TW202146022A - 使用布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制劑來治療首發漸進型多發性硬化症之方法 - Google Patents

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Abstract

在本文中所提供者為藉由每日兩次投予有此需要之受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類來治療該受試者的首發漸進型多發性硬化症 (PPMS) 之方法。

Description

使用布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制劑來治療首發漸進型多發性硬化症之方法
本揭示內容係關於使用布魯頓氏酪胺酸激酶 (Bruton’s tyrosine kinase；BTK) 抑制劑治療首發漸進型多發性硬化症 (PPMS) 之方法。
布魯頓氏酪胺酸激酶 (BTK) ： 首發免疫缺乏症之遺傳學基礎的發現已成為免疫調節療法中之新治療目標的來源。在人類中，位於 X 染色體上之布魯頓氏酪胺酸激酶 (BTK) 之基因突變可能導致特徵在於循環 B 細胞顯著缺失的免疫缺乏症狀態的發展 (Bruton OC.Pediatrics 1952,9:722-8；Conley ME 等人，Immunol Rev 2005, 203:216-34)，以及由於在前驅-B 細胞至前體-B 細胞階段 B 細胞分化之缺陷阻礙了 B 細胞受體 (BCR) 複合物之組裝及免疫球蛋白基因表現，免疫球蛋白含量極低 (Reth M, Nielsen P., Adv Immunol 2014, 122:129-75. doi: 10.1016/B978-0-12-800267-4.00004-3)。受影響之男性患者患有首發免疫缺乏症，亦即 X‑性聯無 γ 球蛋白血症 (XLA)，且出生後不久開始易反覆感染。患有 XLA 之患者可以靠靜脈注射 (IV) 免疫球蛋白之標準療法過著相對正常的生活，此表明 BTK 可以安全地受到抑制，尤其在免疫系統已建立之人中。IV 免疫球蛋白替代療法减少患有 XLA 之患者的感染率，減少住院率，且大大改善該等患者之長期預後。
在免疫系統個體發育及正常適應性免疫反應期間，BTK 對於 B 細胞之分化及活性為必不可少的。BTK 藉由磷脂醯肌醇 3-激酶-依賴性質膜招募及 Src 家族激酶 Lyn 對酪胺酸 Y551 之磷酸化而活化。自磷酸化及活化亦以 BTK 特異性方式發生在酪胺酸 Y223 上。活化後，BTK 誘導 PLCγ2- 及 Ca2 + -依賴性傳訊，其使得 NF‑κB- 及 NFAT 依賴性路徑活化；此轉而又使得細胞活化及分化 (Niiro H, Clark EA., Nat Rev Immunol 2002, 2:945-56)。另外，BTK 在嗜鹼性球及肥大細胞兩者中之 FcεRI 傳訊中為重要的。無 BTK 小鼠具有受損之 FcεRI 傳訊，從而導致組胺及發炎性細胞介素之釋放降低 (Iyer AS 等人，J Bio Chem 2011, 286:9503-13. doi: 10.1074/jbc.M110.1656131)。
多發性硬化症： 多發性硬化症 (MS) 為慢性、發炎性、髓鞘脫失及退化性 CNS 疾病，其在美國影響大約 900,000 人 (Wallin 等人，2019) 且在全球影響 230 萬人 (GBD 2016 Multiple Sclerosis Collaborators 2019)。該疾病多見於年輕人，其中 70%−80% 的患者之發作年齡 (亦即，初始臨床表現至看診) 介於 20 歲與 40 歲之間 (Anderson 等人，1992；Noonan 等人，2002)，且受表現型影響而具有性別上的傾向性，其中大約多達 64%-70% 之確診患者為女性 (Anderson 等人，1992；Noonan 等人，2002)。
MS 分為三種臨床表現型，其中一種為首發漸進型 (PPMS)。基於疾病活性之存在或不存在，此為依據是否存在臨床復發及/或 T1 加權磁振造影 (MRI) 掃描 (T1Gd+) 影像上是否存在釓增強病灶或 MRI 掃描影像上是否存在新/擴大的 T2 加權病灶來定義，PPMS 進一步細分為活性及非活性形式。
儘管假定與疾病進展相關之機制自疾病發作開始存在 (Cree 等人，2019)，但很可能由於患者之腦儲備程度，臨床殘疾進展在患者之疾病過程中常常稍晚顯現。與 MS 殘疾進展相關之症狀惡化會導致患者運動及感覺功能緩慢、隱襲地喪失以及認知下降及自主神經功能異常 (Lassmann, 2018)。
不希望受任何理論束縛，在整個 MS 病程，殘疾進展可能由於兩種同時發生的發炎性機制而發生：活動性發炎及慢性隔室化發炎。由小神經膠質細胞活化驅動之慢性隔室化發炎與持續殘疾累積相關。慢性隔室化發炎導致殘疾增加，其發生與復發或疾病活性無關且特徵在於脫髓鞘及軸突喪失 (progression biology；Lassmann 等人，2019)。包括 PPMS 在內的 MS 之漸進型形式 (PMS) 與 T 細胞及 B 細胞之慢性及緩慢累積相關而不會滲漏血腦障壁，且據信在大腦及小腦皮質中產生軟膜下脫髓鞘病灶，以及使白質中先前存在之病灶緩慢擴展且在正常表現白質及灰質中產生瀰漫性慢性發炎 (Lassmann 2018)。
基於活體外細胞之實驗表明，菲那替尼 (fenebrutinib) 對 BTK 之拮抗作用抑制 BCR 依賴性 B 細胞增殖且減少來自骨髓樣細胞之發炎性細胞介素產生 (包括腫瘤壞死因子-α [TNF-α])。骨髓樣效應功能由活體外免疫複合物觸發，且愈來愈多之證據表明 B 細胞及骨髓樣/小神經膠質細胞可能對 MS 之免疫病理學至關重要。BTK 抑制對骨髓樣譜系細胞具有直接效應。因此，BTK 抑制有可能影響小神經膠質細胞，該等小神經膠質細胞與同復發無關的 MS 疾病進展之病理學標誌相關。
儘管目前有許多藥物可靶向與復發及復發相關之惡化相關的病理學發炎機制，但目前僅一種藥物適用於 PPMS。因此，所有形式之 MS 中殘疾進展之顯著特徵仍未得到解決，且可以終止或延遲 MS 疾病進展之治療代表嚴重未滿足之醫療需求。
本文提供 BTK 抑制劑菲那替尼或菲那替尼之藥學上可接受之鹽類用於治療首發漸進型多發性硬化症 (PPMS) 之方法及用途。
E1.在第一實施例 (實施例 1，「E1」) 中，本文提供一種治療有此需要之受試者的首發漸進型多發性硬化症 (PPMS) 之方法，其包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼 (fenebrutinib) 或等量的其藥學上可接受之鹽類。
E2.如 E1 之方法，其進一步包含評估該受試者之殘疾進展。
E3.如 E2 之方法，其中殘疾進展是使用擴展型殘疾狀態量表 (EDSS)、九孔插棒測驗 (9-HPT)、或定時 25 英呎步行測驗 (T25FWT)、或其任何組合來評估。
E4.如 E2 或 E3 之方法，其包含評估複合式 12 週確認殘疾進展 (cCDP12) 的發作，其中該 cCDP12 的發作包含至少一種選自由下列所組成之群組的進展事件： (a) 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分； (b) 完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%；及 (c) T25FWT 比基線增加至少 20%， 且其中該進展事件在初始進展後至少 12 週被確認。
E4a.一種降低患有 PPMS 之受試者經歷 cCDP12 之風險之方法，其包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
E4b. 如 E4a 之方法，其中 cCDP12 包含在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類後，該受試者中進展事件之首次發生，其中該進展事件係在初始殘疾進展之後至少 12 週被確認。
E4c. 一種縮短患有 PPMS 之受試者的 cCDP12 之發作時間之方法，其包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類，其中 cCDP12 之發作時間包含自開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前至首次發生進展事件之時間段，其中該進展事件係在初始殘疾進展之後至少 12 週被確認。
E4d. 如 E4b 或 E4c 之方法，其中該進展事件係以下之一者： (a) 基線擴展型殘疾狀態量表 (EDSS) 分數 ≤ 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加 ≥ 1.0 分；或基線 EDSS 分數 ＞ 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加 ≥ 0.5 分 (證確認殘疾進展 [CDP])； (b) 計時 25‑英呎行走測試 (T25FWT) 比基線增加 ≥ 20%；或 (c) 完成該九‑孔插棒測驗 (9-HPT) 的時間比基線增加 ≥ 20%。
E5.如 E2 至 E4d 中任一項之方法，其包含評估該受試者中 12 週確認殘疾進展 (CDP12) 的發作，其中該 CDP12 的發作包含：基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分；且其中 EDSS 之進展係在初始進展後至少 12 週被確認。
E6.如 E2 至 E5 中任一項之方法，其包含評估複合式 24 週確認殘疾進展 (cCDP24) 的發作，其中該 cCDP24 的發作包含至少一種選自由下列所組成之群組的進展事件： (a) 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分； (b) 完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%；及 (c) T25FWT 比基線增加至少 20%。 且其中該進展事件在初始進展後至少 24 週被確認。
E7.如 E2 至 E6 中任一項之方法，其包含評估該受試者中 24 週確認殘疾進展 (CDP24) 的發作，其中該 CDP24 的發作包含：基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分；且其中 EDSS 之進展係在初始進展後至少 24 週被確認。
E8.如 E1 至 E7 中任一項之方法，其中該受試者的進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為： 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或 基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分。
E9.如 E1 至 E8 中任一項之方法，其中該受試者的進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%。
E10.如 E1 至 E9 中任一項之方法，其中該受試者的進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為 T25FWT 比基線增加至少 20%。
E11.如 E1 至 E10 中任一項之方法，其中 CDP12 之發作時間增加。
E12.如 E1 至 E11 中任一項之方法，其中 cCDP12 之發作時間增加。
E13.如 E1 至 E12 中任一項之方法，其中 CDP24 之發作時間增加。
E14.如 E1 至 E13 中任一項之方法，其中 cCDP24 之發作時間增加。
E15.如 E8 至 E14 中任一項之方法，其中該增加為與未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的患有 PPMS 的受試者相比。
E16.如 E8 至 E15 中任一項之方法，其中該增加為與投予抗 CD20 抗體的患有 PPMS 的受試者相比。
E17.如 E8 至 E16 中任一項之方法，其中該增加為至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35%。
E18.如 E1 至 E17 中任一項之方法，其中該受試者中 PPMS 之進展延緩。
E19.如 E1 至 E18 中任一項之方法，其中該受試者中至少一種進展事件的發作遲延。
E20.如 E1 至 E19 中任一項之方法，其中該受試者具有至少一種進展事件之風險降低。
E20a.如 E4a、E4b、E4d 至 E7 或 E20 中任一項之方法，其中該風險降低至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35%。
E20b.如 E4a、E4b、E4d 至 E7、E20 或 E20a 中任一項之方法，其中該風險降低為與未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的患有 PPMS 的受試者相比。
E20c.如 E4a、E4b、E4d 至 E7 或 E20 至 E20b 中任一項之方法，其中該風險降低為與投予抗 CD20 抗體的患有 PPMS 的受試者相比。
E21.一種延緩有此需要之受試者的 PPMS 進展之方法，其包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
E22.一種遲延患有 PPMS 的受試者的至少一種進展事件發作之方法，該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
E23.一種減少患有 PPMS 的受試者具有至少一種進展事件的風險之方法，該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
E24.如 E18 至 E23 中任一項之方法，其中該 PPMS 進展是使用下列來評估：MSIS-29、Neuro-QoL 上肢、PROMIS-疲勞 MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI 或 NfL 量。
E25.如 E18 至 E24 中任一項之方法，其中該 PPMS 進展是使用下列來評估：該 CDP12、該 cCDP12、該 CDP24 或該 cCDP24。
E26.如 E21 之方法，其中該 PPMS 進展包含該受試者經歷至少一種進展事件。
E27.如 E19 至 E26 中任一項之方法，其中該至少一種進展事件選自由下列所組成之群組： (a) 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分； (b) 完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%；及 (c) T25FWT 比基線增加至少 20%。
E28.如 E19、E20 或 E22 至 E27 中任一項之方法，其中該至少一種進展事件包含：基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分。
E29.如 E19、E20 或 E22 至 E28 中任一項之方法，其中該進展事件在該初始進展後至少 12 週被確認。
E30.如 E19、E20 或 E22 至 E28 中任一項之方法，其中該進展事件在該初始進展後至少 24 週被確認。
E31.如 E18 至 E30 中任一項之方法，其中與未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的患有 PPMS 的受試者相比，該進展延緩、或該發作遲延、或該風險降低。
E32.如 E18 至 E31 中任一項之方法，其中與投予抗 CD20 抗體的受試者相比，該進展延緩、或該發作遲延、或該風險降低。
E33.如 E1 至 E32 中任一項之方法，其中該受試者中 PPMS 之進展延緩，或該受試者中至少一種進展事件之發作遲延，或該受試者中具有至少一種進展事件之風險降低至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35%。
E34.一種減少患有 PPMS 的受試者殘疾之方法，該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
E35.如 E34 之方法，其中減少殘疾包含： 減少 MS 的心理衝撃； 增加上肢功能； 增加行走能力； 減少疲勞； 改善工作狀態；或 降低 MS 嚴重度的整體評量； 或其任何組合。
E36.如 E1 至 E35 中任一項之方法，其中該受試者在開始用菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類治療後，PPMS 的一種或多種症狀減少。
E37.如 E1 至 E36 中任一項之方法，其中多發性硬化症對該受試者之一種或多種身體衝撃減少。
E38.一種延緩有此需要之受試者的 PPMS 進展之方法，其包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類；其中 PPMS 之進展包含至少一種選自由下列所組成之群組的進展事件： (a) 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分； (b) 完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%；及 (c) T25FWT 比基線增加至少 20%。 且其中該進展事件在初始進展後至少 24 週被確認。
E39.如 E38 之方法，其中該進展事件在該初始進展後至少 12 週被確認。
E40.如 E38 或 E39 之方法，其中該至少一種進展事件包含：基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分。
E41.如 E38 至 E40 中任一項之方法，其中該進展延緩為與未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的患有 PPMS 的受試者相比。
E42.如 E38 至 E41 中任一項之方法，其中該進展延緩為與投予抗 CD20 抗體的受試者相比。
E43.如 E38 至 E42 中任一項之方法，其中該進展延緩為至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35%。
E44.如 E1 至 E43 中任一項之方法，其中該方法進一步包含測量該受試者的一個或多個臨床或實驗室終點以評估治療 PPMS 的療效的步驟。
E45.如 E44 之方法，其中該一個或多個臨床或實驗室終點選自由下列所組成之群組：該受試者的 MSIS-29、Neuro-QoL 上肢、PROMIS-疲勞 MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI 或 NfL 量。
E46.如 E44 或 E45 之方法，其中該臨床或實驗室終點為在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類後 2 週、6 週、12 週、18 週、24 週、36 週、48 週、60 週、72 週、84 週、96 週、108 週或 120 週或其任何組合測量。
E47.如 E44 至 E46 中任一項之方法，其中該臨床或實驗室終點為在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類後 120 週測量。
E48.如 E1 至 E47 中任一項之方法，其中在該受試者開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之後，評估該受試者中一種或多種新 MS 相關之腦病灶類型之發展，其中該一種或多種病灶類型選自由下列所組成之群組：T1 加權 MRI 上的新釓增強病灶 (T1Gd+)、藉由 MRI 檢測到之新/擴大的 T2 加權病灶或藉由 MRI 檢測到之新 T1 低訊號強度病灶。
E49.如 E48 之方法，其中與未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的患有 PPMS 的受試者或投予抗 CD20 抗體的受試者或其組合相比，該受試者中一種或多種新病灶之發展減少。
E50.如 E2 至 E47 中任一項之方法，其中評估期為開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類後 120 週。
E51.如 E1 至 E50 中任一項之方法，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是口服投予。
E52.如 E1 至 E51 中任一項之方法，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是以一個或多個錠劑或膠囊的形式來投予。
E53.如 E1 至 E52 中任一項之方法，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是以每日兩次、兩個錠劑的形式投予，各錠劑包含約 100 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
E54.如 E1 至 E53 中任一項之方法，其中投予的是游離形式之菲那替尼。
E55.一種用於在治療有此需要之受試者的首發漸進型多發性硬化症 (PPMS) 的方法中使用之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
E56.如 E55 所使用之化合物，其中評估該受試者的殘疾進展。
E57.如 E56 所使用之化合物，其中殘疾進展是使用擴展型殘疾狀態量表 (EDSS)、九孔插棒測驗 (9-HPT)、或定時 25 英呎步行測驗 (T25FWT)、或其任何組合來評估。
E58.如 E56 或 E57 所使用之化合物，其中評估複合式 12 週確認殘疾進展 (cCDP12) 的發作，其中該 cCDP12 的發作包含至少一種選自由下列所組成之群組的進展事件： (a) 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分； (b) 完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%；及 (c) T25FWT 比基線增加至少 20%。 且其中該進展事件在初始進展後至少 12 週被確認。
E58a.一種用於降低患有 PPMS 之受試者經歷 cCDP12 之風險之化合物，其包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
E58b.      如 E58a 所使用之化合物，其中 cCDP12 包含在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類後，該受試者中進展事件之首次發生，其中該進展事件係在初始殘疾進展之後至少 12 週被確認。
E58c.      一種用於縮短患有 PPMS 之受試者的 cCDP12 之發作時間之化合物，其包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類，其中 cCDP12 之發作時間包含自開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前至首次發生進展事件之時間段，其中該進展事件係在初始殘疾進展之後至少 12 週被確認。
E58d.      如 E58a 或 E58b 所使用之化合物，其中該進展事件係以下之一者： (a) 基線擴展型殘疾狀態量表 (EDSS) 分數 ≤ 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加 ≥ 1.0 分；或基線 EDSS 分數 ＞ 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加 ≥ 0.5 分 (證確認殘疾進展 [CDP])； (b) 計時 25‑英呎行走測試 (T25FWT) 比基線增加 ≥ 20%；或 (c) 完成該九‑孔插棒測驗 (9-HPT) 的時間比基線增加 ≥ 20%。
E59.如 E56 至 E58d 中任一項所使用之化合物，其中該方法進一步包含評估該受試者中 12 週確認殘疾進展 (CDP12) 的發作，其中該 CDP12 的發作包含：基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分；且其中 EDSS 之進展係在初始進展後至少 12 週被確認。
E60.如 E56 至 E59 中任一項所使用之化合物，其中該方法進一步包含評估複合式 24 週確認殘疾進展 (cCDP24) 的發作，其中該 cCDP24 的發作包含至少一種選自由下列所組成之群組的進展事件： (a) 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分； (b) 完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%；及 (c) T25FWT 比基線增加至少 20%。 且其中該進展事件在初始進展後至少 24 週被確認。
E61.如 E56 至 E60 中任一項所使用之化合物，其中該方法進一步包含評估該受試者中 24 週確認殘疾進展 (CDP24) 的發作，其中該 CDP24 的發作包含：基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分；且其中 EDSS 之進展係在初始進展後至少 24 週被確認。
E62.如 E55 至 E61 中任一項所使用之化合物，其中進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為： 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或 基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分。
E63.如 E55 至 E62 中任一項所使用之化合物，其中該受試者的進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%。
E64.如 E55 至 E63 中任一項所使用之化合物，其中該受試者的進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為 T25FWT 比基線增加至少 20%。
E65.如 E55 至 E64 中任一項所使用之化合物，其中 CDP12 之發作時間增加。
E66.如 E55 至 E65 中任一項所使用之化合物，其中 cCDP12 之發作時間增加。
E67.如 E55 至 E66 中任一項所使用之化合物，其中 CDP24 之發作時間增加。
E68.如 E55 至 E67 中任一項所使用之化合物，其中 cCDP24 之發作時間增加。
E69.如 E62 至 E68 中任一項所使用之化合物，其中該增加為與未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的患有 PPMS 的受試者相比。
E70.如 E62 至 E69 中任一項所使用之化合物，其中該增加為與投予抗 CD20 抗體的患有 PPMS 的受試者相比。
E71.如 E62 至 E70 中任一項所使用之化合物，其中該增加為至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35%。
E72.如 E55 至 E71 中任一項所使用之化合物，其中該受試者中 PPMS 之進展延緩。
E73.如 E55 至 E72 中任一項所使用之化合物，其中至少一種進展事件的發作遲延。
E74.如 E55 至 E73 中任一項所使用之化合物，其中該受試者具有至少一種進展事件之風險降低。
E74a.如 E58a、E58b、E58d 至 E61 或 E74 中任一項所使用之化合物，其中該風險降低至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35%。
E74b.如 E58a、E58b、E58d 至 E61、E74 或 E74a 中任一項所使用之化合物，其中該風險降低為與未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的患有 PPMS 的受試者相比。
E74c.如 E58a、E58b、E58d 至 E61 或 E74 至 E74b 中任一項所使用之化合物，其中該風險降低為與投予抗 CD20 抗體的患有 PPMS 的受試者相比。
E75.一種用於在延緩有此需要之受試者的 PPMS 進展的方法中使用之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
E76.一種用於在遲延患有 PPMS 的受試者的至少一種進展事件發作的方法中使用之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
E77.一種用於在減少患有 PPMS 的受試者具有至少一種進展事件的風險的方法中使用之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
E78.如 E72 至 E77 中任一項所使用之化合物，其中該 PPMS 進展是使用下列來評估：MSIS-29、Neuro-QoL 上肢、PROMIS-疲勞 MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI 或 NfL 量。
E79.如 E72 至 E78 中任一項所使用之化合物，其中該 PPMS 進展是使用下列來評估：該 CDP12、該 cCDP12、該 CDP24 或該 cCDP24。
E80.如 E79 所使用之化合物，其中該 PPMS 進展包含至少一種進展事件。
E81.如 E73 至 E80 中任一項所使用之化合物，其中該至少一種進展事件選自由下列所組成之群組： (a) 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分； (b) 完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%；及 (c) T25FWT 比基線增加至少 20%。
E82.如 E73 至 E81 中任一項所使用之化合物，其中該至少一種進展事件包含：基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分。
E83.如 E76 至 E82 中任一項所使用之化合物，其中該進展事件在初始進展後至少 12 週被確認。
E84.如 E76 至 E82 中任一項所使用之化合物，其中該進展事件在初始進展後至少 24 週被確認。
E85.如 E76 至 E84 中任一項所使用之化合物，其中與未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的患有 PPMS 的受試者相比，該進展延緩、或該發作遲延、或該風險降低。
E86.如 E76 至 E85 中任一項所使用之化合物，其中與投予抗 CD20 抗體的受試者相比，該進展延緩、或該發作遲延、或該風險降低。
E87.如 E55 至 E86 中任一項所使用之化合物，其中該受試者中 PPMS 之進展延緩，或該受試者中至少一種進展事件之發作遲延，或該受試者中具有至少一種進展事件之風險降低至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35%。
E88.一種用於在減少患有 PPMS 的受試者殘疾的方法中使用之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
E89.如 E88 所使用之化合物，其中減少殘疾包含： 減少 MS 的心理衝撃； 增加上肢功能； 增加行走能力； 減少疲勞； 改善工作狀態；或 降低 MS 嚴重度的整體評量； 或其任何組合。
E90.如 E55 至 E89 中任一項所使用之化合物，其中該受試者在開始用菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類治療後，PPMS 的一種或多種症狀減少。
E91.如 E55 至 E90 中任一項所使用之化合物，其中多發性硬化症對該受試者之一種或多種身體衝撃減少。
E92.一種用於在延緩有此需要之受試者的 PPMS 進展的方法中使用之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類；其中 PPMS 之進展包含至少一種選自由下列所組成之群組的進展事件： (a) 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分； (b) 完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%；及 (c) T25FWT 比基線增加至少 20%。 且其中該進展事件在初始進展後至少 24 週被確認。
E93.如 E92 所使用之化合物，其中該進展事件在初始進展後至少 12 週被確認。
E94.如 E92 或 E93 所使用之化合物，其中該至少一種進展事件包含：基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分。
E95.如 E92 至 E94 中任一項所使用之化合物，其中該進展延緩為與未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的患有 PPMS 的受試者相比。
E96.如 E92 至 E95 中任一項所使用之化合物，其中該進展延緩為與投予抗 CD20 抗體的受試者相比。
E97.如 E92 至 E96 中任一項所使用之化合物，其中該進展延緩為至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35%。
E98.如 E55 至 E97 中任一項所使用之化合物，其中該方法進一步包含測量該受試者的一個或多個臨床或實驗室終點以評估治療 PPMS 的療效的步驟。
E99.如 E98 所使用之化合物，其中該一個或多個臨床或實驗室終點選自由下列所組成之群組：該受試者的 MSIS-29、Neuro-QoL 上肢、PROMIS-疲勞 MS、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI 或 NfL 量。
E100.如 E98 或 E99 中任一項所使用之化合物，其中該臨床或實驗室終點為在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類後 2 週、6 週、12 週、18 週、24 週、36 週、48 週、60 週、72 週、84 週、96 週、108 週或 120 週或其任何組合測量。
E101.如 E98 至 E100 中任一項所使用之化合物，其中該臨床或實驗室終點為在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類後 120 週測量。
E102.如 E55 至 E101 中任一項所使用之化合物，其中在該受試者開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之後，評估該受試者中一種或多種新 MS 相關之腦病灶類型之發展，其中該一種或多種病灶類型選自由下列所組成之群組：T1 加權 MRI 上的新釓增強病灶 (T1Gd+)、藉由 MRI 檢測到之新/擴大的 T2 加權病灶或藉由 MRI 檢測到之新 T1 低訊號強度病灶。
E103.如 E102 所使用之化合物，其中與未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的患有 PPMS 的受試者或投予抗 CD20 抗體的受試者或其組合相比，該受試者中一種或多種新病灶之發展減少。
E104.如 E56 至 E101 中任一項所使用之化合物，其中評估期為開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類後 120 週。
E105.如 E55 至 E104 中任一項所使用之化合物，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是口服投予。
E106.如 E55 至 E105 中任一項所使用之化合物，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是以一個或多個錠劑或膠囊的形式來投予。
E107.如 E55 至 E106 中任一項所使用之化合物，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是以每日兩次、兩個錠劑的形式投予，各錠劑包含約 100 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
E108.如 E54 至 E107 中任一項所使用之化合物，其中化合物是游離形式之菲那替尼。
E109.本文進一步提供一種用於製造供如 E1 至 E54 中任一項之方法中任一項使用的藥物之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類。
E110.如 E1 至 E53 中任一項之方法或如 E54 至 E108 中任一項所使用之化合物，其中該患有 PPMS 的受試者在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前，已發作有進展性疾病，且已在進展階段至少 12 個月。
E111.如 E1 至 E53 或 E110 中任一項之方法或如 E54 至 E108 或 E110 中任一項所使用之化合物，其中在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前，該受試者具有下列中之至少兩者： (a) 在腦室周圍、皮質或近皮質、或天幕下腦部區域中之一者或多者中 MS 的一個或多個 T2 高訊號強度病灶特徵； (b) 脊髓中之兩個或更多個 T2 高訊號強度病灶；及 (c) 腦脊液特異性寡株帶的存在。
E112.如 E1 至 E53、E110 或 E111 中任一項之方法或如 E54 至 E108、E110 或 E111 中任一項所使用之化合物，其中該受試者在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前，具有 3.0 至 6.5 的 EDSS 分數。
E113.如 E1 至 E53 或 E110 至 E112 中任一項之方法或如 E54 至 E108 或 E110 至 E112 中任一項所使用之化合物，其中該患有 PPMS 的受試者沒有下列中之一項或多項： 估計之腎絲球過濾率 (eGFR) ＜ 60 mL/min/1.73 m2 ； ALT 或 AST ＞ 2 × ULN； 總膽紅素大於 1.5 × ULN； 血紅素 ＜ 9.5 g/dL； 血小板計數 ＜ 100 × 109 /L；或 肝臟合成功能測試 PT、INR、PTT 或白蛋白中之一項或多項異常。
E114.本文進一步提供如 E1 至 E54 或 E110 至 E113 中任一項之方法或如 E55 至 E108 或 E110 至 E113 中任一項所使用之化合物，其中該受試者在經投予每日兩次的約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類時，不同時投予強 CYP3A4 抑制劑。
E115.如 E114 所使用之方法或化合物，其中該強 CYP3A4 抑制劑為波西普韋 (boceprevir)、可比司他 (cobicistat)、克拉黴素 (clarithromycin)、達諾普韋 (danoprevir)/ 利托那韋 (ritonavir)、埃替格韋 (elvitegravir)/ 利托那韋、茚地那韋 (indinavir)/ 利托那韋、伊曲康唑 (itraconazole)、伊德拉利昔 (idelalisib)、酮康唑 (ketoconazole)、洛匹那韋 (lopinavir)/ 利托那韋、奈法唑酮 (nefazodone)、奈芬那韋 (nelfinavir)、泊沙康唑 (posaconazole)、利托那韋、沙奎那韋 (saquinavir)、特拉普韋 (telaprevir)、泰利黴素 (telithromycin) 或伏立康唑 (voriconazole)。
E116.本文進一步提供如 E1 至 E54 或 E110 至 E114 中任一項之方法或如 E55 至 E108 或 E110 至 E114 中任一項所使用之化合物，其中該受試者在經投予每日兩次的約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類時，不同時投予強 CYP3A4 誘導劑。
E117.如 E116 所使用之方法或化合物，其中該強 CYP3A4 誘導劑為阿魯他胺 (apalutamide)、卡巴馬平 (carbamazepine)、恩雜魯胺 (enzalutamide)、米托坦 (mitotane)、苯妥英 (phenytoin)、利福平 (rifampin) 或貫葉金絲桃素 (hyperforin) (St. John's Wort)。
E118.本文進一步提供如 E1 至 E54 或 E110 至 E117 中任一項之方法或如 E55 至 E108 或 E110 至 E114 中任一項所使用之化合物，其中該受試者在經投予每日兩次的約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類時，不同時投予中度 CYP3A4 誘導劑。
E119.如 E118 所使用之方法或化合物，其中該中度 CYP3A4 誘導劑為波生坦 (bosentan)、地塞米松 (dexamethasone)、依法韋侖 (efavirenz)、依曲韋林 (etravirine)、苯巴比妥 (phenobarbital)、撲米酮 (primidone)、苯巴比妥或利福布汀 (rifabutin)。
E120.本文進一步提供如 E1 至 E54 或 E110 至 E119 中任一項之方法或如 E55 至 E108 或 E110 至 E119 中任一項所使用之化合物，其中該受試者在經投予每日兩次的約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類時，在窄治療範圍不同時投予 CYP3A4 受質。
E121.如 E120 所使用之方法或化合物，其中該具有窄治療範圍之 CYP3A4 受質為阿芬太尼 (alfentanil)、阿司咪唑 (astemizole)、環孢素、西沙必利 (cisapride)、二氫麥角胺 (dihydroergotamine)、麥角胺 (ergotamine)、依維莫司 (everolimus)、芬太尼 (fentanyl)、胍迷清 (pimozide)、奎寧定 (quinidine)、西羅莫司 (sirolimus)、特非那定 (terfenadine) 或他克莫司 (tacrolimus)。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張 2020 年 7 月 14 日申請之美國臨時申請案序號第 63/051,756 號及 2020 年 2 月 28 日申請之美國臨時申請案序號第 62/982,872 號之優先權權益，該等申請案中之兩者的揭示內容以全文引用之方式倂入本文中。
本文提供菲那替尼或菲那替尼之藥學上可接受之鹽類用於治療首發漸進型多發性硬化症 (PPMS) 之方法及用途。
菲那替尼為具有下式之化合物：
Figure 02_image001
且亦已知具有下列名稱： GDC-0853； (62 S )-23 -(羥甲基)-17 ,17 ,31 ,62 -四甲基-13 ,14 ,17 ,18 -四氫-4-氮雜-1(2)-環戊[4,5]吡咯並[1,2-a ]吡「口井」-6(1,4)-哌「口井」-2(2,4),3(3,5),5(2,5)-三吡啶-7(3)-環氧丙烷七葉烷-11 (16 H ),36 (31 H )-二酮；及 (S)-2-(3'-(羥甲基)-1-甲基-5-((5-(2-甲基-4-(環氧丙烷-3-基)哌「口井」-1-基)吡啶-2-基)胺基)-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-2,3,4,6,7,8-六氫-1H-環戊[4,5]吡咯並[1,2-a]吡「口井」-1-酮。
可例如使用不同化學命名方案來獲知同一化合物之其他名稱。化合物之 R 鏡像異構物為：(R)-2-(3'-(羥甲基)-1-甲基-5-((5-(2-甲基-4-(環氧丙烷-3-基)哌「口井」-1-基)吡啶-2-基)胺基)-6-側氧-1,6-二氫-[3,4'-聯吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-2,3,4,6,7,8-六氫-1H-環戊[4,5]吡咯並[1,2-a]吡「口井」-1-酮。
菲那替尼為口服投予之高度選擇性可逆 BTK 抑制劑。美國專利第 8,716,274 號 (其全部內容以引用方式併入本文中) 揭示可用於抑制 Btk 之各種雜芳基吡啶及氮雜-吡啶酮化合物 (包括菲那替尼)。WO 2017/148837 (其全部內容以引用方式併入本文中) 揭示菲那替尼及其藥學上可接受之鹽類的固體形式及製劑。
I. 定義
應理解，本文所用之術語僅用於描述特定實施例之目的，且無意於進行限制。
如本說明書 (包括隨附申請專利範圍) 中所使用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一個」、「一種」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，所提及之「一種分子」視情況包括兩種或更多種該等分子之組合。
如本文所用，術語「約」係指本技術領域技術人員易於知曉的各個值的通常誤差範圍。本文提及「約」值或參數包括 (和描述) 針對該值或參數本身的實施例。在一些實施例中，術語「約」係指各個值加上或減去 10% 之範圍。在一些實施例中，術語「約」係指各個值加上或減去 5% 之範圍。在一些實施例中，術語「約」係指各個值加上或減去 2% 之範圍。在一些實施例中，術語「約」係指各個值加上或減去 1% 之範圍。
應理解，本文所述之揭示內容之態樣及實施例包括「包含態樣及實施例」、「由態樣及實施例組成」及「基本上由態樣及實施例組成」。
術語「醫藥製劑」係指以下製劑：該形式使得活性成分具有有效生物活性，並且不包含對製劑將投予之受試者具有不可接受之毒性的其他組分。在一些實施例中，該等製劑無菌。「藥學上可接受」之賦形劑 (媒劑、添加劑) 係可適當地投予受試哺乳動物以提供有效劑量之所用活性成分者。
如本文所用，術語「治療」係指經設計以在臨床病理學過程期間改變所治療個體或細胞之自然病程的臨床干預。治療之所欲效應包含降低疾病進展率、改善或緩和疾病狀態、以及減輕或改進預後。在一些實施例中，達成該等效應中之兩者或更多者。在一些實施例中，在以下情形下個體得以成功「治療」：與其疾病或病症有關之一種或多種症狀有所減弱；受試者更加耐受該疾病；退化或衰退速率或疾病或病症發展速率有所延緩或停止；疾病或病症之進展有所延緩或停止；或退化終點有所減弱。舉例而言，在以下情形下個體得以成功「治療」：與癌症有關之一種或多種症狀得以減輕或消除，包括 (但不限於) 減少該疾病所致之症狀；增加該疾病之患者的生活品質；降低治療該疾病所需之其他藥物之劑量；及/或延長個體之存活期。在一些實施例中，某些疾病或病症之治療可包括 (但不限於) 特定臨床終點或其他終點 (諸如本文所提供之實例中所述者)。
本文所述之一些實施例涉及提供一定劑量之菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。考慮到菲那替尼之游離形式與其鹽形式之間的分子量差異，熟習此項技術者應明瞭如何計算菲那替尼之醫藥鹽形式的相應量。舉例而言，在本文所提供之一些實施例中，每天向受試者投予約 400 mg 菲那替尼 (以兩個 200 mg 劑量之形式) 或其藥學上可接受之鹽類。若在該等實施例中投予藥學上可接受之鹽類形式，則因鹽形式之分子量高於菲那替尼之游離形式，故每天所投予菲那替尼之藥學上可接受之鹽類的總重量大於 400 mg，但對應於約 400 mg 菲那替尼之游離形式。
用於治療目的之「受試者」係指歸類為哺乳動物之任一動物，包括人類、家養及農場動物以及動物園、運動動物或寵物動物，諸如狗、馬、貓、牛等。在本文所提供方法之一些實施例中，受試者為人類。在一些實施例中，該受試者為患者。
「在開始投予之前」可包括 (例如) 與投予第一劑量之菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類同一天但在實際投予之前；或在第一劑量之前一週內；或在第一劑量之前兩週內；或在第一劑量之前三週內；或在第一劑量之前四週內；或在第一劑量之前五週內；或在第一劑量之前六週內；或在第一劑量之前大於六週內；或在第一劑量之前 1 至 28 天之間；或在第一劑量之前 0 至 28 天內。在某些實施例中，此時間段亦可稱為「基線」。因此，在一些實施例中，基線可包括在投予第一劑量之菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前一週內，包括在同一天中即將投予之前。在其他實施例中，基線包括在第一劑量之菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前一個月內或 0 至 28 天內或六週內。
如本文所用，術語「生物標記」係指可在樣本中檢出之指示物，例如預測性、診斷性及/或預後性指示物。生物標記可用作特定亞型之特徵在於某些分子、病理學、組織學及/或臨床特徵之疾病或病症 (例如多發性硬化症) 之指示劑。在一些實施例中，生物標記為基因。生物標記可包括 (但不限於) 多核苷酸 (例如 DNA 及/或 RNA)、多肽、多肽及多核苷酸修飾 (例如轉譯後修飾)、碳水化合物及/或基於醣脂之分子標記。與增加之個體臨床益處有關之生物標記之「量」或「含量」係生物樣本中之可檢出含量。該等參數可藉由熟習此項技術者已知且亦揭示於本文中之方法進行測量。在一些實施例中，可使用生物標記評估之表現含量或量來測定治療反應。在某些實施例中，一種或多種生物標記之表現含量或量與某些治療反應有關。
如本文所用，術語「樣本」係指獲自或源自所關注之受試者及/或個體的組成物，其包含例如基於物理、生化、化學及/或生理特性表徵及/或鑑定之細胞及/或其他分子實體。舉例而言，短語「疾病樣本」及其變體係指獲自任何預期或已知含有待表徵之細胞及/或分子實體之所關注受試者的任一樣本。樣本包括 (但不限於) 原代或經培養細胞或細胞系、細胞上清液、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、透明液體、淋巴液、滑液、卵泡液、精液、羊水、母乳、全血、血源細胞、尿液、腦脊液、唾液、痰、淚液、汗液、黏液、腫瘤溶解物及組織培養基、組織萃取物 (例如均質化組織)、腫瘤組織、細胞萃取物及其組合。在一些實施例中，樣本為血樣。在其他實施例中，樣本為腦脊液 (CSF)。
「組織樣本」或「細胞樣本」意指自受試者或個體之組織獲得之類似細胞的集合體。組織或細胞樣本之來源可為實體組織，例如來自新鮮、冷凍及/或保存之器官、生檢及/或抽吸物；血液或任一血液組分，諸如血漿；體液，諸如腦脊液、羊水、腹腔液或間隙液；來自受試者之任一懷孕或發育時間之細胞。組織或細胞樣本亦可為原代或經培養細胞或細胞系。視情況，組織或細胞樣本係自疾病組織/器官所獲得。組織或細胞樣本可含有不與天然組織天然互混之化合物，諸如防腐劑、抗凝血劑、緩衝劑、固定劑、營養物、抗生素或諸如此類。
如本文所用，「參考樣本」、「參考細胞」、「參考組織」、「對照樣本」、「對照細胞」或「對照組織」係指用於對比目的之樣本、細胞、組織、標準或含量。在一實施例中，參考樣本、參考細胞、參考組織、對照樣本、對照細胞或對照組織獲自同一受試者或個體之身體 (例如 組織或細胞) 之健康及/或未患病部位。例如，毗連患病細胞或組織之健康及/或非患病細胞或組織。在另一個實施例中，參考樣本獲自同一受試者或個體之身體之未經治療之組織及/或細胞，諸如，例如在開始特定治療之前 (例如在開始使用菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類治療之前) 自受試者或個體獲取之樣本。在又一實施例中，參考樣本、參考細胞、參考組織、對照樣本、對照細胞或對照組織獲自非受試者或個體的其他個體之身體 (例如 組織或細胞) 之健康及/或未患病部分。在另一實施例中，參考樣本、參考細胞、參考組織、對照樣本、對照細胞或對照組織獲自非受試者或個體的個體之身體之未經治療之組織及/或細胞。
「擴展型殘疾狀態量表」 (EDSS) 係用於量化患有 MS 之受試者隨時間之殘疾程度變化的 ClinRO 量度。EDSS 係基於標準神經檢驗；整合功能系統 (視覺、腦幹、錐體、小腦、感覺、腸及膀胱以及大腦 [或精神])，其加以評級且然後評定為功能系統分數 (FSS)；及步行，其評定為步行分數。每一 FSS 係介於 0 至 5 或 6 之間之順序臨床評級量表，且步行分數係自 0 至 12 進行評級。該等等級然後可與觀察以及資訊、相關步行及所用輔助裝置聯合使用以測定總 EDSS 分數。EDSS 係在 0 (正常) 至 10.0 (死亡) 範圍內之步長為 0.5 分的殘疾量表 (Kurtzke 1983；Kappos 2011)。在本文所提供方法之一些實施例中，性功能障礙及疲勞項目不包括於 EDSS 分數中。
「九孔插棒測驗」 (9-HPT) 係上肢 (手臂及手) 功能之定量量度 (Goodkin 等人，1988；Fischer 等人，2001)。測試裝置由具有九根插棒之容器及含有九個空孔之區塊組成。受試者將一次性撿起九根插棒中之每一者且儘可能迅速地將其置於九個孔中。在所有插棒處於孔中後，受試者將再次儘可能迅速地將其一次性取出並將其放回容器中。記錄完成任務之總時間。慣用手及非慣用手皆進行兩次測試 (先由慣用手成功完成兩個試驗，隨後立即由非慣用手成功完成兩個試驗)。將每一隻手之兩個試驗取平均值，轉換成每一隻手之平均時間之倒數，且將兩個倒數取平均值。可 (例如) 如多發性硬化症功能複合材料 (MSFC) 之施用與評分手冊 (Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) Administration and Scoring Manual) (Fischer 等人，2001) 中所述來實施 9-HPT。上肢功能之顯著變化可 (例如) 藉由平均 9-HPT 時間自基線惡化 20% 來指示。
「定時 25 英呎步行測驗」 (T25FWT) 係基於計時 25 英呎步行之運動性及腿功能的定量量度。指導受試者自明確標誌之 25 英呎路線之一端開始並指導其儘可能迅速及安全地行走 25 英呎，且將受試者自開始行走至 25 英呎結束所消耗之時間計時。在一些實施例中，立即藉由使受試者往回行走相同距離來再次實施任務，且將兩個完整試驗之時間取平均值以生成 T25FWT 分數。在實施該任務時，受試者可使用輔助裝置 (例如手杖或輪椅)。可 (例如) 如 MSFC Administration and Scoring Manual (Fischer 等人，2001) 中所述來實施 T25FWT。臨床上顯著之運動性及腿功能變化可 (例如) 藉由平均 T25FWT 時間自基線惡化 20% 來指示。
「符號數字轉換測驗」 (SDMT) 係用於評估認知損傷之存在及/或隨時間且因應於治療之認知功能變化的測試。SDMT 可尤其對常見於 MS 中之資訊處理延緩敏感 (Benedict 等人，2017)。SDMT 包含替換任務。使用參考圖例，受試者需在 90 秒內使特定數字與給定幾何圖形配對。可口頭收集反應，且將正確反應之數量視為 SDMT 分數。臨床顯著之認知處理變化可 (例如) 藉由 SDMT 分數自基線降低 4 分來指示。
「哥倫比亞自殺嚴重度評級量表」 (C-SSRS) 係用於評估受試者之終生自殺傾向的工具，且可用於經由治療或其一部分來追蹤自殺事件。結構化訪談可提示自殺意念之回憶，其包括意念強度、行為及具有實際/潛在致命性之企圖。「基線」 C-SSRS 可包括 (例如) 在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前收集的 C-SSRS。可將該分數與 (例如) 在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之後收集的後續 C-SSRS 進行比較。在一些實施例中，可將不同評估期之間的對比 (其可例如發生於臨床醫師之訪視期間) 闡述為「最後一次訪視後」 C-SSRS。
「EQ-5D-5L」 係經驗證之自陳式健康狀態問卷，其可用以計算用於健康經濟分析中之健康狀態效用分數 (EuroQol Group 1990；Brooks 1996；Herdman 等人，2011；Janssen 等人，2013)。EQ-5D-5L 具有以下兩個組成部分：五項式健康狀態檔案，其評估運動性、自我護理、慣常活動、疼痛/不適及焦慮/抑鬱；以及視覺類比量表 (VAS)，其測量健康狀態。EQ-5D-5L 經設計以捕獲受試者之當前健康狀態。已發佈加權系統可容許創建受試者之健康狀態的單一複合式分數。
「多發性硬化症影響量表-29 第 2 版」 (MSIS-29 第 2 版) 係 MS 之身體及心理影響的 29 項式受試者報告性量度 (Hobart 等人，2001)。要求受試者在過去 14 天以 4 分製量表 (自「完全不」 (1) 至「極其」 (4)) 對其功能及幸福感之受影響程度進行評級。身體分數係項目 1−20 之總和，然後將其轉換成 0−100 量表。心理分數係項目 21−29 之總和，且將其轉換成 0−100 量表。較高分數可指示較大 MS 影響。臨床顯著之影響可藉由第 1 版 MSIS-29 中之身體數值變化至少 7.5 分來指示。在第 2 版 MSIS-29 中，此變化值亦可指示顯著影響。
「12 項式多發性硬化症行走量表」 (MSWS-12) 係在過去 2 週期間 MS 對個體行走能力之影響的 12 項式自陳式量度。根據 5 分製李克特量表 (Likert scale) 對每一項目進行評分，且將總分數轉換成 0−100 量表，其中較高分數指示 MS 對行走能力之較大影響。
「上肢神經病症生活品質」 (精細運動技能及日常生活活動；Neuro-QoL 上肢) 係用於評估上肢功能之 20 項式問卷，其涉及患有 MS 之受試者之每一發育階段 (Gershon 等人，2012)。評估項目包括穿衣、烹飪、進食、清潔及書寫，其中受試者使用 5 分製李克特量表將其性能評級為「無任何困難」 (5) 至「不能做」 (1)。將項目分數求和，乘以 20 且除以 20 減去任何未回答項目之數量。分數介於 20-100 之間，其中較高分數指示較佳上肢功能。根據 NINDS 使用者手冊 (2015)，只要已回答至少 50% 之項目，可計算出分數。
「PROMIS-疲勞 MS」係經研發以量度患有 MS 之受試者之疲勞的 8 項式量表 (Cook 等人，2012)，其中回憶期為前 7 天。其包含針對每一評分問題生成介於 1 與 5 之間之分數的 5 分製李克特型量表。總原始分數係每一評分問題之值的總和。總原始分數介於 8−40 之間。亦可將分數轉換成 PROMIS T 分數，其中平均值為 50 且標準偏差為 10。T 分數介於 34.7−81.3 之間。較高分數與較重疲勞有關。
「患者整體變化評量」 (PGI-C) 係受試者對與 6 個月前時相比其 MS 症狀變化之評量的單項式評估。根據 7 分製李克特量表，受試者具有自「極佳」 (1) 至「極差」 (7) 之反應。使用 PGI-C 作為測定 MSIS-29 之臨床顯著變化的根據。
「患者整體嚴重度評量」 (PGI-S) 係受試者對其 MS 症狀在過去 7 天之嚴重度之評量的單項式評估。根據 5 分製李克特量表，受試者具有自「無」 (1) 至「極嚴重」 (5) 之反應。使用 PGI-S 作為測定 MSIS-29 之臨床顯著變化的根據。
「工作生產力及活動損傷：多發性硬化症」 (WPAI:MS) 係 6 項式量表。受試者估計在前 7 天其工作及日活動由 MS 影響之時間量 (Reilly 等人，1993)。WPAI:MS 評估曠工以及「出席」，其闡述受試者出席工作或活動之時間，但認為其健康對其正常工作能力具有負面效應。較高分數代表較大生產力損傷。
「確認殘疾進展」 (CDP) 係指受試者之 EDSS 分數在特定時間段中持續增加。此可 (例如) 藉由以下方式來進行評估：計算該受試者之 EDSS 分數，確定該分數大於先前分數 (例如基線分數，其可為在開始投予受試者菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前獲得的分數)，且然後確認在指定時間段逝去之後分數仍自初始增加有所增加 (例如藉由再評估受試者且同樣再計算分數)。舉例而言，12 週確認殘疾進展 (CDP12) 係指 EDSS 分數在初始增加之後至少 12 週仍有所增加 (例如如藉由在初始增加之後至少 12 週再計算 EDSS 分數被確認)。24 週確認殘疾進展 (CDP24) 係指 EDSS 分數在初始增加之後至少 24 週仍有所增加 (例如如藉由在初始增加之後至少 24 週再計算 EDSS 分數被確認)。可將初始增加與基線 EDSS 分數 (諸如在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前) 進行比較，或可與隨時間 (諸如在 12、24、36、48 或 60 週內) 保留穩定之先前 EDSS 分數進行比較。在一些實施例中，CDP 係指基線 EDSS 分數 ≤ 5.5 分之受試者自基線 EDSS 分數增加 ≥ 1.0 分或基線 EDSS 分數 ＞ 5.5 分之受試者自基線 EDSS 分數增加 ≥ 0.5 分。CDP 之發作時間 (例如 CDP12 或 CDP24 之發作時間) 係指自確立先前 EDSS 分數時 (例如在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前的基線 EDSS 分數) 直至觀察到 EDSS 分數持續增加之時間段。
「複合式確認殘疾進展」 (cCDP) 係使用 EDSS、9-HPT 及 T25FWT 之組合之殘疾進展複合式量度。其評估受試者在如由進展事件之首次發生確定之特定時間段內的殘疾進展。進展事件可包括下列各項中之任一者：CDP (例如基線 EDSS 分數 ≤ 5.5 分之受試者自基線 EDSS 分數增加 ≥ 1.0 分或基線 EDSS 分數 ＞ 5.5 分之受試者自基線 EDSS 分數增加 ≥ 0.5 分)；完成九孔插棒測驗 (9-HPT) 之時間比基線增加 ≥ 20%；或定時 25 英呎步行測驗 (T25FWT) 比基線增加 ≥ 20%；其中，在自初始發生逝去指定時間段之後確認進展事件之發生。舉例而言，複合式 12 週確認殘疾進展 (cCDP12) 係指在初始時間點時發生至少一種進展事件且在至少 12 週後確認相同進展事件 (例如藉由使用相同測試再評估受試者)。複合式 24 週確認殘疾進展 (cCDP12) 係指在初始時間段中發生至少一種進展事件且在至少 24 週後確認相同進展事件。cCDP 之發作時間 (例如 cCDP12 或 cCDP24 之發作時間) 係指自確立先前評估分數時 (例如在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前的基線分數) 直至觀察到初始進展事件之時間段。不期望受限於理論，與僅基於擴展型殘疾狀態量表 (EDSS) (其著重於下肢功能) 之終點，cCDP12 需要下列各項中之至少一者：1) EDSS 分數自 ≤5.5 分之基線 (BL) 分數增加 ≥ 1.0 分或自 ＞5.5 分之 BL 分數增加 ≥ 0.5 分 (確認殘疾進展)；2) 完成九孔插棒測驗之時間自 BL 增加 20%；3) 定時 25 英呎步行測驗自 BL 增加 20%。因此，cCDP12 係殘疾之較敏感評估，尤其在疾病早期。使用 cCDP12 作為主要結果可較單獨 EDSS 提供更清晰、更完整之殘疾進展或改良情況。
II.       治療方法
不期望受限於理論，BTK 抑制會降低 B 細胞之活化及增殖，此可闡釋其對與 MS 疾病活性相關之發炎路徑之效應。BTK 抑制亦直接影響骨髓樣譜系細胞。因此，BTK 抑制可影響小神經膠質細胞，該等小神經膠質細胞與獨立於復發之 MS 疾病進展的病理生理學有關。
本文提供治療有此需要之受試者之 PPMS 的方法，其係藉由每日兩次投予受試者約 200 mg 菲那替尼或相應量之其藥學上可接受之鹽類的日劑量來達成，其中總日劑量為約 400 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。進一步提供用於治療有此需要之受試者之 PPMS 之方法中的化合物，其中該化合物係菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予受試者約 200 mg 菲那替尼或相應量之其藥學上可接受之鹽類的劑量。在其他實施例中，本文提供用以製造用於治療有此需要之受試者之 PPMS 之藥物的化合物，其中該化合物係菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該治療包含每日兩次投予受試者約 200 mg 菲那替尼或相應量之其藥學上可接受之鹽類的劑量。在一些實施例中，PPMS 治療是使用擴展型殘疾狀態量表 (EDSS)、九孔插棒測驗 (9-HPT) 或定時 25 英呎步行測驗 (T25FWT)、或其任何組合來評估。在一些實施例中，PPMS 治療是基於確認殘疾進展 (例如 12 週或 24 週 CDP) 之發作時間或基於複合式確認殘疾進展 (例如 12 週或 24 週 cCDP) 之發作時間來評估。舉例而言，在一些實施例中，藉由每日兩次投予約 200 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類來治療患有 PPMS 之受試者可獲得以下結果：遲延 EDSS 之惡化 (例如與基線相比增加 0.5、1.0、1.5 或更多分)；遲延 9-HPT 時間之惡化 (例如超過基線 20% 以上)；遲延 T25FWT 時間之惡化 (例如超過基線 20% 以上)；遲延 CDP12 的發作；遲延 CDP24 的發作；遲延 cCDP12 的發作；遲延 cCDP24 的發作；遲延至少一種進展事件的發作；減小具有至少一種進展事件之風險；或降低患有 PPMS 之受試者的殘疾。在其他實施例中，PPMS 治療是基於下列來評估：MSIS-29、Neuro-QoL 上肢、PROMIS-疲勞MS 、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI 或 NfL 量。舉例而言，在一些實施例中，治療患有 PPMS 之受試者包含遲延 PPMS 進展，其中該進展是基於以下各項來評估：MSIS-29、Neuro-QoL 上肢、PROMIS-疲勞MS 、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI 或 NfL 量；或至少一種進展事件的發作，其可藉由 CDP12、cCDP12、CDP24 或 cCDP24 來闡述。在一些實施例中，治療 PPMS 包含遲延 PPMS 進展。在某些實施例中，治療 PPMS 包含遲延受試者之至少一種進展事件的發作。在一些實施例中，治療 PPMS 包含減小受試者經歷至少一種進展事件之風險。在某些實施例中，治療 PPMS 包含遲延進展或遲延至少一種進展事件的發作至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35% (例如如使用 T25FWT 時間或 9-HPT 時間或 EDSS 分數或 CDP12 或 cCDP12 或 CDP24 或 cCDP24 等所評估)。在某些實施例中，治療 PPMS 包含與患有 PPMS 之另一受試者 (例如對比性受試者) 相比遲延進展或遲延至少一種進展事件的發作至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35%，其中並不向另一受試者投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類。在一些實施例中，遲延至少 5%。在一些實施例中，遲延至少 10%。在一些實施例中，遲延至少 15%。在一些實施例中，遲延至少 20%。在一些實施例中，遲延至少 25%。在一些實施例中，遲延至少 30%。在一些實施例中，遲延至少 35%。在一些實施例中，向另一受試者投予抗 CD20 抗體 (諸如針對 CD20 之細胞溶解性抗體)。在其他實施例中，治療 PPMS 包含將受試者具有至少一種進展事件之風險減小至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35%。在某些實施例中，在一定時間段內減小風險，例如在 12 週、18 週、24 週、36 週、48 週、60 週、72 週、84 週、96 週、108 週或 120 週內減小具有至少一種進展事件之風險。在一些實施例中，風險小於另一患有 PPMS 之受試者 (例如對比性受試者)，其中並不向另一受試者投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類且視情況投予抗 CD20 抗體。在一些實施例中，向另一受試者投予抗 CD20 抗體 (諸如針對 CD20 之細胞溶解性抗體)。在一些實施例中，風險減小至少 5%。在一些實施例中，風險減小至少 10%。在一些實施例中，風險減小至少 15%。在一些實施例中，風險減小至少 20%。在一些實施例中，風險減小至少 25%。在一些實施例中，風險減小至少 25%。在一些實施例中，風險減小至少 30%。在一些實施例中，風險減小至少 35%。在某些實施例中，治療 PPMS 包含 PPMS 度量 (例如 T25FWT 時間或 9-HPT 時間或 EDSS 分數等) 與同一受試者在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前評估的相同度量相比改良至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25% 或至少 30%。在一些實施例中，改良係與在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前 1 週內或 0 至 28 天內或 6 週內同一受試者中所評估的相同度量相比。在其他實施例中，治療 PPMS 包含 PPMS 度量 (例如 T25FWT 時間或 9-HPT 時間或 EDSS 分數等) 與另一患有 PPMS 之受試者中所評估的相同度量相比改良至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 40%，其中並不向另一受試者投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類。在一些實施例中，改良至少 5%。在一些實施例中，改良至少 10%。在一些實施例中，改良至少 15%。在一些實施例中，改良至少 20%。在一些實施例中，改良至少 25%。在一些實施例中，改良至少 30%。在一些實施例中，改良至少 35%。在一些實施例中，向另一受試者投予抗 CD20 抗體 (諸如針對 CD20 之細胞溶解性抗體)。
進一步提供治療 (例如延緩) 有此需要之受試者之 PPMS 進展的方法，其係藉由每日兩次投予受試者約 200 mg 菲那替尼或相應量之其藥學上可接受之鹽類的劑量來達成，其中總日劑量為約 400 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。因此，本文提供治療 (例如延緩) 有此需要之受試者之 PPMS 進展的方法，其係藉由每日兩次投予受試者約 200 mg 菲那替尼或相應量之其藥學上可接受之鹽類來達成。進一步提供用於延緩有此需要之受試者之 PPMS 進展之方法中的化合物，其中該化合物係菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予受試者約 200 mg 菲那替尼或相應量之其藥學上可接受之鹽類的劑量。在其他實施例中，本文提供用以製造用於治療 (例如延緩) 有此需要之受試者之 PPMS 進展之方法之藥物的化合物，其中該化合物係菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予受試者約 200 mg 菲那替尼或相應量之其藥學上可接受之鹽類的劑量。在一些實施例中，PPMS 進展是使用擴展型殘疾狀態量表 (EDSS)、九孔插棒測驗 (9-HPT) 或定時 25 英呎步行測驗 (T25FWT) 或其任何組合來評估。在一些實施例中，PPMS 進展是基於確認殘疾進展 (例如 12 週或 24 週 CDP) 之發作時間或基於複合式確認殘疾進展 (例如 12 週或 24 週 cCDP) 之發作時間來評估。在某些實施例中，PPMS 進展延緩至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35%。在一些實施例中，進展延緩至少 5%。在一些實施例中，進展延緩至少 10%。在一些實施例中，進展延緩至少 15%。在一些實施例中，進展延緩至少 20%。在一些實施例中，進展延緩至少 25%。在一些實施例中，進展延緩至少 30%。在一些實施例中，進展延緩至少 35%。在一些實施例中，進展有所延緩，如藉由 cCDP12 發作 (例如藉由增加 cCDP12 之發作時間) 或藉由 cCDP12 之風險 (例如減小在一定時間段期間經歷 cCDP12 之風險) 所測量。在一些實施例中，PPMS 進展相對於另一患有 PPMS 之受試者 (例如對比性受試者) 有所延緩，其中並不向另一受試者投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類。在一些實施例中，向另一受試者投予抗 CD20 抗體 (諸如針對 CD20 之細胞溶解性抗體)，且並不投予 BTK 抑制劑 (諸如菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類)。在某些實施例中，總評估時間段為 12 週、18 週、24 週、36 週、48 週、60 週、72 週、84 週、96 週、108 週或 120 週。在某些實施例中，總評估時間段為至少 120 週，舉例而言，如在 120 週內所評估，與另一未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類且視情況投予針對 CD20 之細胞溶解性抗體之患有 PPMS 的受試者相比，PPMS 進展延緩至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35%。在一些實施例中，向另一受試者投予抗 CD20 抗體 (諸如針對 CD20 之細胞溶解性抗體)。
在其他實施例中，本文提供降低患有 PPMS 之受試者之殘疾的方法，其包含每日兩次投予受試者約 200 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類，其中總日劑量為約 400 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。在一些實施例中，提供用於降低患有 PPMS 之受試者之殘疾之方法中的化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。在其他實施例中，本文提供用以製造用於降低患有 PPMS 之受試者之殘疾之方法中之藥物的化合物，其中該化合物係菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含投予受試者約 400 mg 菲那替尼或相應量之其藥學上可接受之鹽類的日劑量。降低殘疾可包含減少 MS 的心理衝撃；增加上肢功能；增加行走能力；減少疲勞；改善工作狀態；或降低 MS 嚴重度的整體評量；或其任何組合。降低殘疾可進一步包括降低一種或多種 PPMS 症狀或降低 PPMS 對受試者之一種或多種身體衝撃。可如本文所闡述來評估殘疾 (包括 (例如) 一種或多種症狀或身體衝撃或如本文所闡述之其他態樣) 降低，諸如使用 MSIS-29、Neuro-QoL 上肢、PROMIS-疲勞MS 、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI 或 NfL 量。在一些實施例中，使用 9-HPT、T25FWT 或 EDSS 中之一者或多者。在一些實施例中，降低殘疾包含受試者可更迅速地完成 T25FWT 及/或 9-HPT 或降低 EDSS 分數 (例如更接近「正常」)。在某些實施例中，降低殘疾包含改良一種或多種 PPMS 度量，諸如使用 MSIS-29、Neuro-QoL 上肢、PROMIS-疲勞MS 、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI 或 NfL 量所評估者。在某些實施例中，至少一種 PPMS 度量 (例如 T25FWT 時間或 9-HPT 時間或 EDSS 分數) 與同一受試者在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前評估的相同度量相比改良至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35%。在一些實施例中，改善兩個、三個、四個、五個或更多個度量，其中每一改善程度係獨立的 (例如一種度量改善至少 10%，另一度量改善至少 20%)。在一些實施例中，改良至少 5%。在一些實施例中，改良至少 10%。在一些實施例中，改良至少 15%。在一些實施例中，改良至少 20%。在一些實施例中，改良至少 25%。在一些實施例中，改良至少 30%。在一些實施例中，改良至少 35%。在一些實施例中，改良係與在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前 1 週內或 0 至 28 天內或 6 週內同一受試者中所評估的相同度量相比。
在其他實施例中，提供遲延患有 PPMS 之受試者之至少一種進展事件的發作的方法，該方法包含每日兩次投予受試者約 200 mg 菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的劑量，其中總日劑量為約 400 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。進一步提供用於遲延患有 PPMS 之受試者之至少一種進展事件的發作之方法中的化合物，其中該化合物係菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予受試者約 200 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類，其中總日劑量為約 400 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。在其他實施例中，提供用以製造用於遲延患有 PPMS 之受試者之至少一種進展事件的發作之方法中之藥物的化合物，其中該化合物係菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予受試者約 200 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。進展事件可包括 (例如) 完成 9-HPT 所需之時間比基線增加或完成 T25FWT 所需之時間比基線增加或 EDSS 分數比基線增加。在一些實施例中，完成 9-HPT 所需之時間比基線增加係增加至少 20% (例如可為 20%、25%、30%、35%等)。在一些實施例中，完成 T25FWT 所需之時間比基線增加係增加至少 20% (例如可為 20%、25%、30%、35%等)。在其他實施例中，EDSS 分數比基線增加係增加至少 1.0，其中基線小於或等於 5.5 分；或增加至少 0.5 分，此係對於基線評分大於 5.5 分之受試者而言。在某些實施例中，在初始進展之後某一時間段 (諸如至少 12 週或至少 24 週) 確認進展事件。在某些實施例中，用於測定進展事件之基線係在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前 1 週內或 0 至 28 天內或 6 週內同一受試者中所評估的相同度量 (例如 T25FWT、9-HPT、EDSS 或其組合)。在某些實施例中，該等方法、使用化合物或化合物在製造藥物中之用途將至少一種進展事件的發作遲延至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35%。在一些實施例中，遲延至少 5%。在一些實施例中，遲延至少 10%。在一些實施例中，遲延至少 15%。在一些實施例中，遲延至少 20%。在一些實施例中，遲延至少 25%。在一些實施例中，遲延至少 25%。在一些實施例中，遲延至少 30%。在一些實施例中，遲延至少 35%。在一些實施例中，發作時間相對於另一患有 PPMS 之受試者 (例如對比性受試者) 有所遲延，其中並不向另一受試者投予 BTK 抑制劑 (諸如菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類)。在一些實施例中，向另一受試者投予抗 CD20 抗體 (諸如針對 CD20 之細胞溶解性抗體)，且並不投予 BTK 抑制劑 (諸如菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類)。在某些實施例中，總評估時間段為 12 週、18 週、24 週、36 週、48 週、60 週、72 週、84 週、96 週、108 週或 120 週。在某些實施例中，總評估時間段為至少 120 週，例如直至與另一未投予 BTK 抑制劑 (諸如菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類) 且視情況投予抗 CD20 抗體 (諸如針對 CD20 之細胞溶解性抗體) 之患有 PPMS 之受試者相比至少一種進展事件的發作增加至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35% (如在 120 週內所評估) 為止的時間段。在一些實施例中，計算至少一種進展事件的發作之遲延可包含 (例如) 計算直至與未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類 (為視情況投予抗 CD20 抗體) 之受試者相比投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之受試者之進展事件開始的額外時間。
本文進一步提供減小患有 PPMS 之受試者具有至少一種進展事件之風險的方法，該方法包含每日兩次投予受試者約 200 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類，其中總日劑量為約 400 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。進一步提供用於減小患有 PPMS 之受試者具有至少一種進展事件的風險的方法中使用之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。在其他實施例中，提供用以製造用於減小患有 PPMS 之受試者具有至少一種進展事件之風險之藥物的化合物，其中該化合物係菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中每日兩次投予受試者約 200 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。進展事件可包括 (例如) 完成 9-HPT 所需之時間比基線增加或完成 T25FWT 所需之時間比基線增加或 EDSS 分數比基線增加。在一些實施例中，完成 9-HPT 所需之時間比基線增加係增加至少 20% (例如可為 20%、25%、30% 等)。在一些實施例中，完成 T25FWT 所需之時間比基線增加係增加至少 20% (例如可為 20%、25%、30% 等)。在其他實施例中，EDSS 分數比基線增加係增加至少 1.0 (例如可為 1.0、1.5、2.0 等)，其中基線小於或等於 5.5 分；或增加至少 0.5 分 (例如可為 0.5、1.0、1.5 等)，此係對於基線分數大於 5.5 分之受試者而言。在某些實施例中，在初始進展之後某一時間段 (諸如至少 12 週或至少 24 週) 確認進展事件 (例如如 CDP12、cCDP12、CDP24 或 cCDP24 所述)。在某些實施例中，用於測定進展事件之基線係在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前 1 週內或 0 至 28 天內或 6 週內同一受試者中所評估的相同度量 (例如 T25FWT、9-HPT、EDSS 或其組合)。在某些實施例中，該等方法、使用化合物或化合物在製造藥物中之用途將患有 PPMS 之受試者具有至少一種進展事件的風險減小至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35%。在一些實施例中，風險減小至少 5%。在一些實施例中，風險減小至少 10%。在一些實施例中，風險減小至少 15%。在一些實施例中，風險減小至少 20%。在一些實施例中，風險減小至少 25%。在一些實施例中，風險減小至少 30%。在一些實施例中，風險減小至少 35%。 在一些實施例中，具有至少一種進展事件之風險包含減小經歷 cCDP12 之風險或減小 EDSS 惡化風險。在一些實施例中，減小具有至少一種進展事件之風險係小於另一患有 PPMS 的受試者，其中並不向另一受試者投予 BTK 抑制劑 (諸如菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類)。在一些實施例中，向另一受試者投予抗 CD20 抗體 (諸如針對 CD20 之細胞溶解性抗體)，且並不投予 BTK 抑制劑 (諸如菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類)。在某些實施例中，總評估時間段為 12 週、18 週、24 週、36 週、48 週、60 週、72 週、84 週、96 週、108 週或 120 週。在某些實施例中，總評估時間段為至少 120 週，舉例而言，與另一未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類且視情況投予針對 CD20 之細胞溶解性抗體之患有 PPMS 的受試者相比，投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之患有 PPMS 之受試者在 120 週內具有至少一種進展事件的風險降低至少 5%、至少 10%、至少 15%、至少 20%、至少 25%、至少 30% 或至少 35%。可 (例如) 藉由以下方式來計算該減小之具有至少一種進展事件的風險：計算一個或多個投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之患有 PPMS 之受試者中進展事件的發生率 (例如在 60 週內或在 120 週內)，且比較該發生率與一個或多個未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類且視情況投予抗 CD20 抗體 (例如針對 CD20 之細胞溶解性抗體) 之患有 PPMS 之受試者中進展事件的發生率。
本文進一步提供增加有此需要之受試者之運動性的方法，其中受試者患有 PPMS，其包含每日兩次投予受試者約 200 mg 菲那替尼或相應量之其藥學上可接受之鹽類，其中總日劑量為約 400 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。因此，本文提供增加有此需要之受試者之運動性的方法，其中受試者患有 PPMS，且藉由每日兩次投予受試者約 200 mg 菲那替尼或相應量之其藥學上可接受之鹽類來達成。增加受試者之運動性可包括 (例如) 增加行走能力；增加奔跑能力；增加上下樓梯之能力；增加站立能力；改善行走或站立時之平衡；增加受試者能夠行走之距離；減少行走所需之精力；降低在室內及/或室外行走時對支撐物 (例如拐杖、倚靠家具、行走架等) 之依賴；降低行走所需之注意力；或增加行走之均勻性/順暢性；或前述各項之任一組合。在一些實施例中，該等運動性態樣之一者、兩者或多者得以改善，而一者或多者並未改善。舉例而言，增加受試者之運動性可包含增加行走能力，而運動性之一個或多個其他組成部分並未改善。可 (例如) 使用受試者問卷來評估該運動性增加。在一些實施例中，可使用 MSWS-12 來評估運動性增加或如本文所述運動性增加之一個或多個組成部分。在一些實施例中，與受試者在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前的運動性 (例如如使用 MSWS-12 所評估) 相比來評估運動性增加。
在如本文所提供之一些實施例中，可藉由一個或多個選自由下列所組成之群組的臨床或實驗室終點來評估 PPMS 進展：MSIS-29、Neuro-QoL 上肢、PROMIS-疲勞MS 、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI 或 NfL 量。因此，舉例而言，在一些實施例中，藉由 EDSS、T25FWT 或 9-HPT 之一者或多者來評估 PPMS 進展。另外，在一些實施例中，藉由一種或多種 PPMS 症狀或體徵持續增加來評估 PPMS 進展，諸如在至少 12 週 (例如經確認在觀察到初始增加之後至少 12 週仍增加) 或至少 24 週 (例如經確認在觀察到初始增加之後至少 24 週仍增加) 內持續增加。在某些實施例中，藉由 cCDP 或 CDP (諸如 cCDP-12、CDP-12、cCDP24 或 CDP24 或其任何組合) 來評估 PPMS 進展。在一些實施例中，藉由 cCDP12 評估 PPMS 進展。在某些實施例中，藉由 EDSS 評估 PPMS 進展。在某些實施例中，經歷 cCDP12 之風險有所降低，或 cCDP12 之發作時間有所增加，且同時經歷 CDP12 之風險有所減小，或同時 CDP12 之發作時間有所增加。在某些實施例中，經歷 cCDP12 之風險有所降低，或 cCDP12 之發作時間有所增加，且經歷 cCDP24 之風險有所減小，或 cCDP24 之發作時間有所增加。在其他實施例中，經歷 cCDP12 之風險有所降低，且發生以下二者：經歷 CDP12 之風險有所減小，且經歷 cCDP24 之風險有所減小。在其他實施例中，cCDP12 之發作時間有所增加，且發生以下二者：CDP12 之發作時間有所增加，且 cCDP24 之發作時間有所增加。
在本文所述之一些實施例中，可比較投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之受試者與另一投予 CD20 抗體 (例如抗 CD20 抗體) 之受試者的反應。如本文中所使用，抗 CD20 抗體可包括結合至 CD20 之抗體，CD20 係存在於前 B 及成熟 B 淋巴球上之細胞表面抗原。在一些實施例中，抗體係針對表現 CD20 之 B 細胞的人類化單株抗體。在某些實施例中，使抗 CD20 抗體結合至 B 淋巴球之細胞表面可導致抗體依賴性細胞溶解及補體媒介溶解。在某些實施例中，抗 CD20 抗體係針對 CD20 之細胞溶解性抗體。該等抗體之實例可包括 (例如) 奧克利珠單抗 (ocrelizumab)。奧克利珠單抗係選擇性靶向及耗竭表現 CD20 之 B 細胞之重組人類化、醣基化、單株 IgG1 抗體。
在如本文所述之該等方法、使用化合物或化合物用途之一些實施例中，每日兩次將約 200 mg 菲那替尼或相應量之其藥學上可接受之鹽類投予患有 PPMS 之受試者，其中患有 PPMS 之受試者在發作時即已患有進展性疾病，且在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前已處於進展階段中至少 12 個月。在一些實施例中，患有 PPMS 之受試者在腦室周圍、皮質或近皮質或天幕下腦部區域之一者或多者中具有一種或多種 T2 高訊號強度病灶；在脊髓中具有兩種或更多種 T2 高訊號強度病灶；或存在腦脊液特異性寡株帶。在某些實施例中，患有 PPMS 之受試者具有以下特徵中之至少兩者：在腦室周圍、皮質或近皮質或天幕下腦部區域之一者或多者中具有一種或多種 T2 高訊號強度病灶；在脊髓中具有兩種或更多種 T2 高訊號強度病灶；或存在腦脊液特異性寡株帶。在其他實施例中，患有 PPMS 之受試者在發作時即已患有進展性疾病，且在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前已處於進展階段中至少 12 個月；且具有以下特徵中之至少兩者：在腦室周圍、皮質或近皮質或天幕下腦部區域之一者或多者中具有一種或多種 T2 高訊號強度病灶；在脊髓中具有兩種或更多種 T2 高訊號強度病灶；或存在腦脊液特異性寡株帶。可 (例如) 藉由 MRI 來評估 T2 高訊號強度病灶。可 (例如) 藉由腰椎穿刺來評估腦脊液特異性寡株帶之存在。在其他實施例中，在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前，患有 PPMS 之受試者可具有介於 3.0 至 6.5 之間的 EDSS 分數。在一些實施例中，在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前，患有 PPMS 之受試者在神經上穩定至少 30 天。在一些該等實施例中，該方法、使用化合物或化合物用途係用於針對有此需要之患有 PPMS 之受試者來治療 PPMS；治療 (例如延緩) PPMS 進展；降低殘疾；遲延至少一種進展事件的發作；減小具有至少一種進展事件之風險；增加運動性；或增加 cCDP12 之發作時間；且包含每日兩次向有此需要之受試者投予 200 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
在如本文所述之方法、使用化合物或化合物用途之一些實施例中，每日兩次將約 200 mg 菲那替尼或相應量之其藥學上可接受之鹽類投予患有 PPMS 之受試者，其中患有 PPMS 之受試者並不患有進行性多部腦白質病或並不具有進行性多部腦白質病史。在某些實施例中，患有 PPMS 之受試者在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前 10 年內並不具有癌症史。在某些實施例中，患有 PPMS 之受試者在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前 10 年內並未患有血液學惡性腫瘤或實體腫瘤。在某些實施例中，患有 PPMS 之受試者並未處於免疫受損狀態中。免疫受損狀態可包括 (例如) CD4 計數 ＜250/uL 或 ANC ＜ 1.5 × 103 /uL 或 血清 IgG ＜ 4.6 g/L。在其他實施例中，患有 PPMS 之受試者並不患有任何其他神經病症。該等其他神經病症可包括 (例如) 缺血性腦血管病症 (例如中風、暫時性腦缺血、自發性顱內出血或創傷性顱內出血) 或脊髓缺血之病史；CNS 或脊髓腫瘤 (例如腦膜瘤或神經膠質瘤) 之病史或已知存在；脊髓病變之潛在代謝性病因 (例如未治療之維他命 B12 缺陷) 之病史或已知存在；脊髓病變之感染性病因 (例如梅毒、萊姆病 (Lyme disease)、HTLV‑1、帶狀疱疹脊髓病變) 之病史或已知存在；基因遺傳之漸進型 CNS 退化性病症 (例如遺傳性下身輕癱、粒線體肌病變、腦病變、乳酸中毒、中風症候群) 之病史；視神經脊髓炎譜系病症；可引起漸進型神經疾病之全身性自體免疫病症 (例如狼瘡、抗磷脂抗體症候群、休格倫氏症 (Sjögren syndrome)、貝切特氏病 (Behçet disease)) 之病史或已知存在；類肉瘤病之病史或已知存在；或臨床顯著之嚴重腦或脊髓創傷 (例如大腦挫傷、脊髓壓縮) 之病史。在一些實施例中，患有 PPMS 之受試者並不具有臨床顯著之心血管 (包括心律不整或 QTc 延長)、精神病學、肺臟、腎臟、肝臟 (包括吉爾伯特氏症候群 (Gilbert’s Syndrome))、內分泌 (包括不受控糖尿病、非膽結石性胰臟炎或慢性胰臟炎)、代謝或胃腸道 (GI) 疾病的證據。在一些實施例中，患有 PPMS 之受試者並不患有心臟病。在某些實施例中，患有 PPMS 之受試者並不患有鬱血性心衰竭。可 (例如) 使用紐約心臟協會 (New York Heart Association) 準則來評估鬱血性心衰竭。在某些實施例中，患有 PPMS 之受試者並不滿足如由紐約心臟協會闡述之 III 類及 IV 類鬱血性心衰竭準則。在其他實施例中，患有 PPMS 之受試者並不具有心室性心律失常史或心室性心律失常風險因子 (例如長 QT 症候群或其他基因風險因子 (例如布魯加達症候群 (Brugada syndrome)))；結構性心臟病；冠心病 (症狀性或伴有缺血，如藉由診斷測試、先前冠狀動脈繞道術或尚未或不能進行血管重建之 ＞70% 直徑狹窄之冠狀動脈病灶所證實)；臨床顯著之電解質異常 (例如低鉀血症、低鎂血症、低鈣血症)；不明原因猝死之家族史；或心臟離子通道基因突變 (例如先天性長 QT 症候群)。在某些實施例中，在服用菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的同時，並不同時向患有 PPMS 之受試者投予全身性皮質類固醇或免疫抑制劑。在一些實施例中，在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前 4 週內，並不向患有 PPMS 之受試者投予全身性皮質類固醇。在一些實施例中，在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前 12 週內，並不向患有 PPMS 之受試者投予 IV Ig 或血漿去除術。在某些實施例中，患有 PPMS 之受試者並不具有異常肝臟合成功能。在其他實施例中，在投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的同時，並不同時向患有 PPMS 之受試者投予以下各項中之任一者或多者：CYP3A4 抑制劑，諸如強 CYP3A4 抑制劑；或 CYP3A4 誘導劑，諸如強或中度 CYP3A4 誘導劑；或 CYP3A4 受質；或芬戈莫德 (fingolimod)、西尼莫德 (siponimod) 或奧紮莫德 (ozanimod)；或那他珠單抗 (natulizumab)；或丁烯二酸二甲酯、干擾素或乙酸格拉替雷 (glatiramer acetate)；或抗 CD20；或嗎替麥考酚酯 (mycophenolate mofetil) 或胺甲喋呤 (methotrexate)；或特立氟胺 (teriflunomide)；或克拉屈濱 (cladribine)、米托蒽醌 (mitoxantrone)、達克珠單抗 (daclizumab)、阿倫單抗 (alemtuzumab) 或環磷醯胺 (cyclophosphamide)。在其他實施例中，在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前，並不向患有 PPMS 之受試者投予：強 CYP3A4 抑制劑或強或中度 CYP3A4 誘導劑，在 7 天或 5 個藥物消除半衰期 (以較長者為準) 內；具有窄治療範圍之 CYP3A4 受質，在 7 天或 5 個藥物消除半衰期 (以較長者為準) 內；抗 CD20，在 2 年內；芬戈莫德、西尼莫德或奧紮莫德，在 8 週內；那他珠單抗，在 6 個月內，若投予那他珠單抗一年以上；丁烯二酸二甲酯、干擾素或乙酸格拉替雷，在 4 週內；嗎替麥考酚酯或胺甲喋呤，在 12 週內；特立氟胺，除非特立氟胺血漿濃度為 ＜ 0.02 mg/L；或克拉屈濱、米托蒽醌、達克珠單抗、阿倫單抗或環磷醯胺。在其他實施例中，患有 PPMS 之受試者不具有以下各項之一者或多者：＜ 60 mL/min/1.73 m2 之估計之腎絲球過濾率 (eGFR)；＞ 2 × ULN 之 ALT 或 AST；大於 1.5 × ULN 之總膽紅素；＜ 9.5 g/dL 之血紅素；＜ 100 × 109/L 之血小板計數；或一種或多種肝臟合成功能測試 (諸如 PT、INR、PTT 或白蛋白) 之臨床顯著的異常。在某些實施例中，患有 PPMS 之受試者具有以下特徵：估計之腎絲球過濾率 (eGFR) ≥ 60 mL/min/1.73 m2 ；ALT 或 AST ＜ 2 × ULN；總膽紅素小於 1.5 × ULN；血紅素 ≥ 9.5 g/dL；或血小板計數 ＞ 100 × 109/L。在一些該等實施例中，該方法、使用化合物或化合物用途係用於針對有此需要之患有 PPMS 之受試者來治療 PPMS；治療 (例如延緩) PPMS 進展；降低殘疾；遲延至少一種進展事件的發作；減小具有至少一種進展事件之風險；增加運動性；或增加 cCDP12 之發作時間；且包含每日兩次向有此需要之受試者投予 200 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
III.     醫藥組成物及製劑
本文亦提供包含菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的醫藥組成物及製劑，其用於本文所述之治療方法 (例如治療 PPMS、遲延 PPMS 進展等) 中。在一些實施例中，醫藥組成物及製劑進一步包含一種或多種藥學上可接受之載劑。WO 2017/148837 (其全部內容以引用方式併入本文中) 揭示包含菲那替尼及其藥學上可接受之鹽類之製劑及劑型。在一些實施例中，根據本文所提供之一種或多種方法使用闡述於 WO 2017/148837 中之製劑將菲那替尼遞送至受試者。
菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類可藉由任一適宜方式來投予，包括口服、腸胃外、肺內及鼻內以及 (若期望局部治療) 病灶內投予。在某些實施例中，使用口服投予。
菲那替尼之藥學上可接受之鹽類可用於本文方法中。如本文中所使用，術語「藥學上可接受之鹽類」意欲包括取決於發現自本文所闡述化合物上之特定取代基使用相對無毒之酸或鹼製得之活性化合物的鹽。在本揭示化合物含有相對酸性之官能基時，可藉由使中性形式之該等化合物與足夠量之期望鹼以純淨形式或在適宜惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。衍生自藥學上可接受之無機鹼之鹽類的實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。衍生自藥學上可接受之有機鹼之鹽類包括一級胺鹽、二級胺鹽及三級胺鹽，該等胺包括經取代胺、環胺、天然胺及諸如此類，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因 (caffeine)、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺乙醇、2-二甲胺乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙嗎福林、N-乙哌啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺 (hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎福林、哌「口井」、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因 (procaine)、嘌呤、可可鹼 (theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及諸如此類。在本揭示化合物含有相對鹼性之官能基時，可藉由使中性形式之該等化合物與足夠量之期望酸以純淨形式或在適宜惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自諸如以下等無機酸者：鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及諸如此類；以及衍生自諸如以下等相對無毒之有機酸的鹽：乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、丁烯二酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及諸如此類。亦包括胺基酸之鹽類，例如精胺酸鹽及諸如此類；及諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及諸如此類等有機酸之鹽類 (例如參見 Berge, S. M.等人，「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。本發明之某些特定化合物含有鹼性官能基及酸性官能基二者，此使得該等化合物可轉化成鹼或酸加成鹽。
在本文所提供之一些實施例中，以一個或多個錠劑或膠囊之形式投予口服劑量之菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類。舉例而言，在一些實施例中，以一個或多個錠劑之形式每日兩次 (例如每日投予一個、兩個、三個、四個、五個或六個錠劑兩次) 來投予約 200 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。在其他實施例中，以一個或多個膠囊之形式每日兩次 (例如每日投予一個、兩個、三個、四個、五個或六個膠囊兩次) 來投予約 200 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。在一些實施例中，該等膠囊或錠劑可各自含有約 50 mg、約 75 mg、約 100 mg、約 125 mg、約 150 mg、約 175 mg、約 200 mg 或 約 225 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。舉例而言，在某些實施例中，每日兩次將約 200 mg 投予有此需要之受試者，其中以一個包含約 200 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類的膠囊形式來投予每 200 mg 劑量；或以兩個包含約 100 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類的膠囊形式來投予每 200 mg 劑量。在某些實施例中，每日兩次投予約 200 mg 菲那替尼 (例如每日總共約 400 mg)，其中以兩個包含約 100 mg 菲那替尼之膠囊形式來投予每 200 mg。在其他實施例中，每日兩次將約 200 mg 投予有此需要之受試者，其中以一個包含約 200 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類的錠劑形式來投予每 200 mg 劑量；或以兩個包含約 100 mg 菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類的錠劑形式來投予每 200 mg 劑量。在某些實施例中，每日兩次投予約 200 mg 菲那替尼 (例如每日總共約 400 mg)，其中以兩個包含約 100 mg 菲那替尼之錠劑形式來投予每 200 mg。因此，在一些實施例中，菲那替尼之日劑量為每天約 400 mg (諸如每天約 360 mg 至約 440 mg) 或等量的菲那替尼之藥學上可接受之鹽類。在某些實施例中，每天投予 400 mg 菲那替尼。
在如本文所提供之其他實施例中，提供包含菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類及容器的製品或套組。在某些實施例中，進一步包括包裝含有菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之使用說明書的插頁。用於套組之適宜容器包括 (例如) 瓶、盒、泡型包或其組合 (例如泡型包裝盒)。在一些實施例中，容器容納製劑且位於容器上或伴隨容器提供之標記可指示使用說明。製品或套組可進一步包括自商業及使用者角度考慮期望之其他材料，其包括包裝具有使用說明書之插頁。
本說明書被認為足以使熟習本技術領域者實施本發明。除了如本文中所示及所述者之外，本發明之各種修飾為熟習此項技術者依先前說明將變得清楚明瞭且落入後附申請專利範圍之範圍中。本文所引用之全部的公開案、專利及專利申請案，其所揭示之整體及所有目的皆通過引用並入本說明書之內。
列舉之實施例
實施例 1.一種治療有此需要之受試者的首發漸進型多發性硬化症 (PPMS) 之方法，其包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼 (fenebrutinib) 或等量的其藥學上可接受之鹽類。
實施例 2.如實施例 1 之方法，其進一步包含評估該受試者的殘疾進展，其中殘疾進展是使用擴展型殘疾狀態量表 (EDSS)、九孔插棒測驗 (9-HPT)、或定時 25 英呎步行測驗 (T25FWT)、或其任何組合來評估。
實施例 3.如實施例 1 或 2 之方法，其進一步包含評估複合式 12 週確認殘疾進展 (cCDP12) 的發作，其中該 cCDP12 的發作包含至少一種選自由下列所組成之群組的進展事件： (a) 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分； (b) 完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%；及 (c) T25FWT 比基線增加至少 20%。 且其中該進展事件在初始進展後至少 12 週被確認。
實施例 4.如實施例 1 至 3 中任一項之方法，其中該受試者的進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為： 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或 基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分。
實施例 5.如實施例 1 至 4 中任一項之方法，其中該受試者的進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%。
實施例 6.如實施例 1 至 5 中任一項之方法，其中該受試者的進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為 T25FWT 比基線增加至少 20%。
實施例 7.如實施例 1 至 6 中任一項之方法，其中與未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的患有 PPMS 的受試者相比，CDP12、cCDP12、CDP24 或 cCDP24 的發作時間增加。
實施例 8.如實施例 7 之方法，其中未投予菲那替尼的患有 PPMS 的該受試者被投予抗 CD20 抗體。
實施例 9.如實施例 4 至 8 中任一項之方法，其中進展事件的時間或發作時間至少增加 10%。
實施例 10.一種延緩有此需要之受試者的 PPMS 進展之方法，其包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
實施例 11.如實施例 10 之方法，其中該 PPMS 進展是使用下列來評估：MSIS-29、Neuro-QoL 上肢、PROMIS-疲勞MS 、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI 或 NfL 量。
實施例 12.如實施例 10 或 11 之方法，其中該 PPMS 進展包含至少一種進展事件。
實施例 13.一種遲延患有 PPMS 的受試者的至少一種進展事件發作之方法，該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
實施例 14.一種減少患有 PPMS 的受試者具有至少一種進展事件的風險之方法，該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
實施例 15.如實施例 12 至 14 中任一項之方法，其中該至少一種進展事件選自由下列所組成之群組： (a) 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分； (b) 完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%；及 (c) T25FWT 比基線增加至少 20%。
實施例 16.如實施例 15 之方法，其中該進展事件在該初始進展後至少 12 週被確認。
實施例 17.如實施例 1 至 12、15 或 16 中任一項之方法，其中相較於未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類而投予抗 CD20 抗體的患有 PPMS 的另一受試者，該受試者的該 PPMS 進展延緩至少 10%。
實施例 18.如實施例 13、15 或 16 中任一項之方法，其中相較於未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類而投予抗 CD20 抗體的患有 PPMS 的另一受試者，該至少一種進展事件發作遲延至少 10%。
實施例 19.如實施例 1 至 16 中任一項之方法，其中相較於未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類而投予抗 CD20 抗體的患有 PPMS 的另一受試者，該受試者具有至少一種進展事件的風險降低至少 10%。
實施例 20.一種減少患有 PPMS 的受試者殘疾之方法，該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
實施例 21.如實施例 20 之方法，其中減少殘疾包含： 減少 MS 的心理衝撃； 增加上肢功能； 增加行走能力； 減少疲勞； 改善工作狀態；或 降低 MS 嚴重度的整體評量； 或其任何組合。
實施例 22.如實施例 1 至 21 中任一項之方法，其中該受試者在開始用菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類治療後，PPMS 的一種或多種症狀減少。
實施例 23.如實施例 1 至 22 中任一項之方法，其中該方法進一步包含測量該受試者的一個或多個臨床或實驗室終點以評估治療 PPMS 的療效的步驟。
實施例 24.如實施例 23 之方法，其中該一個或多個臨床或實驗室終點選自由下列所組成之群組：該受試者的 MSIS-29、Neuro-QoL 上肢、PROMIS-疲勞MS 、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI 或 NfL 量。
實施例 25.如實施例 1 至 24 中任一項之方法，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是口服投予。
實施例 26.如實施例 1 至 25 中任一項之方法，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是以一個或多個錠劑或膠囊的形式來投予。
實施例 27.如實施例 1 至 26 中任一項之方法，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是以每日兩次、兩個錠劑的形式投予，各錠劑包含約 100 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
實施例 28.如實施例 1 至 27 中任一項之方法，其中投予的是游離形式之菲那替尼。
實施例 29.一種用於在治療有此需要之受試者的首發漸進型多發性硬化症 (PPMS) 的方法中使用之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
實施例 30.如實施例 29 所使用之化合物，其中該方法進一步包含評估該受試者的殘疾進展，其中殘疾進展是使用擴展型殘疾狀態量表 (EDSS)、九孔插棒測驗 (9-HPT)、或定時 25 英呎步行測驗 (T25FWT)、或其任何組合來評估。
實施例 31.如實施例 29 或 30 所使用之化合物，其中該方法進一步包含評估複合式 12 週確認殘疾進展 (cCDP12) 的發作，其中該 cCDP12 的發作包含至少一種選自由下列所組成之群組的進展事件： (a) 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分； (b) 完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%；及 (c) T25FWT 比基線增加至少 20%。 且其中該進展事件在初始進展後至少 12 週被確認。
實施例 32.如實施例 29 至 31 中任一項所使用之化合物，其中進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為： 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或 基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分。
實施例 33.如實施例 29 至 32 中任一項所使用之化合物，其中進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%。
實施例 34.如實施例 29 至 33 中任一項所使用之化合物，其中進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為 T25FWT 比基線增加至少 20%。
實施例 35.如實施例 29 至 34 中任一項所使用之化合物，其中與未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的患有 PPMS 的受試者相比，CDP12、cCDP12、CDP24 或 cCDP24 的發作時間增加。
實施例 36.如實施例 35 所使用之化合物，其中未投予菲那替尼的患有 PPMS 的該受試者是投予抗 CD20 抗體。
實施例 37.如實施例 32 至 36 中任一項所使用之化合物，其中該進展事件的時間或發作時間至少增加 10%。
實施例 38.一種用於在延緩有此需要之受試者的 PPMS 進展的方法中使用之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該化合物包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
實施例 39.如實施例 38 所使用之化合物，其中該 PPMS 進展是使用下列來評估：MSIS-29、Neuro-QoL 上肢、PROMIS-疲勞MS 、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI 或 NfL 量。
實施例 40.如實施例 38 或 39 所使用之化合物，其中該 PPMS 進展包含至少一種進展事件。
實施例 41.一種用於在遲延患有 PPMS 的受試者的至少一種進展事件發作的方法中使用之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
實施例 42.一種用於在減少患有 PPMS 的受試者具有至少一種進展事件的風險的方法中使用之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
實施例 43.如實施例 40 至 42 中任一項所使用之化合物，其中該至少一種進展事件選自由下列所組成之群組： (a) 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分； (b) 完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%；及 (c) T25FWT 比基線增加至少 20%。
實施例 44.如實施例 43 所使用之化合物，其中該進展事件在初始進展後至少 12 週被確認。
實施例 45.如實施例 38 至 40、43 或 44 中任一項所使用之化合物，其中相較於未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類而投予抗 CD20 抗體的患有 PPMS 的另一受試者，該進展延緩至少 10%。
實施例 46.如實施例 41、43 或 44 中任一項所使用之化合物，其中相較於未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類而投予抗 CD20 抗體的患有 PPMS 的另一受試者，該至少一種進展事件發作遲延至少 10%。
實施例 47.如實施例 42 至 44 中任一項所使用之化合物，其中相較於未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類而投予抗 CD20 抗體的患有 PPMS 的另一受試者，該具有至少一種進展事件的風險降低至少 10%。
實施例 48.如實施例 38 至 47 中任一項所使用之化合物，其中與未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的患有 PPMS 的受試者相比，該進展延緩、或該發作遲延、或該風險降低。
實施例 49.一種用於在減少患有 PPMS 的受試者殘疾的方法中使用之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
實施例 50.如實施例 49 所使用之化合物，其中減少殘疾包含： 減少 MS 的心理衝撃； 增加上肢功能； 增加行走能力； 減少疲勞； 改善工作狀態；或 降低 MS 嚴重度的整體評量； 或其任何組合。
實施例 51.如實施例 29 至 50 中任一項所使用之化合物，其中該受試者在開始用菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類治療後，PPMS 的一種或多種症狀減少。
實施例 52.如實施例 29 至 51 中任一項所使用之化合物，其中該方法進一步包含測量該受試者的一個或多個臨床或實驗室終點以評估治療 PPMS 的療效的步驟。
實施例 53.如實施例 52 所使用之化合物，其中該一個或多個臨床或實驗室終點選自由下列所組成之群組：該受試者的 MSIS-29、Neuro-QoL 上肢、PROMIS-疲勞MS 、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI 或 NfL 量。
實施例 54.如實施例 29 至 53 中任一項所使用之化合物，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是口服投予。
實施例 55.如實施例 29 至 54 中任一項所使用之化合物，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是以一個或多個錠劑或膠囊的形式來投予。
實施例 56.如實施例 29 至 55 中任一項所使用之化合物，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是以每日兩次、兩個錠劑的形式投予，各錠劑包含約 100 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
實施例 57.如實施例 29 至 56 中任一項所使用之化合物，其中投予的是游離形式之菲那替尼。
實施例 58.一種用於製造供如實施例 1 至 28 中任一項之方法中任一項使用的藥物之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類。
實例
藉由參照下列實例來更全面地理解本揭示。然而，該等實例不應解釋為限制本發明範圍。應理解，本文所述之實例及實施例僅用於説明目的，並且就其各種修飾或改變將建議予本領域熟習技術者，且將包括在本申請案的精神和範圍內以及本案後附的申請專利範圍內。
實例 1 ：用於評估菲那替尼與奧克利珠單抗相比在患有首發漸進型多發性硬化症之成人患者中之療效及安全性的 III 期多中心、隨機化、雙盲、雙虛擬、平行組研究
此 III 期研究將檢驗菲那替尼與奧克利珠單抗相比在患有 PPMS 之成人受試者中的療效及安全性。研究的具體目標及相應的終點概述如下。
研究目標
主要療效目標
此研究之主要療效目標係基於下列終點來評估菲那替尼與奧克利珠單抗相比在 PPMS 患者中之療效，不論是否堅持隨機治療： •    cCDP12 之發作時間，其係自基線至根據下列三個準則中之至少一者首次發生進展事件的時間，且必須在初始殘疾進展之後至少 12 週根據規則排定訪視被確認： 在基線 EDSS 分數 ≤ 5.5 分之患者中 EDSS 分數比基線增加 ≥ 1.0 分或在基線 EDSS 分數 ＞ 5.5 分之患者中 EDSS 分數比基線增加 ≥ 0.5 分 (確認殘疾進展 [CDP]) 完成 9-HPT 之時間比基線增加 ≥ 20% T25FWT 比基線增加 ≥ 20%
次要療效目標
此研究之次要療效目標係基於下列終點來評估菲那替尼治療與奧克利珠單抗相比之有效性。次要終點並不反映統計學層級之順序。 •    複合式 24 週 CDP (cCDP24) 之發作時間 •    12 週 CDP (CDP12) 之發作時間，其在基線 EDSS 分數 ≤ 5.5 分之患者中係 EDSS 分數比基線增加 ≥ 1.0 分或在基線 EDSS 分數 ＞ 5.5 分之患者中係 EDSS 分數比基線增加 ≥ 0.5 分 •    24 週 CDP (CDP24) 之發作時間 •    總腦體積自第 24 週至第 120 週之變化百分比，如藉由 MRI 掃描所評估 •    在第 120 週 MS 之患者報告性身體衝撃自基線的變化 (如藉由 29 項式多發性硬化症影響量表 [MSIS-29] 身體量表所測量) •    在符號數字轉換測驗 (SDMT) 分數中，12 週確認惡化 4 分之發作時間
探索性療效目標
此研究之探索性療效目標係評估菲那替尼與奧克利珠單抗相比之療效且可包括 (但不限於) 下列終點： •    SDMT 惡化 4 分之患者的比例 •    下列患者報告性結果 (PRO) 在第 120 週自基線之變化及自基線顯著衰退之患者的比例： MS 之心理衝撃 (MSIS-29 心理量表) 上肢功能 (神經病症生活品質 [Neuro-QoL‑TM ]，上肢功能形式) 行走 (12 項式多發性硬化症行走量表 [MSWS-12]) 疲勞 (患者報告性結果測量資訊系統-多發性硬化症疲勞簡表 [PROMIS®-疲勞 MS]) 工作狀態 (工作生產力及活動損傷 [WPAI]:MS v2.0) MS 嚴重度之整體評量 (患者整體嚴重度評量 [PGI-S]) •    12 週確認 T25FWT 之發作時間增加 ≥ 20% •    12 週確認 9-HPT 之發作時間增加 ≥ 20% •    24 週確認 T25FWT 之發作時間增加 ≥ 20% •    24 週確認 9-HPT 之發作時間增加 ≥ 20% •    患者報告性 MS 身體衝撃 (MSIS-29 身體量表) 在第 120 週自基線顯著衰退之患者的比例 •    患者報告性 MS 心理衝撃 (MSIS-29 心理量表) 在第 120 週自基線顯著衰退之患者的比例 •    自基線開始之新 T1Gd+ 病灶的總數，如藉由腦部 MRI 掃描所檢出a •    新/擴大 T2 加權病灶之總數，如藉由 MRI 掃描所檢出a •    自基線開始之新 T1 低訊號強度病灶 (黑洞) 之總數，如藉由 MRI 掃描所檢出a •    血清神經絲輕鏈 (NfL) 含量自篩選時至第 120 週之變化百分比 •    在第 120 週及在臨床初步分析終止時無殘疾進展 (cCDP12、cCDP24、CDP12 及 CDP24) 之患者的比例a 在此研究中，使用篩選 MRI 測量作為基線測量。
安全性目標
此研究之安全性目標係基於下列終點來評估菲那替尼與奧克利珠單抗相比之安全性： •    不良事件之性質、頻率、時刻及嚴重度；嚴重不良事件；及導致退出研究治療之不良事件 •    目標生命體徵自基線之變化 •    目標 ECG 參數自基線之變化 •    投予研究治療後之臨床實驗室結果自基線之變化 •    哥倫比亞自殺嚴重度評級量表 (C-SSRS) 自基線之變化
藥物動力學目標
此研究之藥物動力學 (PK) 目標係基於下列終點來表徵菲那替尼 PK 特徵： •    菲那替尼在指定時間點之血漿濃度
在所有患者中收集稀疏 PK 樣本。然而，為更佳地表徵 MS 患者中之菲那替尼藥物動力學，在小部分患者中收集較密集 PK 樣本。
本研究的探索性 PK 目標如下： •    基於下列終點來評估藥物暴露與菲那替尼之療效及安全性之間的潛在關係： 菲那替尼血漿濃度與療效終點之間的關係 菲那替尼血漿濃度與安全性終點之間的關係 •    基於下列終點來評估所選共變量與菲那替尼暴露之間的潛在關係： 所選共變量與菲那替尼血漿濃度之間的關係
生物標記目標
此研究之探索性生物標記目標係基於下列終點來鑑別及/或評估具有以下特徵之生物標記：可預測菲那替尼反應 (亦即預測性生物標記)，係療效之早期替代指標，與進展至較嚴重疾病狀態有關 (亦即預後生物標記)，與所獲得菲那替尼抗性有關，與發生不良事件之易感性有關或可改善不良事件的監測或研究 (亦即安全性生物標記，包括人類白血球抗原 [HLA] 基因分型)，可提供菲那替尼活性證據 (亦即藥效動力學 [PD] 生物標記)，或可增加疾病生物學及藥物安全性之知識及理解： •    血液 (血清及/或血漿及/或 RNA) 中之基線生物標記與療效、PK 或其他生物標記終點之間的關係 •    血液生物標記 (血清及/或血漿及/或 RNA) 自基線至治療採樣後之變化與療效、PK 或其他生物標記終點之間的關係 •    基因學 (包括 (但不限於) HLA 基因型) 與療效、PK 或其他生物標記終點之間的關係
健康狀態效用目標
此研究之探索性健康狀態效用目標係基於下列終點來評估使用菲那替尼治療之患者之健康狀態效用分數： •    EuroQol 5 維 5 層面問卷 (EQ-5D-5L) 指數分數與可支持藥物經濟學建模之臨床測量之間的關係
詳細研究設計
此係用於評估菲那替尼對於成人 PPMS 患者之殘疾進展之療效及安全性的 III 期、隨機化、多中心、雙盲、雙模擬、平行組研究。經由基於交互式語音或互聯網之反應系統，使所有合格患者以盲式 1:1 隨機使用日口服菲那替尼 (或安慰劑) (200 mg，每日兩次 [BID]) 或 IV 奧克利珠單抗 (或安慰劑) (600 mg，每 24 週)。招募大約 946 名患者且全球性募集。提前中止研究藥物或中止研究之患者將不被替換。
此研究由下列階段組成：篩選 (最長 4 週)、雙盲治療 (DBT) 階段、DBT 安全性隨訪 (DBT-SFU)、可選開放標記延長 (OLE) 及 OLE 安全性隨訪 (OLE-SFU) 階段。
每一患者之研究持續時間有所不同，此乃因主要分析係事件驅動性。
研究設計
此研究由下列各項組成： •    篩選階段，大約 4 週 •    雙盲治療 (DBT) 階段，使患者以 1:1 比率隨機使用 200 mg 每日兩次口服菲那替尼或 600 mg IV 奧克利珠單抗。 •    DBT 安全性隨訪 (DBT-SFU) 可用於具有以下特徵之患者：1) 在 DBT 階段結束時維持研究治療且不希望參與 OLE，或 2) 已中止研究治療但自其最後奧克利珠單抗 DBT 輸注起隨訪少於 24 週或自其最後劑量之 DBT 菲那替尼起隨訪少於 8 週 (以適用者為準)。對患者進行安全性隨訪大約 48 週。 •    可選開放標記延長 (OLE) 階段，在主要分析係陽性之情形下且可用於合格患者。患者將接受開放標記之菲那替尼大約 96 週；然而，OLE 階段可加以延長。 •    OLE 安全性隨訪 (OLE-SFU) 階段可用於提前中止 OLE 菲那替尼或完成 OLE 階段之患者。在 OLE-SFU 中追蹤患者大約 8 週。
每一患者之研究持續時間有所不同，此乃因主要分析係事件驅動性。由 iDMC 監測患者安全性以供初始安全性評估 (iDMC-ISA) 且在整個 DBT 階段中以規則間隔進行監測。
篩選階段
篩選階段為大約 4 週。未通過初始篩選之患者可有資格獲得一次再篩選機會 (每一患者總共篩選兩次)。篩選程序包括收集醫學史、體檢、完整神經檢驗、EDSS 分數、9-HPT、T25FWT、ECG、MRI 掃描及血液與尿液樣本。
雙盲治療階段
DBT 階段之持續時間係部分地事件驅動性。主要分析發生於在大約 486 個 cCDP12 事件已發生時及所有患者皆已參與 DBT 階段至少 120 週時。在揭示主要分析之結果且研究場所變得非盲性時，DBT 階段可視為完成。若最後患者在 DBT 階段中完成第 120 週時因慢於預期殘疾進展速率而尚未達到預計 cCDP 事件數 (486)，則延長 DBT 階段直至已發生所需數量之 cCDP12 事件為止，從而維持偵測治療差異之統計學效力。基於研究招募期之最終長度，對於募集至研究中之初始患者組而言，DBT 階段可延長至超過 120 週。
在 DBT 階段期間出於任一原因而中止研究治療之患者將保留於 DBT 階段中，但將不接受研究治療。該等患者將繼續參見所排定 DBT 訪視，但將進行簡要之療效及安全性評估。
在自最後奧克利珠單抗/安慰劑 DBT 輸注起等待至少 24 週之後或在最後 DBT 菲那替尼/安慰劑投予之後至少 8 週 (以較長者為準)，在 DBT 階段期間中止研究治療之患者將在患者及研究者的判斷下容許開始另一疾病改良療法 (DMT)。
可在任一時間進行未排定訪視以評估潛在疾病進展、新神經症候群或安全性事件。具有指示 MS 復發或 MS 惡化之新神經症候群的患者應由檢驗研究者在自新神經症候群發作起 7 天內實施 EDSS、9-HPT 及 T25FWT。
雙盲治療階段安全性隨訪
在完成 DBT 階段時，若患者 1) 在 DBT 階段結束時維持研究治療且不希望參與 OLE 或 2) 已中止 DBT 研究治療但自其最後奧克利珠單抗 DBT 輸注起隨訪少於 24 週或自其最後劑量之 DBT 菲那替尼起隨訪少於 8 週 (以適用者為準)，則患者將進入 DBT-SFU 並實施大約 48 週。對患者進行安全性隨訪大約 48 週。在自最後奧克利珠單抗 DBT 輸注起至少 24 週或自起最後 DBT 菲那替尼投予至少 8 週 (以適用者為準) 之後，患者可在研究者及患者之判斷下開始另一 DMT。
可選開放標記延長
在 DBT 階段結束時 (揭示 DBT 結果且場所非盲性)，若使用菲那替尼療法之主要分析及益處-風險評估係陽性，則使完成 DBT 階段且在研究者看來可受益於菲那替尼治療之合格患者計劃進行可選 OLE 階段。
可在任一時間進行其他未排定訪視以評估潛在疾病進展、新神經症候群或安全性事件。具有指示 MS 復發或 MS 惡化之新神經症候群的患者應由檢驗研究者實施 EDSS、9-HPT 及 T25FWT (在自新神經症候群發作起 7 天內)。
開放標記延長及隨訪
提前中止 OLE 菲那替尼或完成 OLE 階段之患者將進入 OLE-SFU。對患者進行安全性隨訪大約 8 週。在 OLE-SFU 期間僅收集安全性評估。OLE-SFU 階段之實驗室及安全性評估將在間隔大約 4 週的診所訪視時實施。
患者群體
在此研究中募集大約 946 名 PPMS 患者。可添加動態募集上限以確保，根據分級因素分佈之患者將在區域、篩選 EDSS 分數及篩選時 T1Gd+ 之存在或不存在方面保持平衡。
納入準則
患者必須滿足以下研究入組條件： •    簽署知情同意書 •    簽署知情同意書時的年齡為 18−65 歲 (包括此兩個年齡) •    能夠遵守研究方案 •    診斷出 PPMS，根據修訂版 2017 麥克唐納準則 (McDonald Criteria) (Thompson 等人，2018)： o   在發作時即已患有進展性疾病。疊加復發可發生於 PPMS 中；因此，需要自研究者至委託者之臨床證據以確認 PPMS 診斷。 o   需要獨立於臨床復發之一年殘疾進展 (回溯性或前瞻性測定，提供為自研究者至委託者之臨床證據匯總) 來確認在隨機化之前已處於進展階段中至少 12 個月。 以及下列準則中之兩者： o   在下列腦部區域中之一者或多者中的 MS 記載有一個或多個 T2 高訊號強度病灶特徵：腦室周圍、皮質或近皮質或天幕下 (藉由歷史 MRI 掃描確定) o   在脊髓中記載有兩個或更多個 T2 高訊號強度病灶的證據 (藉由歷史 MRI 掃描確定) o   記載有存在腦脊液特異性寡株帶的證據 (藉歷史腰椎穿刺確定) •    在篩選時 EDSS 分數為 3.0 至 6.5 (包括此二值) •    對於當前正在接受質子泵抑制劑 (PPI) 或 H2 受體拮抗劑 (H2RA) 之患者而言：在開始研究治療之前於篩選期期間以穩定劑量進行治療且計劃在研究治療的持續時間內保持於穩定劑量 •    患者必須在隨機化 2 週內不開始使用 PPI 或 H2RA。 •    對於需要 MS 症狀性治療 (例如胺吡啶 (fampridine)、大麻(cannabis)) 及/或物理療法之患者而言：在開始使用研究藥物之前於篩選期期間以穩定劑量/方案進行治療且計劃在研究治療的持續時間內保持於穩定劑量/方案 •    患者必須在隨機化 4 週內不開始 MS 症狀性治療或物理療法。 •    在隨機化及基線平均之前神經穩定至少 30 天 •    每隻手能夠在 ＜ 240 秒內完成 9-HPT •    能夠實施 T25FWT •    對於具有生育潛力的女性而言：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或在治療期期間及在最終劑量之研究藥物之後 6 個月或 12 個月內使用每年失敗率 ＜ 1% 的避孕方法 (適用於奧克利珠單抗的局部標記)。女性必須避免在同一時期捐贈卵子。激素避孕方法必須補充有屏障方法。 •    對於男性而言：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或使用避孕套，並且同意不捐贈精子
排除準則
將符合以下任何準則的患者排除在該研究之外： •    在篩選或基線時具有任何已知或懷疑性活性感染，或具有需要住院或在篩選之前 8 週內及在篩選期間使用 IV 抗微生物劑治療或在篩選之前 2 週內及在篩選期間使用口服抗微生物劑治療的任何重大感染發作 •    確認或懷疑具有進行性多部腦白質病史 •    在篩選 10 年內具有癌症 (包括血液學惡性腫瘤及實體腫瘤) 史。已切除且視為治癒之皮膚基底或鱗狀細胞癌，而在篩選之前 1 年以上藉由治癒性療法顯著地成功治療的原位子宮頸癌並不排除在外。 •    免疫受損狀態，定義為下列各項中之一者或多者： CD4 計數 ＜ 250/μL 或 ANC ＜ 1.5 × 103/μL 或血清 IgG ＜ 4.6 g/L •    已知存在其他神經病症，包括 (但不限於) 下列各項： 缺血性腦血管病症 (例如中風、暫時性腦缺血、自發性顱內出血或創傷性顱內出血) 或脊髓缺血之病史 CNS 或脊髓腫瘤 (例如腦膜瘤、神經膠質瘤) 之病史或已知存在 脊髓病變之潛在代謝性病因 (例如未治療之維他命 B12 缺陷) 之病史或已知存在 脊髓病變之感染性病因 (例如梅毒、萊姆病、HTLV-1、帶狀疱疹脊髓病變) 之病史或已知存在 基因遺傳之漸進型 CNS 退化性病症 (例如遺傳性下身輕癱、粒線體肌病變、腦病變、乳酸中毒、中風症候群) 之病史 視神經脊髓炎譜系病症 潛在地引起漸進型神經疾病之全身性自體免疫病症 (例如狼瘡、抗磷脂抗體症候群、休格倫氏症、貝切特氏病) 之病史或已知存在 類肉瘤病之病史或已知存在 臨床顯著之嚴重腦部或脊髓創傷 (例如大腦挫傷、脊髓壓迫) 之病史 •    在研究者看來將妨礙患者參與之臨床顯著之心血管 (包括心律不整或 QTc 延長)、精神病學、肺臟、腎臟、肝臟、內分泌 (包括不受控糖尿病、非膽結石性胰臟炎或慢性胰臟炎)、代謝或胃腸道 (GI) 疾病的證據 •    符合鬱血性心衰竭之紐約心臟協會 III 類及 IV 類準則的患者 •    篩選 12 導程 ECG 顯示可影響患者安全性或研究結果詮釋之臨床相關異常，其包括經由使用弗裡德裡公式 (Fridericia’s formula) 校正之 QT 間隔 ＞ 440 ms (如藉由至少兩個 ECG 間隔 ＞ 30 分鐘被確認) •    當前使用眾所周知可延長 QT 間隔之藥物以對 QT 具有臨床顯著效應的劑量 (如由研究者所確定) 進行治療 •    心室性心律失常史或心室性心律失常風險因子諸如長 QT 症候群及其他基因風險因子 (例如布魯加達症候群 (Brugada syndrome))；結構性心臟病；冠心病 (症狀性或伴有缺血，如藉由診斷測試、先前冠狀動脈繞道術或尚未或不能進行血管重建之 ＞70% 直徑狹窄之冠狀動脈病灶所證實)；臨床顯著之電解質異常 (例如低鉀血症、低鎂血症、低鈣血症)；不明原因猝死之家族史；或心臟離子通道基因突變 (例如先天性長 QT 症候群) •    任何可能需要在研究過程期間使用全身性皮質類固醇或免疫抑制劑長期治療的伴隨疾病 •    在篩選之前 12 個月內具有酒精或其他藥物濫用史 •    在研究期間或在最終劑量之研究藥物之後 6 個月或 12 個月懷孕或哺乳或意欲懷孕 (適用於奧克利珠單抗的局部標記) 所有具有生育潛力的女性將在篩選時進行血清懷孕測試。在指定後續訪視下局部實施尿液懷孕測試。若尿液懷孕測試係陽性，則必須藉由血清懷孕測試 (局部實施) 被確認。 •    活性、潛伏性或不當治療之 B 型肝炎之陽性篩選測試 (如藉由下列各項中之一者被確認)： 陽性 B 型肝炎表面抗原 陽性 B 型肝炎核心抗體 [總 HBcAb] 及可偵測 B 型肝炎病毒 DNA •    C 型肝炎之陽性篩選測試 (陽性 C 型肝炎抗體)。 •    如藉由下列各項所定義之活性或潛伏性或不當治療之結核病 (TB) 感染的證據： 需要在篩選時或在篩選之前 3 個月內具有陽性 QuantiFERON TB-Gold® (QFT) 測試。若 QFT 不可用，則可在篩選訪視時或在篩選之前 3 個月內實施陰性 Mantoux 純化蛋白衍生物皮膚測試 (如藉由疾病防製中心 (Centers for Disease Control and Prevention) 之導則所定義) 且在局部讀取。 具有卡介苗 (Bacille Calmette-Guerin) 接種疫苗史之患者應僅使用 QFT 測試進行篩選。 應重複不確定的 QFT 測試。 QFT 測試呈陽性或兩個連續不確定的 QFT 結果應視為診斷 TB 測試呈陽性。 不確定的 QFT 測試及隨後之 QFT 測試呈陰性應視為診斷 TB 測試呈陰性。 •    在肝臟合成功能測試 (例如 PT、INR、PTT、白蛋白) 中具有由研究者判斷為臨床顯著之異常 •    因胃腸道 (GI) 出血而住院或輸血之歷史 •    已知出血素質 •    任何可影響口服藥物吸收之病狀 •    歷史上或當前之活性首發或繼發性 (非藥物相關) 免疫缺乏症，其包括已知 HIV 感染史或 IgG ＜ 500 mg/dL •    出於輸注相關反應 (IRR) 而禁忌強制性術前用藥 (亦即皮質類固醇及抗組胺)，其包括： 關於皮質類固醇之不受控精神病 關於抗組胺之閉合角青光眼 •    不能完成 MRI 掃描 (禁忌 MRI 掃描，包括 (但不限於) 起搏器、耳蝸植入體、顱內血管夾、進入研究 6 週內之手術、在預期 MRI 掃描時間之前 8 週內植入的冠狀動脈支架) 或禁忌釓投予 •    缺乏周邊靜脈通路 •    使用骨髓移植及造血幹細胞移植之任一先前治療 •    移植或抗排斥療法之任一先前歷史 •    在篩選之前 4 週內使用全身性皮質類固醇療法 對於在篩選之前已針對 MS 使用全身性皮質類固醇的患者而言，可延長篩選期。對於合格患者而言，在篩選與基線之間必須不能投予全身性皮質類固醇。 •    在隨機化之前 12 週內使用 IV Ig 或血漿去除術進行治療 •    對菲那替尼或奧克利珠單抗之任何成分 (包括賦形劑) 敏感或不耐受 •    在隨機化之前 6 週內接受活或活減毒疫苗。若投予不活化疫苗製劑，則允許接種流感疫苗。 •    除非類固醇抗發炎藥、阿司匹林 (aspirin) 及其他水楊酸鹽 (容許每日一次最多 162 mg 阿司匹林) 外，亦需要全身性抗凝血劑 (口服或可注射) 或抗血小板劑 •    使用菲那替尼或另一布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑預先治療任一適應症 •    在篩選之前 24 週 (訪視 1) 或研究藥物之 5 個半衰期 (以較長者為準) 內使用任一研究藥劑 (包括高劑量生物素) 進行治療，或使用任一實驗程序治療 MS (例如治療慢性腦脊髓靜脈功能不全) •    需要任何禁止之伴隨藥物 •    使用先前 B 細胞靶向療法 (包括阿倫單抗)。在過去使用抗 CD20 治療且在篩選及基線時 CD19+ B 細胞含量在正常範圍內 (如藉由來自研究中心實驗室之篩選及基線結果所測定) 之患者可合格。 •    在隨機化 3 個月內預先使用芬戈莫德或另一神經鞘胺醇-1-磷酸受體調節劑a •    在隨機化 12 個月內預先使用克拉屈濱a •    在 1 年以上及隨機化 6 個月內預先使用那他珠單抗a •    在隨機化 3 個月內預先使用嗎替麥考酚酯、胺甲喋呤、米托蒽醌、丁烯二酸二甲酯、乙酸格拉替雷、干擾素、特立氟胺或拉喹莫德 (laquinimod) 進行治療a 先前使用特立氟胺治療之患者需要適當消除方案 (根據局部標記)。 •    使用達克珠單抗、阿倫單抗或環磷醯胺之任一先前治療 •    使用任一未列示於上文中之其他免疫調節藥物或免疫抑制藥物的先前治療未適當清除，如在適當局部標記中所闡述。若清除需求未闡述於適當局部標記中，則清除期必須係藥物半衰期的 5 倍。在確定所需清除時間時，亦必須考慮先前藥物的 PD 效應。a •    具有下列實驗室結果中之一者或多者： 估計之腎絲球過濾率 (eGFR) ＜ 60 mL/min/1.73 m2 (在 eGFR 為 45-59 mL/min/1.73 m2 時可重複) ALT 或 AST ＞ 2 × ULN (在 2-3 × ULN 時可重複) 總膽紅素大於 1.5 × ULN (在 1.6-3 × ULN 時可重複)，吉爾伯特氏病 (Gilbert’s disease) 患者除外 血紅素 ＜ 9.5 g/dL (在 9-9.4 g/dL 時可重複) 血小板計數 ＜ 100 × 109 /L (在 80-100 × 109 /L 時可重複) 在肝臟合成功能測試 (例如 PT、INR、PTT、白蛋白) 中具有由研究者判斷為臨床顯著之異常a 出於滿足試驗合格性之唯一目的，經篩選用於此研究之患者不應退出療法。出於非醫學原因中止當前療法之患者應在決定進入研究之前明確告知其治療選擇。
開放標記延長階段之合格性準則
滿足下列準則之患者可參與 OLE 階段： •    完成研究之 DBT 階段 (維持研究治療；未投予其他 DMT) 且在研究者看來可受益於菲那替尼治療 •    能夠且願意提供書面知情同意書以參與 OLE 階段並遵守研究方案 •    對於具有生育潛力的女性而言：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或在治療期期間及在最終劑量之菲那替尼之後至少 28 天使用每年失敗率 ＜ 1% 的避孕方法。女性必須避免在同一時期捐贈卵子。 •    對於男性而言：同意保持禁慾 (避免異性性交) 或使用避孕套，並且同意不捐贈精子。
研究終點
此研究之終點定義為在 OLE 階段中進行最後患者之最後訪視 (LPLV) 或在 OLE-SFU 階段中進行 LPLV (以後發生者為準) 之日。
研究持續時間
DBT 階段之持續時間為大約 225 週或大約 4.7 年 (假設在招募至研究中之最後患者在 122 週募集 + 120 週 DBT 階段之後將最後患者隨機分組)。最大研究持續時間 (自篩選第一名患者至研究結束) 預計為大約 370 週或大約 7 年 (假設招募至研究中之最後患者進行 122 週募集 + 120 週 DBT 階段 + 24 週清除 + 96 週 OLE 菲那替尼治療 + 8 週 OLE-SFU)。
另外，委託者可在任一時間決定終止研究或延長 OLE 持續時間。
試驗用藥品
菲那替尼或安慰劑
患者每日兩次經口服用兩個 100 mg 錠劑，每天之總劑量為 400 mg 菲那替尼 (或安慰劑)。患者在早晨經口自投予兩個 100 mg 錠劑且在晚上自投予兩個 100 mg 錠劑。菲那替尼 (或安慰劑) 可與或不與食物一起經口服用。研究藥物投予應與抗酸劑使用錯開 (亦即，研究藥物應在投予抗酸劑之前 2 小時或之後 2 小時服用)。患者應被告知，在錯過一個劑量時不應服用下一排定劑量。
對於參與密集 PK 採樣子組之患者而言，在第 1 天及第 15 天，菲那替尼 (或安慰劑) 早晨劑量應在患者禁食下於早晨 (強制) 臨床訪視時投予。患者應被告知，在錯過一個劑量時不應服用下一排定劑量。
奧克利珠單抗或安慰劑
每 24 週投予患者 600 mg 奧克利珠單抗 (或安慰劑) 之 IV 輸注。以兩個 300-mg IV 輸注形式投予第一劑量之奧克利珠單抗 (或安慰劑)，且間隔 14 天給予。對於後續劑量而言，每 24 週以單一 600-mg IV 輸注形式來投予奧克利珠單抗 (或安慰劑)。每一單一輸注之間必須維持 22 週之最小間隔。每一奧克利珠單抗 (或安慰劑) 300-mg 劑量應以緩慢 IV 輸注形式經大約 2.5 小時來投予。每一奧克利珠單抗 600-mg 劑量應以緩慢 IV 輸注形式經大約 3.5 小時來投予。
所有患者必須強制接受使用 100 mg 甲基普賴蘇濃 (methylprednisolone) (藉由緩慢 IV 輸注投予) 之防治性治療，該治療應在開始每一奧克利珠單抗 (或安慰劑) 輸注之前大約 30 分鐘完成。倘若患者禁忌使用甲基普賴蘇濃，則應在輸注之前使用等效劑量之替代類固醇作為術前用藥。另外，必須在開始每一奧克利珠單抗 (或安慰劑) 輸注之前大約 30−60 分鐘投予強制性口服或 IV 抗組胺藥 (例如 50 mg IV 苯海拉明 (diphenhydramine) 或等效劑量之替代劑)。亦可考慮止痛劑/退熱劑，諸如乙醯胺酚 (acetaminophen)/對乙醯胺基酚 (paracetamol) (1 g)。
統計方法
主要分析
此試驗之主要療效終點係 cCDP12 之發作時間，其定義為自基線至第一 cCDP12 的時間。每一場所之獨立檢驗研究者將評估場所中所有患者在篩選場所、基線、DBT 階段期間之規則排定訪視、未排定訪視及治療中止訪視時 cCDP 的組成部分 (EDSS、9-HPT 及 T25FWT)。獨立檢驗研究者並非負責患者護理之醫師 (亦即治療研究者)。
比較菲那替尼組及奧克利珠單抗組中之 cCDP12 之發作時間且使用分級對數秩測試利用如下零假設及替代假設進行測試： H0 ：在菲那替尼組與奧克利珠單抗組之間，cCDP12 之發作時間並無差異。 H1 ：在菲那替尼組與奧克利珠單抗組之間，cCDP12 之發作時間具有差異。
使用卡普蘭-邁耶方法 (Kaplan-Meier methodology) 來估計具有 cCDP12 之患者隨時間變化的比例，且使用分級 Cox 比例危害模型來估計整體危害比。
需要生成初始複合式殘疾進展事件之特定複合式組成部分來確認 cCDP。初始事件與確認訪視之間之所有評估皆需要滿足待確認複合式殘疾進展事件的定義。發生於方案定義性復發之後 30 天內的評估將不用於確認初始疾病進展。過早中止研究藥物之患者將被要求繼續進行研究指定的評估，且在下一排定訪視中竭盡全力隨訪其主要及次要評估。在下一排定訪視中進行相應確認訪視之所有初始殘疾進展事件皆將考慮用於統計學分析，不論患者是否中止研究藥物或確認訪視是否發生於 DBT 階段期間。
樣本量的確定
此研究之目的係關於相對於奧克利珠單抗，菲那替尼對基線至 cCDP12 時間之效應的估計及假設測試。獲得真實潛在危險比之 P 值以及點以及間隔估計值。
此試驗之樣本大小係基於測試對照組與實驗組之間無差異的零假設。此研究將募集大約 946 名患者且預計招募 122 週以上。此研究之樣本大小取決於 cCDP12 之主要療效分析及下列假設： •    兩組測試之至 cCDP12 的時間相等 •    雙側 I 型誤差 = 0.05 •    每一組中之至 cCDP12 之時間遵循指數分佈 •    至第 120 週時，對照組中之 50% 患者發生 cCDP12 事件 •    最終分析係基於大約 486 個 cCDP12 事件 •    在真實風險減小率 = 25% 時具有大約 89% 之效力 (亦即，危險比 = 0.75) •    至第 120 週時，每組退出 20%
實例 2 ：用於評估菲那替尼與奧克利珠單抗相比在患有首發漸進型多發性硬化症之成人患者中之療效及安全性的 III 期多中心、隨機化、雙盲、雙虛擬、平行組研究
此 III 期研究將檢驗菲那替尼與奧克利珠單抗相比在患有 PPMS 之成人受試者中的療效及安全性。此研究之具體目標、相應終點、納入準則、排除準則及其他態樣係如上文之實例 1 中所述，且進行下列增加及/或更改： •    主要療效目標：在評估 cCDP12 之發作時間時：初始事件與確認訪視之間之所有評估皆需要滿足待確認複合式殘疾進展事件的定義。發生於方案定義性復發之後 90 天內的評估將不用於確認初始疾病進展。 •    次要療效目標： 總腦體積自第 24 週起之變化百分比，如藉由 MRI 掃描所評估 MS 之患者‑報告性身體衝撃自基線的變化 (如藉由多發性硬化症影響量表、29‑項式 [MSIS‑29] 身體量表所測量) •    增加以下探索性終點-MS 變化之整體評量 (患者對變化之整體評量) 在第 120 週自基線之變化及自基線顯著衰退之患者的比例 •    將安全性目標-哥倫比亞自殺嚴重度評級量表自基線之變化更改為：具有自殺意念或行為之患者的比例，如藉由哥倫比亞自殺嚴重度評級量表所評估 •    根據下列準則進行隨機化分級： 全球區域 (美國對非美國) EDSS 分數 (≤ 5.0 對 ＞ 5.0) 篩選時之 MRI T1Gd+ (存在或不存在) •    納入準則： 患者必須能夠且願意簽署參與之知情同意書。 使用基線前殘疾進展問卷將確認一年內獨立於臨床復發之殘疾進展 •    排除準則： 患者具有嚴重 IRR (不良事件通用術語準則-等級 ≥ 4) 及/或任一奧克利珠單抗過敏性反應的先前歷史 吉爾伯特氏症候群包括於臨床顯著之肝臟疾病中，其在研究者看來可妨礙患者參與 在研究期間或在最終劑量之研究藥物之後 6 個月或 12 個月意欲作为父亲生养孩子的男性 (適用於奧克利珠單抗的局部標記) •    更新關於伴隨及/或先前投予之藥物的排除準則以包括： 在隨機化之前 7 天或 5 個藥物消除半衰期 (以較長者為準) 內使用強 CYP3A4 抑制劑、強或中度 CYP3A4 誘導劑進行治療 在隨機化之前 7 天或 5 個藥物消除半衰期 (以較長者為準) 內使用具有窄治療範圍的 CYP3A4 受質進行治療 在隨機化 6 個月內預先使用抗 CD20 (包括奧克利珠單抗)，且治療中止之動機並非出於安全性原因或療效缺乏 在隨機化 8 週內預先使用芬戈莫德、西尼莫德或奧紮莫德 在 1 年以上及隨機化 6 個月內預先使用那他珠單抗 在隨機化 4 週內使用丁烯二酸二甲酯、干擾素及乙酸格拉替雷預先治療 在隨機化 12 週內使用嗎替麥考酚酯或胺甲喋呤預先治療 使用特立氟胺預先治療，除非自篩選起 ＞/= 24 個月或在篩選時之特立氟胺血漿濃度為 ＜ 0.02 mg/L 使用克拉屈濱、米托蒽醌、達克珠單抗、阿倫單抗或環磷醯胺進行任一先前治療 •    懷孕測試：在第 12 週之前，在每一排定診所訪視時實施懷孕測試。在第 12 週之後，除在每一排定診所訪視時實施之尿液懷孕測試外，具有生育潛力的女性應每月在家實施尿液懷孕測試。在每一排定診所訪視時向女性患者提供尿液懷孕測試套組。若患者在研究期間懷孕，則必須指導患者立即停止研究藥物，告知研究者，且在發現懷孕 5 天內接受未排定訪視。必須藉由較佳地來自中心實驗室之血清懷孕測試來確認在家尿液懷孕測試結果呈陽性。在永久性中止研究治療之後超過 28 天時，無需在家懷孕測試。 •    若偵測到懷孕，則必須藉由血清懷孕測試被確認。若確認懷孕，則患者必須永久性中止研究藥物。 •    在雙盲治療 (DBT) 階段中，使患者以 1:1 比率隨機使用 200 mg 每日兩次口服菲那替尼 (或安慰劑) 或 600 mg IV 奧克利珠單抗 (或安慰劑)。 •    在 DBT 階段期間，自第 24 週起，在研究訪視之間每 6 週實施半結構性電話採訪 (± 3 天)。 •    在 OLE 階段中，自第 24 週起，在研究訪視之間每 6 週實施半結構性電話採訪 (± 3 天)。
禁止療法
在第一劑量之研究藥物之前，應禁止下列類別中之藥物 7 天或 5 個半衰期 (以較長者為準)，直至最終劑量之研究藥物： •    強 CYP3A4 抑制劑 •    強或中度 CYP3A 誘導劑
在研究治療期間應禁止下列藥物： •    具有窄治療範圍之 CYP3A4 受質
表 1 匯總了禁止藥物之列表。此列表並不完整：
種類 此類藥物之實例
強 CYP3A4 抑制劑 波西普韋、科比司他、克拉黴素、達諾普韋/利托那韋、埃替格韋/利托那韋、茚地那韋/利托那韋、伊曲康唑、伊德拉利昔、酮康唑、洛匹那韋/利托那韋、奈法唑酮、奈芬那韋、泊沙康唑、利托那韋、沙奎那韋、特拉普韋、泰利黴素及伏立康唑
強 CYP3A 誘導劑 阿魯他胺、卡巴馬平、恩雜魯胺、米托坦、苯妥英、利福平及貫葉金絲桃素 (St. John's Wort)
中度 CYP3A 誘導劑 波生坦、地塞米松、依法韋侖、依曲韋林、苯巴比妥、撲米酮、苯巴比妥及利福布汀
具有窄治療範圍之 CYP3A4 受質 阿芬太尼、阿司咪唑、環孢素、西沙必利、二氫麥角胺、麥角胺、依維莫司、芬太尼、胍迷清、奎寧定、西羅莫司、特非那定及他克莫司
其他禁止療法
禁止使用下列伴隨療法，如下文針對 DBT 階段 (維持研究治療者)、OLE 階段及 OLE‑SFU 階段中之患者所闡述： •    研究性療法 (方案強制性研究治療除外) •    任一 B 細胞靶向療法 (例如利妥昔單抗 (rituximab)、阿倫單抗、阿塞西普 (atacicept)、貝利木單抗 (belimumab)、奧法木單抗 (ofatumumab) 或商業奧克利珠單抗) •    BTK 抑制劑 (菲那替尼除外) •    任一用於 MS 之其他 DMT (包括 (但不限於) 高劑量生物素、克拉屈濱、米托蒽醌、干擾素、丁烯二酸二甲酯及其他丁烯二酸酯以及芬戈莫德及其他神經鞘胺醇 1 磷酸受體調節劑) •    除非類固醇抗發炎藥、阿司匹林及其他水楊酸鹽 (容許每日一次最多 162 mg 阿司匹林) 外，亦需要全身性抗凝血劑 (口服或可注射) 或抗血小板劑 •    禁止在需要 PK 採樣之訪視時使用獨立劑量之降酸劑 (例如 PPI、H2RA)。
禁止使用下列伴隨療法，如下文針對 DBT 階段及 DBT‑SFU 期間之中止 DBT 治療的患者所述： •    研究性療法 (方案強制性研究治療除外)
在使用菲那替尼之後謹慎投予 DMT。可用於與自菲那替尼切換至其他產品有關之風險的數據並不充分。
表 2 匯總了可同時投予之藥物的列表，但該投予可包括某些注意事項。此列表並不完整：
種類 推薦 此類藥物之實例
抗酸劑 在抗酸劑之前 2 小時或之後 2 小時服用菲那替尼 •  次水楊酸鉍、碳酸鈣、氫氧化鋁‑鎂物 (例如 Maalox® 、Pepto‑Bismol® 、Rolaids® )
乳腺癌抗性蛋白 (BCRP) 受質 謹慎使用且監測與 BCRP 受質相關之不良事件，如藉由產品標記所指導 •  抗高血壓劑 (哌唑嗪 (prazosin)) •  抗發炎劑 (磺胺塞拉金 (sulfasalazine)) •  降脂劑 (瑞舒伐他汀 (rosuvastatin) [推薦最大劑量：10 mg/天]、阿托伐他汀 (atorvastatin) [推薦最大劑量：20 mg/天]) •  肌肉鬆弛劑 (丹曲林 (dantrolene)) •  類固醇 (雌酮‑3‑硫酸鹽)
敏感性 CYP3A 受質 謹慎使用且監測與 CYP3A 受質相關之不良事件，如藉由產品標記所指導 •  止吐劑/促胃腸動力藥 (阿瑞匹坦 (aprepitant)) •  抗組胺 (阿司咪唑 (astemizole)) •  抗高血壓劑/心臟病劑 (決奈達隆 (dronedarone)、依普利酮 (eplerenone)、非洛地平 (felodipine)、尼索地平 (nisoldipine)、替卡格雷 (ticagrelor)、伐地那非 (vardenafil)) •  苯并二氮呯 (阿普唑侖 (alprazolam)、地西泮 (diazepam)、咪達唑侖 (midazolam)) •  降脂劑 (斯伐他汀 (simvastatin) [推薦最大劑量：10 mg/天]、洛伐他汀 (lovastatin) [推薦最大劑量：20 mg/天]) •  偏頭痛 (依來曲普坦 (eletriptan)、麥角胺) •  類固醇 (布地奈德 (budesonide)、氟替卡松 (fluticasone)) •  其他者 (丁螺環酮 (buspirone)、考尼伐坦 (conivaptan)、達非那新 (darifenacin)、達沙替尼 (dasatinib)、魯拉西酮 (lurasidone)、喹硫平 (quetiapine)、西地那非 (sildenafil)、托伐普坦 (tolvaptan)、三唑他 (triazolam))
復發評估
在此研究中，復發係發生歸因於 MS 之新或惡化性神經症狀，且在此之前已相對穩定地改善神經狀態至少 90 天。症狀必須持續 ＞ 24 小時且不應歸因於混雜臨床因素 (例如發熱、感染、損傷、對伴隨藥物之不良反應)。新或惡化性神經症狀必定伴有與下列各項中之至少一者之增加一致的客觀神經惡化： •    EDSS 上之半步 (0.5 分) •    下文所列示之一種所選 FSS 上的兩分 •    下文所列示之兩種或更多種所選 FSS 上的一分
變化必須影響下列所選 FSS：錐體、步行、小腦、腦幹、感覺或視覺。陣發性痙攣、性功能障礙、疲勞、心境變化或膀胱或腸急或失禁不足以確定復發。應注意，下列項目無需進行評分：性功能障礙及疲勞。
實例 3 ： BTK 抑制劑之活體外 性質的對比
三種 BTK 抑制劑：菲那替尼、埃沃布魯替尼 (evobrutinib) 及托魯替尼 (tolebrutinib) 之活體外 性質匯總於表 3 中。埃沃布魯替尼及托魯替尼係共價抑制劑，而菲那替尼係非共價抑制劑。菲那替尼、埃沃布魯替尼、托魯替尼及共價 BTK 抑制劑依魯替尼 (ibrutinib) 之激酶選擇性亦示出於圖1 中。
在內部或在超過 200 種人類激酶之商業組中評估菲那替尼 (FEN)、埃沃布魯替尼 (EVO) 及托魯替尼 (TOL) 的 BTK 抑制功效 (IC50 ) 及激酶選擇性。在 1 µM 下篩選 FEN、TOL 及 EVO，且亦在 10 µM 下篩選 EVO，此乃因其 BTK IC50 弱於 FEN 及 TOL。在初始篩選中於 1 µM 或 10 µM 下，測定經抑制至少 50% 之所有激酶 IC50 值。為證實使用 IC50 值測得之選擇性值與共價抑制劑 EVO 及 TOL 相關，在生物化學分析中藉由實時監測共價抑制劑與 BTK 及 BMX 之螢光活性位點配體的競爭來量測其共價反應性或k inact /K i 不活化效率。亦在人類全血中測試 FEN 阻斷 B 細胞 (CD69) 及嗜鹼性球 (CD63) 之活化的能力。在生物化學預培育-稀釋實驗中量化 FEN 自 BTK·FEN 複合物之釋放速率，其中使用速率常數k 解離 及滯留時間 1/k 解離 來獲得 BTK 活性。
FEN 強效抑制 BTK (IC50 =2.3 nM)；TOL 以 IC50 =1.5 nM 抑制 BTK，而 EVO 之功效極小 (IC50 =32 nM)。在全血中，FEN 強效阻斷 B 細胞 (CD69 IC50 =8 nM) 及嗜鹼性球 (CD63 IC50 =31 nM) 之活化。在激酶組中，FEN (1 µM) 抑制 (＞50%) 僅 3/286 之脫靶激酶，而 TOL (1 µM) 抑制 19/218 之脫靶激酶。EVO 在 1 µM 下抑制 3/221 之脫靶激酶，但在 10 µM 下其抑制 18/218 之激酶。基於激酶 IC50 值，FEN 針對所測試之所有 286 種激酶具有 ＞130 倍的選擇性，而 EVO 針對 Bmx (0.5x)、TEC (2x)、ErbB4 (10x)、Blk (23x) 及 Flt3 (71x) 具有 ＜75 倍的選擇性。TOL 針對 BMX、BLK、ERBB4、TXK 及 LCK 具有 ＜10 倍的選擇性，且以 ＜100 倍之選擇性抑制十一種其他激酶 (Src、Fgr、TEC、RIPK2、BRK、CSK、YES、ERBB2、EGFR、HCK 及 SRM)。測試化合物中之激酶選擇性差異進一步圖解說明於圖1 中。另外，發現 EVO 及 TOL 針對 BMX 與 BTK 之共價動力學選擇性 (EVO=0.5, TOL=1) (如藉由k inact /K i 之比率所評估) 幾乎等於該等抑制劑針對該等激酶的 IC50 選擇性 (EVO=0.5, TOL=2)。最後，在預培育-稀釋分析中，BTK·FEN 複合物顯示高穩定性；FEN 自 BTK 緩慢解離且示出 18.3 小時之結合至 BTK 的滯留時間。
表 3 匯總了菲那替尼、埃沃布魯替尼及托魯替尼之活體外 性質
參數 菲那替尼 埃沃布魯替尼 托魯替尼
激酶選擇性 ＞50% 抑制之脫靶激酶數/在 1 µM 下測試之總激酶數 2/286a 3/221a 19/218d
BTK IC50 , nM (倍數選擇性) 2.3 (1)a 31.7 (1)a 1.5 (1)d
Src IC50 , nM (倍數選擇性) 302 (131)a - 54 (36)d
BMX IC50 , nM (倍數選擇性) 351 (153)a 15 (0.5)d 2.5 (2)d
Fgr IC50 , nM (倍數選擇性) 387 (168)a 2,330 (74)d 33 (22)d
BLK IC50 , nM (倍數選擇性) - 727 (23)d 3.0 (2)d
ERBB4 IC50 , nM (倍數選擇性) - 326 (10)d 6.1 (4)d
FLT3 IC50 , nM (倍數選擇性) - 2,250 (71)d -
TEC IC50 , nM (倍數選擇性) - 64.1 (2)d 18 (12)d
   TXK IC50 , nM (倍數選擇性) - 254 (8)d 3.9 (3)d
   CK1e1 IC50 , nM (倍數選擇性) - 1,450 (46)d -
   CDK8/cycC IC50 , nM (倍數選擇性) - 3,500 (110)d -
   LCK IC50 , nM (倍數選擇性) - 3,800 (120)d 7.5 (5)d
   MLK2 IC50 , nM (倍數選擇性) - 3,980 (126)d -
   MKNK2 IC50 , nM (倍數選擇性) - 4,130 (130)d -
   FGFR1 IC50 , nM (倍數選擇性) - 4,150 (131)d -
   RIPK2 IC50 , nM (倍數選擇性) - 4,330 (137)d 125 (83)d
   ITK IC50 , nM (倍數選擇性) - 4,640 (146)d -
   BRK IC50 , nM (倍數選擇性) - 6,020 (190)d 44 (29)d
   CSK IC50 , nM (倍數選擇性) - 7,820 (247)d 87 (58)d
   RET IC50 , nM (倍數選擇性) - 8,630 (272)d -
   YES IC50 , nM (倍數選擇性) - - 16 (11)d
   ERBB2 IC50 , nM (倍數選擇性) - - 25 (17)d
   EGFR IC50 , nM (倍數選擇性) - - 60 (40)d
   HCK IC50 , nM (倍數選擇性) - - 91 (61)d
   SRM IC50 , nM (倍數選擇性) - - 116 (77)d
   LYN IC50 , nM (倍數選擇性) - - 194 (129)d
   FRK IC50 , nM (倍數選擇性) - - 231 (154)d
   TNK2 IC50 , nM (倍數選擇性) - - 847 (565)d
共價反應 BTK Ki, nM NA 290d 8.7d
BTKk inact , s-1 NA 0.0052d 0.00063d
BTKk inact /K i , M-1 s-1 NA 18,000d 58,100d
共價反應 BMX Ki, nM NA 84d 42d
BMXk inact , s-1 NA 0.0032d 0.0029d
BMXk inact /K i , M-1 s-1 NA 38,100d 60,800d
共價 動力學 選擇性 (BTKk inact /K i ) / (BMXk inact /K i ) NA 0.5d 1.0d
動力學及滯留時間 BTK 滯留時間, h (跳躍稀釋對 50 µM ATP) 18.3a NA NA
BTKK i , nM 7.1d NA NA
BTKK i *, nM 0.17d NA NA
BTK 滯留時間, h (競爭性結合) 6.6d NA NA
全血 CD69 人類全血 IC50 , nM 8.4a 84b 10c
CD63 人類全血 IC50 , nM 30.7a 1,660b 166c
a - Crawford,等人 ，J Med Chem 2018,61 : 2227-2245b - Haselmeyer, J Immunol 2019, 202: 2888-2906c - Francesco, ECTRIMS 2017 poster (PRN)，參見 ＜https://onlinelibrary.ectrims-congress.eu/ectrims/2017/ACTRIMS-ECTRIMS2017/200644/michelle.r.francesco.prn2246.a.potent.and.selective.blood.brain.barrier.html＞d - 未公開 NA = 不適用
通常遵循以下文獻中之程序來獲得未公開激酶選擇性數據：Crawford,等人 ，J Med Chem 2018,61 : 2227-2245 (SI pp S31-S32)。通常遵循以下文獻中之程序使用 N-末端加 His 標籤之全長重組人類 BTK 來獲得未公開共價反應 (k inact /K i ) 數據：Schnute,等人 ，ACS Med Chem Lett 2018,10 : 80-85 (SI pp S29-S31)。 遵循以下文獻中之程序來獲得 BTK 滯留時間數據：Crawford,等人 ，J Med Chem 2018,61 : 2227-2245 (SI pp S43)。通常遵循以下文獻中之程序使用 N-末端加 His 標籤之全長重組人類 BTK 來獲得未公開競爭性結合動力學數據：Schnute,等人 ，ACS Med Chem Lett 2018,10 : 80-85 (SI pp S29-S31)。亦評估依魯替尼 (ibrutinib) (另一共價 BTK 抑制劑) 對人類全血中之 B 細胞及嗜鹼性球之活化的影響 (CD63 IC50 nM = 171；CD69 IC50 nM = 12；Crawford,等人， J Med Chem 2018,61 : 2227-2245)。
圖1 繪示菲那替尼與三種其他 BTK 抑制劑相比之對比性激酶選擇性。
Figure 110106714-A0101-11-0002-1

Claims (66)

  1. 一種治療有此需要之受試者的首發漸進型多發性硬化症 (PPMS) 之方法，其包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼 (fenebrutinib) 或等量的其藥學上可接受之鹽類。
  2. 如請求項 1 之方法，其進一步包含評估該受試者的殘疾進展，其中殘疾進展是使用擴展型殘疾狀態量表 (EDSS)、九孔插棒測驗 (9-HPT)、或定時 25 英呎步行測驗 (T25FWT)、或其任何組合來評估。
  3. 如請求項 1 或 2 之方法，其進一步包含評估複合式 12 週確認殘疾進展 (cCDP12) 的發作，其中該 cCDP12 的發作包含至少一種選自由下列所組成之群組的進展事件： (a)  基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分； (b) 完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%；及 (c)  T25FWT 比基線增加至少 20%， 且其中該進展事件在初始進展後至少 12 週被確認。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之方法，其中該受試者的進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為： 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或 基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分。
  5. 如請求項 1 至 4 中任一項之方法，其中該受試者的進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%。
  6. 如請求項 1 至 5 中任一項之方法，其中該受試者的進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為 T25FWT 比基線增加至少 20%。
  7. 如請求項 1 至 6 中任一項之方法，其中與未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的患有 PPMS 的受試者相比，CDP12、cCDP12、CDP24 或 cCDP24 的發作時間增加。
  8. 如請求項 7 之方法，其中未投予菲那替尼的患有 PPMS 的該受試者被投予抗 CD20 抗體。
  9. 如請求項 4 至 8 中任一項之方法，其中進展事件的時間或發作時間至少增加 10%。
  10. 一種延緩有此需要之受試者的 PPMS 進展之方法，其包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
  11. 如請求項 10 之方法，其中該 PPMS 進展是使用下列來評估：MSIS-29、Neuro-QoL 上肢、PROMIS-疲勞MS 、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI 或 NfL 量。
  12. 如請求項 10 或 11 之方法，其中該 PPMS 進展包含至少一種進展事件。
  13. 一種遲延患有 PPMS 的受試者的至少一種進展事件發作之方法，該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
  14. 一種減少患有 PPMS 的受試者具有至少一種進展事件的風險之方法，該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
  15. 如請求項 12 至 14 中任一項之方法，其中該至少一種進展事件選自由下列所組成之群組： (a)  基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分； (b) 完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%；及 (c)  T25FWT 比基線增加至少 20%。
  16. 如請求項 15 之方法，其中該進展事件在該初始進展後至少 12 週被確認。
  17. 如請求項 1 至 12、15 或 16 中任一項之方法，其中相較於未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類而投予抗 CD20 抗體的患有 PPMS 的另一受試者，該受試者的該 PPMS 進展延緩至少 10%。
  18. 如請求項 13、15 或 16 中任一項之方法，其中相較於未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類而投予抗 CD20 抗體的患有 PPMS 的另一受試者，該至少一種進展事件發作遲延至少 10%。
  19. 如請求項 1 至 16 中任一項之方法，其中相較於未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類而投予抗 CD20 抗體的患有 PPMS 的另一受試者，該受試者具有至少一種進展事件的風險降低至少 10%。
  20. 一種減少患有 PPMS 的受試者殘疾之方法，該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
  21. 如請求項 20 之方法，其中減少殘疾包含： 減少 MS 的心理衝撃； 增加上肢功能； 增加行走能力； 減少疲勞； 改善工作狀態；或 降低 MS 嚴重度的整體評量； 或其任何組合。
  22. 如請求項 1 至 21 中任一項之方法，其中該受試者在開始用菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類治療後，PPMS 的一種或多種症狀減少。
  23. 如請求項 1 至 22 中任一項之方法，其中該方法進一步包含測量該受試者的一個或多個臨床或實驗室終點以評估治療 PPMS 的療效的步驟。
  24. 如請求項 23 之方法，其中該一個或多個臨床或實驗室終點選自由下列所組成之群組：該受試者的 MSIS-29、Neuro-QoL 上肢、PROMIS-疲勞MS 、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI 或 NfL 量。
  25. 如請求項 1 至 24 中任一項之方法，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是口服投予。
  26. 如請求項 1 至 25 中任一項之方法，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是以一個或多個錠劑或膠囊的形式來投予。
  27. 如請求項 1 至 26 中任一項之方法，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是以每日兩次、兩個錠劑的形式投予，各錠劑包含約 100 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
  28. 如請求項 1 至 27 中任一項之方法，其中投予的是游離形式之菲那替尼。
  29. 一種用在治療有此需要之受試者的首發漸進型多發性硬化症 (PPMS) 的方法中之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
  30. 如請求項 29 所使用之化合物，其中該方法進一步包含評估該受試者的殘疾進展，其中殘疾進展是使用擴展型殘疾狀態量表 (EDSS)、九孔插棒測驗 (9-HPT)、或定時 25 英呎步行測驗 (T25FWT)、或其任何組合來評估。
  31. 如請求項 29 或 30 所使用之化合物，其中該方法進一步包含評估複合式 12 週確認殘疾進展 (cCDP12) 的發作，其中該 cCDP12 的發作包含至少一種選自由下列所組成之群組的進展事件： (a)  基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分； (b) 完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%；及 (c)  T25FWT 比基線增加至少 20%， 且其中該進展事件在初始進展後至少 12 週被確認。
  32. 如請求項 29 至 31 中任一項所使用之化合物，其中進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為： 基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或 基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分。
  33. 如請求項 29 至 32 中任一項所使用之化合物，其中進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%。
  34. 如請求項 29 至 33 中任一項所使用之化合物，其中進展事件的時間是增加的，其中該進展事件為 T25FWT 比基線增加至少 20%。
  35. 如請求項 29 至 34 中任一項所使用之化合物，其中與未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的患有 PPMS 的受試者相比，CDP12、cCDP12、CDP24 或 cCDP24 的發作時間增加。
  36. 如請求項 35 所使用之化合物，其中未投予菲那替尼的患有 PPMS 的該受試者是投予抗 CD20 抗體。
  37. 如請求項 32 至 36 中任一項所使用之化合物，其中該進展事件的時間或發作時間至少增加 10%。
  38. 一種用在延緩有此需要之受試者的 PPMS 進展的方法中之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該化合物包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
  39. 如請求項 38 所使用之化合物，其中該 PPMS 進展是使用下列來評估：MSIS-29、Neuro-QoL 上肢、PROMIS-疲勞MS 、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI 或 NfL 量。
  40. 如請求項 38 或 39 所使用之化合物，其中該 PPMS 進展包含至少一種進展事件。
  41. 一種用在遲延患有 PPMS 的受試者的至少一種進展事件發作的方法中之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
  42. 一種用在減少患有 PPMS 的受試者具有至少一種進展事件的風險的方法中之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
  43. 如請求項 40 至 42 中任一項所使用之化合物，其中該至少一種進展事件選自由下列所組成之群組： (a)  基線 EDSS 分數小於或等於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 1.0 分；或基線 EDSS 分數大於 5.5 分的受試者，EDSS 分數比基線增加至少 0.5 分； (b) 完成該 9-HPT 的時間比基線增加至少 20%；及 (c)  T25FWT 比基線增加至少 20%。
  44. 如請求項 43 所使用之化合物，其中該進展事件在初始進展後至少 12 週被確認。
  45. 如請求項 38 至 40、43 或 44 中任一項所使用之化合物，其中相較於未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類而投予抗 CD20 抗體的患有 PPMS 的另一受試者，該進展延緩至少 10%。
  46. 如請求項 41、43 或 44 中任一項所使用之化合物，其中相較於未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類而投予抗 CD20 抗體的患有 PPMS 的另一受試者，該至少一種進展事件發作遲延至少 10%。
  47. 如請求項 42 至 44 中任一項所使用之化合物，其中相較於未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類而投予抗 CD20 抗體的患有 PPMS 的另一受試者，該具有至少一種進展事件的風險降低至少 10%。
  48. 如請求項 38 至 47 中任一項所使用之化合物，其中與未投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類的患有 PPMS 的受試者相比，該進展延緩、或該發作遲延、或該風險降低。
  49. 一種用在減少患有 PPMS 的受試者殘疾的方法中之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類，且其中該方法包含每日兩次投予該受試者約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
  50. 如請求項 49 所使用之化合物，其中減少殘疾包含： 減少 MS 的心理衝撃； 增加上肢功能； 增加行走能力； 減少疲勞； 改善工作狀態；或 降低 MS 嚴重度的整體評量； 或其任何組合。
  51. 如請求項 29 至 50 中任一項所使用之化合物，其中該受試者在開始用菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類治療後，PPMS 的一種或多種症狀減少。
  52. 如請求項 29 至 51 中任一項所使用之化合物，其中該方法進一步包含測量該受試者的一個或多個臨床或實驗室終點以評估治療 PPMS 的療效的步驟。
  53. 如請求項 52 所使用之化合物，其中該一個或多個臨床或實驗室終點選自由下列所組成之群組：該受試者的 MSIS-29、Neuro-QoL 上肢、PROMIS-疲勞MS 、MSWS-12、PGI-S、WPAI:MS、PGI-C、EQ-5D-5L、C-SSRS、9-HPT、T25FWT、EDSS、SDMT、MRI 或 NfL 量。
  54. 如請求項 29 至 53 中任一項所使用之化合物，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是口服投予。
  55. 如請求項 29 至 54 中任一項所使用之化合物，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是以一個或多個錠劑或膠囊的形式來投予。
  56. 如請求項 29 至 55 中任一項所使用之化合物，其中該菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類是以每日兩次、兩個錠劑的形式投予，各錠劑包含約 100 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類。
  57. 如請求項 29 至 56 中任一項所使用之化合物，其中投予的是游離形式之菲那替尼。
  58. 如請求項 1 至 28 中任一項之方法、或如請求項 29 至 57 中任一項所使用之化合物，其中該患有 PPMS 的受試者在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前，已發作有進展性疾病，且已在進展階段至少 12 個月。
  59. 如請求項 1 至 28 或 58 中任一項之方法、或如請求項 29 至 58 中任一項所使用之化合物，其中在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前，該受試者具有下列中之至少兩者： (a) 在腦室周圍、皮質或近皮質、或天幕下腦部區域中之一者或多者中 MS 的一個或多個 T2 高訊號強度病灶特徵； (b) 脊髓中之兩個或更多個 T2 高訊號強度病灶；及 (c) 腦脊液特異性寡株帶的存在。
  60. 如請求項 1 至 28、58 或 59 中任一項之方法、或如請求項 29 至 59 中任一項所使用之化合物，其中該受試者在開始投予菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類之前，具有 3.0 至 6.5 的 EDSS 分數。
  61. 如請求項 1 至 28 或 58 至 60 中任一項之方法、或如請求項 29 至 60 中任一項所使用之化合物，其中該患有 PPMS 的受試者沒有下列中之一項或多項： 估計之腎絲球過濾率 (eGFR) ＜ 60 mL/min/1.73 m2 ； ALT 或 AST ＞ 2 × ULN； 總膽紅素大於 1.5 × ULN； 血紅素 ＜ 9.5 g/dL； 血小板計數 ＜ 100 × 109 /L；或 肝臟合成功能測試 PT、INR、PTT 或白蛋白中之一項或多項異常。
  62. 如請求項 1 至 28 或 58 至 61 中任一項之方法、或如請求項 29 至 61 中任一項所使用之化合物，其中該受試者在經投予每日兩次的約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類時，不同時投予強 CYP3A4 抑制劑。
  63. 如請求項 1 至 28 或 58 至 62 中任一項之方法、或如請求項 29 至 62 中任一項所使用之化合物，其中該受試者在經投予每日兩次的約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類時，不同時投予強 CYP3A4 誘導劑。
  64. 如請求項 1 至 28 或 58 至 63 中任一項之方法、或如請求項 29 至 63 中任一項所使用之化合物，其中該受試者在經投予每日兩次的約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類時，不同時投予中度 CYP3A4 誘導劑。
  65. 如請求項 1 至 28 或 58 至 64 中任一項之方法、或如請求項 29 至 64 中任一項所使用之化合物，其中該受試者在經投予每日兩次的約 200 mg 的菲那替尼或等量的其藥學上可接受之鹽類時，在窄治療範圍不同時投予 CYP3A4 受質。
  66. 一種用於製造供如請求項 1 至 28 或 58 至 65之方法中任一項的藥物之化合物，其中該化合物為菲那替尼或其藥學上可接受之鹽類。
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