覚醒時のこわばり；腕もしくは脚の使用に抵抗がある；活動レベルの低下；関節腫脹；および／または細かい運動活動の難しさである、請求項１０１～１０３のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  109. ＪＩＡの少なくとも１つの症状の進行は、低減、遅延、停止または代わりに軽減される、請求項１０４～１０８のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  110. 対象を治療することは、対象の若年性特発性関節炎ＡＣＲスコアを改善し、ＪＩＡ ＡＣＲ間隔を改善し、および／または対象の若年性関節炎疾患活動性スコアを低減し、および／またはＷａｌｌａｃｅ基準による臨床的に不活性な疾患を達成することを含む、請求項１０１～１０９のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  111. 対象を治療することは、対象のＪＩＡ ＡＣＲ間隔を改善し、および／または対象の若年性関節炎活動性スコア－２７を低減することを含む、請求項１０１～１０９のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  112. 対象は、活動性関節炎を有する少なくとも５つの関節を有する、請求項１０１～１１１のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  113. 対象は、疾患の最初の６カ月間に５つまたはそれ以上の関節に影響を及ぼす多関節の関節炎、または最初の６カ月間に４つ以下の関節に影響を及ぼし、最初の６カ月後に５つまたはそれ以上の関節に進展する少関節の関節炎を有する、請求項１０１～１１１のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  114. 関節炎はリウマチ因子陰性である、請求項１０１～１１３のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  115. 関節炎はリウマチ因子陽性である、請求項１０１～１１３のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  116. 皮下投与される、請求項７７～１１５のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  117. 抗体の用量は週１回投与される、請求項７７もしくは７８または９１～１１６のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  118. 抗体の用量は２週間ごとに１回投与される、請求項７７もしくは７８または９１～１１６のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  119. 医薬組成物として投与される、請求項７７～１１８のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  120. 医薬組成物は、体積が１ｍＬ未満である水溶液である、請求項７７～１１９のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  121. 対象は少なくとも約１０ｋｇの体重を有する、請求項７７～１２０のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  122. 対象は少なくとも約３０ｋｇの体重を有する、請求項７７～１２０のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  123. 対象は１～１７歳である、請求項７７～１２２のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  124. 対象はヒトであり、抗体はヒト抗体である、請求項７７～１２３のいずれか１項に記載の使用するための抗体。
  125. 対象は少なくとも約１０ｋｇの体重を有する、請求項７７～１２４のいずれか１項に記載の抗体。
  126. 対象は３０ｋｇ未満の体重を有する、請求項１２５に記載の抗体。
  127. 対象は少なくとも約３０ｋｇの体重を有する、請求項７７～１２４のいずれか１項に記載の抗体。
  128. 対象は６０ｋｇ未満の体重を有する、請求項１２７に記載の抗体。
  129. 対象は１～１７歳である、請求項７７～１２８のいずれか１項に記載の抗体。
  130. 対象はヒトであり、抗体はヒト抗体である、請求項７７～１２９のいずれか１項に記載の抗体。
  131. 治療を必要とする対象におけるｐｃＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ／週または約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ／２週の用量で投与され、対象の体重は１０ｋｇ以上６０ｋｇ以下である前記使用するための抗体。
  132. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週、または約２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに投与される、請求項１３１に記載の抗体。
  133. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回または約２ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与される、請求項１３２に記載の抗体。
  134. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は約２ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される、請求項１３２に記載の抗体。
  135. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は約２ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される、請求項１３４に記載の抗体。
  136. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週、または２ｍｇ／ｋｇで１週間ごとに投与される、請求項１３２に記載の抗体。
  137. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は２ｍｇ／ｋｇもしくは３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回または２ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与される、請求項１３６に記載の抗体。
  138. 対象の体重は１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週、または約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとに投与される、請求項１３１に記載の抗体。
  139. 対象の体重は１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回または約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回投与される、請求項１３８に記載の抗体。
  140. 対象の体重は１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇまたは約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される、請求項１３８に記載の抗体。
  141. 対象の体重は１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇまたは約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される、請求項１４０に記載の抗体。
  142. 対象の体重は１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は２．５ｍｇ／ｋｇもしくは４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週、または２．５ｍｇ／ｋｇで１週間ごとに投与される、請求項１３８に記載の抗体。
  143. 対象の体重は１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は２．５ｍｇ／ｋｇもしくは４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回または２．５ｍｇ／ｋｇで週１回投与される、請求項１４２に記載の抗体。
  144. 治療を必要とする対象におけるｐｃＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、対象の体重は３０ｋｇ以上３３ｋｇ未満であり、抗体は６１．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は３３ｋｇ以上３７．５ｋｇ未満であり、抗体は７０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は３７．５ｋｇ以上４２ｋｇ未満であり、抗体は７８．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は４２ｋｇ以上４６．５ｋｇ未満であり、抗体は８７．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は４６．５ｋｇ以上５０．５ｋｇ未満であり、抗体は９６．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５０．５ｋｇ以上５５ｋｇ未満であり、抗体は１０５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５５ｋｇ以上５９．５ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５９．５ｋｇ以上６４ｋｇ未満であり、抗体は１２２．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は６４ｋｇ以上６８ｋｇ未満であり、抗体は１３１．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は６８ｋｇ以上７２．５ｋｇ未満であり、抗体は１４０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；または対象の体重は７２．５ｋｇ以上であり、抗体は１４８．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与される前記使用するための抗体。
  145. 治療を必要とする対象における多関節炎型ｐｃＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、対象の体重は３０ｋｇ以上３１ｋｇ未満であり、抗体は８７．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３１ｋｇ以上３４ｋｇ未満であり、抗体は９６．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３４ｋｇ以上３７ｋｇ未満であり、抗体は１０５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３７ｋｇ以上３９．５ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３９．５ｋｇ以上４２．５ｋｇ未満であり、抗体は１２２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４２．５ｋｇ以上４５ｋｇ未満であり、抗体は１３１．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４５ｋｇ以上４８．５ｋｇ未満であり、抗体は１４０ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４８．５ｋｇ以上５１．５ｋｇ未満であり、抗体は１４８．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５１．５ｋｇ以上５４．５ｋｇ未満であり、抗体は１５７．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５４．５ｋｇ以上５７ｋｇ未満であり、抗体は１６６．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５７ｋｇ以上６３ｋｇ未満であり、抗体は１７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は６３ｋｇ以上であり、抗体は１９２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与される前記使用するための抗体。
  146. 治療を必要とする対象におけるｐｃＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、対象の体重は１０ｋｇ以上１２．５ｋｇ未満であり、抗体は２６．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は１２．５ｋｇ以上１６ｋｇ未満であり、抗体は３５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は１６ｋｇ以上１９．５ｋｇ未満であり、抗体は４３．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は１９．５ｋｇ以上２３ｋｇ未満であり、抗体は５２．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は２３ｋｇ以上２６．５ｋｇ未満であり、抗体は６１．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は２６．５ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は７０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は３０ｋｇ以上３７．５ｋｇ未満であり、抗体は７０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は３７．５ｋｇ以上４２ｋｇ未満であり、抗体は７８．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は４２ｋｇ以上４６．５ｋｇ未満であり、抗体は８７．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は４６．５ｋｇ以上５０．５ｋｇ未満であり、抗体は９６．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５０．５ｋｇ以上５５ｋｇ未満であり、抗体は１０５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５５ｋｇ以上５９．５ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は５９．５ｋｇ以上６４ｋｇ未満であり、抗体は１２２．５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は６４ｋｇ以上６８ｋｇ未満であり、抗体は１３１．２５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；対象の体重は６８ｋｇ以上７２．５ｋｇ未満であり、抗体は１４０ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与され；または対象の体重は７２．５ｋｇ以上であり、抗体は１４８．７５ｍｇの用量で隔週１回もしくは週１回投与される前記使用するための抗体。
  147. 治療を必要とする対象におけるｐｃＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、対象の体重は１０ｋｇ以上１２．５ｋｇ未満であり、抗体は４３．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は１２．５ｋｇ以上１４．５ｋｇ未満であり、抗体は５２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は１４．５ｋｇ以上１６．５ｋｇ未満であり、抗体は６１．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は１６．５ｋｇ以上１９ｋｇ未満であり、抗体は７０ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は１９ｋｇ以上２１ｋｇ未満であり、抗体は７８．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は２１ｋｇ以上２３．５ｋｇ未満であり、抗体は８７．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は２３．５ｋｇ以上２５．５ｋｇ未満であり、抗体は９６．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は２５．５ｋｇ以上２７．５ｋｇ未満であり、抗体は１０５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は２７．５ｋｇ以上３０ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３０ｋｇ以上３９．５ｋｇ未満であり、抗体は１１３．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は３９．５ｋｇ以上４２．５ｋｇ未満であり、抗体は１２２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４２．５ｋｇ以上４５ｋｇ未満であり、抗体は１３１．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４５ｋｇ以上４８．５ｋｇ未満であり、抗体は１４０ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は４８．５ｋｇ以上５１．５ｋｇ未満であり、抗体は１４８．７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５１．５ｋｇ以上５４．５ｋｇ未満であり、抗体は１５７．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５４．５ｋｇ以上５７ｋｇ未満であり、抗体は１６６．２５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は５７ｋｇ以上６０．５ｋｇ未満であり、抗体は１７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は６０．５ｋｇ以上６３ｋｇ未満であり、抗体は１７５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与され；対象の体重は６３ｋｇ以上であり、抗体は１９２．５ｍｇの用量で隔週１回または週１回投与される前記使用するための抗体。
  148. 治療を必要とする対象におけるｓＪＩＡの治療に使用するための抗体であって、該抗体はＩＬ－６受容体に特異的に結合し、ＩＬ－６受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号１の重鎖可変領域配列および配列番号２の軽鎖可変領域配列を含み、抗体は、約２ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ／週、または約３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ／２週の用量で投与され、対象の体重は３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下である前記使用するための抗体。
  149. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は約２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとにまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される、請求項１４８に記載の抗体。
  150. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は約２ｍｇ／ｋｇの用量で週１回または約３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される、請求項１４９に記載の抗体。
  151. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は２ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとにまたは３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される、請求項１４８に記載の抗体。
  152. 対象の体重は３０ｋｇ以上６０ｋｇ以下であり、抗体は２ｍｇ／ｋｇの用量で週１回または３ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される、請求項１５１に記載の抗体。
  153. 対象の体重は３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下であり、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとにまたは約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される、請求項１４８に記載の抗体。
  154. 対象の体重は３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下であり、抗体は約２．５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回または約４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される、請求項１５３に記載の抗体。
  155. 対象の体重は３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下であり、抗体は２．５ｍｇ／ｋｇの用量で１週間ごとにまたは４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される、請求項１４８に記載の抗体。
  156. 対象の体重は３０ｋｇ以上２１０ｋｇ以下であり、抗体は２．５ｍｇ／ｋｇの用量で週１回、または４ｍｇ／ｋｇの用量で隔週１回投与される、請求項１５５に記載の抗体。
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