JP2023515528A - ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤を使用する一次性進行型多発性硬化症の治療方法 - Google Patents

ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤を使用する一次性進行型多発性硬化症の治療方法 Download PDF

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Abstract

本明細書では、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することにより、それを必要とする対象における一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を治療する方法が提供される。【選択図】なし

Description

関連出願
［０００１］本出願は、２０２０年７月１４日出願の米国仮特許出願第６３／０５１，７５６号及び２０２０年２月２８日出願の米国仮特許出願第６２／９８２，８７２号の優先権の利益を請求し、それらの開示はどちらも、その全文が参照により本明細書に援用される。
技術分野
［０００２］本開示は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤を使用する一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を治療する方法に関する。
［０００３］ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）：一次免疫不全の遺伝的基盤の発見は、免疫調節療法における新しい治療標的の原因となってきた。ヒトにおいて、Ｘ染色体上に位置するブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の遺伝子の変異は、循環Ｂ細胞が著しく欠如していること（Ｂｒｕｔｏｎ ＯＣ． Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １９５２， ９：７２２－８； Ｃｏｎｌｅｙ ＭＥ， ｅｔ ａｌ， Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ ２００５， ２０３：２１６－３４）、及びＢ細胞受容体（ＢＣＲ）複合体のアセンブリ及び免疫グロブリン遺伝子発現を妨げる、プロＢ細胞からプレＢ細胞への段階でのＢ細胞分化の欠陥によって、免疫グロブリンレベルが非常に低いこと（Ｒｅｔｈ Ｍ， Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｐ．， Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１４， １２２：１２９－７５． ｄｏｉ： １０．１０１６／Ｂ９７８－０－１２－８００２６７－４．００００４－３）を特徴とする免疫不全状態をもたらす可能性がある。罹患した男性患者は、原発性免疫不全であるＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）を有しており、出生直後から再発性感染症にかかりやすい。ＸＬＡの患者は、静脈内（ＩＶ）免疫グロブリンの標準治療で比較的正常な生活を送ることができる。これは、特にｘ免疫系が確立された人においてはＢＴＫを安全に阻害できることを示唆している。ＩＶ免疫グロブリン補充療法は、感染率を低下させ、ＸＬＡ患者の入院率を低下させ、これらの患者の長期予後を大幅に改善してきた。
［０００４］ＢＴＫは、免疫系の個体発生及び正常な適応免疫応答中のＢ細胞の分化及び活性に不可欠である。ＢＴＫは、ＳｒｃファミリーキナーゼＬｙｎにより、チロシンＹ５５１のホスファチジルイノシトール ３－キナーゼ依存性血漿膜動員及びリン酸化によって活性化される。自己リン酸化及び活性化は、ＢＴＫ固有の方法でチロシンＹ２２３でも発生する。活性化されると、ＢＴＫはＰＬＣγ２及びＣａ２依存性シグナル伝達を誘導し、ＮＦ－κＢ－及びＮＦＡＴ依存性経路の活性化につながる。これは、さらに、細胞の活性化及び分化につながる（Ｎｉｉｒｏ Ｈ， Ｃｌａｒｋ ＥＡ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００２， ２：９４５－５６）。さらに、ＢＴＫは、好塩基球とマスト細胞との両方でＦｃεＲＩシグナル伝達において重要である。εＢＴＫヌルマウスは、ＦｃεＲＩシグナル伝達を損ない、ヒスタミン及び炎症性サイトカインの放出を減少させた（Ｉｙｅｒ ＡＳ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏ Ｃｈｅｍ ２０１１， ２８６：９５０３－１３． ｄｏｉ： １０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ１１０．１６５６１３１）。
［０００５］多発性硬化症：多発性硬化症（ＭＳ）は、米国ではおよそ９０万人（Ｗａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ． ２０１９）、世界では２３０万人（ＧＢＤ ２０１６ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ ２０１９）が罹患しているＣＮＳの慢性、炎症性、脱髄性、及び変性の疾患である。ＭＳは、主に若年成人の病気であり、患者の７０％～８０％は発病年齢（すなわち、医師への最初の臨床所見）が２０～４０歳であり（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ． １９９２； Ｎｏｏｎａｎ ｅｔ ａｌ． ２００２）、表現型によって影響を受けた性別バイアスがあり、診断された患者の約６４％～７０％は女性である（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ． １９９２； Ｎｏｏｎａｎ ｅｔ ａｌ． ２００２）。
［０００６］ＭＳは、３つの臨床表現型に分類され、そのうちの１つは一次性進行型（ＰＰＭＳ）である。ＰＰＭＳはさらに、臨床的再発及び／又はＴ１強調磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャン（Ｔ１ＧＤ＋）でのガドリニウム増強病変若しくはＭＲＩスキャンでの新規／拡大Ｔ２強調病変の存在によって定義された、疾患活動性の有無に基づいて、活性及び非活性の形態に細分化される。
［０００７］疾患進行に関連するメカニズムは発病時から存在すると推定されるが（Ｃｒｅｅ ｅｔ ａｌ． ２０１９）、臨床的障害進行は、多くの場合、患者の脳の予備力の程度が原因で、患者の病気の経過の後半に現れる。ＭＳ障害進行に関連する症候性の悪化は、患者の運動及び感覚機能のゆっくりと潜行性の喪失、並びに認知機能の低下及び自律神経機能障害をもたらす（Ｌａｓｓｍａｎｎ、２０１８）。（Ｌａｓｓｍａｎｎ， ２０１８）。
［０００８］理論に縛られることを望まずに、ＭＳのスペクトル全体にわたる障害進行は、２つの同時炎症メカニズム：活動性炎症及び慢性コンパートメント性炎症の結果として発生する可能性がある。ミクログリアの活性化によって引き起こされる慢性コンパートメント性炎症は、進行中の障害の蓄積と関連している。慢性コンパートメント性炎症は、再発及び疾患活動とは無関係に発生する障害の増加の原因であり、脱髄及び軸索の喪失を特徴とする（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｂｉｏｌｏｇｙ； Ｌａｓｓｍａｎｎ ｅｔ ａｌ． ２０１９）。ＰＰＭＳを含む進行型のＭＳ（ＰＭＳ）は、血液脳関門の漏出なしにＴ細胞及びＢ細胞の慢性的でゆっくりとした蓄積に関連しており、大脳皮質及び小脳皮質に脊髄下脱髄病変を、並びに白質の先在の病変のゆっくりとした拡大を引き起こし、正常に見える白質と灰白質の慢性炎症に慢性炎症を拡散すると考えられている（Ｌａｓｓｍａｎｎ ２０１８）。
［０００９］Ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞ベースの実験は、フェネブルチニブとのＢＴＫの拮抗作用が、ＢＣＲ依存性Ｂ細胞増殖の阻害、及び骨髄細胞からの炎症性サイトカイン産生の減少をもたらすことを示唆している（腫瘍壊死因子－α［ＴＮＦ－α］を含む）。骨髄エフェクター機能はｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫複合体によって引き起こされ、エビデンスの増加は、Ｂ細胞及び骨髄／ミクログリアがＭＳの免疫病理学の中心であり得ることを示唆している。ＢＴＫ阻害は、骨髄系細胞に直接影響を及ぼす。結果として、再発とは無関係のＭＳ疾患の進行の病理学的特徴に関連するミクログリアに影響を与えるＢＴＫ阻害の可能性がある。
［００１０］再発及び再発に関連する悪化に関する病理学的炎症メカニズムを標的とする現在利用可能な多くの薬物が存在するが、現在ＰＰＭＳに適応されるのは１つだけである。結果として、ＭＳのすべての形態における障害の進行の顕著な特徴は未だ対処されておらず、ＭＳの疾患進行を停止又は遅延させる可能性のある治療は、深刻な満たされていない医療ニーズを表している。
［００１１］本明細書では、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を治療するための、ＢＴＫ阻害剤であるフェネブルチニブ、又はフェネブルチニブの薬学的に許容される塩の方法及び使用が、本明細書で提供される。
［００１２］Ｅ１．第１の実施態様（実施態様１、「Ｅ１」）では、本明細書では、それを必要とする対象における一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を治療する方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
［００１３］Ｅ２．対象における障害進行を評価することをさらに含む、Ｅ１に記載の方法。
［００１４］Ｅ３．障害進行が、総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）、９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）、又は２５フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）、又はそれらの任意の組み合わせを使用して評価される、Ｅ２に記載の方法。
［００１５］Ｅ４．Ｅ２又はＥ３に記載の方法であって、１２週間で確認された複合的な障害進行（ｃＣＤＰ１２）の発症を評価することを含み、ｃＣＤＰ１２の発症が、以下：
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、及び
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加
からなる群より選択される少なくとも１つの進行事象を含み、進行事象が、最初の進行から少なくとも１２週間後に確認される、方法。
［００１６］Ｅ４ａ．ＰＰＭＳを有する対象におけるｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減する方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩を１日２回投与することを含む、方法。
［００１７］Ｅ４ｂ．ｃＣＤＰ１２が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始後に対象における進行事象の第１の発生を含み、進行事象が、最初の障害進行から少なくとも１２週間後に確認される、Ｅ４ａに記載の方法。
［００１８］Ｅ４ｃ．ＰＰＭＳを有する対象におけるｃＣＤＰ１２の発症までの時間を低減する方法であって、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前から進行事象の第１の発生までの期間を含み、進行事象が、最初の障害進行から少なくとも１２週間後に確認される、方法。
［００１９］Ｅ４ｄ．進行事象が、以下：
（ａ）≦５．５のベースライン総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）スコアを有する対象における≧１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は＞５．５のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における≧０．５ポイントの増加（確認された障害進行［ＣＤＰ］）、
（ｂ）２５フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）の≧２０％のベースラインからの増加、又は
（ｃ）９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）を完了するまでの時間の≧２０％のベースラインからの増加
のうちの１つである、Ｅ４ｂ又はＥ４ｃに記載の方法。
［００２０］Ｅ５．対象における１２週間で確認された障害進行（ＣＤＰ１２）の発症を評価することを含み、ＣＤＰ１２の発症が、５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加を含み、ＥＤＳＳの進行が、最初の進行から少なくとも１２週間後に確認される、Ｅ２からＥ４ｄのいずれか１つに記載の方法。
［００２１］Ｅ６．Ｅ２からＥ５のいずれか１つに記載の方法であって、２４週間で確認された複合的な障害進行（ｃＣＤＰ２４）の発症を評価することを含み、ｃＣＤＰ２４の発症が、以下：
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、及び
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加
からなる群より選択される少なくとも１つの進行事象を含み、進行事象が、最初の進行から少なくとも２４週間後に確認される、方法。
［００２２］Ｅ７．対象における２４週間で確認された障害進行（ＣＤＰ２４）の発症を評価することを含み、ＣＤＰ２４の発症が、５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加を含み、ＥＤＳＳの進行が、最初の進行から少なくとも２４週間後に確認される、Ｅ２からＥ６のいずれか１つに記載の方法。
［００２３］Ｅ８．対象における進行事象までの時間が増加し、進行事象が、以下：
５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は
５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加
である、Ｅ１からＥ７のいずれか１つに記載の方法。
［００２４］Ｅ９．対象における進行事象までの時間が増加し、進行事象が９－ＨＰＴを完了するまでの時間における少なくとも２０％のベースラインからの増加である、Ｅ１からＥ８のいずれか１つに記載の方法。
［００２５］Ｅ１０．対象における進行事象までの時間が増加し、進行事象がＴ２５ＦＷＴにおける少なくとも２０％のベースラインからの増加である、Ｅ１からＥ９のいずれか１つに記載の方法。
［００２６］Ｅ１１．ＣＤＰ１２の発症までの時間が増加する、Ｅ１からＥ１０のいずれか１つに記載の方法。
［００２７］Ｅ１２．ｃＣＤＰ１２の発症までの時間が増加する、Ｅ１からＥ１１のいずれか１つに記載の方法。
［００２８］Ｅ１３．ＣＤＰ２４の発症までの時間が増加する、Ｅ１からＥ１２のいずれか１つに記載の方法。
［００２９］Ｅ１４．ｃＣＤＰ２４の発症までの時間が増加する、Ｅ１からＥ１３のいずれか１つに記載の方法。
［００３０］Ｅ１５．増加が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が投与されていないＰＰＭＳを有する対象と比較される、Ｅ８からＥ１４のいずれか１つに記載の方法。
［００３１］Ｅ１６．増加が、抗ＣＤ２０抗体が投与されたＰＰＭＳを有する対象と比較される、Ｅ８からＥ１５のいずれか１つに記載の方法。
［００３２］Ｅ１７．増加が、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％である、Ｅ８からＥ１６のいずれか１つに記載の方法。
［００３３］Ｅ１８．対象におけるＰＰＭＳの進行が遅れる、Ｅ１からＥ１７のいずれか１つに記載の方法。
［００３４］Ｅ１９．対象における少なくとも１つの進行事象の発症が遅延される、Ｅ１からＥ１８のいずれか１つに記載の方法。
［００３５］Ｅ２０．少なくとも１つの進行事象を有する対象のリスクが低減される、Ｅ１からＥ１９のいずれか１つに記載の方法。
［００３６］Ｅ２０ａ．リスクが、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％低減される、Ｅ４ａ、Ｅ４ｂ、Ｅ４ｄからＥ７、又はＥ２０のいずれか１つに記載の方法。
［００３７］Ｅ２０ｂ．リスク低減が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が投与されていないＰＰＭＳを有する対象と比較される、Ｅ４ａ、Ｅ４ｂ、Ｅ４ｄからＥ７、Ｅ２０、又はＥ２０ａのいずれか１つに記載の方法。
［００３８］Ｅ２０ｃ．リスク低減が、抗ＣＤ２０抗体が投与されたＰＰＭＳを有する対象と比較される、Ｅ４ａ、Ｅ４ｂ、Ｅ４ｄからＥ７、又はＥ２０からＥ２０ｂのいずれか１つに記載の方法。
［００３９］Ｅ２１．それを必要とする対象におけるＰＰＭＳの進行を遅らせる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［００４０］Ｅ２２．ＰＰＭＳを有する対象における少なくとも１つの進行事象の発症を遅延させる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［００４１］Ｅ２３．少なくとも１つの進行事象を有するＰＰＭＳを有する対象のリスクを低減する方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［００４２］Ｅ２４．ＰＰＭＳの進行が、ＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩ、又はＮｆＬレベルを使用して評価される、Ｅ１８からＥ２３のいずれか１つに記載の方法。
［００４３］Ｅ２５．ＰＰＭＳの進行が、ＣＤＰ１２、ｃＣＤＰ１２、ＣＤＰ２４、又はｃＣＤＰ２４を使用して評価される、Ｅ１８からＥ２４のいずれか１つに記載の方法。
［００４４］Ｅ２６．ＰＰＭＳの進行が、少なくとも１つの進行事象を経験する対象を含む、Ｅ２１に記載の、使用のため方法。
［００４５］Ｅ２７．少なくとも１つの進行事象が、以下：
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、及び
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加
からなる群より選択される、Ｅ１９からＥ２６のいずれか１つに記載の方法。
［００４６］Ｅ２８．少なくとも１つの進行事象が、５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加を含む、Ｅ１９、Ｅ２０、又はＥ２２からＥ２７のいずれか１つに記載の方法。
［００４７］Ｅ２９．進行事象が、最初の進行から少なくとも１２週間後に確認される、Ｅ１９、Ｅ２０、又はＥ２２からＥ２８のいずれか１つに記載の方法。
［００４８］Ｅ３０．進行事象が、最初の進行から少なくとも２４週間後に確認される、Ｅ１９、Ｅ２０、又はＥ２２からＥ２８のいずれか１つに記載の方法。
［００４９］Ｅ３１．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が投与されていないＰＰＭＳを有する対象と比較して、進行が遅れるか、又は発症が遅延されるか、又はリスクが減少する、Ｅ１８からＥ３０のいずれか１つに記載の方法。
［００５０］Ｅ３２．抗ＣＤ２０抗体が投与されている対象と比較して、進行が遅れるか、又は発症が遅延されるか、又はリスクが減少する、Ｅ１８からＥ３１のいずれか１つに記載の方法。
［００５１］Ｅ３３．対象におけるＰＰＭＳの進行が遅れるか、又は対象における少なくとも１つの進行事象が遅延されるか、又は対象における少なくとも１つの進行事象を有するリスクが、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％減少する、Ｅ１からＥ３２のいずれか１つに記載の方法。
［００５２］Ｅ３４．ＰＰＭＳを有する対象における障害を低減する方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［００５３］Ｅ３５．障害を低減することが、以下：
ＭＳの心理的影響を低減すること；
上肢機能を増加させること；
歩行能力を増加させること；
倦怠感を減少させること；
作業状況を改善すること；若しくは
ＭＳの重症度の全体的な印象を減少させること；
又はそれらの任意の組み合わせ
を含む、Ｅ３４に記載の方法。
［００５４］Ｅ３６．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩での治療開始後に、対象がＰＰＭＳの１つ又は複数の症状の低減を有する、Ｅ１からＥ３５のいずれか１つに記載の方法。
［００５５］Ｅ３７．対象に対する多発性硬化症の１つ又は複数の心理的影響が減少する、Ｅ１からＥ３６のいずれか１つに記載の方法。
［００５６］Ｅ３８．それを必要とする対象におけるＰＰＭＳの進行を遅らせる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ＰＰＭＳの進行が、以下：
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、及び
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加
からなる群より選択される少なくとも１つの進行事象を含み、進行事象が、最初の進行から少なくとも２４週間後に確認される、方法。
［００５７］Ｅ３９．進行事象が、最初の進行から少なくとも１２週間後に確認される、Ｅ３８に記載の方法。
［００５８］Ｅ４０．少なくとも１つの進行事象が、５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加を含む、Ｅ３８又はＥ３９に記載の方法。
［００５９］Ｅ４１．進行が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が投与されていないＰＰＭＳを有する対象と比較して遅れる、Ｅ３８からＥ４０のいずれか１つに記載の方法。
［００６０］Ｅ４２．進行が、抗ＣＤ２０抗体が投与された対象と比較して遅れる、Ｅ３８からＥ４１のいずれか１つに記載の方法。
［００６１］Ｅ４３．進行が、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％遅れる、Ｅ３８からＥ４２のいずれか１つに記載の方法。
［００６２］Ｅ４４．ＰＰＭＳの治療の有効性を評価するために、対象における１つ又は複数の臨床的又は実験室的エンドポイントを測定する工程をさらに含む、Ｅ１からＥ４３のいずれか１つに記載の方法。
［００６３］Ｅ４５．１つ又は複数の臨床的又は実験室的エンドポイントが、対象のＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩ、又はＮｆＬレベルからなる群より選択される、Ｅ４４に記載の方法。
［００６４］Ｅ４６．臨床的又は実験室的エンドポイントが、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始から、２週間、６週間、１２週間、１８週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、７２週間、８４週間、９６週間、１０８週間、又は１２０週間後に測定される、Ｅ４４又はＥ４５に記載の方法。
［００６５］Ｅ４７．臨床的又は実験室的エンドポイントが、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始から１２０週間後に測定される、Ｅ４４からＥ４６のいずれか１つに記載の方法。
［００６６］Ｅ４８．対象における１つ又は複数の新規のＭＳ関連の脳病変型の発生が、対象がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始後に評価され、１つ又は複数の病変型が、Ｔ１強調ＭＲＩでの新規のガドリニウム増強病変（Ｔ１Ｇｄ＋）、ＭＲＩによって検出される新規／拡大Ｔ２強調病変、又はＭＲＩによって検出されるＴ１低強度病変からなる群より選択される、Ｅ１からＥ４７のいずれか１つに記載の方法。
［００６７］Ｅ４９．対象における１つ又は複数の新規の病変が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されていないＰＰＭＳを有する対象、又は抗ＣＤ２０抗体を投与されている対象、又はその組み合わせと比較して低減される、Ｅ４８に記載の方法。
［００６８］Ｅ５０．評価期間が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始から１２０週間後である、Ｅ２からＥ４７のいずれか１つに記載の方法。
［００６９］Ｅ５１．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、経口投与される、Ｅ１からＥ５０のいずれか１つに記載の方法。
［００７０］Ｅ５２．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、１つ又は複数の錠剤又はカプセルの形態で投与される、Ｅ１からＥ５１のいずれか１つに記載の方法。
［００７１］Ｅ５３．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、２つの錠剤の形態で１日２回投与され、各錠剤が、約１００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩を含む、Ｅ１からＥ５２のいずれか１つに記載の方法。
［００７２］Ｅ５４．遊離型のフェネブルチニブが投与される、Ｅ１からＥ５３のいずれか１つに記載の方法。
［００７３］Ｅ５５．それを必要とする対象における一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を治療する方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物。
［００７４］Ｅ５６．対象における障害進行が評価される、Ｅ５５に記載の化合物。
［００７５］Ｅ５７．障害進行が、総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）、９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）、又は２５フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）、又はそれらの任意の組み合わせを使用して評価される、Ｅ５６に記載の、使用のための化合物。
［００７６］Ｅ５８．Ｅ５６又はＥ５７に記載の、使用のための化合物であって、１２週間で確認された複合的な障害進行（ｃＣＤＰ１２）の発症が評価され、ｃＣＤＰ１２の発症が、以下：
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、及び
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加
からなる群より選択される少なくとも１つの進行事象を含み、進行事象が、最初の進行から少なくとも１２週間後に確認される、方法。
［００７７］Ｅ５８ａ．対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＰＰＭＳを有する対象におけるｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減することにおける使用のための化合物。
［００７８］Ｅ５８ｂ．ｃＣＤＰ１２が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始後に対象における進行事象の第１の発生を含み、進行事象が、最初の障害進行から少なくとも１２週間後に確認される、Ｅ５８ａに記載の、使用のための化合物。
［００７９］Ｅ５８ｃ．約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前から進行事象の第１の発生までの期間を含み、進行事象が、最初の障害進行から少なくとも１２週間後に確認される、ＰＰＭＳを有する対象におけるｃＣＤＰ１２の発症までの時間を低減することにおける使用のための化合物。
［００８０］Ｅ５８ｄ．進行事象が、以下：
（ａ）≦５．５のベースライン総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）スコアを有する対象における≧１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は＞５．５のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における≧０．５ポイントの増加（確認された障害進行［ＣＤＰ］）、
（ｂ）２５フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）の≧２０％のベースラインからの増加、又は
（ｃ）９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）を完了するまでの時間の≧２０％のベースラインからの増加
のうちの１つである、Ｅ５８ａ又はＥ５８ｂに記載の、使用のための化合物。
［００８１］Ｅ５９．方法が、対象における１２週間で確認された障害進行（ＣＤＰ１２）の発症を評価することをさらに含み、ＣＤＰ１２の発症が、５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加を含み、ＥＤＳＳの進行が、最初の進行から少なくとも１２週間後に確認される、Ｅ５６からＥ５８ｄのいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［００８２］Ｅ６０．Ｅ５６からＥ５９のいずれか１つに記載の、使用のための化合物であって、方法が、２４週間で確認された複合的な障害進行（ｃＣＤＰ２４）の発症を評価することをさらに含み、ｃＣＤＰ２４の発症が、以下：
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、及び
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加
からなる群より選択される少なくとも１つの進行事象を含み、進行事象が、最初の進行から少なくとも２４週間後に確認される、化合物。
［００８３］Ｅ６１．方法が、対象における２４週間で確認された障害進行（ＣＤＰ２４）の発症を評価することをさらに含み、ＣＤＰ２４の発症が、５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加を含み、ＥＤＳＳの進行が、最初の進行から少なくとも２４週間後に確認される、Ｅ５６からＥ６０のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［００８４］Ｅ６２．進行事象までの時間が増加し、進行事象が、以下：
５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は
５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加
である、Ｅ５５からＥ６１のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［００８５］Ｅ６３．対象における進行事象までの時間が増加し、進行事象が９－ＨＰＴを完了するまでの時間における少なくとも２０％のベースラインからの増加である、Ｅ５５からＥ６２のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［００８６］Ｅ６４．対象における進行事象までの時間が増加し、進行事象がＴ２５ＦＷＴにおける少なくとも２０％のベースラインからの増加である、Ｅ５５からＥ６３のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［００８７］Ｅ６５．ＣＤＰ１２の発症までの時間が増加する、Ｅ５５からＥ６４のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［００８８］Ｅ６６．ｃＣＤＰ１２の発症までの時間が増加する、Ｅ５５からＥ６５のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［００８９］Ｅ６７．ＣＤＰ２４の発症までの時間が増加する、Ｅ５５からＥ６６のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［００９０］Ｅ６８．ｃＣＤＰ２４の発症までの時間が増加する、Ｅ５５からＥ６７のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［００９１］Ｅ６９．増加が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が投与されていないＰＰＭＳを有する対象と比較される、Ｅ６２からＥ６８のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［００９２］Ｅ７０．増加が、抗ＣＤ２０抗体が投与されたＰＰＭＳを有する対象と比較される、Ｅ６２からＥ６９のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［００９３］Ｅ７１．増加が、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％である、Ｅ６２からＥ７０のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［００９４］Ｅ７２．対象におけるＰＰＭＳの進行が遅れる、Ｅ５５からＥ７１のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［００９５］Ｅ７３．少なくとも１つの進行事象の発症が遅延される、Ｅ５５からＥ７２のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［００９６］Ｅ７４．少なくとも１つの進行事象を有する対象のリスクが低減される、Ｅ５５からＥ７３のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［００９７］Ｅ７４ａ．リスクが、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％低減される、Ｅ５８ａ、Ｅ５８ｂ、Ｅ５８ｄからＥ６１、又はＥ７４のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［００９８］Ｅ７４ｂ．リスク低減が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が投与されていないＰＰＭＳを有する対象と比較される、Ｅ５８ａ、Ｅ５８ｂ、Ｅ５８ｄからＥ６１、Ｅ７４、又はＥ７４ａのいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［００９９］Ｅ７４ｃ．リスク低減が、抗ＣＤ２０抗体が投与されたＰＰＭＳを有する対象と比較される、Ｅ５８ａ、Ｅ５８ｂ、Ｅ５８ｄからＥ６１、又はＥ７４からＥ７４ｂのいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１００］Ｅ７５．それを必要とする対象におけるＰＰＭＳの進行を遅らせる方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物。
［０１０１］Ｅ７６．ＰＰＭＳを有する対象における少なくとも１つの進行事象の発症を遅延させる方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物。
［０１０２］Ｅ７７．少なくとも１つの進行事象を有するＰＰＭＳを有する対象のリスクを低減する方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物。
［０１０３］Ｅ７８．ＰＰＭＳの進行が、ＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩ、又はＮｆＬレベルを使用して評価される、Ｅ７２からＥ７７のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１０４］Ｅ７９．ＰＰＭＳの進行が、ＣＤＰ１２、ｃＣＤＰ１２、ＣＤＰ２４、又はｃＣＤＰ２４を使用して評価される、Ｅ７２からＥ７８のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１０５］Ｅ８０．ＰＰＭＳの進行が、少なくとも１つの進行事象を含む、Ｅ７９に記載の、使用のための化合物。
［０１０６］Ｅ８１．少なくとも１つの進行事象が、以下：
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、及び
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加
からなる群より選択される、Ｅ７３からＥ８０のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１０７］Ｅ８２．少なくとも１つの進行事象が、５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加を含む、Ｅ７３からＥ８１のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１０８］Ｅ８３．進行事象が、最初の進行から少なくとも１２週間後に確認される、Ｅ７６からＥ８２のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１０９］Ｅ８４．進行事象が、最初の進行から少なくとも２４週間後に確認される、Ｅ７６からＥ８２のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１１０］Ｅ８５．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が投与されていないＰＰＭＳを有する対象と比較して、進行が遅れるか、又は発症が遅延されるか、又はリスクが減少する、Ｅ７６からＥ８４のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１１１］Ｅ８６．抗ＣＤ２０抗体が投与されている対象と比較して、進行が遅れるか、又は発症が遅延されるか、又はリスクが減少する、Ｅ７６からＥ８５のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１１２］Ｅ８７．対象におけるＰＰＭＳの進行が遅れるか、又は対象における少なくとも１つの進行事象が遅延されるか、又は対象における少なくとも１つの進行事象を有するリスクが、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％減少する、Ｅ５５からＥ８６のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１１３］Ｅ８８．ＰＰＭＳを有する対象における障害を低減する方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物。
［０１１４］Ｅ８９．障害を低減することが、以下：
ＭＳの心理的影響を低減すること；
上肢機能を増加させること；
歩行能力を増加させること；
倦怠感を減少させること；
作業状況を改善すること；若しくは
ＭＳの重症度の全体的な印象を減少させること；
又はそれらの任意の組み合わせ
を含む、Ｅ８８に記載の、使用のための化合物。
［０１１５］Ｅ９０．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩での治療開始後に、対象がＰＰＭＳの１つ又は複数の症状の低減を有する、Ｅ５５からＥ８９のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１１６］Ｅ９１．対象に対する多発性硬化症の１つ又は複数の心理的影響が減少する、Ｅ５５からＥ９０のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１１７］Ｅ９２．それを必要とする対象におけるＰＰＭＳの進行を遅らせる方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ＰＰＭＳの進行が、以下：
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、及び
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加
からなる群より選択される少なくとも１つの進行事象を含み、進行事象が、最初の進行から少なくとも２４週間後に確認される、方法。
［０１１８］Ｅ９３．進行事象が、最初の進行から少なくとも１２週間後に確認される、Ｅ９２に記載の、使用のための化合物。
［０１１９］Ｅ９４．少なくとも１つの進行事象が、５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加を含む、Ｅ９２又はＥ９３に記載の、使用のための化合物。
［０１２０］Ｅ９５．進行が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が投与されていないＰＰＭＳを有する対象と比較して遅れる、Ｅ９２からＥ９４のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１２１］Ｅ９６．進行が、抗ＣＤ２０抗体が投与された対象と比較して遅れる、Ｅ９２からＥ９５のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１２２］Ｅ９７．進行が、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％遅れる、Ｅ９２からＥ９６のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１２３］Ｅ９８．ＰＰＭＳの治療の有効性を評価するために、対象における１つ又は複数の臨床的又は実験室的エンドポイントを測定する工程をさらに含む、Ｅ５５からＥ９７のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１２４］Ｅ９９．１つ又は複数の臨床的又は実験室的エンドポイントが、対象のＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩ、又はＮｆＬレベルからなる群より選択される、Ｅ９８に記載の、使用のための化合物。
［０１２５］Ｅ１００．臨床的又は実験室的エンドポイントが、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始から、２週間、６週間、１２週間、１８週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、７２週間、８４週間、９６週間、１０８週間、又は１２０週間後に測定される、Ｅ９８又はＥ９９に記載の、使用のための化合物。
［０１２６］Ｅ１０１．臨床的又は実験室的エンドポイントが、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始から１２０週間後に測定される、Ｅ９８からＥ１００のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１２７］Ｅ１０２．対象における１つ又は複数の新規のＭＳ関連の脳病変型の発生が、対象がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始後に評価され、１つ又は複数の病変型が、Ｔ１強調ＭＲＩでの新規のガドリニウム増強病変（Ｔ１Ｇｄ＋）、ＭＲＩによって検出される新規／拡大Ｔ２強調病変、又はＭＲＩによって検出されるＴ１低強度病変からなる群より選択される、Ｅ５５からＥ１０１のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１２８］Ｅ１０３．対象における１つ又は複数の新規の病変が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されていないＰＰＭＳを有する対象、又は抗ＣＤ２０抗体を投与されている対象、又はその組み合わせと比較して低減される、Ｅ１０２に記載の、使用のための化合物。
［０１２９］Ｅ１０４．評価期間が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始から１２０週間後である、Ｅ５６からＥ１０１のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１３０］Ｅ１０５．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、経口投与される、Ｅ５５からＥ１０４のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１３１］Ｅ１０６．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、１つ又は複数の錠剤又はカプセルの形態で投与される、Ｅ５５からＥ１０５のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１３２］Ｅ１０７．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、２つの錠剤の形態で１日２回投与され、各錠剤が、約１００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩を含む、Ｅ５５からＥ１０６に記載の、使用のための化合物。
［０１３３］Ｅ１０８．化合物が遊離型のフェネブルチニブである、Ｅ５４からＥ１０７のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１３４］Ｅ１０９．本明細書では、さらに、Ｅ１からＥ５４のいずれかに記載の方法のための医薬の製造における使用のための化合物が提供され、化合物は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩である。
［０１３５］Ｅ１１０．ＰＰＭＳを有する対象が、発症から進行性疾患を有しており、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前に少なくとも１２ヶ月間進行性の段階にある、Ｅ１からＥ５３のいずれか１つに記載の方法、又はＥ５４からＥ１０８のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１３６］Ｅ１１１．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前に、対象が、以下：
（ａ）脳室周囲、皮質若しくは皮質近傍、又はテント下の脳領域のうちの１つ又は複数における、ＭＳに特徴的な１つ又は複数のＴ２高強度病変、
（ｂ）脊髄の２つ以上のＴ２高強度病変、及び
（ｃ）脳脊髄液に特異的なオリゴクローナルバンドの存在
のうちの少なくとも２つを有する、Ｅ１からＥ５３のいずれか１つ、若しくはＥ１１０に記載の方法、又はＥ５４からＥ１０８のいずれか１つ若しくはＥ１１０に記載の、使用のための化合物。
［０１３７］Ｅ１１２．対象が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前に、３．０から６．５のＥＤＳＳスコアを有する、Ｅ１からＥ５３、Ｅ１１０、若しくはＥ１１１のいずれか１つに記載の方法、又はＥ５４からＥ１０８、Ｅ１１０、若しくはＥ１１１のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０１３８］Ｅ１１３．ＰＰＭＳを有する対象が、以下：
＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）、
＞２×ＵＬＮのＡＬＴ若しくはＡＳＴ、
１．５超×ＵＬＮの総ビリルビン
＜９．５ｇ／ｄＬのヘモグロビン、
＜１００×１０９／Ｌの血小板数、又は
肝合成機能検査ＰＴ、ＩＮＲ、ＰＴＴ、又はアルブミンの１つ又は複数の異常
のうちの１つ又は複数を有しない、Ｅ１からＥ５３、若しくはＥ１１０又はＥ１１２のいずれか１つに記載の方法、又はＥ５４からＥ１０８、若しくはＥ１１０からＥ１１２のいずれか１つに記載の化合物。
［０１３９］Ｅ１１４．本明細書ではさらに、対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与される間に、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を同時に投与されない、Ｅ１からＥ５４、若しくはＥ１１０からＥ１１３のいずれか１つに記載の方法、又はＥ５５からＥ１０８、若しくはＥ１１０からＥ１１３のいずれか１つに記載の化合物が提供される。
［０１４０］Ｅ１１５．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤が、ボセプレビル、コビシスタット、クラリスロマイシン、ダノプレビル／リトナビル、エルビテグラビル／リトナビル、インジナビル／リトナビル、イトラコナゾール、イデラリシブ、ケトコナゾール、ロピナビル／リトナビル、ネファゾドン、ネルフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、テリスロマイシン、又はボリコナゾールである、Ｅ１１４に記載の、使用のための方法又は化合物。
［０１４１］Ｅ１１６．本明細書ではさらに、対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与される間に、強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤を同時に投与されない、Ｅ１からＥ５４、若しくはＥ１１０からＥ１１４のいずれか１つに記載の方法、又はＥ５５からＥ１０８、若しくはＥ１１０からＥ１１４のいずれか１つに記載の化合物が提供される。
［０１４２］Ｅ１１７．強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤が、アパルタミド、カルバマゼピン、エンザルタミド、ミトタン、フェニトイン、リファンピン、又はハイパーフォリン（セントジョーンズワート）である、Ｅ１１６に記載の方法又は化合物。
［０１４３］Ｅ１１８．本明細書ではさらに、対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与される間に、中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤を同時に投与されない、Ｅ１からＥ５４、若しくはＥ１１０からＥ１１７のいずれか１つに記載の方法、又はＥ５５からＥ１０８、若しくはＥ１１０からＥ１１４のいずれか１つに記載の化合物が提供される。
［０１４４］Ｅ１１９．中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤が、ボセンタン、デキサメタゾン、エファビレンツ、エトラビリン、フェノバルビタール、プリミドン、フェノバルビタール、又はリファブチンである、Ｅ１１８に記載の方法、又は使用のための化合物。
［０１４５］Ｅ１２０．本明細書ではさらに、対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与される間に、狭い治療濃度域を有するＣＹＰ３Ａ基質を同時に投与されない、Ｅ１からＥ５４、若しくはＥ１１０からＥ１１９のいずれか１つに記載の方法、又はＥ５５からＥ１０８、若しくはＥ１１０からＥ１１９のいずれか１つに記載の化合物が提供される。
［０１４６］Ｅ１２１．狭い治療濃度域を有するＣＹＰ３Ａ４基質が、アルフェンタニル、アステミゾール、シクロスポリン、シサプリド、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エベロリムス、フェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、テルフェナジン、又はタクロリムスである、Ｅ１２０に記載の方法又は使用のための化合物。
［０１４７］３つの他のＢＴＫ阻害剤と比較したフェネブルチニブの比較キナーゼ選択性を示す。
［０１４８］本明細書では、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を治療するための、フェネブルチニブ、又はフェネブルチニブの薬学的に許容される塩の方法及び使用が、本明細書で提供される。
［０１４９］フェネブルチニブは、式：
Figure 2023515528000001
の化合物であり、
以下の名称でも知られている：
ＧＤＣ－０８５３；
（６２Ｓ）－２３－（ヒドロキシメチル）－１７，１７，３１，６２－テトラメチル－１３，１４，１７，１８－テトラヒドロ－４－アザ－１（２）－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジナ－６（１，４）－ピペラジナ－２（２，４），３（３，５），５（２，５）－トリピリジナ－７（３）－オキセタナヘプタファン－１１（１６Ｈ），３６（３１Ｈ）－ジオン；及び
（Ｓ）－２－（３’－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（（５－（２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－２’－イル）－７，７－ジメチル－２，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－オン。
［０１５０］同じ化合物のさらなる名称は、たとえば、異なる化学命名スキームを使用して知られている場合がある。化合物のＲエナンチオマーは、（Ｒ）－２－（３’－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（（５－（２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－２’－イル）－７，７－ジメチル－２，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－オンである。
［０１５１］フェネブルチニブは、ＢＴＫの、高選択的であり、経口投与される、可逆的な阻害剤である、米国特許第８，７１６，２７４号（参照によりその全文が本明細書に援用される）は、ＢＴＫの阻害に有用なヘテロアリールピリジン及びアザ－ピリドン化合物のクラスを開示している。国際公開第２０１７／１４８８３７号（参照によりその全文が本明細書に援用される）は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の固体形態及び製剤を開示している。
Ｉ．定義
［０１５２］本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を説明するためのものであり、限定することを目的としていないことを理解すべきである。
［０１５３］添付の特許請求の範囲を含め、本明細書及び使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、内容が明らかに他を指さない限り複数系を含む。したがって、例えば、「分子（ａ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）」についての言及は、任意選択的に二以上のそのような分子などの組合せを含む。
［０１５４］本明細書で用いられる「約」という用語は、この技術分野における当業者に容易に知られているそれぞれの値についての通常の誤差範囲を意味する。本明細書中の「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体に対する実施態様を含む（記載する）。いくつかの実施態様では、「約」という用語は、それぞれの値のプラスマイナス１０％の範囲を指す。いくつかの実施態様では、「約」という用語は、それぞれの値のプラスマイナス５％の範囲を指す。いくつかの実施態様では、「約」という用語は、それぞれの値のプラスマイナス２％の範囲を指す。いくつかの実施態様では、「約」という用語は、それぞれの値のプラスマイナス１％の範囲を指す。
［０１５５］本明細書に記載される本開示の態様及び実施態様は、態様及び実施態様「～を含む」、「～からなる」、及び「～から本質的になる」を含む。
［０１５６］用語「薬学的製剤」は、活性成分の生物学的活性を有効にするような形態の、製剤が投与される対象にとって許容できない毒性である追加成分を含まない調製物を指す。いくつかの実施態様では、そのような製剤は滅菌である。「薬学的に許容される」賦形剤（ビヒクル、添加剤）は、用いられる活性成分の有効量を提供するために、対象となる哺乳動物に対して合理的に投与されうるものである。
［０１５７］本明細書において使用される用語「治療」は、臨床病理学の過程中に治療される個体又は細胞の自然経過を変更するように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果には、疾患の進行速度の低下、病状の軽減若しくは緩和、及び寛解又は予後の改善が含まれる。いくつかの実施態様では、そのような効果の２つ以上が達成される。いくつかの実施態様では、個体は、それらの疾患又は障害に関連する１つ又は複数の症状が弱められた場合、つまり、疾患が対象に対してより耐性である、又は退化若しくは衰退の速度、あるいは疾患若しくは障害の発症の速度が遅れるか又は停止する、又は疾患若しくは障害の進行が遅れるか又は停止する、又は退化の最終ポイントは衰弱が少ない場合、成功裏に「治療される」。例えば、個体は、がんに関連付けられる１つ又は複数の症状が軽減又は排除された場合に成功裏に「治療」され、このような場合には、限定されないが、疾患に起因する症状の減少、疾患罹患者の生活の質の向上、疾患を治療するために必要とされる他の薬物の用量の減少、及び／又は個体の生存期間の延長が含まれる。特定の疾患又は障害の治療は、いくつかの実施態様では、限定されないが、本明細書で提供される実施例に記載されるものなどの、特定の臨床的エンドポイント又は他のエンドポイントを含み得る。
［０１５８］本明細書に記載されるいくつかの実施態様は、ある用量のフェネブルチニブ、又は同等量のその薬学的に許容される塩を提供することについて言及している。遊離形態のフェネブルチニブと塩形態との間の分子量の差を考慮に入れて、フェネブルチニブの薬学的塩形態の対応する量を計算する方法は当業者には明らかであろう。例えば、本明細書で提供されるいくつかの実施態様では、対象は、１日に約４００ｍｇのフェネブルチニブ（２００ｍｇ用量を２回として）、又はその薬学的に許容される塩を投与される。薬学的に許容される塩形態がそのような実施態様で投与される場合、遊離形態のフェネブルチニブよりも高い分子量を有する塩形態によって、１日に投与されるフェネブルチニブの薬学的に許容される塩の総量は、４００ｍｇを超えるが、約４００ｍｇの遊離形態のフェネブルチニブに対応する。
治療の目的のための「対象」は、哺乳動物として分類される任意の動物を指し、ヒト、家畜動物、及び動物園、スポーツ又はペット動物、例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ウシなどを含む。本明細書で提供される方法のいくつかの実施態様では、対象はヒトである。いくつかの実施態様では、対象は患者である。
［０１６０］「投与開始前」には、例えば、実際の投与前であるが、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の最初の用量が投与されるのと同じ日、最初の投与前１週間以内、又は最初の投与前２週間以内、又は最初の投与前３週間以内、又は最初の投与前４週間以内、又は最初の投与前５週間以内、又は最初の投与前６週間以内、又は最初の投与前６週間以内、又は最初の投与の１日前と２８日前の間、又は最初の投与前の０日から２８日以内が含まれ得る。ある実施態様では、この期間は、「ベースライン」とも呼ばれ得る。よって、いくつかの実施態様では、ベースラインは、投与の直前の同じ日を含む、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の最初の用量を投与する前の１週間以内を含み得る。他の実施態様では、ベースラインは、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の最初の投与前の１ヶ月以内、又は０から２８日以内、又は６週間以内を含む。
［０１６１］本明細書で使用される場合の「バイオマーカー」という用語は、サンプル中で検出することができる、例えば予測、診断、及び／又は予後の指標を指す。バイオマーカーは、特定の、分子的、病理学的、組織学的、及び／又は臨床的特徴により特徴づけられる疾患又は障害（例えば多発性硬化症）の特定のサブタイプの指標として機能し得る。いくつかの実施態様では、バイオマーカーは遺伝子である。バイオマーカーには、限定されないが、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡ）、ポリペプチド、ポリペプチド及びポリヌクレオチド修飾（例えば翻訳後修飾）、糖質、及び／又は糖脂質ベースの分子マーカーが含まれ得る。個体に対する臨床的恩恵の増加に関連するバイオマーカーの「量」又は「レベル」は、生物学的サンプル中で検出可能なレベルである。これらは、当業者に既知で、本明細書に開示の方法により測定され得る。評価されるバイオマーカーの発現レベル又は量は、いくつかの実施態様では、治療に対する応答を決定するために使用することができる。ある実施態様では、１つ又は複数のバイオマーカーの発現レベル又は量は、治療に対する特定の反応に関連している。
［０１６２］本明細書で使用される「サンプル」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的及び／又は生理学的特性に基づいて特徴付けられる及び／又は同定される細胞実体及び／又は他の分子実体を含有する、目的の対象及び／又は個体から得られるか又はそれに由来する組成物を指す。例えば、「疾患サンプル」という語句及びその変形は、特徴づけられる細胞及び／又は分子実体を含有することが予想されるか又は含有すると知られる、目的の対象から得られる任意のサンプルを指す。サンプルは、限定されないが、初代若しくは培養細胞又は細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物、例えば均質化組織、腫瘍組織、細胞抽出物、並びにそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施態様において、サンプルは血液サンプルである。他の実施態様において、サンプルは脳脊髄液（ＣＳＦ）である。
［０１６３］「組織サンプル」又は「細胞サンプル」は、対象又は個体の組織から得られた類似の細胞の集合を意味する。組織サンプル又は細胞サンプルの供給源は、新鮮な、冷凍の、及び／又は保存された器官、生検、及び／又は吸引物由来の固体組織；血液又は血漿のような何らかの血液成分；脳脊髄液、羊水、腹水、又は間質液のような体液；対象の妊娠又は発育の任意の時期に由来する細胞であり得る。組織又は細胞サンプルは、初代若しくは培養細胞又は細胞株でもよい。場合によっては、組織又は細胞サンプルは疾患組織／器官から得られる。組織又は細胞サンプルは、本質的に組織と自然に混在しない化合物、例えば、防腐剤、抗凝血剤、緩衝剤、定着剤、栄養剤、抗生物質などを含む場合がある。
［０１６４］本明細書で使用される場合の「基準サンプル」、「基準細胞」、「基準組織」、「コントロールサンプル」、「コントロール細胞」、又は「コントロール組織」は、比較を目的として使用されるサンプル、細胞、組織、標準、又はレベルを指す。一実施態様では、基準サンプル、基準細胞、基準組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、又はコントロール組織は、同じ対象又は個体の身体（例えば、組織又は細胞）の健常な及び／又は非疾患性の部分から得られる。例えば、健常な及び／又は非疾患性の細胞又は組織は、疾患細胞又は組織に隣接している。別の実施態様では、基準サンプルは、同じ対象又は個体の身体の未処理組織及び／又は細胞から得られ、例えば、特定の治療の開始前に（例えばフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩での治療の開始前に）対象又は個体から取られたサンプルなどである。また別の実施態様では、基準サンプル、基準細胞、基準組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、又はコントロール組織は、対象又は個体ではない個体の身体（例えば、組織又は細胞）の、健常な及び／又は非疾患性の部分から得られる。さらに別の実施態様では、基準サンプル、基準細胞、基準組織、コントロールサンプル、コントロール細胞、又はコントロール組織は、対象又は個体ではない個体の身体の未処理組織及び／又は細胞から得られる。
［０１６５］「総合障害度スケール」（ＥＤＳＳ）は、ＭＳを有する対象の障害レベルにおける経時的な変化を定量化するためのＣｌｉｎＲＯ尺度である。ＥＤＳＳは、標準的な神経学的検査に基づいており、この検査は、機能システム（視覚、脳幹、錐体、小脳、感覚、腸及び膀胱、脳 ［又は精神］）（機能システムスコア（ＦＳＳ）として評価され、その後スコア付けられる）と、歩行（歩行スコアとしてスコアづけられる）とを組み込んでいる。各ＦＳＳは、０から５又は６の範囲の通常の臨床評価スケールであり、歩行スコアは０から１２で評価される。これらの評価は、歩行及び支援デバイスの使用に関する観察と情報とを組み合わせて使用されて、ＥＤＳＳの合計スコアが決定され得る。ＥＤＳＳは、０．５ポイントきざみで０（通常）から１０．０（死）にわたる障害度スケールである（Ｋｕｒｔｚｋｅ １９８３； Ｋａｐｐｏｓ ２０１１）。本明細書で提供される方法のいくつかの実施態様では、性機能障害及び倦怠感の項目はＥＤＳＳスコアに含まれていない。
［０１６６］「９ホールペグテスト」（９－ＨＰＴ）は、上肢（腕及び手）の機能の定量的尺度である（Ｇｏｏｄｋｉｎ ｅｔ ａｌ． １９８８； Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ． ２００１）。テストデバイスは、９つのペグを有する容器及び９つの空の穴を含むブロックからなる。対象は、９つのペグのそれぞれを一度に１つずつ拾い上げ、できるだけ早く９つの穴に配置する。すべてのペグが穴に入ると、対象は一度に１つずつ再度ペグを取り外し、容器に戻す。タスクを完了するための合計時間が記録される。利き手と非利き手の両方が２回テストされる（利き手の２回の正常に完了した試行の直後に、非利き手の２回の正常に完了した試行が続く）。それぞれの手の２回の試行が平均化され、それぞれの手の平均時間の逆数に変換され、２回の逆数が平均化される。９－ＨＰＴは、例えば、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ （ＭＳＦＣ） Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００１）に記載されているように実行され得る。上肢機能の有意な変化は、例えば、平均９－ＨＰＴ時間のベースラインから２０％悪化することによって示され得る。
［０１６７］「２５フィート歩行時間計測試験」（Ｔ２５ＦＷＴ）は、時間制限のある２５フィート歩行に基づく、可動性及び脚の機能の定量的尺度である。対象は、明確に印を付けられた２５フィートのコースの一方の端から開始するように指導され、可能な限り迅速かつ安全に２５フィート歩くように指示され、対象が歩行の開始から２５フィートの最後までにかかる時間が計測される。いくつかの実施態様では、対象に同じ距離を歩いて戻らせることにより、タスクはすぐに再度実行され、完了した両方の試行の時間が平均化されて、Ｔ２５ＦＷＴのスコアが生成される。対象は、タスクを実施する際に支援デバイス（例えば杖又は車椅子）を使用してもよい。Ｔ２５ＦＷＴは、例えば、ＭＳＦＣ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｍａｎｕａｌ（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００１）に記載されているように実行され得る。可動性及び脚の機能の臨床的に有意な変化は、例えば、平均Ｔ２５ＦＷＴ時間のベースラインから２０％悪化することによって示され得る。
［０１６８］「記号数字モダリティ・テスト」（ＳＤＭＴ）は、（ＳＤＭＴ）は、認知機能障害の存在及び／又は認知機能の経時的変化及び治療に応じた変化を評価するために使用されるテストである。ＳＤＭＴは、ＭＳで一般的に見られる情報の処理速度の低下に特に敏感である場合がある（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ ｅｔ ａｌ． ２０１７）ＳＤＭＴは、置換タスクを含む。参照キーを使用すると、対象は特定の数字を所与の幾何学的図形とペアにするために９０秒を有する。回答は口頭で収集することができ、正しい回答の数がＳＤＭＴスコアと見なされる。認知処理における臨床的に有意な変化は、例えば、ベースラインからのＳＤＭＴスコアの４ポイントの減少によって示され得る。
［０１６９］「コロンビア自殺重症度評価スケール」（Ｃ－ＳＳＲＳ）は、（Ｃ－ＳＳＲＳ）は、対象の生涯の自殺傾向を評価するために使用されるツールであり、治療又はその一部を通じて自殺イベントを追跡するために使用され得る。構造化インタビューは、自殺念慮の強さ、行動、及び実際の／潜在的な致死性の試みを含む、自殺念慮の回想を促す。「ベースライン」Ｃ－ＳＳＲＳには、例えば、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前に収集されるＣ－ＳＳＲＳが含まれ得る。そのようなＣ－ＳＳＲＳは、例えば、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始後に収集される続くＣ－ＳＳＲＳと比較され得る。異なる評価期間（これは、例えば、臨床医の診察中に発生し得る）間の比較は、いくつかの実施態様では、「最後の診察以降」のＣ－ＳＳＲＳとして説明され得る。
［０１７０］「ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ」は、医療経済分析で使用するための健康状態効用スコアを計算するために使用できる、検証済みの自己申告による健康状態質問票である（ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐ １９９０； Ｂｒｏｏｋｓ １９９６； Ｈｅｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ． ２０１１； Ｊａｎｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ． ２０１３）。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌには２つの構成要素が存在する。１つは、可動性、セルフケア、通常の活動、痛み／不快感、不安／うつ病を評価する５つの項目の健康状態プロファイルであり、もう１つは、健康状態を測定するビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）である。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、対象の現在の健康状態を捉えるために設計されている。公開されている重み付けシステムでは、対象の健康状態の単一の複合スコアを作成できる場合がある。
［０１７１］「多発性硬化症の影響スケール２９バージョン２」（ＭＳＩＳ－２９、バージョン２）は、ＭＳの身体的及び心理的影響の２９項目の対象によって報告される尺度である（Ｈｏｂａｒｔ ｅｔ ａｌ． ２００１）。対象は、「まったくない」（１）から「非常に」（４）までの４段階で、過去１４日間に自分の機能及び幸福がどの程度影響を受けたかを評価するよう求められる。身体的スコアは、項目１－２０の合計であり、これは０から１００のスケールに変換される。心理的スコアは、項目２１－２９の合計であり、０から１００のスケールに変換される。スコアが高いほど、ＭＳの影響が大きいことを示し得る。臨床的に有意な影響は、ＭＳＩＳ－２９のバージョン１における心理的スケールでの少なくとも７．５ポイントの変化によって示される。ＭＳＩＳ－２９のバージョン２において、このレベルの変化も有意な影響を示し得る。
［０１７２］「多発性硬化症歩行スケール１２項目」（ＭＳＷＳ－１２）は、過去２週間の個体の歩行能力に対するＭＳの影響の１２項目の自己報告尺度である。各項目は５ポイントのリッカート尺度でスコア付けされ、合計スコアは０～１００のスケールに変換され、スコアが高いほど、歩行能力に対するＭＳの影響が大きいことを示す。
［０１７３］「神経障害における生活の質、上肢」（細かい運動能力と日常生活の活動； Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ、上肢）は、上肢機能を評価するために使用される２０項目の質問票であり、ＭＳを有する対象がその各段階を通じて関与する（Ｇｅｒｓｈｏｎ ｅｔ ａｌ． ２０１２）。項目には、着替え、料理、食事、掃除、及び書き取りの評価が含まれ、対象は５ポイントのリッカート尺度を使用して「問題なく」（５）から「できない」（１）までのパフォーマンスを評価する。項目のスコアを合計し、２０を掛け、２０で割って、未回答の項目の数を差し引く。スコアは、２０－１００の範囲であり、スコアが高いほど上肢がよく機能することを示す。ＮＩＮＤＳ Ｕｓｅｒ Ｍａｎｕａｌ （２０１５）に従って、項目の少なくとも５０％が回答されている限り、スコアを計算することができる。
［０１７４］「ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ」は、ＭＳを有する対象の倦怠感の尺度として開発された８つの項目のスケールであり（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ． ２０１２）、回想期間は過去７日間である。このスケールは、それぞれのスコア付けされた質問について１と５の間のスコアを生成する５ポイントのリッカート型のスケールを含む。合計素点は、それぞれスコア付けされた質問の値の合計である。合計素点は、８から４０の範囲である。スコアは、ＰＲＯＭＩＳ Ｔスコアに変換することもでき、平均は５０であり、標準偏差は１０である。Ｔスコアは、３４．７から８１．３の範囲である。スコアが高いほど、倦怠感が強いと関連付けられる。
［０１７５］「患者による全体的な変化の印象」（ＰＧＩ－Ｃ）は、６か月前の時点と比較した、ＭＳ症状の変化に対する対象の印象の単一項目評価である。対象は、「非常に良い」（１）から「非常に悪い」（７）までの７ポイントのリッカート尺度で答える。ＰＧＩ－Ｃは、ＭＳＩＳ－２９における臨床的に有意な変化を決定するためのアンカーとして使用される。
［０１７６］「患者による全体的な重症度の印象」（ＰＧＩ－Ｓ）は、過去７日間のＭＳ症状の重症度に対する対象の印象の単一項目評価である。対象は、「なし」（１）から「非常に重症」（５）までの５ポイントのリッカート型尺度で答える。ＰＧＩ－Ｓは、ＭＳＩＳ－２９における臨床的に有意な変化を決定するためのアンカーとして使用される。
［０１７７］「仕事の生産性及び活動障害：多発性硬化症」（ＷＰＡＩ：ＭＳ）は、６項目のスケールである。対象は、過去７日間にＭＳによって仕事及び日常の活動が影響を受けた時間を推定する（Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ． １９９３）。ＷＰＡＩ：ＭＳは、常習的な欠勤及び「プレゼンティイズム」を評価する。これは、対象が仕事又は活動に出席していた時間を説明するが、彼らの健康は、通常のレベルで実行する能力に悪影響を及ぼしたと考えられている。スコアが高いほど、生産性における障害が大きいことを示す。
［０１７８］「確認された障害進行」（ＣＤＰ）は、特定の期間にわたって持続する対象のＥＤＳＳスコアの増加を指す。これは、例えば、対象のＥＤＳＳスコアを計算すること、スコアが前のスコア（対象がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前に取られたスコアであり得る、ベースラインスコア等）に対して増加することを決定すること、及び、その後、スコアが最初の増加から指定された期間が経過した後もさらに増加すること（例えば、対象を再評価して再計算することによって）によって、評価され得る。例えば、１２週間で確認された障害進行（ＣＤＰ１２）は、最初の増加から少なくとも１２週間後に増加したままであるＥＤＳＳスコアを指す（例えば、最初の増加から少なくとも１２週間後にＥＤＤＳスコアを再計算することによって確認される）。２４週間で確認された障害進行（ＣＤＰ２４）最初の増加から少なくとも２４週間後に増加したままであるＥＤＳＳスコアを指す（例えば、最初の増加から少なくとも２４週間後にＥＤＤＳスコアを再計算することによって確認される）。最初の増加は、ベースラインＥＤＳＳスコア（フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前など）と比較され得るか、又は１２、２４、３６、４８、若しくは６０週間など経時的に安定したままであった以前のＥＤＳＳスコアと比較され得る。いくつかの実施態様では、ＣＤＰは、≦５．５ポイントのベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象におけるベースラインＥＤＳＳスコアからの≧１．０ポイントの増加、又は＞５．５ポイントのベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象におけるベースラインＥＤＳＳスコアからの≧０．５ポイントの増加を指す。ＣＤＰの発症までの時間（例えば、ＣＤＰ１２又はＣＤＰ２４の発症までの時間）は、以前のＥＤＳＳスコアが確立された時（例えば、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前からのベースラインＥＤＳＳスコア）からＥＤＳＳスコアの持続された増加が観察されるまでの期間を指す。
［０１７９］「確認された複合的な障害進行」（ｃＣＤＰ）は、ＥＤＳＳ、９－ＨＰＴ、及びＴ２５ＦＷＴの組み合わせを使用した障害進行の複合的な尺度である。これは、進行事象の最初の発生によって決定される場合の特定の期間にわたる対象の障害の進行を評価する。進行事象は、以下：ＣＤＰ（例えば、≦５．５ポイントのベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象におけるベースラインＥＤＳＳスコアからの≧１．０ポイントの増加、又は＞５．５ポイントのベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象におけるベースラインＥＤＳＳスコアからの≧０．５ポイントの増加）；９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）を完了するまでの時間におけるベースラインからの≧２０％の増加；又は２５フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）のベースラインからの≧２０％の増加のいずれかを含み得る。ここで、進行事象の発生は、最初の発生から特定の期間が経過した後に確認される。例えば、１２週間で確認された複合的な障害進行（ｃＣＤＰ１２）は、最初の時点での少なくとも１つの進行事象の発生を指し、同じ進行事象が（例えば、同じテストを使用して対象を再評価することにより）少なくとも１２週間後に確認される。２４週間で確認された複合的な障害進行（ｃＣＤＰ２４）は、最初の期間での少なくとも１つの進行事象の発生を指し、同じ進行事象が少なくとも２４週間後に確認される。ｃＣＤＰの発症までの時間（例えば、ｃＣＤＰ１２又はｃＣＤＰ２４の発症までの時間）は、以前の評価スコアが確立された時（例えば、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前のベースラインスコア）から最初の事象が観察されるまでの期間を指す。理論に拘束されることを望まないが、下肢機能に重点が置かれる総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）のみに基づくエンドポイントと比較して、ｃＣＤＰ１２には次の少なくとも１つが必要である：１）≦５．５ポイントのベースライン（ＢＬ）スコアからの≧１．０ポイントのＥＤＳＳスコアの増加、又は＞５．５ポイントのＢＬスコアからの≧０．５ポイントの増加（確認された障害進行）；２）９ホールペグテストを完了するまでの時間におけるＢＬからの２０％の増加；３）２５フィート歩行時間計測試験におけるＢＬからの２０％の増加。よって、ｃＣＤＰ１２は、特に初期の疾患段階で、より感度の高い障害の評価である。一次転帰としてのｃＣＤＰ１２の使用は、ＥＤＳＳ単独よりも障害進行又は改善のより明確で、より完全な全体像を提供し得る。
ＩＩ．治療の方法
［０１８０］理論に拘束されることを望まないが、ＢＴＫ阻害は、Ｂ細胞の活性化及び増殖の低下をもたらす。これは、ＭＳ疾患活動に関連する炎症経路に対する影響を説明し得る。ＢＴＫ阻害は、骨髄系細胞にも直接影響を及ぼす。結果として、再発とは無関係のＭＳ疾患の進行の病態生理に関連するミクログリアに影響を与えるＢＴＫ阻害の可能性がある。
［０１８１］本明細書では、１日量の約２００ｍｇのフェネブルチニブ又は対応する量のその薬学的に許容される塩を、約４００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩の１日あたりの総量で対象に投与することによって、それを必要とする対象においてＰＰＭＳを治療する方法が提供される。さらに、それを必要とする対象におけるＰＰＭＳを治療する方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は対応する量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物が提供される。さらなる実施態様では、それを必要とする対象におけるＰＰＭＳの治療のための医薬の製造における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、治療が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は対応する量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物が提供される。いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳの治療は、総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）、９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）、又は２５フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）、又はそれらの任意の組み合わせを使用して評価される。いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳの治療は、確認された障害進行の発症までの時間（例えば、１２週間又は２４週間ＣＤＰ）、又は確認された複合的な障害進行の発症までの時間（例えば、１２週間又は２４週間ｃＣＤＰ）に基づいて評価される。例えば、いくつかの実施態様では、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することによりＰＰＭＳを有する対象を治療することは、ＥＤＳＳの悪化の遅延（例えば、ベースラインと比較して０．５、１．０、１．５、又はそれを超えるポイントの増加）、９－ＨＰＴ時間の悪化の遅延（ベースラインと比較して２０％超）、Ｔ２５ＦＷＴ時間の悪化の遅延（ベースラインと比較して２０％超）、ＣＤＰ１２の発症の遅延、ＣＤＰ２４の発症の遅延、ｃＣＤＰ１２の発症の遅延、ｃＣＤＰ２４の発症の遅延、少なくとも１つの進行事象の発症の遅延、少なくとも１つの進行事象を有するリスクの低減、又はＰＰＭＳを有する対象における障害の減少をもたらす。他の実施態様では、ＰＰＭＳの治療は、ＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩ、又はＮｆＬレベルに基づいて評価される。例えば、いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象を治療することは、ＰＰＭＳの進行を遅延させることを含み、進行は、ＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩ、又はＮｆＬレベルに基づいて、又はＣＤＰ１２、ｃＣＤＰ１２、ＣＤＰ２４、若しくはｃＣＤＰ２４と記載され得る少なくとも１つの進行事象の発症に基づいて評価される。いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳを治療することは、ＰＰＭＳの進行を遅延させることを含む。ある実施態様では、ＰＰＭＳを治療することは、対象における少なくとも１つの進行事象の発症を遅延させることを含む。いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳを治療することは、少なくとも１つの進行事象を経験している対象のリスクを低減することを含む。ある実施態様では、ＰＰＭＳを治療することは、進行を遅延させること、又は少なくとも１つの進行事象の発症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％遅延させること（例えば、Ｔ２５ＦＷＴ時間、又は９－ＨＰＴ時間、又はＥＤＳＳスコア、又はＣＤＰ１２、又はｃＣＤＰ１２、又はＣＤＰ２４、又はＣＤＰ２４等を使用して評価される場合）。ある実施態様では、ＰＰＭＳを治療することは、進行を遅延させること、又は少なくとも１つの進行事象の発症を、ＰＰＭＳを有する別の対象（例えば比較対象）と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％遅延させることであって、他の対象が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されていない、少なくとも１つの進行事象の発症を遅延させることを含む。いくつかの実施態様では、遅延は少なくとも５％である。いくつかの実施態様では、遅延は少なくとも１０％である。いくつかの実施態様では、遅延は少なくとも１５％である。いくつかの実施態様では、遅延は少なくとも２０％である。いくつかの実施態様では、遅延は少なくとも２５％である。いくつかの実施態様では、遅延は少なくとも３０％である。いくつかの実施態様では、遅延は少なくとも３５％である。いくつかの実施態様では、他の対象は、抗ＣＤ２０抗体（ＣＤ２０指向性細胞溶解抗体など）を投与される。またさらなる実施態様では、ＰＰＭＳを治療することは、少なくとも１つの進行事象を有する対象のリスクを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％低減することを含む。ある実施態様では、リスクは、ある期間にわたって低減され、例えば、１２週間、１８週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、７２週間、８４週間、９６週間、１０８週間、又は１２０週間にわたって少なくとも１つの進行事象を有するリスクが低減される。いくつかの実施態様では、リスクは、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されておらず、場合によっては抗ＣＤ２０抗体が投与されている、ＰＰＭＳを有する別の対象（例えば比較対象）と比較して低減される。いくつかの実施態様では、他の対象は、抗ＣＤ２０抗体（ＣＤ２０指向性細胞溶解抗体など）を投与される。いくつかの実施態様では、リスクは少なくとも５％低減される。いくつかの実施態様では、リスクは少なくとも１０％低減される。いくつかの実施態様では、リスクは少なくとも１５％低減される。いくつかの実施態様では、リスクは少なくとも２０％低減される。いくつかの実施態様では、リスクは少なくとも２５％低減される。いくつかの実施態様では、リスクは少なくとも２５％低減される。いくつかの実施態様では、リスクは少なくとも３０％低減される。いくつかの実施態様では、リスクは少なくとも３５％低減される。ある実施態様では、ＰＰＭＳを治療することは、ＰＰＭＳの測定基準（例えば、Ｔ２５ＦＷＴ時間、又は９－ＨＰＴ時間、又はＥＤＳＳスコア等）において、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前の同じ対象において評価された同じ測定基準と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、又は少なくとも３０％の改善を含む。いくつかの実施態様では、改善は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前の１週間以内、又は０から２８日間以内、又は６週間以内の同じ対象において評価された同じ測定基準と比較される。他の実施態様では、ＰＰＭＳを治療することは、ＰＰＭＳの測定基準（例えば、Ｔ２５ＦＷＴ時間、又は９－ＨＰＴ時間、又はＥＤＳＳスコア等）において、ＰＰＭＳを有する別の対象において評価される同じ測定基準と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％の改善を含み、他の対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されていない。いくつかの実施態様では、改善は少なくとも５％である。いくつかの実施態様では、改善は少なくとも１０％である。いくつかの実施態様では、改善は少なくとも１５％である。いくつかの実施態様では、改善は少なくとも２０％である。いくつかの実施態様では、改善は少なくとも２５％である。いくつかの実施態様では、改善は少なくとも３０％である。いくつかの実施態様では、改善は少なくとも３５％である。いくつかの実施態様では、他の対象は、抗ＣＤ２０抗体（ＣＤ２０指向性細胞溶解抗体など）を投与される。
［０１８２］本明細書ではさらに、約２００ｍｇの１日２回の用量のフェネブルチニブ又は対応する量のその薬学的に許容される塩を、約４００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩の１日あたりの総量で対象に投与することによって、それを必要とする対象におけるＰＰＭＳの進行を治療する（例えば、遅らせる）方法が提供される。よって、本明細書では、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は対応する量のその薬学的に許容される塩を投与することによって、それを必要とする対象におけるＰＰＭＳの進行を治療する（遅らせる）方法が提供される。さらに、それを必要とする対象におけるＰＰＭＳの進行を遅らせる方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は対応する量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物が提供される。さらなる実施態様では、それを必要とする対象におけるＰＰＭＳの進行を治療する（例えば、遅らせる）方法における使用のための医薬の製造における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は対応する量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物が提供される。いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳの進行は、総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）、９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）、又は２５フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）、又はそれらの任意の組み合わせを使用して評価される。いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳの進行は、確認された障害進行の発症までの時間（例えば、１２週間又は２４週間ＣＤＰ）、又は確認された複合的な障害進行の発症までの時間（例えば、１２週間又は２４週間ｃＣＤＰ）に基づいて評価される。ある実施態様では、ＰＰＭＳの進行は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％遅れる。いくつかの実施態様では、進行は少なくとも５％遅れる。いくつかの実施態様では、進行は少なくとも１０％遅れる。いくつかの実施態様では、進行は少なくとも１５％遅れる。いくつかの実施態様では、進行は少なくとも２０％遅れる。いくつかの実施態様では、進行は少なくとも２５％遅れる。いくつかの実施態様では、進行は少なくとも３０％遅れる。いくつかの実施態様では、進行は少なくとも３５％遅れる。いくつかの実施態様では、進行は、（例えば、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間を増加させることによる）ｃＣＤＰ１２の発症によって、又は（例えば、ある期間のｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減することによる）ｃＣＤＰ１２のリスクによって測定される場合に遅れる。いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳを有する別の対象（例えば比較対象）に対して、ＰＰＭＳの進行は遅れ、他の対象はフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されない。いくつかの実施態様では、他の対象は、抗ＣＤ２０抗体（ＣＤ２０指向性細胞溶解抗体など）を投与され、ＢＴＫ阻害剤（フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩など）を投与されない。ある実施態様では、合計評価期間は、１２週間、１８週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、７２週間、８４週間、９６週間、１０８週間、又は１２０週間である。ある実施態様では、合計評価期間は、少なくとも１２０週間であり、例えば、ＰＰＭＳの進行は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されておらず、場合によってはＣＤ２０指向性細胞溶解抗体を投与されているＰＰＭＳを有する別の対象と比較したとき、１２０週間にわたって評価された場合に、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％遅れる。いくつかの実施態様では、他の対象は、抗ＣＤ２０抗体（ＣＤ２０指向性細胞溶解抗体など）を投与される。
［０１８３］またさらなる実施態様では、本明細書では、ＰＰＭＳを有する対象における障害を減少させる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を、約４００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩の１日あたりの総量で対象に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象における障害を減少させる方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物が提供される。さらなる実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象における障害を減少させる方法における使用のための医薬の製造における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に１日量の約４００ｍｇのフェネブルチニブ又は対応する量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物が提供される。障害を減少させることは、ＭＳの心理的影響を低減すること；上肢機能を増加させること；歩行能力を増加させること；倦怠感を減少させること；作業状況を改善すること；若しくはＭＳの重症度の全体的な印象を減少させること；又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。障害を減少させることには、ＰＰＭＳの１つ又は複数の症状を減少させること、又は対象に対するＰＰＭＳの１つ又は複数の身体的影響を減少させることがさらに含まれ得る。障害の減少（例えば、１つ若しくは複数の症状又は身体的影響、又は本明細書に記載されるような他の態様を含む）は、本明細書に記載されるように、例えば、ＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩ、又はＮｆＬレベルを使用して、評価され得る。いくつかの実施態様では、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、又はＥＤＳＳのうちの１つ又は複数が使用される。いくつかの実施態様では、障害を減少させる方法は、Ｔ２５ＦＷＴ及び／又は９－ＨＰＴをより迅速に完了することができる対象、又はＥＤＳＳスコアの減少（例えば、「通常」により近い）を含む。ある実施態様では、障害の減少は、ＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩ、又はＮｆＬレベルを使用して評価されるものなどの、ＰＰＭＳの１つ又は複数の測定基準の改善を含む。ある実施態様では、改善は、ＰＰＭＳの少なくとも１つの測定基準（例えば、Ｔ２５ＦＷＴ時間、又は９－ＨＰＴ時間、又はＥＤＳＳスコア）において、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前の同じ対象において評価された同じ測定基準と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％の改善される。いくつかの実施態様では、２つ、３つ、４つ、５つ、又はそれを超える測定基準が改善され、各改善レベルは独立している（例えば、１つの測定基準は、少なくとも１０％改善し、別の測定基準は少なくとも２０％改善する）。いくつかの実施態様では、改善は少なくとも５％である。いくつかの実施態様では、改善は少なくとも１０％である。いくつかの実施態様では、改善は少なくとも１５％である。いくつかの実施態様では、改善は少なくとも２０％である。いくつかの実施態様では、改善は少なくとも２５％である。いくつかの実施態様では、改善は少なくとも３０％である。いくつかの実施態様では、改善は少なくとも３５％である。いくつかの実施態様では、改善は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前の１週間以内、又は０から２８日間以内、又は６週間以内の同じ対象において評価された同じ測定基準と比較される。
［０１８４］またさらなる実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象における少なくとも１つの進行事象の発症を遅延させる方法であって、約２００ｍｇの１日２回の用量のフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を、約４００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩の１日あたりの総量で対象に投与することを含む方法が、提供される。さらに、ＰＰＭＳを有する対象における少なくとも１つの進行事象の発症を遅延させる方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を、約４００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩の１日あたりの総量で対象に投与することを含む、化合物が提供される。またさらなる実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象における少なくとも１つの進行事象の発症を遅延させる方法のための医薬の製造における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物が提供される。進行事象には、例えば、９－ＨＰＴを完了するのに必要な時間におけるベースラインからの増加、又はＴ２５ＦＷＴを完了するのに必要な時間におけるベースラインからの増加、又はＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加が含まれ得る。いくつかの実施態様では、９－ＨＰＴを完了するのに必要な時間におけるベースラインからの増加は、少なくとも２０％（例えば、２０％、２５％、３０％、３５％等であり得る）の増加である。いくつかの実施態様では、Ｔ２５ＦＷＴを完了するのに必要な時間におけるベースラインからの増加は、少なくとも２０％（例えば、２０％、２５％、３０％、３５％等であり得る）の増加である。またさらなる実施態様では、ＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加は、少なくとも１．０の増加（ベースラインは５．５ポイント以下である）であるか、又は５．５ポイント超のベースラインスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントの増加である。ある実施態様では、進行事象は、最初の進行後、ある期間、例えば、少なくとも１２週間、又は少なくとも２４週間で確認される。ある実施態様では、進行事象の決定に使用されるベースラインは、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前の１週間以内、又は０日から２８日以内、又は６週間以内に同じ対象において評価された同じ測定基準（例えば、Ｔ２５ＦＷＴ、９－ＨＰＴ、ＥＤＳＳ、又はそれらの組み合わせ）である。ある実施態様では、方法、使用のための化合物、又は医薬の製造における化合物の使用は、少なくとも１つの進行事象の発症を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％遅延させる。いくつかの実施態様では、遅延は少なくとも５％である。いくつかの実施態様では、遅延は少なくとも１０％である。いくつかの実施態様では、遅延は少なくとも１５％である。いくつかの実施態様では、遅延は少なくとも２０％である。いくつかの実施態様では、遅延は少なくとも２５％である。いくつかの実施態様では、遅延は少なくとも２５％である。いくつかの実施態様では、遅延は少なくとも３０％である。いくつかの実施態様では、遅延は少なくとも３５％である。いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳを有する別の対象（例えば比較対象）に対して、発症までの時間は遅延され、他の対象は、ＢＴＫ阻害剤（フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩など）を投与されない。いくつかの実施態様では、他の対象は、抗ＣＤ２０抗体（ＣＤ２０指向性細胞溶解抗体など）を投与され、ＢＴＫ阻害剤（フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩など）を投与されない。ある実施態様では、合計評価期間は、１２週間、１８週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、７２週間、８４週間、９６週間、１０８週間、又は１２０週間である。ある実施態様では、合計評価期間は、少なくとも１２０週間であり、例えば、少なくとも１つの進行事象の発症までの期間は、ＢＴＫ阻害剤（例えば、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩）を投与されておらず、場合によっては抗ＣＤ２０抗体（ＣＤ２０指向性細胞溶解抗体など）を投与されているＰＰＭＳを有する別の対象と比較したとき、１２０週間にわたって評価された場合に、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％遅れる増加する。いくつかの実施態様では、少なくとも１つの進行事象の発症における遅延を計算することは、例えば、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されていない（場合によっては、抗ＣＤ２０抗体が投与されている）対象と比較して、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されている対象における進行事象までの追加の時間を計算することを含み得る。
［０１８５］本明細書ではさらに、少なくとも１つの進行事象を有するＰＰＭＳを有する対象のリスクを低減する方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を、約４００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩の１日あたりの総量で対象に投与することを含む、方法が提供される。さらに、少なくとも１つの進行事象を有するＰＰＭＳを有する対象のリスクを低減する方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物が提供される。またさらなる実施態様では、少なくとも１つの進行事象を有するＰＰＭＳを有する対象のリスクを低減するための医薬の製造における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、対象が約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与される、化合物が提供される。進行事象には、例えば、９－ＨＰＴを完了するのに必要な時間におけるベースラインからの増加、又はＴ２５ＦＷＴを完了するのに必要な時間におけるベースラインからの増加、又はＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加が含まれ得る。いくつかの実施態様では、９－ＨＰＴを完了するのに必要な時間におけるベースラインからの増加は、少なくとも２０％（例えば、２０％、２５％、３０％等であり得る）の増加である。いくつかの実施態様では、Ｔ２５ＦＷＴを完了するのに必要な時間におけるベースラインからの増加は、少なくとも２０％（例えば、２０％、２５％、３０％等であり得る）の増加である。またさらなる実施態様では、ＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加は、少なくとも１．０（例えば、１．０、１．５、２．０等であり得る）の増加（ベースラインは５．５ポイント以下である）であるか、又は５．５ポイント超のベースラインスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイント（例えば、０．５、１．０、１．５等であり得る）の増加である。ある実施態様では、進行事象は、最初の進行後、ある期間、例えば、少なくとも１２週間、又は少なくとも２４週間で（例えば、ＣＤＰ１２、ｃＣＤＰ１２、ＣＤＰ２４、又はｃＣＤＰ２４として）確認される。ある実施態様では、進行事象の決定に使用されるベースラインは、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前の１週間以内、又は０日から２８日以内、又は６週間以内に同じ対象において評価された同じ測定基準（例えば、Ｔ２５ＦＷＴ、９－ＨＰＴ、ＥＤＳＳ、又はそれらの組み合わせ）である。ある実施態様では、方法、使用のための化合物、又は医薬の製造における化合物の使用は、少なくとも１つの進行事象を有するＰＰＭＳを有する対象のリスクを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％低減する。いくつかの実施態様では、リスクは少なくとも５％低減される。いくつかの実施態様では、リスクは少なくとも１０％低減される。いくつかの実施態様では、リスクは少なくとも１５％低減される。いくつかの実施態様では、リスクは少なくとも２０％低減される。いくつかの実施態様では、リスクは少なくとも２５％低減される。いくつかの実施態様では、リスクは少なくとも３０％低減される。いくつかの実施態様では、リスクは少なくとも３５％低減される。いくつかの実施態様では、少なくとも１つの進行事象を有するリスクは、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクを低減すること、又はＥＤＳＳによる悪化のリスクを低減することを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも１つの進行事象を有するリスクの低減は、ＰＰＭＳを有する別の対象に対して低減され、他の対象は、ＢＴＫ阻害剤（フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩など）を投与されない。いくつかの実施態様では、他の対象は、抗ＣＤ２０抗体（ＣＤ２０指向性細胞溶解抗体など）を投与され、ＢＴＫ阻害剤（フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩など）を投与されない。ある実施態様では、合計評価期間は、１２週間、１８週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、７２週間、８４週間、９６週間、１０８週間、又は１２０週間である。ある実施態様では、合計評価期間は少なくとも１２０週間であり、例えば、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されたＰＰＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されておらず、場合によってはＣＤ２０指向性細胞溶解抗体を投与されているＰＰＭＳを有する別の対象と比較したとき、１２０週間にわたって少なくとも１つの進行事象を有するリスクが少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、又は少なくとも３５％低い。少なくとも１つの進行事象を有するリスクのそのような低減は、例えば、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されたＰＰＭＳを有する１つ又は複数の対象における進行事象の速度を（例えば、６０週間にわたって、又は１２０週間にわたって）計算すること、及びその速度を、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されておらず、場合によっては抗ＣＤ２０抗体（ＣＤ２０指向性細胞溶解抗体など）を投与されているＰＰＭＳを有する１つ又は複数の対象における進行事象の速度と比較することによって、計算され得る。
［０１８６］本明細書ではさらに、それを必要とする対象であって、ＰＰＭＳを有する対象において、可動性を増加させる方法であって、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は対応する量のその薬学的に許容される塩を、約４００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩の１日あたりの総量で対象に投与することを含む方法が、提供される。よって、本明細書では、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は対応する量のその薬学的に許容される塩を対象に投与することによって、それを必要とする対象であって、ＰＰＭＳを有する対象において、可動性を増加させる方法が提供される。対象における可動性の増加は、例えば、歩く能力の増加、走る能力の増加、階段を上り下りする能力の増加、立っている能力の増加、歩いているとき若しくは立っているときのバランスの改善、対象が歩くことができる距離の増加、歩くのに必要な労力の減少、屋内及び／若しくは屋外を歩く時のサポート（例えば、杖、家具への寄りかかり、歩行器など）への依存度の減少、歩くのに必要な集中力の減少、又は歩行の均等性／滑らかさの増加、又はこれらの任意の組み合わせを含み得る。いくつかの実施態様では、可動性のこれらの態様のうちの１つ、２つ、又はそれ以上が改善させるが、１つ又は複数は改善されない。例えば、対象における可動性の増加は歩く能力の増加を含み得るが、可動性の１つ又は複数の他の要素は改善されない。そのような可動性の増加は、例えば、対象の質問票を使用して評価され得る。いくつかの実施態様では、本明細書に記載されるような可動性の増加、又は増加した可動性の１つ又は複数の要素は、ＭＳＷＳ－１２を使用して評価され得る。いくつかの実施態様では、可動性の増加は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前の対象の可動性（例えば、ＭＳＷＳ－１２を使用して評価される場合）と比較して評価される。
本明細書で提供されるいくつかの実施態様では、ＰＰＭＳの進行は、ＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩ、又はＮｆＬレベルからなる群より選択される１つ又は複数の臨床的又は実験室的エンドポイントによって評価され得る。よって、例えば、いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳの進行は、ＥＤＳＳ、Ｔ２５ＦＷＴ、又は９－ＨＰＴのうちの１つ又は複数によって評価される。さらに、いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳの進行は、１つ又は複数のＰＰＭＳの症状又は症候における持続される増加、例えば、少なくとも１２週間にわたって持続された増加（例えば、観察された最初の増加の少なくとも１２週間後に依然として増加していると確認された増加）、又は少なくとも２４週間にわたって持続された増加（例えば、観察された最初の増加の少なくとも２４週間後に依然として増加していると確認された増加）によって評価される。ある実施態様では、ＰＰＭＳの進行は、ｃＣＤＰ又はＣＤＰ、例えば、ｃＣＤＰ－１２、ＣＤＰ－１２、ｃＣＤＰ２４、若しくはＣＤＰ２４、又はその任意の組み合わせによって評価される。いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳの進行はｃＣＤＰ１２によって評価される。ある実施態様では、ＰＰＭＳの進行はＥＤＳＳによって評価される。ある実施態様では、ＣＤＰ１２を経験するリスクの低減と組み合わせて、又はＣＤＰ１２の発症までの時間の増加と組み合わせて、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクは減少し、又は、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間は増加する。ある実施態様では、ｃＣＤＰ２４を経験するリスクの低減と組み合わせて、又はｃＣＤＰ２４の発症までの時間の増加と組み合わせて、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクは減少し、又は、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間は増加する。またさらなる実施態様では、ＣＤＰ１２を経験するリスクを低減することとｃＣＤＰ２４を経験するリスクを低減することとの両方を組み合わせて、ｃＣＤＰ１２を経験するリスクが減少する。またさらなる実施態様では、ＣＤＰ１２の発症までの時間を増加させることとｃＣＤＰ２４の発症までの時間を増加させることとの両方を組み合わせて、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間が増加する。
［０１８８］本明細書に記載されるいくつかの実施態様では、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与された対象の応答は、ＣＤ２０に対する抗体（例えば抗ＣＤ２０抗体）を投与された別の対象と比較され得る。本明細書で使用される場合、抗ＣＤ２０抗体は、ＣＤ２０に結合する抗体、プレＢリンパ球及び成熟Ｂリンパ球に存在する細胞表面抗原を含み得る。いくつかの実施態様では、抗体は、ＣＤ発現Ｂ細胞に対するヒト化モノクローナル抗体である。ある実施態様では、抗ＣＤ２０抗体がＢリンパ球の細胞表面に結合すると、抗体依存性の細胞溶解と、補体を介した溶解とが生じ得る。ある実施態様では、抗ＣＤ２０抗体は、ＣＤ２０指向性細胞溶解抗体である。そのような抗体の例には、例えば、オクレリズマブが含まれ得る。オクレリズマブは、ＣＤ２０発現Ｂ細胞を選択的に標的化及び枯渇する、組み換えられた、ヒト化の、グリコシル化されたモノクローナルＩｇＧ１抗体である。
［０１８９］本明細書に記載されるような、方法、使用のための化合物、又は化合物の使用の、いくつかの実施態様では、約２００ｍｇのフェネブルチニブ又は対応する量のその薬学的に許容される塩は、ＰＰＭＳを有する対象に１日２回投与され、ＰＰＭＳを有する対象は、発症から進行性疾患を有しており、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前少なくとも１２か月間進行段階にある。いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、脳室周囲、皮質若しくは皮質近傍、又はテント下の脳領域のうちの１つ又は複数における１つ又は複数のＴ２高強度病変；脊椎における２つ以上のＴ２高強度病変；又は脳脊髄液に特異的なオリゴクローナルバンドの存在を有する。ある実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、脳室周囲、皮質若しくは皮質近傍、又はテント下の脳領域のうちの１つ又は複数における１つ又は複数のＴ２高強度病変；脊椎における２つ以上のＴ２高強度病変；又は脳脊髄液に特異的なオリゴクローナルバンドの存在のうちの少なくとも２つを有する。またさらなる実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、発症から進行性疾患を有しており、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前少なくとも１２か月間進行段階にある。また、対象は、脳室周囲、皮質若しくは皮質近傍、又はテント下の脳領域のうちの１つ又は複数における１つ又は複数のＴ２高強度病変；脊椎における２つ以上のＴ２高強度病変；又は脳脊髄液に特異的なオリゴクローナルバンドの存在のうちの少なくとも２つを有する。Ｔ２高強度病変は、例えばＭＲＩによって評価され得る。脳脊髄液に特異的なオリゴクローナルバンドの存在は、例えば腰椎穿刺によって評価され得る。さらなる実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前に３．０から６．５のＥＤＳＳスコアを有し得る。いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前少なくとも３０日間、神経学的に安定している。いくつかのそのような実施態様では、方法、使用のための化合物、又は化合物の使用は、ＰＰＭＳを治療する、ＰＰＭＳの進行を治療（例えば遅らせる）、障害を減少させる、少なくとも１つの進行事象の発症を遅延させる、少なくとも１つの進行事象を有するリスクを低減する、可動性を増加させる、又はそれを必要とするＰＰＭＳを有する対象におけるｃＣＤＰ１２の発症までの時間を増加させるためのものであり、対象に２００ｍｇのフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を１日２回投与することを含む。
［０１９０］本明細書に記載されるような、方法、使用のための化合物、又は化合物の使用の、いくつかの実施態様では、約２００ｍｇのフェネブルチニブ又は対応する量のその薬学的に許容される塩は、ＰＰＭＳを有する対象に１日２回投与され、ＰＰＭＳを有する対象は、進行性多巣性白質脳症を有しないか、又は進行性多巣性白質脳症の病歴を有しない。いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前１０年以内にがんの病歴を有しない。ある実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前１０年以内に血液悪性腫瘍又は固形腫瘍を有しなかった。ある実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、免疫抑制状態にない。免疫抑制状態は、例えば、ＣＤ４数＜２５０／ｕＬ、又はＡＮＣ＜１．５×１０３／ｕＬ、又は血清ＩｇＧ＜４．６ｇ／Ｌを含み得る。またさらなる実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、他の神経障害を有しない。そのような他の神経障害には、例えば、そのような他の神経学的障害には、例えば、虚血性脳血管障害（例えば、脳卒中、一過性脳虚血発作、自発性頭蓋内出血、若しくは外傷性頭蓋内出血）又は脊髄の虚血の病歴；ＣＮＳ又は脊髄腫瘍（例えば、髄膜腫又は神経膠腫）の病歴又は既知の存在；脊髄症の潜在的な代謝原因（例えば、未治療のビタミンＢ１２欠乏症）の病歴又は既知の存在；脊髄症の感染原因（例えば、梅毒、ライム病、ＨＴＬＶ－１、帯状疱疹脊髄症）の病歴又は既知の存在；遺伝した進行性ＣＮＳ変性障害（例えば、遺伝性対麻痺、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス、脳卒中症候群）の病歴；視神経脊髄炎スペクトル障害；進行性神経疾患（例えば、ループス、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット病）を引き起こす可能性のある全身性自己免疫障害の病歴又は既知の存在；サルコイドーシスの病歴又は既知の存在；又は重度の臨床的に重要な脳又は脊髄の外傷（例えば、脳挫傷、脊髄圧迫）の病歴が含まれ得るいくつかの実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、臨床的に重要な心血管（不整脈又はＱＴｃ延長を含む）、精神医学的、肺、腎臓、肝臓（ジルベール症候群を含む）、内分泌（制御不能な糖尿病、非胆石性膵炎、又は慢性膵炎を含む）、代謝性、又は胃腸（ＧＩ）の疾患を有しない。いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、心疾患を有しない。ある実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、うっ血性心不全を有しない。うっ血性心不全は、例えば、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの基準を使用して評価され得る。ある実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって説明されるうっ血性心不全のクラスＩＩＩ及びクラスＩＶの基準を満たさない。またさらなる実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、心室不整脈の病歴又はＱＴ延長症候群若しくは他の遺伝的なリスク因子（例えば、ブルガダ症候群）などの心室不整脈のリスク因子；構造的心疾患；冠動脈心疾患（症候性のもの、又は診断検査によって、以前の冠動脈バイパス移植によって、若しくは血管再生されていないか血管再生できない＞７０％の径狭窄率の冠動脈病変によって実証された虚血を有するもの）；臨床的に重要な電解質異常（例えば、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）；原因不明の突然死の家族歴；又は心臓イオンチャネルの遺伝子変異（例えば、先天性ＱＴ延長症候群）を有しない。ある実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を服用している間、全身性コルチコステロイド又は免疫抑制剤を同時に投与されない。いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前４週間以内に全身性コルチコステロイドを投与されなかった。いくつかの実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前１２週間以内にＩＶ Ｉｇ又はプラスマフェレーシスを投与されなかった。ある実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、異常な肝合成機能を有しない。またさらなる実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されている間に、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、例えば強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤；又はＣＹＰ３Ａ４誘導剤、例えば強力な若しくは中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤；又はＣＹＰ３Ａ４基質；又はフィンゴリモド、シポニモド、若しくはオザニモド；又はナタリズマブ（ｎａｔｕｌｉｚｕｍａｂ）；又はジメチルフマレート、インターフェロン、若しくは酢酸グラチラマー；又は抗ＣＤ２０；又はミコフェノール酸モフェチル若しくはメトトレキサート；又はテリフルノミド；又はクラドリビン、ミトキサントロン、ダクリズマブ、アレムツズマブ、若しくはシクロホスファミドのうちのいずれか１つ又は複数を同時に投与されない。また他の実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前に、７日以内又は５回の薬物除去半減期内（どちらか長い方）、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤、又は強力な若しくは中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤を投与されず；７日間以内又は５回の薬物除去半減期内（どちらか長い方）、狭い治療濃度域を有するＣＹＰ３Ａ４基質を投与されず；２年以内抗ＣＤ２０を投与されず、８週間以内フィンゴリモド、シポニモド、若しくはオザニモドを投与されず；６か月以内ナタリズマブを投与されず（ナタリズマブが１年を超えて投与された場合）；４週間以内ジメチルフマレート、インターフェロン、若しくは酢酸グラチラマーを投与されず；１２週間以内ミコフェノール酸モフェチル若しくはメトトレキサートを投与されず；テリフルノミドの血漿濃度が＜０．０２ｍｇ／Ｌでない限り、テリフルノミドを投与されず；又はクラドリビン、ミトキサントロン、ダクリズマブ、アレムツズマブ、若しくはシクロホスファミドを投与されない。またさらなる実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）；＞２×ＵＬＮのＡＬＴ若しくはＡＳＴ；１．５超×ＵＬＮの総ビリルビン；＜９．５ｇ／ｄＬのヘモグロビン；＜１００×１０９／Ｌの血小板数；又は１つ若しくは複数の肝合成機能検査（ＰＴ、ＩＮＲ、ＰＴＴ、又はアルブミンなど）における臨床的に重要な異常のうちの１つ又は複数を有しない。ある実施態様では、ＰＰＭＳを有する対象は、≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）；＜２×ＵＬＮのＡＬＴ若しくはＡＳＴ；１．５未満×ＵＬＮの総ビリルビン；≧９．５ｇ／ｄＬのヘモグロビン；又は＞１００×１０９／Ｌの血小板数を有する。いくつかのそのような実施態様では、方法、使用のための化合物、又は化合物の使用は、ＰＰＭＳを治療する、ＰＰＭＳの進行を治療（例えば遅らせる）、障害を減少させる、少なくとも１つの進行事象の発症を遅延させる、少なくとも１つの進行事象を有するリスクを低減する、可動性を増加させる、又はそれを必要とするＰＰＭＳを有する対象におけるｃＣＤＰ１２の発症までの時間を増加させるためのものであり、対象に２００ｍｇのフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を１日２回投与することを含む。
ＩＩＩ．薬学的組成物及び製剤
［０１９１］また、本明細書では、本明細書に記載される治療の方法（例えば、ＰＰＭＳを治療すること、ＰＰＭＳの進行を遅延させること等）における使用のための、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物又は製剤も提供される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物及び製剤は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体をさらに含む。国際公開第２０１７／１４８８３７号（参照によりその全文が本明細書に援用される）は、フェネブルチニブ及びその薬学的に許容される塩を含む製剤及び投与形態を開示している。いくつかの実施態様では、国際公開第２０１７／１４８８３７号に記載される製剤は、本明細書で提供される方法の１つ又は複数に従って、対象にフェネブルチニブを送達するために使用される。
［０１９２］フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、経口、非経口、肺内、及び鼻腔内を含めた任意の適切な手段により投与することができ、また、局所治療が望まれるのであれば、病巣内投与することができる。ある実施態様では、経口投与が使用される。
［０１９３］フェネブルチニブの薬学的に許容される塩が、本明細書に記載される方法で使用され得る。本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含むとき、そのような化合物の中性形態を純粋な又は適切な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される無機塩基由来の塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。薬学的に許容される有機塩基由来の塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む、一級、二級及び三級アミンの塩が含まれる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、そのような化合物の中性形態を純粋な又は適切な不活性溶媒中の十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等のような無機酸由来のもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的非毒性の有機酸由来の塩が含まれる。また、アルギン酸塩等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツリン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ， Ｓ． Ｍ．， ｅｔ ａｌ．， 「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７， ６６， １－１９を参照のこと）。本発明の特定の化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有する。
［０１９４］本明細書で提供される実施態様のいくつかでは、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の経口用量は、１つ又は複数の錠剤又はカプセルとして投与される。例えば、いくつかの実施態様では、約２００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩は、１つ又は複数の錠剤として１日２回投与され、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの錠剤として１日２回投与される。他の実施態様では、約２００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩は、１つ又は複数のカプセルとして１日２回投与され、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのカプセルとして１日２回投与される。そのようなカプセル又は錠剤は、いくつかの実施態様では、それぞれ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５，ｍｇ、約２００ｍｇ、又は約２２５ｍｇのフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を含み得る。例えば、ある実施態様では、約２００ｍｇがそれを必要とする対象に１日２回投与され、各２００ｍｇの用量は、約２００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩を含む１つのカプセルとして投与されるか、又は各２００ｍｇの用量は、約１００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩を含む２つのカプセルとして投与される。ある実施態様では、約２００ｍｇのフェネブルチニブは１日２回投与され（１日あたりの総量約４００ｍｇ）、各２００ｍｇは、約１００ｍｇのフェネブルチニブを含む２つのカプセルとして投与される。他の実施態様では、約２００ｍｇがそれを必要とする対象に１日２回投与され、各２００ｍｇの用量は、約２００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩を含む１つの錠剤として投与されるか、又は各２００ｍｇの用量は、約１００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩を含む２つの錠剤として投与される。ある実施態様では、約２００ｍｇのフェネブルチニブは１日２回投与され（１日あたりの総量約４００ｍｇ）、各２００ｍｇは、約１００ｍｇのフェネブルチニブを含む２つの錠剤として投与される。よって、いくつかの実施態様では、１日量のフェネブルチニブは１日あたり約４００ｍｇ、例えば１日あたり約３６０ｍｇから約４４０ｍｇ、又は同等量のフェネブルチニブの薬学的に許容される塩である。ある実施態様では、４００ｍｇのフェネブルチニブが１日に投与される。
［０１９５］本明細書で提供されるさらなる実施態様では、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩と容器とを含む製造品又はキットが提供される。ある実施態様では、さらに、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を使用するための説明書を含む添付文書が含まれる。キットに適切な容器は、例えば、ボトル、ボックス、ブリスターパック、又はそれらの組み合わせ（例えば、ボックス内のブリスターパック）を含む。いくつかの実施態様では、容器は製剤を保持し、容器の上又は容器に関連付けられたラベルは使用の説明を表示することができる。製造品又はキットはさらに、商業的見地及びユーザの見地から望ましい他の材料を含んでもよく、使用説明書を含む添付文書が含まれる。
［０１９６］本明細書は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分であると考えられる。本明細書に示され、記載されるもの以外に、上記説明から当業者には本発明の種々の修正例が明らかであり、それら修正例は特許請求の範囲に含まれる。本明細書に引用されるすべての公開公報、特許、及び特許出願は、ここでの参照によりその全体があらゆる目的のために本明細書に包含される。
列挙される実施態様
［０１９７］実施態様１．それを必要とする対象における一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を治療する方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［０１９８］実施態様２．対象における障害進行を評価することをさらに含む方法であって、障害進行が、総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）、９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）、又は２５フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）、又はそれらの任意の組み合わせを使用して評価される、実施態様１に記載の方法。
［０１９９］実施態様３．１２週間で確認された複合的な障害進行（ｃＣＤＰ１２）の発症を評価することをさらに含み、ｃＣＤＰ１２の発症が、以下：
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、及び
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加
からなる群より選択される少なくとも１つの進行事象を含み、進行事象が、最初の進行から少なくとも１２週間後に確認される、実施態様１又は２に記載の方法。
［０２００］実施態様４．対象における進行事象までの時間が増加し、進行事象が、以下：
５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は
５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加
である、実施態様１から３のいずれか１つに記載の方法。
［０２０１］実施態様５．対象における進行事象までの時間が増加し、進行事象が、９－ＨＰＴを完了するまでの時間におけるベースラインからの少なくとも２０％の増加である、実施態様１から４のいずれか１つに記載の方法。
［０２０２］実施態様６．対象における進行事象までの時間が増加し、進行事象が、Ｔ２５ＦＷＴにおけるベースラインからの少なくとも２０％の増加である、実施態様１から５のいずれか１つに記載の方法。
［０２０３］実施態様７．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されていないＰＰＭＳを有する対象と比較して、ＣＤＰ１２、ｃＣＤＰ１２、ＣＤＰ２４、又はｃＣＤＰ２４の発症までの時間が増加する、実施態様１から６のいずれか１つに記載の方法。
［０２０４］実施態様８．フェネブルチニブを投与されていないＰＰＭＳを有する対象が、抗ＣＤ２０抗体を投与される、実施態様７に記載の方法。
［０２０５］実施態様９．進行事象までの時間又は発症までの時間が、少なくとも１０％増加する、実施態様４から８のいずれか１つに記載の方法。
［０２０６］実施態様１０．それを必要とする対象におけるＰＰＭＳの進行を遅らせる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［０２０７］実施態様１１．ＰＰＭＳの進行が、ＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩ、又はＮｆＬレベルを使用して評価される、実施態様１０に記載の方法。
［０２０８］実施態様１２．ＰＰＭＳの進行が、少なくとも１つの進行事象を含む、実施態様１０又は１１に記載の方法。
［０２０９］実施態様１３．ＰＰＭＳを有する対象における少なくとも１つの進行事象の発症を遅延させる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［０２１０］実施態様１４．少なくとも１つの進行事象を有するＰＰＭＳを有する対象のリスクを低減する方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［０２１１］実施態様１５．少なくとも１つの進行事象が、以下：
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、及び
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加
からなる群より選択される、実施態様１２から１４のいずれか１つに記載の方法。
［０２１２］実施態様１６．進行事象が、最初の進行から少なくとも１２週間後に確認される、実施態様１５に記載の方法。
［０２１３］実施態様１７．対象におけるＰＰＭＳの進行が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されておらず、抗ＣＤ２０抗体を投与されているＰＰＭＳを有する別の対象と比較して、少なくとも１０％遅れる、実施態様１から１２、１５、又は１６のいずれか１つに記載の方法。
［０２１４］実施態様１８．少なくとも１つの進行事象の発症が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されておらず、抗ＣＤ２０抗体を投与されているＰＰＭＳを有する別の対象と比較して、少なくとも１０％遅延する、実施態様１３、１５、又は１６のいずれか１つに記載の方法。
［０２１５］実施態様１９．少なくとも１つの進行事象を有する対象のリスクが、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されておらず、抗ＣＤ２０抗体を投与されているＰＰＭＳを有する別の対象と比較して、少なくとも１０％減少する、実施態様１から１６のいずれか１つに記載の方法。
［０２１６］実施態様２０．ＰＰＭＳを有する対象における障害を低減する方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［０２１７］実施態様２１．障害を低減することが、以下：
ＭＳの心理的影響を低減すること；
上肢機能を増加させること；
歩行能力を増加させること；
倦怠感を減少させること；
作業状況を改善すること；若しくは
ＭＳの重症度の全体的な印象を減少させること；
又はそれらの任意の組み合わせ
を含む、実施態様２０に記載の方法。
［０２１８］実施態様２２．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩での治療開始後に、対象がＰＰＭＳの１つ又は複数の症状の低減を有する、実施態様１から２１のいずれか１つに記載の方法。
［０２１９］実施態様２３．ＰＰＭＳの治療の有効性を評価するために、対象における１つ又は複数の臨床的又は実験室的エンドポイントを測定する工程をさらに含む、実施態様１から２２のいずれか１つに記載の方法。
［０２２０］実施態様２４．１つ又は複数の臨床的又は実験室的エンドポイントが、対象のＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩ、又はＮｆＬレベルからなる群より選択される、実施態様２３に記載の方法。
［０２２１］実施態様２５．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、経口投与される、実施態様１から２４のいずれか１つに記載の方法。
［０２２２］実施態様２６．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、１つ又は複数の錠剤又はカプセルの形態で投与される、実施態様１から２５のいずれか１つに記載の方法。
［０２２３］実施態様２７．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、２つの錠剤の形態で１日２回投与され、各錠剤が、約１００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩を含む、実施態様１から２６のいずれか１つに記載の方法。
［０２２４］実施態様２８．遊離型のフェネブルチニブが投与される、実施態様１から２７のいずれか１つに記載の方法。
［０２２５］実施態様２９．それを必要とする対象における一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を治療する方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物。
［０２２６］実施態様３０．方法が、対象における障害進行を評価することをさらに含み、障害進行が、総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）、９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）、又は２５フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）、又はそれらの任意の組み合わせを使用して評価される、実施態様２９に記載の、使用のための化合物。
［０２２７］実施態様３１．１２週間で確認された複合的な障害進行（ｃＣＤＰ１２）の発症を評価することをさらに含み、ｃＣＤＰ１２の発症が、以下：
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、及び
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加
からなる群より選択される少なくとも１つの進行事象を含み、進行事象が、最初の進行から少なくとも１２週間後に確認される、実施態様２９又は３０に記載の、使用のための化合物。
［０２２８］実施態様３２．進行事象までの時間が増加し、進行事象が、以下：
５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は
５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加
である、実施態様２９から３１のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０２２９］実施態様３３．進行事象までの時間が増加し、進行事象が、９－ＨＰＴを完了するまでの時間におけるベースラインからの少なくとも２０％の増加である、実施態様２９から３２のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０２３０］実施態様３４．進行事象までの時間が増加し、進行事象が、Ｔ２５ＦＷＴにおけるベースラインからの少なくとも２０％の増加である、実施態様２９から３３のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０２３１］実施態様３５．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されていないＰＰＭＳを有する対象と比較して、ＣＤＰ１２、ｃＣＤＰ１２、ＣＤＰ２４、又はｃＣＤＰ２４の発症までの時間が増加する、実施態様２９から３４のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０２３２］実施態様３６．フェネブルチニブを投与されていないＰＰＭＳを有する対象が、抗ＣＤ２０抗体を投与される、実施態様３５に記載の、使用のための化合物。
［０２３３］実施態様３７．進行事象までの時間又は発症までの時間が、少なくとも１０％増加する、実施態様３２から３６のいずれか１つに記載の使用のための、化合物。
［０２３４］実施態様３８．それを必要とする対象におけるＰＰＭＳの進行を遅らせる方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、化合物が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物。
［０２３５］実施態様３９．ＰＰＭＳの進行が、ＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩ、又はＮｆＬレベルを使用して評価される、実施態様３８に記載の、使用のための化合物。
［０２３６］実施態様４０．ＰＰＭＳの進行が、少なくとも１つの進行事象を含む、実施態様３８又は３９に記載の、使用のための化合物。
［０２３７］実施態様４１．ＰＰＭＳを有する対象における少なくとも１つの進行事象の発症を遅延させる方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物。
［０２３８］実施態様４２．少なくとも１つの進行事象を有するＰＰＭＳを有する対象のリスクを低減する方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物。
［０２３９］実施態様４３．少なくとも１つの進行事象が、以下：
（ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
（ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、及び
（ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加
からなる群より選択される、実施態様４０から４２のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０２４０］実施態様４４．進行事象が、最初の進行から少なくとも１２週間後に確認される、実施態様４３に記載の、使用のための化合物。
［０２４１］実施態様４５．進行が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されておらず、抗ＣＤ２０抗体を投与されているＰＰＭＳを有する別の対象と比較して、少なくとも１０％遅れる、実施態様３８から４０、４３、又は４４のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０２４２］実施態様４６．少なくとも１つの進行事象の発症が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されておらず、抗ＣＤ２０抗体を投与されているＰＰＭＳを有する別の対象と比較して、少なくとも１０％遅延する、実施態様４１、４３、又は４４のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０２４３］実施態様４７．少なくとも１つの進行事象を有するリスクが、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されておらず、抗ＣＤ２０抗体を投与されているＰＰＭＳを有する別の対象と比較して、少なくとも１０％減少する、実施態様４２から４４のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０２４４］実施態様４８．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が投与されていないＰＰＭＳを有する対象と比較して、進行が遅れるか、又は発症が遅延するか、又はリスクが減少する、実施態様３８から４７のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０２４５］実施態様４９．ＰＰＭＳを有する対象における障害を低減する方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物。
［０２４６］実施態様５０．障害を低減することが以下：
ＭＳの心理的影響を低減すること；
上肢機能を増加させること；
歩行能力を増加させること；
倦怠感を減少させること；
作業状況を改善すること；若しくは
ＭＳの重症度の全体的な印象を減少させること；
又はそれらの任意の組み合わせ
を含む、実施態様４９に記載の、使用のための化合物。
［０２４７］実施態様５１．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩での治療開始後に、対象がＰＰＭＳの１つ又は複数の症状の低減を有する、実施態様２９から５０のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０２４８］実施態様５２．ＰＰＭＳの治療の有効性を評価するために、対象における１つ又は複数の臨床的又は実験室的エンドポイントを測定する工程をさらに含む、実施態様２９から５１のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０２４９］実施態様５３．１つ又は複数の臨床的又は実験室的エンドポイントが、対象のＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩ、又はＮｆＬレベルからなる群より選択される、実施態様５２に記載の、使用のための化合物。
［０２５０］実施態様５４．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、経口投与される、実施態様２９から５３のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０２５１］実施態様５５．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、１つ又は複数の錠剤又はカプセルの形態で投与される、実施態様２９から５４のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０２５２］実施態様５６．フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、２つの錠剤の形態で１日２回投与され、各錠剤が、約１００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩を含む、実施態様２９から５５のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０２５３］実施態様５７．遊離型のフェネブルチニブが投与される、実施態様２９から５６のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
［０２５４］実施態様５８．化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩である、実施態様１から２８のいずれか１つに記載の方法のための医薬の製造における使用のための化合物。
［０２５５］本開示は以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。但し、これらの実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載される実施例及び実施態様が例示のみを目的としていること、そのような観点から様々な修正又は変更が当業者に示唆され、本出願及び特許請求の意図及び範囲に含まれることを理解されたい。
実施例１：一次性進行型多発性硬化症を有する成人患者において、オクレリズマブと比較したフェネブルチニブの有効性及び安全性を評価するための、多施設、ランダム化、二重盲検、二重ダミーの並行群間の第３相試験
［０２５６］この第３相試験は、ＰＰＭＳを有する成人対象におけるオクレリズマブと比較したフェネブルチニブの有効性及び安全性を調査する。この研究の具体的な目的と対応するエンドポイントの概要を以下に示す。
研究目的
主要な有効性の目的
［０２５７］この研究の主要な有効性の目的は、以下のエンドポイントに基づいて、無作為化治療の順守に関係なく、ＰＰＭＳ患者におけるオクレリズマブと比較したフェネブルチニブの有効性を評価することである：
・ｃＣＤＰ１２の発症までの時間（ベースラインから以下の３つの基準のうちの１つによる進行事象の第１の発生までの時間であり、初回の障害進行の少なくとも１２週間後である定期的な診察で確認される必要がある）：
－ ≦５．５ポイントのベースラインＥＤＳＳスコアを有する患者における≧１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は＞５．５ポイントのベースラインＥＤＳＳスコアを有する患者における≧０．５ポイントの増加（確認された障害進行［ＣＤＰ］）
－ ９－ＨＰＴを完了するまでの時間のベースラインからの≧２０％の増加
－ Ｔ２５ＦＷＴのベースラインからの≧２０％の増加。
第２の有効性の目的
［０２５８］この研究の第２の有効性の目的は、以下のエンドポイントに基づいてオクレリズマブと比較したフェネブルチニブの治療の有効性を評価することである。第２のエンドポイントは、統計階層の順序を反映していない：
・複合的な２４週ＣＤＰ（ｃＣＤＰ２４）の発症までの時間
・１２週ＣＤＰ（ＣＤＰ１２）の発症までの時間（≦５．５ポイントのベースラインＥＤＳＳスコアを有する患者における≧１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、又は＞５．５ポイントのベースラインＥＤＳＳスコアを有する患者における≧０．５ポイントの増加である）
・２４週ＣＤＰ（ＣＤＰ２４）の発症までの時間
・ＭＲＩスキャンにより評価した場合の第２４週から第１２０週までの全脳容積の変化率
・第１２０週での患者により報告されるＭＳの身体的影響（多発性硬化症の影響スケール、２９項目［ＭＳＩＳ－２９］身体的スケールによって測定された場合）におけるベースラインからの変化
・記号数字モダリティ・テスト（ＳＤＭＴ）スコアの１２週間で確認された４ポイントの悪化の発症までの時間。
探索的有効性の目的
［０２５９］この研究の探索的有効性の目的は、オクレリズマブと比較したフェネブルチニブの有効性を評価することであり、以下のエンドポイントを含み得るが、それらに限定されない：
・ＳＤＭＴが４ポイント悪化した患者の割合
・以下
－ ＭＳの心理的影響（ＭＳＩＳ－２９心理的スケール）
－ 上肢機能（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ［Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ－ＴＭ］、Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｆｏｒｍ）
－ 歩行（１２項目の多発性硬化症歩行スケール［ＭＳＷＳ－１２］）
－ 倦怠感（患者により報告された結果の測定情報システム－多発性硬化症の倦怠感の短いフォーム ［ＰＲＯＭＩＳ（登録商標）－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ］）
－ 作業状況（仕事の生産性及び活動障害［ＷＰＡＩ］：ＭＳ ｖ２．０）
－ ＭＳ重症度の全体的な印象（患者による全体的な重症度の印象［ＰＧＩ－Ｓ］）
の患者により報告された結果（ＰＲＯ）：について、ベースラインからの変化及び１２０週でのベースラインから有意に悪化した患者の割合
・１２週間で確認されたＴ２５ＦＷＴの≧２０％の増加の発症までの時間
・１２週間で確認された９－ＨＰＴの≧２０％の増加の発症までの時間
・２４週間で確認されたＴ２５ＦＷＴの≧２０％の増加の発症までの時間
・２４週間で確認された９－ＨＰＴの≧２０％の増加の発症までの時間
・第１２０週での患者により報告されたＭＳの身体的影響（ＭＳＩＳ－２９身体的スケール）のベースラインから有意に悪化した患者の割合
・第１２０週での患者により報告されたＭＳの心理的影響（ＭＳＩＳ－２９心理的スケール）のベースラインから有意に悪化した患者の割合
・脳ＭＲＩスキャンａによって検出されたベースラインからの新たなＴ１Ｇｄ＋病変の総数
・ＭＲＩスキャンａによって検出された新たな／拡大しているＴ２強調病変の総数
・ＭＲＩスキャンａによって検出されたベースラインからの新たなＴ１低強度病変（ブラックホール）の総数
・血清ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）レベルのスクリーニングから第１２０週までの変化率
・第１２０週及び一次分析の臨床的カットオフ時の障害進行（ｃＣＤＰ１２、ｃＣＤＰ２４、ＣＤＰ１２、及びＣＤＰ２４）のない患者の割合。
ａ この研究では、スクリーニングＭＲＩ測定は、ベースライン測定値として使用される。
安全性の目的
［０２６０］この研究の安全性の目的は、以下のエンドポイントに基づいてオクレリズマブと比較したフェネブルチニブの安全性を評価することである：
・有害事象；重篤な有害事象；研究治療の中止につながる有害事象の性質、頻度、タイミング、及び重症度
・対象となるバイタルサインのベースラインからの変化
・対象となるＥＣＧパラメータのベースラインからの変化
・研究治療投与後の臨床検査結果のベースラインからの変化
・コロンビア自殺重症度評価スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）のベースラインからの変化。
薬物動態学的目的
［０２６１］この研究の薬物動態学的（ＰＫ）目的は、以下のエンドポイントに基づいてフェネブルチニブのＰＫプロファイルを特徴づけることである：
・具体的なタイムポイントでのフェネブルチニブの血漿濃度。
［０２６２］わずかなＰＫサンプルはすべての患者で収集される。ただし、ＭＳ患者のフェネブルチニブの薬物動態をよりよく特徴づけるために、より集中的なＰＫサンプルが患者の小さなサブセットで収集される。
［０２６３］この研究の探索的ＰＫの目的は以下のとおりである：
・以下のエンドポイント：
－ フェネブルチニブの血漿濃度と有効性エンドポイントとの間の関係
－ フェネブルチニブの血漿濃度と安全性エンドポイントとの間の関係
に基づいて、薬物曝露とフェネブルチニブの有効性及び安全性との間の潜在的な関係を評価すること
・以下のエンドポイント：
－ 選択された共変量とフェネブルチニブの血漿濃度との間の関係
に基づいて、選択された共変量とフェネブルチニブへの曝露との間の潜在的な関係を評価すること。
バイオマーカーの目的
［０２６４］この研究の探索的なバイオマーカーの目的は、以下のエンドポイントに基づいて、フェネブルチニブへの応答を予測し（すなわち、予測バイオマーカー）、有効性の初期の代理であり、より重篤な疾患状態への進行に関連し（すなわち、予後バイオマーカー）、フェネブルチニブに対する後天的な耐性に関連し、有害事象の発生に対する感受性に関連するか、若しくは有害事象のモニタリング若しくは調査の改善につながる可能性があり（すなわち、安全性バイオマーカー、ヒト白血球抗原［ＨＬＡ］遺伝子型決定を含む）、フェネブルチニブ活性の証拠を提供することができ（すなわち、薬力学的［ＰＤ］バイオマーカー）、又は疾患生物学及び薬物安全性の知識及び理解を高めることができるバイオマーカーを同定及び／又は評価することである：
・血液（血清及び／又は血漿及び／又はＲＮＡ）中のベースラインバイオマーカーと、有効性、ＰＫ、又は他のバイオマーカーエンドポイントとの間の関係
・血液バイオマーカー（血清及び／又は血漿及び／又はＲＮＡ）中のベースラインから治療後サンプリングまでの変化と、有効性、ＰＫ、又は他のバイオマーカーエンドポイントとの間の関係
・ＨＬＡ遺伝子型を含むがこれらに限定されない遺伝学と、有効性、ＰＫ、又は他のバイオマーカーエンドポイントとの間の関係。
健康状態の有用性の目的
［０２６５］この研究の探索的な健康状態の有用性の目的は、以下のエンドポイントに基づいて、フェネブルチニブで治療した患者の健康状態の有用性のスコアを評価することである：
・Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ＥｕｒｏＱｏｌ ５－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ， ５－Ｌｅｖｅｌ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ （ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）指標スコアと、薬剤経済学モデリングをサポートし得る臨床測定値との間の関係。
詳細な研究デザイン
［０２６６］これは、ＰＰＭＳを有する成人患者における障害進行に対するフェネブルチニブの有効性及び安全性を評価するための、ランダム化、多施設、二重盲検、二重ダミーの並行群間の第３相試験である。すべての適格な患者を、音声対話システム又はＷｅｂベースの応答システムを通じて盲検で、毎日の経口投与のフェネブルチニブ（若しくはプラセボ）（２００ｍｇ、１日２回［ＢＩＤ］）又はＩＶのオクレリズマブ（若しくはプラセボ）（２４週ごとに６００ｍｇ）のいずれかに１：１にランダム化する。およそ９４６人の患者が登録され、世界中で採用される。治験薬を早期に中止したり、治験を中止したりした患者は交代しない。
［０２６７］この研究は、以下の段階：スクリーニング（最大４週間）、二重盲検治療（ＤＢＴ）段階、ＤＢＴ安全性フォローアップ（ＤＢＴ－ＳＦＵ）、任意選択的な非盲検継続投与（ＯＬＥ）、及びＯＬＥ安全性フォローアップ（ＯＬＥ－ＳＦＵ）段階からなる。
［０２６８］研究期間は、事象によって引き起こされる一次分析の結果として、患者ごとに異なる。
研究デザイン
［０２６９］この研究は、以下からなる：
・スクリーニング段階、およそ４週間
・二重盲検治療（ＤＢＴ）段階、患者は、２００ｍｇ ＢＩＤ経口フェネブルチニブ又は６００ｍｇ ＩＶ オクレリズマブのいずれかの１：１の比にランダム化される。
・ＤＢＴ安全性フォローアップ（ＤＢＴ－ＳＦＵ）、これは、１）ＤＢＴ段階の最後に研究治療に残っていたが、ＯＬＥへの参加を望まない患者、又は２）研究治療を中止したが、最後のオクレリズマブＤＢＴ注入から２４週間未満のフォローアップ、若しくはＤＢＴフェネブルチニブの最後の投与から８週間未満のフォローアップのいずれか該当する方を有する患者に利用可能である。患者は、およそ４８週間安全のために追跡される。
・任意選択的な非盲検継続投与（ＯＬＥ）段階、一次分析が陽性の場合、適格な患者が利用可能になる。患者は、およそ９６週間の非盲検フェネブルチニブを受けることになるが、ＯＬＥ段階は延長されてもよい。
・ＯＬＥ安全性フォローアップ（ＯＬＥ－ＳＦＵ）段階、これは、初期にＯＬＥフェネブルチニブを中止した患者、又はＯＬＥ段階を完了した患者に利用可能である。患者は、およそ８週間ＯＬＥ－ＳＦＵのために追跡される。
［０２７０］研究期間は、事象によって引き起こされる一次分析の結果として、患者ごとに異なる。患者の安全性は、初期の安全性評価（ｉＤＭＣ－ＩＳＡ）について、及びＤＢＴフェーズ全体を通して定期的に、ｉＤＭＣによってモニタリングされる。
スクリーニング段階
［０２７１］スクリーニング段階は、およそ４週間になる。最初のスクリーニングに失敗した患者は、１回の再スクリーニングの機会を得る資格があり得る（患者ごとに合計２回のスクリーニング）。スクリーニングの手順には、病歴の収集、身体検査、完全な神経学的検査、ＥＤＳＳスコア、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＣＧ、ＭＲＩスキャン、並びに血液及び尿のサンプルが含まれる。
二重盲検治療段階
［０２７２］ＤＢＴ段階の期間は、部分的に事象によって引き起こされるものである。一次分析は、およそ４８６のｃＣＤＰ１２事象が発生したとき及びすべての患者が少なくとも１２０週間ＤＢＴ段階に参加したときに行われる。ＤＢＴ段階は、一次分析の結果が開示され、研究が現場で非盲検になるときに完了したと考えられる。予想よりも遅い障害進行速度のために最後の患者がＤＢＴ段階で第１２０週を完了したときに、ｃＣＤＰ事象の予測数（４８６）に達していない場合、ＤＢＴ段階は、治療の違いを検出するための統計的検出力を維持するために、必要な数のｃＣＤＰ１２事象が発生するまで延長される。ＤＢＴ段階は、研究の募集期間の最終的な長さに基づいて、研究に登録された最初の患者グループでは１２０週間を超える場合がある。
［０２７３］ＤＢＴ段階中に何らかの理由で研究治療を中止した患者は、ＤＢＴ段階に残るが、研究治療を受けることはない。これらの患者は、予定通りＤＢＴの診察に引き続き参加するが、有効性及び安全性の評価は省略される。
［０２７４］ＤＢＴ段階中の研究治療を中止する患者は、最後のオクレリズマブ／プラセボＤＢＴ注入から少なくとも２４週間、又は最後のＤＢＴフェネブルチニブ／プラセボ投与から少なくとも８週間のいずれか長い期間待機した後に、患者及び治験責任医師の裁量により別の疾患修飾療法（ＤＭＴ）を開始することが可能になる。
［０２７５］潜在的な疾患進行、新たな神経学的症状、又は安全性事象を評価するための予定外の診察は、いつでも生じ得る。ＭＳの再発又はＭＳの悪化を示唆する新たな神経学的症状を有する患者は、新たな神経学的症状の発症から７日以内に治験責任医師によって実施されるＥＤＳＳ、９－ＨＰＴ、及びＴ２５ＦＷＴを有する必要がある。
二重盲検治療段階の安全性フォローアップ
［０２７６］ＤＢＴ段階の完了時に、患者が、１）ＤＢＴ段階の最後に研究治療に残っていたが、ＯＬＥへの参加を望まない、又は２）ＤＢＴ研究治療を中止したが、最後のオクレリズマブＤＢＴ注入から２４週間未満のフォローアップ、若しくはＤＢＴフェネブルチニブの最後の投与から８週間未満のフォローアップのいずれか該当する方を有した場合、患者は、およそ４８週間ＤＢＴ－ＳＦＵに入ることになる。患者は、およそ４８週間安全のために追跡される。患者は、該当する場合、最後のオクレリズマブＤＢＴ注入から少なくとも２４週間後、又は最後のＤＢＴフェネブルチニブ投与から少なくとも８週間後に、治験責任医師及び患者の裁量で別のＤＭＴを開始してもよい。
任意選択的な非盲検継続投与
［０２７７］ＤＢＴ段階の最後に（ＤＢＴ結果の開示及び現場への非盲検化）、フェネブルチニブ療法の使用の一次分析及びベネフィット－リスク評価が陽性である場合、任意選択的なＯＬＥ段階は、ＤＢＴ段階を完了した適格な患者のために計画されており、治験責任医師の意見では、フェネブルチニブ治療の恩恵を受ける可能性がある。
［０２７８］潜在的な疾患進行、新たな神経学的症状、又は安全性事象を評価するための追加の予定外の診察は、いつでも生じ得る。ＭＳの再発又はＭＳの悪化を示唆する新たな神経学的症状を有する患者は、（新たな神経学的症状の発症から７日以内に）治験責任医師によって実施されるＥＤＳＳ、９－ＨＰＴ、及びＴ２５ＦＷＴを有する必要がある。
非盲検継続投与及びフォローアップ
［０２７９］ＯＬＥフェネブルチニブを初期に中止したか又はＯＬＥ段階を完了した患者は、ＯＬＥ－ＳＦＵに入ることになる。患者は、およそ８週間安全のために追跡される。ＯＬＥ－ＳＦＵ中には、安全性評価のみが収集される。ＯＬＥ－ＳＦＵ段階の研究室及び安全性の評価は、およそ４週間間隔で外来受診して実施される。
患者集団
［０２８０］ＰＰＭＳを有するおよそ９４６人の患者が、この研究に登録される。層別化要因に従った患者の分布が、領域、スクリーニングＥＤＳＳスコア、及びスクリーニング時のＴ１Ｇｄ＋の有無にわたって確実にバランスがとれるように、動的な登録定員を追加することができる。
対象基準
［０２８１］研究に登録するために、患者は以下の基準を満たす必要がある：
・署名されたインフォームドコンセント用紙
・インフォームドコンセント用紙の署名時の年齢が１８－６５歳であること
・研究プロトコールに適合する能力
・改定された２０１７ ＭｃＤｏｎａｌｄ Ｃｒｉｔｅｒｉａ （Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ． ２０１８）によるＰＰＭＳの診断：
〇 発症からの進行性疾患。併発した再発はＰＰＭＳで生じる可能性がある。したがって、ＰＰＭＳの診断を確認するには、治験責任医師から治験依頼者への臨床的証拠が必要である。
〇 治験責任医師から治験依頼者への臨床的証拠の要約として提供される臨床的再発とは無関係の１年間の障害進行（遡及的又は予め決定）は、ランダム化の前に少なくとも１２か月間にわたる進行段階を確認する必要がある。
加えて、以下の基準のうちの２つ：
〇以下の脳領域：脳室周囲、皮質若しくは皮質近傍、又はテント下の脳領域のうちの１つ又は複数における、ＭＳに特徴的な１つ又は複数のＴ２高強度病変の文書証拠（病歴のＭＲＩスキャンによって確立）
〇脊髄における２つ以上のＴ２高強度病変の文書証拠（病歴のＭＲＩスキャンによって確立）
〇脳脊髄液に特異的なオリゴクローナルバンドの存在の文書証拠（病歴の腰椎穿刺によって確立）
・スクリーニング時の３．０から６．５までのＥＤＳＳスコア
・プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）又はＨ２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）を現在受けている患者の場合：研究治療の開始前のスクリーニング期間中は安定した用量で治療し、研究治療の期間中は安定した用量を維持する予定
・患者は、ランダム化から２週間以内にＰＰＩ又はＨ２ＲＡを開始してはならない。
・ＭＳの対症療法（例えば、ファンプリジン、大麻）及び／又は理学療法を必要とする患者の場合：治験薬物の開始前のスクリーニング期間中は安定した用量／レジメンで治療し、研究治療の期間中は安定した用量／レジメンを維持する予定
・患者は、ランダム化から４週間以内に、ＭＳの対症療法、又は理学療法を開始してはならない。
・ランダム化及びベースライン評価の前に少なくとも３０日間神経学的に安定していること
・それぞれの手で＜２４０秒で９－ＨＰＴを完了する能力
・Ｔ２５ＦＷＴを実施する能力
・出産の可能性のある女性の場合：治療期間中及び試験薬剤の最終投与後６又は１２か月間（オクレリズマブのローカルラベルで該当する場合）、節制を続ける（異性愛者の性交を控える）か、又は１年あたり＜１％の失敗率の避妊法を使用することに同意すること。この同じ時期に女性は卵子を提供しないようにしなければならない。ホルモン避妊法はバリア法で補う必要がある。
・男性の場合：節制を続ける（異性愛者間の性交を控える）か、又はコンドームを使用し、精子を提供しないことに同意すること。
除外基準
［０２８２］以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験への登録から除外される：
・スクリーニング若しくはベースラインでの既知の若しくは疑わしい活動性感染、あるいは、入院又はスクリーニング前の８週間以内若しくはスクリーニング中にＩＶの抗菌薬での治療若しくはスクリーニングの前の２週間以内若しくはスクリーニング中に経口の抗菌薬での治療を必要とする感染の主要なエピソード
・進行性多巣性白質脳症が確認又は疑われる病歴
・スクリーニングから１０年以内の血液悪性腫瘍及び固形腫瘍を含むがんの病歴。切除され、治癒したとみなされる皮膚の基底細胞癌又は扁平上皮癌、及びスクリーニングの＞１年前に治癒療法によって明らかな成功を収めて治療された子宮頸部の上皮内癌は、除外されない。
・以下のうちの１つ又は複数として定義された免疫不全状態：
＜２５０／μＬのＣＤ４数、又は＜１．５×１０３／μＬ数のＡＮＣ、又は＜４．６ｇ／Ｌ血清ＩｇＧ
・以下を含むがこれらに限定されない、他の神経障害の既知の存在：
－ 虚血性脳血管障害（例えば、脳卒中、一過性脳虚血発作、自然発生的な頭蓋内出血、若しくは外傷性頭蓋内出血）又は脊髄の虚血の病歴
－ ＣＮＳ又は脊髄腫瘍（例えば、髄膜腫、神経膠腫）の病歴又は既知の存在
－ 脊髄症の潜在的な代謝原因（例えば、未治療のビタミンＢ１２欠乏症）の病歴又は既知の存在
－ 脊髄症の感染原因（例えば、梅毒、ライム病、ＨＴＬＶ－１、帯状疱疹脊髄症）の病歴又は既知の存在
－ 遺伝した進行性ＣＮＳ変性障害（例えば、遺伝性対麻痺、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス、脳卒中症候群）の病歴
－ 視神経脊髄炎スペクトル障害
－ 進行性神経疾患（例えば、ループス、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、ベーチェット病）を引き起こす可能性のある全身性自己免疫障害の病歴又は既知の存在
－ サルコイドーシスの病歴又は既知の存在
－ 重度の臨床的に重要な脳又は脊髄の外傷（例えば、脳挫傷、脊髄圧迫）の病歴
・治験責任医師の意見では、患者の参加を除外される、臨床的に重要な心血管（不整脈若しくはＱＴｃ延長を含む）、精神病、肺、腎臓、肝臓、内分泌（制御不能な糖尿病、非胆石性膵炎、若しくは慢性膵炎を含む）、代謝性、又は胃腸（ＧＩ）疾患の証拠
・うっ血性心不全のＮｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎクラスＩＩＩ及びクラスＩＶ基準を満たす患者
・患者の安全に影響を与え得る臨床的に関連する異常を示す１２誘導ＥＣＧのスクリーニング、又は＞３０分離れた少なくとも２つのＥＣＧによって示される＞４４０ｍｓのＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式を使用して修正されたＱＴ間隔を含む研究結果の解釈
・治験責任医師によって決定される場合に、ＱＴに対して臨床的に有意な効果を有する用量で、ＱＴ間隔を延長することがよく知られている薬剤での現在の治療
・心室不整脈の病歴又はＱＴ延長症候群及び他の遺伝的なリスク因子（例えば、ブルガダ症候群）などの心室不整脈のリスク因子；構造的心疾患；冠動脈心疾患（症候性のもの、又は診断検査によって、以前の冠動脈バイパス移植によって、若しくは血管再生されていないか血管再生できない＞７０％の径狭窄率の冠動脈病変によって実証された虚血を有するもの）；臨床的に重要な電解質異常（例えば、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）；原因不明の突然死の家族歴；又は心臓イオンチャネルの遺伝子変異（例えば、先天性ＱＴ延長症候群）
・研究の過程で全身性コルチコステロイド又は免疫抑制剤による慢性治療を必要とし得る併発疾患
・スクリーニング前の１２か月以内のアルコール又は他の薬物乱用の病歴
・妊娠中若しくは授乳中、又は試験中若しくは治験薬剤の最終投与後６か月若しくは１２か月（オクレリズマブのローカルラベルから該当する場合）に妊娠する意図を有する
出産可能なすべての女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査を受けることになる。尿妊娠検査は、指定されたその後の診察時に局所的に実施される。尿妊娠検査が陽性である場合、血清妊娠検査（局所的に実施）によって確認される必要がある。
・活動性、潜伏性、又は不適切に治療されたＢ型肝炎の陽性スクリーニング検査（以下のいずれかによって証明される）：
－ 陽性Ｂ型肝炎表面抗原
－ 陽性Ｂ型肝炎コア抗体［総ＨＢｃＡｂ］及び検出可能なＢ型肝炎ウイルスＤＮＡ
・Ｃ型肝炎の陽性スクリーニング検査（陽性Ｃ型肝炎抗体）。
・以下で定義される結核（ＴＢ）による活動性若しくは潜伏性又は不適切に治療された感染症の証拠：
－ スクリーニング時又はスクリーニング前の３か月以内の陽性ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ ＴＢ－Ｇｏｌｄ（登録商標）（ＱＦＴ）検査が必要である。ＱＦＴが利用できない場合、陰性Ｍａｎｔｏｕｘ精製タンパク質誘導体皮膚試験（Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎガイドラインによって定義される）が、スクリーニング診察時又はスクリーニングの前３か月以内に実施され、局所的に読み取られ得る。
－ Ｂａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎワクチン接種歴のある患者は、ＱＦＴ検査のみを使用してスクリーニングする必要がある。
－ 不確定性のＱＦＴ検査は繰り返される必要がある。
－ 陽性ＱＦＴ検査又は２回連続の不確定性ＱＦＴ結果は、確定診断ＴＢ検査とみなされる必要がある。
－ 不確定性ＱＦＴ検査とその後の陰性ＱＦＴ検査は、陰性診断ＴＢ検査とみなされる必要がある。
・治験責任医師が臨床的に重要であると判断した肝合成機能検査（例えば、ＰＴ、ＩＮＲ、ＰＴＴ、アルブミン）の異常
・胃腸出血のための入院歴又は輸血歴
・既知の出血素因
・経口薬物吸収に影響を及ぼす可能性がある症状
・ＨＩＶ感染又はＩｇＧ＜５００ｍｇ／ｄＬの既知の病歴を含む、一次的若しくは二次的（非薬物関連）免疫不全の病歴又は現在活性なそのような免疫不全
・以下を含む、注入関連反応（ＩＲＲ）のための必須の前投薬（すなわち、コルチコステロイド及び抗ヒスタミン薬）への禁忌：
－ コルチコステロイドの制御されていない精神病
－ 抗ヒスタミン薬の閉塞隅角緑内障
・ＭＲＩスキャンを完了できないこと（ペースメーカー、人工内耳、頭蓋内血管クリップ、研究への参加から６週間以内の手術、予定されたＭＲＩスキャンの時間の前の８週間以内に移植された冠動脈ステントを含むがこれらに限定されない、ＭＲＩスキャンの禁忌）、又はガドリニウム投与の禁忌
・末梢静脈アクセスの欠如
・骨髄移植及び造血幹細胞移植による以前の治療
・移植又は抗拒絶反応療法の既往歴
・スクリーニング前の４週間以内の全身性コルチコステロイド療法
・スクリーニング前にＭＳに全身性コルチコステロイドを使用した患者の場合、スクリーニング期間は延長され得る。患者が適格であるためには、スクリーニングとベースラインの間に全身性コルチコステロイドは投与されてはならない。
・ランダム化前の１２週間以内のＩＶ Ｉｇ又は血漿交換による治療
・フェネブルチニブ又はオクレリズマブの成分（賦形剤を含む）に対する感受性又は不耐性
・ランダム化前の６週間以内の生ワクチン又は弱毒生ワクチンの接種不活化ワクチン製剤が投与された場合、インフルエンザワクチン接種は許可される。
・非ステロイド性抗炎症薬、アスピリン、及び他のサリチル酸塩以外の全身抗凝固薬（経口又は注射可能）又は抗血小板薬の必要性（アスピリンは１日１回１６２ｍｇまで許可）
・適応症に対するフェネブルチニブ又は他のブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤での以前の治療
・スクリーニング前の２４週間以内の治験薬（高用量ビオチンを含む）又は５半減期の治験薬（いずれか長い方）での治療、又はＭＳの実験手順での治療（例えば、慢性脳脊髄静脈不全の治療）
・禁止されている併用薬の要件
・以前のＢ細胞標的療法（アレムツズマブを含む）の使用。研究中央検査室からのスクリーニング及びベースライン結果によって決定されるように、スクリーニング時及びベースライン時に正常範囲内のＣＤ１９＋Ｂ細胞レベルを有する、抗ＣＤ２０での治療歴を有する患者が、適格であり得る。
・ランダム化から３ヶ月以内のフィンゴリモド又は他のスフィンゴシン－１－リン酸受容体モジュレータの以前の使用ａ
・ランダム化から１２ヶ月以内のクラドリビンの以前の使用ａ
・１年超及びランダム化から６か月以内のナタリズマブの以前の使用ａ
・ランダム化から３か月以内のミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ミトキサントロン、フマル酸ジメチル、酢酸グラチラマー、インターフェロン、テリフルノミド、又はラキニモドでの以前の治療ａ
以前にテリフルノミドで治療された患者は、適切な除去プロトコールを必要とする（ローカルラベルに従う）。
・ダクリズマブ、アレムツズマブ、又はシクロホスファミドでの以前の治療
・該当するローカルラベルに記載されている適切なウォッシュアウトを含まない、上記にまだリストされていない他の免疫調節剤又は免疫抑制剤での以前の治療。ウォッシュアウト要件が該当するローカルラベルに記載されていない場合、ウォッシュアウト期間は薬剤の半減期の５倍でなければならない。ウォッシュアウトに必要な時間を決定する際には、以前の投薬のＰＤ効果も考慮する必要がある。ａ
・以下の検査結果のうちの１つ又は複数を有する：
－ ＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）（ｅＧＦＲが４５－５９ｍＬ／分ｎ／１．７３ｍ２の場合は繰り返され得る）
－ ＞２×ＵＬＮのＡＬＴ又はＡＳＴ（２～３×ＵＬＮの場合は繰り返され得る）
－ ジルベール病の患者を除いて、１．５×ＵＬＮ超の総ビリルビン（１．６－３×ＵＬＮの場合は繰り返され得る）
－ ＜９．５ｇ／ｄＬのヘモグロビン（９－９．４ｇ／ｄＬの場合は繰り返され得る）
－ ＜１００×１０９／Ｌの血小板数（８０－１００×１０９／Ｌの場合は繰り返され得る）
－ 治験責任医師が臨床的に重要であると判断した肝合成機能検査（例えば、ＰＴ、ＩＮＲ、ＰＴＴ、アルブミン）の異常。
ａ この研究のためにスクリーニングされた患者は、治験の適格性を満たすという唯一の目的のために治療から撤退されるべきではない。医学的理由以外の理由で現在の治療を中止する患者は、研究への参加を決定する前に、治療の選択肢について具体的に通知される必要がある。
非盲検継続投与段階の適格基準
［０２８３］以下の基準を満たす患者が、ＯＬＥ段階に参加する：
・研究のＤＢＴ段階を完了し（研究治療に残り、他のＤＭＴ投与されていない）、治験責任医師の意見では、フェネブルチニブでの治療から恩恵を受け得る者
・ＯＬＥ段階に参加するため及び研究プロトコールに適合するために、書面によるインフォームドコンセントを提供することができ、それを受け入れる者
・出産の可能性のある女性の場合：治療期間中及びフェネブルチニブの最終投与後少なくとも２８日間、節制を続ける（異性愛者の性交を控える）か、又は１年あたり＜１％の失敗率の避妊法を使用することに同意すること。この同じ時期に女性は卵子を提供しないようにしなければならない。
・男性の場合：節制を続ける（異性愛者間の性交を控える）か、又はコンドームを使用し、精子を提供しないことに同意すること。
研究の終了
［０２８４］この研究の終了は、最後の患者の最後の診察（ＬＰＬＶ）がＯＬＥ段階で生じた日付、又はＯＬＥ－ＳＦＵ段階でＬＰＬＶが生じた日付のいずれか遅い方として定義される。
研究の長さ
［０２８５］ＤＢＴ段階の期間は、およそ２２５週間又はおよそ４．７年間である（研究に登録された最後の患者について、最後の患者は、１２２週間の募集＋１２０週間のＤＢＴ段階の後にランダム化されると仮定）。最初の患者のスクリーニングから研究の終了までの研究の最長期間は、およそ３７０週間又はおよそ７年と予想される（研究に登録された最後の患者に対する１２２週間の募集＋１２０週間のＤＢＴ段階＋２４週間のウォッシュアウト＋９６週間のＯＬＥフェネブルチニブ治療＋８週間のＯＬＥ－ＳＦＵを想定）。
［０２８６］さらに、スポンサーは、いつでも研究を終了するか、又はＯＬＥの期間を延長するかを決定できる。
治験薬
フェネブルチニブ又はプラセボ
［０２８７］患者は、毎日総量４００ｍｇのフェネブルチニブ（又はプラセボ）を、２つの１００ｍｇ錠剤を経口ＢＩＤで服用する。患者は、朝に２つの１００ｍｇ錠剤を、夕方に２つの１００ｍｇ錠剤を自分で経口投与する。フェネブルチニブ（又はプラセボ）は、食物の有無にかかわらず経口摂取され得る。治験薬の投与は、制酸剤の使用とずらして行う必要がある（つまり、治験薬は制酸剤投与の２時間前又は２時間後に服用する必要がある）。患者は、飲み忘れた場合は、次の予定された服用時に一緒に服用してはならない旨、指示される必要がある。
［０２８８］集中的なＰＫサンプリングサブグループに参加している患者の場合、１日目と１５日目のフェネブルチニブ（又はプラセボ）の朝の投与量は、患者が絶食している間の朝（必須）の臨床診察時に投与される。患者は、飲み忘れた場合は、次の予定された服用時に一緒に服用してはならない旨、指示される必要がある。
オクレリズマブ又はプラセボ
［０２８９］患者は、２４週間ごとに６００ｍｇのオクレリズマブ（又はプラセボ）をＩＶ注入で投与される。オクレリズマブ（又はプラセボ）の初回投与は、１４日の間隔で２回の３００ｍｇのＩＶ注入として投与される。続く投与では、オクレリズマブ（又はプラセボ）は、２４週間ごとに単一の６００ｍｇのＩＶ注入として投与される。各単一注入の間に２２週間の最小間隔を維持する必要がある。それぞれのオクレリズマブ（又はプラセボ）の３００ｍｇの用量は、およそ２．５時間にわたる時間をかけるＩＶ注入で投与される必要がある。それぞれのオクレリズマブの６００ｍｇの用量は、およそ３．５時間にわたる時間をかけるＩＶ注入で投与される必要がある。
［０２９０］すべての患者は、時間をかけるＩＶ注入によって投与される１００ｍｇのメチルプレドニゾロンでの必須の予防的治療を受ける必要があり、それぞれのオクレリズマブ（又はプラセボ）注入の開始のおよそ３０分前に完了している必要がある。メチルプレドニゾロンの使用が患者に禁忌である場合、注入前の前投薬として、同等の用量の代替ステロイドを使用する必要がある。さらに、必須の経口又はＩＶ抗ヒスタミン薬（ＩＶのジフェンヒドラミン５０ｍｇ又は同等の用量の代替物など）は、それぞれのオクレリズマブ（又はプラセボ）注入の開始のおよそ３０－６０分前に投与される必要がある。アセトアミノフェン／パラセタモール（１ｇ）などの鎮痛剤／解熱剤も検討できる。
統計的方法
一次分析
［０２９１］この治験の主要な有効性エンドポイントは、ベースラインから最初のｃＣＤＰ１２までの時間として定義される、ｃＣＤＰ１２の発症までの時間である。各研究現場の独立した治験責任医師は、スクリーニング、ベースライン、ＤＢＴ段階中の定期的な診察、予定外の診察、及び治療中止の診察時の現場のすべての患者について、ｃＣＤＰ（ＥＤＳＳ、９－ＨＰＴ、及びＴ２５ＦＷＴ）の構成要素を評価する。独立した検査研究者は、患者のケアに責任のある医師（すなわち、治療する研究者）ではない。
［０２９２］フェネブルチニブ群とオクレリズマブ群でのｃＣＤＰ１２の発症までの時間は、以下のように帰無仮説及び対立仮説を用いた層別化ログランク検定を使用して比較及び試験される。
Ｈ０：フェネブルチニブ群とオクレリズマブ群との間のｃＣＤＰ１２の発症までの時間に差はない。
Ｈ１：フェネブルチニブ群とオクレリズマブ群との間のｃＣＤＰ１２の発症までの時間に差がある。
［０２９３］ｃＣＤＰ１２を有する患者の経時的な割合は、カプランマイヤー法を使用して推定され、全体的なハザード比は、層別化されたＣｏｘ比例ハザードモデルを使用して推定される。
［０２９４］ｃＣＤＰの確認には、初期の複合的な障害進行事象をもたらした特定の複合的な構成要素が必要である。初期の事象と確認診察の間のすべての評価は、確認されるべき複合的な障害進行事象の定義を満たす必要がある。初期の障害進行の確認には、プロトコールによって定義された再発後３０日以内に生じる評価は、使用されない。治験薬を早期に中止した患者は、治験に指定された評価を継続するよう求められ、次回の予定された診察時に一次及び二次評価をフォローアップするためにあらゆる努力が払われる。患者が治験薬を中止したか、確認診察がＤＢＴ段階中に生じたかに関係なく、次の予定された診察で対応する確認診察を伴うすべての初期の障害進行事象が統計分析ついて考慮されることになる。
サンプルサイズの決定
［０２９５］この研究の目的は、オクレリズマブと比較して、ベースラインからｃＣＤＰ１２までの時間に対するフェネブルチニブの効果に関する推定及び仮説検定である。Ｐ値並びに真のハザード比の点推定値及び区間推定値が得られる。
［０２９６］この治験のサンプルサイズは、対照群と実験群と間に差がないという帰無仮説の検定に基づいている。この研究では、１２２週間を超える予想される募集で、およそ９４６人の患者を登録する。この研究のサンプルサイズは、ｃＣＤＰ１２の一次有効性分析と以下の仮定によってもたらされる：
・ｃＣＤＰ１２と等しい時間の２群試験
・両側タイプＩエラー＝０．０５
・各群の指数分布後に続くｃＣＤＰ１２までの時間
・コントロール群の５０％の患者が、第１２０週までにｃＣＤＰ１２事象を発症している。
・最終的な分析は、およそ４８６のｃＣＤＰ１２事象に基づく。
・真のリスク低減率＝２５％のとき（すなわち、ハザード比＝０．７５）、およそ８９％の検出力
・第１２０週までに１群あたり２０％が中断。
実施例２：一次性進行型多発性硬化症を有する成人患者において、オクレリズマブと比較したフェネブルチニブの有効性及び安全性を評価するための、多施設、ランダム化、二重盲検、二重ダミーの並行群間の第３相試験
［０２９７］この第３相試験は、ＰＰＭＳを有する成人対象におけるオクレリズマブと比較したフェネブルチニブの有効性及び安全性を調査する。この研究の特定の目的、対応するエンドポイント、対象基準、除外基準、及びその他の態様は、上記の実施例１に記載した通りであるが、以下の追加及び／又は変更が加えられている。
・主要な有効性の目的：ｃＣＤＰ１２の発症までの時間の評価において：初期の事象と確認診察の間のすべての評価は、確認されるべき複合的な障害進行事象の定義を満たす必要がある。初期の障害進行の確認には、プロトコールによって定義された再発後９０日以内に生じる評価は、使用されない。
・第２の有効性の目的：
－ ＭＲＩスキャンにより評価した場合の第２４週からの全脳容積の変化率
－ 患者により報告されるＭＳの身体的影響（多発性硬化症の影響スケール、２９項目［ＭＳＩＳ２９］身体的スケールによって測定された場合）におけるベースラインからの変化
・探索的なエンドポイントが追加される－ベースラインからの変化及び第１２０週でベースラインから有意に悪化した患者の割合－ＭＳの全体的な変化の印象（患者による全体的な変化の印象）
・安全性の目的、コロンビア自殺重症度評価スケールのベースラインからの変化は、コロンビア自殺重症度評価スケールによって評価された場合の、自殺念慮又は自殺行動のある患者の割合に変更される
・ランダム化は以下の基準に従って層別化される：
－ グローバルな領域（米国ｖｓ．米国以外）
－ ＥＤＳＳスコア（≦５．０ｖｓ．＞５．０）
－ スクリーニング時のＭＲＩ Ｔ１Ｇｄ＋（存在又は非存在）
・対象基準：
－ 患者は、参加するために、署名されたインフォームドコンセント用紙を提供することができ、それを受け入れる必要がある。
－ ベースライン前の障害進行質問票を使用して、臨床的再発とは無関係に１年間の障害進行を確認する。
・除外基準：
－ 重篤なＩＲＲ（有害事象グレード≧４の一般的な用語基準）及び／又はオクレリズマブに対する過敏反応の既往歴のある患者
－ ジルベール症候群は、臨床的に重要な肝疾患に含まれており、治験責任医師の意見では、患者の参加を妨げる場合がある
・研究中又は治験薬剤の最終投与の６か月若しくは１２か月後に（オクレリズマブのローカルラベルから該当する場合）、子どもをもうける意図を有する男性
・併用薬及び／又は以前に投与された薬に関する除外基準が更新され、以下が含まれるようになった：
－ 強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤、強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤での、ランダム化前の７日以内又は５回の薬物除去半減期（いずれか長い方）の治療
－ 狭い治療濃度域を有するＣＹＰ３Ａ４基質での、ランダム化前の７日以内又は５回の薬物除去半減期（いずれか長い方）の治療
－ ランダム化から６か月以内の、オクレリズマブを含む、抗ＣＤ２０の以前の使用、及び治療の中止は、安全上の理由又は有効性の欠如によって動機付けられていなかった
－ ランダム化から８週間以内の、フィンゴリモド、シポニモド、又はオザニモドの以前の使用
－ １年超及びランダム化から６か月以内のナタリズマブの以前の使用
－ ランダム化から４週間以内の、フマル酸ジメチル、インターフェロン、酢酸グラチラマーでの以前の治療
－ ランダム化から１２週間以内の、ミコフェノール酸モフェチル又はメトトレキサートでの以前の治療
－ テリフルノミドの以前の治療、ただし、スクリーニングから２４か月以上、又はテリフルノミドの血漿中濃度がスクリーニング時に＜０．０２ｍｇ／Ｌである場合を除く
－ クラドリビン、ミトキサントロン、ダクリズマブ、アレムツズマブ、又はシクロホスファミドでの以前の治療
・妊娠検査：第１２週より前に、予定されているクリニックでの診察ごとに妊娠検査が実施される。第１２週より後では、出産の可能性のある女性は、予定されているクリニック診察ごとに実施される尿妊娠検査に加えて、自宅で毎月の尿妊娠検査を実施する必要がある。尿妊娠検査のキットは、予定されているクリニック診察ごとに女性の患者に提供される。患者が研究中に妊娠した場合、患者は、治験薬を直ちに中止し、治験責任医師に知らせ、妊娠発覚から５日間以内に予定害の診察を受けるように指示される必要がある。自宅での尿妊娠検査結果が陽性である場合は、好ましくは中央研究所からの、血清妊娠検査によって確認する必要がある。自宅での妊娠検査は、研究治療を永久に中止してから２８日を超えては必要とされない。
・妊娠が判明した場合は、血清妊娠検査によって確認される必要がある。妊娠が確認された場合、患者は治験薬を永久に中止する必要がある。
・二重盲検治療（ＤＢＴ）段階では、患者は、２００ｍｇ ＢＩＤ経口フェネブルチニブ（若しくはプラセボ）又は６００ｍｇ ＩＶ オクレリズマブ（若しくはプラセボ）のいずれかの１：１の比にランダム化される。
・第２４週以降の研究診察間に、半構造化電話インタビューが、６週間（±３日間）ごとにＤＢＴ段階中に実施される。
・第２４週以降の研究診察間に、半構造化電話インタビューが、６週間（±３日間）ごとにＯＬＥ段階で実施される。
禁止されている治療
［０２９８］以下のカテゴリーにおける投薬は、治験薬の最初の投与前から治験薬の最終投与までの７日間又は５半減期のいずれか長い方の期間、禁止する必要がある。
・強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤
・強力又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤
［０２９９］以下の投薬は、研究治療中は禁止されるべきである：
・狭い治療濃度域を有するＣＹＰ３Ａ４基質。
表１は、禁止されている投薬のリストをまとめている。このリストは、包括的なものではない。
Figure 2023515528000002
他の禁止されている治療
［０３００］以下に説明するように、研究治療を継続しているＤＢＴ段階にある患者、ＯＬＥ段階にある患者、及びＯＬＥ－ＳＦＵ段階にある患者に対して、以下の併用療法を使用することは禁止されている。
・治験療法（プロトコールで義務付けられた研究治療以外）
・任意のＢ－細胞標的療法（例えば、リツキシマブ、アレムツズマブ、アタシセプト、ベリムマブ、オファツムマブ、又は市販のオクレリズマブ）
・ＢＴＫ阻害剤（フェネブルチニブ以外）
・ＭＳのための任意の他のＤＭＴ（高用量ビオチン、クラドリビン、ミトキサントロン、インターフェロン、フマル酸ジメチル及びその他のフマル酸塩、並びにフィンゴリモド及びその他のスフィンゴシン－１－リン酸受容体モジュレータを含むが、これらに限定されない）
・非ステロイド性抗炎症薬、アスピリン、及び他のサリチル酸塩以外の全身抗凝固薬（経口又は注射可能）又は抗血小板薬（アスピリンは１日１回１６２ｍｇまで許可）
・ＰＫサンプリングが必要な診察で、独立した用量の酸還元剤（例えば、ＰＰＩ、Ｈ２ＲＡ）の使用は禁止されている。
［０３０１］ＤＢＴ治療及びＤＢＴ－ＳＦＵを中止した患者に対して、ＤＢＴ段階中に、以下に説明するように、以下の併用療法の使用は禁止されている：
・治験療法（プロトコールで義務付けられた研究治療以外）。
［０３０２］フェネブルチニブ使用後にＤＭＴを投与する場合は注意が必要である。フェネブルチニブから他の製品への切り替えに関連するリスクに関して利用できるデータは不十分である。
表２は、併用投与され得る薬剤のリストをまとめたものであるが、そのような投与には特定の注意が含まれる場合がある。このリストは、包括的なものではない。
Figure 2023515528000003
再発の評価
［０３０３］この研究では、再発は、ＭＳに起因する新たな又は悪化する神経学的症状の発生であり、その直前に少なくとも９０日間の比較的安定した神経学的状態の改善が見られる。症状は＞２４時間持続する必要があり、交絡する臨床的要因（例えば、発熱、感染、傷害、併用薬に対する副作用）に起因するものであってはならない。＞新たな又は悪化する神経学的症状は、以下の少なくとも１つの増加と一致する客観的な神経学的悪化を伴う必要がある：
・ＥＤＳＳで半ステップ（０．５ポイント）
・以下に列挙されている選択されたＦＳＳのうちの１つで２ポイント
・以下に列挙されている選択されたＦＳＳのうちの２つ以上で１ポイント。
［０３０４］変更は、以下の選択されたＦＳＳに影響を及ぼす必要がある：錐体、歩行、小脳、脳幹、感覚、又は視覚。一過性のけいれん、性機能障害、倦怠感、気分の変化、又は膀胱若しくは腸の緊急性若しくは失禁は、再発を確立するのに十分ではない。以下の項目をスコアリングする必要がないことに留意すること：性機能障害及び倦怠感。
実施例３：ＢＴＫ阻害剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ特性の比較
［０３０５］３つのＢＴＫ阻害剤、フェネブルチニブ、エボブルチニブ、及びトレブルチニブのｉｎ ｖｉｔｒｏ特性を、表３にまとめる。エボブルチニブ及びトレブルチニブは共有結合阻害剤であるのに対して、フェネブルチニブは非共有結合阻害剤である。フェネブルチニブ、エボブルチニブ、トレブルチニブのキナーゼ選択性、及び共有結合ＢＴＫ阻害剤であるイブルチニブも図１に示す。
［０３０６］ＢＴＫ阻害能力（ＩＣ５０）と、フェネブルチニブ（ＦＥＮ）、エボブルチニブ（ＥＶＯ）、及びトレブルチニブ（ＴＯＬ）のキナーゼ選択性とを、内部で、又は２００を超えるヒトキナーゼの市販のパネルで評価した。ＦＥＮ、ＴＯＬ、及びＥＶＯを１μＭでスクリーニングし、ＥＶＯはさらに１０μＭでスクリーニングした。これは、ＥＶＯがＦＥＮ及びＴＯＬよりも弱いＢＴＫ ＩＣ５０を有するためである。１又は１０μＭでの初期スクリーニングで少なくとも５０％阻害されたすべてのキナーゼについて、ＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０値を使用して決定された選択性の値が共有結合阻害剤ＥＶＯ及びＴＯＬに関係していることを実証するために、それらの共有結合反応性（又はｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ不活化効率）を、ＢＴＫ及びＢＭＸに対する蛍光活性部位リガンドとの共有結合阻害剤による競合をリアルタイムでモニタリングすることにより、生化学的アッセイで測定した。ＦＥＮを、Ｂ細胞（ＣＤ６９）及び好塩基球（ＣＤ６３）の活性化をブロックする能力についても、ヒト全血で試験した。ＢＴＫ・ＦＥＮ複合体からのＦＥＮ放出速度を、生化学的プレインキュベーション－希釈実験で定量化した。この実験では、速度定数ｋｏｆｆ及び滞留時間１／ｋｏｆｆでＢＴＫ活性が回復した。
［０３０７］ＦＥＮはＢＴＫを強力に阻害し（ＩＣ５０＝２．３ｎＭ）、ＴＯＬはＩＣ５０＝１．５ｎＭでＢＴＫを阻害するのに対して、ＥＶＯははるかに効力が低い（ＩＣ５０＝３２ｎＭ）。全血では、ＦＥＮは、Ｂ細胞（ＣＤ６９ ＩＣ５０＝８ｎＭ）及び好塩基球（ＣＤ６３ ＩＣ５０＝３１ｎＭ）の活性化を強力にブロックする。キナーゼパネルでは、ＦＥＮ（１μＭ）は、３／２８６のオフターゲットキナーゼのみを＞５０％阻害するのに対して、ＴＯＬ（１μＭ）は、１９／２１８のオフターゲットキナーゼを阻害する。ＥＶＯは、１μＭで３／２２１のオフターゲットキナーゼを阻害するが、１０μＭでは１８／２１８のキナーゼを阻害する。キナーゼＩＣ５０値に基づいて、ＦＥＮは、試験した全２８６のキナーゼに対して＞１３０倍選択的であるのに対して、ＥＶＯは、Ｂｍｘ（０．５×）、ＴＥＣ（２×）、ＥｒｂＢ４（１０×）、Ｂｌｋ（２３×）、及びＦｌｔ３（７１×）に対して＜７５倍選択的である。ＴＯＬは、ＢＭＸ、ＢＬＫ、ＥＲＢＢ４、ＴＸＫ、及びＬＣＫに対して＜１０倍選択的であり、＜１００倍の選択性で１１の追加のキナーゼ（Ｓｒｃ、Ｆｇｒ、ＴＥＣ、ＲＩＰＫ２、ＢＲＫ、ＣＳＫ、ＹＥＳ、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＨＣＫ、及びＳＲＭ）を阻害する。試験した化合物間のキナーゼ選択性の違いを図１にさらに示す。さらに、ＢＭＸ対ＢＴＫのｋｉｎａｃｔ／Ｋｉの比により評価された場合のＥＶＯ及びＴＯＬの共有結合速度選択性（ＥＶＯ＝０．５、ＴＯＬ＝１）は、これらのキナーゼに対するこれらの阻害剤のＩＣ５０選択性（ＥＶＯ＝０．５、ＴＯＬ＝２）にほぼ等しいことがわかった。最後に、プレインキュベーション－希釈アッセイでは、ＢＴＫ・ＦＥＮ複合体は高い安定性を示した。ＦＥＮは、ＢＴＫからゆっくりと解離し、ＢＴＫに結合された１８．３時間の滞留時間を示す。
表３は、フェネブルチニブ、エボブルチニブ、及びトレブルチニブのｉｎ ｖｉｔｒｏ特性をまとめている。
Figure 2023515528000004
Figure 2023515528000005
Figure 2023515528000006
［０３０８］非公開のキナーゼ選択性のデータは、概して、Ｃｒａｗｆｏｒｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１８， ６１： ２２２７－２２４５ （ＳＩ ｐｐ Ｓ３１－Ｓ３２）の手順に従って得た。非公開の共有結合反応（ｋｉｎａｃｔ／Ｋｉ）のデータは、概して、Ｎ末端Ｈｉｓタグ付き完全長組換えヒトＢＴＫを使用して、Ｓｃｈｎｕｔｅ， ｅｔ ａｌ．， ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０１８， １０： ８０－８５ （ＳＩ ｐｐ Ｓ２９－Ｓ３１）の手順に従って得た。ＢＴＫ滞留時間のデータは、Ｃｒａｗｆｏｒｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１８， ６１： ２２２７－２２４５ （ＳＩ ｐｐ Ｓ４３）の手順に従って得た。非公開の競合的結合速度のデータは、概して、Ｎ末端Ｈｉｓタグ付き完全長組換えヒトＢＴＫを使用して、Ｓｃｈｎｕｔｅ， ｅｔ ａｌ．， ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０１８， １０： ８０－８５ （ＳＩ ｐｐ Ｓ２９－Ｓ３１）の手順に従って得た。イブルチニブ（別の共有結合ＢＴＫ阻害剤）がヒト全血中のＢ細胞及び好塩基球の活性化に及ぼす影響も、評価された（ＣＤ６３ ＩＣ５０ ｎＭ ＝ １７１； ＣＤ６９ ＩＣ５０ ｎＭ ＝ １２； Ｃｒａｗｆｏｒｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１８， ６１： ２２２７－２２４５）。

Claims (66)

  1. それを必要とする対象における一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を治療する方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  2. 対象における障害進行を評価することをさらに含む方法であって、障害進行が、総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）、９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）、又は２５フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）、又はそれらの任意の組み合わせを使用して評価される、請求項１に記載の方法。
  3. １２週間で確認された複合的な障害進行（ｃＣＤＰ１２）の発症を評価することをさらに含み、ｃＣＤＰ１２の発症が、以下：
    （ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
    （ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、及び
    （ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加
    からなる群より選択される少なくとも１つの進行事象を含み、
    進行事象が、最初の進行から少なくとも１２週間後に確認される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 対象における進行事象までの時間が増加し、進行事象が、以下：
    ５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は
    ５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加
    である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 対象における進行事象までの時間が増加し、進行事象が、９－ＨＰＴを完了するまでの時間におけるベースラインからの少なくとも２０％の増加である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 対象における進行事象までの時間が増加し、進行事象が、Ｔ２５ＦＷＴにおけるベースラインからの少なくとも２０％の増加である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されていない、ＰＰＭＳを有する対象と比較して、ＣＤＰ１２、ｃＣＤＰ１２、ＣＤＰ２４、又はｃＣＤＰ２４の発症までの時間が増加する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. フェネブルチニブを投与されていない、ＰＰＭＳを有する対象が、抗ＣＤ２０抗体を投与される、請求項７に記載の方法。
  9. 進行事象までの時間又は発症までの時間が、少なくとも１０％増加する、請求項４から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. それを必要とする対象におけるＰＰＭＳの進行を遅らせる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  11. ＰＰＭＳの進行が、ＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩ、又はＮｆＬレベルを使用して評価される、請求項１０に記載の方法。
  12. ＰＰＭＳの進行が、少なくとも１つの進行事象を含む、請求項１０又は１１に記載の方法。
  13. ＰＰＭＳを有する対象における少なくとも１つの進行事象の発症を遅延させる方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  14. 少なくとも１つの進行事象を有するＰＰＭＳを有する対象のリスクを低減する方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  15. 少なくとも１つの進行事象が、以下：
    （ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
    （ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、及び
    （ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加
    からなる群より選択される、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 進行事象が、最初の進行から少なくとも１２週間後に確認される、請求項１５に記載の方法。
  17. 対象におけるＰＰＭＳの進行が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されておらず、抗ＣＤ２０抗体を投与されているＰＰＭＳを有する別の対象と比較して、少なくとも１０％遅れる、請求項１から１２、１５、又は１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 少なくとも１つの進行事象の発症が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されておらず、抗ＣＤ２０抗体を投与されているＰＰＭＳを有する別の対象と比較して、少なくとも１０％遅延する、請求項１３、１５、又は１６のいずれか一項に記載の方法。
  19. 少なくとも１つの進行事象を有する対象のリスクが、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されておらず、抗ＣＤ２０抗体を投与されているＰＰＭＳを有する別の対象と比較して、少なくとも１０％減少する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
  20. ＰＰＭＳを有する対象における障害を低減する方法であって、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  21. 障害を低減することが、以下：
    ＭＳの心理的影響を低減すること；
    上肢機能を増加させること；
    歩行能力を増加させること；
    倦怠感を減少させること；
    作業状況を改善すること；
    若しくはＭＳの重症度の全体的な印象を減少させること；
    又はそれらの任意の組み合わせ
    を含む、請求項２０に記載の方法。
  22. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩での治療開始後に、対象がＰＰＭＳの１つ又は複数の症状の低減を有する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. ＰＰＭＳの治療の有効性を評価するために、対象における１つ又は複数の臨床的又は実験室的エンドポイントを測定する工程をさらに含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. １つ又は複数の臨床的又は実験室的エンドポイントが、対象のＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩ、又はＮｆＬレベルからなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
  25. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、経口投与される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、１つ又は複数の錠剤又はカプセルの形態で投与される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、２つの錠剤の形態で１日２回投与され、各錠剤が、約１００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 遊離型のフェネブルチニブが投与される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. それを必要とする対象における一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を治療する方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物。
  30. 方法が、対象における障害進行を評価することをさらに含み、障害進行が、総合障害度スケール（ＥＤＳＳ）、９ホールペグテスト（９－ＨＰＴ）、又は２５フィート歩行時間計測試験（Ｔ２５ＦＷＴ）、又はそれらの任意の組み合わせを使用して評価される、請求項２９に記載の、使用のための化合物。
  31. １２週間で確認された複合的な障害進行（ｃＣＤＰ１２）の発症を評価することをさらに含み、ｃＣＤＰ１２の発症が、以下：
    （ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
    （ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、及び
    （ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加
    からなる群より選択される少なくとも１つの進行事象を含み、
    進行事象が、最初の進行から少なくとも１２週間後に確認される、請求項２９又は３０に記載の、使用のための化合物。
  32. 進行事象までの時間が増加し、進行事象が、以下：
    ５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は
    ５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加
    である、請求項２９から３１のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  33. 進行事象までの時間が増加し、進行事象が、９－ＨＰＴを完了するまでの時間におけるベースラインからの少なくとも２０％の増加である、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  34. 進行事象までの時間が増加し、進行事象が、Ｔ２５ＦＷＴにおけるベースラインからの少なくとも２０％の増加である、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  35. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されていない、ＰＰＭＳを有する対象と比較して、ＣＤＰ１２、ｃＣＤＰ１２、ＣＤＰ２４、又はｃＣＤＰ２４の発症までの時間が増加する、請求項２９から３４のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  36. フェネブルチニブを投与されていない、ＰＰＭＳを有する対象が、抗ＣＤ２０抗体を投与される、請求項３５に記載の、使用のための化合物。
  37. 進行事象までの時間又は発症までの時間が、少なくとも１０％増加する、請求項３２から３６のいずれか一項に記載の、使用のための、化合物。
  38. それを必要とする対象におけるＰＰＭＳの進行を遅らせる方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、化合物が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物。
  39. ＰＰＭＳの進行が、ＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩ、又はＮｆＬレベルを使用して評価される、請求項３８に記載の、使用のための化合物。
  40. ＰＰＭＳの進行が、少なくとも１つの進行事象を含む、請求項３８又は３９に記載の、使用のための化合物。
  41. ＰＰＭＳを有する対象における少なくとも１つの進行事象の発症を遅延させる方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物。
  42. 少なくとも１つの進行事象を有するＰＰＭＳを有する対象のリスクを低減する方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物。
  43. 少なくとも１つの進行事象が、以下：
    （ａ）５．５ポイント以下のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも１．０ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加；又は５．５ポイント超のベースラインＥＤＳＳスコアを有する対象における少なくとも０．５ポイントのＥＤＳＳスコアのベースラインからの増加、
    （ｂ）９－ＨＰＴを完了するまでの時間の少なくとも２０％のベースラインからの増加、及び
    （ｃ）Ｔ２５ＦＷＴの少なくとも２０％のベースラインからの増加
    からなる群より選択される、請求項４０から４２のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  44. 進行事象が、最初の進行から少なくとも１２週間後に確認される、請求項４３に記載の、使用のための化合物。
  45. 進行が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されておらず、抗ＣＤ２０抗体を投与されているＰＰＭＳを有する別の対象と比較して、少なくとも１０％遅れる、請求項３８から４０、４３、又は４４のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  46. 少なくとも１つの進行事象の発症が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されておらず、抗ＣＤ２０抗体を投与されているＰＰＭＳを有する別の対象と比較して、少なくとも１０％遅延する、請求項４１、４３、又は４４のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  47. 少なくとも１つの進行事象を有するリスクが、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩を投与されておらず、抗ＣＤ２０抗体を投与されているＰＰＭＳを有する別の対象と比較して、少なくとも１０％減少する、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  48. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が投与されていない、ＰＰＭＳを有する対象と比較して、進行が遅れるか、又は発症が遅延するか、又はリスクが減少する、請求項３８から４７のいずれか１つに記載の、使用のための化合物。
  49. ＰＰＭＳを有する対象における障害を低減する方法における使用のための化合物であって、化合物がフェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、方法が、対象に約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与することを含む、化合物。
  50. 障害を低減することが、以下：
    ＭＳの心理的影響を低減すること；
    上肢機能を増加させること；
    歩行能力を増加させること；
    倦怠感を減少させること；
    作業状況を改善すること；
    若しくはＭＳの重症度の全体的な印象を減少させること；
    又はそれらの任意の組み合わせ
    を含む、請求項４９に記載の、使用のための化合物。
  51. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩での治療開始後に、対象がＰＰＭＳの１つ又は複数の症状の低減を有する、請求項２９から５０のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  52. ＰＰＭＳの治療の有効性を評価するために、対象における１つ又は複数の臨床的又は実験室的エンドポイントを測定する工程をさらに含む、請求項２９から５１のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  53. １つ又は複数の臨床的又は実験室的エンドポイントが、対象のＭＳＩＳ－２９、Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ Ｕｐｐｅｒ Ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ、ＰＲＯＭＩＳ－ＦａｔｉｇｕｅＭＳ、ＭＳＷＳ－１２、ＰＧＩ－Ｓ、ＷＰＡＩ：ＭＳ、ＰＧＩ－Ｃ、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、Ｃ－ＳＳＲＳ、９－ＨＰＴ、Ｔ２５ＦＷＴ、ＥＤＳＳ、ＳＤＭＴ、ＭＲＩ、又はＮｆＬレベルからなる群より選択される、請求項５２に記載の、使用のための化合物。
  54. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、経口投与される、請求項２９から５３のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  55. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、１つ又は複数の錠剤又はカプセルの形態で投与される、請求項２９から５４のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  56. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、２つの錠剤の形態で１日２回投与され、各錠剤が、約１００ｍｇのフェネブルチニブ又は同等量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項２９から５５のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  57. 遊離型のフェネブルチニブが投与される、請求項２９から５６のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  58. ＰＰＭＳを有する対象が、発症から進行性疾患を有しており、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前に少なくとも１２ヶ月間進行性の段階にある、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法、又は請求項２９から５７のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  59. フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前に、対象が、以下：
    （ａ）脳室周囲、皮質若しくは皮質近傍、又はテント下の脳領域のうちの１つ又は複数における、ＭＳに特徴的な１つ又は複数のＴ２高強度病変、
    （ｂ）脊髄の２つ以上のＴ２高強度病変、及び
    （ｃ）脳脊髄液に特異的なオリゴクローナルバンドの存在
    のうちの少なくとも２つを有する、請求項１から２８、若しくは５８のいずれか一項に記載の方法、又は請求項２９から５８のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  60. 対象が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩の投与開始前に、３．０から６．５のＥＤＳＳスコアを有する、請求項１から２８、５８、若しくは５９のいずれか１つに記載の方法、又は請求項２９から５９のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  61. ＰＰＭＳを有する対象が、以下：
    ＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）、
    ＞２×ＵＬＮのＡＬＴ若しくはＡＳＴ、
    １．５超×ＵＬＮの総ビリルビン
    ＜９．５ｇ／ｄＬのヘモグロビン、
    ＜１００×１０９／Ｌの血小板数、又は
    肝合成機能検査ＰＴ、ＩＮＲ、ＰＴＴ、又はアルブミンの１つ又は複数の異常
    のうちの１つ又は複数を有しない、請求項１から２８、又は５８から６０のいずれか一項に記載の方法、又は請求項２９から６０のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  62. 対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与される間に、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤を同時に投与されない、請求項１から２８、又は５８から６１のいずれか一項に記載の方法、又は請求項２９から６１のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  63. 対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与される間に、強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤を同時に投与されない、請求項１から２８、又は５８から６２のいずれか一項に記載の方法、又は請求項２９から６２のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  64. 対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与される間に、中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤を同時に投与されない、請求項１から２８、又は５８から６３のいずれか一項に記載の方法、又は請求項２９から６３のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  65. 対象が、約２００ｍｇのフェネブルチニブを１日２回又は同等量のその薬学的に許容される塩を投与される間に、狭い治療濃度域を有するＣＹＰ３Ａ４基質を同時に投与されない、請求項１から２８、又は５８から６４のいずれか一項に記載の方法、又は請求項２９から６４のいずれか一項に記載の、使用のための化合物。
  66. 化合物が、フェネブルチニブ又はその薬学的に許容される塩である、請求項１から２８、又は５８から６５のいずれか一項に記載の方法のための医薬の製造における使用のための化合物。
JP2022550934A 2020-02-28 2021-02-25 ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤を使用する一次性進行型多発性硬化症の治療方法 Pending JP2023515528A (ja)

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