KR20220080179A

KR20220080179A - (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 투여하여 면역 혈소판 감소증을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20220080179A
Application number: KR1020227015963A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 가울레이; 앤 니일; 필립 눈; 클레어 랑리쉬; 올가 밴드맨; 돌카 토마스
Original assignee: 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드
Priority date: 2019-10-14
Filing date: 2020-10-13
Publication date: 2022-06-14
Also published as: CA3154257A1; AU2020365951A1; US20210106584A1; TW202128175A; CO2022006087A2; EP4045051A1; IL291994A; US20230124267A1; MX2022004427A; JP2022550919A; CN115209899A; WO2021076514A1

Abstract

(R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 면역 혈소판 감소증을 치료하는 방법이 개시된다. 또한, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 개시된다.

Description

(R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴을 투여하여 면역 혈소판 감소증을 치료하는 방법

본 출원은 2019년 10월 14일에 출원된 미국 가출원 62/914,688호, 및 2019년 12월 20일에 출원된 미국 가출원 62/951,302호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.

면역 혈소판 감소증 치료 방법이 본원에 개시된다. 또한, BTK 억제제 및 이를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다.

일반적으로 ITP로 지칭되는 면역 혈소판 감소증은 출혈, 과도한 멍, 피로의 위험이 높을 뿐만 아니라 혈소판 파괴로 인해 생명을 위협하는 두개내 출혈의 가능성을 유발하는 희귀 자가면역 질환이다. ITP는 면역 매개(예를 들어, 자가 항체 매개) 혈소판 파괴 및 혈소판 생성 부전을 특징으로 하여 혈소판 감소증, 이환율 및 사망률과 관련된 출혈 소인, 환자의 삶의 질(QOL)에 대한 부정적인 영향을 초래한다.

ITP를 앓고 있는 성인을 위한 현재 치료법으로는 정맥 면역글로불린(IVIG) 및 코르티코스테로이드를 사용하는 초기 치료와 비장 절제술, 트롬보포이에틴 수용체 작용제(TPO-RA), 리툭시맙, 포스타마티닙, 및 그밖의 면역억제 요법(예를 들어, 미코페놀레이트 모페틸(MMF) 및 시클로스포린)을 사용하는 후속 치료가 있다. 일반적으로 약물 요법(예를 들어, 코르티코스테로이드, IVIG, 또는 항-D 면역글로불린 요법)은 혈소판 파괴를 줄이기 위해 혈소판 수가 적은 증상 환자에게 사용된다. 대부분의 환자는 초기에 코르티코스테로이드에 반응하지만 지속적인 관해율은 낮다. ITP에 대한 제2선 요법에는 패혈증 및 면역억제의 위험과 관련된 리툭시맙 및 비장 절제술이 포함된다. 또한, 트롬보포이에틴(TPO) 모방체(Bussel 2007)는 코르티코스테로이드, IVIG, 또는 비장 절제술에 충분한 반응을 보이지 않는 만성 ITP 환자의 치료를 위해 승인되었다.

ITP 환자에서 혈소판 수를 유지하기 위한 신규하고 안전하며 효과적인 경구 치료는 현재 표준 치료에 비해 상당한 치료적 이점을 보여줄 것이다. 예를 들어, 재발성 및 불응성 ITP에 대한 충족되지 않은 요구로는 관해율 및 지속성 개선, 혈소판 수/혈전증 위험의 급격한 증가 방지, 스테로이드 비사용 요법, 및 환자의 양호한 QOL을 보장하는 허용 가능하고 안전한 치료법이 포함된다. 따라서, 기존 치료 양식의 이러한 한계의 일부 또는 전부를 해결하는, 재발성 및 불응성 ITP를 비롯한 ITP 치료를 위한 신규한 경구 요법이 필요하다.

브루톤의 무감마글로불린혈증 티로신 키나제(BTK)는 B세포 수용체(BCR), Fc-감마 수용체(FcγR), 및 Fc-엡실론 수용체(FcεR)의 필수 하류 신호전달 요소이다. BTK는 비수용체 티로신 키나제이며 키나제의 TEC 패밀리의 구성원이다. BTK는 B세포 계통 성숙에 필수적이며, 세포에서 BTK 활성의 억제는 BCR의 차단과 일치하는 표현형 변화를 야기한다. 예시적으로, BTK 억제는 세포 증식, 분화, 성숙, 및 생존을 비롯한 다양한 B세포 활성의 하향조절 및 아폽토시스의 상향조절을 초래한다.

BTK는 "온/오프 스위치" 방식으로 작용하기 보다는 면역 기능 "조절자"로 보는 것이 가장 적절하다(Crofford LJ et al., 2016; Pal Singh S et al., 2018). BTK 기능에 대한 중요한 통찰력은 인간과 마우스의 기능 상실 분석에서 도출된다. BTK 유전자에 기능 상실 돌연변이가 있는 개체에는, 순환하는 B세포와 형질 세포가 전무하며 모든 부류의 매우 낮은 수준의 면역글로불린을 특징으로 하는 X-연관 무감마글로불린혈증(XLA)이 나타난다(Tsukada 1993, Vetrie　1993). 이는 BTK 억제가 ITP와 같은 자가면역 질환의 발병에 큰 영향을 미치는 것으로 여겨지는 자가항체의 생성을 억제할 가능성을 나타낸다.

BTK는 T세포, 자연 살해 세포, 및 형질 세포에서 발현되지 않고 T세포 및 형질 세포에서 추적 가능한 직접적인 기능이 없지만(Sideras and Smith 1995; Mohamed et al., 2009), 이 효소는 호염구, 비만 세포, 대식세포, 호중구, 및 혈소판과 같은 그밖의 조혈 세포의 활성화를 조절한다. 예를 들어, BTK는 상처 치유에 기여하지만 조직 손상을 유발할 수도 있는 염증 반응의 핵심 역할을 하는 호중구의 활성화에 관여한다(Volmering S et al., 2016).

따라서 선택적 BTK 억제제는, BCR 차단, 형질 세포 분화 및 항체 생산 억제, 단핵구 또는 대식세포에서 IgG 매개 FcγR 활성화, 식균작용, 및 염증 매개체 차단, 비만 세포 또는 호염구에서 IgE 매개 FcεR 활성화 및 탈과립 차단; 및 호중구의 활성화, 부착, 동원, 및 산화분출 억제를 포함하나 이에 제한되지 않는, 염증 및 자가면역과 관련된 여러 경로를 표적으로 할 가능성이 있다. 이러한 효과를 바탕으로 선택적 BTK 억제제는 다양한 염증성 질환의 개시 및 진행을 차단하고 이러한 질환으로 인한 조직 손상을 완화할 수 있다. BTK 유전자의 기능 상실 돌연변이가 있는 개체는 체액성 면역이 감소하고 화농성 세균 및 엔테로바이러스 감염에 취약해 정맥내 면역글로불린 치료가 필요하지만, 면역 체계가 손상되지 않은 개체에서 BTK 억제는 감염에 대한 유사한 감수성을 야기할 것으로 예상되지 않는다.

이브루티닙(PCI-32765) 및 스페브루티닙(CC-292)을 비롯한 여러 경구 투여 BTK 억제제(BTKi)가 다양한 적응증에 대해 현재 시판 중이거나 임상 개발 중에 있다(Lee A et al., 2017). 예를 들어, 이브루티닙은 BTK 표적에 대한 추가 임상 검증을 제공했으며 최근 미국 식품의약국(FDA)으로부터 외투세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 및 만성 림프구성 백혈병 치료제로서 인체에 대한 사용 승인을 받았다. 이브루티닙은 또한 그밖의 혈액암에서도 활성을 입증하였다(Wang 2013, Byrd 2013, Imbruvica Package Insert, 2015). 또한 CC-292는 BTK 효소의 100% 점유를 제공하는 용량에서 건강한 지원자 모집단에 대한 내약성이 우수한 것으로 보고되었다(Evans 2013). 또한, 에보브루티닙은 최근 2상 시험에서 다발성 경화증에 대한 효능을 입증하였다(Montalban X et al., 2019). 그밖의 BTKi 화합물은 천포창(NCT02704429), 류마티스 관절염(NCT03823378, NCT03682705, NCT03233230), 및 천식(NCT03944707)과 같은 다양한 면역-매개 장애에 대해 임상 개발 중에 있다(Montalban X et al., 2019; Norman P 2016; Tam CS et al., 2018; Crawford JJ et al., 2018; Min TK et al., 2019; Gillooly KM 2017; Nadeem A et al., 2019).

이브루티닙 및 아칼라브루티닙과 같은 공유 BTKi는 많은 1세대 키나제 억제제를 괴롭혔던 선택성 문제를 개선했으나, 이러한 억제제는 일반적으로 비가역적이어서 온-타겟 키나제 및 오프-타겟 키나제 둘 모두의 영구적인 변형과 혈소판 감소증, 빈혈, 혈소판 응집, 및 간독성과 같은 부작용을 유발한다(RITUXAN Prescribing Information, 2018; Drug Record Kinase Inhibitors, 2019; Khan Y et al., 2019; Paydas S, 2019; IMBRUVICA, 2013; Rigg RA et al., 2016; Tang CPS et al., 2018). 따라서, ITP와 같은 면역-매개 질환에 대한, 부작용이 감소된 BTKi를 기반으로 하는 치료 양식이 필요하다.

화합물 I는 하기 구조의 BTK 억제제이다:

,

화합물 I에서, *C는 입체화학 중심이다. 전체가 본원에 참조로 포함된 PCT 공보 WO2014/039899호 참조(예를 들어, 실시예 31).

(R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴은 하기 구조를 갖는다:

,

이는 또한 PRN1008 및 릴자브루티닙으로 알려져 있다. 이 화합물은 예를 들어, PCT 공보 WO2014/039899호, WO2015/127310호, WO2016/100914호, WO2016/105531호, 및 WO2018/005849호와 같은 여러 특허 공보에 개시되어 있으며, 이들 각각의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.

PRN1008은 BTK 경로의 B세포 수용체, FCγR, 및/또는 FcεR 신호전달을 통한 비-T세포 백혈구 신호전달의 고도로 선택적인 신규 소분자 억제제이다. PRN1008은 가역적 공유 BTK 억제제로서의 기능을 하고 표적과 비공유 및 공유 결합을 모두 형성하여 선택성을 높이고 적은 전신 노출로 억제를 늘린다. 1세대 및 2세대 BTKi에 비해 PRN1008은 다른 분자와 최소한의 교차 반응성을 보였고 오프-타겟 효과에 대한 위험이 낮다(Smith PF et al., 2017). 중요한 것은, PRN1008의 가역적 결합이 영구적으로 변형된 펩티드의 가능성을 최소화한다는 점이다(Serafimova IM 2012). 또한, PRN1008은 공유 BTK 억제제 이브루티닙에 비해 개선된 키나제 선택성을 보여준다(251-키나제 패널에서 이브루티닙(1 μM)에 대한 21개 키나제와 비교하여 PRN1008(1 μM)은 6개 키나제에 대해 90%를 넘어서는 억제 달성).

PRN1008은 면역-매개 질환의 치료에 고무적인 결과를 나타냈다. PRN1008은 자가면역 질환에 대해 개발 중인 가장 진보된 BTKi이자(3상, NCT03762265) ITP와 같이 자가항체에 의해 유도되는 수포성 질환인 천포창의 치료에서 평가되는 최초의 BTKi이다. 인간에서 PRN1008은 경구 투여 후 빠르게 흡수되며, 빠른 반감기(3-4시간)와 다양한 약동학(PK)을 보인다.

114명의 건강한 지원자를 대상으로 한 PRN1008의 1상 연구에서 표적 BTK 점유율 수준이 문제없이 지속적으로 초과되었으며, 이는 PRN1008이 자가면역 질환 치료에 매우 효과적일 수 있음을 시사한다. 또한, 전임상 및 임상 PK/PD 데이터는 화합물이 순환에서 제거된 후에도 치료 효과가 지속되는 것으로 나타났으며, 이는 연장된 표적 체류 시간(Hill R et al., 2015) 및 높은 점유율(4시간 내 90% 초과)(Smith PF et al., 2015.)과 일치한다.

PRN1008은 또한 유리한 안전성 프로파일을 보여주었다. 전임상 생식 독성 연구에 따르면, PRN1008은 태아 발달이나 남성의 생식력에 해를 끼치지 않을 것으로 예상된다. 건강한 지원자를 대상으로 한 1상 연구에서 가장 흔히 보고된 이상 사례는 메스꺼움/구토 및 설사를 포함한 위장관계 이상 사례였다. 심각한 이상 사례나 사망은 보고되지 않았으며 이상 사례로 인한 참여자의 치료 중단은 발생하지 않았다(Smith PF 2017).

만성 림프성 백혈병(CLL) 환자에서 BTK/EGFR/ITK 억제제인 이브루티닙 치료를 시작한 후 중증 자가면역 용혈성 빈혈과 ITP의 연속적 발현이 중단된, 자가면역 혈구감소증 환자에서 BTK 억제의 역할을 뒷받침하는 예비 증거가 있다(Rogers 2016, Montillo 2017). 또한, ITP 치료와 관련하여 시험관내 PRN1008 치료는 인간 B 세포 활성화를 상당히 억제하고 Fc 수용체 신호전달을 통한 면역 세포의 항체(IgG, IgE) 매개 활성화를 차단한다. 비임상 연구에서 PRN1008은 면역 혈소판 감소증의 마우스 모델에서 혈소판 손실(소모)의 상당한 용량 의존적 감소를 보여준다. PRN1008은 또한 래트 콜라겐 유발 관절염 모델, 래트 항체 매개 아르투스 모델, 자연 발생 개 낙엽상 천포창, 및 인간 심상성 천포창(PV)에서 빠르고 유의한 항염증 효과를 나타낸다.

면역 혈소판 감소증(ITP) 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서의 면역 혈소판 감소증 치료 방법이 본원에 개시된다.

일부 구현예에서, 치료 기간은 8일이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 28일이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 84일이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 168일이다.

일부 구현예에서, 치료 기간은 8일 이상이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 28일 이상이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 84일 이상이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 168일 이상이다.

일부 구현예에서, 치료 기간은 8일 내지 28일이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 8일 내지 84일이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 8일 내지 168일이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 28일 내지 84일이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 28일 내지 168일이다. 일부 구현예에서, 치료 기간은 84일 내지 168일이다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에게 PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 400 mg의 용량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에게 PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 400 mg의 용량으로 1일 1회 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에게 PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 400 mg의 용량으로 1일 2회 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 환자에게 PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 300 mg의 용량으로 1일 2회 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 1차 ITP 치료를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 2차 ITP 치료를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 만성 ITP 치료를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 재발성 ITP 치료를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 불응성 ITP 치료를 포함한다.

일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 하기로부터 선택되는 하나 이상의 특징을 가지고 있다:

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

일부 구현예에서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물은 단독요법으로 투여된다.

일부 구현예에서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 동시 ITP 요법과 조합하여 투여된다.

또한, 면역 혈소판 감소증(ITP)이 있는 인간 환자에서 혈소판 수를 증가시키는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 2회 이상 연속 혈소판 수를 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 구조 약물의 필요 없이, 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 2회 이상 연속 혈소판 수를 증가시키는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 5,000/μL만큼 혈소판 수를 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 10,000/μL만큼 혈소판 수를 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 15,000/μL만큼 혈소판 수를 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 혈소판 수를 증가시키는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 30% 이상을 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 40% 이상을 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 50% 이상을 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 60% 이상을 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 70% 이상을 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 2회 이상에서 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 3회 이상에서 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 4회 이상에서 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 5회 이상에서 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 6회 이상에서 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 7회 이상에서 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 6회의 혈소판 수 중 2회 이상에서 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 6회의 혈소판 수 중 3회 이상에서 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 6회의 혈소판 수 중 4회 이상에서 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 6회의 혈소판 수 중 5회 이상에서 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 투여 전 기준선 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수와 치료 기간 1일차 인간 환자의 혈소판 수의 평균이다. 일부 구현예에서, 투여 전 기준선 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수(2회의 혈소판 수는 7일 이상의 간격으로 측정됨)와 치료 기간 1일차 인간 환자의 혈소판 수의 평균이다. 일부 구현예에서, 투여 전 기준선 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수(2회의 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 15일 동안 7일 이상의 간격으로 측정됨)와 치료 기간 1일차 인간 환자의 혈소판 수의 평균이다.

일부 구현예에서, 연속 혈소판 수는 최소 5일 간격으로 측정된다.

일부 구현예에서, 인간 환자는 1차 ITP 환자이다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 2차 ITP 환자이다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 만성 ITP 환자이다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 재발성 ITP 환자이다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 불응성 ITP 환자이다.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

또한, 면역 혈소판 감소증(ITP)이 있는 인간 환자에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 2회 이상 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 구조 약물의 필요 없이, 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 2회 이상 달성하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 2회 이상 연속 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 구조 약물의 필요 없이, 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 2회 이상 달성하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 30% 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 35% 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 40% 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 45% 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 50% 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 55% 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 60% 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 65% 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 70% 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 2회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 3회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 4회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 5회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 6회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 7회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 6회의 혈소판 수 중 2회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 6회의 혈소판 수 중 3회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 6회의 혈소판 수 중 4회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 6회의 혈소판 수 중 5회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

또한, 면역 혈소판 감소증(ITP)이 있는 인간 환자에서 1회 이상 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하고, 1회 이상 최소 20,000/μL만큼 혈소판 수를 증가시키는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

또한, 면역 혈소판 감소증(ITP)이 있는 인간 환자에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

예시적 구현예 1:

본 개시의 일부 구현예는 비제한적으로 다음을 포함한다:

1. 면역 혈소판 감소증(ITP) 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 면역 혈소판 감소증을 치료하는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하고, 인간 환자는

치료 기간 시작 전 가장 최근의 혈소판 수, 치료 기간 시작 전 두 번째로 가장 최근의 혈소판 수, 및 치료 기간 1일차 혈소판 수에 대한 3,000/μL~33,000/μL의 평균 혈장 수,

치료 기간 시작 전 4회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력, 및

치료 기간 시작 전 비장 절제술 중에서 선택된 하나 이상의 특징을 가진, 방법.

2. 면역 혈소판 감소증(ITP)이 있는 인간 환자의 혈소판 수를 증가시키는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하고, 인간 환자는

치료 기간 시작 전 4회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력, 및

3. 구현예 2에 있어서, 혈소판 수를 증가시키는 것은 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 혈소판 수를 증가시키는 것을 포함하는, 방법.

4. 구현예 2 또는 구현예 3에 있어서, 혈소판 수를 증가시키는 것은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 50% 이상을 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함하는, 방법.

5. 구현예 2 내지 구현예 4 중 어느 한 구현예에 있어서, 혈소판 수를 증가시키는 것은 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 2회 이상 연속 혈소판 수를 증가시키는 것을 포함하는, 방법.

6. 구현예 3 내지 구현예 5 중 어느 한 구현예에 있어서, 투여 전 기준선 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수와 치료 기간 1일차 인간 환자의 혈소판 수의 평균인, 방법.

7. 면역 혈소판 감소증(ITP)이 있는 인간 환자에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하고, 인간 환자는

치료 기간 시작 전 4회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력, 및

8. 구현예 7에 있어서, 혈소판 수 달성은 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 2회 이상 달성하는 것을 포함하는, 방법.

9. 구현예 7 또는 구현예 8에 있어서, 혈소판 수 달성은 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 2회 이상 연속 달성하는 것을 포함하는, 방법.

10. 구현예 7 내지 구현예 9 중 어느 한 구현예에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 50% 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함하는, 방법.

11. 구현예 7 내지 구현예 10 중 어느 한 구현예에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 4회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함하는, 방법.

12. 구현예 7 내지 구현예 11 중 어느 한 구현예에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 최종 6회의 혈소판 수 중 4회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함하는, 방법.

13. 면역 혈소판 감소증(ITP)이 있는 인간 환자에서 1회 이상 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하고, 1회 이상 최소 20,000/μL만큼 혈소판 수를 증가시키는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하고, 인간 환자는

치료 기간 시작 전 4회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력, 및

14. 구현예 13에 있어서, 혈소판 수 달성은 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 2회 이상 달성하는 것을 포함하는, 방법.

15. 구현예 13 또는 구현예 14에 있어서, 혈소판 수 달성은 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 2회 이상 연속 달성하는 것을 포함하는, 방법.

16. 구현예 13 내지 구현예 15 중 어느 한 구현예에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 50% 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함하는, 방법.

17. 구현예 13 내지 구현예 16 중 어느 한 구현예에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 4회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함하는, 방법.

18. 구현예 13 내지 구현예 17 중 어느 한 구현예에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 최종 6회의 혈소판 수 중 4회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함하는, 방법.

19. 구현예 13 내지 구현예 18 중 어느 한 구현예에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 50% 이상을 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함하는, 방법.

20. 구현예 19에 있어서, 투여 전 기준선 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수와 치료 기간 1일차 인간 환자의 혈소판 수의 평균인, 방법.

21. 면역 혈소판 감소증(ITP)이 있는 인간 환자에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하고, 인간 환자는

치료 기간 시작 전 4회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력, 및

22. 구현예 21에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 50% 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함하는, 방법.

23. 구현예 21 또는 구현예 22에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 75% 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함하는, 방법.

24. 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 한 구현예에 있어서, 연속 혈소판 수는 최소 5일 간격으로 측정되는, 방법.

25. 구현예 1 내지 구현예 24 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자의 치료 기간 시작 전 가장 최근의 혈소판 수, 치료 기간 시작 전 두 번째로 가장 최근의 혈소판 수, 및 치료 기간 1일차 혈소판 수에 대한 평균 혈장 수는 3,000/μL~33,000/μL인, 방법.

26. 구현예 1 내지 구현예 24 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자의 치료 기간 시작 전 가장 최근의 혈소판 수, 치료 기간 시작 전 두 번째로 가장 최근의 혈소판 수, 및 치료 기간 1일차 혈소판 수에 대한 평균 혈장 수는 3,000/μL~15,000/μL인, 방법.

27. 구현예 1 내지 구현예 26 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 4회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있는, 방법.

28. 구현예 1 내지 구현예 27 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 비장 절제술을 받은 적이 있는, 방법.

29. 구현예 1 내지 구현예 28 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자는 1차 ITP 환자인, 방법.

30. 구현예 1 내지 구현예 28 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자는 2차 ITP 환자인, 방법.

31. 구현예 1 내지 구현예 28 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자는 만성 ITP 환자인, 방법.

32. 구현예 1 내지 구현예 28 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자는 재발성 ITP 환자인, 방법.

33. 구현예 1 내지 구현예 32 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자는 불응성 ITP 환자인, 방법.

34. 구현예 1 내지 구현예 33 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자는 이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없는, 방법.

35. 구현예 1 내지 구현예 34 중 어느 한 구현예에 있어서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 혈소판 수는 30,000/μL 미만인, 방법.

36. 구현예 1 내지 구현예 35 중 어느 한 구현예에 있어서, 치료 기간 시작 전 인간 환자는 2회의 30,000/μL 미만의 혈소판 수를 갖는, 방법.

37. 구현예 1 내지 구현예 36 중 어느 한 구현예에 있어서, 치료 기간 시작 전 인간 환자는 2회의 30,000/μL 미만의 혈소판 수를 갖고, 2회의 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 15일 동안 7일 이상의 간격으로 측정되는, 방법.

38. 구현예 1 내지 구현예 37 중 어느 한 구현예에 있어서, 4회 이상의 종래 ITP 요법은 코르티코스테로이드, 트롬보포이에틴 수용체 작용제, 정맥내 면역글로불린, 항-D 면역글로불린, 및 리툭시맙에서 선택되는, 방법.

39. 구현예 1 내지 구현예 38 중 어느 한 구현예에 있어서, 치료 기간은 8일 이상인, 방법.

40. 구현예 1 내지 구현예 38 중 어느 한 구현예에 있어서, 치료 기간은 28일 이상인, 방법.

41. 구현예 1 내지 구현예 38 중 어느 한 구현예에 있어서, 치료 기간은 84일 이상인, 방법.

42. 구현예 1 내지 구현예 38 중 어느 한 구현예에 있어서, 치료 기간은 168일 이상인, 방법.

43. 구현예 1 내지 구현예 42 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 400 mg의 용량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 방법.

44. 구현예 1 내지 구현예 43 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 400 mg의 용량으로 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는 방법.

45. 구현예 1 내지 구현예 43 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 400 mg의 용량으로 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 방법.

46. 구현예 1 내지 구현예 42 중 어느 한 구현예에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 300 mg의 용량으로 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 방법.

47. 구현예 1 내지 구현예 46 중 어느 한 구현예에 있어서, 하나 이상의 화합물은 단독요법으로 투여되는, 방법.

48. 구현예 1 내지 구현예 46 중 어느 한 구현예에 있어서, 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 동시 ITP 요법과 조합하여 투여되는, 방법.

49. 구현예 48에 있어서, 하나 이상의 동시 ITP 요법은 코르티코스테로이드 및 트롬보포이에틴 수용체 작용제에서 선택되는, 방법.

50. 구현예 48 또는 구현예 49에 있어서, 하나 이상의 동시 ITP 요법은 코르티코스테로이드, 엘트롬보팍, 및 로미플로스팀에서 선택되는, 방법.

51. 구현예 1 내지 구현예 50 중 어느 한 구현예에 있어서, 하나 이상의 화합물은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는, 방법.

52. 구현예 1 내지 구현예 50 중 어느 한 구현예에 있어서, 하나 이상의 화합물은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (Z) 이성체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는, 방법.

53. 구현예 1 내지 구현예 50 중 어느 한 구현예에 있어서, 하나 이상의 화합물은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 방법.

54. 구현예 1 내지 구현예 53 중 어느 한 구현예에 있어서, 하나 이상의 화합물은 인간 환자에게 경구 투여되는, 방법.

55. 구현예 1 내지 구현예 54 중 어느 한 구현예에 있어서, 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 정제 형태로 인간 환자에게 투여되는, 방법.

56. 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 한 구현예에 있어서, 하나 이상의 화합물은 한 잔의 물과 함께 투여되는, 방법.

57. 구현예 1 내지 구현예 56 중 어느 한 구현예에 있어서, 하나 이상의 화합물은 음식물과 함께 투여되는, 방법.

58. 구현예 1 내지 구현예 56 중 어느 한 구현예에 있어서, 하나 이상의 화합물은 음식물 없이 투여되는, 방법.

예시적 구현예 2:

본 개시의 일부 구현예는 비제한적으로 다음을 포함한다:

1. 인간 환자에서 면역 혈소판 감소증을 치료하는 방법으로서,

환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 1일 1회(QD) 400 mg, 1일 2회(BID) 300 mg, 및 400 mg(BID) 중에서 선택된 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.

2. 구현예 1에 있어서, PRN1008은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물을 포함하는, 방법.

3. 구현예 1에 있어서, PRN1008은 약학적 조성물로 제형화되는, 방법.

4. 구현예 3에 있어서, 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 방법.

5. 구현예 4에 있어서, 약학적 조성물은 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 및 필름 코팅된 스테아릴푸마르산나트륨을 포함하는, 방법.

6. 구현예 1에 있어서, 치료 기간에 걸쳐 환자에게 PRN1008를 반복적으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

7. 구현예 1에 있어서, 용량은 PRN1008의 400 mg(BID)인, 방법.

8. 구현예 1에 있어서, 환자에게 PRN1008을 400 mg(QD)의 초기 용량으로 투여하고 28일 후, PRN1008을 더 높은 용량인 300 mg(BID) 또는 400 mg(BID)로 증량하는, 방법.

9. 구현예 1에 있어서, 환자에게 PRN1008을 300 mg(BID)의 초기 용량으로 투여하고 28일 후, PRN1008을 400 mg(BID)로 증량하는, 방법.

10. 구현예 6에 있어서, 치료 기간은 최대 168일인, 방법.

11. 구현예 6에 있어서, 치료 기간은 28일 내지 168일인, 방법.

12. 구현예 6에 있어서, 치료 기간은 최소 8일인, 방법.

13. 구현예 6에 있어서, 치료 기간은 8일 내지 28일인, 방법.

14. 구현예 1에 있어서, 투여 전 환자의 혈소판 수는 2회 이상 연속 혈소판 수에 대해 30,000/μL 미만인, 방법.

15. 구현예 1에 있어서, 치료 기간 동안 투여한 후, 환자는 최소 5일 간격으로 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 2회 이상 연속 달성하는, 방법.

16. 구현예 15에 있어서, 치료 기간은 28일 내지 168일인, 방법.

17. 구현예 6에 있어서, 치료 기간 동안 투여한 후, 환자는 치료 기간 동안 혈소판 수가 50,000/μL 이상이고 혈소판 수가 기준선으로부터 20,000/μL 이상 증가하는 안정적인 반응을 보이는, 방법.

18. 구현예 15에 있어서, 환자는 약 50,000/μL~100,000/μL의 증가된 혈소판 수에 해당하는, 1~2주(7~14일) 이내의 빠른 반응 시작을 보이는, 방법.

19. 구현예 15에 있어서, 환자는 약 60,000/μL~90,000/μL의 증가된 혈소판 수에 해당하는, 1~2주(7~14일) 이내의 빠른 반응 시작을 보이는, 방법.

20. 구현예 16에 있어서, 빠른 반응 시작은 1주일(7일) 이내에 일어나는 것인, 방법.

21. 구현예 16에 있어서, 환자에게 PRN1008을 300 mg(BID) 또는 400 mg(BID)의 초기 용량으로 투여하는, 방법.

22. 구현예 1에 있어서, 투여 전, 환자는 환자가 앓고 있는 다른 질환에 대해 1차적 또는 2차적인, 재발성 또는 불응성 특발성 혈소판 감소증이 있는, 방법.

23. 구현예 1에 있어서, 환자는 2차 ITP 환자인, 방법.

24. 구현예 21에 있어서, 환자에게 400 mg(BID)의 용량을 투여하는, 방법.

25. 구현예 1에 있어서, 환자는 또한 하나 이상의 동시 약물을 복용하고 있는, 방법.

26. 구현예 25에 있어서, 하나 이상의 동시 약물은 코르티코스테로이드, 엘트롬보팍, 및 로미플로스팀에서 선택되는, 방법.

27. 인간 환자에서 면역 혈소판 감소증을 치료하는 방법으로서,

환자에게 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 1일 1회(QD) 400 mg, 1일 2회(BID) 300 mg, 및 400 mg(BID) 중에서 선택된 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, 투여 전 환자의 혈소판 수는 2회 이상 연속 혈소판 수에 대해 30,000/μL 미만이고, 투여 후, 치료 기간 동안 환자의 혈소판 수가 50,000/μL 이상으로 안정적인 반응을 보이는, 방법.

28. 구현예 27에 있어서, 용량은 PRN1008의 400 mg(BID)인, 방법.

29. 인간 환자에서 면역 혈소판 감소증을 치료하는 방법으로서,

환자에게 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 1일 1회(QD) 400 mg, 1일 2회(BID) 300 mg, 및 400 mg(BID) 중에서 선택된 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, 투여 전 환자의 혈소판 수는 2회 이상 연속 혈소판 수에 대해 30,000/μL 미만이고, 투여 후 치료 기간 동안 환자는 최소 5일 간격으로 혈소판 수가 2회 이상 연속 50,000/μL 이상이고, 기준선으로부터 혈소판 수가 20,000/μL 이상 증가하는, 방법.

30. 구현예 29에 있어서, 용량은 PRN1008의 400 mg(BID)인, 방법.

도 1a는 최소 약물 노출로의 최적화된 임상 활성 및 가역성 관련 이점을 가능하게 하는, PRN1008의 가역적 공유 결합 메커니즘을 나타낸 것이다.
도 1b는 PRN1008에 대한 25시간에 걸친 PK 노출(ng/mL) 및 BTK 억제(% )를 나타낸 것이다.
도 2는 ITP 환자에서 PRN1008을 시험하는 적응형, 오픈 라벨, 용량 결정, 1/2상 연구의 용량 결정 부분에 대한 용량 증량 규칙을 나타낸 것이다.
도 3a는 혈소판 작용제의 표준 패널을 사용하여 정상의 건강한 지원자 혈소판에서 시험관내 평가된 혈소판 기능에 대한 PRN1008(1 μM)의 효과를 나타낸 것이다.
도 3b는 혈소판 작용제의 표준 패널을 사용하여 ITP 환자의 혈소판에서 시험관내 평가된 혈소판 기능에 대한 PRN1008(1 μM)의 효과를 나타낸 것이다.
도 4는 혈소판 작용제의 표준 패널을 사용하여 정상의 건강한 지원자 혈소판에서 시험관내 평가된 혈소판 기능에 대한 이브루티닙(1 μM)의 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 ITP 환자에서 PRN1008을 시험하는 1/2상 연구에 등록된 2차 ITP가 있는 환자에 대한 시간 경과에 따른 혈소판 수 반응을 나타낸 것이다.
도 6은 PRN1008(QD 투약)을 낮은 출발 용량으로 시작한 1/2상 ITP 용량 결정 연구 환자(n = 10)에 대한 시간 경과에 따른 혈소판 수 반응을 나타낸 것이다(데이터 컷오프: 2019년 11월 13일).
도 7은 PRN1008(BID 투약)을 높은 출발 용량으로 시작한 1/2상 ITP 용량 결정 연구 환자(n = 21)에 대한 시간 경과에 따른 혈소판 수 반응을 나타낸 것이다(데이터 컷오프: 2019년 11월 13일).
도 8은 1/2상 ITP 환자의 혈소판 반응에 대한 요약 통계를 나타낸 것이다(데이터 컷오프: 2019년 11월 13일).
도 9는 PRN1008을 400 m(bid)로 시작한 1/2상 ITP 환자(n = 32)에 대한 시간 경과에 따른 혈소판 수 반응을 나타낸 것이다(데이터 컷오프: 2020년 4월 22일).
도 10은 1/2상 ITP 환자의 혈소판 반응에 대한 요약 통계를 나타낸 것이다(데이터 컷오프: 2020년 4월 22일).

정의:

달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 다음의 용어는 본 출원의 목적을 위해 정의되며 다음과 같은 의미를 갖는다. 본 출원에서 사용되는 모든 정의된 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본원에서 사용되는 "하나(a 또는 an)"의 대상은 하나 이상의 이러한 대상을 지칭하며, 예를 들어 화합물은 달리 언급되지 않는 한 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 그러므로, 용어 "하나", "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다

본원에서 사용되는 용어 "약"은 대략, ~의 범위인, 대개, 또는 ~ 정도를 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 관련하여 사용되는 경우, 이것은 기재된 수치 값의 위와 아래로 경계를 확장하여 해당 범위를 수식한다. 일반적으로, 용어 "약"은 본원에서 명시된 값의 위 아래로 5% 편차의 수치를 수식하도록 사용된다. 특정 값들과 관련하여, 대상체 모집단(예를 들어, 기술된 임상 시험의 대상체)에 대해 본원에서 기술한 특정 값들은, 달리 명시되지 않는 한, 중위값, 평균, 또는 통계 수치를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 대상체에 대해 구체적인 값이 요구되는 본 개시의 양태는 해당 값이 대상체 모집단의 의미있는 경계를 설정하는 것으로 분석된 모집단 데이터에 의해 본원에서 실질적으로 뒷받침된다.

본원에서 사용되는 용어 "활성 약학적 성분" 또는 "치료제"("API")는 생물학적 활성 화합물을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "투여하다," "투여하는", 또는 "투여"는 보건 실무자(health practitioner) 또는 이의 위임받은 대리인에 의해 제공하고/하거나, 공여하고/하거나, 투약하고/하거나, 처방하는 것, 및/또는 환자 또는 대상체 자신에 의해 복용하거나 소비하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 환자에 대한 API의 "투여"는 API를 환자에게 도입하거나 전달하는 임의의 경로(예를 들어, 경구 전달)를 의미한다. 투여는 자가 투여와 및 다른 이에 의한 투여를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "BID" 및 "bid"는 1일 2회를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "면역 혈소판 감소증"(ITP)은 특발성 혈소판 감소증 및 특발성 혈소판 감소성 자반증과 같이 일반적으로 사용되는 다른 용어를 포함하거나 적어도 또한 지칭하기도 한다. ITP에는 단기(급성) 및 만성(장기)의 두 가지 주요 유형이 있다. 급성 ITP는 일반적으로 6개월 미만 지속되는 반면 만성 ITP는 6개월 이상 지속될 수 있다. ITP는 다양한 연령대에 영향을 미치며 아동, 십대, 및 성인에서 발병할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "조합하여"는, 2종 이상의 화합물, 제제, 또는 추가 활성 약학적 성분을 지칭하는 경우, 2종 이상의 화합물, 제제, 또는 활성 약학적 성분을 치료 기간 동안 먼저, 동시에, 또는 이후에 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 2종 이상의 화합물, 제제, 또는 활성 약학적 성분은 치료 기간 동안 다른 일정으로 투여될 수 있다(예를 들어, 하나 이상의 화합물, 제제, 또는 활성 약학적 성분은 1일 1회 투여되고 하나 이상의 다른 화합물, 제제, 또는 활성 약학적 성분은 1일 2회 투여된다).

본원에서 사용되는 바와 같이, "[X]의 mg"으로 표현된 양은 [X], 즉 유리 염기의 총량(밀리그램)을 나타낸다. 일부 구현예에서, PRN1008은 PRN1008의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 투여될 수 있으며, 이 경우 "PRN1008의 mg"으로 표현된 양은 PRN1008, 즉 유리 염기의 총량(밀리그램)과 유리 염기의 중량을 기준으로 한 PRN1008의 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 염의 등가량을 더한 것을 나타낸다. 예를 들어, "PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택된 400 mg의 하나 이상의 화합물"은 400 mg의 PRN1008 및 400 mg의 PRN1008과 등가인 PRN1008의 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제"는 일반적으로 안전하고 생물학적으로나 달리 바람직한 약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 담체 또는 부형제(예를 들어, 포유류의 약학적 용도에 허용되는 담체 또는 부형제)를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고, 염이 만들어지는 API의 바람직한 약학적 활성을 보유하는 활성 약제의 염 형태(예를 들어, 산 부가염)를 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있으며 적합한 무기산 및 유기산으로부터 유도된 것을 포함한다. 이러한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 염; 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 자세한 내용은 문헌[S. M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 기재되어 있다.

본원에서 사용되는 용어 "PRN1008", "릴자브루티닙", "(R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴" 및 "2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴"은 하기의 구조를 갖는 화합물을 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다:

.

PRN1008의 용량은 상응하는 (S) 거울상이성체를 불순물로서 약 5 중량% 미만(예를 들어, 불순물로서 1 중량% 미만)으로 함유할 수 있다. 마찬가지로, PRN1008의 (E) 이성체의 용량은 상응하는 (Z) 이성체를 불순물로서 약 1 중량% 미만으로 함유할 수 있고; PRN1008의 (Z) 이성체의 용량은 상응하는 (E) 이성체를 불순물로서 약 1 중량% 미만으로 함유할 수 있다. PRN1008이 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물로 표시되는 경우, 이는 혼합물 중 (E) 또는 (Z) 이성체의 양이 약 1 중량% 초과임을 의미한다. 일부 구현예에서, (E) 대 (Z) 이성체의 몰비는 9:1이다. PRN1008 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 본원에서 "약물", "활성제", "치료 활성제", 또는 "API"로 지칭될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "QD" 및 "qd"는 1일 1회를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다.

본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 투여하여 목적하는 효과를 생성하는 화합물의 양을 의미한다(예를 들어, ITP 또는 ITP의 증상 개선, 또는 ITP의 중증도 또는 ITP의 증상 감소). 유효 용량의 정확한 양은 치료의 목적에 의존할 것이고, 해당 분야의 당업자가 공지 기술을 사용하여 얻어질 수 있을 것이다(예를 들어, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding 참조).

본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는, 장애나 병태와 관련하여 사용되는 경우, 임의의 효과, 예를 들어 해당 장애나 병태의 개선을 가져오는 경감, 감소, 조정, 호전, 또는 제거를 포함한다. 해당 장애 또는 병태의 임의의 증상의 중증도의 개선 또는 약화는 당업계에 알려진 표준 방법 및 기술에 따라 쉽게 평가될 수 있다.

본 개시의 일부 구현예는 면역 혈소판 감소증(ITP) 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 면역 혈소판 감소증을 치료하는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 하기로부터 선택되는 둘 이상의 특징을 가지고 있다:

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 하기로부터 선택되는 셋 이상의 특징을 가지고 있다:

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 하기로부터 선택되는 넷 이상의 특징을 가지고 있다:

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 하기로부터 선택되는 다섯 이상의 특징을 가지고 있다:

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 하기의 모든 특징을 가지고 있다:

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자는 21~74세이다.

일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자는 2회의 30,000/μL 미만의 혈소판 수를 갖는다. 일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자는 2회의 30,000/μL 미만의 혈소판 수를 갖고, 2회의 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 7일 이상의 간격으로 측정된다. 일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자는 2회의 30,000/μL 미만의 혈소판 수를 갖고, 2회의 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 15일 동안 7일 이상의 간격으로 측정된다.

일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 혈소판 수는 2회 이상 연속 혈소판 수에 대해 30,000/μL 미만이다. 일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 혈소판 수는 2회 이상 연속 혈소판 수에 대해 30,000/μL 미만이고, 2회의 혈소판 수는 7일 이상의 간격으로 측정된다. 일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 혈소판 수는 2회 이상 연속 혈소판 수에 대해 30,000/μL 미만이고, 2회의 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 15일 동안 7일 이상의 간격으로 측정된다.

일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수는 3,000/μL~28,000/μL이다. 일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수는 3,000/μL~28,000/μL이고, 2회의 혈소판 수는 7일 이상의 간격으로 측정된다. 일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수는 3,000/μL~28,000/μL이고, 2회의 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 15일 동안 7일 이상의 간격으로 측정된다.

일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수는 3,000/μL~33,000/μL이다. 일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수는 3,000/μL~33,000/μL이고, 2회의 혈소판 수는 7일 이상의 간격으로 측정된다. 일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수는 3,000/μL~33,000/μL이고, 2회의 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 15일 동안 7일 이상의 간격으로 측정된다.

일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수와 치료 기간 1일차 인간 환자의 혈소판 수의 평균은 3,000/μL~28,000/μL이다. 일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수(2회의 혈소판 수는 7일 이상의 간격으로 측정됨)와 치료 기간 1일차 인간 환자의 혈소판 수의 평균은 3,000/μL~28,000/μL이다. 일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수(2회의 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 15일 동안 7일 이상의 간격으로 측정됨)와 치료 기간 1일차 인간 환자의 혈소판 수의 평균은 3,000/μL~28,000/μL이다.

일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수와 치료 기간 1일차 인간 환자의 혈소판 수의 평균은 3,000/μL~15,000/μL이다. 일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수(2회의 혈소판 수는 7일 이상의 간격으로 측정됨)와 치료 기간 1일차 인간 환자의 혈소판 수의 평균은 3,000/μL~15,000/μL이다. 일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수(2회의 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 15일 동안 7일 이상의 간격으로 측정됨)와 치료 기간 1일차 인간 환자의 혈소판 수의 평균은 3,000/μL~15,000/μL이다.

일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수와 치료 기간 1일차 인간 환자의 혈소판 수의 평균은 3,000/μL~33,000/μL이다. 일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수(2회의 혈소판 수는 7일 이상의 간격으로 측정됨)와 치료 기간 1일차 인간 환자의 혈소판 수의 평균은 3,000/μL~33,000/μL이다. 일부 구현예에서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수(2회의 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 15일 동안 7일 이상의 간격으로 측정됨)와 치료 기간 1일차 인간 환자의 혈소판 수의 평균은 3,000/μL~33,000/μL이다.

일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 2개월 이상 ITP 환자였다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 3개월 이상 ITP 환자였다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 4개월 이상 ITP 환자였다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 5개월 이상 ITP 환자였다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 6개월 이상 ITP 환자였다.

일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 1년 이상 ITP 환자였다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 2년 이상 ITP 환자였다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 3년 이상 ITP 환자였다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 4년 이상 ITP 환자였다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 5년 이상 ITP 환자였다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 6년 이상 ITP 환자였다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 7년 이상 ITP 환자였다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 8년 이상 ITP 환자였다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 9년 이상 ITP 환자였다.

일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 10년 이상 ITP 환자였다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 20년 이상 ITP 환자였다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 30년 이상 ITP 환자였다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 40년 이상 ITP 환자였다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 50년 이상 ITP 환자였다.

일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 1~41회 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 1~54회 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다.

일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 2회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 3회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 4회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 5회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 6회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 7회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 8회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 9회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다.

일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 10회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 15회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 20회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 25회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 30회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 35회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 40회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 45회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다. 일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 50회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있다.

일부 구현예에서, 1회 이상의 종래 ITP 요법은 코르티코스테로이드, 트롬보포이에틴 수용체 작용제, 정맥내 면역글로불린, 항-D 면역글로불린, 및 리툭시맙에서 선택된다.

일부 구현예에서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 비장 절제술을 받은 적이 있다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 동시 ITP 요법은 코르티코스테로이드 및 트롬보포이에틴 수용체 작용제에서 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 동시 ITP 요법은 코르티코스테로이드, 엘트롬보팍, 및 로미플로스팀에서 선택된다.

일부 구현예에서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다.

일부 구현예에서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (Z) 이성체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다.

일부 구현예에서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다.

일부 구현예에서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물로 구성된다.

일부 구현예에서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (Z) 이성체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물로 구성된다.

일부 구현예에서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물로 구성된다.

본 개시의 일부 구현예는 면역 혈소판 감소증(ITP)이 있는 인간 환자에서 혈소판 수를 증가시키는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

본 개시의 일부 구현예는 면역 혈소판 감소증(ITP)이 있는 인간 환자에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

본 개시의 일부 구현예는 면역 혈소판 감소증(ITP)이 있는 인간 환자에서 1회 이상 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하고, 1회 이상 최소 20,000/μL만큼 혈소판 수를 증가시키는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

본 개시의 일부 구현예는 면역 혈소판 감소증(ITP)이 있는 인간 환자에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 30% 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 35% 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 40% 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 45% 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 50% 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 55% 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 60% 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 65% 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 70% 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 2회 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 3회 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 4회 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 5회 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 6회 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 7회 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 6회의 혈소판 수 중 2회 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 6회의 혈소판 수 중 3회 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 6회의 혈소판 수 중 4회 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간 동안 측정된 최종 6회의 혈소판 수 중 5회 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함한다.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

18~80세 사이의 연령;

이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없음;

30,000/μL 미만의 혈소판 수;

1개월 이상의 ITP 기간;

1회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력; 및

비장 절제술.

일부 구현예에서, 본 개시는 인간 환자에서 면역 혈소판 감소증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 1일 1회(QD) 400 mg, 1일 2회(BID) 300 mg, 및 400 mg(BID) 중에서 선택된 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 대상으로 한다.

일부 구현예에서, PRN1008은 2-[(3R)-3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물을 포함한다. 또한, 일부 구현예에서, PRN1008은 약학적 조성물로 제형화되고, 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 미정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 및 필름 코팅된 스테아릴푸마르산나트륨을 포함한다.

본 개시의 일부 구현예에서, 상기 방법은 치료 기간에 걸쳐 환자에게 PRN1008를 반복적으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 추가로, 일부 구현예에서, 치료 기간은 28일 내지 168일, 최소 8일, 또는 8일 내지 28일이다.

일부 구현예에서, 본 개시는 투여 전 환자의 혈소판 수가 2회 이상 연속 혈소판 수에 대해 30,000/μL 미만임을 제공한다. 추가로, 일부 구현예에서, 치료 기간 동안 투여한 후, 환자는 최소 5일 간격으로 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 2회 이상 연속 달성하고, 치료 기간은 28일 내지 168일이다. 또한, 일부 구현예에서, 치료 기간 동안 투여한 후, 환자는 치료 기간 동안 혈소판 수가 50,000/μL 이상이고, 혈소판 수가 기준선으로부터 20,000/μL 이상 증가하는 안정적인 반응을 보인다.

일부 구현예에서, 본 개시는 투여 전 환자가 앓고 있는 다른 질환에 대해 1차적 또는 2차적인, 재발성 또는 불응성 특발성 혈소판 감소증이 환자에게 있음을 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 인간 환자는 2차 ITP 환자이다. 일부 구현예에서, 환자에게 400 mg(QD)의 용량을 투여한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 환자가 또한 하나 이상의 동시 약물을 복용하는 경우를 대상으로 한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 하나 이상의 동시 약물은 코르티코스테로이드, 엘트롬보팍, 및 로미플로스팀에서 선택된다.

일부 구현예에서, 본 개시는 인간 환자에서 면역 혈소판 감소증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 1일 1회(QD) 400 mg, 1일 2회(BID) 300 mg, 및 400 mg(BID) 중에서 선택된 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, 투여 전 환자의 혈소판 수는 2회 이상 연속 혈소판 수에 대해 30,000/μL 미만이고, 투여 후, 치료 기간 동안 환자의 혈소판 수가 50,000/μL 이상으로 안정적인 반응을 보이는, 방법을 대상으로 한다.

일부 구현예에서, 본 개시는 인간 환자에서 면역 혈소판 감소증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008)을 1일 1회(QD) 400 mg, 1일 2회(BID) 300 mg, 및 400 mg(BID) 중에서 선택된 용량으로 투여하는 단계를 포함하되, 투여 전 환자의 혈소판 수는 2회 이상 연속 혈소판 수에 대해 30,000/μL 미만이고, 투여 후 치료 기간 동안 환자는 최소 5일 간격으로 혈소판 수가 2회 이상 연속 50,000/μL 이상이고, 기준선으로부터 혈소판 수가 20,000/μL 이상 증가하는, 방법을 대상으로 한다.

약학적 조성물:

본 개시의 일부 구현예에서, PRN1008은 약학적 조성물의 일부로 투여되는 것으로서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 최소 하나의 정제 형태로 존재한다.

본 개시의 일부 구현예에서, PRN1008은 약학적 조성물의 일부로 경구 투여되는 것으로서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 최소 하나의 정제 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 100 mg 또는 300 mg의 PRN1008을 포함하는 하나 이상의 정제 형태이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 100 mg의 PRN1008을 포함하는 하나 이상의 정제 형태이다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 300 mg의 PRN1008을 포함하는 하나 이상의 정제 형태이다.

일부 구현예에서, PRN1008은 필름-코팅 정제 형태로 투여된다.

본 개시의 일부 구현예에서, PRN1008은 최소 하나의 정제 형태로 투여되는 것으로서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, PRN1008은 최소 하나의 정제 형태로 투여되는 것으로서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물; 하나 이상의 충전제; 하나 이상의 붕해제; 하나 이상의 윤활제; 및 하나 이상의 필름 코팅을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 충전제는 미정질 셀룰로스이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 붕해제는 크로스포비돈이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 윤활제는 스테아릴푸마르산나트륨이다.

본 개시의 일부 구현예에서, PRN1008은 최소 하나의 정제 형태로 투여되는 것으로서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 100 mg; 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, PRN1008은 최소 하나의 정제 형태로 투여되는 것으로서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 100 mg; 하나 이상의 충전제; 하나 이상의 붕해제; 하나 이상의 윤활제; 및 하나 이상의 필름 코팅을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 충전제는 미정질 셀룰로스이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 붕해제는 크로스포비돈이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 윤활제는 스테아릴푸마르산나트륨이다.

본 개시의 일부 구현예에서, PRN1008은 최소 하나의 정제 형태로 투여되는 것으로서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 300 mg; 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, PRN1008은 최소 하나의 정제 형태로 투여되는 것으로서, PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 300 mg; 하나 이상의 충전제; 하나 이상의 붕해제; 하나 이상의 윤활제; 및 하나 이상의 필름 코팅을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 충전제는 미정질 셀룰로스이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 붕해제는 크로스포비돈이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 윤활제는 스테아릴푸마르산나트륨이다.

일부 구현예에서, PRN1008은 한 잔의 물과 함께 투여된다.

일부 구현예에서, PRN1008은 음식물과 함께 투여된다.

일부 구현예에서, PRN1008은 음식물 없이 투여된다.

임의의 약학적으로 허용 가능한 부형제의 비율 및 성질은 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 관행에 의해 결정될 수 있다. 임의의 요망되지 않는 생물학적 효과를 일으키거나 그밖에 약학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함에 의한 것과 같이 임의의 통상적인 약학적으로 허용 가능한 부형제가 PRN1008과 혼화 가능하지 않는 경우를 제외하고, 이의 용도는 본 개시의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.

약학적으로 허용 가능한 부형제로서 작용할 수 있는 물질의 일부 비제한적 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예컨대, 락토스, 글루코스, 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예컨대, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충 용액; 및 (21) 약학적 제형에서 이용되는 다른 비독성의 상용성 물질.

약학적으로 허용 가능한 부형제의 추가의 비제한적 예와 이를 제조하고 사용하기 위한 공지된 기술은 또한 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에 개시되어 있다.

당업자는 치료할 장애 또는 병태, 장애 또는 병태의 단계, 및 그밖의 관련 상황에 따라 적절한 형태 및 투여 경로를 용이하게 선택할 수 있다.

실시예

하기 실시예는 예시하고자 하는 것으로서 어떠한 방식으로도 본 개시를 제한하지 않는다.

약어:

AE 이상 사례

ALP 알칼린 포스파타제

ALT 알라닌 아미노트랜스퍼라제

ANC 절대 호중구 수

aPTT 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간

AST 아스파르트산 아미노트랜스퍼라제

AUC 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적

bid/BID 1일 2회(아침 및 저녁)

BP 혈압

BTK 브루톤 티로신 키나제

CA 관할 당국

CBC 전혈구 수

CI 신뢰 구간

CL/F 경구 투여 후 혈장에서 약물의 겉보기 총 제거율

CLL 만성 림프성 백혈병

Cmax 관찰된 최대 혈장 농도

CPK 크레아틴 포스포키나제

CRF 증례기록서

CRO 임상시험 수탁기관

CTCAE 이상사례에 대한 공통 용어 기준

CYP 시토크롬 P450

D 일

DLT 용량 제한 독성

EC 윤리 위원회

ECG 심전도

EDC 전자 데이터 캡쳐

EQ-5D VAS Euro-QoL 5차원 시각 아날로그 척도

FSH 여포자극호르몬

GCP 의약품 임상시험 관리기준

GFR 사구체 여과율

H2 히스타민 2(수용체)

HCV C형 간염 바이러스

HDPE 고밀도 폴리에틸렌

HIV 인간 면역결핍 바이러스

HR 심박수

IB 임상시험자 자료집

ICH 국제조화위원회

IDSM 독립 데이터 안전성 모니터

IR 즉시 방출

IRB 생명윤리위원회(인간 연구 윤리 위원회)

ITP 면역 혈소판 감소성 자반증

ITP-BAT 특발성 혈소판 감소성 자반증 출혈 평가 도구

IVIG 정맥내 면역글로불린

LPLV 마지막 대상자 마지막 방문

LTE 장기 연장

MAD 다중 상승 용량(시험)

MedDRA 국제의약용어

NK 자연 살해(세포)

NSAID 비-스테로이드성 항염증 약물

OTC 일반의약품

PK 약동학

PT/INR 프로트롬빈 시간/국제 정상화 비율

PV 심상성 천포창

PVG 약물 감시

qd/QD 1일 1회

QoL 삶의 질

QTcF 심박수에 대해 보정된 QT 간격(프리데리시아 보정)

RR 휴식 속도

SAE 중증 이상 사례

SAP 통계 분석 계획

SI 국제단위계

SMC 안전성 모니터링 위원회

SUSAR 예상하지 못한 중대한 약물 이상반응 추정

TEAE 치료 유발 이상 사례

Tmax 관찰된 최대 혈장 농도 시간

TPO 트롬보포이에틴

t½ 소실 반감기

ULN 정상 상한

USUBJID 고유 대상체 식별자

VAS 시각 아날로그 척도

WBC 백혈구

WHODD 세계보건기구 약물사전

실시예 1: 재발성/불응성 면역 혈소판 감소증 환자에서 경구 BTK 억제제인 PRN1008의 안전성, 약동학, 및 임상 활성을 시험하는 적응형, 오픈 라벨, 용량 결정, 1/2상 연구

재발성/불응성 면역 혈소판 감소증(ITP) 환자에서 경구 BTK 억제제인 PRN1008의 안전성, 약동학, 및 임상 활성을 시험하는 진행 중인 1/2상 임상 시험(NCT03395210)이 2018년 3월 22일에 환자 등록을 시작했다. 2020년 10월 6일 기준으로 본 연구의 1차 완료 예상일은 2022년 9월이며 연구 완료 예상일은 2023년 9월이다. 현재까지 PRN1008은 치료 관련 출혈이나 혈전 사례가 보고되지 않아 ITP 환자에서 내약성이 우수했다. 또한, 치료 내성이 높고 불응성인 환자 모집단에서 긍정적인 예비 결과가 관찰되었다.

1/2상 연구의 주요 포함 기준은 다음과 같다: 재발성/불응성 ITP가 있는 18~80세 성인; 다른 질병(예를 들어, 전신성 홍반성 루푸스, 만성 림프성 백혈병)에 대한 1차 또는 2차 ITP; 다른 이용 가능한/승인된 치료 옵션이 없음; 연구 시작 시 혈소판 수가 2회 이상 30,000/μL 미만; 및 적절한 혈액, 간, 및 신장 기능. 주요 배제 기준은 다음과 같다: 임신 또는 수유 중인 여성; 현재 약물 또는 알코올 남용; 고형 장기 이식 병력; 및 HIV, B형 간염, 또는 C형 간염에 대한 스크리닝 양성. 등록된 환자는 혈소판 수가 낮고, 종래 요법에 대해 재발했거나 불응성이었으며 이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없고, 연구 기간 동안 코르티코스테로이드 및/또는 트롬보포이에틴 모방체를 지속할 수 있다. 예를 들어, 안정된 코르티코스테로이드(CS) 또는 트롬보포이에틴 수용체 작용제(TPO-RA) 동시 치료는 연구 기간 동안 허용된다.

연구에 사용된 표본 규모는 일반적인 근사 방법을 사용하여 연구 결과에 대해 충분히 높은 신뢰 수준을 얻기 위한 임상적 고려사항을 기반으로 한다.

연구의 완료된 PRN1008 환자 내 용량 증량 부분은 3+3 설계를 사용했다. 구체적으로, 3명의 환자 중 1명에서 반응이 관찰된 경우, 3명의 추가 환자를 용량 수준에 포함시켰다. 그러나 28일 동안 3명의 환자에서 반응이 관찰되지 않으면 해당 용량을 중단하고 환자에 대해 더 높은 용량으로 증량하고 이후에 등록된 모든 환자에 대해 더 높은 용량으로 치료를 시작했다. 용량 증량 부분 동안, 환자에게 PRN1008을 24주의 활성 치료 기간 동안 200 mg(qd) 및 400 mg(qd)와 300 mg(bid) 및 400 mg(bid)의 용량으로 경구 투여했다. 환자가 초기 용량에서 반응한 경우, 해당 환자에게 해당 용량을 계속 사용했다(도 2). 환자가 초기 용량에 반응하지 않은 경우, 해당 용량을 더 높은 용량으로 증량했다. 활성 치료 기간에 걸쳐 매주 혈소판 수와 전혈구 수(CBCs)로 환자를 자주 모니터링했다. 용량 반응을 평가하기 위해 PK 샘플은 각각의 새로운 더 높은 용량 수준의 1일차와 치료 중 추적 관찰 방문 시 투약 후 무작위 시점에 집중적으로 수집하였다. 종래 ITP 시험에서 사용된 출혈 평가(ITP-BAT; Rodeghiero 2013)를 포함하여 ITP 환자에 대한 다른 표준 임상 및 실험실 평가도 용량 증량 연구에 사용하였다.

1/2상 연구의 안전성 목표는 ITP 환자에서 최대 4가지 용량 수준의 PRN1008에 대한 안전성과 내약성을 특성화하는 것이다. 본 연구에서 안전성은 신체 검사, 실험실 테스트, 및 활력 징후에서의 임상적으로 유의한 변화를 포함하는 TEAE의 발생률, 중증도, 및 관계로 평가된다. 이상 사례는 PRN1008의 최초 용량을 받은 후 발생한 치료로 분류된다. 치료 후 추적 관찰 기간의 TEAE도 종래 PRN1008 치료와의 가능한 관련성에 대해 평가되고 검토된다. TEAE는 연구 약물의 최초 용량 시 또는 이후에 시작된 모든 AE, 또는 연구 약물의 최초 용량 이전에 존재했지만 연구 약물의 최초 용량 이후 최종 연구 약물 투약일까지 중증도 또는 관련성이 증가한 AE를 포함한다. 각 우선순위용어(preferred term) 내에서 환자에 대해 투약 기간 동안 보고된 사례가 둘 이상인 경우 한 번만 계산된다.

본 연구의 약동학 목표는 ITP 환자에서 PRN1008의 약동학을 특성화하는 것이다. ITP 환자에서 PRN1008의 혈장 PK 파라미터(C_max, T_max, AUC, t_1/2, V/F, CL/F)를, 새롭고 더 높은 용량 수준의 1일차에 빈번한 샘플링을 기반으로 각 환자에 대해 평가하고 용량별로 보고하며 관련이 있는 경우 전체적으로 보고한다. 비구획 분석을 사용하여 각 개체에 대한 PK 파라미터를 도출한다. 결과는 기술 통계로 보고되며 탐색적 분석은 이러한 데이터를 PRN1008에 대한 다른 연구의 데이터와 통합할 수 있다.

본 연구의 효능 목표는 다음과 같다: (1) ITP가 있는 재발성/불응성 환자에서 최대 4가지 용량 수준(200 mg(qd) 및 400 m(qd); 300 mg(bid) 및 400 mg(bid))의 PRN1008의 임상 활성을 탐색; (2) ITP 환자에 대한 PRN1008의 향후 연구에서 사용할 잠재적 용량 요법 파악. 연구의 용량 결정/용량 증량 부분이 완료되었으며 등록된 모든 환자는 현재 400 mg(bid)로 치료받고 있다.

연구의 파트 A에서. 1차 효능 결과 측정값은 연속적으로 증가된 혈소판 수, 즉 구조 약물의 필요 없이 2회 이상 연속 혈소판 수가 50,000/μL 이상이다. 구체적으로, 파트 A는 가장 최근 상승한 혈소판 수 이전 4주 동안 구조 약물을 사용하지 않고 최소 5일 간격으로 혈소판 수 2회 이상 연속 50,000/μL 이상 및 기준선으로부터 혈소판 수 20,000/μL 이상 증가를 달성할 수 있는 환자의 비율을 검토한다. 1차 효능 평가변수의 분석은 가중 로지스틱 회귀로, 종속변수는 혈소판 반응의 이진 지표이고, 공변량으로서 1일 총 mg의 용량 수준을 환자가 투여받은 일수로 가중한다.

추가 효능 평가변수는 다음과 같다: 임의의 2회 혈소판 수 50,000/μL 이상; 치료 기간, 및 임상 이점에 따른, 시간에 걸친 혈소판 반응(30,000/μL 이상); 안정적인 반응(활성 치료의 마지막 8주 중 4주 동안 50%의 방문에서 혈소판 수 50,000/μL 이상). 예를 들어, 본 연구의 2차 효능 평가변수는 다음과 같다: (1) 가장 최근 상승한 혈소판 수 이전 4주 동안 구조 약물을 사용하지 않고 임의의 시점에(치료 중 또는 후속 관찰 기간 동안) 혈소판 수 2회 이상 50,000/μL 이상 및 기준선으로부터 혈소판 수 20,000/μL 이상 증가를 달성할 수 있는 환자의 비율; (2) 가장 최근 상승한 혈소판 수 이전 4주 동안 구조 약물을 사용하지 않고 용량 수준에 따라 최소 5일 간격으로 기준선으로부터 20,000/μL 이상의 혈소판 수 증가를 나타내는 2회 이상의 혈소판 수 증가를 달성할 수 있는 환자의 비율; (3) 가장 최근 상승한 혈소판 수 이전 4주 동안 구조 약물을 사용하지 않고 용량 수준에 따라 최소 5일 간격으로 100,000/μL 이상의 2회 이상의 혈소판 수를 달성할 수 있는 환자의 비율; (4) 기준선으로부터 각 투약 수준의 최종 2회 혈소판 수 평균까지의 변화; (5) 최초 혈소판 반응까지의 시간(1차 평가변수에서 정의된 바와 같이); (6) 각 투약 수준 및 전체에서 구조 약물을 받는 환자의 비율; (7) 각 투여 수준 및 전체에서 2등급 이상의 출혈 사례가 있는 환자의 비율; (8) 각 투여 수준에 대한 치료 기간 종료 시 출혈 척도(ITP-BAT 척도); 및 (9) 24주의 치료를 완료하고 활성 치료 기간의 마지막 8주 동안 방문의 50% 이상에서 혈소판 수 50,000/μL 이상으로 정의된 혈소판 반응을 입증한 환자의 비율.

본 연구의 탐색적 목표는 다음과 같다: 혈소판 자가항체 수준에 대한 PRN1008의 효과; 용혈 마커에 대한 PRN1008의 효과; 트롬보포이에틴(TPO) 수준에 대한 PRN1008의 효과; Euro-QoL 5차원 시각적 아날로그 척도(EQ-5D VAS)를 사용한 삶의 질(QoL)에 대한 PRN1008의 효과; 및 PRN1008에 대한 혈장 대사물질 분석/식별.

사용된 용량 및 연구 기간에 대한 근거:

규칙 기반 환자 내 용량 증량을 사용한 적응형, 오픈 라벨, 용량 결정 연구는 비교적 희귀 자가면역 질환인 ITP 환자에서 PRN1008의 안전성과 효과를 평가하기 위한 적절한 1/2상 설계이다. 본 연구 설계는 ITP에서 경구로 사용 가능한 티로신 키나제 억제제 포스타마티닙의 초기 효능 및 안전성을 연구하는 데 사용된 설계와 유사하다(Podolanczuk et al., 2009).

본 연구에서 탐색된 용량과 노출은 이전에 인간 연구에서 내약성이 우수했으며 이들의 연관성은 잘 특성화되었다. 혈소판은 높은 수준의 BTK를 발현하나, 정상적인 혈소판 기능을 유지하기 위해 BTK 신호전달을 우회하는 대체 신호전달 경로가 존재한다. PRN1008은 혈소판 작용제의 표준 패널을 사용한 생체 외(1 μM 이하) 테스트를 거친 건강한 지원자 또는 ITP 환자의 혈액에서 혈소판 응집에 영향을 미치지 않았다(도 3a, 3b). 예를 들어, 임상적으로 적절한 농도의 PRN1008을 사용한 생체 외 치료는 정상 또는 ITP 환자 혈소판 샘플에서 콜라겐 유도 혈소판 응집에 영향을 미치지 않았거나 테스트한 다른 모든 혈소판 작용제에 대한 반응을 방해하지 않았다. 대조적으로, BTK 억제제 이브루티닙은 건강한 지원자에서 혈소판 응집에 상당한 효과를 미쳤다(도 4).

항혈소판 유발 면역 혈소판 감소증의 마우스 모델에서 BTK 점유율을 기반으로, 200 mg(qd)의 인간 출발 용량은 혈소판 수의 최소 개선을 초래할 것으로 예상되었다. 해당 모델에서 10 mg/kg/d 용량은 투여 1시간 후 평균 51% BTK 점유율과 관련이 있었으며, 또한 비히클 대조군에 비해 혈소판 수가 약간 증가했다(PRN1008 10 mg/kg/d의 경우 71.9% 혈소판 감소에 비해 항혈소판 챌린지가 있는 비히클의 경우 기준선으로부터 평균 83.1%의 혈소판 감소). 해당 모델에서 40 mg/kg/d의 최고 용량은 91%의 최대 BTK 점유율을 나타냈고, 최대 400 mg(QD) 및 400 mg(BID) 용량으로 예상 피크 점유율과 일치한다. QD 투약의 50%에 비해, 400 mg(BID) 용량은 유사한 피크값을 가지면서 약 70%의 더 높은 최저점 또는 용량 전 BTK 점유율을 생성할 것으로 예상되었다. 400 mg(BID)를 초과하는 투약량이 더 큰 표적 억제로 이어질 가능성은 낮은 것으로 보인다.

이전 연구에서 PRN1008을 1일 1회 다중 투약한 경우 노출 축적이 관찰되지 않았으며 1일 2회 투약 시 소량의 축적이 관찰되었다.

수포성 천포창은 ITP와 같은 자가항체 유발 질환이다. 연구 PRN1008-005에서 대부분의 천포창 환자에서 4주 이내에 임상 효과가 빠르게 시작되었으며 치료 12주 종료시에 매우 낮은 수준의 피부 염증으로 지속적인 개선을 보였다. 따라서 초기 혈소판 반응을 평가하고 환자 내 용량 증량을 트리거하는 데 있어 28일 주기가 ITP 연구에 적합한 것으로 간주되었다. 또한 모든 환자가 잠재적으로 더 높은 용량으로 용량을 증량하고 해당 용량에서 완전히 평가될 수 있도록 24주의 전체 치료 기간이 용량 결정 연구에 선호되었다.

용량 증량 연구 설계:

연구의 용량 증량 부분에서 환자는 표 1에 나타낸 바와 같이 4개의 코호트에 할당되었다. 출발 용량 수준은 200 mg(QD); 400 mg(QD); 1일 600 mg(300 mg(BID)); 1일 800 mg(400 mg(BID))였다. 연구 설계로 인해 모든 환자가 반드시 표 1에 기재된 모든 용량 수준으로 투여받은 것은 아니었다. 각 용량 수준에서 "센티넬 코호트"는 처음 3명의 환자로 구성되거나, 용량 제한 독성(DLT) 사례 또는 혈소판 반응에 대해 3명이 추가된 경우 6명으로 구성되었다(1차 평가변수에서 정의된 바와 같고 모든 용량 수준에서 4회 연속 혈소판 수 중 3회 이상 지속됨). 센티넬 코호트에서 평가할 수 있으려면 환자가 28일 투약 기간 동안 75% 이상의 순응도를 보여야 한다.

본 연구에 적용된 용량 증량 규칙은 하기와 같다. 각 환자는 철회하거나, 현재 용량 수준에서 혈소판 반응을 나타내거나, 후속 용량 수준이 안전성 문제로 인해 추가 등록에 부적격으로 결정되지 않는 한 연속 용량 수준으로 용량을 증량한다. 혈소판 반응을 경험하는 환자(1차 평가변수에 대해 정의된 바와 같이)는 후속 주기에서 용량을 증량하지 않는다. 동일한 용량 수준의 두 번째 주기 동안 혈소판 반응을 경험하지 않는 경우, 후속 주기 동안 용량을 증량할 수 있다. 혈소판 반응이 단지 일시적이어서 이후에 구조 약물이 필요한 경우 해당 환자는 연구에서 제외될 것이다. DLT를 경험하는 환자는 연구에서 제외될 것이다. 또한, DILI(CTCAE ≥ ALT 및/또는 AST의 3등급 상승(즉, ALT 또는 ALT >5xULN) 또는 ALT 또는 AST > 3xULN(다른 원인의 부재하에 ALP가 2xULN를 초과함 없이 2xULN을 초과하는 총 빌리루빈)으로 정의됨)를 암시하는 비정상 간 기능 테스트 결과를 가진 임산부 및 환자는 제외될 것이다.

모든 환자에 대한 DLT 평가 기간은 PRN1008 투약 기간으로 정의된다. 완료된 용량 증량 연구를 포함한 1/2상 연구의 용량 제한 독성은 다음과 같이 설정된다. 혈액학적 DLT는 다음을 기준으로 결정된다: 5일 이상 동안 ANC < 500 /μL; 기존에 존재하는 2등급 감소된 헤모글로빈이 없는 3등급 또는 그 이상 감소된 헤모글로빈; 발열성 호중구감소증(절대 호중구 수(ANC) < 1000/mm³ 및 단일 온도 > 38.3°C(101°F) 또는 1시간 넘게 38°C(100.4°F) 이상의 지속 온도(CTCAE, 버전 4.0)); 및 혈소판 수혈이 필요한 3등급 이상의 출혈 사례. 비혈액학적 DLT는 다음을 제외하고 NCI CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4.0에 따라 3등급이 넘는 비혈액학적 독성으로 간주된다: 무증상이고 7일 이내에 기준선 또는 1등급으로 되돌아가는 실험실 TEAE; 피로; 7일 이내에 기준선 또는 1등급으로 되돌아가는 메스꺼움, 구토, 또는 설사; 및 7일 이내에 기준선 또는 1등급으로 되돌아가는 전신 반응(예를 들어, 발열, 두통). 시험자의 재량에 따라 7일 넘게 연구 약물을 보류해야 하는 것으로 여겨지는 모든 독성도 DLT로 간주된다.

표 1에서 n은 지속적인 혈소판 반응이 나타나지 않거나 DLT(이 경우에 3명의 추가 환자를 해당 그룹에 추가함)가 아닌 경우 각 코호트에서 예상 등록을 나타낸다. 3명 또는 6명의 환자가 평가된 후 무익으로 인해 출발 용량 수준을 떨어뜨리거나, 효능이 관찰되면 출발 용량 수준이 유지될 수 있다. 특히, 각 코호트의 각 환자는 더 낮은 용량 수준 또는 독성에서 혈소판 반응이 있을 경우 용량을 증량하지 않는다. 여러 용량 수준이 치료적인 경우, 일부 또는 모든 환자에게 더 높은 용량 수준이 주어지지 않는다.

적응형 코호트 투약

코호트	출발 용량 수준(n) 4주	후속 용량 수준 4주	후속 용량 수준** 4주	후속 용량 수준**	후속 용량 수준**	후속 용량 수준**
1	200 mg QD (3-6)	400 mg QD	300 mg BID	400 mg BID	400 mg BID	400 mg BID
2	400 mg QD (≤ 6)	300 mg BID	400 mg BID	400 mg BID	400 mg BID	400 mg BID
3	300 mg BID (≤ 6)	400 mg BID	400 mg BID	400 mg BID	400 mg BID	400 mg BID
4	400 mg BID (≤ 6)	400 mg BID	400 mg BID	400 mg BID	400 mg BID	400 mg BID

본 연구의 용량 증량 부분에 등록된 각 환자는 최종 용량 수준에서 혈소판 반응(1차 평가변수에 정의된 바와 같이) 또는 DLT를 경험하지 않은 경우, 각 용량 수준에서 PRN1008 요법의 28일 후 용량의 상향 적정이 허용되었다. 임의의 한 용량 수준에서 첫 번째 주기에 혈소판 반응을 경험했지만 해당 용량에서 두 번째 주기에 혈소판 반응을 나타나지 않은 경우 두 번째 주기 끝에 용량을 증량할 수 있었다. 혈소판 반응을 경험한 환자(1차 평가변수에 대해 정의된 바와 같이)는 후속 주기에서 용량을 증량하지 않았다.

환자는 1일차부터 연구 종료 169일차까지 최대 24주 동안 PRN1008 치료를 받은 후 4주간의 치료 후 안전성 추적 관찰을 받을 수 있다. 그러나 400 mg(BID)으로 용량을 증량한 환자는 400 mg(BID) 용량으로 치료 24주가 완료될 때까지 활성 치료 기간을 지속할 수 있었다.

용량 증량 연구 전반에 걸쳐 매주 혈소판 수와 CBC로 환자를 모니터링했다. 또한, PK 샘플은 각각의 새로운 더 높은 용량 수준의 1일차와 각각의 치료 중 추적 관찰 방문 시 투약 후 무작위 시점에 집중적으로 수집하였다.

장기 연장(LTE):

1/2상 연구(예를 들어, 용량 증량 연구)에서 활성 치료 기간을 완료한 후, 활성 치료 기간의 마지막 8주 동안 방문의 50% 이상에서 혈소판 수가 50,000/μL 이상으로 정의된 혈소판 반응을 나타내는 환자는 연구 약물을 400 mg(BID) 용량으로 받기 위해 장기 연장(LTE)에 들어가는 것이 허용된다. 환자가 LTE 정의 혈소판 반응에 따라 더 이상 반응하지 않고/않거나 용량 제한 독성을 경험할 때까지; 스폰서가 더 이상 약물을 개발하지 않을 때까지; 안전상의 이유로 프로그램이 중지될 때까지; 또는 약물이 환자의 국가에서 상업적으로 이용 가능하게 될 때까지, 환자는 LTE를 지속할 수 있다.

LTE를 지속하는 환자는 처음 6개월 동안은 매주 혈소판 수와 CBC로 모니터링되고, 이후 추가 6개월 동안은 매월, 그 다음에는 3개월에 한 번씩 모니터링된다.

이전에 연구를 완료하고 LTE 요건에 따른 반응자였으며 DLT를 경험하지 않은 환자는 LTE에 등록할 자격이 있었다.

동시 약물:

모든 환자는 코르티코스테로이드를 동시에 복용할 수 있지만 필수적인 것은 아니다. 용량은 1일차 이전 최소 2주 동안 고정되어야 하고(± 10%), 구조 기준이 트리거되지 않는 한 연구 전반에 걸쳐 변경되지 않은 상태로 유지되어야 한다. 환자가 구조 치료를 필요로 하거나 1일차 1일 용량의 10%를 초과하는 동시 ITP 약물 증가가 필요한 경우, 환자는 연구에서 제외되고 표준 치료에 따라 구조 치료를 받게 될 것이다. 이러한 약물은 "구조" 약물의 일부로 그 용량을 증가시키지 않을 수 있다.

모든 환자는 엘트롬보파그 또는 로미플로스팀을 복용할 수 있지만 필수적인 것은 아니다. 용량은 1일차 이전 최소 2주 동안 고정되어야 하고 해당 약물과 관련된 안전성 문제가 없는 한 연구 전반에 걸쳐 일정하게 유지되어야 한다(1일차 1일 용량으로부터 10% 변동이 허용됨). 이러한 약물은 "구조" 약물의 일부로 그 용량을 증가시키지 않을 수 있다.

시험관내 PRN1008은 P-gp 및 CYP3A 기질이며 CYP3A 억제제이다. 건강한 지원자에게 미다졸람과 동시 투여했을 때 PRN1008은 중등도 CYP3A 억제제로 작용하여 미다졸람 노출을 약 3배 증가시키는 것으로 나타났다. 강-중등도 사이토크롬 P450 3A(CYP3A) 유도제 및 억제제는 동시 투여 시 PRN1008의 노출을 감소 또는 증가시킬 수 있으므로 연구 기간 동안 피해야 한다. 또한 PRN1008은 경-중등도 CYP3A 억제제이기 때문에 치료 범위가 좁은 임상적으로 관련된 CYP3A 기질 약물은 허용되지 않는다. 환자에게 의학적으로 필요한 경우 기타 "민감한 기질"은 PRN1008과 동시에 사용하면 민감한 기질 약물의 혈중 농도를 증가시키므로 모니터링해야 한다.

양성자 펌프 억제제는 PRN1008 정제의 생체이용률을 감소시킬 수 있으므로 1/2상 연구 동안 허용되지 않는다. 종래 연구에서 에소메프라졸의 동시 투여는 PRN1008 정제 제형의 노출을 48%만큼 감소시켰으며, 이는 흡수에 대한 위 pH의 영향을 입증했다. 환자는 대체제로서 H2 수용체 차단 약물로 전환할 수 있다. PRN1008은 허용된 산 감소 약물보다 2시간 이상 전에 투여해야 한다.

포함 기준:

하기의 포함 기준은 1/2상 연구(예를 들어, 용량 증량 연구를 포함)에서 환자의 등록을 알리는 데 사용되었다.

1. 18~80세의 남성 및 여성 환자(체코 및 노르웨이만 해당: 18~65세)

2. 면역 관련 ITP(1차 및 2차 모두)

3. 연구 치료 시작 전 15일 동안 7일 이상의 간격으로 2회에 걸쳐 혈소판 수가 30,000/μL 미만인, 이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없는 불응성 또는 재발성 환자

4. 적어도 하나의 종래 요법 라인(비장 절제술은 요법 라인으로 간주됨)에 대한 반응 이력(2회 이상 혈소판 수 50,000/μL 이상 및 20,000/μL 이상 증가)

5. 적절한 혈액학, 간 및 신장 기능(절대 호중구 수 ≥ 1.5 X 10⁹/L, Hgb > 9 g/dL, AST/ALT ≤ 1.5 x ULN, 알부민 ≥ 3 g/dL, 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN, 추정 GFR > 60(Cockcroft and Gault 방법)(C1D1 전 용량은 C1D1 이전 -3일차까지 확인할 수 있음)

6. 가임 여성 환자는 해당 연구에서 활성 치료 기간 동안 매우 효과적인 피임 수단(배란 억제 호르몬 피임법, 자궁 내 장치, 자궁 내 호르몬 방출 시스템, 양측 난관 결찰술, 정관절제술을 받은 파트너, 또는 금욕)을 사용하는 것에 동의해야 함. 외과적으로 불임 상태인 경우를 제외하고, 폐경후 여성은 FSH 검사로 폐경이 확인되어야 함

7. 서면 동의서를 제공할 수 있고 평가 일정에 동의할 수 있는 경우

또한, 참여자는 모든 진입 기준이 충족될 때까지 등록 절차를 시작할 수 없다. 비정상적인 스크리닝 테스트 결과(실험실 또는 기타 검사)의 임상적 의미가 불확실한 경우 테스트를 반복할 수 있다.

제외 기준:

하기의 제외 기준은 1/2상 연구(예를 들어, 용량 증량 연구를 포함)에서 환자의 등록을 알리는 데 사용되었다.

1. 임산부 또는 수유부

2. QTcF > 450 msec(남성) 또는 > 470 msec(여성)의 ECG 소견, 심방세동 조절이 잘 안되는 경우(즉, 증상이 있는 환자 또는 ECG에서 분당 100회 초과의 심실 박동수)

3. 비흑색종 피부암을 제외하고 시험 기간 동안 화학요법 또는 외과적 치료가 필요하거나 필요할 가능성이 있는 과거 또는 현재의 활성 악성 종양

4. 1일차 이전 2주 이내에 혈액 또는 혈액 제제 수혈 또는 혈장분리교환술

5. 1일차 이전 2주 이내에 코르티코스테로이드 및/또는 TPO 작용제 용량의 변화(1일차 1일 용량으로부터 10% 초과 변동)

6. 1일차 이전 2주 동안 제외 #5에서 코르티코스테로이드 또는 TPO 이외의 구조 약물 사용

7. 코르티코스테로이드 이외의 면역억제제 - 이러한 약물은 1일차 이전 최소 14일 동안 중단해야 함

8. 1일차 이전 3개월 이내에 리툭시맙 또는 비장 절제술로 치료

9. 오메프라졸 및 에소메프라졸과 같은 양성자 펌프 억제제 약물의 지속적인 사용 필요(환자는 1일차 이전 H2 수용체 차단 약물로 변경하는 것이 허용됨)

10. 1일차 이후 3일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 것) 이내에 알려진 강-중등도 CYP3A 유도제 또는 억제제의 동시 사용

11. 연구 약물 투약 후 3일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 것) 이내에 좁은 치료 지수의 CYP3A 민감성 기질 약물(알펜타닐, 아스테미졸, 시사프라이드, 시클로스포린, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모자이드, 퀴니딘, 시롤리무스, 타크롤리무스, 또는 테르페나딘을 포함하나 이에 제한되지 않음)의 사용

12. 아스피린, NSAID, 티에노피리덴과 같은 임의의 항응고제 및 혈소판 응집 억제 약물의 계획된 또는 동시 사용(추적 관찰 종료시까지 계획된 투여 후 14일 이내)

13. 연구 약물의 최초 용량을 받기 전 30일 또는 해당 약물의 제거 반감기의 최소 5배(둘 중 더 긴 것) 이내에 임의의 연구 약물을 받은 경우; 환자는 투약 시점에 시험 장치를 사용해서는 안됨

14. 현재 약물 또는 알코올 남용

15. 불응성 메스꺼움 및 구토, 흡수 장애, 외담도 단락, 또는 적절한 연구 약물 흡수를 방해하는 상당한 장 절제

16. 고형 기관 이식 이력

17. HIV, B형 간염(백신과 무관한 표면 및 핵심 항체) 또는 C형 간염(C형 간염 RNA로 확인된 항-HCV 항체) 스크리닝에 양성

18. 1일차 이전 3개월 이내에 정맥내 요법이 필요한 중증 감염 병력

19. 임상적으로 유의한 인지 기능 장애(1등급 이상) 또는 연구 기간 동안 인지 기능 장애의 위험 증가를 암시하는 병력

20. 1일차 이전 28일 이내의 생백신 또는 연구 기간 동안 접종 계획

21. 투약 기간 동안 계획된 수술

22. 시험자의 견해로 환자 안전성, 연구 평가, 및/또는 연구 절차를 방해할 수 있는 기타 임상적으로 중대한 질병, 병태, 또는 병력

또한 참여자는 연구에 등록되기 위해 모든 진입 기준을 충족해야 한다. 진입 기준을 충족하지 못하는 참여자는 연구 Medical Monitor에 알린 후 시험자의 재량에 따라 한 번 재스크리닝될 수 있다.

평가:

사전 서면 동의서를 제공한 후, 대상체는 일반적으로 다음과 같은 임상 평가를 완료한다: 신체 검사; 병력; 동시 약물; 몸무게; 신장; 활력 징후; ITP-BAT 출혈 척도; QOL 평가 EQ-5D VAS; 온라인 인지 테스트; 및 안전성 평가.

일반적으로 대상체는 연구의 일부로 다음과 같은 실험실 및 ECG 평가를 완료한다:

1. 소변 검사: 딥 스틱 또는 현지 요건으로 측정한 pH, 비중, 단백질, 글루코스, 케톤, 빌리루빈, 혈액, 아질산염, 유로빌리노겐, 및 백혈구

2. B형 및 C형 간염, HIV

3. 가임기 여성만 해당되는 임신 테스트. 스크리닝 시 혈청 임신 검사, 기타 방문 시 소변 임신 검사

4. FSH: 외과적으로 불임 상태가 아니고 가임 가능성이 있는 여성의 폐경 후 상태를 확인

5. ABO 및 Rh 혈액형

6. 미성숙 혈소판 분획 및 평균 혈소판 용적(현지 실험실에서 가능한 경우)

7. 혈청 화학: 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 총, 직접, 및 간접 빌리루빈 수준, 알칼리성 포스파타제(ALP), 알부민, 크레아티닌, 요소, 총단백질, 나트륨, 염화물, 칼슘, 인산염, 칼륨, 글루코스(랜덤), 및 크레아틴 포스포키나제(CPK)

8. 분화 및 망상적혈구 수를 포함한 혈액학(CBC)

9. 유세포 분석에 의한 T/B/NK/단핵구 수

10. PT/INR PTT

11. TPO 수준

12. 합토글로빈 수준, Coombs 테스트로 구성된 용혈 패널

13. 혈소판 자가항체 패널(호주만 해당: 테스트 제외)

14. 다양한 시점의 PK 샘플링

15. 12-리드 ECG(단일 및 삼중)

실험실 평가는 필요한 경우 중앙 및 지역 실험실 모두에서 수행할 수 있다.

안전성 평가에는 AE의 빈도, 중증도, 및 관련성; 임상 실험실 테스트 변경; 신체 검사, ECG, 활력 징후, 및 인지 기능이 포함된다.

용량 증량 연구에서 환자는 집중 PK 샘플링이 수행되는 동안 각각의 새로운 더 높은 투약 수준 시작 시 최초 용량을 투여한 후 6시간 동안 진료소에서 관찰 하에 있는다.

투약 형태:

본 연구에서 PRN1008은 필름-코팅 정제 형태로 투여된다. PRN1008 정제는 어린이용 안전 밀봉 캡이 있는 백색 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병에 포장되어 있고, 이 병은 2~8°C에서 보관하도록 되어 있으며 실온에서 얼음 없이 운송할 수 있다. 또한 해당 병은 최대 2주 동안 실온 조건에서 보관할 수 있다.

각 PRN1008 필름-코팅 정제에는 100 mg 또는 300 mg의 PRN1008 약물 물질이 함유되어 있다. 또한 정제에는 미정질 셀룰로스(충전제), 크로스포비돈(붕해제), 스테아릴푸마르산나트륨(윤활제), 및 비기능성 필름코팅제가 함유되어 있다. 100 mg 정제는 둥근 모양이고 주황색이다. 300 mg의 정제는 타원형이며 백색이다.

이전 연구에 따르면 음식물은 PRN1008 흡수 정도에 영향을 미치지 않는 것으로 보이지만 흡수율을 감소시킨다(약 2.5시간의 더 긴 평균 T_max). 따라서 PRN1008 정제는 한 잔의 물(약 8 oz)과 함께 복용해야 하지만 음식물과 함께 또는 음식물 없이 복용할 수 있다(즉, 금식 기간이 필요하지 않음).

분석 모집단:

사전 동의서를 제공하고 연구 참여에 대해 평가된 스크리닝 평가를 받은 모든 참여자가 본 연구를 위한 스크리닝 모집단에 포함되었다.

안전성 모집단에 포함된 PRN1008을 1회 이상 투여받은 모든 참여자는 안전성 분석에 포함될 것이다. 안전성 모집단은 모든 안전 분석에 사용될 것이다. IDSM에 의한 안전성 평가를 위해, 무익에 대한 용량 수준 감소와 관련하여 해당 용량 수준에 대한 용량의 75% 이상 준수로 정의되는 3명의 평가 가능한 환자가 요구된다. 연구 기간 동안 환자는 이 요건을 충족하기 위해 필요한 경우 대체된다.

ITT-E(Intent-to-Treat Exposed) 모집단에는 PRN1008을 1회 이상 투여받은 모든 참여자가 포함된다.

약동학 분석 모집단에 포함된 PRN1008의 최소 1회 용량을 받고 최소 하나의 혈장 농도값이 있는 모든 참여자는 PK 분석에 포함될 것이다. 약동학 분석 모집단은 모든 PK 분석에 사용될 것이다.

TEAE 이외의 이유로 연구에서 조기에 제외된 참여자는 평가 가능한 참여자의 적절한 수를 보장하기 위해 스폰서의 재량에 따라 대체될 수 있다.

계획된 연구 방문 종료 전에 연구에서 철회한 환자는 연구에서 조기 철회한 것으로 간주된다. 본 연구의 참여자는 어떤 이유로든 언제든지 철회할 권리가 있다. 또한, 시험자는 병행 질병, AE, 처방된 절차 후 치료 실패, 연구 및/또는 연구 절차 준수 부족, 또는 연구에서 제외되는 것이 참여자에게 최선의 이익이라고 생각되는 기타 모든 이유로 연구에서 참여자를 철회시킬 수 있다.

안전성 및 독성 관리:

ITP 분야의 전문 임상의가 선택한 독립 데이터 안전성 모니터(IDSM)는 1/2상 연구에 대한 독립적 모니터링을 제공한다. 의장인 IDSM, 수석 시험자, Study Medical Monitor, 및 스폰서의 Medical Monitor로 구성된 안전성 모니터링 위원회(SMC)도 연구 수행을 면밀히 감독하며, 대개 분기별로 회의를 열고 안전성 및 효능 정보 검토를 기반으로 연구 수정 또는 종료를 스폰서에게 권고한다. 본 연구에서 환자의 안전성에 영향을 미치는 SMC 결과는 지역 관할 당국(CA) 및 IRB/EC에 보고된다.

IDSM은 "센티넬 코호트" 안전성 평가를 수행했다. 추가 신규 환자에 대한 출발 용량을 선택하기 위해 각 용량 수준에 대한 "센티넬 환자"의 데이터를 IDSM에서 검토했다. 검토 후 IDSM은 신규 환자에 대한 출발 용량을 무익으로 인해 중단해야 하는지(혈소판 반응 부족), 후속 계획된 용량 수준으로 증량해야 하는지, 동일하게 유지하거나 감소시켜야 하는지 결정할 수 있다. 본 연구에 참여하는 신규 환자는 다음을 기반으로 IDSM에 의해 결정된 용량 수준에서 시작하였다: (1) 해당 센티넬 환자의 2/3 이상 또는 2/6 이상인 f가 모든 용량 수준에서 DLT를 가지며, 이 수준은 "최대 투여 용량" 및 출발 용량(신규 환자) 및 더 낮은 투약 수준으로 설정된 계속 용량(이미 연구 중에 있는 환자)으로 결정됨(또는 현재 센티넬 용량 코호트가 200 mg(QD)인 경우 연구 중단); (2) 센티넬 환자에서 2회 이상의 지속적인 혈소판 반응(4회 중 3회)이 현재 출발 용량 수준에서 관찰되면 출발 용량이 증량되지 않을 것임

임상 이상 사례

AE 수집 기간은 첫 번째 스크리닝/적격성 평가 시점에 시작하여 각 환자에 대한 연구가 끝날 때 종료된다. AE는 약학적 제품을 투여하고, 본질적으로 이러한 치료와 인과 관계를 가질 필요가 없는 참여자 또는 임상 시험 참여자에서의 임의의 원치 않은 의학적 사건이다. 따라서, AE는 해당 제품과 관련이 있는 것으로 여겨지는지를 불문하고, 시험 제품의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 바람직하지 않고 의도되지 않은 징후(예를 들어, 비정상 검사 소견 포함), 증상, 또는 질환일 수 있다. 시험자는 참여자의 동의 날짜부터 연구 추적 관찰 기간에 걸쳐 임상 연구 동안 발생한 모든 AE를 상세히 기록하도록 지시받는다. 연구 동안 악화되는 기존 병태는 AE로 보고된다.

연구 약물에 대한 이상 사례 관계

시험자는 연구 참여자에 대한 지식, 사례를 둘러싼 상황, 및 임의의 가능한 대안적 요인에 대한 평가를 사용하여 AE가 연구 약물과 관련된 것으로 간주되는지 여부를 판단하여, 그에 따라 "예" 또는 "아니오"로 표시하도록 지시받는다. 시험자는 관련성을 평가할 때 하기의 정보를 고려해야 한다: (1) 연구 약물의 개시에 대한 사례 발생의 일시적 관계; (2) 사례 과정, 특히 용량 감소, 연구 약물 중단, 또는 연구 약물 재도입(적용가능한 경우)의 효과 고려; (3) 연구 약물 또는 유사한 치료제와 해당 사례의 알려진 연관성; (4) 연구 중인 질환과 사례의 알려진 연관성; (5) 연구 참여자에서의 위험 요인 존재 또는 해당 사례 발생을 증가시키는 것으로 공지된 동시 약물의 사용; 및 (6) 사례 발생과 관련된 것으로 공지된 비-치료 관련 인자의 존재

시험자는 약물의 PK 프로파일에 기초하여 안정화될 때까지 또는 최종 투여 후 4주까지(마지막 추적 관찰로 간주됨) AE, 특히 중증도가 3등급 이상인 AE를 추적 관찰하도록 지시받는다.

실험실 및 ECG 이상

시험자는 임상적으로 유의한 임의의 비정상적인 치료-유발 실험실 또는 ECG 결과(즉, CRF의 AE 페이지에서 단일 진단으로 다음 조건 중 하나 이상 충족함)를 기록하도록 지시받았다. 비제한적인 예로서, 연구 약물의 변경(예를 들어, 용량 변경, 중단, 또는 영구 중단)을 초래하거나 동시 요법의 변경(예를 들어, 동시 약물, 요법, 또는 치료의 추가, 중단, 영구 중단 또는 기타 변경)을 필요로 하는, 임상 증상을 동반한 실험실 및 ECG 이상은 AE로 기록되어야 하며, AE로 기록되는 것 외에도 모든 실험실 또는 ECG 결과 이상이 중증 이상 사례(SAE) 기준을 충족하는 경우 그에 따라 보고된다.

이상 사례 강도 등급화

시험자는 연구 동안 발생한 모든 임상 AE를 보고하도록 지시받는다. AE의 강도는 NCI CTCAE, 버전 4.0 이상을 기반으로 등급화된다. CTCAE에 존재하지 않는 AE의 경우 하기의 강도 등급 기재사항을 적용할 수 있다:

1등급: 경증; 무증상 또는 경미한 증상; 임상적 또는 진단적 관찰만 해당; 개입이 지시되지 않음

2등급: 중등도; 최소, 국소, 또는 비침습성 개입이 지시됨; 연령에 적합한 수단적 일상 활동의 제한

3등급: 중증 또는 의학적으로 유의하지만 즉각적인 생명 위협이 없음; 입원 또는 입원의 연장이 지시됨; 장애를 초래함(disabling); 일상의 자가 간호 활동의 제한.

중증 이상 사례(SAE)는 중대한 위험, 금기, 부작용, 또는 경계를 시사하는 모든 경험(임상 AE 또는 비정상적인 실험실 테스트)이다. SAE는 임의의 용량 수준에서 하기의 기준 중 적어도 하나를 충족해야 한다: 치명적(사망을 초래함); 생명에 위협적; 입원 또는 기존 입원의 연장 필요; 지속적이거나 중대한 장애/무능을 초래; 선천성 기형/선천성 결함; 또는 의학적으로 유의미하거나 위에 나열된 결과 중 하나 또는 기타를 예방하기 위해 개입 필요. 시험자는 생명을 위협하는 사례를 보고하도록 지시받거나 사망에 이르게된 사례는 SAE로 보고해야 한다.

임신

연구 동안 임신한 여성 임상 시험 참여자는 연구 약물 복용을 중단하고 즉시 시험자에게 알려야 한다. 연구 약물 완료 후 90일까지 발생한 임신도 시험자에게 보고해야 한다.

윤리적 고려사항:

시험자는 연구가 "헬싱키 선언"의 원칙 또는 연구가 수행되는 국가의 법률 및 규정 중 어느 쪽이든 대상체에게 더 큰 보호를 제공하는 것을 완전히 준수하여 수행되도록 해야 한다. 또한 본 연구는 현 "Guideline for Good Clinical Practice" ICH 삼상(Tripartite) 지침 또는 참여자를 더 많이 보호할 수 있는 경우 현지 법률에 기술된 원칙을 준수한다.

연구의 목표, 방법, 목적, 및 잠재적 위험에 대한 적절한 설명 후 연구에 참여하기 전에 각 참여자로부터 날짜가 기입되고 서명된 사전 동의서를 받는다. 시험자 또는 피지명자는 참여자가 어떤 이유로든 언제든지 연구 참여를 거부하거나 철회할 수 있음을 설명해야 한다.

신체 검사 절차:

연구에서 스크리닝 및 추적 관찰 방문 시 완전 신체 검사는 전반적인 외양, 피부, 눈, 귀, 코, 목, 심장, 가슴/유방, 복부, 신경계, 림프절, 척추 및 사지(골격), 및 학습 및 기억에 대한 수행 및 온라인 인지 테스트와 같은 신체 시스템의 정상 또는 비정상을 확인하는 것으로 구성된다. 약식 신체 검사는 전반적인 외양, 피부, 복부, 및 심폐 검사와 같은 신체 시스템의 정상 또는 비정상을 확인하는 것으로 구성된다. 신장은 스크리닝 시에만 기록한다. 혈압(BP), 맥박수, 체온, 및 호흡수는 특정 시점에 기록한다.

또한, 단일 12-리드 ECG 평가는 적격성을 확인하고 연구 참여자의 실시간 안전성 평가를 보장하기 위해 특정 시점에 수득한다. ECG 평가를 위해 참여자는 임의의 측정 전 최소 10분 동안 휴식 자세를 취해야 한다. 또한 각 ECG 평가를 위해 신체 자세를 일관되게 유지해야 한다. 특히, 심박수의 변화는 피해야 한다. ECG 전 휴식 및 ECG 기록 시, 환경적 방해요소(TV, 라디오, 대화)가 없어야 한다.

심박수(HR), QRS 지속시간 및 호흡수(RR), 및 QT 간격을 기록한다. T파 및 U파 형태의 변화와 전반적인 ECG 해석을 문서화한다. 모든 ECG 기록은 컴퓨터 기반 간격 측정기가 장착된 표준 고품질, 고성능 디지털 심전도 기계를 사용하여 수행한다. 3중 ECG 평가의 경우, 3개 이상의 해석 가능한 ECG 기록(아티팩트 제외)을 시점당 ± 10분 기간 내에서 시점당 수집한다.

실험실 테스트 절차:

실험실 평가는 중앙 실험실에서 수행되며 필요한 경우 현지 실험실 테스트를 때때로 제공한다. 실험실 안전 테스트는 특정 시점에 수집한다. 임의의 테스트 결과가 참조 범위를 벗어나거나 임상 증상으로 인해 참여자의 안전을 모니터링하기 위한 목적으로 추가 테스트가 필요한 경우 시험자의 재량에 따라 추가 혈액 또는 소변 샘플을 채취할 수 있다. 비정상적인 실험실 결과의 임상적 중요성이 불확실하다고 판단되는 경우, 적격성을 확인하기 위해 1일차 전에 스크리닝 실험실 테스트를 반복할 수 있다. 원인 불명의 임상적으로 유의한 비정상적인 실험실 테스트 값이 발생하는 경우, 해당 테스트를 즉시 반복하고, 정상 범위로 돌아가고, 임상적으로 안정적인 것으로 간주되고, 해당 비정상에 대한 적절한 원인이 파악될 때까지 추적 관찰해야 한다.

예비 결과:

ITP 치료에 대한 PRN1008의 진행 중인 1/2상 시험에서 긍정적인 예비 데이터가 관찰되었다. 예시적으로, 도 5는 등록된 2차 ITP 환자에 대한 혈소판 수 반응을 나타낸 것으로, 400 mg(qd)에서 치료에 대한 반응성을 입증한다. 완료된 용량 증량 연구 기간 동안, PRN1008은 면역 혈소판 감소증(ITP)이 있는 치료 내성이 높고 불응성인 환자 모집단에서 모든 용량(200 mg(qd) 및 400 mg(qd), 300 mg(bid) 및 400 mg(bid))에 걸쳐 내약성이 우수했다. 모든 TEAE는 혈전 사례 없이 경증 내지 중등도였다.

초기 연구 데이터는 2019년 10월에 보고되었다. 보고 당시 PRN1008의 1/2상 시험에는 치료 전 15일 이내에 혈소판 수가 2회 30,000/μL 미만이었던 26명의 성인 환자가 등록되었다. 경구 PRN1008 출발 용량은 200 mg(qd), 400 mg(qd), 300 mg(bid), 및 400 mg(bid)였고, 환자 내 용량 증량은 4주마다 허용되었으며, 시험의 중위 치료 기간은 보고 당시 12.7주(0.14~39.71주)였다. 2019년 10월에 보고된 초기 연구 데이터에서, 해당 시점까지 등록된 26명의 환자 중 39%(80% 신뢰 구간(CI) 27.3, 51.0)에서 최소 5일 간격으로 2회 이상 연속 혈소판 수가 50,000/μL 이상이고 구조 약물 없이 기준선으로부터 20,000/μL 이상 증가된 시험의 1차 평가변수를 달성했다(표 2 및 3). 또한 등록된 환자의 46%(80% CI 34.2, 58.5)에서 혈소판 수치가 2회 50,000/μL 이상을 달성했다(표 3). 이러한 결과는 제한된 치료 기간과 다중 증량 용량 수준의 환자에도 불구하고 관찰되었다. 모든 용량에 걸쳐 최소 12주간의 치료를 완료한 15명의 환자에 대한 예비 데이터에서 반응률은 두 평가변수 모두에서 50%를 초과했다. PRN1008은 단독 요법으로 제공되었는지 또는 허용된 동시 ITP 요법과 조합하여 제공되었는지에 상관없이 연구된 모든 용량에서 내약성이 우수했으며 초기 보고 시점에 출혈 또는 혈전 사례와 관련된 치료가 보고되지 않았다.

표 2에서 백분율은 각 용량 그룹 및 전체 환자 수를 기준으로 한다. 환자를 혈소판 반응이 시작되기 전 받은 용량에 따라 다양한 용량 수준으로 분류한다. 95% 신뢰 구간은 Wilson Score 방법을 기반으로 한다.

예비 효능 데이터(ITT-E 모집단, 2019년 10월 보고)

	200 mg(QD) (N=9)	400 mg(QD) (N=8)	300 mg(BID) (N=12)	400 mg(BID) (N=19)	전체 (N=26)
반응자	1 (11.1)	2 (25.0)	4 (33.3)	6 (31.6)	10 (38.5)
95% Cl	1.99, 43.5	7.15, 59.1	13.8, 60.9	15.4, 54.0	22.4, 54.5
비반응자	8 (88.9)	6 (75.0)	8 (66.7)	13 (68.4)	16 (61.5)

예비 효능 데이터(ITT-E 모집단, 2019년 10월 보고)

치료 기간 및 용량	혈소판 수 ≥50×10 ⁹ /L 80% (Cl)
치료 기간 및 용량	1차 평가변수: 2회 연속	2회	전체의 50%	최종 8회 중 4회	최종 6회 중 4회
모든 등록 환자 (N = 26)	38.5 (27.3 - 51)	46.2 (34.2 - 58.5)	26.9 (17.4 - 39.2)	19.2 (11.3 - 30.8)	19.2 (11.3 - 30.8)
≥ 4주, 모든 용량(N = 20)	45 (31.7 - 59.1)	55 (40.9 - 68.3)	25 (14.8 - 39)	25 (14.8 - 39)	25 (14.8 - 39)
≥ 12주, 모든 용량(N = 15)	53.3 (37.3 - 68.7)	66.7 (50.1 - 79.9)	26.7 (14.9 - 43.1)	33.3 (20.1 - 49.9)	33.3 (20.1 - 49.9)
≥ 12 주, 300 mg(BID) & 400 mg(BID)(N = 11)	63.6 (44.4 - 79.3)	72.7 (53.5 - 86.1)	27.3 (13.9 - 46.5)	36.4 (20.7 - 55.6)	36.4 (20.7 - 55.6)

2019년 11월 13일 기준으로 1/2상 연구에 등록된 31명의 환자는 표 4 및 5에 제공된 인구통계 정보를 특징으로 한다. 등록된 환자의 중위 연령은 50세였으며, 31명 중 29명이 1차 ITP(94%)로 분류되었고 31명 중 2명이 2차 ITP(6%)로 분류되었다. 등록 당시, 환자는 7.8년의 중위 기간 동안 ITP 환자였고, 많은 사전 치료를 받았으며(중위값은 6회 종래 요법), 26%는 이전에 비장 절제술을 받은 적이 있었다. 연구 기간 동안 10명의 환자(32%)가 PRN1008 단일 요법을 받았고 21명의 환자(68%)가 1가지 이상의 ITP 약물을 동시에 투여받았다.

2019년 11월 13일 기준으로 연구 데이터에 따르면 ITP 치료에서 PRN1008의 최적 안전성 및 효능 용량은 400 mg(bid)인 것으로 확인되었다.

구조 약물이 필요하지 않고 2회 연속 혈소판 수가 50,000 μL 이상으로 정의된 1차 평가변수는 용량이나 치료 시간과 관계없이 모든 환자의 39%에서 충족되었다. 이 환자 모집단은 치료 내성이 높고 불응성이었으며, 환자는 이전에 TPO-RA를 받은 55%를 포함하여 종래 요법의 중위값이 6회인 것을 특징으로 한다. 빠른 시작(치료 1주차까지 혈소판 수 > 30 k)이 PRN1008 치료 시작 후 관찰되었으며 대다수의 환자에서 반응이 지속되었다. 혈소판 반응은 더 장기적인 치료와 고용량의 PRN1008에서 더욱 개선되었다.

환자 인구통계(데이터 컷오프: 2019년 11월 13일)

인구통계	N = 31
중위 연령, y (범위)	50 (21-74)
여성, n (%)	18 (58)
ITP 분류, n (%)
1차 ITP	29 (94)
2차 ITP	2 (6)
ITP 중위 기간, y (범위)	7.8 (0.5-42.4)
중위 기준선 혈소판 수, × 10⁹/L (범위)	13 (3-28)

종래 ITP 요법(데이터 컷오프: 2019년 11월 13일)

종래 ITP 요법	N = 31
종래 ITP 요법 중위수 (범위)	6 (1-41)
비장 절제술, n (%)	8 (26)
종래 ITP 요법, n (%)
코르티코스테로이드	26 (84)
TPO-RA	17 (55)
IVIG/항-D	11 (35)
리툭시맙	10 (32)

표 6은 치료 기간 및 용량에 따른 혈소판 반응 요약을 제공한다(데이터 컷오프: 2019년 11월 13일). 낮은 출발 용량(qd 투약, n=10) 및 높은 출발 용량(bid 투약)(n = 21)에 대한 시간 경과에 따른 용량 수준의 개별 혈소판 수는 도 6 및 도 7에 각각 표시되어 있다(데이터 컷오프: 2019년 11월 13일). 도 6 및 도 7에서 반응자는 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 1회 이상 달성한 자이다.

1차 혈소판 반응의 하위집합 분석이 도 8에 표시되어 있다(데이터 컷오프: 2019년 11월 13일). 2019년 11월 13일 기준으로 사전 치료를 많이 받은(종래 요법 4회 이상) 환자 25명 중 10명(40%)이 PRN1008 치료에 반응했다. PRN1008 단독 요법(환자 10명 중 4명)과 동시 요법(환자 21명 중 8명)을 받은 환자에서도 유사한 반응이 나타났다.

치료 기간 및 용량에 따른 혈소판 반응 요약(데이터 컷오프: 2019년 11월 13일)

치료 기간 및 용량	혈소판 수 ≥50×10 ⁹ /L (80% Cl) 달성 환자
치료 기간 및 용량	1차 평가변수 2회 연속	2회	최종 8회 중 4회
모든 등록 환자 (N = 31)	39% (28%-50%)	45% (34%-57%)	29% (20%-40%)
≥ 4주, 모든 용량(n = 26)	46% (34%-59%)	54% (41%-66%)	35% (24%-47%)
≥ 12주, 모든 용량(n = 17)	47% (33%-62%)	59% (43%-73%)	35% (22%-51%)
≥ 12주(300 mg(bid) 및 400 mg(bid))(n = 13)	54% (37%-70%)	62% (44%-77%)	39% (23%-56%)

PRN1008은 2019년 11월 13일 기준으로 모든 용량에 걸쳐 ITP 환자에서 내약성이 우수했다(표 7). 2019년 11월 13일 기준 중위 치료 기간 컷오프는 12.0주였다(범위: 0.1~41.9). 관련 TEAE는 11명의 환자(35%)에서 보고되었으며, 보고된 모든 TEAE는 1등급 또는 2등급(경-중등도)였다. 치료 관련 출혈이나 혈전성 사례는 보고되지 않았으며 기준선으로부터 마지막 방문까지 ITP-BAT 출혈 척도의 유의미한 변화도 보고되지 않았다. 용량 제한 독성이 데이터 컷오프로 관찰되지 않았다. 관찰된 안전성 프로파일은 천포창 연구에서 관찰된 안전성과 일치했다(Murrell D. et al., AAD 2018).

관련 TEAE 요약(데이터 컷오프: 2019년 11월 13일)

관련 TEAE (≥ 환자 2명), n (%)	1/2등급
모든 TEAE	11 (35)
메스꺼움	8 (26)
설사	7 (23)
복부 팽만감	3 (10)
피로	3 (10)

2020년 4월 22일 기준으로 47명의 환자가 연구에 등록했으며 32명의 환자가 400 mg(bid) 용량으로 시작했다. 2020년 4월 22일 기준으로 등록된 환자의 인구통계 정보는 표 8에 포함되어 있다. ITP 환자 특성은 치료가 어려운 모집단의 모든 치료 그룹 간에 유사했다. 2019년 11월 13일, 컷오프 데이터와 유사하게, 환자는 등록 당시 7년 이상의 중위 기간 동안 ITP 환자였고, 많은 사전 치료를 받았으며(중위값은 6회 종래 약물), 28%는 이전에 비장 절제술을 받은 적이 있었다. 또한 31명의 환자(66%)가 1가지 이상의 ITP 약물(CS 및/또는 TPO)을 동시에 복용하고 있었고 부적절한 반응자로 간주되었다.

환자 인구통계 및 종래 ITP 요법(데이터 컷오프: 2020년 4월 22일)

	모든 환자 (N = 47)	400 mg(bid) (n = 32)
중위 연령, y (범위)	50 (21-74)	50 (21-74)
여성, n (%)	27 (57)	20 (63)
ITP 분류, n (%)
1차 ITP	44 (94)	31 (97)
2차 ITP	3 (6)	1 (3)
ITP 중위 기간, y (범위)	7.8 (0.4-52.5)	7.3 (0.4-52.5)
중위 기준선 혈소판 수, × 10⁹/L (범위)	14 (3-33)	13 (4-33)
종래 ITP 요법 중위수 (범위)	6 (1-54)	6 (1-54)
비장 절제술, n (%)	13 (28)	9 (28)
1회 이상의 종래 ITP 요법	100%	100%

2020년 4월 22일 기준으로 혈소판 반응은 빠르게 시작되었으며 PRN1008 400 mg(bid) 용량으로 시작한 대다수의 환자에서 유지되었다(도 9). 8일차(치료 시작 후 측정한 첫 번째 혈소판 수)까지 400 mg(bid)으로 시작한 환자의 53%와 1차 평가변수 반응자의 79%에서 30 x 10⁹/L 이상의 혈소판(임상적으로 유의한 혈소판 수)이 관찰되었고, 여기서 1차 평가변수는 구조 약물의 필요 없이, 2회 연속 혈소판 수가 50,000/μL 이상인 것으로 정의되었다. 4주차까지 반응자의 57%가 1차 평가변수를 달성했다. 또한 환자의 50%가 PRN1008 400 mg(bid)로 시작하고 12주 이상 동안 치료한 경우 1차 평가변수 반응을 달성했다. 또한, 반응은 지속적이었고 반응자는 혈소판 수: 50 x 10⁹/L 이상에서 시간(주)의 71%; 및 기준선 위의 20 x 10⁹/L 이상에서 시간(주)의 88%를 유지했다.

혈소판 반응의 하위집합 분석이 도 10에 표시되어 있다(데이터 컷오프: 2020년 4월 22일). 전반적으로 환자의 43%가 1차 평가변수를 충족했으며, 12주 이상의 PRN1008에서 증가했다. 2020년 4월 22일 기준으로 사전 치료를 많이 받은(종래 요법 4회 이상) 환자 38명 중 15명(40%)이 PRN1008 치료에 반응했다. PRN1008 단독 요법을 받은 환자(환자 16명 중 7명)와 동시 요법을 받은 부적절한 반응자(환자 31명 중 13명)에서도 유사한 반응이 나타났다.

PRN1008은 2020년 4월 22일 기준으로 모든 용량에 걸쳐 ITP 환자에서 내약성이 우수했다(표 9). 2020년 4월 22일 데이터 컷오프의 중위 치료 기간은 모든 환자에 대해 17.7주(범위: 0.6~41.9)였고 400 mg(bid)으로 시작한 환자에 대해 18주(범위: 1.4~24.6)였다. 관련 TEAE는 21명의 환자(45%)에서 보고되었으며, 보고된 모든 TEAE는 일시적이고 1등급 또는 2등급(경-중등도)였다. 관련된 중증 이상 사례는 보고되지 않았다. 또한, 치료 관련 출혈이나 혈전성 사례는 보고되지 않았으며 기준선으로부터 마지막 방문까지 ITP-BAT 출혈 척도의 유의미한 변화도 보고되지 않았다. 관찰된 안전성 프로파일은 천포창 연구에서 관찰된 안전성과 일치했다(Murrell D. et al., AAD 2018).

관련 TEAE 요약(데이터 컷오프: 2020년 4월 22일)

관련 TEAE (≥ 10%), n (%)	모든 환자 (N = 47)		400 mg(bid) (n = 32)
관련 TEAE (≥ 10%), n (%)	1등급	2등급	1등급	2등급
모든 관련 TEAE	10 (21)	11 (23)	15 (47)	11 (34)
설사	14 (30)	2 (4)	11 (34)	2 (6)
메스꺼움	12 (26)	1 (2)	8 (25)	1 (3)
피로	5 (11)	1 (2)	3 (9)	1 (3)

2020년 5월 5일 기준으로 경구 PRN1008은 12주 이상 동안 치료받은 환자의 50%에서 1차 평가변수를 달성했으며(n = 26) 빠르고 지속적인 반응을 보였다. 12주 이상 동안 PRN1008 치료는 혈소판 반응을 추가로 개선했다. 2019년 11월 13일 컷오프 데이터와 유사하게, 1차 평가변수는 구조 약물이 필요하지 않은 2회 연속 혈소판 수가 50,000 μL 이상인 것으로 정의되었다. 표 10은 치료 기간 및 용량에 따른 혈소판 반응 요약을 제공한다(데이터 컷오프: 2020년 5월 5일).

치료 기간 및 용량에 따른 혈소판 반응 요약(데이터 컷오프: 2020년 5월 5일)

치료 기간 및 용량	혈소판 수 ≥50×10 ⁹ /L (80% Cl) 달성 환자
치료 기간 및 용량	1차 평가변수 2회 연속	혈소판 수의 50%	최종 6회 중 4회
모든 등록 환자 (N = 47)	43% (34, 52)	34% (26, 43)	28% (20, 37)
≥ 12주 치료, 모든 용량(n = 36), *400 mg(bid)으로 증량된 환자 포함*	50% (40, 60)	39% (29, 50)	33% (24, 44)
400 mg(bid)으로 시작 (n = 32)	44% (33, 55)	38% (27, 49)	31% (22, 42)
≥ 12주 치료 (400 mg(bid)으로 시작) (n = 26)	50% (38, 62)	42% (31, 55)	35% (24, 47)

참고문헌:

일부 문서는 짧은 인용 형식으로 본원에 참조된다. 일부 참조 문서에 대한 보다 자세한 인용은 하기에 제공된다.

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범위가 주어진 경우, 종점이 포함된다. 또한, 문맥상 그리고 당업자의 이해로부터 달리 언급되거나 또는 명시되지 않은 한, 범위로서 표시된 값들은, 문맥상 명백히 달리 언급되지 않은 한, 본 개시의 여러 구현예에서 언급된 범위 내의 임의의 특정한 값 또는 하위범위를 해당 범위의 하한의 단위의 1/10까지 취할 수 있다.

상술한 개시 내용은 명확성 및 이해를 돕기 위해, 예시 및 예로써 어느 정도 상세하게 기술된 것이다. 따라서, 위의 기술 내용은 예시적으로 의도된 것으로, 제한하고자 함이 아님을 이해하여야 한다. 이에 따라, 본 개시내용의 범위는 위에서 기술한 내용을 참고로 하여 결정되는 것이 아니라, 하기의 첨부된 청구범위, 그리고 그러한 청구범위에 해당하는 균등물의 전체 범위를 참조하여 결정되어야 한다.

Claims

면역 혈소판 감소증(ITP) 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 면역 혈소판 감소증을 치료하는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하고, 인간 환자는
치료 기간 시작 전 가장 최근의 혈소판 수, 치료 기간 시작 전 두 번째로 가장 최근의 혈소판 수, 및 치료 기간 1일차 혈소판 수에 대한 3,000/μL~33,000/μL의 평균 혈장 수,
치료 기간 시작 전 4회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력, 및
치료 기간 시작 전 비장 절제술 중에서 선택된 하나 이상의 특징을 가진, 방법.
면역 혈소판 감소증(ITP)이 있는 인간 환자의 혈소판 수를 증가시키는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하고, 인간 환자는
치료 기간 시작 전 가장 최근의 혈소판 수, 치료 기간 시작 전 두 번째로 가장 최근의 혈소판 수, 및 치료 기간 1일차 혈소판 수에 대한 3,000/μL~33,000/μL의 평균 혈장 수,
치료 기간 시작 전 4회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력, 및
치료 기간 시작 전 비장 절제술 중에서 선택된 하나 이상의 특징을 가진, 방법.
제2항에 있어서, 혈소판 수를 증가시키는 것은 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 혈소판 수를 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
제2항 또는 제3항에 있어서, 혈소판 수를 증가시키는 것은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 50% 이상을 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 혈소판 수를 증가시키는 것은 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 2회 이상 연속 혈소판 수를 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 전 기준선 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수와 치료 기간 1일차 인간 환자의 혈소판 수의 평균인, 방법.
면역 혈소판 감소증(ITP)이 있는 인간 환자에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하고, 인간 환자는
치료 기간 시작 전 가장 최근의 혈소판 수, 치료 기간 시작 전 두 번째로 가장 최근의 혈소판 수, 및 치료 기간 1일차 혈소판 수에 대한 3,000/μL~33,000/μL의 평균 혈장 수,
치료 기간 시작 전 4회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력, 및
치료 기간 시작 전 비장 절제술 중에서 선택된 하나 이상의 특징을 가진, 방법.
제7항에 있어서, 혈소판 수 달성은 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 2회 이상 달성하는 것을 포함하는, 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 혈소판 수 달성은 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 2회 이상 연속 달성하는 것을 포함하는, 방법.
제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 50% 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함하는, 방법.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 4회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함하는, 방법.
제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 최종 6회의 혈소판 수 중 4회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함하는, 방법.
면역 혈소판 감소증(ITP)이 있는 인간 환자에서 1회 이상 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하고, 1회 이상 최소 20,000/μL만큼 혈소판 수를 증가시키는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하고, 인간 환자는
치료 기간 시작 전 가장 최근의 혈소판 수, 치료 기간 시작 전 두 번째로 가장 최근의 혈소판 수, 및 치료 기간 1일차 혈소판 수에 대한 3,000/μL~33,000/μL의 평균 혈장 수,
치료 기간 시작 전 4회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력, 및
치료 기간 시작 전 비장 절제술 중에서 선택된 하나 이상의 특징을 가진, 방법.
제13항에 있어서, 혈소판 수 달성은 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 2회 이상 달성하는 것을 포함하는, 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 혈소판 수 달성은 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 2회 이상 연속 달성하는 것을 포함하는, 방법.
제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 50% 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함하는, 방법.
제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 최종 8회의 혈소판 수 중 4회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함하는, 방법.
제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 최종 6회의 혈소판 수 중 4회 이상에서 50,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함하는, 방법.
제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 50% 이상을 투여 전 기준선 혈소판 수에 비해 최소 20,000/μL만큼 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
제19항에 있어서, 투여 전 기준선 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 인간 환자의 가장 최근 2회의 혈소판 수와 치료 기간 1일차 인간 환자의 혈소판 수의 평균인, 방법.
면역 혈소판 감소증(ITP)이 있는 인간 환자에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 방법으로서, 인간 환자에게 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴(PRN1008) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 치료 기간 동안 치료적 유효량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하고, 인간 환자는
치료 기간 시작 전 가장 최근의 혈소판 수, 치료 기간 시작 전 두 번째로 가장 최근의 혈소판 수, 및 치료 기간 1일차 혈소판 수에 대한 3,000/μL~33,000/μL의 평균 혈장 수,
치료 기간 시작 전 4회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력, 및
치료 기간 시작 전 비장 절제술 중에서 선택된 하나 이상의 특징을 가진, 방법.
제21항에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 50% 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함하는, 방법.
제21항 또는 제22항에 있어서, 혈소판 수 달성은 치료 기간 동안 측정된 혈소판 수의 75% 이상에서 30,000/μL 이상의 혈소판 수를 달성하는 것을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 연속 혈소판 수는 최소 5일 간격으로 측정되는, 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자의 치료 기간 시작 전 가장 최근의 혈소판 수, 치료 기간 시작 전 두 번째로 가장 최근의 혈소판 수, 및 치료 기간 1일차 혈소판 수에 대한 평균 혈장 수는 3,000/μL~33,000/μL인, 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자의 치료 기간 시작 전 가장 최근의 혈소판 수, 치료 기간 시작 전 두 번째로 가장 최근의 혈소판 수, 및 치료 기간 1일차 혈소판 수에 대한 평균 혈장 수는 3,000/μL~15,000/μL인, 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 4회 이상의 종래 ITP 요법을 받은 이력이 있는, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자는 치료 기간 시작 전 비장 절제술을 받은 적이 있는, 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자는 1차 ITP 환자인, 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자는 2차 ITP 환자인, 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자는 만성 ITP 환자인, 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자는 재발성 ITP 환자인, 방법.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자는 불응성 ITP 환자인, 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자는 이용 가능하고 승인된 치료 옵션이 없는, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간 시작 전 인간 환자의 혈소판 수는 30,000/μL 미만인, 방법.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간 시작 전 인간 환자는 2회의 30,000/μL 미만의 혈소판 수를 갖는, 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간 시작 전 인간 환자는 2회의 30,000/μL 미만의 혈소판 수를 갖고, 2회의 혈소판 수는 치료 기간 시작 전 15일 동안 7일 이상의 간격으로 측정되는, 방법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 4회 이상의 종래 ITP 요법은 코르티코스테로이드, 트롬보포이에틴 수용체 작용제, 정맥내 면역글로불린, 항-D 면역글로불린, 및 리툭시맙에서 선택되는, 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간은 8일 이상인, 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간은 28일 이상인, 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간은 84일 이상인, 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간은 168일 이상인, 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 400 mg의 용량으로 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 400 mg의 용량으로 1일 1회 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 400 mg의 용량으로 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자에게 PRN1008 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 300 mg의 용량으로 1일 2회 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물은 단독요법으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 동시 ITP 요법과 조합하여 투여되는, 방법.
제48항에 있어서, 하나 이상의 동시 ITP 요법은 코르티코스테로이드 및 트롬보포이에틴 수용체 작용제에서 선택되는, 방법.
제48항 또는 제49항에 있어서, 하나 이상의 동시 ITP 요법은 코르티코스테로이드, 엘트롬보팍, 및 로미플로스팀에서 선택되는, 방법.
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 이성체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (Z) 이성체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물은 (R)-2-[3-[4-아미노-3-(2-플루오로-4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐]-4-메틸-4-[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]펜트-2-엔니트릴의 (E) 및 (Z) 이성체의 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물은 인간 환자에게 경구 투여되는, 방법.
제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 정제 형태로 인간 환자에게 투여되는, 방법.
제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물은 한 잔의 물과 함께 투여되는, 방법.
제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물은 음식물과 함께 투여되는, 방법.
제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물은 음식물 없이 투여되는, 방법.