JP2018048134A - Ｊａｋ阻害剤を含有する点眼剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ＪＡＫ阻害剤を含有する医薬として特に有用な製剤、特に炎症性眼疾患に対する特に優れた治療及び／又は予防効果を示す製剤の提供。
【解決手段】（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボン酸アミド又はその塩を含有し、ｐＨが４．０〜９．０である点眼剤に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボン酸アミド又はその塩を含有し、ｐＨが４．０〜９．０である点眼剤に関する。

細胞内に存在するヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、炎症性サイトカインの産生等に深く関与しており、ＪＡＫの活性化が種々の疾患の発症に関与することが知られている。そのため、ＪＡＫによる細胞内のシグナル伝達を阻害するＪＡＫ阻害剤は、医薬として有用であり、例えば、トファシチニブは関節リウマチの治療薬として、ルキソリチニブは骨髄線維症の治療薬として用いられている。

また、数多くのＪＡＫ阻害剤が臨床開発段階にあり、例えば、ＩＮＣＢ２８０５０、ＩＮＣＢ１８４２４、ＡＣ４３０、ＡＺＤ１４８０、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＳＫ２５８６１８４、Ｒ３４８、ＶＸ５０９、ＣＹＴ３８７、ＡＢＴ−４９４、ＰＲＴ０６２０７０等が、癌、白血病、関節リウマチ、クローン病、骨髄繊維症、真性多血症等の治療薬として臨床開発中である。しかし、眼科領域では、Ｒ３４８がＧＶＨＤ患者のドライアイの治療薬として臨床開発されているだけである。

ＪＡＫは、機能等の違いからＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２のサブタイプに分類され、ＡＢＴ−４９４は、選択的ＪＡＫ１阻害剤として知られており、経口の関節リウマチ治療薬として臨床開発が進められている。特許文献１には、ＡＢＴ−４９４を経口投与した実験が具体的に開示されている。また、特許文献２には、ＡＢＴ−４９４の経皮投与される製剤が具体的に開示されている。しかし、これら特許文献には、ＡＢＴ−４９４を眼科疾患の治療及び／又は予防のための製剤についての具体的な開示は一切なく、まして、特に優れた効果を発揮するために如何なる製剤にすべきかについて一切開示されてない。

国際公開ＷＯ２０１５／０６１６６５号パンフレット 国際公開ＷＯ２０１６／０３３３０８号パンフレット

本発明の課題は、ＪＡＫ阻害剤であるＡＢＴ−４９４を含有する医薬として特に有用な製剤を見出すことである。

本発明者らは、上記課題を解決するために、炎症性眼疾患に対する効果に基づきＡＢＴ−４９４の製剤を鋭意研究した結果、ＡＢＴ−４９４又はその塩を含有し、ｐＨが４．０〜９．０である点眼剤が、炎症性眼疾患に対する特に優れた治療及び／又は予防効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下に関する。

（１）（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボン酸アミド又はその塩を含有し、ｐＨが４．０〜９．０である点眼剤。

（２）ｐＨが４．０〜６．０である、項（１）に記載の点眼剤。

（３）ｐＨが４．０〜５．０である、項（１）に記載の点眼剤。

（４）（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボン酸アミド又はその塩を０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）含む、項（１）〜（３）のいずれか一項に記載の点眼剤。

（５）さらに、界面活性剤を含有する、項（１）〜（４）のいずれか一項に記載の点眼剤。

（６）界面活性剤がポリオキシル３５ヒマシ油である、項（５）に記載の点眼剤。

（７）さらに、緩衝剤を含有する、項（１）〜（６）のいずれか一項に記載の点眼剤。

（８）緩衝剤がリン酸又はその塩である、項（７）に記載の点眼剤。

（９）炎症性眼疾患の治療及び／又は予防のための項（１）〜（８）のいずれか一項に記載の点眼剤。

（１０）炎症性眼疾患が、ブドウ膜炎、角結膜障害、アレルギー性結膜炎、角膜移植後の拒絶反応、術後炎症又は円錐角膜である、項（９）に記載の点眼剤。

（１１）（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボン酸アミド又はその塩及び医薬として許容され得る添加剤を含有し、ｐＨが４．０〜９．０である、眼疾患、特に炎症性眼疾患の治療及び／又は予防のための或いは点眼投与用の医薬組成物。

（１２）ｐＨが４．０〜９．０である、眼疾患、特に炎症性眼疾患の治療及び／又は予防するための或いは点眼剤の製造のための、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボン酸アミド又はその塩の使用。

（１３）眼疾患、特に炎症性眼疾患の治療及び／又は予防する方法であって、有効量の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボン酸アミド又はその塩を、ｐＨが４．０〜９．０の溶液に調製して、それを必要とする対象に投与すること、特に点眼投与することを含む、方法。

なお、前記（１）から（１３）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。

本発明の点眼剤は、注射剤等の他の製剤に比べて低侵襲的で簡便に投与ができ、かつ、眼疾患に対して優れた治療及び／又は予防効果を示す。

以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。

本発明の点眼剤に含有される、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボン酸アミド（以下、本化合物ともいう）は、以下の 式（１）：

で表される化合物であり（ＣＡＳ番号；１３１０７２６−６０−３）、ＡＢＴ−４９４、ＵＰＡＤＡＣＩＴＩＮＩＢともいう。本化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボン酸アミドのエナンチオマー及び／又はジステレオマーを含んでもよく、好ましくは実質的に純粋な（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボン酸アミドである。本化合物は、国際公開ＷＯ２０１１／０６８８８１号パンフレットに記載の方法、又は当該技術分野における通常の方法等に従って製造することができる。

本発明の点眼剤に含有される本化合物の塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられ、アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられ、金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。本発明の点眼剤に含有される本化合物の塩としては、Ｌ−酒石酸塩が特に好ましい。

また、本化合物又はその塩は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよく、水和物としては４水和物が好ましい。

本発明の点眼剤に含有される本化合物又はその塩の含有量は、特に制限されないが、具体的に、下限は０．０００１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。上限は５％（ｗ／ｖ）が好ましく、３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、１．５％（ｗ／ｖ））が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より詳細に、含有量は、０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜１．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．５〜１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、本化合物の塩や、本化合物又はその塩の水和物又は溶媒和物である場合の上記含有量は、フリー体である本化合物の質量を基に計算される。ここで、「％（ｗ／ｖ）」は、点眼剤１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、本化合物又はその塩）の質量（ｇ）を意味する。例えば、本化合物０．０１％（ｗ／ｖ）とは、点眼剤１００ｍＬ中に含まれる本化合物の含有量が０．０１ｇであることを意味する。以下、対象成分が界面活性剤等の添加剤等である場合も同様とする。

本発明の点眼剤には、必要に応じて添加剤を用いることができる。添加剤としては、例えば、界面活性剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、ｐＨ調整剤等を加えることができる。

本発明の点眼剤には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤を適宜配合することができる。

界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、ポリオキシエチレンヒマシ油が好ましい。

より具体的には、ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５〜１００が好ましく、２０〜５０がより好ましく、３０〜４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられ、ポリオキシル３５ヒマシ油が最も好ましい。

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０〜１００が好ましく、２０〜８０がより好ましく、４０〜７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が最も好ましい。

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート等が挙げられ、ポリソルベート８０が最も好ましい。

ビタミンＥ ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。

ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。

ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。

本発明の点眼剤に界面活性剤を配合する場合、その含有量は、界面活性剤の種類等により適宜調整することができるが、０．００１〜２０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜１５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜１０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の点眼剤には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を適宜配合することができる。

緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。より具体的には、リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。

本発明の点眼剤に緩衝剤を配合する場合、その含有量は、緩衝剤の種類等により適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．２〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の点眼剤には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。

等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。

本発明の点眼剤に等張化剤を配合する場合、その含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０２〜７％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜４％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．８〜３％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の点眼剤には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。

安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが特に好ましい。エデト酸ナトリウムは水和物であってもよい。

本発明の点眼剤に安定化剤を配合する場合、その含有量は、安定化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の点眼剤には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。

防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。

本発明の点眼剤に防腐剤を配合する場合、その含有量は、防腐剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．０５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５〜０．０１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の点眼剤には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。

抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェノール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。

本発明の点眼剤に抗酸化剤を配合する場合、その含有量は、抗酸化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．０５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の点眼剤には、医薬品の添加物として使用可能な粘稠化剤を適宜配合することができる。

粘稠化剤の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。

本発明の点眼剤に粘稠化剤を配合する場合、その含有量は、粘稠化剤の種類等により適宜調整することができるが、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。

本発明の点眼剤には、医薬品の添加物として使用可能なｐＨ調整剤を適宜配合することができる。

ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。

本発明の点眼剤のｐＨは、４．０〜９．０であり、特に４．０〜８．０であり、より特に４．０〜７．５であり、更により特に４．０〜７．０であり、好ましくは４．０〜６．５であり、より好ましくは４．０〜６．０であり、更により好ましくは４．０〜５．５であり、最も好ましくは４．０〜５．０である。

本発明の点眼剤は、溶液のほか懸濁剤やエマルジョンであってもよく、溶媒又は分散媒は水であることが好ましい。本発明の点眼剤の製剤化には特別な技術は必要なく、汎用される技術を用いて製剤化をすることができる。

本発明の点眼剤は、種々の素材で製造された容器に入れて保存することができる。例えば、ポリエチレン製、ポリプロピレン製等の容器を用いることができる。

本発明の点眼剤は、１つ又は複数の、好ましくは１〜３つの、より好ましくは１つ又は２つの、本化合物以外の他の炎症性眼疾患の治療及び／又は予防薬を含有してもよく、他の炎症性眼疾患の治療及び／又は予防薬と併用されてもよい。当該他の炎症性眼疾患の治療及び／又は予防薬としては、特に制限はないが、具体的には、市販又は開発中の炎症性眼疾患の治療及び／又は予防薬等が好ましく、市販の炎症性眼疾患の治療及び／又は予防薬等がより好ましく、本化合物と作用機序の異なる市販の炎症性眼疾患の治療及び／又は予防薬等が特に好ましい。より具体的には、ステロイド剤、免疫抑制剤、ＮＳＡＩＤｓ、ＴＮＦα阻害剤等が挙げられる。

ステロイド剤の具体例としては、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ジフルプレドナート等が挙げられ、免疫抑制剤の具体例としては、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート、シクロフォスファミド等が挙げられ、ＮＳＡＩＤｓの具体例としてはブロムフェナク、ジクロフェナク、プラノプロフェン、インドメタシン等が挙げられ、ＴＮＦα阻害剤の具体例としては、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリツマブペゴール等が挙げられる。

本発明の点眼剤に含有される本化合物又はその塩の投与量は、所望の薬効を奏するのに十分な用法であれば特に制限はなく、疾患の症状、患者の年齢や体重、薬剤の剤形等に応じて適宜選択できる。例えば、眼局所投与の場合、本化合物は、１日あたり約０．００００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０００１〜約１０ｍｇ、更に好ましくは約０．００１〜約５ｍｇ、特に好ましくは約０．０１〜約１ｍｇ、最も好ましくは約０．１〜約０．５ｍｇで投与される。

本発明の点眼剤の用法は、所望の薬効を奏するのに十分な用法であれば特に制限はなく、疾患の症状、患者の年齢や体重、薬剤の剤形等に応じて適宜選択できる。例えば、１回量１〜５滴、好ましくは１〜３滴、より好ましくは１〜２滴、特に好ましくは１滴を、１日１〜４回、好ましくは１日１〜３回、より好ましくは１日１〜２回、特に好ましくは１日１回を、毎日〜１週間毎に、好ましくは毎日点眼投与することができる。１日１回１滴を毎日、点眼投与することが好ましい。ここで、１滴は、通常、約０．０１〜約０．１ｍＬであり、好ましくは、約０．０１５〜約０．０７ｍＬであり、より好ましくは、約０．０２〜約０．０５ｍＬであり、特に好ましくは約０．０３ｍＬである。

本発明の点眼剤は、眼疾患、特に炎症性眼疾患、更に特にＴＮＦαと関連する炎症性眼疾患の治療及び／又は予防剤として有用であり、炎症性眼疾患の種類に特に制限はなく、炎症性眼疾患の例としては、ブドウ膜炎、角結膜障害、アレルギー性結膜炎、角膜移植後の拒絶反応、術後炎症及び円錐角膜、特にブドウ膜炎が挙げられる。

ブドウ膜炎の種類に特に制限はないが、非感染性ブドウ膜炎が好ましい。非感染性ブドウ膜炎とは、ブドウ膜炎のうち、眼局所での細菌、真菌、寄生虫、ウイルスなどの感染が疑われる感染性ブドウ膜炎を除くブドウ膜炎であり、非感染性ブドウ膜炎の例としては、サルコイドーシス、フォークト−小柳−原田病、ベーチェット病、急性前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、ポスナー・シュロスマン症候群等を伴うブドウ膜炎が挙げられる。また、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎のいずれでも特に制限はないが、前部ブドウ膜炎が好ましい。

角結膜障害の種類として特に制限は無く、ドライアイ、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜びらん、角膜潰瘍、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角結膜炎、非感染性角膜炎及び非感染性結膜炎が挙げられる。ドライアイの種類として特に制限は無く、涙液の安定性低下、涙液減少症、眼乾燥症、乏涙症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、グレーブス病、涙腺機能不全、マイボーム腺機能不全、糖尿病、移植片対宿主病、ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ Ｄｉｓｐｌａｙ Ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業、手術、薬剤、外傷又はコンタクトレンズ装用に起因するドライアイ、涙液の異常及び角結膜炎が挙げられる。

アレルギー性結膜炎の種類として特に制限は無く、季節性アレルギー性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎及び春季カタルが挙げられる。

術後炎症の種類として特に制限は無く、白内障手術、緑内障手術、硝子体手術又は網膜剥離の手術後の炎症並びに炎症に伴う線維瘢痕化及び組織癒着が挙げられる。

上記疾患の治療及び／又は予防が必要な対象（患者）としては、ヒトを含む又は含まない動物、特にヒトを含む又は含まない哺乳動物が挙げられる。

上記の本発明の治療剤の詳細な説明は、本発明の以下に示す態様にも適用される。

本発明の一態様は、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボン酸アミド又はその塩及び医薬として許容され得る添加剤を含有し、ｐＨが４．０〜９．０である、眼疾患、特に炎症性眼疾患の治療及び／又は予防のための或いは点眼投与用の医薬組成物である。

本発明の一態様は、ｐＨが４．０〜９．０である、眼疾患、特に炎症性眼疾患の治療及び／又は予防するための医薬或いは点眼剤の製造のための、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボン酸アミド又はその塩の使用である。

本発明の一態様は、眼疾患、特に炎症性眼疾患の治療及び／又は予防する方法であって、有効量の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボン酸アミド又はその塩を、ｐＨが４．０〜９．０の溶液に調製して、それを必要とする対象に投与すること、特に点眼投与することを含む、方法である。

以下に製剤例及び薬理試験結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

１．製剤例
以下に本発明の点眼剤における代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は点眼剤１００ｍＬ中の含量である。

［製剤例１］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．２ｇ
ポリオキシル３５ヒマシ油 ２ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

［製剤例２］
点眼剤（１００ｍＬ中）
本化合物 ０．５ｇ
ポリオキシル３５ヒマシ油 ５ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

［製剤例３］
本化合物 １ｇ
ポリオキシル３５ヒマシ油 １０ｇ
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量

なお、前記製剤例１〜３において、本化合物及び／又は添加剤の種類及び／又は配合量を適宜調整することで、所望の薬剤を得ることができる。

２．薬理試験
（薬理試験モデルについて）
本発明の点眼剤の炎症性眼疾患に対する効果を評価するために、ＴＮＦα誘発眼炎症モデルを用いて検討した。ＴＮＦαはブドウ膜炎における主要な病態駆動因子であると考えられ、ＴＮＦα阻害剤であるインフリキシマブやアダリムマブは、ブドウ膜炎を顕著に抑制し、臨床上も有効であることが明らかとなっている（Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ２０１２；１３０（５）：５９２−５９８， Ｏｃｕｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｎｆｌａｍｍ． ２０１６；２４（３）：３１９−２６）。すなわち、本モデルに対して有効性を示す化合物はブドウ膜炎の治療に用いることが出来ると考えられる。

ＴＮＦαはブドウ膜炎以外にも、様々な眼疾患の病態形成に関与していることが知られている。

肥満細胞はアレルギー性結膜炎において重要な役割を果たしており、細胞表面に存在する抗原特異的ＩｇＥへのアレルゲンの結合は化学伝達物質の放出を介して痒みや充血等のアレルギー症状を引き起こす。結膜から抽出した肥満細胞をＩｇＥ抗体で刺激することによりＴＮＦαが分泌されることから、アレルギー性結膜炎患者がアレルゲンに暴露された場合、涙液中にＴＮＦαが放出されることが示唆される（Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０００；８４：５０５−５０８）。実際に、アトピー性結膜炎患者にアレルゲンを点眼することにより涙液中のＴＮＦαが上昇することや春季カタル患者の結膜組織中でＴＮＦαの濃度が上昇していることが報告されている（Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ． １９９９；２９（４）：５３７−５４２、日本眼科学会雑誌 ２００２；１０６（７）：３９２−３９７）。ＴＮＦαはＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８等の炎症性サイトカインやＩＣＡＭ−１，ＶＣＡＭ−１等の細胞接着因子の発現を亢進させ、炎症反応の増強に関与すると考えられ（Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００１；８７：４２４−４２９、Ｃｏｒｎｅａ ２００３；２２：５５７−５６１）、本モデルに対して有効性を示す化合物はアレルギー性結膜炎の治療薬となることが考えられる。

ドライアイ患者においては、涙液の産生減少や蒸発亢進の結果、涙液浸透圧が上昇し、角膜上皮細胞からＴＮＦαの産生が亢進する（Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ． ２００６； ８２（４）： ５８８−５９６）。実際に、一般的な涙液異常ドライアイ患者だけでなく、シェーグレン症候群、マイボーム腺機能不全、糖尿病、移植片対宿主病を原因とするドライアイ患者の涙液中や結膜組織中でＴＮＦαの濃度が上昇していることが報告されている（日本眼科学会雑誌 ２００４；１０８（５）：２９７−３０１、Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ２００９；１４７（２）：１９８−２０５、Ｃｏｒｎｅａ． ２００９ ；２８（９）：１０２３−１０２７、Ｍｏｌ Ｖｉｓ． ２０１１；１７：２６０５−２６１１、ＢＭＪ Ｏｐｅｎ． ２０１６； ６（８）： ｅ０１０９７９）。ＴＮＦαの阻害剤がドライアイ症状を改善することから（Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ． ２０１３；５４（１２）：７５５７−７５６６）、本モデルに対して有効性を示す化合物はドライアイ治療薬となると考えられる。

角膜移植後に発現上昇したＴＮＦαは同系移植の場合には速やかに消失するのに対し、異系移植の場合には持続的に発現が亢進すること、ＴＮＦα遺伝子ハプロタイプが拒絶反応と関連していることから、ＴＮＦαと拒絶反応との関連性が示唆されている（Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ． １９９９；１９（６）：６６１−６６９、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ． ２０１４；４６（５）：１５４０−１５４７）。実際に、ＴＮＦαを阻害することによって角膜移植片の生存が延長されることから（Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０００；１２２（１）：１０９−１１６）、本モデルに対して有効性を示す化合物は角膜移植の拒絶反応抑制に用いることが出来ると考えられる。

白内障手術後に房水中ＴＮＦαが上昇し、ＴＮＦαが主要な炎症反応の原因物質であることが示唆されている（Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ Ｓｃｉ Ｊ． １９９９ Ｍａｒ；１４（１）：６４−６６）。緑内障濾過手術後にＴＮＦα抗体であるインフリキシマブを点眼することで繊維芽細胞や単核球の数ならびにＴＧＦβ、ＦＧＦβ及びＰＤＧＦの発現が減少することから（Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ． ２０１４；８：４２１−４２９）、本モデルに対して有効性を示す化合物は術後の炎症を抑制し、線維化の抑制さらには手術成績の向上に寄与すると考えられる。

円錐角膜の発症メカニズムは未だに明らかではなく、近年まで非炎症性の角膜変性症であると考えられてきた。しかしながら、円錐角膜患者の涙液中でＴＮＦα、ＩＬ６及びマトリクスメタロプロテアーゼの発現が上昇していることが報告され、慢性的な炎症の結果コラーゲン繊維の分解を介して角膜の菲薄化や変性が進行していることが示唆される（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ． ２００５；１１２（４）：６５４−６５９、ＢＲ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ２００９；９３（６）：８２０−８２４）。円錐角膜患者由来の角膜実質細胞にＴＮＦαを作用させるとＩＬ６の産生を介してマトリクスメタロプロテアーゼの発現が上昇することから、ＴＮＦαが本疾患の病態駆動因子であることが示唆される（Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ （Ｍａｙｗｏｏｄ）． ２０１６ Ｍａｙ １９、ＤＯＩ： １０．１１７７／１５３５３７０２１６６５０９４０）。従って、本モデルに対して有効性を示す化合物は円錐角膜の治療あるいは予防剤として有効であると考えられる。

（試験溶液の調製）
最終濃度が１０％ポリオキシル３５ヒマシ油、０．２４％リン酸二水素ナトリウム、１．６％濃グリセリンとなるように調整した基剤に、本化合物を０．３、１あるいは３％（ｗ／ｖ）となるように溶解させ、水酸化ナトリウム及び塩酸でｐＨを４．５又は７．０に調整し、実施例１〜４の試験溶液（製剤）を調製した。同様に、最終濃度が１０％ポリオキシル３５ヒマシ油、０．２４％リン酸二水素ナトリウム、１．６％濃グリセリンとなるように調整した基剤に、比較化合物を１％（ｗ／ｖ）となるように溶解又は懸濁させ、水酸化ナトリウム及び塩酸でｐＨを４．５又は８．０に調整し、比較例１〜７の試験溶液（製剤）を調製した。また、化合物を含有しない基剤のみの溶液を調製した。さらに、生理食塩水にリン酸ベタメタゾンを０．１％となるように溶解させｐＨ７．０としたリン酸ベタメタゾン溶液（製剤）を調製した。

（実験動物の作成）
ラットに５％（ｗ／ｖ）塩酸ケタミン注射液及び２％（ｗ／ｖ）塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）１ｍＬ／ｋｇを筋肉内投与して全身麻酔した後に、組換えラットＴＮＦα（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、１０μｇ／ｍＬ）を雌性Ｌｅｗｉｓラットの前房内に１０μＬ注入して眼炎症を発症させた。各群４匹８眼に対して処置を行った。

（試験方法）
（１）調製した試験溶液、基剤、又はリン酸ベタメタゾン溶液を、ＴＮＦαを前房内投与する１時間前から７時間後まで１時間間隔で各眼に５μＬずつ点眼にて投与した。
（２）ＴＮＦα投与の２４時間後にラットを放血致死せしめ、前房水を回収した。なお、出血や水晶体の混濁等の異常のみとめられた例は除外した。
（３）前房水中に存在する白血球をチュルク液にて染色し、血球計算盤を用いてその数を計測することによって眼炎症の重症度の指標とした。
（４）式１に従い、リン酸ベタメタゾン溶液の眼炎症抑制率を１００％として、各試験溶液の抑制率を計算した。
｛（基剤投与群の白血球数）−（試験溶液投与群の白血球数）｝／｛（基剤投与群の白血球数）−（リン酸ベタメタゾン溶液投与群の白血球数）｝×１００ （式１）

（結果及び考察）
各投与群の眼炎症抑制率の平均値を表１に示す。

＊表１中、「負の記号（−）」は、例えば、−４．１の場合、基剤投与群に比べて眼炎症の重症度が悪化したことを意味する。

表１中、比較例１のＩＮＣＢ２８０５０は、｛１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−アゼチジニル｝アセトニトリルであり、以下の式：

で表される化合物である。

表１中、比較例２のＩＮＣＢ１８４２４は、（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルであり、以下の式：

で表される化合物である。

表１中、比較例３のＡＣ４３０は、（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）｛４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−２−キナゾリニル｝メタノールであり、以下の式：

で表される化合物である。

表１中、比較例４のＡＺＤ１４８０は、５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミンであり、以下の式：

で表される化合物である。

表１中、比較例５のＧＬＰＧ０６３４は、Ｎ−［５−［４−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボキサミドであり、以下の式：

で表される化合物である。

表１中、比較例６のＧＳＫ２５８６１８４は、Ｎ−［５−［４−［（３，３−ジメチル−１−アゼチジニル）カルボニル］フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボキサミドであり、以下の式：

で表される化合物である。

表１中、比較例７のＲ３４８は、５−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−プロピオニルアミノスルホニルフェニル）−Ｎ’−［４−（プロプ−２−インイルオキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミンのコリン塩であり、以下の式：

で表される化合物である。

なお、比較例１〜７の化合物は、ＪＡＫ阻害剤である。

本化合物は、点眼投与により、ＴＮＦαで誘発された眼炎症に対して０．３％（ｗ／ｖ）という低濃度からステロイドであるリン酸ベタメタゾンと同程度の効果を発揮することがわかった。また、ｐＨ４．５の方がｐＨ７．０より強力に効果を発揮することがわかった。一方、その他のＪＡＫ阻害剤は、１％（ｗ／ｖ）あるいは３％（ｗ／ｖ）の高濃度にもかかわらず本モデルに対してほとんど効果を発揮しなかった。以上により、本化合物を含有する点眼剤は、炎症性眼疾患の治療及び／又は予防に有効であり、特に、ｐＨが４．５付近である場合に優れた効果を発揮することがわかった。

Claims (10)

1. （３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボン酸アミド又はその塩を含有し、ｐＨが４．０〜９．０である点眼剤。
2. ｐＨが４．０〜６．０である、請求項１に記載の点眼剤。
3. ｐＨが４．０〜５．０である、請求項１に記載の点眼剤。
4. （３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボン酸アミド又はその塩を０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の点眼剤。
5. さらに、界面活性剤を含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の点眼剤。
6. 界面活性剤がポリオキシル３５ヒマシ油である、請求項５に記載の点眼剤。
7. さらに、緩衝剤を含有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の点眼剤。
8. 緩衝剤がリン酸又はその塩である、請求項７に記載の点眼剤。
9. 炎症性眼疾患の治療及び／又は予防のための請求項１〜８のいずれか一項に記載の点眼剤。
10. 炎症性眼疾患が、ブドウ膜炎、角結膜障害、アレルギー性結膜炎、角膜移植後の拒絶反応、術後炎症又は円錐角膜である、請求項９に記載の点眼剤。