JP2016539927A - Jak1選択的阻害剤とその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Jakファミリーキナーゼ(Jak1、Jak2、Jak3及びTyk2)は膜結合型サイトカイン受容体と会合する細胞質チロシンキナーゼである。サイトカインはその受容体と結合すると、トランス自己リン酸化プロセスによりJakキナーゼ活性化を開始する。活性化されたJakキナーゼはサイトカイン受容体上の残基をリン酸化し、シグナル伝達兼転写活性化(STAT)因子や他のシグナル伝達レギュレーター(例えばサイトカインシグナル伝達サプレッサー(SOCS)タンパク質やSH2ドメイン含有イノシトール5’−ホスファターゼ(SHIP))等のSH2ドメイン含有タンパク質のホスホチロシン結合部位を形成する。このプロセスによりSTAT因子が活性化されると、その二量化、核内移行及び新規mRNA転写を生じ、免疫細胞増殖因子、生存因子、他のサイトカイン、ケモカイン及び細胞内トラフィッキングを助長する分子が発現される(Journal of Immunology,2007,178,p.2623参照)。
本願で使用する本発明の化合物ないし「化合物1」としては、遊離塩基形態の化合物(3S,4R)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−カルボキサミド(C17H19F3N6O)、その異性体、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩(例えば酒石酸塩(C17H19F3N6O・C4H6O6))が挙げられる。
丸底フラスコにNaH(60%鉱油分散物)、K2CO3又はCs2CO3等の塩基(好ましくはNaH(60%鉱油分散物)0.9〜1.5当量、好ましくは0.95当量)と有機溶媒(例えばN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、1,4−ジオキサン又はN−メチル−2−ピロリドン(NMP)、好ましくはDMF)を仕込む。混合液を約−10℃〜周囲温度(好ましくは約0℃)まで冷却し、適当に置換されたアミン(好ましくは1当量)の有機溶媒(例えばDMF)溶液を加える。あるいは、約0℃〜周囲温度で前記アミンと有機溶媒の溶液に前記塩基を少量ずつ加えてもよい。反応混合液を約−10℃〜周囲温度(好ましくは約0℃)で約5〜90分間(好ましくは約15〜30分間)撹拌後、ハロゲン化アルキル、α−ハロケトン又はα−ハロアミド(1〜2当量、好ましくは1.2当量)を加える。あるいは、ハロゲン化アルキル、α−ハロケトン又はα−ハロアミドの有機溶媒溶液に約0℃でアミンと塩基の有機溶媒溶液を加えてもよい。反応混合液を約−10℃〜周囲温度(好ましくは周囲温度)で約0.5〜24時間(好ましくは約1時間)撹拌する。場合により、有機溶媒を減圧除去してもよい。場合により、反応混合液又は残渣を水、NH4Cl水溶液又はNaHCO3水溶液で希釈してもよい。沈殿が形成される場合には、場合により減圧濾過により固形分を採取し、目的化合物を得る。あるいは、有機溶媒(例えば酢酸エチル(EtOAc)又はDCM)を水性混合液に加え、層分離する。水層を場合により有機溶媒(例えばEtOAc及び/又はDCM)で更に抽出してもよい。有機層を合わせて場合により更にブライン等の水溶液で洗浄し、無水Na2SO4又はMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮乾涸する。
ケトン(好ましくは1当量)の有機溶媒(例えばテトラヒドロフラン(THF)又は1,4−ジオキサン(好ましくは1,4−ジオキサン))溶液にローソン試薬やベリュー試薬(2,4−ビス(4−フェノキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド)等のチオール化試薬(0.5〜2.0当量、好ましくはローソン試薬0.5〜0.6当量)を加える。反応液を約30℃〜120℃(好ましくは約60〜70℃)に約0.5〜10時間(好ましくは約1〜2時間)加熱する。場合により、更にチオール化試薬(0.5〜2.0当量、好ましくは0.5〜0.6当量)を反応混合液に加え、約0.5〜10時間(好ましくは約1〜2時間)加熱を続けてもよい。反応混合液を減圧濃縮する。
(シス)−ベンジル3−エチル−4−(3−トシル−3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.838g,1.541mmol)の溶液にHBr(2.50mL,15.19mmol,酢酸中33%)の溶液を加える。反応混合液を周囲温度で約1時間撹拌する。反応液をジエチルエーテル又はEt2O(50mL)と水(20mL)で希釈する。層を約3分間撹拌し、有機層をデカントした後、この手順を5回繰返す。水層を約0℃まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で約pH7まで塩基性化する。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、茶色い固体を得る。この固体をDCM(50mL)に溶解し、水洗(3×20mL)し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、8−((シス)−4−エチルピロリジン−3−イル)−3−トシル−3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン(0.453,61%)を茶色い残渣として得る:LC/MS(表1,方法a)Rt=1.73分;MS m/z:410(M+H)+。
スルホンアミド(例えばスルホニル保護ピロール)(好ましくは1当量)と有機溶媒(例えば1,4−ジオキサン、メタノール(MeOH)又はTHF/MeOH、好ましくは1,4−ジオキサン)を仕込んだフラスコに塩基水溶液(例えばNa2CO3水溶液又はNaOH水溶液1〜30当量、NaOH水溶液の場合には好ましくは2〜3当量、Na2CO3水溶液の場合には好ましくは15〜20当量)を加える。混合液を約25〜100℃(好ましくは約60℃)で約1〜72時間(好ましくは約1〜16時間)撹拌する。TLC、LC/MS又はHPLCにより追跡して反応が完了まで進行していないと確認される場合には、更に塩基水溶液(例えばNa2CO3水溶液10〜20当量、好ましくは10当量、又はNaOH水溶液1〜5当量、好ましくは1〜2当量)及び/又は補助溶媒(例えばエタノール(EtOH))を加える。約25〜100℃(好ましくは約60℃)で約0.25〜3時間(好ましくは約1〜2時間)反応を続ける。他に塩基に不安定な基(例えばエステル、トリフルオロメチル又はシアノ基)が存在する場合には、この基も加水分解してもよい。以下の方法の1種を使用して反応の後処理を行う。方法1.有機溶媒を場合により減圧除去し、適切な酸水溶液(例えばHCl水溶液)を加えて水溶液を中和する。適切な有機溶媒(例えばEtOAc又はDCM)と水を加え、層分離し、有機溶液を無水Na2SO4又はMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮乾涸し、目的化合物を得る。方法2.有機溶媒を場合により減圧除去し、適切な有機溶媒(例えばEtOAc又はDCM)を加え、層分離し、有機溶液を無水Na2SO4又はMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮乾涸し、目的化合物を得る。方法3.反応混合液を減圧濃縮し、後続方法の1種により直接精製する。
アミン又はアミン塩(1〜3当量、好ましくは1〜2当量)のDCM、THF又はDMF等の有機溶媒(好ましくはDMF)溶液又はスラリーに約20〜80℃(好ましくは約65℃)にて場合によりトリエチルアミン(TEA)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、ピリジン等の有機塩基(好ましくはTEA)(1〜10当量、好ましくは1〜5当量)を加えた後、CDI又は1,1’−チオカルボニルジイミダゾール(0.5〜2当量、好ましくは1当量)を加える。約0.5〜24時間(好ましくは約1〜3時間)後に、第2のアミン又はアミン塩(1〜10当量、好ましくは1〜3当量)を純液又はDCM、THFもしくはDMF等の有機溶媒(好ましくはDMF)溶液もしくはスラリーとして加える。反応を約20〜80℃(好ましくは約65℃)で約2〜24時間(好ましくは約3時間)続ける。反応混合液を加熱する場合には、周囲温度まで冷却する。反応混合液を有機溶媒(例えばEtOAc、DCM又は1,4−ジオキサン)と塩基水溶液(例えば飽和NaHCO3水溶液又は飽和Na2CO3水溶液、好ましくは飽和NaHCO3水溶液)に分液する。場合により、反応混合液を減圧濃縮し、残渣を上記のように分液する。いずれの場合も、その後、場合により水層を更にEtOAcやDCM等の有機溶媒で抽出する。有機層を合わせ、場合によりブライン洗浄し、減圧濃縮又は無水Na2SO4もしくはMgSO4で乾燥後、デカント又は濾過した後、減圧濃縮し、目的化合物を得ることもできる。場合により、反応混合液を減圧濃縮し、残渣を直接精製する。
Varian 218 LCポンプと、切替弁と溶媒、カラム及び温度の自動制御用ヒーターを取り付けたVarian CVM 500と、Varian 701フラクションコレクターを使用してキラル精製を実施する。検出法はVarian 210可変波長検出器と、定性的旋光度(+/−)を測定するために使用するインライン旋光計(PDR−キラル次世代レーザー旋光計,モデルALP2002)と、100:1スプリットフローを使用する蒸発型光散乱検出器(ELSD)(PS−ELS 2100(Polymer Laboratories))を利用する。ELSD設定はエバポレーター46℃、ネブライザー24℃及び流速1.1SLMとする。精製した化合物の絶対立体配置を任意に割り当て、そのまま表示する。市販の純エナンチオマー出発材料、又は立体配置が明確な中間体、又はX線回折法を使用して絶対立体配置を決定した本発明の化合物には実施例番号の後に星印を付ける。
工程A:エチルペンタ−2−イノエートから(Z)−エチルペンタ−2−エノエートへの変換
リンドラー触媒(0.844g,0.396mmol)をTHF(100mL)とピリジン(10.00mL)に分散させたスラリーにエチルペンタ−2−イノエート(5.22mL,39.6mmol)を加える。反応混合液に約10分間水素スパージし、バルーンにより水素雰囲気を維持する。約15時間後に反応混合液をCelite(R)パッドで濾過し、Et2O(30mL)で希釈し、飽和CuSO4水溶液(40mL)で洗浄後、水洗(40mL)する。有機層を分離し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物である(Z)−エチルペンタ−2−エノエートを得る(5g,98%)。1H NMR(DMSO−d6)δ1.05(t,3H),1.28(t,3H),2.65(m,2H),4.18(q,2 H),5.72(m,1H),6.21(m,1H)。
N−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(9.98mL,39.0mmol)と(Z)−エチルペンタ−2−エノエート(5g,39.0mmol)のDCM(50mL)溶液に室温でトリフルオロ酢酸(TFA)(0.030mL,0.390mmol)を加える。約2日後に反応混合液を減圧濃縮し、粗生成物である(シス)−エチル1−ベンジル−4−エチルピロリジン−3−カルボキシレート(9.8g,96%)を油状物として得る。LC/MS(表1,方法a)Rt=1.62分;MS m/z:262(M+H)+。
パールシェーカーに炭素担持PdOH2(2.243g,3.19mmol)と(シス)−エチル1−ベンジル−4−エチルピロリジン−3−カルボキシレート(16.7g,63.9mmol)を仕込んだ後、EtOH(100mL)を加える。反応混合液を脱気し、水素ガスをパージ後、パールシェーカーで60psiにて約4日間周囲温度で振盪する。反応混合液を脱気し、窒素パージする。懸濁液をCelite(R)パッドで濾過し、EtOH(〜900mL)で洗浄する。溶媒を減圧除去し、(シス)−エチル4−エチルピロリジン−3−カルボキシレート(8.69g,79%)を油状物として得る:LC/MS(表1,方法a)Rt=1.11分;MS m/z:172(M+H)+。
(シス)−エチル4−エチルピロリジン−3−カルボキシレート(8.69g,50.7mmol)を仕込んだフラスコにHCl水溶液(6N,130mL,782mmol)を加える。溶液を約75℃に約12時間加熱する。HCl水溶液(6N,100mL,599mmol)を加え、約80℃で約20時間撹拌する。HCl水溶液(6N,100mL,599mmol)を加え、約80℃で約20時間撹拌を続ける。反応混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧除去する。1,4−ジオキサン(275mL)と水(50mL)を加えた後、Na2CO3(13.5g,127mmol)を少量ずつ加える。二炭酸−tert−ブチル(13.3g,60.9mmol)を加え、反応混合液を周囲温度で約16時間撹拌する。固形分を濾過し、EtOAc(250mL)で洗浄する。水層をHCl水溶液(1N)で約pH3〜4まで酸性化する。二層を分液し、水層をEtOAc(3×100mL)で抽出する。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧除去する。有機層がほぼ完全に濃縮される(残量〜10mL)につれて固形分が沈殿した。ヘプタン(30mL)を加え、固形分を濾過し、ヘプタンで洗浄し、(シス)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−エチルピロリジン−3−カルボン酸(3.9g,32%)をオフホワイト固体状の生成物として得る:LC/MS(表1,方法c)Rt=0.57分;MS m/z:242(M−H)−。
Boc保護アミンの酸開裂(例えば1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−エチルピロリジン−3−カルボン酸から4−エチルピロリジン−3−カルボン酸塩酸塩への変換)
Boc保護アミン(好ましくは1当量)の有機溶媒(例えばDCM、1,4−ジオキサン又はMeOH)溶液にTFA又はHCl(好ましくは4N HClの1,4−ジオキサン溶液2〜35当量、好ましくは2〜15当量)を加える。反応液を約20〜100℃(好ましくは周囲温度〜約60℃)で約1〜24時間(好ましくは約1〜6時間)撹拌する。他に酸に不安定な基(例えばt−ブチルエステル)が存在する場合には、反応中にこの基も開裂してもよい。場合により、TLC、LC/MS又はHPLCにより追跡して反応が完了まで進行していないと確認される場合には、更にTFA又はHCl(好ましくは4N HClの1,4−ジオキサン溶液2〜35当量、好ましくは2〜15当量)を反応混合液に加えてもよい。反応が許容されるレベルまで進行したら、反応混合液を減圧濃縮し、アミンを塩として得ることができる。あるいは、反応液を有機溶媒(例えばEtOAc、DCM又は1,4−ジオキサン)と塩基水溶液(例えば飽和NaHCO3水溶液又は飽和Na2CO3水溶液、好ましくは飽和NaHCO3水溶液)に分液してもよい。水層を場合により更に有機溶媒(例えばEtOAc又はDCM)で抽出してもよい。有機層を合わせて場合によりブライン洗浄し、無水Na2SO4又はMgSO4で乾燥後、デカント又は濾過した後、減圧濃縮し、目的化合物が得られる。
アミン又はアミン塩(好ましくは1当量)と塩基(例えばNa2CO3又はNaOH1〜3当量、好ましくはNa2CO3 1.6当量)の水溶液又は水性有機溶媒(例えば水/1,4−ジオキサン又は水/アセトニトリル(MeCN)、好ましくは水/1,4−ジオキサン)溶液を周囲温度で約1〜10分間(好ましくは5分間)撹拌する。ベンジル2,5−ジオキソピロリジン−1−イルカーボネート(1〜2当量、好ましくは1.0当量)の有機溶媒(例えば1,4−ジオキサン又はMeCN)溶液を反応液に加える。反応液を周囲温度で約8〜144時間(好ましくは約72時間)撹拌する。場合により,反応混合液を減圧濃縮する。得られた水溶液を有機溶媒(例えばEtOAc又はDCM)で希釈する。有機抽出層を場合により水及び/又はブラインで洗浄し、無水Na2SO4又はMgSO4で乾燥し、濾過又はデカントし、減圧濃縮する。あるいは、得られた水溶液にNH4Cl水溶液やHCl水溶液等の酸を加えて酸性化した後、有機溶媒(例えばEtOAc又はDCM)で抽出する。
カルボン酸(好ましくは1当量)の有機溶媒(DCM又は1,2−ジクロロエタン(DCE)、好ましくはDCM)溶液に塩化オキサリル(1.2〜3.0当量、好ましくは2.2当量)をゆっくりと加えた後、DMF(0.01〜0.20当量、好ましくは約0.15当量)を滴下する。反応液を約0〜40℃(好ましくは周囲温度)で約3〜24時間(好ましくは約14時間)撹拌後、安定した重量になるまで減圧濃縮し、粗生成物である酸塩化物を得る。粗生成物である酸塩化物(好ましくは1当量)の有機溶媒(例えばTHF、MeCN、Et2O又はTHF/MeCN、好ましくはTHF/MeCN)溶液を約−20〜20℃(好ましくは約0℃)にてTHF、MeCN、Et2O又はTHF/MeCN等の適切な有機溶媒(好ましくはTHF/MeCN)中でトリメチルシリルジアゾメタン(2.0M Et2O溶液)又はジアゾメタンのEt2O溶液(Aldrichプロトコール又はJ.Chromatogr.Sci.1991,29:8に従ってDIAZALD(R)から製造)(2〜10当量、好ましくはトリメチルシリルジアゾメタン3.5当量)に加える。反応混合液を約0.5〜5時間(好ましくは約3時間)約−20〜20℃(好ましくは約0℃)で撹拌後に48%HBr水溶液(5〜40当量、好ましくは約10当量)を滴下する。約0〜30分(好ましくは約5分)後に、反応混合液を濃縮乾涸すると、目的の生成物を得ることができ、飽和NaHCO3水溶液の滴下により中和し、又は場合により有機溶媒(例えばEtOAc又はDCM、好ましくはEtOAc)の添加後に場合によりブライン洗浄する。反応混合液を水性後処理する場合には、有機層を無水Na2SO4又はMgSO4(好ましくはMgSO4)で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。
工程A:3,5−ジブロモピラジン−2−アミンから5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミンへの変換
3,5−ジブロモピラジン−2−アミン(125g,494mmol)、TEA(207.0mL,1483mmol)及びヨウ化銅(I)(0.941g,4.94mmol)のTHF(1255mL)溶液にPdCl2(PPh3)2(3.47g,4.94mmol)を加える。反応混合液を約−5〜0℃まで冷却し、(トリメチルシリル)アセチレン(65.0mL,470mmol)のTHF(157mL)溶液を約15分間かけて滴下する。反応混合液を約−5〜0℃で約1.5時間撹拌後、室温(RT)まで一晩昇温する。次に反応混合液をCELITE(R)パッドで濾過し、生成物が溶出しなくなるまでTHFで洗浄する。濾液を減圧濃縮し、茶色がかったオレンジ色の固体を得る。石油エーテル(b.p.30〜60℃,400mL)を加えて固体をトリチュレーション及び超音波処理し、室温まで冷却し、採取し、石油エーテル(b.p.30〜60℃;2×60mL)で洗浄し、乾燥し、5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミン(124g,93%、93%純度)を茶色い固体として得る:LC/MS(表1,方法b)Rt=2.51分;MS m/z:270,272(M+H)+。
5−ブロモ−3−((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン−2−アミン(3.00g,11.1mmol)のDMF(60mL)溶液に約0℃にてNaH(60%鉱油分散物,0.577g,14.4mmol)を3回に分けて加える。約15分後にp−トルエンスルホニルクロリド(2.75g,14.4mmol)を加え、反応液を周囲温度までゆっくりと昇温する。約16時間後に反応混合液を氷冷水(120mL)に注ぎ、沈殿を減圧濾過により採取する。粗生成物である固体をDCM(15mL)に溶解し、DCMを溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−ブロモ−5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジンを得る(2.16g,52%):LC/MS(表1,方法c)Rt=1.58分;MS m/z:352,354(M+H)+。
5L丸底フラスコ内で2−ブロモ−5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(50.0g,142mmol)のオレンジ色のDMF(2.50L)溶液に約2分間COをバブリングする。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(9.96g,14.2mmol)、TEA(59mL,423mmol)及びMeOH(173.0mL,4259mmol)を加え、フラスコにCOバルーンを取付ける。混合液をCO雰囲気(1気圧)下で約95℃に加熱する。一晩撹拌後、反応混合液を周囲温度まで一晩冷却し、氷水(3.2L)に注ぐ。混合液を約10分間撹拌し、沈殿を水洗下に濾取し、1時間乾燥する。粗生成物をDCMに溶解し、残留水から分離し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルを加え、減圧濃縮し、クロマトグラフィーに備える。DCM中0−5%MeOHを溶離液として粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、添加剤として5mol%DCMを含有するメチル5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボキシレートを得る(40.7g,86%、93%純度):LC/MS(表1,方法a)Rt=2.35分;MS m/z 332(M+H)+。
2L丸底フラスコ内でメチル5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボキシレート(17.8g,53.6mmol)の黄色い1,4−ジオキサン(715mL)溶液にHCl(6N水溶液,714mL)を加え、混合液を約60℃に約16時間加熱する。反応混合液を周囲温度まで冷却する。有機溶媒を減圧除去し、沈殿を採取し、水洗し、乾燥し、5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸(14.4g,85%)を黄色い固体として得る:LC/MS(表1,方法a)Rt=1.63分;MS m/z 316(M−H)−。
500mL丸底フラスコ内で5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸(14.4g,45.3mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(9.78mL,45.3mmol)及びTEA(13.9mL,100mmol)をtert−ブタノール(t−BuOH)(200mL)に加え、オレンジ色の懸濁液を得る。混合液を約70℃に約16時間加熱し、周囲温度まで冷却し、不溶分を濾去する。溶媒を減圧除去し、ヘプタン中25−60%EtOAcを溶離液として粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル5−トシル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルカルバメート(9.75g,54%)をオフホワイト固体として得る:LC/MS(表1,方法a)Rt=2.79分;MS m/z 389(M+H)+。
Jak1は所定のI型及びII型サイトカインのシグナル伝達に不可欠なチロシンキナーゼである。I型サイトカイン受容体の共通γ鎖(γc)と相互作用し、IL−2受容体ファミリー(例えばIL−2R、IL−7R、IL−9R及びIL−15R)、IL−4受容体ファミリー(例えばIL−4R及びIL−13R)及びgp130受容体ファミリー(例えばIL−6R、IL−11R、LIF−R、OSM−R、カルジオトロフィン−1受容体(CT−1R)、毛様体神経栄養因子受容体(CNTF−R)、ニューロトロフィン−1受容体(NNT−1R)及びLeptin−R)からシグナルを誘発する。II型サイトカイン受容体を介してI型(IFN−α/β)及びII型(IFN−γ)インターフェロンとIL−10ファミリーのメンバーによりシグナルを伝達するためにも重要である。従って、Jak1は複数の主要なサイトカイン受容体ファミリーに対する反応を開始するのに重要な役割を果たす。
所定の実施形態において、本発明の化合物は中等度から重度の活動性RAの成人患者等の成人患者における徴候及び症状の緩和、著明な臨床効果の導入、構造的損傷の進行抑制、並びに身体機能の改善を含めて関節リウマチ(RA)を治療するために使用することができる。
所定の実施形態では、4歳以上の患者等の小児患者における中等度から重度の活動性多関節型JIAの徴候及び症状の緩和を含め、若年性特発性関節炎(JIA)を治療するために本発明の化合物を使用することができる。所定の実施形態において、前記JIA患者はNSAID、鎮痛剤、コルチコステロイド類又はDMARDの前治療歴があるにも拘わらず、中等度又は重度活動性疾患の徴候を示す。
所定の実施形態では、活動性PsAの成人患者における徴候及び症状の緩和、構造的損傷の進行抑制、並びに身体機能の改善を含め、乾癬性関節炎(PsA)を治療するために本発明の化合物を使用することができる。所定の実施形態において、治療可能な患者としては、中等度から重度の活動性PsAの患者(例えば膨張関節数>3且つ圧痛関節数>3の患者)が挙げられる。所定の実施形態において、このような患者はNSAID療法に効果不十分であり、(1)遠位指節間関節(DIP)病変;(2)多関節型関節炎(リウマチ結節がなく、プラーク乾癬がある);(3)破壊性関節炎;(4)非対称性PsA;又は(5)AS様病変のいずれかとして発現され得る。
所定の実施形態では、活動性ASの成人患者における徴候及び症状の緩和を含めて強直性脊椎炎(AS)を治療するために本発明の化合物を使用することができる。活動性ASは(1)バースAS疾患活動性指数(BASDAI)スコア≧4cm、(2)合計腰痛の視覚的アナログスコア(VAS)≧40mm、及び(3)朝のこわばり≧1時間からなる3項目の基準の少なくとも2項目を満たす患者として定義することができる。所定の実施形態において、前記患者はグルココルチコイド類、NSAID、鎮痛剤、メトトレキサート又はスルファサラジンに効果不十分のものとすることができる。
所定の実施形態では、従来型の治療に効果不十分であった中等度から重度の活動性クローン病の成人患者における徴候及び症状の緩和と臨床的寛解の導入及び維持や、これらの患者がインフリキシマブ、アダリムマブ及び/又はエタネルセプト等の1種以上の抗TNFα生物学的製剤にも効果減弱又は不耐性の場合にはこれらの患者における徴候及び症状の緩和と臨床的寛解の導入を含め、クローン病(CD)を治療するために本発明の化合物を使用することができる。
所定の実施形態では、コルチコステロイド類、アザチオプリン又は6−メルカプトプリン(6−MP)等の免疫抑制剤に効果不十分であった中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎の成人患者における臨床的寛解の導入及び維持や、インフリキシマブ、アダリムマブ及び/又はエタネルセプト等のTNF遮断薬に効果減弱又は不耐性であった患者における徴候及び症状の緩和を含め、潰瘍性大腸炎(UC)を治療するために本発明の化合物を使用することができる。
所定の実施形態では、全身療法又は光線療法の候補である中等度から重度の慢性プラーク乾癬の成人患者において他の全身療法が医学的に妥当性が低いときの治療を含め、プラーク乾癬(Ps)を治療するために本発明の化合物を使用することができる。
本発明の化合物は単独で使用することもできるし、1種以上の他の薬剤(例えば治療剤)と併用してもよく、前記他の薬剤はその所期目的に合わせて当業者により選択される。例えば、前記他の薬剤は本発明の化合物により治療される疾患又は病態を治療するのに有用であると当分野で認められている治療剤とすることができる。前記他の薬剤は治療組成物に有益な属性を付与する薬剤(例えば組成物の粘度に影響を与える薬剤)でもよい。
本願に記載する疾患又は病態を治療又は改善するための用量で本発明の1種以上の化合物をヒト患者にそのまま投与することもできるし、生物学的に適切且つ医薬的に許容される担体又は賦形剤と混合した医薬組成物として投与することもできる。これらの化合物の混合物を前記患者に単一の混合物として投与することもできるし、別々に製剤化された適切な医薬組成物として投与することもできる。
カプセル剤の製造では、活性化合物10重量部とラクトース240重量部を離解及びブレンドする。各カプセル剤に単位用量又は単位用量の一部の活性化合物を収容するように、混合物をハードゼラチンカプセル剤に充填する。
錠剤は例えば以下の成分から製造することができる。
重量部
活性化合物 10
ラクトース 190
トウモロコシ澱粉 22
ポリビニルピロリドン 10
ステアリン酸マグネシウム 3
活性化合物と、ラクトースと、澱粉の一部を離解、ブレンドし、得られた混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液で顆粒化する。乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウム及び澱粉の残余とブレンドする。次に混合物を打錠機で打錠し、各々単位用量又は単位用量の一部の活性化合物を含有する錠剤を得る。
上記方法(b)により錠剤を製造する。20%酢酸フタル酸セルロースと3%フタル酸ジエチルのエタノール:ジクロロメタン(1:1)溶液を使用して従来通りに錠剤に腸溶性コーティングする。
「治療有効量」とは本発明の化合物又は所定の実施形態では2種以上のこのような化合物の組合せの量であって、治療する病態の進行を完全もしくは少なくとも部分的に抑制する量、又は治療する病態の1種以上の症状を少なくとも部分的に緩和する量である。所定の実施形態において、治療有効量は治療する病態の1種以上の症状を抑えるのに有効でありながら、(例えば網状赤血球数の減少として現れる)赤血球造血及び/又は(例えばNK細胞数の減少として現れる)NK細胞機能への負の影響等の望ましくない顕著な副作用を生じない。
本願に記載するアッセイ及び動物モデルはJakキナーゼ阻害度の評価方法等の本発明の方法で使用することができる典型的な実施形態である。アッセイ及び動物モデルで記載する特定の条件は実例としての手引きを提供する目的であり、従って、限定的ではない。当業者は本願の一般的な教示に反しない限り、具体的に記載した特定の条件又はパラメータを容易に変更することができる。
インターロイキン−2(IL−2)はJak1とJak3の両方のキナーゼ活性を必要とする受容体複合体を介してシグナル伝達すると考えられている。細胞コンテクストにおいて本発明の化合物(例えば化合物1)がJak1/Jak3阻害に及ぼす影響を評価するためには、エキソビボ刺激IL−7依存性STAT5リン酸化を測定することによりヒトTブラストにおける本発明の化合物(例えば化合物1)によるSTAT5のIL−2誘導性リン酸化の阻害を測定することができ、例えばAlphaScreen SureFire読み取り(STAT5 p−Tyr694/699)により評価することができる。
フィトヘマグルチニンTブラストはBiological Specialty Corporation,Colmar,PA 18915から購入したLeukopacks等の市販原料から作製することができる。Tブラストはアッセイで使用するまで5%DMSO/培地で凍結保存することができる。
アッセイ前にTブラストを解凍し、IL−2の不在下で約24時間培養する。試験化合物又は対照を100%DMSOで溶解し、系列希釈する。次にDMSOストックを細胞培養培地で50倍に希釈し、4倍化合物ストック(2%DMSO含有)を作製する。Corning白色96ウェル,1/2面積プレートを使用し、培地10μLに2×105個/10μl/ウェルとなるように細胞を播種した後、4倍試験化合物5μLを2枚に加える。細胞を化合物と共に約0.5時間約37℃でインキュベートする。次に、IL−2ストック5μLを最終濃度20ng/mLとなるように加える。製造元に指定されているようにIL−2を4μg/mLストック溶液として小分けして約−20℃で保存し、使用直前にアッセイ培地(80ng/mLまで)で50倍に希釈する。プレートの側面を数回注意深く叩いてウェルの内容物を混合した後、約37℃で約15分間インキュベートする。5倍濃度AlphaScreen細胞溶解バッファー5μLを加えてオービタルシェーカーで約10分間室温にて振盪することによりアッセイを終了する。Perkin Elmerのプロトコールに従ってAlphascreenアクセプタービーズミックスを再構成する。再構成したAlphascreenアクセプタービーズミックス30μL/ウェルを加え、アルミ箔で覆った後、オービタルシェーカーで高速で約2分間後、低速で約2時間振盪する。Perkin ElmerのAlphaScreenプロトコールに従ってドナービーズミックスを再構成し、12μL/ウェルを加え、アルミ箔で覆った後、高速で約2分間、低速で約2時間振盪する。Perkin ElmerのAlphaScreenプロトコール説明書に従ってEnVisionリーダーでプレートを読み取る。
インターロイキン−6(IL−6)はJak1分子2個のキナーゼ活性を必要とする受容体複合体を介してシグナル伝達すると考えられている。細胞コンテクストにおいて本発明の化合物(例えば化合物1)がJak1阻害に及ぼす影響を評価するためには、例えばAlphaScreen SureFire読み取り(STAT3 p−Tyr705)を使用してIL−6 pSTAT3細胞アッセイにより赤白血病TF−1細胞(ATCC CRL−2003)等のヒト赤芽球におけるSTAT3のIL−6誘導性リン酸化の阻害を評価することができる。ヒト赤芽球はHuら(本願に援用する“Isolation and functional characterization of human erythroblasts at distinct stages:implications for understanding of normal and disordered erythropoiesis in vivo,”Blood,121(16):3246−3253,2013)等の当分野で認められている任意方法を使用して患者試料から単離することができる。
TF−1細胞(ATCC#CRL−2003)。培養培地:2mM L−グルタミン(Gibco 25030−081)、10mM HEPES(Gibco 15630−080)、100μg/mLペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco 15140−122)、1.5g/L重炭酸ナトリウム(Gibco 25080−094)、1mMピルビン酸ナトリウム(Gibco 11360−070)、10%熱不活化FBS(Gibco 10437−028)、及び2ng/mL GM−CSF(R&D 215−GM−010)を添加したDMEM培地(Gibco 11960−044)。このアッセイで使用する他の材料としては、DMSO(Sigma D2650)、96ウェル希釈用プレート(ポリプロピレン)(Corning 3365)、96ウェルアッセイプレート(白色,1/2面積,96ウェル)(Corning 3642)、D−PBS(Gibco 14040133)、IL−6(R&D 206−IL/CF−050(50μg))、Alphascreen pSTAT3キット(Perkin Elmer TGRS3S10K)及びAlphascreenプロテインAキット(Perkin Elmer 6760617M)が挙げられる。
アッセイに先立ち、GM−CSFを添加しない培養培地で細胞を約18時間培養する。試験化合物又は対照を100%DMSOに溶解し、系列希釈する。次にDMSOストックを細胞培養培地で50倍に希釈し、4倍化合物ストック(2%DMSO含有)を作製する。Corning白色96ウェル,1/2面積プレートを使用し、培地10μLに2×107個/10μL/ウェルとなるように細胞を播種した後、4倍試験化合物ストック5μLを2枚に加える。細胞を化合物と共に約0.5時間約37℃でインキュベートした後、400ng/mL IL−6を5μL加える。エンドトキシンフリーD−PBS(0.1%BSA)を使用してIL−6を10μg/mLアリコートとして約−20℃で保存する。アッセイ前に、IL−6を培養培地で400ng/mLまで希釈し、陰性対照ウェルを除く全ウェルに加え(5μL/well)、陰性対照ウェルには培地5μL/ウェルを加える。プレートの側面を数回注意深く叩いてウェルの内容物を混合する。プレートを約37℃で約30分間インキュベートする。5倍濃度AlphaScreen細胞溶解バッファー5μLを全ウェルに加えて細胞を溶解し、約10分間室温で振盪後、アッセイする。あるいは、アッセイプレートを約−80℃で凍結後、室温で解凍してもよい。pSTAT3 SureFire Assayキット(Perkin Elmer#TGRS3S10K)を使用し、Perkin ElmerのAlphaScreenプロトコール説明書に従ってアクセプタービーズミックスを再構成する。ウェル当たり30μLを加えた後、プレートをアルミ箔で覆い、オービタルシェーカーで室温にて高速で約2分間後、低速で約2時間振盪する。Perkin ElmerのAlphaScreenプロトコール説明書に従ってドナービーズミックスを再構成する。ウェル当たり12μLを加えた後、アルミ箔で覆い、オービタルシェーカーで約37℃にて高速で約2分間後、低速で約2時間振盪する。Perkin ElmerのAlphaScreenプロトコール説明書に従ってEnVisionリーダー室温にてプレートを読み取る。
UT−7は急性巨核芽球性白血病患者の骨髄から樹立された細胞株である。UT−7細胞の増殖はGM−CSF(1ng/mL)、IL3(10単位/mL)又はEPO(1単位/mL)に厳密に依存する。UT−7細胞の増殖はIL6によっても刺激される。UT−7/EPOはEPOの存在下で6カ月超保存したUT−7細胞から樹立されたUT−7細胞の亜株である。UT−7/EPOの増殖はGM−CSF又はIL3に依存しない。本発明の化合物がEPO刺激により誘導されたJak1キナーゼ活性を阻害する能力を評価するためにこの細胞株も使用できる。
UT7/EPO細胞にエリスロポエチン(EPO)を継代接種し、週2回分割し、新鮮な培養培地を解凍し、分割時に加える。培養培地:2mM L−グルタミン(Gibco 25030−081)、10mM HEPES(Gibco 15630−080)、100U/mLペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco 15140−122)、10%熱不活化FBS(Gibco 10437−028)、EPO(5μL/mL=培地1mL当たり7μg/mLストック7.1μL)を添加したDMEM培地(Gibco 11960−044)。アッセイ培地:2mM L−グルタミン、5%FBS、10mM HEPESを添加したDMEM。このアッセイで使用する他の材料としては、DMSO(Sigma D2650)、96ウェル希釈用プレート(ポリプロピレン)(Corning 3365)、96ウェルアッセイプレート(白色,1/2面積,96ウェル)(Corning 3642)、D−PBS(Gibco 14040133)、IL−2(R&D 202−IL−10(10μg))、Alphascreen pSTAT5キット(Perkin Elmer TGRS5S10K)及びAlphascreenプロテインAキット(Perkin Elmer 6760617M)が挙げられる。
アッセイを実施する前にEPOの不在下で細胞を約16時間培養する。試験化合物又は対照を100%DMSOに溶解し、系列希釈する。次にDMSOストックを細胞培養培地で50倍に希釈し、4倍化合物ストック(2%DMSO含有)を作製する。Corning白色96ウェル,1/2面積プレートを使用し、培地10μLに2×105個/10μL/ウェルとなるように細胞を播種した後、4倍試験化合物ストック5μLを2枚に加える。細胞を化合物と共に約0.5時間約37℃でインキュベートする。インキュベーション後、最終濃度が1nM EPOとなるようにEPO 5μLを加える。プレートの側面を数回注意深く叩いてウェルの内容物を混合した後、約37℃で約20分間インキュベートする。5倍濃度AlphaScreen溶解バッファー5μLを加えた後、オービタルシェーカーで約10分間室温にて振盪する。Perkin ElmerのAlphaScreenプロトコールに従って再構成後にアクセプタービーズ30μL/ウェルを加え、アルミ箔で覆い、オービタルシェーカーで高速で約2分間後、低速で約2時間振盪する。Perkin ElmerのAlphaScreenプロトコール説明書に従ってドナービーズミックスを再構成した後、12μL/ウェルを加え、アルミ箔で覆い、オービタルシェーカーで高速で約2分間、低速で約2時間振盪する。Perkin ElmerのAlphaScreenプロトコール説明書に従ってEnVisionリーダーでプレートを読み取る。
LewisラットにおけるコンカナバリンA(ConA)誘導性サイトカイン産生を使用した測定
0.01〜100mg/kgの範囲の用量となるように試験化合物を不活性溶媒(例えば、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Sigma,cat#H3785)/0.02%Tween 80(Sigma,cat#4780)水溶液が挙げられるが、これに限定するものではない)で所望の濃度に製剤化する。6週齢雄性Lewisラット(125g〜150g)(Charles River Laboratories)に化合物をゼロ時点(0分)で経口投与する。約30分後にPBS(Invitrogen,cat#14190)に溶解したコンカナバリンA(ConA,AmershamBioscience,cat#17−0450−01)10mg/kgをラットに静脈(i.v.)注射する。約4時間後にラットから心臓採血し、その血漿中のIL−2濃度(ELISAキット:R&D Systems cat#R2000)とIFN−γ濃度(ELISAキット:R&D Systems cat#RIF00)を定量する。
Lewisラットにおけるアジュバント誘導性関節炎(AIA)を使用した測定
ヒト型結核菌H37RA(Difco,cat#231141)200μgを加えた鉱物油懸濁液(Sigma,cat#M5905)100μLを雌性Lewisラット(6週齢,体重125g〜150g,Charles River Laboratories)の右後肢足蹠に皮内(i.d.)免疫する。初回免疫から7日後に対側(左)後肢に炎症が現れる。免疫から7日後に、化合物を不活性溶媒(例えば、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Sigma,cat#H3785)/0.02%Tween 80(Sigma,cat#4780)水溶液が挙げられるが、これに限定するものではない)で製剤化し、1日1回又は2回少なくとも10日間経口投与する。0日目に水置換プレチスモグラフ(Ugo Basile North America Inc.PA 19473,Model#7140)を使用してベースライン足体積を測定する。ラットを吸入麻酔薬(イソフルラン)で軽く麻酔し、対側(左)後肢をプレチスモグラフに浸し、足体積を記録する。ラットを免疫後17日目まで1日おきに採点する。免疫後17日目に全ラットをイソフルラン麻酔下で心臓穿刺により失血させ、左後肢を採取し、ボクセルサイズ18μm、閾値400、σガウス0.8,サポートガウス1.0でマイクロCTスキャン(SCANCO Medical,Southeastern,PA,Model#μCT40)を使用して骨びらんに及ぼす影響を評価する。前記後肢の足根断面を含む360μm(200スライス)垂直断面について骨体積及び密度を求める。脛距関節に下基準点を設定し、中足骨基部から脛骨上端部まで360μm断面を解析する。LC/MSを使用して血漿中の薬物曝露量を求める。
−1日目に、ウシ鼻中隔に由来する可溶性II型コラーゲン(CII)(Elastin Products,Cat#CN276)をラット1匹当たり600μgの用量に計りとり、濃度4mg/mLとなるように0.01M酢酸(J.T.Baker,order#9522−03のUSPグレードHOAc 150μLとMilli Q水250mLの混合物)を加える。バイアルをアルミ箔で覆い、ロッカーに載せて約4℃で一晩振盪する。0日目にガラスハミルトンルアーロックシリンジ(SGE Syringe Perfection VWR cat#007230)を使用してコラーゲンストック溶液を不完全フロイントアジュバント(IFA)(Difco labs,cat#263910)で1:1に希釈し、最終濃度2mg/mLとする。免疫時体重約150gで7日間馴化させた雌性Lewisラット(Charles River Laboratories)にイソフルラン(5%)と酸素を使用して麻酔室で麻酔する。ラットに完全に麻酔がかかったら、ノーズコーンに移し、注射の間、麻酔を維持する。ラットの尾の基部を剃毛し、500μLルアーロックシリンジと27g針を用いて各群n=9のラットの臀部3カ所に100μLずつコラーゲン300μLを皮内注射する。IFA対照ラットも同様に注射する(n=6)。IFAは0.01M酢酸との1:1エマルションとする。試験の6日目に追加免疫を行う。この日は剃毛せず、免疫と同様に注射を行う。初回免疫から10日後に両後肢に炎症が現れる。免疫から10日後に、化合物を不活性溶媒(例えば、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Sigma,cat#H3785)/0.02%Tween 80(Sigma,cat#4780)水溶液が挙げられるが、これに限定するものではない)で製剤化し、1日1回又は2回少なくとも9日間経口投与する。7日目に水置換プレチスモグラフ(Vgo Basile North America Inc.PA 19473,Model#7140)を使用してベースライン足体積を測定した。ラットを吸入麻酔薬(イソフルラン)で軽く麻酔し、両後肢をプレチスモグラフに浸し、足体積を記録する。ラットを免疫後18日目まで週2〜3回採点する。免疫後18日目に全ラットをイソフルラン麻酔下で心臓穿刺により失血させ、後肢を採取し、ボクセルサイズ18μm、閾値400、σガウス0.8,サポートガウス1.0でマイクロCTスキャン(SCANCO Medical,Southeastern,PA,Model#μCT40)を使用して骨びらんに及ぼす影響を評価する。前記後肢の足根断面を含む360μm(200スライス)垂直断面について骨体積及び密度を求める。脛距関節に下基準点を設定し、中足骨基部から脛骨上端部まで360μm断面を解析する。LC/MSを使用して血漿中の薬物曝露量を求める。
OVA誘導性ラット喘息モデルを使用した測定
0日目と7日目にオボアルブミン(OVA)(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)40μgをImject Alum(Pierce,Rockford,IL)の20mg/ml溶液と混合して雌性Brown Norwayラット(7〜9週齢)に感作する。次に19日目と20日目にOVA 1.5μgをPBS 50μLに混合してラットの気管支内に追加感作する。18日目に阻害剤の投与を開始し、22日目まで続ける。2回目の追加感作から48時間後の22日目に、ラットに麻酔・拘束下で肺機能試験を実施する。全身プレチスモグラフィーを使用して気道過敏性(AHR)を評価する。簡単に説明すると、ケタミン60mg/kgとキシラジン5mg/kg(Henry Schein,Inc.,Melville,NY)の腹腔内注射により切開面の麻酔を誘導する。第3気管輪と第4気管輪の間を切開し、気管カニューレを挿入する。0.12mg/kg臭化パンクロニウム(Sigma−Aldrich,St Louis,MO)の頸静脈注射により自発呼吸できないようにする。動物を全身プレチスモグラフ(Buxco Electronics,Inc.,Wilmington,NC)に入れ、従量式ベンチレーター(Harvard Apparatus,Framingham,MA)で毎分呼吸回数150回となるように0.2mLの空気を機械的に送り込む。トランスデューサーを使用して肺内圧とプレチスモグラフ内の流量を測定し、Biosystem Xaソフトウェア(Buxco Electronics)を使用して内圧/流量として肺抵抗を計算する。ベースラインで気道抵抗を測定し、メサコリン(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)3mg/mL、10mg/mL及び30mg/mLをインライン超音波ネブライザーで送り込んで追加感作した後にも測定する。肺機能試験の完了後、両肺を滅菌PBS 1mLで3回洗浄した。1回目の洗浄液を2000rpmで5分間遠心し、その後の分析に備えて上清を保存する。1回目の洗浄液から得られたペレットに2回目〜3回目の洗浄液を加えた後、フローサイトメトリーによる細胞浸潤評価に備えて処理する。大静脈から採血した血液から血漿を採取し、薬物濃度の評価に使用する。
TBNK細胞数:
以下の手順は本発明の化合物を経口投与したヒト対象から採取したもの等の血液試料からTBNK細胞を計数する方法について具体的に説明するものである。(使用する機器及び試薬の種類を含めて)本願に記載する方法は非限定的であり、以下の手順の軽微な変更や、同等の機器及び試薬も容易に想到することができる。
エキソビボ刺激アッセイ:
以下の手順は本発明の化合物を経口投与したヒト対象から採取したもの等の血液試料から夫々のJakキナーゼによるIL−6及び共通γ鎖シグナル伝達の阻害を測定する方法を具体的に説明するものである。(使用する機器及び試薬の種類を含めて)本願に記載する方法は非限定的であり、以下の手順の軽微な変更や、同等の機器及び試薬も容易に想到することができる。
EPO静脈注射により網状赤血球を増加させ、多くはないが、非常に明確な網状赤血球増加を誘導した。化合物1又はトファシチニブをEPO注射の30分前に投与後、12時間おきに1回ずつ3日間投与した。
有効濃度範囲とヒト有効量の予測に最も役立つのは直接最大増加モデルであった。化合物1又はトファシチニブの12時間累積血漿中濃度のLog10(AUC0−12)に対してプロットした試験最終日の足浮腫に基づいて有効AUCを求めた。AIAラットでは、10mgのbid AUC曝露量レベル(〜300ng*hr/mL)により足浮腫の約60%阻害(AUC60)が達成される。この方法を使用して対比すると、化合物1の有効曝露量(AUC60)は85ng*hr/mLであると推定された。
アデノシン5’−三リン酸(ATP)を競合阻害剤とするインビトロ反応を使用して組換えJakファミリーキナーゼドメインに及ぼす化合物1の効力を求めた。
インターロイキン−2(IL−2)はJak1とJak3の両方のキナーゼ活性を必要とする受容体複合体を介してシグナル伝達すると考えられている。細胞コンテクストにおいて化合物1がJak1/Jak3阻害に及ぼす影響を評価するために、ヒトTブラストにおける化合物1によるSTAT5のIL−2誘導性リン酸化の阻害をAlphaScreen SureFire読み取り(STAT5 p−Tyr694/699)により評価した。化合物1のIC50は21±4nMであった(表1)。
急性(コンカナバリンA誘導性インターフェロン[IFN]γ)及び慢性(アジュバント誘導性関節炎)ラットモデルでJak1インビボ効力を測定した。
本実施例では、単位曝露量当たりのインビボ標的(Jak1、Jak1/3)カバー率を評価し、効力と相関させるために、インビボと血液試料のエキソビボでJak阻害レベルを測定することを目的とした実験について記載する。
最初の実験で、経口投与した化合物1はエキソビボ刺激IL−7依存性STAT5リン酸化を阻害することが分かった。
薬力学的効果を測定するために、健常ラットに化合物1を2週間bid投与後、末梢NK細胞数とエキソビボIL−7誘導性pSTAT5形成の阻害を評価した。末梢NK細胞数に及ぼす化合物1の曝露量依存的効果を図6の左グラフに示す。この効果とエキソビボサイトカインシグナル伝達阻害との相関を図6の右グラフに示す。これらの測定結果はよく相関し、NK細胞数エンドポイントのJak依存性が確認された。
単回投与後の化合物1の薬物動態パラメータ
サルとイヌにおける化合物1のPKプロファイルは中程度のクリアランス値(範囲=0.66L/hr・kg[イヌ]〜1.3L/hr・kg[サル])を特徴とし、ラットのほうが高いクリアランス値であった(CLp=2.0〜3.8L/hr・kg;表3)。分布容積は全動物種で高かった(Vss=1.6〜2.7L/kg)。静脈内投与後の化合物1の血漿消失半減期はラット(t1/2=1時間)とサル(t1/2=1.2時間)で最も短く、イヌ(t1/2=3.1時間)のほうがやや長く、経口投与後の血漿消失半減期は静脈内投与後に観測された数値よりもやや長くなる傾向があり、数値は一般に3〜5時間の範囲であった。
雌性ラットにおける化合物1の血漿中濃度は10mg/kg/日、50mg/kg/日、100mg/kg/日又は200mg/kg/日を29日間連続して経口投与した雄性ラットから得られた数値よりも高くなる傾向があり、29日目に200mg/kg/日投与群の動物から血漿中濃度は得られなかった。全用量群で動物間の変動度が高いという特徴があった。29日目の化合物1の血漿中濃度は投与初日(1日目)の測定値と同等以上であった。定常状態において、50mg/kg/日及び100mg/kg/日投与群のCmax及びAUC値は用量にほぼ比例し、他の2群の投与群から10mg/kg/日投与群の数値はもっと低くなると予想された(表4、図8)。
MDCK−MDR1(トランスポーター)
MDCK−MDR1モデルを使用して汎トランスポーター阻害剤であるシクロスポリンAと共に単一濃度で化合物1の透過性を評価した。化合物1の透過性は11.5×10−6cm/sであり、中程度に高い透過性に相当し、ヒトで良好に吸収されると予想される。双方向MDCKII−MDR1及び−BCRPアッセイでP−gp(MDR1)又はBCRPによる化合物1の透過量を評価した。双方向MDCKII−MDR1アッセイで純透過量比は(2回の独立した実験から)2.0及び3.1であり、化合物1はP−gp基質であることが分かる。双方向MDCKII−BCRPアッセイで純透過量比は(2回の独立した実験から)2.7及び3.4であり、化合物1はBCRP基質であることが分かる。
Sprague−Dawley雄性ラットの胆管にカニューレを挿入し、[14C]化合物1(3mg/kg)を単回経口投与して胆汁と尿に回収された放射能の合計を調べた処、投与量の少なくとも63.7%が吸収されており、上記の高い透過性と生体利用性に一致した。
血漿タンパク結合、結合部位、赤血球分布
インビトロデータによると、化合物1は血漿タンパク結合率が各動物種で64%(ラット)、39%(サル)、18%(イヌ)及び47%(ヒト)と中程度から低度であることが分かった。平均血中濃度対血漿中濃度比は各動物種で1.27〜1.48であり、化合物1はラット、イヌ、サル及びヒトでは血漿中よりも血中のほうがやや多く分布していると考えられる。
[14C]化合物1を雄性Sprague−Dawleyラットに3mg/kgで静脈内投与後、照射した放射能は肝臓、腎臓及び皮膚に多く分布した(照射から1時間後の組織対血漿比[T/P]≧1)が、肺、筋肉、精巣、リンパ節、心臓及び脂肪の分布は少なかった(T/P<1)。選択した全組織で、照射から1時間後に最大放射能濃度が観測された後、放射能は経時的に低下した。放射能の組織特異的残留はなかった。
化合物1の代謝経路を下記スキームに示す。
各動物種で肝ミクロソーム(0.5μM)と肝細胞(1μM)において単一濃度で化合物1の代謝安定性を評価した。肝ミクロソームにおける化合物1の固有クリアランス(肝重量/体重基準)はラットでは5.08L/hr/kgであり、サルでは<1.6L/hr/kgであり、イヌでは<2.0L/hr/kgであった。肝細胞における化合物1の固有クリアランスはラットでは4.07L/hr/kgであり、サルでは0.413L/hr/kgであり、イヌでは0.415L/hr/kgであった。
照射した放射能の平均総回収率は静脈内投与後96.0%であり、経口投与後96.8%であった。薬物関連放射能は主に胆汁中(静脈内投与量の49.7%及び経口投与量の52.6%)に排泄された後、尿中(静脈内投与の23.7%及び経口投与の11.1%)に排泄された。合計すると、静脈内投与後に親薬物の25%と19%が夫々胆汁中と尿中に未変化体のまま排泄された。経口投与後に親薬物の19%と9%が夫々胆汁中と尿中に未変化体のまま排泄された。
阻害
プローブ基質を使用して化合物1がCYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6又は3A4(ミダゾラム/テストステロン)を阻害する能力をヒト肝ミクロソームで評価した。化合物1は30μMまでの濃度で試験したアイソフォーム1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6又は3A4(ミダゾラム/テストステロン)のいずれをも阻害しなかった。ヒト肝ミクロソームにおいてCYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、2B6及び3A4の明白な時間依存的阻害は認められなかった。
プレートに播種した凍結保存ヒト肝細胞におけるmRNAレベルでのCYP1A2、2B6及び3A4の潜在的誘導剤として化合物1を濃度1μM、3μM及び10μMで評価した。化合物1はCYP1A2及び3A4のmRNA発現を増加しなかった。化合物1は1μMと3μMではCYP2B6のmRNA発現を増加せず、10μMではフェノバルビタールの反応の25%までの範囲でCYP2B6 mRNA発現を僅かに増加させた。
化合物1はOATP1B1、OAT3、MATE1及びMATEKの阻害剤であり、IC50値は夫々48μM、43μM、11μM及び>15μMである。化合物1が30μMまでではOATP1B3、OCT1、OCT2又はOAT1取込みの有意な阻害は認められなかった。
生理学的PKモデル化を使用した予備的予測によると、CYP3A4/5基質としての化合物1は夫々ケトコナゾール及びリファンピシン等の強力なCYP3A阻害剤又は誘導剤との間で中程度の相互作用を生じる可能性が高いと思われる。
イヌにおける単回用量5mg/kg/日での4週間非GLP経口毒性試験と、ラットとイヌの両方におけるGLP適合ピボタル経口毒性試験を含む非臨床毒性試験で化合物1の毒性プロファイルを評価した。GLP適合試験は各々ラットとイヌの両方に4週間経口投与後、4週間の回復期間を設けた後、ラット(6カ月間経口投与)とイヌ(9カ月間経口投与)でGLP適合慢性毒性試験を行った。一連の標準インビトロ遺伝毒性試験とインビボラット骨髄小核試験でも化合物1を評価した。ラットとウサギで化合物1による最終的GLP胚・胎児発生試験も実施した。
0mg/kg/日、10mg/kg/日、50mg/kg/日、100mg/kg/日及び200mg/kg/日の用量レベルで毎日経口投与(強制飼養)により4週間ラット試験を実施した。0mg/kg/日、50mg/kg/日及び100mg/kg/日で化合物1を投与した群の指定回復動物には更に4週間の無投与期間を継続した。200mg/kg/日の化合物1では、投与日1日目に数匹が死亡したので、組織病理学的評価を行わずに投与日2日目と投与日3日目にこの投与群全体を終了した。死亡した動物の死因は不明であった。100mg/kg/日では、投与日1日目、3日目、4日目、18日目及び26日目に雄5匹の死亡が確認されるか又は臨床状態を考慮して安楽死させた。100mg/kg/日を投与した動物の有害組織病理学的所見としては、腎皮質管上皮の軽微から顕著な変性/再生があった。臨床化学パラメータの相関する所見は雌雄共に100mg/kg/日で投与期間の終わりにおける平均リン値の(対照平均値に比較して+10%までの)軽度増加であった。4週間の回復期間の終わりまで生存した動物には腎臓の組織病理学的所見と血清リン値増加は認められず、可逆性と一致した。100mg/kg/日の投与群では早期死亡動物(5匹のうちの3匹)に限り、中等度から顕著な多発性巣状、中間帯又はびまん性肝壊死もあった。10mg/kg/日又は50mg/kg/日を投与した動物に有害病理学的所見は認められなかった。
ビーグル犬における単回用量5mg/kg/日での非GLP4週間経口毒性試験では、化合物1の投与に関連する生命に関わる所見は認められなかった。
網状赤血球発生に及ぼす化合物1投与の潜在的影響を調べるために、化合物1を市販のFDA承認済み関節リウマチ(RA)薬であるトファシチニブと比較する並行実験を実施した。
NK細胞数に及ぼす化合物1投与の潜在的影響を調べるために、化合物1をトファシチニブと比較する並行実験を実施した。
ヒト対象においてNK細胞数と網状赤血球発生に及ぼす化合物1投与の潜在的影響を調べるために、化合物1をトファシチニブと比較する並行実験を実施した。
化合物1はファーストインヒューマン単回投与用量漸増試験M13−401と、次いで反復投与用量漸増試験M13−845の2種類のフェーズ1試験で試験されている。食事効果と薬物間相互作用を試験するようにデザインされた完了済みの単回投与無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験では、合計54人の健常ボランティアに化合物1が投与され、健常ボランティア14人に対照としてプラセボが投与された。この試験の主目的は健常ボランティアにおいて化合物1の単回投与用量漸増の安全性、忍容性及びPKを評価することと、化合物1の安全性とPKに及ぼす食事とケトコナゾールの影響を評価することである。
2種類のフェーズ1試験が実施され、試験M13−401では単回投与用量漸増、試験M13−845では反復投与用量漸増として化合物1のPKを求めた。
試験M13−401は健常成人における無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験であり、2種類のサブスタディから構成された。サブスタディ1では、1.0mgから48.0mgまで単回用量漸増経口投与後に化合物1のPKを評価し、サブスタディ2では、3.0mgの化合物1を単回投与した場合のPKに及ぼす食事とケトコナゾールの影響を評価した。
試験M13−845は3種類のサブスタディから構成された。サブスタディ1では、健常被験者に3mg〜24mgの化合物1又はプラセボを1日2回14日間反復経口投与した。サブスタディ2では、持続的なMTX治療中の軽度から中等度のRA被験者に化合物1又はプラセボを4週間反復経口投与した。サブスタディ3では、健常被験者にトファシチニブ5mgを1日2回14日間反復投与した。サブスタディ1から予備的結果が入手可能である(N=44)。
試験M13−401からの安全性結果を以下にまとめる。
試験M13−401には健常成人男女被験者(N=68)が登録された。被験者56人がサブスタディ1に登録され、完了した。被験者12人がサブスタディ2に登録され、11人が全3期間を完了した。
3種類のサブスタディから構成され、サブスタディ1とサブスタディ3(いずれも健常ボランティアで実施)の登録は完了しており、サブスタディ2(持続的にMTXを投与中のRA被験者で実施)の登録は登録の問題により早期終了した。なお、被験者14人はサブスタディ2を完了している。これらの2種類のサブスタディで報告された有害事象(AE)のうちで重度、重症又は致命的なものはなく、試験薬の中断に繋がるものはなかった。更に、臨床検査値、バイタルサイン又は心電図(ECG)所見に臨床的に有意な変化は認められなかった。
以下の実施例は抗TNFα療法に効果不十分又は不耐性の中等度から重度の活動性クローン病(CD)の被験者の治療について簡単に記載する。
・以下の薬剤:
−インフリキシマブ:5mg/kgIV、少なくとも2週間隔で2回;
−アダリムマブ:少なくとも2週間隔で160mgを1回皮下投与後、80mgを1回皮下投与(又は80mgを1回皮下投与)後、40mgを1回投与;
−セルトリズマブペゴル:400mgを少なくとも2週間隔で2回皮下投与;
のうちの1種の4週間導入レジメンの少なくとも1回の治療歴があるにも拘わらず、持続的に活動性の疾患の徴候及び症状がある;又は
・過去に臨床効果があった後にスケジュール管理投与中に症状が再発した(臨床効果があったにも拘わらず中断した場合は含まない);又は
・少なくとも1種のTNFαアンタゴニストの不耐性の既往歴(限定されないが、輸液関連反応、脱髄、鬱血性心不全、感染症)がある。
・平均1日液状便/低粘度軟便回数が>2.2であるか、又は平均1日腹痛スコアが>1.8であり、且つ
・hs−CRPの増加レベルがベースラインから少なくとも1mg/Lであるか、又はhs−CRPが≧5mg/Lである。
各用量レベルで6人ずつ3群のボランティア日本人被験者に1.0mg、6.0mg及び24.0mgを単回用量漸増経口投与後に化合物1のPKを評価した。更に2人の被験者をプラセボ対照として各用量レベルに割り当てた。
・反復投与後、化合物1の用量標準化曝露量は日本人、中国人及び西洋人健常被験者で同等であるように思われた。但し、
−化合物1の用量標準化AUC及びCtroughは西洋人よりも東洋人のほうが約20%高かった。
−化合物1の用量標準化Cmaxは西洋人よりも東洋人のほうが約40%高かった。
・西洋人被験者における従来の観測結果と同様に、化合物1は日本人及び中国人健常被験者で反復BID投与による蓄積が軽微であった。
・化合物1の終末相t1/2は日本人、中国人及び西洋人健常被験者で同等であった(約7〜9.5時間)。
・日本人被験者に3mg、6mg及び24mgを単回投与後の化合物1の曝露量は西洋人被験者で従来観測されている曝露量と同等であった。
−3mg皮下では、化合物1のCmaxとAUCは西洋人被験者で従来観測されているよりも夫々22%及び14%低かった。
−6mgと24mgの単回投与では、化合物1のCmaxとAUCは西洋人被験者で従来観測されているよりも夫々9%及び16〜18%高かった。
−これらの差は試験間の変動の範囲内である。
・化合物1のCmaxとAUCは日本人被験者では3〜24mgの単回投与時にほぼ用量に比例して増加した。
Claims (53)
- ヒトにおけるヤヌスキナーゼ1(Jak1)の選択的阻害方法であって、前記ヒトに有効量の遊離塩基形態の化合物を投与する段階を含み、
前記ヒトにおいてJak1活性がJak2の活性、Jak3の活性及びTyk2の活性よりも優先的に阻害され、Jak2及び/又はJak3活性の50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満又は5%未満が阻害され、
前記化合物が(3S,4R)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−カルボキサミドである、前記方法。 - 前記ヒトにおいてJak1活性の50%超、60%超、70%超、80%超、90%超、95%超、99%超が阻害される、請求項1に記載の方法。
- 前記ヒトが、Jak1活性の阻害により治療可能な病態の治療を必要とする、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記病態が、炎症性疾患/障害又は自己免疫疾患/障害である、請求項3に記載の方法。
- 前記病態が、関節リウマチ(RA)、クローン病、強直性脊椎炎(AS)、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、糖尿病性腎症、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群、円形脱毛症,白斑又はアトピー性皮膚炎である、請求項4に記載の方法。
- 前記クローン病が、成人における中等度から重度の活動性クローン病(CD)である、請求項5に記載の方法。
- 前記成人が、CDであると新規に診断されているか、又は第一選択療法もしくは抗TNFα療法に効果不十分であるか、又はこれらに対する効果減弱もしくは不耐性により治療を中断している、請求項6に記載の方法。
- 前記成人が、アザチオプリン、6−メルカプトプリン(6−MP)、アミノサリチル酸塩、スルファサラジン、メサラミン、コルチコステロイド、プレドニゾン、プレドニゾン等価物、ブデソニド、プロビオティック、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、レフルノミド、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、トシリズマブ、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブ、エファリズマブ、ベリムマブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ゴリムマブ、ベドリズマブ、ナタリズマブ、ウステキヌマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴルもしくはJAK阻害剤に効果不十分であるか、又はこれらに対する効果減弱もしくは不耐性により治療を中断している、請求項7に記載の方法。
- 前記RAが、成人における中等度から重度の活動性RAである、請求項5に記載の方法。
- 前記成人におけるRAに伴う骨びらんを抑制する、請求項9に記載の方法。
- 前記成人が、RAであると新規に診断されているか、経口もしくは生物学的DMARDに効果不十分であるか、又はメトトレキサート、クロロキン、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、スルファサラジン、レフルノミド、トシリズマブ、アナキンラ、アバタセプト、セルトリズマブペゴル、トファシチニブ、ゴリムマブ、バリシチニブ、エタネルセプト、インフリキシマブもしくはアダリムマブに対する効果減弱もしくはその許容できない毒性により治療を中断している、請求項9又は10に記載の方法。
- 前記方法が、NK細胞数、NKT細胞数及び/又はiNKT細胞数を実質的に減少させない、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記ヒトにおける赤血球造血、顆粒球/単球コロニー刺激因子(GM−CSF)シグナル伝達、又は微生物感染に反応する緊急骨髄造血を実質的に阻害しない、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、貧血をもつか、又は全血中ヘモグロビン濃度が12g/dL未満、11g/dL未満、10g/dL未満、9g/dL未満、8g/dL未満、7g/dL未満、6g/dL未満又は5g/dL未満である、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- AUC0−24が前記化合物の遊離塩基換算量で0.10〜1.1μg・hr/mLの実質的定常レベルに達するまで前記化合物を前記ヒトに投与する、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物を前記ヒトに等量ずつ1日2回(BID)投与する、請求項15に記載の方法。
- 前記化合物の遊離塩基換算量で約3〜24mgずつ1日2回前記化合物を前記ヒトに投与する、請求項16に記載の方法。
- 前記AUC0−24を治療期間にわたって実質的に同一レベルに維持する段階を更に含む、請求項15から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療期間が、少なくとも14日間である、請求項18に記載の方法。
- エキソビボ刺激IL−6依存性STAT3リン酸化、エキソビボ刺激IL−7依存性STAT5リン酸化及び/又は末梢NK細胞数を測定することによりJak1活性の阻害を測定する、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- GM−CSF依存性STAT5リン酸化を測定することによりJak2活性の阻害を測定する、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳動物免疫系を調節するもの又は抗炎症剤である1種以上の他の薬剤を前記ヒトに投与する段階を更に含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1種以上の他の薬剤が、アスピリン、アセトアミノフェン、アミノサリチル酸塩、シプロフロキサシン、コルチコステロイド、シクロスポリン、メトロニダゾール、プロビオティック、タクロリムス、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、プレドニゾロン、デキサメタゾン、抗炎症性ステロイド、メトトレキサート、クロロキン、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、スルファサラジン、レフルノミド、トシリズマブ、アナキンラ、アバタセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、ベドリズマブ、ナタリズマブ、ウステキヌマブ、リツキシマブ、エファリズマブ、ベリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ又はCD4+CD25+Treg細胞の免疫モジュレーターから構成される群から選択される、請求項22に記載の方法。
- ヒトにおける自己免疫疾患もしくは障害又は炎症性疾患もしくは障害の治療方法であって、前記方法は前記ヒトに有効量の遊離塩基形態の化合物を投与する段階を含み、
前記有効量が網状赤血球数、NK細胞数、NKT細胞数、iNKT細胞数又はCD8+細胞数を治療前数値に対して50%以下、40%以下、30%以下、20%以下、10%以下、5%以下の範囲で減少させ、
前記化合物が、(3S,4R)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−カルボキサミドである、前記方法。 - ヒトにおける自己免疫疾患もしくは障害又は炎症性疾患もしくは障害の治療方法であって、前記方法は前記ヒトに有効量の遊離塩基形態の化合物を投与する段階を含み、
前記有効量が前記化合物の遊離塩基換算量で0.10〜1.1μg・hr/mL(又は0.128〜1.058μg・hr/mL)のAUC0−24を実現し、
前記化合物が、(3S,4R)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−カルボキサミドである、前記方法。 - 前記ヒトにおいてJak1活性の50%超、60%超、70%超、80%超、90%超、95%超、99%超が阻害される、請求項24又は25に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患もしくは障害又は炎症性疾患もしくは障害が関節リウマチ(RA)、クローン病、強直性脊椎炎(AS)、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、糖尿病性腎症、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群、円形脱毛症、白斑又はアトピー性皮膚炎である、請求項24から26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記クローン病が、成人における中等度から重度の活動性クローン病(CD)である、請求項27に記載の方法。
- 前記成人が、CDであると新規に診断されているか、又は第一選択療法もしくは抗TNFα療法に効果不十分であるか、又はこれらに対する効果減弱もしくは不耐性により治療を中断している、請求項28に記載の方法。
- 前記成人が、アザチオプリン、6−メルカプトプリン(6−MP)、アミノサリチル酸塩、スルファサラジン、メサラミン、コルチコステロイド、プレドニゾン、プレドニゾン等価物、ブデソニド、プロビオティック、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、メトロニダゾール、シプロフロキサシン、レフルノミド、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、トシリズマブ、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブ、エファリズマブ、ベリムマブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ゴリムマブ、ベドリズマブ、ナタリズマブ、ウステキヌマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴルもしくはJAK阻害剤に効果不十分であるか、又はこれらに対する効果減弱もしくは不耐性により治療を中断している、請求項29に記載の方法。
- 前記RAが、成人における中等度から重度の活動性RAである、請求項27に記載の方法。
- 前記成人におけるRAに伴う骨びらんを抑制する、請求項31に記載の方法。
- 前記成人が、RAであると新規に診断されているか、DMARDに効果不十分であるか、又はメトトレキサート、クロロキン、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、スルファサラジン、レフルノミド、トシリズマブ、アナキンラ、アバタセプト、セルトリズマブペゴル、トファシチニブ、ゴリムマブ、バリシチニブ、エタネルセプト、インフリキシマブもしくはアダリムマブに対する効果減弱もしくはその許容できない毒性により治療を中断している、請求項31又は32に記載の方法。
- 前記方法が、NK細胞数、NKT細胞数及び/又はiNKT細胞数を実質的に減少させない、請求項24から33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、前記ヒトにおける赤血球造血、顆粒球/単球コロニー刺激因子(GM−CSF)シグナル伝達、又は微生物感染に反応する緊急骨髄造血を実質的に阻害しない、請求項24から34のいずれか一項に記載の方法。
- AUC0−24が、前記化合物の遊離塩基換算量で0.10〜1.1μg・hr/mLの実質的定常レベルに達するまで前記化合物を前記ヒトに投与する、請求項24から35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物を前記ヒトに等量ずつ1日2回(BID)投与する、請求項36に記載の方法。
- 前記化合物の遊離塩基換算量で約3〜24mgずつ1日2回前記化合物を前記ヒトに投与する、請求項24から37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記AUC0−24を治療期間にわたって実質的に同一レベルに維持する段階を更に含む、請求項36から38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療期間が、少なくとも14日間である、請求項39に記載の方法。
- エキソビボ刺激IL−6依存性STAT3リン酸化、エキソビボ刺激IL−7依存性STAT5リン酸化及び/又は末梢NK細胞数を測定することによりJak1活性の阻害を測定する、請求項26から40のいずれか一項に記載の方法。
- GM−CSF依存性STAT5リン酸化を測定することによりJak2活性の阻害を測定する、請求項26から41のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫系を調節するもの又は抗炎症剤である1種以上の他の薬剤を前記ヒトに投与する段階を更に含む、請求項24から42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1種以上の他の薬剤が、アスピリン、アセトアミノフェン、アミノサリチル酸塩、シプロフロキサシン、コルチコステロイド、シクロスポリン、メトロニダゾール、プロビオティック、タクロリムス、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、プレドニゾロン、デキサメタゾン、抗炎症性ステロイド、メトトレキサート、クロロキン、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、スルファサラジン、レフルノミド、トシリズマブ、アナキンラ、アバタセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、ベドリズマブ、ナタリズマブ、ウステキヌマブ、リツキシマブ、エファリズマブ、ベリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ又はCD4+CD25+Treg細胞の免疫モジュレーターから構成される群から選択される、請求項42に記載の方法。
- (1)前記化合物を投与したが、効果又は治療有効性が不十分又は至適以下であるヒト対象を同定する段階と、
(2)前記ヒト対象の網状赤血球数、NK細胞数、NKT細胞数、iNKT細胞数及び/又はCD8+細胞数を測定し、網状赤血球数、NK細胞数、NKT細胞数、iNKT細胞数又はCD8+細胞数の減少が夫々網状赤血球数、NK細胞数、NKT細胞数、iNKT細胞数又はCD8+細胞数の治療前ベースライン値に対して30%以下、25%以下、20%以下、15%以下又は10%以下であるならば、前記ヒト対象は用量増加の候補であると判断する段階と;
(3)用量を増加して前記化合物を前記候補に投与する段階
を更に含む、請求項1から44のいずれか一項に記載の方法。 - 所望の転帰を達成するまで段階(1)〜(3)を繰返す段階を更に含む、請求項45に記載の方法。
- 自己免疫疾患もしくは障害又は炎症性疾患もしくは障害の治療用医薬製剤であり、前記医薬組成物が(1)単位用量の遊離塩基形態の化合物(3S,4R)−3−エチル−4−(3H−イミダゾ[1,2−a]ピロロ[2,3−e]ピラジン−8−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロリジン−1−カルボキサミドと、(2)医薬的に許容される賦形剤を含有しており、前記単位用量を成人ヒトに1日2回(BID)投与すると、前記化合物の遊離塩基換算量で0.10〜1.1μg・hr/mLのAUC0−24が得られる、前記医薬製剤。
- 前記単位用量が、カプセル剤である、請求項47に記載の医薬製剤。
- 前記単位用量が、前記化合物の遊離塩基換算量で0.5mg、1mg、3mg、6mg、9mg、12mg、18mg又は24mgである、請求項47に記載の医薬製剤。
- 前記自己免疫疾患もしくは障害又は炎症性疾患もしくは障害が、成人におけるクローン病である、請求項47から49のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記自己免疫疾患もしくは障害又は炎症性疾患もしくは障害が成人における関節リウマチ(RA)である、請求項47から49のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬的に許容される賦形剤が、微結晶セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース又はその混合物を含む、請求項47から51のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 経口、局所、経皮、管腔内又は眼内投与用に製剤化された、請求項47から52のいずれか一項に記載の医薬製剤。
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