TW202128175A - 藉由投予（Ｒ）—２—［３—［４—胺基—３（２—氟—４—苯氧基—苯基）吡唑并［３，４—ｄ］嘧啶—１—基］哌啶—１—羰基］—４—甲基—４—［４—（氧呾—３—基）哌—１—基］戊—２—烯腈來治療免疫血小板減少症之方法 - Google Patents

藉由投予（Ｒ）—２—［３—［４—胺基—３（２—氟—４—苯氧基—苯基）吡唑并［３，４—ｄ］嘧啶—１—基］哌啶—１—羰基］—４—甲基—４—［４—（氧呾—３—基）哌—１—基］戊—２—烯腈來治療免疫血小板減少症之方法 Download PDF

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Abstract

本發明揭示治療免疫血小板減少症之方法，其包含投予選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌

Description

藉由投予(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈來治療免疫血小板減少症之方法
本文中揭示用於治療免疫血小板減少症之方法。亦揭示BTK抑制劑及包含其之醫藥組成物。
免疫血小板減少症（immune thrombocytopenia，常稱為ITP）係一種罕見自體免疫疾病，其會造成出血、過度挫傷及疲勞之高度風險，以及由於血小板破壞所造成之威脅生命顱內出血的可能。ITP之特徵在於免疫介導（例如自體抗體介導）之血小板破壞及血小板生產受阻，從而導致血小板減少症，一種容易出血體質，其與罹病率及死亡率相關聯，並且對患者生活品質(QOL)造成不良影響。
當前用於成人之ITP療法包括用靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)及皮質類固醇進行初步治療，然後用脾切除術、血小板生成素(thrombopoietin)受體促效劑(TPO-RA)、利妥昔單抗(rituximab)及其他免疫抑制療法（諸如例如，黴酚酸乙基嗎啉酯(mycophenolate mofetil, MMF)及環孢素）進行後續治療。通常而言，對於血小板計數低下之症狀性患者使用藥物療法（例如，皮質類固醇、IVIG或抗D免疫球蛋白療法）以減少血小板破壞。雖然大多數患者一開始對於皮質類固醇有反應，但持續緩解的比率並不高。ITP之第二線療法包括利妥昔單抗及脾切除術，這些療法係與敗血症及免疫抑制之風險相關聯。此外，血小板生成素(TPO)擬似物(Bussel 2007)已核准用於治療對於皮質類固醇、IVIG或脾切除術沒有足夠反應之慢性ITP患者。
維持ITP患者中之血小板計數的新穎、安全且有效口服治療將代表優於目前標準照護之顯著治療優勢。舉例而言，復發性及難治性ITP中尚未獲得滿足之需求包括：緩解率及持久性改善；避免血小板計數/血栓形成風險快速增加；無類固醇方案；及確保良好患者QOL之可耐受及安全療法。因此，對於克服現有治療模態之一些或全部限制的治療ITP（包括復發性及難治性ITP）之新穎口服療法存在有需求。
布魯頓氏低免疫球蛋白血症(Bruton’s agammaglobulinemia)酪胺酸激酶(BTK)係B細胞受體(BCR)、Fc-γ受體(FcγR)、及Fc-ε受體(FcεR)下游之基本傳訊元件。BTK係一種非受體酪胺酸激酶且屬於TEC激酶家族之成員。BTK對於B細胞譜系成熟而言係不可或缺的，而且抑制細胞中之BTK活性會產生與BCR之阻斷一致的表型變化。舉例而言，BTK抑制會導致各種B細胞活性之下調，包括細胞增生、分化、成熟及存活，以及細胞凋亡之上調。
BTK並非以「開啟/關閉開關」之方式作用，而可能最好將其視為免疫功能「調節劑」(Crofford LJ等人, 2016；Pal Singh S等人, 2018)。對於BTK功能之重要見解來自人類及小鼠中之功能損失分析。在BTK基因中功能喪失突變之個體發展出X連結之低免疫球蛋白血症(XLA)，其特徵在於完全不存在循環B細胞及血漿細胞，以及所有類別免疫球蛋白之水準皆非常低(Tsukada 1993, Vetrie 1993)。這表明抑制BTK可能會抑制自體抗體的產生，這些自體抗體被認為在自體免疫疾病（諸如ITP）之發展中相當重要。
雖然BTK未表現在T細胞、自然殺手細胞及血漿細胞中，並且在T細胞及血漿細胞中沒有可追蹤之直接功能(Sideras及Smith 1995; Mohamed等人, 2009)，但該酶會調控其他造血細胞之活化，諸如嗜鹼性球、肥大細胞、巨噬細胞、嗜中性球及血小板。例如，BTK在嗜中性球之活化中扮演角色，而嗜中性球在促進傷口復原但也可能造成組織損傷之發炎反應中係關鍵角色(Volmering S等人, 2016)。
因此，選擇性BTK抑制劑具有靶向多個涉及發炎及自體免疫之路徑的潛力，包括但不限於：阻斷BCR；抑制血漿細胞分化及抗體生產；阻斷單核球或巨噬細胞中的IgG介導之FcγR活化、吞噬作用及發炎性介導物；阻斷肥大細胞或嗜鹼性球中的IgE介導之FcεR活化及去顆粒作用(degranulation)；以及抑制嗜中性球中之活化、黏著、召集及氧化爆發(oxidative burst)。基於這些效應，選擇性BTK抑制劑可阻斷各種發炎性疾病之起始及進展並減輕由這些疾病所造成之組織損傷。雖然在BTK基因中功能喪失突變之個體具有降低之體液免疫，並且容易遭受化膿性細胞及腸病毒感染，從而需要使用靜脈注射免疫球蛋白進行治療，但不預期在具有完整免疫系統之個體中抑制BTK會產生類似的容易感染性。
數種口服投予BTK抑制劑(BTKi)（包括依魯替尼(ibrutinib) (PCI-32765)及司培魯替尼(spebrutinib) (CC-292)）目前已經上市或者正在針對一系列適應症進行臨床開發中(Lee A等人, 2017)。例如，依魯替尼已提供進一步之BTK目標臨床驗證，並且近來已由美國食品藥物管理局(FDA)核准用於人類外套細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)及慢性淋巴球性白血病。依魯替尼亦在其他血液惡性疾病中展現活性(Wang 2013, Byrd 2013, Imbruvica Package Insert, 2015)。此外，已有報告指出在提供BTK酶100%佔用率之劑量下，CC-292在健康志願者群體中具有良好耐受性(Evans 2013)。此外，依莫魯替尼(evobrutinib)在第2期試驗中對於多發性硬化症展現出療效(Montalban X等人, 2019)。其他BTKi化合物正在針對各種免疫介導之病症進行臨床開發中，諸如天疱瘡(NCT02704429)、類風溼性關節炎(NCT03823378、NCT03682705、NCT03233230)及氣喘(NCT03944707) (Montalban X等人, 2019；Norman P 2016；Tam CS等人, 2018；Crawford JJ等人, 2018；Min TK等人, 2019；Gillooly KM 2017；Nadeem A等人, 2019)。
雖然共價BTKi（諸如依魯替尼及阿卡魯替尼(acalabrutinib)）在困擾許多第一代激酶抑制劑之選擇性問題上有所改善，這些抑制劑一般係不可逆的，從而造成在靶(on-target)及脫靶(off-target)激酶皆永久修飾，以及諸如血小板減少症、貧血、血小板凝集及肝毒性之副作用(RITUXAN Prescribing Information, 2018;Drug Record Kinase Inhibitors, 2019;Khan Y等人, 2019；Paydas S, 2019；IMBRUVICA, 2013；Rigg RA等人, 2016；Tang CPS等人, 2018)。因此，對於免疫介導之疾病（諸如ITP）的基於BTKi且減少副作用之療法存在有需求。
化合物(I )係下列結構之BTK抑制劑：
Figure 02_image005
， 其中*C係立體化學中心。請參見PCT公開案第WO 2014/039899號，其係以引用方式併入本文中，例如實例31。
(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈，其具有下列結構：
Figure 02_image003
， 亦已知為PRN1008及利札魯替尼(rilzabrutinib)。此化合物已揭示於數個專利公開案中，諸如例如PCT公開案第WO 2014/039899號、第WO 2015/127310號、第WO 2016/100914號、第WO 2016/105531號及第WO 2018/005849號，該等公開案之各者的內容係以引用方式併入本文中。
PRN1008係經由BTK途徑之B細胞受體、FCɣR及/或FcεR傳訊的非T細胞白血球傳訊之新穎的高度選擇性小分子抑制劑。PRN1008作用為可逆共價BTK抑制劑，並且與其標靶形成非共價及共價鍵結兩者，從而在低全身性暴露下增強選擇性且延長抑制。相較於第一代及第二代BTKi，PRN1008對於其他分子已顯示最小交叉反應性，並且具有低的脫靶效應風險(Smith PF等人, 2017)。重要的係，PRN1008之可逆結合將永久修飾肽之可能性降至最低(Serafimova IM 2012)。此外，相對於共價BTK抑制劑依魯替尼，PRN1008顯示改善之激酶選擇性，並且PRN1008 (1 µM)在251激酶檢測組(kinase panel)中對於6種激酶達到＞ 90%抑制（相較於依魯替尼(1 µM)之21種激酶）。
PRN1008對於免疫介導之疾病的治療已顯示出令人振奮之結果。PRN1008係針對自體免疫疾病正開發的最先進BTKi（第3期，NCT03762265），並且係第一個在天皰瘡（一種起水泡疾病，像ITP係由自體抗體所驅動）之治療中進行評估的BTKi。在人類中，PRN1008在口服投予後會被快速吸收，半衰期快速（3至4小時）且藥物動力學(PK)可變。
在具有114位健康志願者之PRN1008第1期研究中，目標BTK佔用率水準被安全且一致地超過，意味著PRN1008在治療自體免疫疾病中係高度有效的。此外，臨床前及臨床PK/PD數據顯示，即使在該化合物從循環中清除後治療效果依然持續，與延長的目標滯留時間(Hill R等人, 2015)及高佔用率（在四小時內＞ 90%）(Smith PF等人, 2015.)一致。
PRN1008亦展現出有利的安全性概貌(safety profile)。基於臨床前生殖毒性研究，預期PRN1008不會傷害胚胎發育或男性生育力。在健康志願者之第1期研究中，最常見通報之不良事件為胃腸不良事件，包括噁心/嘔吐及腹瀉。未通報有嚴重不良事件或死亡，並且沒有參與者由於不良事件而中止治療(Smith PF 2017)。
有初步證據支持BTK抑制在患有自體免疫血球減少症之患者中所扮演的角色(Rogers 2016, Montillo 2017)，其中在開始用依魯替尼（一種BTK/EGFR/ITK抑制劑）治療患有慢性淋巴球性白血病(CLL)之患者後，嚴重自體免疫溶血性貧血及ITP之連續發作停止。此外，且與ITP之治療有關的係，PRN1008體外治療會極度抑制人類B細胞活化並阻斷抗體(IgG、 IgE)介導之免疫細胞活化（經由Fc受體傳訊）。在非臨床研究中，PRN1008在免疫血小板減少症之小鼠模型中展現出顯著劑量依賴性之血小板損失（消耗）之減少。PRN1008在大鼠膠原蛋白誘導關節炎之模型、大鼠抗體介導之阿瑟氏模型(arthus model)、自發性犬落葉性天疱瘡及人類尋常性天疱瘡(PV)中亦顯示快速且顯著的抗發炎效果。
本文中揭示用於治療有需要之人類患者中的免疫血小板減少症(ITP)之方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期。
在一些實施例中，該治療期係8天。在一些實施例中，該治療期係28天。在一些實施例中，該治療期係84天。在一些實施例中，該治療期係168天。
在一些實施例中，該治療期係至少8天。在一些實施例中，該治療期係至少28天。在一些實施例中，該治療期係至少84天。在一些實施例中，該治療期係至少168天。
在一些實施例中，該治療期係8天至28天。在一些實施例中，該治療期係8天至84天。在一些實施例中，該治療期係8天至168天。在一些實施例中，該治療期係28天至84天。在一些實施例中，該治療期係28天至168天。在一些實施例中，該治療期係84天至168天。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予300 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該等方法包含治療原發性ITP。在一些實施例中，該等方法包含治療繼發性ITP。在一些實施例中，該等方法包含治療慢性ITP。在一些實施例中，該等方法包含治療復發性ITP。在一些實施例中，該等方法包含治療難治性ITP。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少一個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係作為單一療法來投予。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係與至少一種併行ITP療法來組合投予。
本文中亦揭示用於在患有免疫血小板減少症(ITP)之人類患者中使血小板計數增加的方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期。
在一些實施例中，該等方法包含使至少連續2次血小板計數相對於投予前基線血小板計數增加。在一些實施例中，該等方法包含使至少連續2次血小板計數相對於投予前基線血小板計數增加且不需要援救用藥(rescue medication)。
在一些實施例中，該等方法包含使血小板計數相對於投予前基線血小板計數增加至少5,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使血小板計數相對於投予前基線血小板計數增加至少10,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使血小板計數相對於投予前基線血小板計數增加至少15,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使血小板計數相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。
在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少30%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少40%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少50%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少60%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少70%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。
在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少2次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少3次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少4次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少5次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少6次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少7次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。
在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少2次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少3次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少4次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少5次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。
在一些實施例中，該投予前基線血小板計數係該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值。在一些實施例中，該投予前基線血小板計數係該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值，其中該兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該投予前基線血小板計數係該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值，其中該兩次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，連續血小板計數之測量間隔係至少5天。
在一些實施例中，該治療期係8天。在一些實施例中，該治療期係28天。在一些實施例中，該治療期係84天。在一些實施例中，該治療期係168天。
在一些實施例中，該治療期係至少8天。在一些實施例中，該治療期係至少28天。在一些實施例中，該治療期係至少84天。在一些實施例中，該治療期係至少168天。
在一些實施例中，該治療期係8天至28天。在一些實施例中，該治療期係8天至84天。在一些實施例中，該治療期係8天至168天。在一些實施例中，該治療期係28天至84天。在一些實施例中，該治療期係28天至168天。在一些實施例中，該治療期係84天至168天。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予300 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該人類患者患有原發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有繼發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有慢性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有復發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有難治性ITP。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少一個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係作為單一療法來投予。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係與至少一種併行ITP療法來組合投予。
本文中亦揭示用於在患有免疫血小板減少症(ITP)之人類患者中達到至少50,000/µL之血小板計數的方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期。
在一些實施例中，該等方法包含達到至少2次至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含達到至少2次至少50,000/µL之血小板計數且不需要援救用藥。
在一些實施例中，該等方法包含達到至少連續2次至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含達到至少連續2次至少50,000/µL之血小板計數且不需要援救用藥。
在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少30%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少35%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少40%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少45%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少50%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少55%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少60%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少65%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少70%達到至少50,000/µL之血小板計數。
在一些實施例中，該等方法包含在該治療期所測量之最後8次血小板計數有至少2次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少3次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少4次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少5次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少6次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少7次達到至少50,000/µL之血小板計數。
在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少2次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少3次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少4次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少5次達到至少50,000/µL之血小板計數。
在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少30%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少40%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少50%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少60%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少70%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。
在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少2次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少3次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少4次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少5次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少6次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少7次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。
在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少2次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少3次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少4次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少5次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。
在一些實施例中，該投予前基線血小板計數係該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值。在一些實施例中，該投予前基線血小板計數係該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值，其中該兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該投予前基線血小板計數係該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值，其中該兩次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，連續血小板計數之測量間隔係至少5天。
在一些實施例中，該治療期係8天。在一些實施例中，該治療期係28天。在一些實施例中，該治療期係84天。在一些實施例中，該治療期係168天。
在一些實施例中，該治療期係至少8天。在一些實施例中，該治療期係至少28天。在一些實施例中，該治療期係至少84天。在一些實施例中，該治療期係至少168天。
在一些實施例中，該治療期係8天至28天。在一些實施例中，該治療期係8天至84天。在一些實施例中，該治療期係8天至168天。在一些實施例中，該治療期係28天至84天。在一些實施例中，該治療期係28天至168天。在一些實施例中，該治療期係84天至168天。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予300 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該人類患者患有原發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有繼發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有慢性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有復發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有難治性ITP。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少一個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係作為單一療法來投予。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係與至少一種併行ITP療法來組合投予。
本文中亦揭示用於在患有免疫血小板減少症(ITP)之人類患者中使至少一次血小板計數達到至少50,000/µL並使至少一次血小板計數增加至少20,000/µL之方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期。
在一些實施例中，該等方法包含達到至少2次至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含達到至少2次至少50,000/µL之血小板計數且不需要援救用藥。
在一些實施例中，該等方法包含達到至少連續2次至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含達到至少連續2次至少50,000/µL之血小板計數且不需要援救用藥。
在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少30%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少35%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少40%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少45%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少50%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少55%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少60%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少65%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少70%達到至少50,000/µL之血小板計數。
在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少2次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少3次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少4次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少5次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少6次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少7次達到至少50,000/µL之血小板計數。
在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少2次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少3次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少4次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少5次達到至少50,000/µL之血小板計數。
在一些實施例中，連續血小板計數之測量間隔係至少5天。
在一些實施例中，該治療期係8天。在一些實施例中，該治療期係28天。在一些實施例中，該治療期係84天。在一些實施例中，該治療期係168天。
在一些實施例中，該治療期係至少8天。在一些實施例中，該治療期係至少28天。在一些實施例中，該治療期係至少84天。在一些實施例中，該治療期係至少168天。
在一些實施例中，該治療期係8天至28天。在一些實施例中，該治療期係8天至84天。在一些實施例中，該治療期係8天至168天。在一些實施例中，該治療期係28天至84天。在一些實施例中，該治療期係28天至168天。在一些實施例中，該治療期係84天至168天。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予300 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該人類患者患有原發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有繼發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有慢性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有復發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有難治性ITP。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少一個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係作為單一療法來投予。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係與至少一種併行ITP療法來組合投予。
本文中亦揭示用於在患有免疫血小板減少症(ITP)之人類患者中達到至少30,000/µL之血小板計數的方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期。
在一些實施例中，該治療期係8天。在一些實施例中，該治療期係28天。在一些實施例中，該治療期係84天。在一些實施例中，該治療期係168天。
在一些實施例中，該治療期係至少8天。在一些實施例中，該治療期係至少28天。在一些實施例中，該治療期係至少84天。在一些實施例中，該治療期係至少168天。
在一些實施例中，該治療期係8天至28天。在一些實施例中，該治療期係8天至84天。在一些實施例中，該治療期係8天至168天。在一些實施例中，該治療期係28天至84天。在一些實施例中，該治療期係28天至168天。在一些實施例中，該治療期係84天至168天。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予300 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該人類患者患有原發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有繼發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有慢性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有復發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有難治性ITP。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少一個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係作為單一療法來投予。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係與至少一種併行ITP療法來組合投予。實例實施例 1 ：
本揭露之一些實施例包括但不限於： 1.      一種用於治療有需要之人類患者中的免疫血小板減少症(ITP)之方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期，其中該人類患者具有至少一個選自下列之特徵： 在該治療期開始前之最近一次血小板計數、在該治療期開始前之最近第二次血小板計數與在該治療期第一天之血小板計數的平均血漿計數係3,000/µL至33,000/µL； 在該治療期開始前曾接受至少4次先前ITP療法的病史；及 在該治療期開始前曾進行脾切除術。 2.      一種用於在患有免疫血小板減少症(ITP)之人類患者中使血小板計數增加之方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期，其中該人類患者具有至少一個選自下列之特徵： 在該治療期開始前之最近一次血小板計數、在該治療期開始前之最近第二次血小板計數與在該治療期第一天之血小板計數的平均血漿計數係3,000/µL至33,000/µL； 在該治療期開始前曾接受至少4次先前ITP療法的病史；及 在該治療期開始前曾進行脾切除術。 3.      如實施例2之方法，其中使該血小板計數增加包含使血小板計數相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。 4.      如實施例2或3之方法，其中使該血小板計數增加包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少50%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。 5.      如實施例2至4中任一者之方法，其中使該血小板計數增加包含使至少連續2次血小板計數相對於投予前基線血小板計數增加。 6.      如實施例3至5中任一者之方法，其中該投予前基線血小板計數係該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值。 7.      一種用於在患有免疫血小板減少症(ITP)之人類患者中達到至少50,000/µL之血小板計數的方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期，其中該人類患者具有至少一個選自下列之特徵： 在該治療期開始前之最近一次血小板計數、在該治療期開始前之最近第二次血小板計數與在該治療期第一天之血小板計數的平均血漿計數係3,000/µL至33,000/µL； 在該治療期開始前曾接受至少4次先前ITP療法的病史；及 在該治療期開始前曾進行脾切除術。 8.      如實施例7之方法，其中達到血小板計數包含達到至少2次至少50,000/µL之血小板計數。 9.      如實施例7或8之方法，其中達到血小板計數包含達到至少連續2次至少50,000/µL之血小板計數。 10.    如實施例7至9中任一者之方法，其中達到血小板計數包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少50%達到至少50,000/µL之血小板計數。 11.     如實施例7至10中任一者之方法，其中達到血小板計數包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少4次達到至少50,000/µL之血小板計數。 12.    如實施例7至11中任一者之方法，其中達到血小板計數包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少4次達到至少50,000/µL之血小板計數。 13.    一種用於在患有免疫血小板減少症(ITP)之人類患者中達到至少一次至少50,000/µL之血小板計數並使至少一次血小板計數增加至少20,000/µL之方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期，其中該人類患者具有至少一個選自下列之特徵： 在該治療期開始前之最近一次血小板計數、在該治療期開始前之最近第二次血小板計數與在該治療期第一天之血小板計數的平均血漿計數係3,000/µL至33,000/µL； 在該治療期開始前曾接受至少4次先前ITP療法的病史；及 在該治療期開始前曾進行脾切除術。 14.    如實施例13之方法，其中達到血小板計數包含達到至少2次至少50,000/µL之血小板計數。 15.    如實施例13或14之方法，其中達到血小板計數包含達到至少連續2次至少50,000/µL之血小板計數。 16.    如實施例13至15中任一者之方法，其中達到血小板計數包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少50%達到至少50,000/µL之血小板計數。 17.    如實施例13至16中任一者之方法，其中達到血小板計數包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少4次達到至少50,000/µL之血小板計數。 18.    如實施例13至17中任一者之方法，其中達到血小板計數包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少4次達到至少50,000/µL之血小板計數。 19.    如實施例13至18中任一者之方法，其中達到血小板計數包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少50%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。 20.    如實施例19之方法，其中該投予前基線血小板計數係該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值。 21.    一種用於在患有免疫血小板減少症(ITP)之人類患者中達到至少30,000/µL之血小板計數的方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期，其中該人類患者具有至少一個選自下列之特徵： 在該治療期開始前之最近一次血小板計數、在該治療期開始前之最近第二次血小板計數與在該治療期第一天之血小板計數的平均血漿計數係3,000/µL至33,000/µL； 在該治療期開始前曾接受至少4次先前ITP療法的病史；及 在該治療期開始前曾進行脾切除術。 22.    如實施例21之方法，其中達到血小板計數包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少50%達到至少30,000/µL之血小板計數。 23.    如實施例21或22之方法，其中達到血小板計數包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少75%達到至少30,000/µL之血小板計數。 24.    如實施例1至23中任一者之方法，其中連續血小板計數之測量間隔係至少5天。 25.    如實施例1至24中任一者之方法，其中該人類患者在該治療期開始前之最近一次血小板計數、在該治療期開始前之最近第二次血小板計數與在該治療期第一天之血小板計數的平均血漿計數係3,000/µL至33,000/µL。 26.    如實施例1至24中任一者之方法，其中該人類患者在該治療期開始前之最近一次血小板計數、在該治療期開始前之最近第二次血小板計數與在該治療期第一天之血小板計數的平均血漿計數係3,000/µL至15,000/µL。 27.    如實施例1至26中任一者之方法，其中該人類患者具有在該治療期開始前曾接受至少4次先前ITP療法的病史。 28.    如實施例1至27中任一者之方法，其中該人類患者在該治療期開始前曾進行脾切除術。 29.    如實施例1至28中任一者之方法，其中該人類患者患有原發性ITP。 30.    如實施例1至28中任一者之方法，其中該人類患者患有繼發性ITP。 31.    如實施例1至28中任一者之方法，其中該人類患者患有慢性ITP。 32.    如實施例1至28中任一者之方法，其中該人類患者患有復發性ITP。 33.    如實施例1至32中任一者之方法，其中該人類患者患有難治性ITP。 34.    如實施例1至33中任一者之方法，其中該人類患者沒有可用及核准治療選項。 35.    如實施例1至34中任一者之方法，其中該人類患者在該治療期開始前具有小於30,000/µL之血小板計數。 36.    如實施例1至35中任一者之方法，其中該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數。 37.    如實施例1至36中任一者之方法，其中該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。 38.    如實施例1至37中任一者之方法，其中該至少4次先前ITP療法係選自皮質類固醇、血小板生成素(thrombopoietin)受體促效劑、靜脈注射免疫球蛋白、抗D免疫球蛋白及利妥昔單抗(rituximab)。 39.    如實施例1至38中任一者之方法，其中該治療期係至少8天。 40.    如實施例1至38中任一者之方法，其中該治療期係至少28天。 41.    如實施例1至38中任一者之方法，其中該治療期係至少84天。 42.    如實施例1至38中任一者之方法，其中該治療期係至少168天。 43.    如實施例1至42中任一者之方法，其包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次。 44.    如實施例1至43中任一者之方法，其包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次。 45.    如實施例1至43中任一者之方法，其包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。 46.    如實施例1至42中任一者之方法，其包含向該人類患者投予300 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。 47.    如實施例1至46中任一者之方法，其中該至少一種化合物係作為單一療法來投予。 48.    如實施例1至46中任一者之方法，其中該至少一種化合物係與至少一種併行ITP療法來組合投予。 49.    如實施例48之方法，其中該至少一種併行ITP療法係選自皮質類固醇及血小板生成素受體促效劑。 50.    如實施例48或49之方法，其中該至少一種併行ITP療法係選自皮質類固醇、伊屈潑帕(eltrombopag)及羅米司亭(romiplostim)。 51.    如實施例1至50中任一者之方法，其中該至少一種化合物包含選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物。 52.    如實施例1至50中任一者之方法，其中該至少一種化合物包含選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(Z)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物。 53.    如實施例1至50中任一者之方法，其中該至少一種化合物包含(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)及(Z)異構物或前述者之醫藥上可接受鹽之混合物。 54.    如實施例1至53中任一者之方法，其中該至少一種化合物係口服投予至該人類患者。 55.    如實施例1至54中任一者之方法，其中該至少一種化合物係以至少一個錠劑之形式投予至該人類患者。 56.    如實施例1至55中任一者之方法，其中該至少一種化合物係與一杯水一起投予。 57.    如實施例1至56中任一者之方法，其中該至少一種化合物係與食物一起投予。 58.    如實施例1至56中任一者之方法，其中該至少一種化合物未與食物一起投予。實例實施例 2 ：
本揭露之一些實施例包括但不限於： 1.      一種用於治療人類患者中之免疫血小板減少症的方法，其包含： 向該患者投予選自400 mg每天一次(QD)、300 mg每天兩次(BID)及400 mg BID之劑量的(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)。 2.      如實施例1之方法，其中PRN1008包含(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌
Figure 02_image001
-1-基]戊-2-烯腈之(E)及(Z)異構物之混合物。 3.      如實施例1之方法，其中PRN1008係配製為醫藥組成物。 4.      如實施例3之方法，其中該醫藥組成物包含一或多種醫藥上可接受載劑或賦形劑。 5.      如實施例4之方法，其中該醫藥組成物包含微晶纖維素、交聯聚維酮(crospovidone)及硬脂醯反丁烯二酸鈉，以及膜塗層。 6.      如實施例1之方法，其進一步包含在治療期內重複PRN1008向該患者之該投予。 7.      如實施例1之方法，其中該劑量係400 mg BID的PRN1008。 8.      如實施例1之方法，其中向該患者投予400 mg QD的PRN1008之初始劑量，並且在28天後，將該劑量增量至300 mg BID或400 mg BID的PRN1008之較高劑量。 9.      如實施例1之方法，其中向該患者投予300 mg BID的PRN1008之初始劑量，並且在28天後，將該劑量增量至400 mg BID的PRN1008。 10.    如實施例6之方法，其中該治療期係至多168天的時間段。 11.     如實施例6之方法，其中該治療期之範圍係在28天至168天。 12.    如實施例6之方法，其中該治療期係最少8天。 13.    如實施例6之方法，其中該治療期之範圍係在8天至28天。 14.    如實施例1之方法，其中在投予前，該患者之血小板計數針對連續兩或更多次血小板計數小於30,000/µL。 15.    如實施例1之方法，其中在治療期內投予後，該患者獲得連續兩或更多次≥ 50,000/µL之血小板計數，並且該等血小板計數間隔至少5天。 16.    如實施例15之方法，其中該治療期之範圍係在28天至168天。 17.    如實施例6之方法，其中在治療期內投予後，該患者在該治療期間具有大於或等於50,000/µL之血小板計數的穩定反應及相對於基線≥ 20,000/µL之血小板計數增加。 18.    如實施例15之方法，其中該患者在一至二週（7至14天）內具有反應之快速開始，其對應於約50,000/µL至100,000/µL之增加血小板計數。 19.    如實施例15之方法，其中該患者在一至二週（7至14天）內具有反應之快速開始，其對應於60,000/µL至90,000/µL之增加血小板計數。 20.    如實施例16之方法，其中該反應之快速開始係在1週（7天）內。 21.    如實施例16之方法，其中向該患者投予300 mg BID或400 mg BID的PRN1008之初始劑量。 22.    如實施例1之方法，其中在投予前，該患者患有復發性或難治性之特發性血小板減少症，其對於該患者罹患之其他疾病係原發性或繼發性的。 23.    如實施例1之方法，其中該患者患有繼發性ITP。 24.    如實施例21之方法，其中向該患者投予400 mg BID之劑量。 25.    如實施例1之方法，其中該患者亦正在採取一或多種併行用藥。 26.    如實施例25之方法，其中該一或多種併行用藥係選自皮質類固醇、伊屈潑帕及羅米司亭。 27.    一種用於治療人類患者中之免疫血小板減少症的方法，其包含： 向該患者投予選自400 mg每天一次(QD)、300 mg每天兩次(BID)、及400 mg BID之劑量的2-[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)，其中在投予前，該患者之血小板計數針對連續二或更多次血小板計數小於30,000/µL，並且其中在投予後，該患者在該治療期間具有大於或等於50,000/µL之血小板計數的穩定反應。 28.    如實施例27之方法，其中該劑量係400 mg BID的PRN1008。 29.    一種用於治療人類患者中之免疫血小板減少症的方法，其包含： 向該患者投予選自400 mg每天一次(QD)、300 mg每天兩次(BID)、及400 mg BID之劑量的2-[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)，其中在投予前，該患者之血小板計數針對連續兩或更多次血小板計數小於30,000/µL，並且在治療期投予後，該患者獲得連續二或更多次≥ 50,000/µL之血小板計數且該等血小板計數間隔至少5天，以及相對於基線≥ 20,000/µL之血小板計數增加。 30.    如實施例29之方法，其中該劑量係400 mg BID的PRN1008。
本申請案主張美國臨時申請案第62/914,688號（於2019年10月14日提出申請）及美國臨時專利申請案第62/951,302號（於2019年12月20日提出申請）之優先權，該等臨時專利申請案之各者的內容全文係以引用方式併入本文中。定義：
除非另有說明，本說明書及申請專利範圍中所使用之下列用語係針對本申請案之目的而定義且具有下列意義。本申請案中所使用之所有未定義技術及科學用語皆具有本揭露所屬技術領域中具有通常知識者所通常理解的意義。
如本文中所使用，「一(a/an)」實體係指一或多個/種該實體；例如，一化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物，除非另有說明。因此，用語「一(a/an)」、「一或多(one or more)」、及「至少一(at least one)」在本文中可互換使用。
如本文中所使用，用語「約(about)」在本文中係用於意指約略、大約、概略或大概。當用語「約」與數值範圍結合使用時，其藉由將所陳述之數值的界限向上及向下延伸來修飾該範圍。一般而言，用語「約」在本文中係用於以高於或低於一數值達5%之變化來修飾所陳述之數值。關於特定值，應理解本文中針對對象群體（例如，所述臨床試驗之對象）所描述之特定值代表中位數、平均數或統計數字，除非另有提供。因此，需要對象中之特定值的本揭露之態樣在本文中係由群體數據所支持，該群體數據中之相關值係經評估而為對於該對象群體之有意義定界。
如本文中所使用，用語「原料藥(active pharmaceutical ingredient)」或「治療劑(therapeutic agent)」(「API」)係指生物活性化合物。
如本文中所使用，用語「投予(administer/administering/administration)」在本文中係指由醫事從業者或授權代理人所提供、給予、給藥及/或開處方及/或由患者或人士自己所放入、攝取或食用。例如，向患者「投予」API係指將該API引入或遞送至該患者之任何途徑（例如，口服遞送）。投予包括自己投予及由另一個人投予。
如本文中所使用，「BID」及「bid」可互換使用並指一天兩次。
如本文中所使用，「免疫血小板減少症(immune thrombocytopenia, ITP)」涵蓋或至少亦指其他常見用語，諸如特發性血小板減少症及特發性血小板減少性紫癜。ITP有兩種主要類型：短期（急性）及慢性（長期）。急性ITP一般持續短於六個月，而慢性ITP可持續六個月或更久。ITP影響多個年齡群，並且可見於兒童、青少年及成人。
如本文中所使用，用語「與…組合(in combination with)」當提及二或更多種化合物、藥劑或額外原料藥時，意指二或更多種化合物、藥劑或原料藥彼此在治療期間之前、同時或之後投予至該患者。除非另有指明，否則二或更多種化合物、藥劑或原料藥可在治療期間依不同時程投予，諸如例如與一或多種欲一天投予一次之化合物、藥劑或原料藥及一或多種欲一天投予兩次之其他化合物、藥劑或原料藥投予。
如本文中所使用，以「mg的[X] (mg of [X])」所表示的量係指[X]（即游離鹼）以毫克計之總量。在一些實施例中，PRN1008可作為PRN1008之醫藥上可接受鹽來投予，在此情況下，以「mg的PRN1008 (mg of PRN1008)」所表示的量係指PRN1008以毫克計之總量，亦即游離鹼，加上PRN1008之一或多種醫藥上可接受鹽的等效量（基於其游離鹼重量）。例如，「400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物」包括400 mg的PRN1008及等效於400 mg的PRN1008之PRN1008之一或多種醫藥上可接受鹽之濃度。
如本文中所使用，「醫藥上可接受載劑或賦形劑(pharmaceutically acceptable carrier or excipient)」意指通常為安全且不係生物上或其他方面上非所欲之可用於製備醫藥組成物的載劑或賦形劑，諸如例如對於哺乳動物醫藥用途而言可接受的載劑或賦形劑。
如本文中所使用，用語「醫藥上可接受鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指活性藥劑之鹽形式（例如，酸加成鹽），其係醫藥上可接受的且擁有製成該鹽之API的所欲藥理活性。醫藥上可接受鹽在所屬技術領域中係熟知的，並且包括衍生自合適無機酸及有機酸者。此類鹽包括但不限於用無機酸所形成之鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及類似者；或用有機酸所形成之鹽，諸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸及類似者。S. M. Berge等人於J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥上可接受鹽。
如本文中所使用，用語「PRN1008」、「利札魯替尼(rilzabrutinib)」、「(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈((R)-2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile)」、及「2-[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(2-[(3R)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile)」可互換使用，皆指具有下列結構之化合物：
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一劑的PRN1008可含有小於約5重量%之對應(S)鏡像異構物作為雜質，諸如例如小於約1重量%作為雜質。同樣地，一劑的PRN1008的(E)異構物可含有小於約1重量%之對應(Z)異構物作為雜質；一劑的PRN1008的(Z)異構物可含有小於約1重量%之對應(E)異構物作為雜質。當PRN1008係表示為(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)及(Z)異構物的混合物時，其意指混合物中(E)或(Z)異構物的量大於約1重量%。在一些實施例中，(E)對(Z)異構物之莫耳比係9:1。PRN1008或其醫藥上可接受鹽在本文中亦可稱為「藥物(drug)」、「活性劑(active agent)」、「治療活性劑(therapeutically active agent)」或「API」。
如本文中所使用，「QD」及「qd」可互換使用，皆指一天一次。
如本文中所使用，用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指化合物對其所投予者產生所欲效果（例如，改善ITP或ITP症狀，或減輕ITP或ITP症狀之嚴重性）的量。有效劑量之確切量將取決於治療目的，並且將可由所屬技術領域中具有通常知識者使用已知技術來確定（請參見例如Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding）。
如本文中所使用，用語「治療(treat/treating/treatment)」當與病症或病況關聯使用時包括任何效果，例如導致病症或病況改善之減輕、降低、調節、緩解或消除。病症或病況之任何症狀的嚴重性改善或減輕可根據所屬技術領域中已知的標準方法及技術來輕易評估。
本揭露之一些實施例關於用於治療有需要之人類患者中的免疫血小板減少症(ITP)之方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期。
在一些實施例中，該治療期係8天。在一些實施例中，該治療期係28天。在一些實施例中，該治療期係84天。在一些實施例中，該治療期係168天。
在一些實施例中，該治療期係至少8天。在一些實施例中，該治療期係至少28天。在一些實施例中，該治療期係至少84天。在一些實施例中，該治療期係至少168天。
在一些實施例中，該治療期係8天至28天。在一些實施例中，該治療期係8天至84天。在一些實施例中，該治療期係8天至168天。在一些實施例中，該治療期係28天至84天。在一些實施例中，該治療期係28天至168天。在一些實施例中，該治療期係84天至168天。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予300 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該等方法包含治療原發性ITP。在一些實施例中，該等方法包含治療繼發性ITP。在一些實施例中，該等方法包含治療慢性ITP。在一些實施例中，該等方法包含治療復發性ITP。在一些實施例中，該等方法包含治療難治性ITP。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少一個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少2個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少3個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少4個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少5個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有全部下列特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前係21至74歲。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前針對至少連續2次血小板計數具有小於30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前針對至少連續2次血小板計數具有小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前針對至少連續2次血小板計數具有小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該兩次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該兩次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該最近兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該最近兩次係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至15,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至15,000/µL，其中該最近兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至15,000/µL，其中該最近兩次係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該最近兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該最近兩次係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少2個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少3個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少4個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少5個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少6個月。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少1年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少2年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少3年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少4年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少5年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少6年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少7年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少8年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少9年。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少10年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少20年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少30年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少40年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少50年。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受1至41次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受1至54次先前ITP療法之病史。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少一次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少2次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少3次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少4次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少5次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少6次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少7次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少8次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少9次先前ITP療法之病史。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少10次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少15次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少20次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少25次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少30次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少35次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少40次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少45次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少50次先前ITP療法之病史。
在一些實施例中，該至少一次先前ITP療法係選自皮質類固醇、血小板生成素受體促效劑、靜脈注射免疫球蛋白、抗D免疫球蛋白及利妥昔單抗。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前曾進行脾切除術。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係作為單一療法來投予。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係與至少一種併行ITP療法來組合投予。
在一些實施例中，該至少一種併行ITP療法係選自皮質類固醇及血小板生成素受體促效劑。在一些實施例中，該至少一種併行ITP療法係選自皮質類固醇、伊屈潑帕及羅米司亭。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物包含選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物包含選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(Z)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物包含(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)及(Z)異構物及前述者之醫藥上可接受鹽之混合物。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物由選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物所組成。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物由選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(Z)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物所組成。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物由(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)及(Z)異構物及前述者之醫藥上可接受鹽之混合物所組成。
本揭露之一些實施例關於用於在患有免疫血小板減少症(ITP)之人類患者中使血小板計數增加的方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期。
在一些實施例中，該等方法包含使至少連續2次血小板計數相對於投予前基線血小板計數增加。在一些實施例中，該等方法包含使至少連續2次血小板計數相對於投予前基線血小板計數增加且不需要援救用藥。
在一些實施例中，該等方法包含使血小板計數相對於投予前基線血小板計數增加至少5,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使血小板計數相對於投予前基線血小板計數增加至少10,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使血小板計數相對於投予前基線血小板計數增加至少15,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使血小板計數相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。
在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少30%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少40%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少50%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少60%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少70%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。
在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少2次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少3次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少4次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少5次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少6次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少7次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。
在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少2次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少3次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少4次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少5次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。
在一些實施例中，該投予前基線血小板計數係該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值。在一些實施例中，該投予前基線血小板計數係該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值，其中該兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該投予前基線血小板計數係該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值，其中該兩次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，連續血小板計數之測量間隔係至少5天。
在一些實施例中，該治療期係8天。在一些實施例中，該治療期係28天。在一些實施例中，該治療期係84天。在一些實施例中，該治療期係168天。
在一些實施例中，該治療期係至少8天。在一些實施例中，該治療期係至少28天。在一些實施例中，該治療期係至少84天。在一些實施例中，該治療期係至少168天。
在一些實施例中，該治療期係8天至28天。在一些實施例中，該治療期係8天至84天。在一些實施例中，該治療期係8天至168天。在一些實施例中，該治療期係28天至84天。在一些實施例中，該治療期係28天至168天。在一些實施例中，該治療期係84天至168天。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予300 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該人類患者患有原發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有繼發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有慢性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有復發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有難治性ITP。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少一個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少2個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少3個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少4個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少5個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有全部下列特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前係21至74歲。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前針對至少連續2次血小板計數具有小於30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前針對至少連續2次血小板計數具有小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前針對至少連續2次血小板計數具有小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該兩次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該兩次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該最近兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該最近兩次係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至15,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至15,000/µL，其中該最近兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至15,000/µL，其中該最近兩次係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該最近兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該最近兩次係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少2個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少3個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少4個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少5個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少6個月。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少1年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少2年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少3年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少4年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少5年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少6年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少7年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少8年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少9年。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少10年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少20年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少30年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少40年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少50年。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受1至41次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受1至54次先前ITP療法之病史。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少一次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少2次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少3次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少4次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少5次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少6次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少7次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少8次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少9次先前ITP療法之病史。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少10次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少15次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少20次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少25次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少30次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少35次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少40次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少45次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少50次先前ITP療法之病史。
在一些實施例中，該至少一次先前ITP療法係選自皮質類固醇、血小板生成素受體促效劑、靜脈注射免疫球蛋白、抗D免疫球蛋白及利妥昔單抗。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前曾進行脾切除術。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係作為單一療法來投予。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係與至少一種併行ITP療法來組合投予。
在一些實施例中，該至少一種併行ITP療法係選自皮質類固醇及血小板生成素受體促效劑。在一些實施例中，該至少一種併行ITP療法係選自皮質類固醇、伊屈潑帕及羅米司亭。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物包含選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物包含選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(Z)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物包含(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)及(Z)異構物及前述者之醫藥上可接受鹽之混合物。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物由選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物所組成。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物由選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(Z)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物所組成。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物由(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)及(Z)異構物及前述者之醫藥上可接受鹽之混合物所組成。
本揭露之一些實施例關於用於在患有免疫血小板減少症(ITP)之人類患者中達到至少50,000/µL之血小板計數的方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期。
在一些實施例中，該等方法包含達到至少2次至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含達到至少2次至少50,000/µL之血小板計數且不需要援救用藥。
在一些實施例中，該等方法包含達到至少連續2次至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含達到至少連續2次至少50,000/µL之血小板計數且不需要援救用藥。
在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少30%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少35%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少40%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少45%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少50%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少55%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少60%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少65%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少70%達到至少50,000/µL之血小板計數。
在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少2次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少3次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少4次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少5次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少6次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少7次達到至少50,000/µL之血小板計數。
在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少2次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少3次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少4次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少5次達到至少50,000/µL之血小板計數。
在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少30%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少40%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少50%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少60%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少70%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。
在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少2次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少3次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少4次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少5次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少6次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少7次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。
在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少2次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少3次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少4次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。在一些實施例中，該等方法包含使該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少5次相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。
在一些實施例中，該投予前基線血小板計數係該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值。在一些實施例中，該投予前基線血小板計數係該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值，其中該兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該投予前基線血小板計數係該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值，其中該兩次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，連續血小板計數之測量間隔係至少5天。
在一些實施例中，該治療期係8天。在一些實施例中，該治療期係28天。在一些實施例中，該治療期係84天。在一些實施例中，該治療期係168天。
在一些實施例中，該治療期係至少8天。在一些實施例中，該治療期係至少28天。在一些實施例中，該治療期係至少84天。在一些實施例中，該治療期係至少168天。
在一些實施例中，該治療期係8天至28天。在一些實施例中，該治療期係8天至84天。在一些實施例中，該治療期係8天至168天。在一些實施例中，該治療期係28天至84天。在一些實施例中，該治療期係28天至168天。在一些實施例中，該治療期係84天至168天。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予300 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該人類患者患有原發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有繼發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有慢性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有復發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有難治性ITP。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少一個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少2個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少3個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少4個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少5個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有全部下列特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前係21至74歲。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前針對至少連續2次血小板計數具有小於30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前針對至少連續2次血小板計數具有小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前針對至少連續2次血小板計數具有小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該兩次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該兩次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該最近兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該最近兩次係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至15,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至15,000/µL，其中該最近兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至15,000/µL，其中該最近兩次係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該最近兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該最近兩次係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少2個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少3個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少4個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少5個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少6個月。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少1年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少2年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少3年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少4年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少5年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少6年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少7年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少8年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少9年。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少10年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少20年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少30年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少40年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少50年。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受1至41次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受1至54次先前ITP療法之病史。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少一次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少2次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少3次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少4次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少5次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少6次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少7次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少8次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少9次先前ITP療法之病史。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少10次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少15次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少20次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少25次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少30次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少35次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少40次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少45次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少50次先前ITP療法之病史。
在一些實施例中，該至少一次先前ITP療法係選自皮質類固醇、血小板生成素受體促效劑、靜脈注射免疫球蛋白、抗D免疫球蛋白及利妥昔單抗。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前曾進行脾切除術。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係作為單一療法來投予。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係與至少一種併行ITP療法來組合投予。
在一些實施例中，該至少一種併行ITP療法係選自皮質類固醇及血小板生成素受體促效劑。在一些實施例中，該至少一種併行ITP療法係選自皮質類固醇、伊屈潑帕及羅米司亭。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物包含選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物包含選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(Z)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物包含(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)及(Z)異構物及前述者之醫藥上可接受鹽之混合物。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物由選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物所組成。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物由選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(Z)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物所組成。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物由(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)及(Z)異構物及前述者之醫藥上可接受鹽之混合物所組成。
本揭露之一些實施例關於用於在患有免疫血小板減少症(ITP)之人類患者達到至少一次至少50,000/µL之血小板計數並使至少一次血小板計數增加至少20,000/µL之方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期。
在一些實施例中，該等方法包含達到至少2次至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含達到至少2次至少50,000/µL之血小板計數且不需要援救用藥。
在一些實施例中，該等方法包含達到至少連續2次至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含達到至少連續2次至少50,000/µL之血小板計數且不需要援救用藥。
在一些實施例中，該等方法包含在該治療期所測量之血小板計數有至少30%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期所測量之血小板計數有至少35%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期所測量之血小板計數有至少40%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期所測量之血小板計數有至少45%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少50%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少55%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少60%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少65%達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少70%達到至少50,000/µL之血小板計數。
在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少2次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少3次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少4次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少5次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少6次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少7次達到至少50,000/µL之血小板計數。
在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少2次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少3次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少4次達到至少50,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少5次達到至少50,000/µL之血小板計數。
在一些實施例中，連續血小板計數之測量間隔係至少5天。
在一些實施例中，該治療期係8天。在一些實施例中，該治療期係28天。在一些實施例中，該治療期係84天。在一些實施例中，該治療期係168天。
在一些實施例中，該治療期係至少8天。在一些實施例中，該治療期係至少28天。在一些實施例中，該治療期係至少84天。在一些實施例中，該治療期係至少168天。
在一些實施例中，該治療期係8天至28天。在一些實施例中，該治療期係8天至84天。在一些實施例中，該治療期係8天至168天。在一些實施例中，該治療期係28天至84天。在一些實施例中，該治療期係28天至168天。在一些實施例中，該治療期係84天至168天。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予300 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該人類患者患有原發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有繼發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有慢性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有復發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有難治性ITP。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少一個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少2個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少3個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少4個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少5個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有全部下列特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前係21至74歲。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前針對至少連續2次血小板計數具有小於30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前針對至少連續2次血小板計數具有小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前針對至少連續2次血小板計數具有小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該兩次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該兩次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該最近兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該最近兩次係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至15,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至15,000/µL，其中該最近兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至15,000/µL，其中該最近兩次係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該最近兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該最近兩次係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少2個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少3個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少4個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少5個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少6個月。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少1年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少2年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少3年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少4年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少5年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少6年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少7年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少8年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少9年。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少10年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少20年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少30年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少40年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少50年。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受1至41次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受1至54次先前ITP療法之病史。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少一次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少2次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少3次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少4次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少5次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少6次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少7次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少8次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少9次先前ITP療法之病史。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少10次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少15次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少20次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少25次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少30次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少35次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少40次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少45次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少50次先前ITP療法之病史。
在一些實施例中，該至少一次先前ITP療法係選自皮質類固醇、血小板生成素受體促效劑、靜脈注射免疫球蛋白、抗D免疫球蛋白及利妥昔單抗。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前曾進行脾切除術。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係作為單一療法來投予。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係與至少一種併行ITP療法來組合投予。
在一些實施例中，該至少一種併行ITP療法係選自皮質類固醇及血小板生成素受體促效劑。在一些實施例中，該至少一種併行ITP療法係選自皮質類固醇、伊屈潑帕及羅米司亭。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物包含選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物包含選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(Z)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物包含(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)及(Z)異構物及前述者之醫藥上可接受鹽之混合物。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物由選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物所組成。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物由選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(Z)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物所組成。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物由(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)及(Z)異構物及前述者之醫藥上可接受鹽之混合物所組成。
本揭露之一些實施例關於用於在患有免疫血小板減少症(ITP)之人類患者中達到至少30,000/µL之血小板計數的方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期。
在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少30%達到至少30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少35%達到至少30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少40%達到至少30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少45%達到至少30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少50%達到至少30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少55%達到至少30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少60%達到至少30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少65%達到至少30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少70%達到至少30,000/µL之血小板計數。
在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少2次達到至少30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少3次達到至少30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少4次達到至少30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少5次達到至少30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少6次達到至少30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少7次達到至少30,000/µL之血小板計數。
在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少2次達到至少30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少3次達到至少30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少4次達到至少30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該等方法包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少5次達到至少30,000/µL之血小板計數。
在一些實施例中，該治療期係8天。在一些實施例中，該治療期係28天。在一些實施例中，該治療期係84天。在一些實施例中，該治療期係168天。
在一些實施例中，該治療期係至少8天。在一些實施例中，該治療期係至少28天。在一些實施例中，該治療期係至少84天。在一些實施例中，該治療期係至少168天。
在一些實施例中，該治療期係8天至28天。在一些實施例中，該治療期係8天至84天。在一些實施例中，該治療期係8天至168天。在一些實施例中，該治療期係28天至84天。在一些實施例中，該治療期係28天至168天。在一些實施例中，該治療期係84天至168天。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次。在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該等方法包含向該人類患者投予300 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
在一些實施例中，該人類患者患有原發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有繼發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有慢性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有復發性ITP。在一些實施例中，該人類患者患有難治性ITP。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少一個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少2個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少3個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少4個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有至少5個選自下列之特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有全部下列特徵： 年齡18歲至80歲； 無可用及核准治療選項； 血小板計數小於30,000/µL； ITP持續時間至少一個月； 曾接受至少一次先前ITP療法之病史；及 脾切除術。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前係21至74歲。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前針對至少連續2次血小板計數具有小於30,000/µL之血小板計數。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前針對至少連續2次血小板計數具有小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前針對至少連續2次血小板計數具有小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該兩次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該兩次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該最近兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至28,000/µL，其中該最近兩次係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至15,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至15,000/µL，其中該最近兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至15,000/µL，其中該最近兩次係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該最近兩次計數之測量間隔不短於7天。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值係3,000/µL至33,000/µL，其中該最近兩次係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少2個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少3個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少4個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少5個月。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少6個月。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少1年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少2年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少3年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少4年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少5年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少6年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少7年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少8年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少9年。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少10年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少20年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少30年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少40年。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前患有ITP至少50年。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受1至41次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受1至54次先前ITP療法之病史。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少一次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少2次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少3次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少4次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少5次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少6次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少7次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少8次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少9次先前ITP療法之病史。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少10次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少15次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少20次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少25次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少30次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少35次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少40次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少45次先前ITP療法之病史。在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前具有曾接受至少50次先前ITP療法之病史。
在一些實施例中，該至少一次先前ITP療法係選自皮質類固醇、血小板生成素受體促效劑、靜脈注射免疫球蛋白、抗D免疫球蛋白及利妥昔單抗。
在一些實施例中，該人類患者在該治療期開始前曾進行脾切除術。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係作為單一療法來投予。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物係與至少一種併行ITP療法來組合投予。
在一些實施例中，該至少一種併行ITP療法係選自皮質類固醇及血小板生成素受體促效劑。在一些實施例中，該至少一種併行ITP療法係選自皮質類固醇、伊屈潑帕及羅米司亭。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物包含選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物包含選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(Z)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物包含(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)及(Z)異構物及前述者之醫藥上可接受鹽之混合物。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物由選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物所組成。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物由選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(Z)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物所組成。
在一些實施例中，選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之該至少一種化合物由(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)及(Z)異構物及前述者之醫藥上可接受鹽之混合物所組成。
在一些實施例中，本揭露係關於一種用於治療人類患者中的免疫血小板減少症之方法，其包含向該患者投予選自400 mg每天一次(QD)、300 mg每天兩次(BID)、及400 mg BID之劑量的2-[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)。
在一些實施例中，PRN1008包含2-[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)及(Z)異構物之混合物。進一步，在一些實施例中，PRN1008係配製為醫藥組成物，並且該醫藥組成物包含一或多種醫藥上可接受載劑或賦形劑。例如，在一些實施例中，該醫藥組成物包含微晶纖維素、交聯聚維酮及硬脂醯反丁烯二酸鈉，以及膜塗層。
在本揭露之一些實施例中，該方法進一步包含在治療期內重複PRN1008向該患者之該投予。此外，在一些實施例中，該治療期之範圍係在28天至168天，達最少8天或8天至28天。
在一些實施例中，本揭露提供在投予前，該患者之血小板計數針對連續二或更多次血小板計數小於30,000/µL。進一步，在一些實施例中，在治療期內投予後，該患者獲得連續二或更多次≥ 50,000/µL之血小板計數，並且該等血小板計數間隔至少5天；該治療期之範圍係在28天至168天。此外，在一些實施例中，在治療期內投予後，該患者在該治療期間具有大於或等於50,000/µL之血小板計數的穩定反應及相對於基線≥ 20,000/µL之血小板計數增加。
在一些實施例中，本揭露提供在投予前，該患者患有復發性或難治性之特發性血小板減少症，其對於該患者罹患之其他疾病係原發性或繼發性的。例如，在一些實施例中，該人類患者患有繼發性ITP。在一些實施例中，向該患者投予400 mg QD之劑量。
在一些實施例中，本揭露係關於該患者亦採用一或多種併行用藥之事件。例如，在一些實施例中，該一或多種併行用藥係選自皮質類固醇、伊屈潑帕及羅米司亭。
在一些實施例中，本揭露係關於一種用於治療人類患者中的免疫血小板減少症(ITP)之方法，其包含：向該患者投予選自400 mg每天一次(QD)、300 mg每天兩次(BID)、及400 mg BID之劑量的(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)，其中在投予前，該患者之血小板計數針對連續二或更多次血小板計數小於30,000/µL，並且其中在投予後，該患者在該治療期間具有大於或等於50,000/µL之血小板計數的穩定反應。
在一些實施例中，本揭露係關於一種用於治療人類患者中的免疫血小板減少症(ITP)之方法，其包含：向該人類患者投予選自400 mg每天一次(QD)、300 mg每天兩次(BID)、及400 mg BID之劑量的(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)，其中在投予前，該患者之血小板計數針對連續二或更多次血小板計數小於30,000/µL，並且在治療期內投予後，該患者獲得連續二或更多次≥ 50,000/µL之血小板計數且該等血小板計數間隔至少5天，以及相對於基線≥ 20,000/µL之血小板計數增加。醫藥組成物：
在本揭露之一些實施例中，PRN1008係作為醫藥組成物之一部分來投予，該醫藥組成物包含：選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物；及至少一種醫藥上可接受賦形劑。在一些實施例中，該醫藥組成物係呈至少一個錠劑之形式。
在本揭露之一些實施例中，PRN1008係作為醫藥組成物之一部分口服來投予，該醫藥組成物包含：選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物；及至少一種醫藥上可接受賦形劑。在一些實施例中，該醫藥組成物係呈至少一個錠劑之形式。在一些實施例中，該醫藥組成物係呈至少一個包含100 mg或300 mg的PRN1008之錠劑形式。在一些實施例中，該醫藥組成物係呈至少一個包含100 mg的PRN1008之錠劑之形式。在一些實施例中，該醫藥組成物係呈至少一個包含300 mg的PRN1008之錠劑形式。
在一些實施例中，PRN1008係以膜塗覆錠劑之形式來投予。
在本揭露之一些實施例中，PRN1008係以至少一個錠劑之形式來投予，該至少一個錠劑包含：選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物；及至少一種醫藥上可接受賦形劑。在一些實施例中，PRN1008係以至少一個錠劑之形式來投予，該至少一個錠劑包含：選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物；至少一種填料；至少一種崩解劑；至少一種潤滑劑；及至少一種膜塗料。在一些實施例中，該至少一種填料係微晶纖維素。在一些實施例中，該至少一種崩解劑係交聯聚維酮。在某些實施例中，該至少一種潤滑劑係硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在本揭露之一些實施例中，PRN1008係以至少一個錠劑之形式來投予，該至少一個錠劑包含：100 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物；及至少一種醫藥上可接受賦形劑。在一些實施例中，PRN1008係以至少一個錠劑之形式投予，該至少一個錠劑包含：100 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物；至少一種填料；至少一種崩解劑；至少一種潤滑劑；及至少一種膜塗料。在一些實施例中，該至少一種填料係微晶纖維素。在一些實施例中，該至少一種崩解劑係交聯聚維酮。在某些實施例中，該至少一種潤滑劑係硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在本揭露之一些實施例中，PRN1008係以至少一個錠劑之形式來投予，該至少一個錠劑包含：300 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物；及至少一種醫藥上可接受賦形劑。在一些實施例中，PRN1008係以至少一個錠劑之形式投予，該至少一個錠劑包含：300 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物；至少一種填料；至少一種崩解劑；至少一種潤滑劑；及至少一種膜塗料。在一些實施例中，該至少一種填料係微晶纖維素。在一些實施例中，該至少一種崩解劑係交聯聚維酮。在某些實施例中，該至少一種潤滑劑係硬脂醯反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，PRN1008係與一杯水一起投予。
在一些實施例中，PRN1008係與食物一起投予。
在一些實施例中，PRN1008未與食物一起投予。
任何醫藥上可接受賦形劑之比例及性質可依所選之投予途徑及標準醫藥實務來決定。除了任何習知醫藥上可接受賦形劑不相容於PRN1008之情況（諸如產生任何非所欲之生物效應或另外以不利方式與醫藥組成物之任何其他組分交互作用）以外，已設想到其使用係在本揭露之範疇內。
可作為醫藥上可接受賦形劑之材料的一些非限制性實例包括：(1)糖類，諸如例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉狀西黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如例如：可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如例如：花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如例如丙二醇；(11)多元醇，諸如例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯類，諸如例如：油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如例如：氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原之水；(17)等張鹽水；(18)林格氏(Ringer’s)溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥配方中所採用之其他無毒性相容物質。
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, 2005, D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia編及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick及J. C. Boylan編, 1988-1999, Marcel Dekker, New York亦揭示醫藥上可接受賦形劑之額外非限制性實例，以及用於製備及使用其等之已知技術。
所屬技術領域中具有通常知識者可輕易選擇適當投予形式及途徑，取決於所要治療之病症或病況、病症或病況之階段以及其他相關情況。實例
下列實例意欲係說明性的，並且不意圖以任何方式限制本揭露之範疇。縮寫：
AE 不良事件
ALP 鹼性磷酸酶
ALT 丙胺酸轉胺酶
ANC 絕對嗜中性球計數
aPTT 活化部分凝血激酶時間
AST 天門冬胺酸轉胺酶
AUC 血漿濃度-時間曲線下方的面積
bid/BID 每天兩次（早晨及傍晚）
BP 血壓
BTK 布魯頓氏酪胺酸激酶
CA 主管機關
CBC 全血計數
CI 信賴區間
CL/F 口服投予後藥物從血漿之擬似總清除率
CLL 慢性淋巴球性白血病
Cmax 最大觀測血漿濃度
CPK 肌酸磷酸激酶
CRF 個案報告表
CRO 委託研究機構
CTCAE 用於AE之常用術語標準
CYP 細胞色素P450
D 天
DLT 劑量限制毒性
EC 倫理委員會
ECG 心電圖
EDC 電子數據擷取
EQ-5D VAS Euro-QoL 5維度視覺類比量表
FSH 濾胞刺激荷爾蒙
GCP 優良臨床試驗規範
GFR 腎絲球過濾率
H2 組織胺二（受體）
HCV C型肝炎病毒
HDPE 高密度聚乙烯
HIV 人類免疫不全病毒
HR 心率
IB 研究人員手冊
ICH 國際醫藥法規協和會
IDSM 獨立資料安全監測
IR 立即釋放
IRB 研究倫理審查會（人體研究倫理委員會）(Institutional Review Board (Human Research Ethics Committee))
ITP 免疫血小板減少性紫癜
ITP-BAT 特發性血小板減少性紫癜出血評估工具
IVIG 靜脈注射免疫球蛋白
LPLV 最後參與者最後一次訪問
LTE 長期延長
MAD 多次提升劑量（試驗）
MedDRA 國際醫學術語詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities)
NK 自然殺手（細胞）
NSAID 非類固醇抗發炎藥
OTC 成藥
PK 藥物動力學
PT/INR 凝血酶原時間/國際標準化比值
PV 尋常性天皰瘡
PVG 藥物警戒指南
qd/QD 一天一次
QoL 生活品質
QTcF 針對心率校正之QT間隔（Fridiricia校正）
RR 靜止心率
SAE 嚴重不良事件
SAP 統計分析計畫
SI 國際單位制(Système international d’unités)
SMC 安全監測委員會
SUSAR 可疑非預期嚴重不良事件
TEAE 治療引發不良事件
Tmax 觀察到最大血漿濃度之時間
TPO 血小板生成素
t½ 消除半衰期
ULN 正常值上限
USUBJID 唯一對象識別符
VAS 視覺類比量表
WBC 白血球
WHODD 世界衛生組織藥典
實例 1 ：調查 PRN1008 （一種口服 BTK 抑制劑）在患有復發性 / 難治性免疫血小板減少症之患者中的安全性、藥物動力學及臨床活性之適應性、開放標籤、劑量探索、第 1/2 期研究
調查PRN1008（一種口服BTK抑制劑）在患有復發性/難治性免疫血小板減少症(ITP)之患者中的安全性、藥物動力學及臨床活性的進行中第1/2期臨床試驗(NCT03395210)在2018年3月22日開始收案患者。截至2020年10月6日，該研究之估計初步完成日期為2022年9月，而估計研究完成日期為2023年9月。迄今，PRN1008在ITP患者中具有良好耐受度，並且未通報有治療相關之出血事件或血栓性事件。此外，在高度治療抗性及難治性患者族群中已觀察到正面初步結果。
第1/2期研究之關鍵納入標準為：患有復發性/難治性ITP之年齡為18至80歲成人；對其他疾病（例如，全身性紅斑性狼瘡、慢性淋巴球性白血病）而言為原發性或繼發性之ITP；沒有其他可用/核准治療選項；在進入研究時≥ 2次血小板計數＜ 30,000/µL；及血液、肝臟及腎臟功能充足。關鍵排除標準包括：懷孕或泌乳女性；當前藥物或酒精濫用；實體器官移植病史；及HIV、B型肝炎或C型肝炎篩檢陽性。收案患者具有低血小板計數、對於先前療法曾經復發或具有難治性且沒有可用及核准治療選項，並且在研究期間可繼續使用皮質類固醇及/或血小板生成素擬似物。例如，穩定併行皮質類固醇(CS)或血小板生成素受體促效劑(TPO-RA)治療在研究期間係允許的。
研究中所採用之樣本大小係基於臨床考量，並且意欲使用正常近似法在研究結果中獲得足夠高的信賴水準。
研究之已完成PRN1008患者內劑量增量部分使用3+3設計。具體而言，如果在3位患者中的1位中觀察到反應，則將多3位患者添加至該劑量水準。然而，如果在3位患者中未觀察到反應28天，則棄用此劑量，並且將患者增量至較高劑量，所有後續收案的患者皆在該較高劑量下開始治療。在劑量之增量部分期間，以劑量為200及400 mg qd及300及400 mg bid向患者口服給藥PRN1008達一段24週的積極治療期。如果患者在初始劑量即展現反應，則患者在該劑量下繼續（圖 2 ）。如果患者對於初始劑量沒有反應，則將劑量增量至較高劑量。患者在整個積極治療期會接受頻繁監測，即每週一次血小板計數及全血計數(CBC)。在每次較高之新劑量水準的第一天及在每次治療時後續追蹤訪問給藥後的隨機時刻，廣泛收集PK樣本以評估劑量反應。在劑量增量研究中也採用患有ITP患者之其他標準臨床及實驗室評估，包括已在先前ITP試驗中使用之出血評估(ITP-BAT; Rodeghiero 2013)。
第1/2期研究之安全性目標係在患有ITP之患者中對於PRN1008之多達四種劑量水準進行安全性及耐受性的特性分析。在該研究中，安全性係藉由TEAE之發生率、嚴重性及關係來評估，包括身體檢查、實驗室測試及生命徵象之臨床顯著變化。在已接受第一劑的PRN1008後，便將不良事件分類為治療中出現。在治療後追蹤期間之TEAE亦針對與先前PRN1008治療之可能關係進行評估及檢驗。TEAE包括第一劑研究用藥開始時或之後的所有AE，或者出現在第一劑研究用藥之前的AE，但其嚴重性或關係在第一劑研究用藥後有所增加直到且包括最後研究用藥給藥日。在每個偏好期限內，如果患者在給藥期間通報多於一次事件，只會將患者計數一次。
研究之藥物動力學目標為在患有ITP之患者中進行PRN1008之藥物動力學的特性分析。PRN1008在ITP患者中之血漿PK參數(Cmax , Tmax , AUC, t1/2 , V/F, CL/F)係基於較高新劑量水準之第1天的頻繁取樣來評估，並且依劑量及（如果相關）整體進行報告。採用非隔室分析(non-compartmental analysis)以導出每位個體之PK參數。結果係以描述性統計數據來報告，並且探索性分析可彙集這些數據與來自PRN1008之其他研究的數據。
研究之療效目標包括：(1)探索多達四個劑量水準的PRN1008（200及400 mg qd；300及400 mg bid）在患有ITP之復發/難治性患者中的臨床活性；及(2)找出用於PRN1008在患有ITP之患者中的未來研究中之可能劑量方案。研究之劑量探索/劑量增量的部分已完成，並且所有收案患者目前正在用400 mg bid進行治療。
在研究之第A部分中，主要療效結果指標為連續增加之血小板計數，亦即連續二或更多次血小板計數≥ 50,000/µ且不需要援救用藥。具體而言，第A部分檢驗能夠達到連續二或更多次≥ 50,000/µL之血小板計數且該等血小板計數間隔至少5天，以及相對於基線≥ 20,000/µL之血小板計數增加，並且在最後一次測試升高之血小板計數前的4週內無需使用援救用藥的患者比例。主要療效終點之分析係加權邏輯迴歸，並且以血小板反應之二元指標作為應變數，而以每天總mg中的劑量水準作為共變數，以患者在劑量上之天數進行加權。
額外療效終點包括：任何2次血小板計數≥ 50,000/µL；血小板隨時間之反應（依治療持續時間）及臨床效益(≥ 30,000/µL)；穩定反應（在最後8週積極治療之4週中50%的訪問時血小板計數≥ 50,000/µL）。例如，研究之次要療效終點包括：(1)能夠在任何時間（在治療時或在後續追蹤期間）達到二或更多次≥ 50,000/µL之血小板計數及相對於基線≥ 20,000/µL之血小板計數增加且在最後一次升高之血小板計數前4週內未使用援救用藥的患者比例；(2)能夠達到二或更多次代表相對於基線≥ 20,000/µL（依劑量水準）之血小板計數增加的血小板計數（間隔至少5天）且在最後一次升高之血小板計數前4週內未使用援救用藥的患者比例；(3)能夠達到二或更多次≥ 100,000/µL（依劑量水準）之血小板計數（間隔至少5天）且在最後一次升高之血小板計數前4週內未使用援救用藥的患者比例；(4)在每個劑量水準下自基線至最後兩次血小板計數之平均值的變化；(5)至第一次血小板反應（如主要終點中所定義）之時間；(6)在各給藥水準及整體下接受援救用藥的患者比例；(7)在各給藥水準及整體下具有第2級或更高級出血事件的患者比例；(8)針對各給藥量水準在治療期結束時的出血等級（ITP-BAT等級）；及(9)完成24週治療且顯示血小板反應（定義為在積極治療期最後8週期間之訪問中的≥ 50%之血小板計數≥ 50,000/µL）的患者比例。
研究之探索目標包括：PRN1008對於血小板自體抗體水準之效應；PRN1008對於溶血作用標記之效應；PRN1008對於血小板生成素(TPO)水準之效應；PRN1008對於生活品質(QoL)之效應（使用Euro-QoL 5維度視覺類比量表(EQ-5D VAS)）；及PRN1008之血漿代謝物分析/識別。使用劑量及研究持續期間之理論基礎：
使用基於規則之患者內劑量增量的適應性、開放標籤、劑量探索研究係用於評估PRN1008在患有ITP（一種相對罕見之自體免疫疾病）之患者中的安全性及效應之適當第1/2期設計。研究設計與用於研究口服可用酪胺酸激酶抑制劑福他替尼(fostamatinib)在ITP中之初始療效及安全性者(Podolanczuk等人, 2009)類似。
在此研究中所探索之劑量及暴露先前在人類研究中已有良好耐受性並且其相互間關已經充分表徵。血小板表現出高BTK水準；然而，繞過BTK傳訊以維持正常血小板功能之替代傳訊途徑係存在的。PRN1008對於使用標準血小板促效劑組進行離體測試(≤ 1 µM)的健康志願者或ITP患者之血液的血小板凝集沒有影響（圖 3A 、 3B ）。例如，在臨床相關濃度下用PRN1008進行離體治療不會影響在正常或ITP患者血小板樣本中膠原蛋白誘導之血小板凝集，亦不會干擾對於所有其他所測試之血小板促效劑的反應。相比之下，BTK抑制劑依魯替尼對於健康志願者中之血小板凝集具有顯著效果（圖 4 ）。
基於抗血小板驅動之免疫血小板減少症的小鼠模型中之BTK佔用率，預期200 mg qd人類起始劑量會導致血小板計數之最小改善。在該模型中，10 mg/kg/d劑量係與給藥後1小時之平均51% BTK佔用率相關聯，並且相較於媒劑對照組在血小板計數上有輕微增加（相較於PRN1008 10 mg/kg/d所導致之71.9%血小板減少，抗血小板挑戰之媒劑會導致相對於基線有平均83.1%血小板減少）。該模型中40 mg/kg/d之最高劑量導致91%之最大BTK佔用率，此與最大400 mg QD及400 mg BID劑量之預期尖峰佔用率相符。預期400 mg的BID劑量產生大約70%之較高谷底或預給藥BTK佔用率（相對於QD給藥之50%），同時具有相似峰值。高於400 mg BID的劑量被認為不太可能導致更高之目標抑制。
在先前研究中，當每日投予一次時，對於PRN1008之多次給藥尚未觀察到暴露之累積，而對於每日兩次給藥則觀察到少量累積。
水泡疾病天皰瘡係一種自體抗體驅動之疾病，像ITP。在研究PRN1008-005中，在4週內在大多數天皰瘡患者中見到臨床效應之快速開始，而在12週療法結束後持續改善達非常低程度的皮膚發炎。因此，評估初始血小板反應並觸發患者內劑量增量的28天循環被認為適用於研究ITP。此外，24週整體治療期對於劑量探索研究而言係較佳的，以讓所有患者都可以潛在地劑量增量至較高劑量並在這些劑量下進行完整評估。劑量增量研究設計：
將研究劑量增量部分中之患者分派給4個定群(cohort)，如表1中所示。起始劑量水準為200 mg QD；400 mg QD；每天600 mg (300 mg BID)；每天800 mg (400 mg BID)。由於研究設計，未必所有患者都必須按照表1中所示之所有劑量水準給藥。在每個劑量水準下之「前哨定群(sentinel cohort)」係由前3位患者所組成，或者如果因為劑量限制毒性(DLT)事件或血小板反應（如主要終點中所定義且在任何劑量水準下連續4次血小板計數中持續至少3次）而增加額外3位則係前6位。為了在前哨定群中進行評估，患者在28天給藥期間內必須具有≥ 75%遵循性。
下列劑量增量規則應用於該研究中。個別患者皆劑量增量至連續劑量水準，除非已遭撤消、在目前劑量水準下具有血小板反應、或者已判定下一個劑量水準由於安全性疑慮而無法合格用於未來收案。經歷血小板反應（如針對主要終點所定義）之患者在下一個循環時將不會對其劑量進行增量。如果這些患者在相同劑量水準之第二循環期間未經歷血小板反應，則其等可在後續循環進行劑量增量。如果其等因為血小板反應僅係暫時的而需要使用援救用藥，則這些患者將中止進行研究。經歷DLT之患者將中止進行研究。此外，懷孕患者及肝功能測試異常而指出有DILI之患者（DILI定義為：在沒有其他原因的情況下CTCAE ≥ ALT及/或AST之第3級升高（即ALT或ALT ＞5xULN）或ALT或AST ＞ 3xULN且總膽紅素＞ 2xULN且沒有ALP ＞ 2xULN）將會中止進行。
任何患者之DLT評估期限係定義為PRN1008給藥之持續時間。第1/2期研究中之劑量限制毒性（包括已完成之劑量增量研究）係建立如下。血液學DLT係基於下列來判定：ANC ＜ 500 /µL達≥ 5天；在沒有先前存在之第2級血紅素減少下之第3級或更高級血紅素減少；熱病性嗜中性球減少症，且絕對嗜中性球計數(ANC) ＜ 1000 /mm3 且單次體溫＞ 38.3度C（101度F）或持續體溫≥ 38℃(100.4℉)多於一個小時（CTCAE，4.0版）；及需要血小板輸注之≥第3級或更高級出血事件。非血液學DLT係認定為任何＞第3級非血液學毒性（依據NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)，4.0版），並且有下列例外：無症狀且在7天內回到基線或第1級之實驗室TEAE；疲勞；在7天內回到基線或第1級之噁心、嘔吐或腹瀉；及在7天內回到基線或第1級之全身性反應（諸如例如，發燒、頭痛）。依據研究人員見解認為有理由停止給予研究藥物超過7天之任何毒性也被認為係DLT。
在表1中，n表示各定群中之預期收案人數，除非見到持續之血小板反應或DLT，在此情況下會將額外3位患者增加至該群組中。在評估3或6位患者後，起始劑量水準便可因為無療效而加以棄用，或者如果觀察到療效便將其保留。值得注意的係，當在較低劑量水準或毒性下有血小板反應時，各定群中之個別患者不會進行劑量增量。如果數個劑量水準具有治療性，則一些或所有患者不會到達更高之劑量水準。〔表 1 〕適應性定群給藥
定群 起始劑量水準 (n) 4 週 下一個劑量水準 4 週 下一個劑量水準 ** 4 週 下一個劑量水準 ** 下一個劑量水準 ** 下一個劑量水準 **
1 200 mg QD (3-6) 400 mg QD 300 mg BID 400 mg BID 400 mg BID 400 mg BID
2 400 mg QD (≤ 6) 300 mg BID 400 mg BID 400 mg BID 400 mg BID 400 mg BID
3 300 mg BID (≤ 6) 400 mg BID 400 mg BID 400 mg BID 400 mg BID 400 mg BID
4 400 mg BID (≤ 6) 400 mg BID 400 mg BID 400 mg BID 400 mg BID 400 mg BID
在各劑量水準下進行28天的PRN1008療法後，如果研究劑量增量部分中所收案之各個患者在最後劑量水準下未經歷血小板反應（如主要終點中所定義）或DLT，便允許患者向上調定其劑量。如果患者在任何一個劑量水準下在第一循環中經歷血小板反應，但在該劑量下在第二循環中沒有血小板反應，則其可在第二循環結束時進行劑量增量。經歷血小板反應（如針對主要終點所定義）之患者在下一個循環時不會對其劑量進行增量。
患者可接受PRN1008治療至多24週，在第1天開始並在研究第169天結束，接著進行4週的治療後安全性追蹤。然而，劑量增量至400 mg BID之患者在積極治療期可繼續進行直到在400 mg BID劑量下完成24週的治療。
患者在整個劑量增量研究中會接受監測，每週一次血小板計數及CBC。此外，在每次較高之新劑量水準的第一天及在每次治療期後續追蹤訪問給藥後的隨機時刻會廣泛收集PK樣本。長期延長 (LTE) ：
在完成第1/2期研究（諸如例如，劑量增量研究）中之積極治療期後，顯示血小板反應（定義為在積極治療期最後8週期間之訪問中的≥ 50%之血小板計數≥ 50,000/µL）的患者允許進入長期延長(LTE)以在400 mg BID劑量下接受研究藥物。患者可在LTE中繼續進行直到患者：依據LTE定義之血小板反應沒有更長的反應及/或經歷劑量限制毒性；試驗委託者不再開發該藥物；計畫因為安全性理由而停止；或者該藥物在患者國家成為市售可得的。
繼續進入LTE之患者前6個月將接受每週一次血小板計數及CBC之監測，然後每月一次達額外6個月，接著每3個月一次。
先前完成該研究之患者如果依據LTE規定係有反應者且未經歷DLT，則有資格收案到LTE中。併行用藥：
所有患者皆可接受但未必要採取併行皮質類固醇。在第1天前應固定劑量(± 10%)達至少2週，並且在整個研究期間保持不變，除非觸發援救標準。如果患者需要援救治療或併行ITP藥物比第1天每天劑量增加多於10%，則患者將中止進行研究並依據標準照護接受援救治療。這些藥物可能不會使其劑量增加而作為「援救」用藥之一部分。
所有患者皆可接受但未必要採取伊屈潑帕或羅米司亭。在第1天前應固定劑量達至少2週，並且在整個研究期間保持不變（允許與第1天之每天劑量有10%變化），除非有關於這些藥物的安全性疑慮。這些藥物可能不會使其劑量增加而作為「援救」用藥之一部分。
在體外，PRN1008係P-gp及CYP3A之基質及CYP3A之抑制劑。當在健康志願者中與咪達唑侖(midazolam)共投予時，PRN1008已顯示具有中度CYP3A抑制劑之作用，使咪達唑侖之暴露增加大約3倍。在該研究期間應避免細胞色素P450 3A (CYP3A)之中度至強力誘導劑及抑制劑，因為其等在併用投予時可減少或增加PRN1008之暴露。此外，具有狹窄治療窗口之臨床相關CYP3A基質藥物係不允許的，因為PRN1008係弱至中度CYP3A抑制劑。其他「敏感基質」（如果對於患者係醫療上必要的）應加以監測，因為與PRN1008同時使用時將會增加敏感基質藥物之血液含量。
在第1/2期研究期間不允許質子泵抑制劑，因為其可能降低PRN1008錠劑之生物可用性。在先前研究中，共投予埃索美拉唑(esomeprazole)會使PRN1008之錠劑配方的暴露降低達48%，顯示胃部pH對吸收之影響。患者可轉換為H2受體阻斷藥物作為替代品。PRN1008應在受許可之酸還原藥物前2小時或更久投予。納入標準：
下列納入標準係用於通知第1/2期研究（包括例如，劑量增量研究）中之患者收案標準。 1.      男性及女性患者，年齡18至80歲（僅限捷克及挪威：年齡18至65歲） 2.      免疫相關ITP（原發性及繼發性皆係） 3.      沒有可用及核准治療選項之難治或復發性患者，並且其血小板計數在開始研究治療前15天內有兩次（間隔不短於7天）＜30,000/µL 4.      對於至少一種先前一線療法（脾切除術被認定為一種先前一線療法）具有反應之病史（二或更多次血小板計數≥ 50,000/µL且增加≥ 20,000/µL） 5.      血液、肝臟及腎臟功能足夠（絕對嗜中性球計數≥ 1.5 × 109 /L，Hgb ＞ 9 g/dL，AST/ALT ≤ 1.5 × ULN，白蛋白≥ 3 g/dL，總膽紅素≤ 1.5 × ULN），估計GFR ＞ 60（Cockcroft及Gault法）（在C1D1前至多到第-3天可確認C1D1預劑量） 6.      具有懷孕可能之女性患者必須同意在研究中之積極治療持續期間使用高度有效之避孕方式（抑制排卵之荷爾蒙避孕方法、子宮內裝置、子宮內荷爾蒙釋放系統、雙側輸卵管結紮、伴侶進行輸精管切除術、禁絕性行為）。除非經過手術絕育，否則停經後女性應藉由FSH測試來確認停經。 7.      能夠提供書面知情同意且同意評估時間表
此外，參與者在滿足所有進入標準後才能開始收案程序。假使異常篩檢測試結果（實驗室或任何其他測試）之臨床顯著性不明確，則可重複測試。排除標準：
下列排除標準係用於通告第1/2期研究（包括例如，劑量增量研究）中之患者收案標準。 1.      懷孕或泌乳女性 2.      ECG所見為QTcF ＞ 450 msec（男性）或＞ 470 msec（女性）、心房纖維顫動控制不良（即，有症狀患者或ECG上心室率高於100下/分鐘），或者有其他臨床顯著之異常 3.      目前或過去有需要或可能需要在試驗期間進行化療或手術治療之活動性惡性疾病，例外的係非黑色素瘤皮膚癌 4.      在第1天前的2週內有輸注血液或血液產物或進行血漿除去術 5.      在第1天前的2週內皮質類固醇及/或TPO促效劑劑量有變化（相對於第1天每天劑量有多於10%變化） 6.      在第1天前的二週內有使用第5項排除條件中之皮質類固醇或TPO以外的援救用藥 7.      皮質類固醇以外之免疫抑制藥物-在第1天前的至少14天內應中止這些藥物 8.      在第1天前的3個月內有用利妥昔單抗進行治療或進行脾切除術 9.      持續需要使用質子泵抑制劑藥物，諸如奧美拉唑(omeprazole)或埃索美拉唑（可接受在第1天前使患者改用H2受體阻斷藥物）。 10.    在第1天的3天或5個半衰期內（視何者較長）併行使用已知的強力至中度CYP3A誘導劑或抑制劑 11.     在研究藥物給藥的3天或5個半衰期內（視何者較長）有使用具有狹窄治療指數的CYP3A敏感性基質藥物，包括但不限於阿芬太尼(alfentanil)、斯特米唑(astemizole)、昔薩普拉德(cisapride)、環孢靈(cyclosporine)、雙氫麥角胺(dihydroergotamine)、麥角胺(ergotamine)、芬太尼(fentanyl)、哌迷清(pimozide)、奎尼定(quinidine)、西羅莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、或特非納定(terfenadine) 12.    計劃使用或併行使用任何抗凝血劑及血小板凝集抑制藥物，諸如阿司匹靈(aspirin)、NSAID、噻吩吡啶(thienopyridene)（在計劃給藥的14天內到後續追蹤結束） 13.    在接受第一劑研究用藥前的30天內曾接受任何研究中藥物，或至少5倍的該藥物之消除半衰期（視何者更久）；患者在給藥時不應使用研究中藥物 14.    目前有藥物或酒精濫用 15.    難治性之噁心及嘔吐、吸收不良、外部膽道分流(biliary shunt)、或會妨礙研究藥物之適當吸收的顯著腸切除 16.    實體器官移植之病史 17.    HIV、B型肝炎（與疫苗接種無關之表面及核心抗體）、或C型肝炎（使用Hep C RNA確認有抗HCV抗體）之篩檢為陽性 18.    在第1天前的最近3個月內有需要靜脈注射療法之嚴重感染的病史 19.    臨床顯著之認知功能不全（≥第1級）或指示在研究期間內認知功能不全之風險增加的醫療史 20.    在第1天前的28天內接受過活疫苗或計劃在研究期間接受活疫苗 21.    在給藥期間之時段中計劃進行手術 22.    研究人員認為有任何其他會妨害患者安全性、研究評估及/或研究程序之顯著疾病、病況或醫學史
此外，參與者必須滿足所有進入標準才能被收案到研究中。在通知研究醫學監測人後，無法滿足進入標準之參與者可在研究人員之決定下再一次進行篩檢。評估：
在提供書面知情同意書後，對象一般會完成下列臨床評估：身體檢查；醫學史；併行用藥；體重；身高；生命徵象；ITP-BAT出血量表；QOL評估EQ-5D VAS；線上認知測試；及安全評估。
對象一般會完成下列實驗室及ECG評估作為研究之一部分： 1.    尿液分析：pH、比重、蛋白質、葡萄糖、酮、膽紅素、血液、葡萄糖、亞硝酸鹽、尿膽素原及白血球，以試紙測量或依照當地法規 2.    B型及C型肝炎、HIV 3.    懷孕測試，僅限有懷孕可能之女性。篩檢時進行血清懷孕測試，在其他造訪時進行尿液懷孕測試 4.    FSH：用以確認未進行手術絕育且具有生殖潛力之女性的停經後狀態 5.    ABO及Rh血型 6.    不成熟血小板比率及平均血小板體積（如果當地實驗室可以檢驗） 7.    血清化學：天門冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶、整體、直接、及間接膽紅素水準、鹼性磷酸酶(ALP)、白蛋白、肌酸酐、脲、總蛋白質、鈉、氯、鈣、磷酸鹽、鉀、磷酸鹽、葡萄糖（隨機）、及肌酸磷酸激酶(CPK) 8.    血液學(CBC)，包括分類及網狀紅血球計數 9.    T/B/NK/單核球計數（藉由流動式細胞測量術） 10.  PT/INR PTT 11.   TPO水準 12.  由庫姆氏測試(Coombs test)所組成之溶血檢測組、血紅素結合素水準 13.  血小板自動抗體檢測組（僅限澳洲 ：不進行測試） 14.  在各種時間時之PK取樣 15.  12導程ECG（單及三重複）
如果需要，可在中央及當地實驗室皆進行實驗室評估。
安全性評估包括下列：AE之頻率、嚴重性及關係；臨床實驗室測試變化；身體檢查、ECG、生命徵象及認知功能。
在劑量增量研究中，在每個較高之新給藥水準開始時投予第一劑後，患者會在診所持續接受臨床觀察6小時，同時執行廣泛之PK取樣。劑量形式：
在研究中，PRN1008係以膜塗覆錠劑之形式投予。PRN1008錠劑係包裝於白色高密度聚乙烯(HDPE)瓶中；這些瓶子具有防止兒童吞食之密封蓋；這些瓶子係意欲要在2至8℃下儲存，並且在室溫下可進行無冰運輸。此外，這些瓶子可保存在室溫條件下至多2週。
每個PRN1008膜塗覆錠劑含有100 mg或300 mg的PRN1008藥物物質。此外，錠劑含有微晶纖維素（填料）、交聯聚維酮（崩解劑）、硬脂醯反丁烯二酸鈉（潤滑劑）、及非功能性膜塗層。100 mg錠劑係圓形且橘色的。300 mg錠劑係橢圓形且白色的。
基於先前研究，食物似乎不會影響PRN1008之吸收程度，但會降低速率（約2.5小時之較長平均Tmax ）。因此，PRN1008錠劑應與一杯（約8 oz）水一起服用，但可與食物或不與食物一起服用，亦即不需要空腹期。分析群體：
用於此研究之篩選群體包括提供知情同意書且已針對研究參與進行篩選評估之所有參與者，其等皆包括在篩選群體中。
安全性群體包括已接受至少一劑PRN1008之所有參與者，其等將包括在安全性分析中。安全性群體將用於所有安全性分析。為了藉由IDSM來評估安全性，針對因為沒有效力而棄用一個劑量水準，需要有3位可評估之患者，其定義為針對該劑量水準之遵循性為≥劑量中之75%。在研究期間，必要時將會更換患者以滿足此要求。
治療意向之暴露(ITT-E)群體包括已接受至少一劑PRN1008之所有參與者。
藥物動力學分析群體包括已接受至少一劑PRN1008且具有至少一個血漿濃度值之所有參與者，其等將包括在PK分析中。藥物動力學分析群體將用於所有PK分析。
因為TEAE以外之原因而提早中止進行研究之參與者可在試驗委託者之決定下加以更換，以確保有適當數目之可評估參與者。
在計劃研究訪問結束前撤消進行研究之患者被認為已撤消進行研究。在此研究中之參與者有權隨時因為任何理由而撤消。此外，研究人員可在間發性生病、AE、在規定程序後治療失敗、缺乏對研究及/或研究程序之遵循性、或有任何其他理由（如果研究人員認為終止進行研究係參與者之最佳利益）之情況下撤消參與者進行研究。安全性及毒性管理：
選自ITP領域中之專家臨床醫師的獨立資料安全監測人(IDSM)會提供第1/2期研究之獨立監測。安全性監測委員會(SMC)（包含作為主席之IDSM、首席研究人員、研究醫學監測人及試驗委託者之醫學監測人）也會密切監察研究之進行，大約每季度進行開會，並且基於安全性及療效資訊之審查向試驗委託者建議修改或終止研究。影響此研究中患者之安全性的SMC所見會通報給當地主管機關(CA)及IRB/EC。
IDSM會進行「前哨定群」安全性評估。各劑量水準之「前哨患者」會將其數據交由IDSM審查，以便選擇用於額外新患者之起始劑量。在審查後，IDSM可決定用於新患者之起始劑量應該因為沒有效力（缺乏血小板反應）而棄用，增加至下一個計畫給藥水準，保持相同，或者降低。進入研究之新患者會基於下列條件而以IDSM所決定之劑量水準來開始：(1)這些前哨患者之f ≥2/3或≥2/6在任何劑量水準下具有DLT，該水準應決定了「最高投予劑量」，以及設定在較低給藥水準之起始劑量（新患者）及持續劑量（已在進行研究之患者）（或者如果目前前哨劑量定群為200 mg QD則研究暫時中止）；(2)在目前起始劑量水準下在前哨患者中見到二或更多次持續血小板反應（4次計數中的3次），則起始劑量將不會增量。臨床不良事件
AE收集期間在第一次篩選/合格性評估時開始並在每位患者之研究結束時結束。AE係經投予藥物產品之參與者或臨床研究參與者中的任何不利醫療事件，其不必然要與該介入有因果關係。因此，AE可係任何暫時與研究中產品之使用相關聯的不利且非意欲徵象（例如，包括異常實驗室所見）、症狀、或疾病，無論是否被視為與該產品相關。研究人員被指示自參與者同意之日起直到研究後續追蹤期間都要詳細記錄在臨床研究期間所遇到之所有AE。在研究期間惡化之先前存在病況會被報告為AE。不良事件與研究藥物之關係
研究人員被指示要使用其對研究參與者、事件周遭環境之知識、及對任何可能替代原因之評估來判定AE是否可被視為與研究藥物有關，進而指出「是」或「否」。研究人員被要求在評估相關性時要考慮下列資訊：(1)事件開始與研究藥物起始之時間關係；(2)事件之過程，尤其要考慮到劑量減少、研究藥物中止、或再引入研究藥物（如果適用）的效應；(3)事件與研究藥物或與類似治療的已知關聯；(4)事件與受研究疾病的已知關聯；(5)研究參與者中之風險因子的存在，或已知會增加事件發生率之併行用藥的使用；及(6)已知與事件發生相關聯之非治療相關因子的存在。
研究人員被指示要追蹤AE，尤其係嚴重性為第3級或更高者，直到穩定化或直到最後一劑後4週（視為最後一次追蹤），此係基於藥物之PK曲線。實驗室及 ECG 異常
研究人員被指示要記錄任何治療引發之臨床顯著異常的實驗室或ECG結果，亦即符合下列條件中之一或多者，作為在CRF中AE頁上的單次診斷。作為非限制性實例，伴隨有臨床症狀，從而導致研究藥物改變（例如，劑量修飾、中斷或永久中止）、或需要改變併行療法（例如，併行療法之添加、中斷、中止、或併行用藥、療法、或治療中之任何其他改變）之實驗室及ECG異常應記錄為AE，並且任何實驗室或ECG結果異常如果滿足嚴重不良事件(SAE)之標準，則除了記錄為AE之外亦應通報為SAE。不良事件強度分級
研究人員被指示要通報研究期間所遇到之所有臨床AE。AE之強度係基於NCI CTCAE，4.0版或更高版本來分級。針對在CTCAE中未發現之任何AE，強度分級說明可在下面找到： 第1級：輕微；無症狀或溫和症狀；僅有臨床或診斷觀察；未指示介入。 第2級：中度；有指示極輕微、局部或非侵入性介入；限制年齡適當之工具性日常生活活動。 第3級：嚴重或醫學上顯著但不會立即威脅生命；有指示住院或延長住院；失能；限制日常生活自我照護。
嚴重不良事件(SAE)係指示顯著危害、禁忌、副作用、或預防措施之任何經歷（臨床AE或異常實驗室測試）。SAE必須在任何劑量水準下滿足下列標準中之至少一者：係致命的（導致死亡結果）；係威脅生命的；需要患者住院或延長現有住院；導致持續或顯著失能/無能力；係先天異常/出生缺陷；或者係醫學上顯著的或需要介入以防止以上列出之其中一個結果或其他。研究人員被指示要通報威脅生命事件或任何具有死亡結果之事件應通報為SAE。懷孕
在研究期間懷孕之任何女性臨床試驗參與者必須被指示停止服用研究藥物並立即通知研究人員。在研究藥物完成後至多90天內發生懷孕亦必須向研究人員通報。道德考慮：
研究人員有責任確保研究係在完全符合「赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)」之原理或研究所進行之國家的法律法規下進行，視何者對個體給予較大保護。此外，研究遵守目前「藥品優良臨床試驗作業指引(Guideline for Good Clinical Practice)」ICH三方指引(ICH Tripartite Guideline)或當地法律，如果其對參與者提供較大保護。
在充份說明研究之目標、方法、目的及可能危害後，在每位參與者參與研究前會從參與者獲得經過簽署且註明日期之知情同意書。研究人員或受指定人必須解釋參與者完全有自由拒絕進入研究或隨時因為任何理由而撤消進行研究。身體檢查程序：
在篩選及研究中之追蹤訪問時，完整身體檢查由檢查下列身體系統之正常性或異常性所組成：一般外觀、皮膚、眼睛、鼻子、喉嚨、心臟、胸部/乳房、腹部、神經系統、淋巴結、脊椎及四肢（骨骼）、及進行學習與記憶之線上認知測試。簡略身體檢查由檢查下列身體系統之正常性或異常性所組成：一般外觀、皮膚、腹部及心肺系統。身高僅在篩選時記錄。血壓(BP)、脈搏率、體溫及呼吸率會在特定時間點記錄。
單12導程ECG結果亦會在特定時間點獲得，以確認合格性並確保參與者在研究中之即時安全性評估。針對ECG評估，參與者在任何測量前應處於休息姿勢至少10分鐘。身體姿勢在每次ECG評估時應保持一致。特定而言，應避免心率變化。在ECG前之休息及ECG記錄時間期間不應有環境干擾（例如，電視、廣播、交談）。
心率(HR)、QRS持續時間與呼吸率(RR)、及QT間隔會予以記錄。T波及U波形態之變化及整體ECG解釋會予以記錄。所有ECG讀取係使用配備有基於電腦之間隔測量的標準高品質、高保真度數位心電圖機來執行。針對三重複ECG評估，在每個時間點的± 10分鐘期間內，每個時間點收集至少三個可判讀之ECG讀數（無假影）。實驗室測試程序：
實驗室評估係在中央實驗室下執行，並且規定必要時才偶爾進行當地實驗室測試。實驗室安全性測試係在特定時間點收集。如果任何測試之結果落於參考範圍之外，或者臨床症狀導致有必要進行額外測試以監測參與者安全性，則可在研究人員之決定下採取額外血液或尿液樣本。假使異常實驗室結果之臨床顯著性被認為不明確，則可在第1天前重複篩選實驗室測試以確認合格性。在臨床上異常顯著實驗室測試值之原因不明的情況下，應立即重複測試並追蹤直到其等已回到正常範圍、被認為係穩定的、並且/或者發現有異常的充份解釋。初步結果：
在PRN1008於ITP治療中進行的第1/2期試驗中已觀察到正面初步數據。舉例而言，圖5顯示患有繼發性ITP之收案患者的血小板計數反應，其顯示對於以400 mg qd治療之反應性。在已完成之劑量增量研究期間，在患有免疫血小板減少症之高度治療抗性及難治性患者群體中，對於PRN1008在所有劑量（200及400 mg qd、300及400 mg bid）下皆具有良好耐受性。所有TEAE皆為輕度至中度且沒有血栓性事件。
早期研究數據係報告於2019年10月。在報告之時，PRN1008之第1/2期試驗已收案26位患者，這些患者在治療前15天內具有兩次＜ 30,000/µL之血小板計數。口服PRN1008起始劑量為200 mg qd、400 mg qd、300 mg bid及400 mg bid，並且允許每四週進行患者間之劑量增量，而試驗在報告時具有12.7週之中位數治療期（範圍：0.14至39.71）。在報告於2019年10月之早期研究數據中，截至當時所收案之26位患者中的39百分比（80%信賴區間(CI) 27.3，51.0）達到試驗之主要終點，即≥連續2次≥ 50,000/µL之血小板計數且該等血小板計數間隔至少五天，以及相對於基線增加≥ 20,000/µL，並且無需使用援救用藥（表2及表3）。此外，收案患者中之46百分比(80%CI 34.2, 58.5)達到任何2次血小板計數≥ 50,000/µL（表3）。儘管療法持續時間及在多個增量劑量水準下之患者均有限，仍觀察到這些結果。在所有劑量下已完成至少12週療法之15位患者的初步數據中，兩個終點之反應率皆大於50百分比。在所有所研究之劑量下，對於PRN1008皆具有良好耐受性，無論係作為單一療法給予或與核可併行ITP療法一起給予，並且在早期報告之時未有報告有治療相關之出血或血栓性事件。
在表2中，百分比係基於各劑量群組及整體中之患者數目。患者係根據其等在血小板反應開始前所接受之劑量而分類為不同劑量水準。95%信賴區間係基於威爾遜得分(Wilson Score)法。〔表 2 〕初步療效數據（ ITT-E 群體， 2019 年 10 月報告）
   200 mg QD (N=9) 400 mg QD (N=8) 300 mg BID (N=12) 400 mg BID (N=19) 整體 (N=26)
反應者 1 (11.1) 2 (25.0) 4 (33.3) 6 (31.6) 10 (38.5)
95% Cl 1.99, 43.5 7.15, 59.1 13.8, 60.9 15.4, 54.0 22.4, 54.5
無反應者 8 (88.9) 6 (75.0) 8 (66.7) 13 (68.4) 16 (61.5)
〔表 3 〕初步療效數據（ ITT-E 群體， 2019 年 10 月報告）
治療持續時間及 劑量 血小板計數 ≥ 50× 109 /L 80% (Cl)
主要終點：連續 2 次 任何 2 次 所有中的 50% 最後 8 次中的 4 次 最後 6 次中的 4 次
所有收案患者 (N = 26) 38.5 (27.3 - 51) 46.2 (34.2 - 58.5) 26.9 (17.4 - 39.2) 19.2 (11.3 - 30.8) 19.2 (11.3 - 30.8)
≥ 4週，所有劑量 (N = 20) 45 (31.7 - 59.1) 55 (40.9 - 68.3) 25 (14.8 - 39) 25 (14.8 - 39) 25 (14.8 - 39)
≥ 12週，所有劑量 (N = 15) 53.3 (37.3 - 68.7) 66.7 (50.1 - 79.9) 26.7 (14.9 - 43.1) 33.3 (20.1 - 49.9) 33.3 (20.1 - 49.9)
≥ 12週，300 mg BID及400 mg BID (N = 11) 63.6 (44.4 - 79.3) 72.7 (53.5 - 86.1) 27.3 (13.9 - 46.5) 36.4 (20.7 - 55.6) 36.4 (20.7 - 55.6)
截至2019年11月13日，第1/2期研究中31位收案患者係藉由表4及表5中所提供之人口統計資訊來進行特性分析。收案患者之中位數年齡為50，並且31位中的29位分類為原發性ITP (94%)且31位中的2位分類為繼發性ITP (6%)。在收案時，患者之ITP具有7.8年中位數持續時間，已接受過重度先前治療（中位數為6次先前療法），並且26%先前曾進行過脾切除術。在研究期間，10位患者(32%)接受PRN1008單一療法且21名患者(68%)進行≥ 1種併行ITP用藥。〔表 4 〕患者人口統計資訊（數據截止： 2019 年 11 月 13 日）
人口統計資訊 N = 31
中位數年齡，歲（範圍） 50 (21-74)
女性，n (%) 18 (58)
ITP分類，n (%)   
原發性ITP 29 (94)
繼發性ITP 2 (6)
ITP中位數持續時間，年（範圍） 7.8 (0.5-42.4)
中位數基線血小板計數，× 109 /L（範圍） 13 (3-28)
〔表 5 〕先前 ITP 療法（數據截止： 2019 年 11 月 13 日）
先前 ITP 療法 N = 31
先前ITP療法中位數（範圍） 6 (1-41)
脾切除術，n (%) 8 (26)
先前ITP療法，n (%)   
皮質類固醇 26 (84)
TPO-RA 17 (55)
IVIG/抗D 11 (35)
利妥昔單抗 10 (32)
截至2019年11月13日，研究數據證實，PRN1008在ITP治療中之最佳安全性及療效劑量為400 mg bid。
所有患者中的39%符合定義為連續2次≥ 50,000 µL血小板計數且無需援救用藥之主要終點，無論劑量或治療時間為何。此患者群體係高度治療抗性且難治性的，其中患者之特性在於中位數為6次先前療法，包括55%接受先前TPO-RA。在開始PRN1008治療後觀察到快速開始（治療第一週血小板計數＞30k），並且反應在大多數患者中皆係持久的。血小板反應隨著治療加長及PRN1008劑量提高而獲得進一步改善。
表6提供依治療持續時間及劑量之血小板反應歸納（數據截止：2019年11月13日）。針對低起始劑量（qd給藥，n = 10）及高起始劑量（bid給藥）(n = 21)之多個劑量水準下個別血小板計數隨時間變化分別繪示於圖6及圖7中（資料截止：2019年11月13日）。在圖6及圖7中，反應者為達到至少一次≥ 50,000/µL血小板計數的人。
主要血小板反應之子集分析繪示於圖8中（資料截止：2019年11月13日）。截至2019年11月13日，25位接受過重度先前治療（≥4次先前療法）患者中的10位(40%)對於PRN1008治療具有反應。在接受PRN1008單一療法（10位患者中的4位）及併行療法（21位患者中的8位）之患者中達成類似反應。〔表 6 〕依治療持續時間及劑量之血小板反應歸納（數據截止： 2019 年 11 月 13 日）
治療持續時間及劑量 患者達到 血小板計數 ≥ 50× 109 /L (80% Cl)
主要終點連續 2 次 任何 2 次 最後 8 次中的 4 次
所有收案患者 (N = 31) 39% (28%-50%) 45% (34%-57%) 29% (20%-40%)
≥ 4 週，所有劑量 (n = 26) 46% (34%-59%) 54% (41%-66%) 35% (24%-47%)
≥ 12 週，所有劑量 (n = 17) 47% (33%-62%) 59% (43%-73%) 35% (22%-51%)
在 300 及 400 mg bid 下 ≥ 12 週 (n = 13) 54% (37%-70%) 62% (44%-77%) 39% (23%-56%)
截至2019年11月13日，在所有劑量下，PRN1008在ITP患者中具有良好耐受性（表7）。在2019年11月13日時之中位數治療持續時間，截止為12.0週（範圍：0.1至41.9）。在11位患者(35%)中報告有相關之TEAE，並且所有報告之TEAE皆為第1級或2級（輕度至中度）。未報告有治療相關之出血或血栓性事件，直到最後一次訪問在ITP-BAT量表中相對於基線也沒有顯著變化。數據截止時未觀察到劑量限制毒性。所觀察到之安全概貌與在天皰瘡研究中所觀察到之安全性一致(Murrell D.等人, AAD 2018)。〔表 7 〕相關 TEAE 歸納（數據截止： 2019 年 11 月 13 日）
相關 TEAE （ ≥ 2 位患者）， n (%) 第 1/2 級
所有TEAE 11 (35)
噁心 8 (26)
腹瀉 7 (23)
腹部膨脹 3 (10)
疲勞 3 (10)
截至2020年4月22日，47位患者已收案於研究中，其中32名患者以400 mg的bid劑量起始。截至2020年4月22日之收案患者的人口統計資訊包括在表8中。在難以治療之群體中，ITP患者特性在所有治療群組間皆類似。類似於2019年11月13日截止數據，在收案時患者之ITP具有7+年中位數，已接受過重度先前治療（中位數為6次先前療法），並且28%先前曾進行過脾切除術。此外，31位患者(66%)正在進行≥ 1種併行ITP用藥（CS及/或TPO）且被視為係非充份反應者。〔表 8 〕患者人口統計資訊及先前 ITP 療法（數據截止： 2020 年 4 月 22 日）
   所有患者 (N = 47) 400 mg bid (n = 32)
中位數年齡，歲（範圍） 50 (21-74) 50 (21-74)
女性，n (%) 27 (57) 20 (63)
ITP分類，n (%)      
原發性ITP 44 (94) 31 (97)
繼發性ITP 3 (6) 1 (3)
ITP中位數持續時間，年（範圍） 7.8 (0.4-52.5) 7.3 (0.4-52.5)
中位數基線血小板計數，× 109 /L（範圍） 14 (3-33) 13 (4-33)
先前ITP療法中位數（範圍） 6 (1-54) 6 (1-54)
脾切除術，n (%) 13 (28) 9 (28)
至少一次先前ITP療法 100% 100%
截至2020年4月22日，血小板反應具有快速開始且在以PRN1008 400 mg bid劑量起始之大多數患者中皆維持（圖9）。在第8天（在開始治療後取得之第一次血小板計數），在以400 mg bid起始之患者中的53%中觀察到血小板計數≥ 30 × 109 /L（臨床顯著血小板計數）及79%的主要終點反應者，其中主要終點係定義為連續2次血小板計數≥ 50,000/µL且不需要援救用藥。在第4週時，反應者中的57%達到主要終點。此外，當以PRN1008 400 mg bid起始且治療12週或更長時，患者中的50%達到主要終點反應。此外，反應係持久的，並且反應者維持血小板計數：相對於基線，71%的時間（週）在≥50 × 109 /L：並且88%的時間（週）在≥ 20 × 109 /L。
血小板反應之子集分析繪示於圖10中（資料截止：2020年4月22日）。整體而言，43%的患者符合主要終點，其隨著≥ 12週的PRN1008而增加。截至2020年4月22日，38位接受過重度先前治療（≥4次先前療法）的患者中的15位(40%)對於PRN1008治療具有反應。在接受PRN1008單一療法之患者中（16位患者中的7位）及進行併行療法之未充份反應者中（31位患者中的13位）達成類似反應。
截至2020年4月22日，在所有劑量下，PRN1008在ITP患者中具有良好耐受性（表9）。在2020年4月22日時之中位數治療持續時間，針對所有患者數據截止為17.7週（範圍：0.6至41.9）而針對以400 mg bid起始之患者為18週（範圍：1.4至24.6）。在21位患者(45%)中報告有相關之TEAE，並且所有報告之TEAE皆為暫時的及第1級或2級（輕度至中度）。未報告有相關嚴重不良事件。此外，未報告有治療相關之出血或血栓性事件，直到最後一次訪問在ITP-BAT出血量表中相對於基線也沒有顯著變化。所觀察到之安全概貌與在天皰瘡研究中所觀察到之安全性一致(Murrell D.等人, AAD 2018)。〔表 9 〕相關 TEAE 歸納（數據截止： 2020 年 4 月 22 日）
相關 TEAE (≥ 10%) ， n (%) 所有患者 (N = 47) 400 mg bid (n = 32)
第 1 級 第 2 級 第 1 級 第 2 級
所有相關TEAE 10 (21) 11 (23) 15 (47) 11 (34)
腹瀉 14 (30) 2 (4) 11 (34) 2 (6)
噁心 12 (26) 1 (2) 8 (25) 1 (3)
疲勞 5 (11) 1 (2) 3 (9) 1 (3)
截至2020年5月5日，口服PRN1008在治療≥ 12週患者(n = 26)中的50%達到主要終點，並且顯示快速開始及持久反應。≥ 12週PRN1008治療進一步改善了血小板反應。類似於2019年11月13日截止數據，主要終點係定義為連續2次血小板計數≥ 50,000 µL且不需要援救用藥。表10提供依治療持續時間及劑量之血小板反應歸納（數據截止：2020年5月5日）。〔表 10 〕依治療持續時間及劑量之血小板反應歸納（數據截止： 2020 年 5 月 5 日）
治療持續時間及劑量 患者達到 血小板計數 ≥ 50× 109 /L (80% Cl)
主要終點連續 2 次 50% 的計數 最後 6 次中的 4 次
所有收案患者 (N = 47) 43% (34, 52) 34% (26, 43) 28% (20, 37)
≥ 12 週治療，所有劑量 (n = 36) ，包括 增量至 400 mg bid 之患者 50% (40, 60) 39% (29, 50) 33% (24, 44)
起始 400 mg bid (n = 32) 44% (33, 55) 38% (27, 49) 31% (22, 42)
≥ 12 週治療（初始 400 mg bid ） (n = 26) 50% (38, 62) 42% (31, 55) 35% (24, 47)
參考文獻：
某些文件在本申請案中係以簡短引用形式來參考。其中一些參考文獻之更詳細引用提供於下。 Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, Psaila B, Kovaleva L, et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357:2237-47, 2007. Cataland SR, Scully MA, Paskavitz J, Maruff P, Witkoff L, Jin M, Wu, HM. Evidence of persistent neurologic injury following thrombotic thrombocytopenic purpura. American Journal of Hematology. 2011; 86(1): 87-89. Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers. U.S. Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm Montillo M, O’Brien SO, Tedeschi A, Byrd JC, Dearden C, et al. Ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients with autoimmune cytopenias in the RESONATE study. Blood Cancer Journal 7, e524, (Letter to the editor) 2017. Murrell DF, Stavropoulos P., Patsatsi A et al. 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在一個群組之至少一個成員之間包括「或(or)」或「及/或(and/or)」的請求項或描述如果多於一個或全部群組成員存在於、採用於、或以其他方式相關於一給定產品或程序便被認為獲得滿足，除非有相反指示或另外從上下文中顯而易見。本揭露包括一個群組成員確實存在於、採用於、或以其他方式相關於一給定產品或程序之實施例。本揭露包括多於一個或全部群組成員存在於、採用於、或以其他方式相關於一給定產品或程序之實施例。
假使給定一範圍，則包括終點。此外，除非另有指明或另外從上下文中及所屬技術領域中具有通常知識者之理解中顯而易見，表示為範圍之值可呈現為在本揭露之不同實施例中所陳述範圍內的任何特定值或子範圍，至範圍下限之單位的十分之一，除非上下文另有明確規定。
為了清楚及理解之目的，前述揭露已藉由圖示及實例加以詳細說明。因此，應理解以上實施方式意欲係說明性的而非限制性的。因此，本揭露之範疇不應參照以上實施方式來決定，而應參照下列隨附申請專利範圍，並連同賦予給此等申請專利範圍之等效者的完整範疇來決定。
［圖 1A ］繪示PRN1008之可逆共價結合機制，其在最小藥物暴露下實現最佳化臨床活性及與可逆性相關聯之效益。 ［圖 1B ］描繪PRN1008之PK暴露(ng/mL)及在25 h內之BTK抑制%。 ［圖 2 ］描繪在ITP患者中研究PRN1008之適應性(adaptive)、開放標籤(open-label)、劑量探索(dose-finding)、第1/2期研究中的劑量探索部分之劑量增量規則。 ［圖 3A ］描繪1 µM PRN1008對於血小板功能之效應，如在正常健康志願者血小板中使用標準血小板促效劑組所進行之體外評估。 ［圖 3B ］描繪1 µM PRN1008對於血小板功能之效應，如在ITP患者血小板中使用標準血小板促效劑組所進行之體外評估。 ［圖 4］描繪1 µM依魯替尼對於血小板功能之效果，如在正常健康志願者血小板中使用標準血小板促效劑組所進行之體外評估。 ［圖 5 ］描繪患有繼發性ITP之患者隨時間的血小板計數反應，該患者收案於在ITP患者中調查PRN1008之第1/2期研究中。 ［圖 6 ］描繪第1/2期ITP劑量探索研究患者隨時間的血小板計數反應，該等患者以低起始劑量的PRN1008（QD給藥）(n = 10)開始（數據截止：2019年11月13日）。 ［圖 7 ］描繪第1/2期ITP劑量探索研究患者隨時間的血小板計數反應，該等患者以高起始劑量的PRN1008（BID給藥）開始(n = 21)（數據截止：2019年11月13日）。 ［圖 8 ］描繪第1/2期ITP患者中之血小板反應的歸納統計數據（數據截止：2019年11月13日）。 ［圖 9 ］描繪第1/2期ITP患者隨時間的血小板計數反應，該等患者以400 mg PRN1008 bid開始(n = 32)（數據截止：2020年4月22日）。 ［圖 10 ］描繪第1/2期ITP患者中之血小板反應的歸納統計數據（數據截止：2020年4月22日）。
Figure 109135399-A0101-11-0002-1

Claims (58)

  1. 一種治療有需要之人類患者中的免疫血小板減少症(ITP)之方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期，其中該人類患者具有至少一個選自下列之特徵： 在該治療期開始前之最近一次血小板計數、在該治療期開始前之最近第二次血小板計數與在該治療期第一天之血小板計數的平均血漿計數係3,000/µL至33,000/µL； 在該治療期開始前曾接受至少4次先前ITP療法的病史；及 在該治療期開始前曾進行脾切除術。
  2. 一種在患有免疫血小板減少症(ITP)之人類患者中使血小板計數增加之方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期，其中該人類患者具有至少一個選自下列之特徵： 在該治療期開始前之最近一次血小板計數、在該治療期開始前之最近第二次血小板計數、與在該治療期第一天之血小板計數的平均血漿計數係3,000/µL至33,000/µL； 在該治療期開始前曾接受至少4次先前ITP療法的病史；及 在該治療期開始前曾進行脾切除術。
  3. 如請求項2之方法，其中使該血小板計數增加包含使血小板計數相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。
  4. 如請求項2或3之方法，其中使該血小板計數增加包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少50%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。
  5. 如請求項2至4中任一項之方法，其中使該血小板計數增加包含使至少連續2次血小板計數相對於投予前基線血小板計數增加。
  6. 如請求項3至5中任一項之方法，其中該投予前基線血小板計數係該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值。
  7. 一種於在患有免疫血小板減少症(ITP)之人類患者中達到至少50,000/µL之血小板計數的方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期，其中該人類患者具有至少一個選自下列之特徵： 在該治療期開始前之最近一次血小板計數、在該治療期開始前之最近第二次血小板計數與在該治療期第一天之血小板計數的平均血漿計數係3,000/µL至33,000/µL； 在該治療期開始前曾接受至少4次先前ITP療法的病史；及 在該治療期開始前曾進行脾切除術。
  8. 如請求項7之方法，其中達到血小板計數包含達到至少2次至少50,000/µL之血小板計數。
  9. 如請求項7或8之方法，其中達到血小板計數包含達到至少連續2次至少50,000/µL之血小板計數。
  10. 如請求項7至9中任一項之方法，其中達到血小板計數包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少50%達到至少50,000/µL之血小板計數。
  11. 如請求項7至10中任一項之方法，其中達到血小板計數包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少4次達到至少50,000/µL之血小板計數。
  12. 如請求項7至11中任一項之方法，其中達到血小板計數包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少4次達到至少50,000/µL之血小板計數。
  13. 一種在患有免疫血小板減少症(ITP)之人類患者中達到至少一次至少50,000/µL之血小板計數並使至少一次血小板計數增加至少20,000/µL之方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期，其中該人類患者具有至少一個選自下列之特徵： 在該治療期開始前之最近一次血小板計數、在該治療期開始前之最近第二次血小板計數與在該治療期第一天之血小板計數的平均血漿計數係3,000/µL至33,000/µL； 在該治療期開始前曾接受至少4次先前ITP療法的病史；及 在該治療期開始前曾進行脾切除術。
  14. 如請求項13之方法，其中達到血小板計數包含達到至少2次至少50,000/µL之血小板計數。
  15. 如請求項13或14之方法，其中達到血小板計數包含達到至少連續2次至少50,000/µL之血小板計數。
  16. 如請求項13至15中任一項之方法，其中達到血小板計數包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少50%達到至少50,000/µL之血小板計數。
  17. 如請求項13至16中任一項之方法，其中達到血小板計數包含在該治療期間所測量之最後8次血小板計數有至少4次達到至少50,000/µL之血小板計數。
  18. 如請求項13至17中任一項之方法，其中達到血小板計數包含在該治療期間所測量之最後6次血小板計數有至少4次達到至少50,000/µL之血小板計數。
  19. 如請求項13至18中任一項之方法，其中達到血小板計數包含使該治療期間所測量之血小板計數有至少50%相對於投予前基線血小板計數增加至少20,000/µL。
  20. 如請求項19之方法，其中該投予前基線血小板計數係該人類患者在該治療期開始前之最近兩次血小板計數與該人類患者在該治療期第一天之血小板計數的平均值。
  21. 一種在患有免疫血小板減少症(ITP)之人類患者中達到至少30,000/µL之血小板計數的方法，其包含向該人類患者投予治療有效量的選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈(PRN1008)及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次達一段治療期，其中該人類患者具有至少一個選自下列之特徵： 在該治療期開始前之最近一次血小板計數、在該治療期開始前之最近第二次血小板計數與在該治療期第一天之血小板計數的平均血漿計數係3,000/µL至33,000/µL； 在該治療期開始前曾接受至少4次先前ITP療法的病史；及 在該治療期開始前曾進行脾切除術。
  22. 如請求項21之方法，其中達到血小板計數包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少50%達到至少30,000/µL之血小板計數。
  23. 如請求項21或22之方法，其中達到血小板計數包含在該治療期間所測量之血小板計數有至少75%達到至少30,000/µL之血小板計數。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中連續血小板計數之測量間隔係至少5天。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該人類患者在該治療期開始前之最近一次血小板計數、在該治療期開始前之最近第二次血小板計數與在該治療期第一天之血小板計數的平均血漿計數係3,000/µL至33,000/µL。
  26. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該人類患者在該治療期開始前之最近一次血小板計數、在該治療期開始前之最近第二次血小板計數與在該治療期第一天之血小板計數的平均血漿計數係3,000/µL至15,000/µL。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該人類患者具有在該治療期開始前曾接受至少4次先前ITP療法的病史。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該人類患者在該治療期開始前曾進行脾切除術。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該人類患者患有原發性ITP。
  30. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該人類患者患有繼發性ITP。
  31. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該人類患者患有慢性ITP。
  32. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該人類患者患有復發性ITP。
  33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中該人類患者患有難治性ITP。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該人類患者沒有可用及核准之治療選項。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該人類患者在該治療期開始前具有小於30,000/µL之血小板計數。
  36. 如請求項1至35中任一項之方法，其中該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數。
  37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該人類患者在該治療期開始前具有2次小於30,000/µL之血小板計數，其中該2次計數係在該治療期開始前15天內間隔不短於7天測量。
  38. 如請求項1至37中任一項之方法，其中該至少4次先前ITP療法係選自皮質類固醇、血小板生成素(thrombopoietin)受體促效劑、靜脈注射免疫球蛋白、抗D免疫球蛋白及利妥昔單抗(rituximab)。
  39. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該治療期係至少8天。
  40. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該治療期係至少28天。
  41. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該治療期係至少84天。
  42. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該治療期係至少168天。
  43. 如請求項1至42中任一項之方法，其包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次或一天兩次。
  44. 如請求項1至43中任一項之方法，其包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天一次。
  45. 如請求項1至43中任一項之方法，其包含向該人類患者投予400 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
  46. 如請求項1至42中任一項之方法，其包含向該人類患者投予300 mg的選自PRN1008及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物一天兩次。
  47. 如請求項1至46中任一項之方法，其中該至少一種化合物係作為單一療法來投予。
  48. 如請求項1至46中任一項之方法，其中該至少一種化合物係與至少一種併行ITP療法組合投予。
  49. 如請求項48之方法，其中該至少一種併行ITP療法係選自皮質類固醇及血小板生成素受體促效劑。
  50. 如請求項48或49之方法，其中該至少一種併行ITP療法係選自皮質類固醇、伊屈潑帕(eltrombopag)及羅米司亭(romiplostim)。
  51. 如請求項1至50中任一項之方法，其中該至少一種化合物包含選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物。
  52. 如請求項1至50中任一項之方法，其中該至少一種化合物包含選自(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(Z)異構物及其醫藥上可接受鹽之至少一種化合物。
  53. 如請求項1至50中任一項之方法，其中該至少一種化合物包含(R)-2-[3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之(E)及(Z)異構物或前述者之醫藥上可接受鹽之混合物。
  54. 如請求項1至53中任一項之方法，其中該至少一種化合物係口服投予至該人類患者。
  55. 如請求項1至54中任一項之方法，其中該至少一種化合物係以至少一個錠劑之形式投予至該人類患者。
  56. 如請求項1至55中任一項之方法，其中該至少一種化合物係與一杯水一起投予。
  57. 如請求項1至56中任一項之方法，其中該至少一種化合物係與食物一起投予。
  58. 如請求項1至56中任一項之方法，其中該至少一種化合物未與食物一起投予。
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