CN103269704A - 杂环化合物和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开杂环嘧啶化合物，其调节突变体选择性表皮生长因子受体EGFR激酶活性。本发明公开抑制各种突变EGFR的选择性。本发明描述含有所述嘧啶衍生物的医药组合物，以及治疗与EGFR激酶活性相关的疾病的方法，所述方法包含投与所述嘧啶衍生物或含有所述嘧啶衍生物的医药组合物。

Description

杂环化合物和其用途
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2010年11月1日申请的美国临时申请案第61/409,080号、2010年11月9日申请的第61/411,829号、2010年11月10日申请的第61/412,330号以及2011年9月13日申请的第61/534,323号的优先权，每一申请案的全部内容都以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及适用作突变体选择性表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的医药学上可接受的组合物和使用所述组合物来治疗各种病症的方法。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶是一类催化磷酸酯基从ATP或GTP转移到位于蛋白底物上的酪氨酸残基的酶。受体酪氨酸激酶通过磷酸化事件活化第二信息传送效应子将信号从细胞外部传到内部。这些信号促进多种细胞过程，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白质合成、血管生成、细胞生长以及细胞存活。
关于人类癌症涉及EGFR是有强有力的先例的，因为所有实体肿瘤中超过60％过度表达这些蛋白质或其配体中的至少一个。EGFR的过度表达常见于乳腺肿瘤、肺肿瘤、头颈部肿瘤、膀胱肿瘤。
已在具有非小细胞肺癌的患者中鉴别出EGFR酪氨酸激酶域的活化突变(林；维纳，乳腺癌研究6：204-210，2004(Lin，N.U.；Winer，E.P.，Breast Cancer Res6：204-210，2004))。当前，可逆抑制剂特罗凯(Tarceva)(埃罗替尼(erlotinib))和易瑞沙(Iressa)(吉非替尼(gefitinib))是具有活化突变的非小细胞肺癌患者的一线疗法。最常见的活化突变是L858R和delE746-A750。
另外，在大部分复发的患者中，已在至少一半的这些临床上耐药患者中检测到如通过看门残基T790M的突变而获得的耐药性。另外，T790M也可以预先存在；T790M突变可能存在非依赖性的致癌作用。举例来说，有具有L858R/T790M突变的患者，其从未接受过吉非替尼治疗。另外，生殖系EGFR T790M突变与某些家族性肺癌有关。
发展中的当前药物(包括第二代共价抑制剂，如BIBW2992、HKI-272以及PF-0299804)有效地抵抗T790M抗性突变，但由于同时抑制WT EGFR而展现出剂量限制性毒性。因此，仍然需要去寻找适用作治疗剂的突变体选择性EGFR激酶抑制剂。
发明内容
现已发现，本发明化合物和其医药学上可接受的组合物有效地作为突变体选择性EGFR激酶抑制剂。这些化合物具有通式I：
Figure BDA00003361524000021
或其医药学上可接受的盐，其中n、m、W、G、R1、R2以及R5中的每一个如本文所定义和描述。
本发明化合物和其医药学上可接受的组合物适用于治疗与一种或一种以上EGFR突变相关的癌症。这些疾病、病症或病状包括本文所述的那些疾病、病症或病状。
本发明所提供的化合物也适用于研究生物学和病理学现象中的激酶；研究由这些激酶介导的细胞内信号转导途径；以及比较评估新的激酶抑制剂。
附图说明
图1描绘MS分析，其确认EGFR T790M/L858R被化合物I-4共价修饰。
具体实施方式
1.本发明化合物的一般描述
在某些实施例中，本发明提供式I化合物：
Figure BDA00003361524000031
或其医药学上可接受的盐，其中：
n是0、1或2；
m是0、1或2，其中m和n不同时为0；
W是-O-或-NH-；
R1是-OR；
每一个R独立地是C1-4烷基或C1-4氟烷基；
R2是-CF3、Cl或Br；
G是-O-、-NR3-、-S(O)2-或-CH(OR4)-；
R3是-C(O)-R、-C(O)OR、-C(O)NHR、-SO2-R、-SO2NH2、-C(O)-C1-4亚烷基-OH或-SO2-C1-4亚烷基-OH；
R4是氢、C1-4烷基或C1-4氟烷基；且
R5是氢或-C(O)OR。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物：
Figure BDA00003361524000032
或其医药学上可接受的盐，其中：
n是0、1或2；
m是0、1或2，其中m和n不同时为0；
W是-O-或-NH-；
R1是-OR；
每一个R独立地是C1-4烷基或C1-4氟烷基；
R2是-CF3、Cl或Br；
G是-O-、-NR3-或-CH(OR4)-；
R3是-C(O)-R、-C(O)OR、-C(O)NHR、-SO2-R、-SO2NH2、-C(O)-C1-4亚烷基-OH或-SO2-C1-4亚烷基-OH；且
R4是氢、C1-4烷基或C1-4氟烷基。
如本文所用，术语“C1-4亚烷基”是指具有1-4个碳原子的二价直链或分支链饱和烃链。
在一些实施例中，n是0并且G是-CH(OR4)-。
在一些实施例中，m是0并且G是-CH(OR4)-。
在一些实施例中，本发明提供式I或I-a化合物，其中W是-NH-。
在某些实施例中，本发明提供式I或I-a化合物，其中W是-NH-并且R2是-CF3。
在某些实施例中，本发明提供式I或I-a化合物，其中W是-O-并且R2是-Cl。
在某些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中G是-O-，从而形成式II化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中W和R2如上文关于式I和I-a所定义。
在一些实施例中，本发明提供式II化合物，其中W是-NH-。
在某些实施例中，本发明提供式II化合物，其中W是-NH-并且R2是-CF3。
在一些实施例中，本发明提供式I、I-a或II化合物，其中以下特征中的至少一个或两个适用：
(a)W是-O-或-NH-；以及
(b)R2是-CF3或Cl。
在一些实施例中，本发明提供式I、I-a或II化合物，其中以下特征中的至少一个或两个适用：
(a)W是-O-；以及
(b)R2是-CF3或Cl。
在一些实施例中，本发明提供式I、I-a或II化合物，其中以下特征中的至少一个或两个适用：
(a)W是-NH-；以及
(b)R2是-CF3或Cl。
在某些实施例中，本发明提供式I化合物，其中G是-NR3-，从而形成式III化合物：
Figure BDA00003361524000051
或其医药学上可接受的盐，其中W、R2以及R3如上文关于式I所定义。
在某些实施例中，本发明提供式I-a化合物，其中G是-NR3-，从而形成式III-a化合物：
Figure BDA00003361524000052
或其医药学上可接受的盐，其中W、R2以及R3如上文关于式I所定义。
如上文所定义，式III或III-a的R3基团是-C(O)-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4亚烷基-OH或-SO2-C1-4亚烷基-OH。所属领域的普通技术人员应了解，哌嗪氮上的R3取代基使得那个氮为“非碱性”的。应了解，相比于例如其对应的被仲胺或烷基取代的衍生物，这种非碱性氮部分不足以充当质子受体。
在一些实施例中，本发明提供式III或III-a化合物，其中W是-NH-。
在某些实施例中，本发明提供式III或III-a化合物，其中W是-NH-并且R2是-CF3。
在某些实施例中，本发明提供式III或III-a化合物，其中W是-O-并且R2是-Cl。
在一些实施例中，本发明提供式III或III-a化合物，其中以下特征中的至少一个、至少两个或所有三个适用：
(a)W是-O-或-NH-；
(b)R2是-CF3或Cl；以及
(c)R3是-C(O)CH3或-SO2CH3。
在一些实施例中，本发明提供式III或III-a化合物，其中以下特征中的至少一个、至少两个或所有三个适用：
(a)W是-NH-；
(b)R2是-CF3或Cl；以及
(c)R3是-C(O)CH3。
在一些实施例中，本发明提供式III或III-a化合物，其中以下特征中的至少一个、至少两个或所有三个适用：
(a)W是-NH-；
(b)R2是-CF3或Cl；以及
(c)R3是-SO2CH3。
在一些实施例中，本发明提供式III或III-a化合物，其中以下特征中的至少一个、至少两个或所有三个适用：
(a)W是-O-；
(b)R2是-CF3或Cl；以及
(c)R3是-C(O)CH3。
在一些实施例中，本发明提供式III或III-a化合物，其中以下特征中的至少一个、至少两个或所有三个适用：
(a)W是-O-；
(b)R2是Cl；以及
(c)R3是-C(O)CH3。
在一些实施例中，本发明提供式III或III-a化合物，其中以下特征中的至少一个、至少两个或所有三个适用：
(a)W是-O-；
(b)R2是-CF3或Cl；以及
(c)R3是-SO2CH3。
在一些实施例中，本发明提供式III或III-a化合物，其中以下特征中的至少一个、至少两个或所有三个适用：
(a)W是-O-；
(b)R2是Cl；以及
(c)R3是-SO2CH3。
例示性式I化合物列举在下表1中。
表1.例示性化合物
Figure BDA00003361524000071
Figure BDA00003361524000111
在某些实施例中，本发明提供上表1中所列举的化合物或其医药学上可接受的盐。
在某些实施例中，所提供的化合物不具有以下结构
如本文所用，术语“医药学上可接受的盐”是指在正确的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而无不当的毒性、刺激、过敏反应等等，并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。医药学上可接受的盐在所属领域中众所周知。举例来说，伯奇(S.M.Berge)等人在以引用的方式并入本文中的药物科学杂志，1977，66，1-19(J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19)中详细描述了医药学上可接受的盐。本发明化合物的医药学上可接受的盐包括那些从合适的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱衍生而来的盐。医药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸；或氨基与有机酸形成的盐，所述有机酸如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸；或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的氨基盐。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。
从适当的碱衍生而来的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等等。其它医药学上可接受的盐包括(适当时)使用相对离子形成的无毒的铵、季铵以及胺阳离子，所述相对离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根以及芳基磺酸根。
2.例示性实施例的描述
如这里在下文中详细描述，所提供的化合物是EGFR的至少一种突变的选择性抑制剂。已意外地发现，如相比于野生型(“WT”)EGFR，所提供的化合物是EGFR的至少一种突变的选择性抑制剂。在某些实施例中，EGFR的至少一种突变是T790M。在某些实施例中，EGFR的至少一种突变是缺失突变。在一些实施例中，EGFR的至少一种突变是活化突变。在某些实施例中，如相比于WT EGFR，所提供的化合物选择性地抑制至少一种抗性突变和至少一种活化突变。在一些实施例中，所提供的化合物选择性地抑制至少一种缺失突变和/或至少一种点突变，并且几乎不抑制WT EGFR。
EGFR的突变可选自T790M(抗性或致癌)、L858R(活化)、delE746-A750(活化)、G719S(活化)或其组合。
如本文所用，术语“选择性地抑制”当用于与WT EGFR抑制相比较时意指在本文所述的至少一种分析(例如生物化学分析或细胞分析)中，所提供的化合物抑制EGFR的至少一种突变(即至少一种缺失突变、至少一种活化突变、至少一种抗性突变、或至少一种缺失突变与至少一种点突变的组合)。在一些实施例中，术语“选择性地抑制”当用于与WT EGFR抑制相比时意指所提供的化合物如本文所定义和描述作为EGFR的至少一种突变的抑制剂，比WT EGFR有效至少50倍、至少45倍、至少40倍、至少35倍、至少30倍、至少25倍或有效至少20倍。
如本文所用，术语“几乎不抑制WT EGFR”意指如上文和这里所定义和描述的EGFR的至少一种突变的选择性抑制剂以如本文所述的至少一种分析(例如实例56-58中详细描述的生物化学分析或细胞分析)的检测上限抑制EGFR。在一些实施例中，术语“几乎不抑制WT EGFR”意指所提供的化合物抑制WT EGFR的IC50是至少10μM、至少9μM、至少8μM、至少7μM、至少6μM、至少5μM、至少3μM、至少2μM或至少1μM。
在某些实施例中，所提供的化合物选择性地抑制(a)至少一种活化突变；和(b)T790M；并且(c)几乎不抑制WT。在一些实施例中，至少一种活化突变是缺失突变。在一些实施例中，至少一种活化突变是点突变。在一些实施例中，活化突变是delE746-A750。在一些实施例中，活化突变是L858R。在一些实施例中，活化突变是G719S。
在一些实施例中，EGFR的至少一种突变是L858R和/或T790M。
不希望被任何特定的理论束缚，相信向具有至少一种活化突变的患者投与所提供的化合物可以抢先形成T790M抗性突变。因此，在一些实施例中，本发明提供一种抑制患者的活化突变的方法，其包含向患者投与如本文所述的所提供的化合物或其组合物。
所属领域的普通技术人员应了解，某些患者具有T790M突变的致癌形式，即T790M突变在向患者投与任何EGFR抑制剂之前已存在并且因此是致癌的。因此，在一些实施例中，本发明提供一种抑制患者的致癌T790M的方法，其包含向患者投与如本文所述的所提供的化合物或其组合物。
特罗凯(埃罗替尼)和易瑞沙(吉非替尼)是具有活化突变的患者的一线疗法，但由于同时抑制WT EGFR而展现出剂量限制性毒性。另外，当前发展中的药物(包括第二代共价抑制剂，如BIBW2992、HKI-272以及PF-0299804)有效地抵抗T790M抗性突变，但由于同时抑制WT EGFR而展现出剂量限制性毒性。
已意外地发现，所提供的化合物选择性地抑制EGFR活化和缺失突变中的每一种。另外，所提供的化合物几乎不抑制WT EGFR并且无相关的剂量限制性毒性。
这与其它已知的EGFR抑制剂(例如BIBW2992和HKI-272)形成鲜明对比，这些抑制剂仅略有效地抵抗突变体但保留抵抗WT EGFR的活性并且因此受到与WT EGFR的抑制相关的毒性限制。下表2列举了与所提供的化合物I-2和I-4(其中化合物编号对应于前述表1中的化合物编号)对比的特罗凯、BIBW2992以及HKI-272的GI50值。表2中所显示的数据对应于实例58中详细描述的细胞增殖分析中所得到的GI50值，其中A431细胞表达WT EGFR，HCC827表达具有缺失突变delE746-A750的EGFR，并且H1975细胞表达具有双重突变L858R/T790M的EGFR。
表2.比较GI 50 值(nM)
细胞系 特罗凯 BIBW2992 HKI-272 I-2 I-4
A431 298 20 4 ＞1000 500-1000
HCC827 12 ＜5 78 10-100 10-100
H1975 ＞5000 196 13 10-100 10-100
在一些实施例中，如通过下文实例56中详细描述的生物化学分析所测定，所提供的化合物针对EGFR的至少一种突变比针对WT EGFR有效至少50倍、至少45倍、至少40倍、至少35倍、至少30倍、至少25倍或至少20倍。在某些实施例中，如通过下文实例58中详细描述的细胞分析所测定，所提供的化合物针对EGFR的至少一种突变比针对WT EGFR有效至少20倍、至少15倍或至少10倍。
在一些实施例中，如通过下文实例56中详细描述的生物化学分析所测定，所提供的化合物针对EGFR的至少一种缺失突变比针对WT EGFR有效至少50倍、至少45倍、至少40倍、至少35倍、至少30倍、至少25倍或至少20倍。在某些实施例中，如通过下文实例58中详细描述的细胞分析所测定，所提供的化合物针对EGFR的至少一种缺失突变比针对WT EGFR有效至少20倍、至少15倍或至少10倍。
在一些实施例中，如通过下文实例56中详细描述的生物化学分析所测定，所提供的化合物针对EGFR的L858R和/或T790M突变比针对WT EGFR有效至少50倍、至少45倍、至少40倍、至少35倍、至少30倍、至少25倍或至少20倍。在某些实施例中，如通过下文实例58中详细描述的细胞分析所测定，所提供的化合物针对EGFR的L858R和/或T790M突变比针对WT EGFR有效至少20倍、至少15倍或至少10倍。
在一些实施例中，在实例57中详细描述的信号传导分析中，所提供的化合物针对H1975细胞中的双重突变体比针对WT EGFR有效至少20倍、至少15倍或至少10倍。
在某些实施例中，如相比于WT EGFR和如相比于其它蛋白激酶(例如ErbB2、ErbB4、TEC激酶和/或JAK3)，所提供的化合物选择性地抑制EGFR的至少一种突变。应了解，如相比于WT EGFR和其它蛋白激酶，式I中所描绘的丙烯酰胺部分是用于选择性地共价结合到EGFR的至少一种突变的结合域中的关键半胱氨酸残基的弹头基团。所属领域的普通技术人员已知结合域中具有半胱氨酸残基的蛋白激酶。结合域中具有半胱氨酸残基的这些蛋白激酶包括蛋白激酶的TEC家族(包括TEC、BTK、ITK、BMX、JAK3以及RLK)。在某些实施例中，半胱氨酸残基在如ErbB1(常被称作EGFR)、ErbB2以及ErbB4等蛋白激酶亚家族中是保守的。
不希望被任何特定理论限制，相信如相比于WT EGFR和其它蛋白激酶，所提供的化合物选择性地不可逆抑制(即共价修饰)EGFR的至少一种突变。在一些实施例中，如相比于选自ErbB1、ErbB2、ErbB4、TEC、BTK、ITK、BMX、JAK3或RLK的至少一种蛋白激酶，所提供的化合物选择性地不可逆抑制EGFR的至少一种突变。
但是在某些实施例中，所提供的化合物不明显地可逆或不可逆抑制其它蛋白激酶。在一些实施例中，如相比于非目标蛋白激酶，所提供的化合物选择性地抑制EGFR的至少一种突变体，从而避免与非目标蛋白激酶的抑制相关的影响和毒性。
3.合成和中间物
在某些实施例中，使用以下步骤和中间物中的一个或一个以上来合成所提供的化合物。
Figure BDA00003361524000151
其中R2和W如本文类别和子类中所定义和描述。
在步骤1中，使被R2取代的2，4-二氯嘧啶与例如被Boc保护的3-氨基苯酚反应，以形成中间物S1。在某些实施例中，在碱性条件下进行步骤1。在一些实施例中，在叔胺存在下进行步骤1。在某些实施例中，在亨尼格碱(Hunig′s base)存在下进行步骤1。在一些实施例中，在质子溶剂中进行步骤1。在一些实施例中，在醇溶剂中进行步骤1。在某些实施例中，在正丁醇中进行步骤1。
在步骤2中，去除中间物S1的保护基以形成中间物S2。在一些实施例中，使用酸去除中间物S1的保护基。在某些实施例中，在三氟乙酸存在下去除中间物S1的保护基。
在步骤3中，用丙烯酰基使中间物S2酰化以形成中间物S3。在某些实施例中，丙烯酰氯是酰化剂。在某些实施例中，在卤化溶剂中进行步骤3。在某些实施例中，在二氯甲烷中进行步骤3。
中间物S3可以与各种苯胺反应以形成如本文所述的化合物。
4.用途、调配以及投药
医药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供包含本发明化合物或其医药学上可接受的盐以及医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的组合物。本发明组合物中化合物的量有效地可测量地抑制生物样品或患者中的蛋白激酶，特别是如相比于WT EGFR，选择性地抑制EGFR的至少一种突变体。在某些实施例中，EGFR的至少一种突变体是T790M。在某些实施例中，EGFR的至少一种突变体是EGFR的缺失突变。在一些实施例中，EGFR的至少一种突变是L858R和/或T790M。
在某些实施例中，如相比于WT EGFR，所提供的组合物中化合物的量有效地可测量地选择性地抑制EGFR的至少一种突变。
在某些实施例中，如相比于WT EGFR和其它蛋白激酶(例如ErbB2、ErbB4、TEC激酶和/或JAK3)，所提供的组合物中化合物的量有效地可测量地选择性地抑制EGFR的至少一种突变。
在某些实施例中，如相比于WT EGFR，所提供的组合物中化合物的量有效地可测量地选择性地抑制生物样品或患者中的EGFR的至少一种突变体。在某些实施例中，调配本发明组合物用于投与需要这些组合物的患者。在一些实施例中，调配本发明组合物用于经口投与患者。
在某些实施例中，如相比于WT EGFR，所提供的组合物中化合物的量有效地可测量地选择性地抑制生物样品或患者中的EGFR的至少一种突变体。在某些实施例中，调配本发明组合物用于投与需要这些组合物的患者。在一些实施例中，调配本发明组合物用于经口投与患者。
在某些实施例中，如相比于WT EGFR和其它蛋白激酶(例如ErbB2、ErbB4、TEC激酶和/或JAK3)，所提供的组合物中化合物的量有效地可测量地选择性地抑制生物样品或患者中的EGFR的至少一种突变体。在某些实施例中，调配本发明组合物用于投与需要这些组合物的患者。在一些实施例中，调配本发明组合物用于经口投与患者。
如本文所用的术语“患者”意指动物，优选地是哺乳动物，并且最优选地是人类。
术语“医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明组合物可以经口、不经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入式贮存器投与。如本文所用的术语“不经肠”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、经腹腔内或经静脉内投与。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据所属领域中已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂也可以是在无毒不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1，3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受媒剂和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer′s solution)以及等张氯化钠溶液。另外，常规采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。
为了这个目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。如油酸和其甘油酯衍生物等脂肪酸如天然的医药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化型式)般适用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，或类似的常用于调配医药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的分散剂。为了调配的目的，也可以使用其它常用的表面活性剂，如吐温(Tweens)、司盘(Spans)和其它常用于制造医药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂。
本发明的医药学上可接受的组合物可以呈任何经口可接受的剂型经口投与，所述剂型包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。还典型地添加如硬脂酸镁等润滑剂。对于呈胶囊形式的经口投药，适用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当经口使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的医药学上可接受的组合物可以呈用于经直肠投药的栓剂形式投与。这些栓剂可以通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中熔融，从而释放药物。这些物质包括可可脂、蜂蜡以及聚乙二醇。
本发明的医药学上可接受的组合物还可以局部投与，尤其是当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或下部肠道的疾病)时。容易制备适合于这些区域或器官中的每一个的局部调配物。
对下部肠道的局部施用可以用直肠栓剂调配物(参见上文)或用合适的灌肠剂调配物实现。也可以使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，所提供的医药学上可接受的组合物可以呈含有活性组分悬浮或溶解在一种或一种以上载剂中的合适的软膏调配。用于本发明化合物的局部投药的载剂包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡以及水。或者，所提供的医药学上可接受的组合物可以呈含有活性组分悬浮或溶解在一种或一种以上医药学上可接受的载剂中的合适的洗剂或乳膏调配。合适的载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇以及水。
对于眼科使用，所提供的医药学上可接受的组合物可在有或无防腐剂(如氯苄烷铵)存在下，调配成在pH值经调整的等张无菌生理食盐水中的微粉化悬浮液或较佳调配成在pH值经调整的等张无菌生理食盐水中的溶液。或者对于眼科使用，医药学上可接受的组合物可在如矿脂等软膏中调配。
本发明的医药学上可接受的组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入投与。这些组合物根据医药调配领域中众所周知的技术制备，并且可以采用苄醇或其它合适的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规的增溶剂或分散剂，制备成在生理食盐水中的溶液。
在某些实施例中，本发明的医药学上可接受的组合物调配用于经口投药。
可以与载剂物质组合产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将视所治疗的主体、特定投药模式而变化。优选地，应该调配所提供的组合物，使得可以向接收这些组合物的患者投与剂量介于每天每公斤体重0.01-100mg之间的抑制剂。
还应了解，针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、投药时间、排泄率、药物组合以及治疗医师的判断和所治疗特定疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和医药学上可接受的组合物的用途
如相比于WT EGFR，本文所述的化合物和组合物一般适用于选择性地抑制EGFR的至少一种突变体。在某些实施例中，EGFR的至少一种突变体是T790M。在某些实施例中，EGFR的至少一种突变体是EGFR的缺失突变、EGFR的活化突变或其组合。在一些实施例中，EGFR的至少一种突变是L858R和/或T790M。
在某些实施例中，所提供的化合物选择性地抑制(a)至少一种活化突变，(b)T790M，并且(c)几乎不抑制WT。在一些实施例中，至少一种活化突变是缺失突变。在一些实施例中，至少一种活化突变是点突变。在一些实施例中，活化突变是delE746-A750。在一些实施例中，活化突变是L858R。在一些实施例中，活化突变是G719S。
在一些实施例中，EGFR的至少一种突变是L858R和/或T790M。
可以在活体外、活体内或细胞系中分析本发明中所用化合物作为如相比于WTEGFR，EGFR的至少一种突变体的选择性抑制剂的活性。活体外分析包括测定对磷酸化活性和/或后续功能性结果或活化EGFR(WT或突变体)的ATP酶活性的抑制的分析。替代的活体外分析定量抑制剂与EGFR(WT或突变体)结合的能力。抑制剂结合可以通过放射性标记抑制剂，然后结合，分离抑制剂/EGFR(WT或突变体)复合物并且测定结合的放射性标记的量来测量。或者，抑制剂结合可以通过执行竞争实验来测定，其中将新抑制剂与结合到已知的放射性配体的EGFR(WT或突变体)一起培育。用于分析在本发明中用作EGFR(WT或突变体)的抑制剂的化合物的详细条件列举在以下实例中。
蛋白酪氨酸激酶是一类催化磷酸酯基从ATP或GTP转移到位于蛋白底物上的酪氨酸残基的酶。受体酪氨酸激酶通过磷酸化事件活化第二信息传送效应子将信号从细胞外部传到内部。这些信号促进多种细胞过程，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白质合成、血管生成、细胞生长以及细胞存活。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”以及“治疗(treating)”是指逆转、减轻、延迟发作或抑制进展如本文所述的疾病或病症或其一种或一种以上症状。在一些实施例中，可以在已发展出一种或一种以上症状之后投与治疗。在其它实施例中，可以在不存在症状时投与治疗。举例来说，可以在症状发作之前向易感个体(例如根据症状病史和/或根据遗传学或其它易感性因素)投与治疗。也可以在症状已消退之后继续治疗，例如以预防或延迟它们复发。
所提供的化合物是EGFR的至少一种突变体的抑制剂并且因此适用于治疗与一种或一种以上EGFR突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)的活性相关的一种或一种以上病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种治疗突变EGFR介导的病症的方法，其包含向有需要的患者投与本发明化合物或其医药学上可接受的组合物的步骤。
如本文所用，术语“突变EGFR介导”的病症或病状如本文所用意指已知EGFR的至少一种突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。在某些实施例中，EGFR的至少一种突变体是T790M。在一些实施例中，EGFR的至少一种突变体是缺失突变。在某些实施例中，EGFR的至少一种突变体是活化突变。在一些实施例中，EGFR的至少一种突变体是L858R和/或T790M。在某些实施例中，所提供的化合物选择性地抑制(a)至少一种活化突变，(b)T790M，并且(c)几乎不抑制WT。在一些实施例中，至少一种活化突变是缺失突变。在一些实施例中，至少一种活化突变是点突变。在一些实施例中，活化突变是delE746-A750。在一些实施例中，活化突变是L858R。在一些实施例中，活化突变是G719S。
因此，本发明的另一实施例涉及治疗已知EGFR的至少一种突变体起作用的一种或一种以上疾病或减轻其严重程度。具体地说，本发明涉及一种治疗选自增生性病症的疾病或病状或减轻其严重程度的方法，其中所述方法包含向有需要的患者投与根据本发明的化合物或组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗选自癌症的一种或一种以上病症或减轻其严重程度的方法。在一些实施例中，癌症与实体肿瘤相关。在某些实施例中，癌症是乳癌、成胶质细胞瘤、肺癌、头颈部癌、结直肠癌、膀胱癌或非小细胞肺癌。在一些实施例中，本发明提供一种治疗选自鳞状细胞癌、唾液腺癌、卵巢癌或胰腺癌的一种或一种以上病症或减轻其严重程度的方法。
在某些实施例中，本发明提供一种治疗I型神经纤维瘤(NF1)、II型神经纤维瘤(NF2)、许旺细胞赘瘤(Schwann cell neoplasm)(例如MPNST)或许旺氏细胞瘤(Schwannoma)或减轻其严重程度的方法。
根据本发明方法，可以使用有效治疗癌症或减轻其严重程度的任何投药量和任何投药途径来投与化合物和组合物。所需的精确量将在个体之间变化，取决于个体的物种、年龄以及整体状况、感染的严重程度、特定药剂、其投药模式等等。优选地按单位剂型调配本发明化合物以易于投药和剂量均一。如本文所用的表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单元。然而，应了解，本发明化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在正确的医学判断范围内决定。针对任何特定患者或有机体的具体有效剂量将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、整体健康状况、性别以及饮食；所用具体化合物的投药时间、投药途径以及排泄率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；以及医疗技术中众所周知的类似因素。如本文所用的术语“患者”意指动物，优选地是哺乳动物，并且最优选地是人类。
本发明的医药学上可接受的组合物可以经口、经直肠、不经肠、脑池内、阴道内、腹腔内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或经鼻喷雾等等投与人类和其它动物，取决于所治疗感染的严重程度。在某些实施例中，可以每天每公斤个体体重约0.01mg到约50mg或约1mg到约25mg的剂量，经口或不经肠投与本发明的化合物，一天一次或一次以上，以获得所需治疗作用。
用于经口投药的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆以及酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可以含有所属领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂以及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，以及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
可根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈在1，3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的媒剂和溶剂包括水、林格氏溶液(U.S.P.)以及等张氯化钠溶液。另外，常规采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，如油酸。
可注射调配物可以例如通过细菌截留过滤器过滤、最终(热)灭菌或通过电离辐射或通过并入灭菌剂灭菌来灭菌，呈可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本发明化合物的作用，通常需要减慢从皮下或肌肉注射吸收化合物。这可以通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可以取决于晶体大小和结晶形态。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油媒剂中来延迟不经肠投与的化合物的吸收。通过形成化合物在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射积存形式。取决于化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将化合物陷入可与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射调配物。
用于经直肠或经阴道投药的组合物优选是栓剂，其通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下是固体但在体温下是液体，并且因此在直肠或阴道腔中熔融并且释放活性化合物。
用于经口投药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂以及颗粒。在这些固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性的医药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙；和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇以及硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；e)溶液延迟剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)湿润剂，如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂，如高岭上和膨润土；以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物。在胶囊、片剂以及丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
也可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂以及颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶包衣和医药调配技术中众所周知的其它包衣)来制备。它们可以任选地含有乳浊剂，并且也可以具有使其仅在或优先在肠道某一部分，任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。也可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂。在一些实施例中，固体组合物是液体填充硬质明胶胶囊或固体分散液。
活性化合物也可以呈具有一种或一种以上如上文所指出的赋形剂的微囊封形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂以及颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶包衣和医药调配技术中众所周知的其它包衣)来制备。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如正常做法中，这些剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂以及其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂以及丸剂的情况下，这些剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有乳浊剂，并且也可以具有使其仅在或优先在肠道某一部分释放，任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与医药学上可接受的载剂和任何需要的防腐剂或缓冲剂按要求混合。眼科调配物、滴耳剂以及滴眼剂也涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有向身体提供化合物的控制传递的附加优点。这些剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当介质中来制备。也可以使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)的活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及一种不可逆地抑制生物样品中EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)的活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
在某些实施例中，所提供的化合物选择性地抑制生物样品中的(a)至少一种活化突变，(b)T790M，并且(c)几乎不抑制WT。在一些实施例中，至少一种活化突变是缺失突变。在一些实施例中，至少一种活化突变是点突变。在一些实施例中，活化突变是delE746-A750。在一些实施例中，活化突变是L858R。在一些实施例中，活化突变是G719S。
如本文所用的术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检物质或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它身体流体或其提取物。
抑制生物样品中EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)的活性适用于达成所属领域的技术人员已知的多个目的。这些目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物标本储存以及生物分析。
本发明的另一实施例涉及一种抑制患者中EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)的活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在某些实施例中，本发明提供一种抑制患者中的(a)至少一种活化突变和(b)T790M并且(c)几乎不抑制WT的方法，其中所述方法包含向患者投与所提供的化合物或其组合物。在一些实施例中，至少一种活化突变是缺失突变。在一些实施例中，至少一种活化突变是点突变。在一些实施例中，本发明提供一种抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是delE746-A750。在一些实施例中，本发明提供一种抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是L858R。在一些实施例中，本发明提供一种抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是G719S。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制患者中EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)的活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及一种不可逆地抑制患者中EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)的活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在某些实施例中，本发明提供一种不可逆地抑制患者中的(a)至少一种活化突变和(b)T790M并且(c)几乎不抑制WT的方法，其中所述方法包含向患者投与所提供的化合物或其组合物。在一些实施例中，不可逆地抑制的至少一种活化突变是缺失突变。在一些实施例中，不可逆地抑制的至少一种活化突变是点突变。在一些实施例中，本发明提供一种不可逆地抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是delE746-A750。在一些实施例中，本发明提供一种不可逆地抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是L858R。在一些实施例中，本发明提供一种不可逆地抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是G719S。
在其它实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者中由EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)中的一种或一种以上介导的病症的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或其医药学上可接受的组合物的步骤。所述病症详细描述在本文中。
取决于待治疗的特定病状或疾病，通常为治疗所述病状而投与的其它治疗剂也可以存在于本发明组合物中。如本文所用，通常为治疗特定疾病或病状而投与的其它治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病状”。
举例来说，本发明化合物或其医药学上可接受的组合物与化学治疗剂组合投与以治疗增生性疾病和癌症。已知化学治疗剂的实例尤其包括(但不限于)阿德力霉素(Adriamycin)、地塞米松(dexamethasone)、长春新碱(vincristine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、拓朴替康(topotecan)、紫杉酚(taxol)、干扰素、铂衍生物、紫杉烷(taxane)(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel))、长春花生物碱(例如长春碱(vinblastine))、蒽环霉素(anthracycline)(例如多柔比星(doxorubicin))、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如依托泊苷(etoposide))、顺铂(cisplatin)、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素(rapamycin))、甲氨蝶呤(methotrexate)、放线菌素D(actinomycin D)、海兔毒素10(dolastatin10)、秋水仙碱(colchicine)、吐根素(emetine)、三甲曲沙(trimetrexate)、氯苯氨啶(metoprine)、环孢霉素(cyclosporine)、道诺霉素(daunorubicin)、替尼泊苷(teniposide)、两性霉素(amphotericin)、烷化剂(例如苯丁酸氮芥(chlorambucil))、5-氟尿嘧啶、喜树碱(camptothecin)、顺铂、甲硝哒唑(metronidazole)以及GleevecTM。在其它实施例中，本发明化合物与如阿瓦斯汀(Avastin)或维克替比(VECTIBIX)等生物剂组合投与。
在某些实施例中，本发明的化合物或其医药学上可接受的组合物与选自以下中的任一种或一种以上的抗增生剂或化学治疗剂组合投与：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、BCG Live、贝伐单抗(bevacuzimab)、氟尿嘧啶、贝瑟罗汀(bexarotene)、博莱霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、二甲睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、喜树碱、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、塞内昔布(celecoxib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、阿糖胞苷(cytarabine)、放线菌素D、达贝泊汀α(darbepoetin alfa)、道诺霉素、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(中性)、盐酸多柔比星、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、表柔比星(epirubicin)、依伯汀α(epoetin alfa)、埃罗替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉宾(fludarabine)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、乙酸戈舍瑞林(goserelinacetate)、乙酸组氨瑞林(histrelin acetate)、羟基脲(hydroxyurea)、替伊莫单抗(ibritumomab)、艾达霉素(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康(irinotecan)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤(mercaptopurine)、6-MP、巯乙磺酸钠(mesna)、甲氨蝶呤、补骨脂素(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺非单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、沙格司亭(sargramostim)、索拉非尼(sorafenib)、链脲霉素(streptozocin)、顺丁烯二酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、滑石、他莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷、VM-26、睾内酯(testolactone)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、6-TG、噻替派(thiotepa)、拓朴替康、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、ATRA、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、伐柔比星(valrubicin)、长春碱、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、唑来膦酸盐(zoledronate)或唑来膦酸(zoledronic acid)。
本发明抑制剂还可以组合的药剂的其它实例包括(但不限于)：用于阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s Disease)的治疗，如盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)
Figure BDA00003361524000251
和雷斯替明(rivastigmine)
Figure BDA00003361524000252
用于帕金森氏病(Parkinson′s Disease)的治疗，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)以及三环癸胺(amantadine)；用于治疗多发性硬化症(Multiple Sclerosis；MS)的药剂，如β干扰素(例如和
Figure BDA00003361524000262
)、乙酸格拉默(glatiramer acetate)
Figure BDA00003361524000263
和米托蒽醌；用于哮喘的治疗，如舒喘宁(albuterol)和孟鲁司特
Figure BDA00003361524000264
用于治疗精神分裂症的药剂，如再普乐(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思瑞康(seroquel)以及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺以及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节剂和免疫抑制剂，如环孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤以及柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)以及抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂以及司他汀(statin)；用于治疗肝病的药剂，如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素以及抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，如皮质类固醇、抗白血病剂以及生长因子；以及用于治疗免疫缺乏病症的药剂，如γ球蛋白。
在某些实施例中，本发明的化合物或其医药学上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投与。
那些其它药剂可以与含有本发明化合物的组合物分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，与本发明化合物一起混合在单一组合物中。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可以同时、依次或彼此间隔一段时间(通常彼此间隔在5小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”以及相关术语是指同时或依次投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型或一起呈单一单位剂型同时或依次投与。因此，本发明提供一种包含所提供的化合物、其它治疗剂以及医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
可以与载剂物质组合产生单一剂型的本发明化合物和其它治疗剂的量(在包含如上所述的其它治疗剂的那些组合物中)将视所治疗的宿主和特定投药模式而变化。优选地，应该调配本发明组合物，使得可以投与剂量介于每天每公斤体重0.01-100mg之间的本发明。
在包含其它治疗剂的那些组合物中，所述其它治疗剂和本发明化合物可以协同地起作用。因此，这些组合物中其它治疗剂的量将低于仅使用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在这些组合物中，可以投与剂量介于每天每公斤体重0.01-1,000μg之间的其它治疗剂。
存在于本发明组合物中的其它治疗剂的量将不大于通常在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中所投与的量。优选地，本发明所揭露的组合物中其它治疗剂的量将在通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。
本发明化合物或其医药组合物也可以并入用于包覆可植入医学器件的组合物中，所述可植入医学器件如假肢、人工瓣膜、人造血管、支架以及导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入器件的患者有形成血块或血小板活化的风险。可以通过用包含激酶抑制剂的医药学上可接受的组合物预包覆器件来预防或减轻这些不利作用。用本发明化合物包覆的可植入器件是本发明的另一实施例。
例证
如以下实例中所描绘，在某些例示性实施例中，根据以下一般程序制备化合物。应了解，虽然一般方法描绘了某些本发明化合物的合成，但是以下一般方法和所属领域的普通技术人员已知的其它方法可以适用于如本文所述的所有化合物和这些化合物中的每一化合物的子类和种类。
以下实例中所用化合物编号对应于前述表1中所列举的化合物编号。
根据所属领域的普通技术人员已知的方法来制备所提供的化合物并且包括在2010年2月4日公开的US 20100029610(其全部内容特此以引用的方式并入本文中)中详细描述的方法。
实例1
中间物1
流程1
步骤1：
在预先配备有磁性搅拌器、热袋以及CaCl2防护管的25mL三颈RBF中馈入N-Boc-1，3-二氨基苯(0.96g)和正丁醇(9.00mL)。将反应混合物冷却到0℃。在0℃下，将2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(1.0g)逐滴添加到以上反应混合物中。在0℃下，逐滴添加DIPEA(0.96mL)到以上反应混合物中并且在0℃到5℃下，搅拌反应混合物1小时。最后，使反应混合物升温到室温。在室温下，再搅拌反应混合物4小时。使用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)，通过TLC监测反应的完成。滤出沉淀出来的固体并且用1-丁醇(2mL)洗涤。在减压下于40℃下，干燥固体1小时。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.48(S，9H)，7.02(m，1H)，7.26(m，2H)，7.58(S，1H)，8.57(S，1H)，9.48(S，1H)，9.55(S，1H)。
步骤2：
在0℃下，向含以上粗物质(3.1g)的DCM(25mL)中缓慢添加TFA(12.4mL)。使反应混合物升温到室温。在室温下，再搅拌反应混合物10分钟。在减压下浓缩粗物质。
步骤3：
将所浓缩的粗物质溶解在DIPEA(2.0mL)和DCM(25mL)中，并且然后冷却到-30℃。在-30℃下，向反应混合物中缓慢添加丙烯酰氯(0.76g)。在室温下搅拌反应物质1.0小时，使其升温到室温。使用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)作为流动相，在TLC上监测反应。1小时后反应完成。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)
Figure BDA00003361524000281
5.76(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，6.24(dd，J＝2.0，17.2Hz，1H)，6.48(m，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.94(S，1H)，8.59(S，1H)，9.60(S，1H)，10.26(S，1H)。
实例2
化合物I-2N-(3-(2-(2-甲氧基-4-吗啉基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
为了获得标题化合物I-2，在50℃下，将实例1中的中间物1(16mg)和2-甲氧基-4-吗啉基苯胺于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到呈TFA盐形式的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.4(S，1H)，9.72(br，1H)，9.18(br，1H)，8.49(br，1H)，7.83(S，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.48(m，2H)，7.41(t，J＝15.2Hz，1H)，7.12(br，1H)，6.67(S，1H)，6.49(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.25(dd，J＝2.0，16.8Hz，1H)，5.77(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，3.7-3.9(m，7H)，3.1(br，4H)；C25H25F3N6O3的质量的计算值：514.2，实验值：515.5(M+H+)。
实例3
化合物I-4N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000291
使用2-甲氧基-4-(4-乙酰基哌嗪基)苯胺和实例1中的中间物1，如实例2中所述制备标题化合物I-4。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.2(S，1H)，8.2(br，1H)，8.30(S，1H)，7.73(br，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(J＝8.2Hz，1H)，7.14(be，1H)，6.60(S，1H)，6.42(dd，J＝11.4，16.9Hz，1H)，6.24(d，J＝16.9Hz，1H)，5.75(d，J＝11.4Hz，1H)，3.76(S，3H)，3.04(br，4H)，2.04(S，3H)；C27H28F3N7O3的质量的计算值：555.2，实验值：556.2(M+H+)。
实例4
中间物2
流程2
步骤1：
根据实例1的流程1中的步骤1执行标题步骤。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.48(S，9H)，7.16(d，1H)，7.25(m，2H)，7.70(S，1H)，8.37(S，1H)，9.47(S，1H)，9.55(S，1H)。
步骤2：
根据实例1的流程1中的步骤2执行标题步骤。
步骤3：
根据实例1的流程1中的步骤3执行标题步骤。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.76(dd，J＝1.6，10.8，Hz1H)，6.25(dd，J＝1.6，16.8Hz，1H)，6.46(m，1H)，7.30(m，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(S，1H)，8.38(S，1H)，9.60(S，1H)，10.23(S，1H)。
实例5
中间物3
流程3
Figure BDA00003361524000301
步骤1：
根据实例1的流程1中的步骤1执行标题步骤。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.47(S，9H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.45(S，1H)，8.89(S，1H)，9.64(S，1H)。
步骤2：
根据实例1的流程1中的步骤2执行标题步骤。
步骤3：
根据实例1的流程1中的步骤3执行标题步骤。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.77(d，J＝10.0Hz，1H)，6.25(d，J＝17.2Hz，1H)，6.45(m，1H).7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.73(S，1H)，8.98(S，1H)，10.40(S，1H)。
实例6
中间物4
流程4
Figure BDA00003361524000302
步骤1：
根据实例1的流程1中的步骤1执行标题步骤。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.50(S，9H)，7.10(d，J＝6.0Hz，1H)，7.25(m，2H)，8.44(S，1H)，9.32(S，1H)，9.47(S，1H)。
步骤2：
根据实例1的流程1中的步骤2执行标题步骤。
步骤3：
根据实例1的流程1中的步骤3执行标题步骤。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.76(dd，J＝1.6，10.0Hz，1H)，6.25(dd，J＝1.6，16.8Hz，1H)，6.43(m，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(S，1H)，8.38(S，1H)，9.36(S，1H)，10.23(S，1H)。
实例7
中间物5
流程5
步骤1：
根据实例1的流程1中的步骤1执行标题步骤。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.47(S，9H)，6.90(d，J＝6.0Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.50(S，1H)，9.05(S，1H)，9.65(S，1H)。
步骤2：
根据实例1的流程1中的步骤2执行标题步骤。
步骤3：
根据实例1的流程1中的步骤3执行标题步骤。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.76(d，J＝10.0Hz，1H)，6.25(dd，J＝1.6，16.8Hz，1H)，6.46(m，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(t，J＝8.4Hz，1H)7.25(S，1H)，9.44(S，1H)，10.02(S，1H)。
实例8
中间物6
流程6
Figure BDA00003361524000312
步骤1：
根据实例1的流程1中的步骤1执行标题步骤。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.47(S，9H)，6.60(S，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.50(S，1H)，8.40(S，1H)。
步骤2：
根据实例1的流程1中的步骤2执行标题步骤。
步骤3：
根据实例1的流程1中的步骤3执行标题步骤。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.78(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，6.25(dd，J＝2.0，17.2Hz，1H)，6.40(m，1H)，7.02(d，1H)，7.50(m，2H)，7.71(S，1H)，8.40(S，1H)，10.35(S，1H)。
实例9
化合物I-5N-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉基苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000321
为了获得标题化合物，将实例8中的中间物6和2-甲氧基-4-吗啉基苯胺于具有催化性HCl的正丁醇中的混合物在150℃下微波处理20分钟。在减压下浓缩粗物质并且纯化，得到标题化合物。1H-NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.23(S，1H)，7.6-7.8(br，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.00(dd，J＝1.4，8.2Hz，1H)，6.41(m，2H)，6.23(m，2H)，5.77(dd，J＝1.4，10.1Hz，1H)，3.84(m，4H)，3.81(S，3H)，3.04(m，4H)；C24H24ClN5O4的质量的计算值：481.2，实验值：482.2(M+H+)。
实例10
化合物I-6N-(3-(2-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000322
使用2-甲氧基-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪基)苯胺和实例1的中间物1，如实例2中所述制备标题化合物I-6。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.33(S，1H)，8.08(br，1H)，7.86(br，1H)，7.60(br，1H)，7.39(m，1H)，6.89(S，1H)，6.22-6.55(m，3H)，5.80(d，J＝10.0Hz)，4.24(S，2H)，3.90(S，2H)，3.85(S，2H)，3.64(S，1H)，3.45(S，2H)，3.13(S，3H)；C27H28F3N7O4的质量的计算值：571.2，实验值：572.4(M+H+)。
实例11
化合物I-7N-(3-(2-(4-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000331
使用1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮和实例1的中间物1，如实例2中所述制备标题化合物I-7。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.2(S，1H)，9.2(br，1H)，8.7(br，1H)，8.4(br，1H)，7.76(br，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(br，2H)，7.1(br，1H)，6.42(dd，J＝11.0，16.5Hz，1H)，6.30(br，1H)，6.24(d，J＝16.5Hz，1H)，5.9(br，1H)，5.74(d，J＝11.0Hz，1H)，3.3-3.7(m，4H)，1.7-1.95(m，5H)；C28H30F3N7O3的质量的计算值：569.2，实验值：570.2(M+H+)。
实例12
化合物I-10N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000332
为了获得标题化合物，在50℃下，将实例7的中间物5和1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(1.0mL)与催化性三氟乙酸的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到呈TFA盐形式的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.32(S，1H)，8.92(S，1H)，8.60(S，1H)，7.72(t，J＝2.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(m，2H)，6.98(m，1H)，6.61(d，J＝2.3，1H)，6.42(m，2H)，6.25(dd，J＝1.8，16.9Hz，1H)，5.77(d，J＝1.8，10.1Hz，1H)，3.7-4.0(m，4H)，3.77(S，3H)，3.1(m，4H)，1.99(S，3H)；C27H27F3N6O4的质量的计算值：556.2，实验值：557.1(M+H+)。
实例13
化合物I-9N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000341
使用1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮和实例8的中间物6，如实例9中所述制备标题化合物。1H-NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.26(S，1H)，8.08(br，1H)，7.93(br，1H)，7.68(S，1H)，7.57(m，1H)，7.45(m，2H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.69(S，1H)，6.60(d，J＝7.4Hz，1H)，6.41(d，J＝1.4，17.0Hz，1H)，6.30(dd，J＝10.1，16.5Hz，1H)，5.75(d，J＝1.4，10.1Hz，1H)，3.97(m，2H)，3.85(S，3H)，3.82(m，2H)，3.29(m，2H)，3.24(m，2H)，2.19(S，3H)；C26H27ClN6O4的质量的计算值：522.2，实验值：523.2(M+H+)。
实例14
化合物I-3N-(3-(5-氯-2-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺)
使用1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮和实例8的中间物6，如实例9中所述制备标题化合物。1H-NMR(氯仿-d，400MHz)δ8.24(S，1H)，7.71(br，1H)，7.63(m，1H)，7.49(m，1H)，7.44(t，J＝8.2Hz，1H)，7.39(d，J＝6.9Hz，2H)，7.00(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)，6.45(d，J＝2.8Hz，1H)，6.44(dd，J＝1.4，16.9Hz，1H)，6.23(dd，J＝10.1，16.9Hz，1H)，5.79(dd，J＝1.4，10.1Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.82(S，3H)，3.80(S，2H)，3.42(m，2H)，3.06(m，4H)；C26H27ClN6O5的质量的计算值：538.2，实验值：539.1(M+H+)。
实例15
化合物I-8N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000351
为了获得标题化合物，将实例4的中间物2和1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮于具有催化性HCl的正丁醇中的混合物在150℃下微波处理20分钟。在减压下浓缩粗物质并且纯化，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.2(S，1H)，8.86(S，1H)，8.07(S，1H)，7.94(br，1H)，7.70(S，1H)，7.68(S，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，6.46(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.31(br，1H)，6.29(dd，J＝2.0，16.8Hz，1H)，5.76(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，3.79(S，3H)，3.56(m，4H)，3.0-3.2(m，4H)，2.04(S，3H)；C26H28ClN7O3的质量的计算值：521.2，实验值：522.4(M+H+)。
实例16
化合物I-12N-(3-(5-氯-2-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
使用1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮和实例4的中间物2，如实例15中所述制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.2(S，1H)，8.86(S，1H)，8.07(S，1H)，7.94(br，1H)，7.70(m，2H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，6.46(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.31(br，1H)，6.29(dd，J＝2.0，16.8Hz，1H)，5.76(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，4.66(t，J＝5.6Hz，1H)，4.14(t，J＝5.6Hz，2H)，3.79(S，3H)，3.61(br，2H)，3.48(br，2H)，3.05(m，4H)，2.04(S，3H)；C26H28ClN7O4的质量的计算值：537.2，实验值：538.4(M+H+)。
实例17
化合物I-11N-(3-(2-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000361
使用1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮和实例7的中间物5，如实例12中所述制备标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.34(S，1H)，8.84(S，1H)，8.56(br，1H)，7.63(S，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.16(m，1H)，6.96(br，1H)，6.57(br，1H)，6.45(br，1H)，6.44(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.29(dd，J＝1.6，16.8Hz，1H)，5.79(dd，J＝1.6，10.0Hz，1H)，4.66(t，J＝5.6Hz，1H)，4.14(d，J＝5.6Hz，2H)，3.73(S，3H)，3.60(br，2H)，3.47(br，2H)，3.08(br，4H)；C27H27F3N6O5的质量的计算值：572.2，实验值：573.6(M+H+)。
实例18
化合物I-27，N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(4-氨磺酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000362
在50℃下，将中间物5(20mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。向残余物中添加N-甲基吗啉(20μL)、二噁烷(0.5mL)以及磺酰胺(50mg)。在90℃下，微波处理反应混合物30分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.30(s，1H)，8.81(s，1H)，8.54(br，1H)，7.62(s，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(t，J＝8.2Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.85(s，2H)，6.58(m，1H)，6.43(dd，J＝11.4，17.0Hz，1H)，6.26(d，J＝17.0Hz，1H)，5.78(d，J＝11.4Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.19(m，4H)，3.06(m，4H)；C25H26F3N7O5S的质量的计算值：593.2，实验值：594.2(M+H+)。
实例19
化合物I-28(4-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺)
Figure BDA00003361524000371
在50℃下，将中间物1(16mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。在0℃下，向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、二氯甲烷(1.0mL)以及氨基甲酸N-甲基-N-羟基丁二酰基酯(50mg)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C27H29F3N8O3的质量的计算值：570.2，实验值：571.2(M+H+)。
实例20
化合物I-29(4-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯)
在50℃下，将中间物1(16mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。在0℃下，向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、二氯甲烷(1.0mL)以及氯甲酸甲酯(20μL)。在室温下，搅拌反应混合物10分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C27H28F3N7O4的质量的计算值：571.2，实验值：572.2(M+H+)。
实例21
化合物I-17(N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000382
在50℃下，将中间物1(16mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。在0℃下，向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、二氯甲烷(1.0mL)以及甲烷磺酰氯(20μL)。在0℃下，搅拌反应混合物10分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.22(s，1H)，9.28(br，1H)，8.72(br，1H)，8.37(br，1H)，7.77(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(br，1H)，6.62(s，1H)，6.43(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.24(d，J＝16.8Hz，1H)，6.22(br，1H)，5.76(d，J＝10.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.21(m，4H)，3.18(m，4H)，2.92(s，3H)；C26H28F3N7O4S的质量的计算值：591.2，实验值：592.2(M+H+)。
实例22
化合物I-19(N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(4-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000391
在50℃下，将中间物1(16mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(21mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。在0℃下，向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、二氯甲烷(1.0mL)以及三氟乙酸酐(10μL)。在0℃下，搅拌反应混合物10分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.2(S，1H)，9.1(br，1H)，8.6(br，1H)，8.3(br，1H)，7.75(br，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.11(m，1H)，6.42(dd，J＝10.1，17.0Hz，1H)，6.34(m，1H)，6.23(d，J＝17.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝1.8，10.1Hz，1H)，3.3-3.8(m，8H)，1.88(m，2H)；C28H27F6N7O3的质量的计算值：623.2，实验值：624.2(M+H+)。
实例23
化合物I-20(4-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯)
Figure BDA00003361524000392
在50℃下，将中间物5(20mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。在0℃下，向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、二氯甲烷(1.0mL)以及氯甲酸甲酯(20μL)。在室温下，搅拌反应混合物10分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)
Figure BDA00003361524000401
10.30(s，1H)，8.80(s，1H)，8.53(br，1H)，7.60(s，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，7.14(d，J＝9.6Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.55(m，1H)，6.40(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.24(dd，J＝1.8，16.8Hz，1H)，5.76(dd，J＝1.8，10.0Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.58(s，3H)，3.49(m，4H)，3.05(m，4H)；C27H27F3N6O5的质量的计算值：572.2，实验值：573.2(M+H+)。
实例24
化合物I-21(4-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺)
Figure BDA00003361524000402
在50℃下，将中间物5(18mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。在0℃下，向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、二氯甲烷(1.0mL)以及氨基甲酸N-甲基-N-羟基丁二酰基酯(50mg)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C27H28F3N7O4的质量的计算值：571.2，实验值：572.2(M+H+)。
实例25
化合物I-22(N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺)
在50℃下，将中间物5(16mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。在0℃下，向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、二氯甲烷(1.0mL)以及甲烷磺酰氯(10μL)。在0℃下，搅拌反应混合物10分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C26H27F3N6O5S的质量的计算值：592.2，实验值：593.2(M+H+)。
实例26
化合物I-23(N-(3-(5-氯-2-(4-(4-(3，3-二甲基丁酰基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺)
将中间物6(16mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)于具有催化性三氟乙酸的正丁醇(1.0mL)中的混合物在100℃下微波处理20分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。在0℃下，向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、二氯甲烷(1.0mL)以及3，3-二甲基丁酰氯。在0℃下，搅拌反应混合物10分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.33(s，1H)，8.35(s，1H)，8.15(s，1H)，7.60(s，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.42(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.25(d，J＝16.8Hz，1H)，6.18(m，1H)，6.77(d，J＝10.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.68(m，4H)，2.99(m，4H)，2.26(s，2H)，0.99(s，9H)；C30H35ClN6O4的质量的计算值：578.2，实验值：579.2(M+H+)。
实例27
化合物I-24(N-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺)
将中间物6(20mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)于具有催化性三氟乙酸的正丁醇(1.0mL)中的混合物在100℃下微波处理20分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。在0℃下，向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、二氯甲烷(1.0mL)以及三氟乙酸酐(10μL)。在0℃下，搅拌反应混合物10分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)
Figure BDA00003361524000422
10.32(s，1H)，8.35(s，1H)，8.16(s，1H)，7.59(s，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.57(d，J＝2.8Hz，1H)，6.41(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.24(dd，J＝1.8，16.8Hz，1H)，6.19(m，1H)，5.76(dd，J＝1.8，10.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.68(m，4H)，3.13(m，4H)；C26H24ClF3N6O4的质量的计算值：576.2，实验值：577.0(M+H+)。
实例28
化合物I-25(4-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)-N-叔丁基哌嗪-1-甲酰胺)
Figure BDA00003361524000423
将中间物6(20mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)于具有催化性三氟乙酸的正丁醇(1.0mL)中的混合物在100℃下微波处理20分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。在0℃下，向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、二氯甲烷(1.0mL)以及异氰酸叔丁酯。在0℃下，搅拌反应混合物10分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)
Figure BDA00003361524000431
10.35(s，1H)，8.37(s，1H)，8.19(s，1H)，7.62(s，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.43(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.29(s，1H)，6.26(d，J＝16.8Hz，1H)，5.92(s，1H)，5.77(d，J＝10.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.41(s，4H)，3.04(s，4H)，1.26(s，9H)；C29H34ClN7O4的质量的计算值：579.2，实验值：580.2(M+H+)。
实例29
化合物I-26(N-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000432
将中间物6(20mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)于具有催化性三氟乙酸的正丁醇(1.0mL)中的混合物在100℃下微波处理20分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。在0℃下，向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、二氯甲烷(1.0mL)以及甲烷磺酰氯。在0℃下，搅拌反应混合物10分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C25H27ClN6O5S的质量的计算值：558.2，实验值：559.2(M+H+)。
实例30
化合物I-18(4-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-3-乙氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)
将中间物6(16mg)和4-(4-氨基-3-乙氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(21mg)于具有催化性三氟乙酸的正丁醇(1.0mL)中的混合物在100℃下微波处理20分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C30H35ClN6O5的质量的计算值：594.2，实验值：595.5(M+H+)。
实例31
化合物I-30(N-(3-(2-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
在50℃下，将中间物1(16mg)和4-(4-氨基-3-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。在0℃下，向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、HATU以及乙醇酸。在室温下搅拌反应混合物30分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)
Figure BDA00003361524000443
10.14(s，1H)，8.99(s，1H)，8.61(s，1H)，8.29(s，1H)，7.71(s，1H)，7.44(s，1H)，7.42(s，1H)，7.18(m，2H)，6.85(s，1H)，6.75(m，1H)，6.45(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.26(d，J＝16.8Hz，1H)，5.77(d，J＝10.0Hz，1H)，4.66(t，J＝5.6Hz，1H)，4.14(d，J＝5.6Hz，2H)，3.61(br，2H)，3.49(br，2H)，3.11(br，4H)；C27H25F6N7O4的质量的计算值：625.2，实验值：625.8(M+H+)。
实例32
化合物I-31(N-(3-(2-(2-(二氟甲氧基)-4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
在50℃下，将中间物1(16mg)和4-(4-氨基-3-二氟甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。在0℃下，向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、HATU以及乙醇酸。在室温下搅拌反应混合物30分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C27H26F5N7O4的质量的计算值：607.2，实验值：607.8(M+H+)。
实例33
化合物I-1(N-(3-(2-(2-甲氧基-4-吗啉基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000452
在50℃下，将中间物5(16mg)和2-甲氧基-4-吗啉基苯胺(20mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)
Figure BDA00003361524000453
10.35(S，1H)，8.83(S，1H)，8.55(br，1H)，7.63(S，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(br，1H)，6.54(br，1H)，6.43(m，1H)，6.27(dd，J＝1.7，16.8Hz，1H)，5.77(dd，J＝1.7，10.4Hz，1H)，3.72(br，7H)，3.04(br，4H)；C25H24F3N5O4的质量的计算值：515.2，实验值：516.7(M+H+)。
实例34
化合物I-13(N-(3-(2-(2-(二氟甲氧基)-4-吗啉基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000461
在50℃下，将中间物5(16mg)和2-二氟甲氧基-4-吗啉基苯胺(22mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)
Figure BDA00003361524000462
10.33(s，1H)，9.34(s，1H)，8.55(br，1H)，7.63(s，1H)，7.51(br，1H)，7.40(br，1H)，7.19(d，J＝9.2Hz，1H)，6.96(br，1H)，6.65(br，1H)，6.43(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.27(dd，J＝2.0，16.8Hz，1H)，5.79(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，3.73(t，J＝4.4Hz，1H)，3.06(m，4H)；C25H22F5N5O4的质量的计算值：551.2，实验值：551.7(M+H+)。
实例35
化合物I-14(N-(3-(2-(2-(二氟甲氧基)-4-吗啉基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000463
在50℃下，将中间物1(16mg)和2-二氟甲氧基-4-吗啉基苯胺(22mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)
Figure BDA00003361524000464
10.14(s，1H)，8.63(s，1H)，8.28(s，1H)，7.71(s，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.15(m，2H)，6.91(m，1H)，6.67(m，2H)，6.44(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.25(d，J＝16.8Hz，1H)，5.76(d，J＝10.0Hz，1H)，3.73(t，J＝4.4Hz，1H)，3.05(br，4H)；C25H23F5N6O3的质量的计算值：550.2，实验值：550.9(M+H+)。
实例36
化合物I-15(N-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000471
将中间物2(16mg)和2-二氟甲氧基-4-吗啉基苯胺(20mg)于具有催化性三氟乙酸的正丁醇(1.0mL)中的混合物在150℃下微波处理20分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δC10.16(s，1H)，8.85(s，1H)，8.07(s，1H)，7.95(br，1H)，7.68(m，2H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.60(d，J＝2.4Hz，1H)，6.45(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.26(m，2H)，5.76(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.73(m，4H)，3.03(m，4H)；C24H25ClN6O3的质量的计算值：480.2，实验值：481.4(M+H+)。
实例37
化合物I-32(N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(二氟甲氧基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000472
在50℃下，将中间物1(16mg)和4-(4-氨基-3-二氟甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、二氯甲烷(1.0mL)以及乙酸酐(50μL)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)
Figure BDA00003361524000481
10.13(s，1H)，8.63(s，2H)，8.29(s，1H)，7.71(s，1H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.16(m，2H)，6.91(s，1H)，6.69(s，1H)，9.59(m，1H)，6.44(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.26(d，J＝16.8Hz，1H)，5.77(d，J＝10.0Hz，1H)，3.57(s，4H)，3.10(s，2H)，3.04(s，2H)，2.05(s，3H)；C27H26F5N7O3的质量的计算值：591.2，实验值：591.8(M+H+)。
实例38
化合物I-33(N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000482
在50℃下，将中间物1(16mg)和4-(4-氨基-3-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、二氯甲烷(1.0mL)以及乙酸酐(30μL)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)
Figure BDA00003361524000483
10.15(s，1H)，9.00(s，1H)，8.62(s，1H)，8.29(s，1H)，7.71(s，1H)，7.43(s，2H)，7.18(m，2H)，6.84(s，1H)，6.75(br，1H)，6.45(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.26(d，J＝16.8Hz，1H)，5.77(d，J＝10.0Hz，1H)，3.57(br，4H)，3.13(br，2H)，3.06(br，2H)，2.05(s，3H)；C27H25F6N7O3的质量的计算值：609.2，实验值：610.0(M+H+)。
实例39
化合物I-34(N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(4-特戊酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000491
在50℃下，将中间物1(16mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。在0℃下，向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、二氯甲烷(1.0mL)以及特戊酰氯(20μL)。在室温下，搅拌反应混合物10分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C30H34F3N7O3的质量的计算值：597.3，实验值：598.3(M+H+)。
实例40
化合物I-35(N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
在50℃下，将中间物1(16mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。在0℃下，向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、二氯甲烷(1.0mL)以及丙酰氯(10μL)。在室温下，搅拌反应混合物10分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C27H28F3N7O3的质量的计算值：555.2，实验值：556.2(M+H+)。
实例41
化合物I-36(N-(3-(5-氯-2-(2-(二氟甲氧基)-4-吗啉基苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000501
将中间物6(20mg)和2-二氟甲氧基-4-吗啉基苯胺(22mg)于具有催化性三氟乙酸的正丁醇(1.0mL)中的混合物在150℃下微波处理20分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)
Figure BDA00003361524000502
10.33(s，1H)，8.71(s，1H)，8.35(s，1H)，7.62(t，J＝2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝64.8，66.4Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.64(d，J＝2.0Hz，1H)，6.59(br，1H)，6.44(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.27(dd，J＝2.0，16.8Hz，1H)，5.79(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，3.72(m，4H)，3.03(m，4H)；C24H22ClF2N5O4的质量的计算值：517.1，实验值：517.7(M+H+)。
实例42
化合物I-37(N-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000503
将中间物6(20mg)和2-甲氧基-4-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)苯胺(21mg)于具有催化性三氟乙酸的正丁醇(1.0mL)中的混合物在150℃下微波处理20分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C25H26ClN5O4的质量的计算值：495.2，实验值：495.8(M+H+)。
实例43
化合物I-38(N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000511
在50℃下，将中间物1(16mg)和2-甲氧基-4-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)苯胺(21mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C26H27F3N6O3的质量的计算值：528.2，实验值：528.8(M+H+)。
实例44
化合物I-39(4-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯)
Figure BDA00003361524000512
在50℃下，将中间物5(16mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(21mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C26H27F3N6O3的质量的计算值：528.2，实验值：528.8(M-Boc+H+)。
实例45
化合物I-40(N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-溴嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
将中间物4和1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(18mg)于具有催化性HCl的正丁醇(1mL)中的混合物在150℃下微波处理20分钟。在减压下浓缩粗物质并且纯化，得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)
Figure BDA00003361524000521
10.15(s，1H)，8.60(br，1H)，8.15(s，1H)，7.89(br，1H)，7.67(m，2H)，7.47(d，J＝6.8Hz，1H)，7.26(m，2H)，6.63(d，J＝2.4Hz，1H)，6.45(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.28(m，1H)，6.26(dd，J＝2.0，16.8Hz，1H)，5.76(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.56(m，4H)，3.06(m，2H)，3.03(m，2H)，2.05(s，3H)；C26H28BrN7O3的质量的计算值：565.1，实验值：566.3(M+H+)。
实例46
化合物I-41(N-(3-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
将中间物2(16mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)于具有催化性三氟乙酸的正丁醇(1.0mL)中的混合物在100℃下微波处理20分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。在0℃下，向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、二氯甲烷(1.0mL)以及甲烷磺酰氯(10μL)。在0℃下，搅拌反应混合物10分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)
Figure BDA00003361524000523
10.16(s，1H)，8.86(s，1H)，8.08(s，1H)，7.95(s，1H)，7.70(m，2H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(m，2H)，6.64(d，J＝2.4Hz，1H)，6.46(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.32(m，1H)，6.26(dd，J＝2.0，16.8Hz，1H)，5.77(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.30(m，4H)，3.25(m，2H)，3.17(m，2H)，2.93(s，3H)；C25H28ClN7O4S的质量的计算值：557.2，实验值：558.4(M+H+)。
实例47
化合物I-42(4-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)
Figure BDA00003361524000531
在50℃下，将中间物5(16mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C30H33F3N6O5的质量的计算值：614.3，实验值：615.2(M+H+)。
实例48
化合物I-43(4-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯)
Figure BDA00003361524000532
将中间物6(16mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(21mg)于具有催化性HCl的正丁醇(1mL)中的混合物在100℃下微波处理20分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C30H35ClN6O5的质量的计算值：594.2，实验值：594.8(M+H+)。
实例49
化合物I-44(4-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯)
在50℃下，将中间物1(16mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(21mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C31H36F3N7O4的质量的计算值：627.3，实验值：628.0(M+H+)。
实例50
化合物I-45(4-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)
Figure BDA00003361524000541
在50℃下，将中间物1(16mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C30H34F3N7O4的质量的计算值：613.3，实验值：614.1(M+H+)。
实例51
化合物I-46(4-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)
Figure BDA00003361524000542
将中间物6(16mg)和4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg)于具有催化性HCl的正丁醇(1mL)中的混合物在120℃下微波处理20分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C29H33ClN6O5的质量的计算值：580.2，实验值：581.2(M+H+)。
实例52
化合物I-47(4-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)
Figure BDA00003361524000551
将中间物6(16mg)和4-(4-氨基-3-三氟甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22mg)于具有催化性HCl的正丁醇(1.0mL)中的混合物在120℃下微波处理20分钟。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C29H30ClF3N6O5的质量的计算值：634.2，实验值：635.4(M+H+)。
实例53
化合物I-48((S)-1-乙酰基-4-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-2-甲酸甲酯)
Figure BDA00003361524000552
在50℃下，将中间物1(16mg)和(S)-4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1，2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(23mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化。将中间物溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，并且用TFA(0.3mL)处理。10分钟后，在减压下浓缩混合物。向残余物中添加N，N-二乙基异丙胺(20μL)、二氯甲烷(1.0mL)以及乙酸酐(20μL)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C29H30F3N7O5的质量的计算值：613.2，实验值：614.2(M+H+)。
实例54
化合物I-49(N-(3-(2-(2-甲氧基-4，4-二氧代-4-硫代吗啉基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺)
Figure BDA00003361524000561
在50℃下，将中间物1(18mg)和2-甲氧基-4-S，S-二氧硫代吗啉基-苯胺(24mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)10.16(s，1H)，8.66(br，1H)，8.29(s，1H)，8.13(s，1H)，7.77(br，1H)，7.51(s，1H)，7.49(s，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(br，1H)，6.64(d，J＝2.0Hz，1H)，6.44(dd，J＝10.0，16.8Hz，1H)，6.31(m，1H)，6.26(dd，J＝2.0，16.8Hz，1H)，5.77(dd，J＝2.0，10.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.70(m，4H)，3.12(m，4H)；C25H25F3N6OsS的质量的计算值：562.2，实验值：562.8(M+H+)。
实例55
化合物I-50((S)-4-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1，2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯)
Figure BDA00003361524000563
在50℃下，将中间物1(20mg)和(S)-4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1，2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(26mg)于具有催化性三氟乙酸的二噁烷(1.0mL)中的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改性剂)纯化，得到所希望的TFA盐。C32H36F3N7O6的质量的计算值：671.3，实验值：672.3(M+H+)。
生物学实例
下文描述的是用于测量所提供的化合物如相比于WT EGFR(和其它蛋白激酶)，作为突变EGFR的选择性抑制剂的生物活性的分析。
实例56
针对EGFR(WT)和EGFR(T790M/L858R)活性酶的效力评估的Omnia分析方案
下文描述了使用EGFR-WT和EGFR-T790M/L858R的生物化学分析方案。
分析平台的机制最佳由供应商(加利福尼亚州卡尔斯巴德的英杰(Invitrogen，Carlsbad，CA))在以下URL下描述在他们的网站上：www.invitrogen.com/content.cfm？pageid＝11338或www.invitrogen.com/site/us/en/home/Products-and-Services/Applications/Drug-Discovery/Target-and-Lead-Identification-and-Validation/KinaseBiology/KB-Misc/Biochemical-Assays/Omnia-Kinase-Assays.html。
简单来说，在由20mM Tris(pH7.5)、5mM MgCl2、1mM EGTA、5mMβ-甘油磷酸盐、5％甘油(10X原液，KB002A)以及0.2mM DTT(DS001A)组成的1X激酶反应缓冲液中制备来自英杰的EGFR-WT(PV3872)和来自加利福尼亚州圣地亚哥的BPS生物科学(BPS Bioscience，San Diego，CA)的EGFR-T790M/L858R(40350)的10X储备液、1.13XATP(AS001A)以及适当的Tyr-Sox结合肽底物(KCZ1001)。在25℃下，将5μL每一种酶在康宁(Corning)(#3574)384孔白色非结合表面微量滴定板(纽约州的康宁(Corning，NY))中与0.5μL体积的50％DMSO和在50％DMSO中制备的经连续稀释的化合物一起预培育30分钟。通过添加45μL的ATP/Tyr-Sox肽底物混合物开始激酶反应，并且在λex360/λem485下在来自伯腾(佛蒙特州的威努斯基(BioTek(Winooski，VT)))的Synergy4板式读取器中每71秒监测一次，持续60分钟。在每次分析结束时，针对线性反应动力学和拟合统计学(R2、95％置信区间、绝对平方和)，检查每一个孔的进展曲线。根据相对荧光单位与时间(分钟)的曲线的斜率确定每一个反应的起始速度(0分钟到约30分钟)，并且然后绘制相对于抑制剂浓度的曲线，以根据来自古帕软件公司(GraphPad Software)(加利福尼亚州的圣地亚哥(San Diego，CA))的GraphPad Prism的log[抑制剂]与反应的可变斜率模型评估IC50。
[EGFR-WT]＝5nM，[ATP]＝15μM，[Y12-Sox]＝5μM(ATP KMapp约12μM)；以及[EGFR-T790M/L858R]＝2.5nM，[ATP]＝20μM，[Y12-Sox]＝5μM(ATP KMapp约20μM)。
表3显示所选择的本发明化合物在上述EGFR抑制分析中的活性。表3显示如相比于WT EGFR的突变EGFR数据并且提供每一个测试化合物的WT与突变体的选择性比率。化合物编号对应于表1中的化合物编号。
表3.EGFR(突变体和野生型)生物化学抑制数据
Figure BDA00003361524000571
Figure BDA00003361524000581
实例57
细胞培养和抗体
从美国典型菌种保藏中心(弗吉尼亚州的马纳萨斯)(American Type Culture Center(Manassas，VA))获得A431人类表皮样癌细胞、H1975人类NSCLC细胞以及HCC827人类NSCLC腺癌细胞。使A431细胞在补充有10％FBS(犹他州南洛根的海克隆(HyClone，South Logan，UT))和1％青霉素-链霉素(P/S，马里兰州沃克斯维尔的龙沙(P/S，Lonza，Walkersville，MD))的DMEM(加利福尼亚州卡尔斯巴德的英杰)中生长。使H1975和HCC827细胞在补充有10％FBS和1％P/S的完全RPMI 1640(英杰)中生长。所有细胞在37℃下在含湿气5％CO2培育箱中以单层培养物形式维持和繁殖。
所有一级抗体都是从赛信通(马萨诸塞州的丹佛斯)(Cell Signaling(Danvers，MA))获得的并且以1∶1000使用。二级抗体以1∶10,000使用。山羊抗小鼠IgG IRDye 800CW抗体是从LiCor生物科学(内布拉斯加州的林肯)(LiCor Biosciences(Lincoln，NE))获得的，并且山羊抗兔IgG Alexa Fluor680是从英杰获得的。
免疫印迹法
使细胞在12孔板(纽约州康宁的康宁(Corning，Coring，NY))中生长到90％汇合，并且然后在低血清(0.1％FBS)培养基中培育16-18小时。然后在低血清(0.1％FBS)培养基中用5、1.25、0.31、0.078、0.020或0.005μM测试化合物处理细胞1小时。然后用50ng/mlEGF(新泽西州派洛基山的普泰克(Peprotech，Rocky Hill，NJ))刺激A431细胞15分钟。处理后，用冷PBS(英杰)洗涤细胞单层，并且立即通过使其在补充有完全蛋白酶抑制剂(印第安纳州印第安纳波利斯的罗氏(Roche，Indianapolis，IN))和PhosphoSTOP(罗氏)磷酸酯酶抑制剂的60μL冷细胞提取缓冲液(英杰)中形成碎片来溶解。
通过BCA分析(伊利诺伊州罗克福德的皮尔斯(Pierce，Rockford，IL))测定溶解产物蛋白质浓度，并且通过4-12％梯度SDS-PAGE(英杰)分离50μg每一种溶解产物，把它转移到硝酸纤维膜(加利福尼亚州赫拉克勒斯的伯乐(Biorad，Hercules，CA))，并且用特异性抗体探测。使用奥德赛红外成像(Li-Cor生物科学)(Odyssey Infrared Imaging(Li-CorBiosciences))对磷酸化蛋白质信号定量。
为了分析磷酸化EGFR信号传导，用兔抗磷酸化EGFR(Y1068)和小鼠总抗EGFR抗体探测印迹。对于每一种样品，磷酸化EGFR信号相对于总EGFR表达标准化。结果表示为％DMSO对照。使用具有可变希尔斜率(Hill slope)的S形曲线分析程序(Graph PadPrism第5版)拟合标准化数据，以确定EC50值。
表4显示如相比于WT EGFR(A431细胞)的H1975(双重突变L858R/T790M)和HCC827(delE746-A750缺失突变)细胞的突变EGFR数据。表4中所列举的化合物编号对应于表1中的化合物编号。
表4.EGFR(突变体和野生型)信号传导(1小时)
Figure BDA00003361524000601
实例58
细胞增殖
将细胞于补充有5％FBS和1％P/S的生长培养基中以每孔3,000个细胞的密度涂铺在96孔组织培养板(康宁)中。使细胞静置4小时，并且然后用5、1.25、0.31、0.078、0.020或0.005μM测试化合物处理72小时。通过CellTiter Glo(威斯康星州麦迪逊的普洛麦格(Promega，Madison，WI))测定细胞活力，并且使用标准曲线将结果转换成细胞数量。通过Graph Pad Prism测定生长抑制(GI50)值。
这个实验的结果描绘在表5中，其中它显示了突变体选择性地抑制H1975(双重突变L858R/T790M)和HCC827(delE746-A750缺失突变)细胞，但不抑制WT-EGFR A431细胞。
表5.EGFR(突变体和野生型)细胞增殖
Figure BDA00003361524000611
Figure BDA00003361524000621
实例59
含有EGFR缺失/T790M突变的H1975细胞的冲洗实验
将细胞于补充有10％FBS和1％P/S的生长培养基中以每孔2.0×105个细胞的密度涂铺在12孔组织培养板中。使细胞静置4小时，并且然后在低血清(0.1％FBS)培养基中维持过夜。
第二天早晨移出培养基，并且在低血清培养基中用500nM测试化合物处理细胞1小时。用PBS(英杰)洗涤细胞两次，使其不含化合物。一组细胞在0小时时间点立即如上文所指出溶解。其余细胞用完全RPMI-1640生长培养基(10％FBS)培育1、3、6以及24小时。关于最初的1小时，用PBS洗涤细胞两次，每次30分钟。在0、3、6以及24小时时间点收集DMSO(0.5％)对照。
化合物I-2和I-4显示在化合物去除之后，作用持续时间延长。在化合物去除后1小时，pEGFR磷酸化被抑制了80-100％。在化合物移出后至少8小时，pEGFR保持60-90％的抑制，但在24小时通过新的蛋白质合成，活性恢复到40-60％。
实例60
突变EGFR的质谱分析
如通过全蛋白MS分析所确认，化合物I-4单独并且完全地修饰EGFRT790M/L858R。在比蛋白质过量10倍的化合物I-4下，将完整的EGFR T790M/L858R(BPS，40350)培育60分钟。用15μL0.2％TFA稀释样品的5μL等分试样，然后使用芥子酸作为解吸附基质(10mg/ml，在0.1％TFA∶乙腈50∶50中)，用微型C4ZipTip进行操作，直接送到MALDI标靶上。图A显示完整的EGFR T790M/L858R蛋白质(m/z＝88,389Da)的质谱迹线。图B显示与化合物I-4(mw＝555.56)一起培育30分钟的EGFRT790M/L858R的质谱迹线。质心质量(m/z＝88,820Da)显示431Da(78％)的质量位移，指示EGFR T790M/L858R被化合物I-4完全修饰。
类似地测试化合物I-1和I-3，并且发现共价修饰蛋白质。
实例61
H1975肿瘤活体内研究
在雌性nu/nu小鼠的腰窝处皮下植入在50％基质胶中的1×107个H1975肿瘤细胞(0.2ml注射体积)。肿瘤测量每周记录三次。当肿瘤的平均大小达到100-150mg时，对它们进行配对。10只小鼠一组。腹膜内投与测试化合物，每天25mg/kg，持续21天。在第15天测定肿瘤抑制％值，此时对照组达到最大肿瘤体积。追踪肿瘤体积，直到肿瘤达到1500mm3或直到60天。
所提供的化合物的肿瘤抑制值显示在下表6中。
表6.
化合物编号 肿瘤抑制％
I-1 ＞66
I-2 ＞66
I-4 ＞66
I-5 ＞33
虽然本文描述了多个本发明实施例，但是显然，可以对基本实例加以修改以提供使用本发明化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明的范围应该由随附权利要求书而不是举例表示的特定实施例来界定。

Claims (62)

1.一种式I化合物，
或其医药学上可接受的盐，其中：
n是0、1或2；
m是0、1或2，其中m和n不同时为0；
W是-O-或-NH-；
R1是-OR；
每一个R独立地是C1-4烷基或C1-4氟烷基；
R2是-CF3、Cl或Br；
G是-O-、-NR3-、-S(O)2-或-CH(OR4)-；
R3是-C(O)-R、-C(O)OR、-C(O)NHR、-SO2-R、-SO2NH2、-C(O)-C1-4亚烷基-OH或-SO2-C1-4亚烷基-OH；
R4是氢、C1-4烷基或C1-4氟烷基；且
R5是氢或-C(O)OR。
2.一种式I-a化合物，
Figure FDA00003361523900021
或其医药学上可接受的盐，其中：
n是0、1或2；
m是0、1或2，其中m和n不同时为0；
W是-O-或-NH-；
R1是-OR；
每一个R独立地是C1-4烷基或C1-4氟烷基；
R2是-CF3、Cl或Br；
G是-O-、-NR3-或-CH(OR4)-；
R3是-C(O)-R、-C(O)OR、-C(O)NHR、-SO2-R、-SO2NH2、-C(O)-C1-4亚烷基-OH或-SO2-C1-4亚烷基-OH；且
R4是氢、C1-4烷基或C1-4氟烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中W是-NH-。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2是-CF3。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式II：
Figure FDA00003361523900022
或其医药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中W是-NH-。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2是-CF3。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中定义(a)和(b)中的至少一个适用：
(a)W是-O-或-NH-；以及
(b)R2是-CF3或Cl。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中：
(a)W是-O-或-NH-；以及
(b)R2是-CF3或Cl。
10.根据权利要求5所述的化合物，其中定义(a)和(b)中的至少一个适用：
(a)W是-O-；以及
(b)R2是-CF3或Cl。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中：
(a)W是-O-；以及
(b)R2是-CF3或Cl。
12.根据权利要求5所述的化合物，其中定义(a)和(b)中的至少一个适用：
(a)W是-NH-；以及
(b)R2是-CF3或Cl。
13.根据权利要求5所述的化合物，其中：
(a)W是-O-；以及
(b)R2是-CF3或Cl。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III：
Figure FDA00003361523900041
或其医药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式III-a：
Figure FDA00003361523900042
或其医药学上可接受的盐。
16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中W是-NH-。
17.根据权利要求14或15所述的化合物，其中R2是-CF3。
18.根据权利要求14或15所述的化合物，其中定义(a)、(b)以及(c)中的至少一个适用：
(a)W是-O-或-NH-；
(b)R2是-CF3或Cl；以及
(c)R3是-C(O)CH3或-SO2CH3。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中定义(a)、(b)以及(c)中的至少两个适用。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中定义(a)、(b)以及(c)中的所有三个都适用。
21.根据权利要求14或15所述的化合物，其中定义(a)、(b)以及(c)中的至少一个适用：
(a)W是-NH-；
(b)R2是-CF3或Cl；以及
(c)R3是-C(O)CH3。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中定义(a)、(b)以及(c)中的至少两个适用。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中定义(a)、(b)以及(c)中的所有三个都适用。
24.根据权利要求14或15所述的化合物，其中定义(a)、(b)以及(c)中的至少一个适用：
(a)W是-NH-；
(b)R5是-CF3或Cl；以及
(c)R6是-SO2CH3。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中定义(a)、(b)以及(c)中的至少两个适用。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中定义(a)、(b)以及(c)中的所有三个都适用。
27.根据权利要求14或15所述的化合物，其中定义(a)、(b)以及(c)中的至少一个适用：
(a)W是-O-；
(b)R2是-CF3或Cl；以及
(c)R3是-C(O)CH3。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中定义(a)、(b)以及(c)中的至少两个适用。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中定义(a)、(b)以及(c)中的所有三个都适用。
30.根据权利要求14或15所述的化合物，其中定义(a)、(b)以及(c)中的至少一个适用：
(a)W是-O-；
(b)R2是-CF3或Cl；以及
(c)R3是-SO2CH3。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中定义(a)、(b)以及(c)中的至少两个适用。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中定义(a)、(b)以及(c)中的所有三个都适用。
33.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
Figure FDA00003361523900061
Figure FDA00003361523900071
Figure FDA00003361523900081
Figure FDA00003361523900091
或其医药学上可接受的盐。
34.一种组合物，其包含根据权利要求1到29中任一项所述的化合物和医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
35.根据权利要求34所述的组合物，其与其它治疗剂组合。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中所述其它治疗剂是化学治疗剂。
37.一种相比于WT EGFR选择性地抑制生物样品中或患者中的EGFR的至少一种突变体的方法，其包含使所述生物样品接触或向所述患者投与根据权利要求1到33中任一项所述的化合物或其组合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述方法几乎不抑制WT EGFR。
39.根据权利要求37所述的方法，其中所述至少一种突变体是T790M。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述至少一种突变体是T790M。
41.根据权利要求37所述的方法，其中EGFR的所述至少一种突变体是活化突变体。
42.根据权利要求39所述的方法，其中EGFR的所述至少一种活化突变体是缺失突变体。
43.根据权利要求41所述的方法，其中EGFR的所述至少一种活化突变体是点突变。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述至少一种活化突变体是delE746-A750。
45.根据权利要求43所述的方法，其中所述至少一种活化突变体是L858R。
46.根据权利要求43所述的方法，其中所述至少一种活化突变体是G719S。
47.根据权利要求37所述的方法，其中所述化合物选择性地抑制至少一种活化突变体和T790M。
48.根据权利要求47所述的方法，其中EGFR的所述至少一种活化突变体是缺失突变体。
49.根据权利要求47所述的方法，其中EGFR的所述至少一种突变体是点突变。
50.根据权利要求48所述的方法，其中所述至少一种活化突变体是delE746-A750。
51.根据权利要求49所述的方法，其中所述至少一种活化突变体是L858R。
52.根据权利要求49所述的方法，其中所述至少一种活化突变体是G719S。
53.根据权利要求41到52中任一项所述的方法，其中所述化合物几乎不抑制WTEGFR。
54.一种治疗患者的突变EGFR介导的病症或病状的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求34所述的组合物。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述病症或病状是癌症。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
57.一种下式化合物，
Figure FDA00003361523900121
其中：
W是-O-或-NH-；且
R2是-CF3、Cl或Br。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA00003361523900122
59.一种下式化合物，
其中：
W是-O-或-NH-；且
R2是-CF3、Cl或Br。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA00003361523900131
61.一种下式化合物，
Figure FDA00003361523900132
其中：
W是-O-或-NH-；且
R2是-CF3、Cl或Br。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA00003361523900141
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Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104130265A (zh) * 2014-04-29 2014-11-05 苏州景泓生物技术有限公司 一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物
CN104860890A (zh) * 2015-04-29 2015-08-26 上海泓博智源医药技术有限公司 T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN104961688A (zh) * 2014-12-25 2015-10-07 苏州晶云药物科技有限公司 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的磷酸盐及其制备方法
CN104974140A (zh) * 2014-04-14 2015-10-14 上海海雁医药科技有限公司 2,3,4,6-四取代苯-1,5-二胺衍生物、其制法与医药上的用途
CN105198821A (zh) * 2015-10-26 2015-12-30 苏州明锐医药科技有限公司 洛昔替尼的制备方法
CN105384694A (zh) * 2014-08-22 2016-03-09 四川海思科制药有限公司 一种取代的氨基嘧啶衍生物及其制备方法和药物用途
CN105384695A (zh) * 2014-08-22 2016-03-09 四川海思科制药有限公司 嘧啶衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN105461640A (zh) * 2015-12-02 2016-04-06 芷威（上海）化学科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
CN105481779A (zh) * 2015-12-24 2016-04-13 南京华威医药科技开发有限公司 抗癌药物Rociletinib及其中间体制备
WO2016127949A1 (zh) * 2015-02-15 2016-08-18 宁波文达医药科技有限公司 作为t790变异抑制剂的嘧啶衍生物
CN105884695A (zh) * 2015-02-13 2016-08-24 山东轩竹医药科技有限公司 杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
CN105980377A (zh) * 2014-02-04 2016-09-28 江苏迈度药物研发有限公司 作为egfr-t790m激酶抑制剂的取代的嘧啶类化合物
CN106146406A (zh) * 2016-02-23 2016-11-23 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的二氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN106243044A (zh) * 2016-06-30 2016-12-21 浙江大学 含卤代丙烯酰胺侧链的嘧啶类衍生物及制备和应用
CN106536503A (zh) * 2014-04-18 2017-03-22 山东轩竹医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
WO2017049992A1 (zh) * 2015-09-25 2017-03-30 浙江博生医药有限公司 Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN106565612A (zh) * 2016-10-25 2017-04-19 大连医科大学 二苯乙烯基嘧啶类化合物，组合物及其用途
CN106608868A (zh) * 2015-10-21 2017-05-03 复旦大学 5-(硫醚基)嘧啶类化合物及其药用组合物和应用
CN106916112A (zh) * 2017-03-02 2017-07-04 四川海思科制药有限公司 嘧啶衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN108530450A (zh) * 2018-05-03 2018-09-14 赖建智 具有egfr抑制活性的化合物、制备方法及其在疾病治疗中的应用
CN110678471A (zh) * 2017-03-16 2020-01-10 西建卡尔有限责任公司 Mk2抑制剂及其合成和中间体
CN114213339A (zh) * 2021-12-20 2022-03-22 苏州康纯医药科技有限公司 一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2300013T1 (en) 2008-05-21 2018-03-30 Adriad Pharmacaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
ES2711249T3 (es) 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
KR101705158B1 (ko) 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
ES2635713T3 (es) * 2010-11-01 2017-10-04 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
NZ609957A (en) 2010-11-01 2015-08-28 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
EA201391626A1 (ru) 2011-05-04 2014-03-31 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Соединения для ингибирования клеточной пролиферации в egfr-стимулированных типах рака
JP2014532658A (ja) 2011-10-28 2014-12-08 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼ疾患または障害を治療する方法
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
US9586965B2 (en) 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
EP2802568A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Acea Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents.
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104136438B (zh) * 2012-02-23 2016-04-06 大鹏药品工业株式会社 喹啉基吡咯并嘧啶基稠环化合物或其盐
ES2880109T3 (es) 2012-03-15 2021-11-23 Celgene Car Llc Formas sólidas de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
SG10201700799WA (en) * 2012-03-15 2017-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2014124230A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
CA2898274A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing tricyclic compound, and tricyclic compound capable of being produced by said production method
US9346801B2 (en) 2013-03-01 2016-05-24 Amgen Inc. Substituted 7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods of use
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
WO2014182593A1 (en) * 2013-05-06 2014-11-13 Clovis Oncology, Inc. Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
KR102173433B1 (ko) * 2013-07-11 2020-11-04 에이시아 바이오사이언시스 인코포레이티드. 키나아제 억제제로써의 피리미딘 유도체
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CN105315259B (zh) 2014-07-29 2018-03-09 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
EP3179858B1 (en) 2014-08-13 2019-05-15 Celgene Car Llc Forms and compositions of an erk inhibitor
US10532052B2 (en) * 2014-12-12 2020-01-14 Merck Patent Gmbh Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with an EGFR inhibitor
JP6949726B2 (ja) 2015-05-15 2021-10-13 ノバルティス アーゲー Ｅｇｆｒ変異癌を治療する方法
WO2017059702A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Acea Biosciences, Inc Pharmaceutical salts, physical forms, and compositions of pyrrolopyrimidine kinase inhibitors, and methods of making same
CN107540661A (zh) * 2016-06-24 2018-01-05 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr抑制剂的苯胺嘧啶化合物的结晶
JP2020505327A (ja) 2016-12-23 2020-02-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法
CN111212837A (zh) 2017-04-07 2020-05-29 艾森医药公司 吡咯并嘧啶激酶抑制剂的药用盐、物理形态和组合物及其制备方法
KR101936054B1 (ko) 2017-06-23 2019-01-11 한국과학기술연구원 항염증 활성을 가지는 6-페녹시피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 하는 약학 조성물
MA50526A (fr) * 2017-11-02 2020-09-09 Agios Pharmaceuticals Inc Cocristaux, compositions pharmaceutiques de ceux-ci, et méthodes de traitement les impliquant
CN112469409A (zh) * 2018-07-21 2021-03-09 林奈医疗股份有限公司 用于治疗疾病状态和病症的对映异构体纯的gper激动剂
WO2020051572A1 (en) * 2018-09-07 2020-03-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Brd4-jak2 inhibitors
US20210355088A1 (en) * 2018-09-07 2021-11-18 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Brd4-jak2 inhibitors
BR112022014149A2 (pt) * 2020-01-22 2022-09-27 Principia Biopharma Inc Formas cristalinas de 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-fenóxi-fenil)-1h-pirazolo[3,4-d]pirimidina-1-il]piperidina-1-carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enenitrila
MX2023005086A (es) * 2020-10-30 2023-06-06 Blueprint Medicines Corp Compuestos de pirimidina, composiciones y aplicaciones medicas de esta.
CN117479943A (zh) 2021-06-15 2024-01-30 基因泰克公司 组合疗法中的egfr抑制剂和perk活化剂及其用于治疗癌症的用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009158571A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Avila Therapeutics And Uses Thereof Heteroaryl compounds and uses thereof
US20100016296A1 (en) * 2007-10-19 2010-01-21 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof

Family Cites Families (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032637A (en) 1972-09-26 1977-06-28 Sandoz Ltd. Method of promoting sleep
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US5453510A (en) 1990-07-13 1995-09-26 Burroughs Wellcome Co. Neuromuscular blocking agents
JPH0741461A (ja) 1993-05-27 1995-02-10 Eisai Co Ltd スルホン酸エステル誘導体
ES2208737T3 (es) 1995-03-10 2004-06-16 Berlex Laboratories, Inc. Derivados de benzamidina, su preparacion y su utilizacion como anticoagulantes.
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6432963B1 (en) 1997-12-15 2002-08-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine-5-carboxamide derivatives
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
HU230394B1 (hu) 1998-11-10 2016-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV-vírus szaporodását gátló pirimidin-származékok
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
MXPA01007957A (es) 1999-02-04 2002-07-30 Millennium Pharm Inc Receptor helicoidal acoplado a la proteina-g que une compuestos y metodos para el uso del mismo.
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ES2204643T3 (es) 1999-06-29 2004-05-01 Egis Gyogyszergyar Rt. Nuevos derivados de piperazinil-aquil-tiopirimidina, composiciones farmaceuticos que los contienen y procedimiento para su preparacion.
CA2396693A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Stephen T. Wrobleski Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
CA2400447C (en) 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU782948B2 (en) 2000-05-08 2005-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7427689B2 (en) 2000-07-28 2008-09-23 Georgetown University ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
AU2002363176B2 (en) 2001-11-01 2008-09-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors (GSK3 inhibitors)
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7459455B2 (en) 2002-02-08 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2478981A1 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
US20040002395A1 (en) 2002-06-27 2004-01-01 Poynor Raymond L. Bridge weight for metal wood golf club
MXPA05001096A (es) 2002-07-29 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina.
CA2439440A1 (en) 2002-09-05 2004-03-05 Emory University Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms
AU2002951853A0 (en) 2002-10-04 2002-10-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Crystal structure of erbb2 and uses thereof
AU2002350719A1 (en) 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MXPA05008364A (es) 2003-02-07 2005-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirimidina para la prevencion de una infeccion por vih.
JP4634367B2 (ja) 2003-02-20 2011-02-16 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピリミジン化合物
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7504396B2 (en) 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
US8178671B2 (en) 2003-07-30 2012-05-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2, 4-pyrimidinediamine compounds
JP4741491B2 (ja) 2003-08-07 2011-08-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗増殖剤としての２，４−ピリミジンジアミン化合物および使用
SI1660458T1 (sl) 2003-08-15 2012-05-31 Novartis Ag pirimidindiamini uporabni pri zdravljenju neoplastičnih bolezni vnetnih motenj in motenj imunskega sistema
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
CA2538413A1 (en) 2003-09-18 2005-03-24 Novartis Ag 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
US7511137B2 (en) 2003-12-19 2009-03-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
ZA200602666B (en) 2004-01-12 2007-09-26 Cytopia Res Pty Ltd Selective kinase inhibitors
RU2006127414A (ru) 2004-01-16 2008-02-27 Вайет (Us) Хинолиновые промежуточные соединения ингибиторов рецептора тирозинкиназы и их синтез
WO2005092836A1 (en) 2004-03-15 2005-10-06 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
WO2005118544A2 (en) 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
AU2005250484B2 (en) 2004-06-04 2011-08-11 Genentech, Inc. EGFR mutations
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419161D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
RU2007110731A (ru) 2004-09-23 2008-10-27 Редди Юс Терапевтикс Новые соединения пиримидина, способ их получения и содержащие их композиции
RU2403244C2 (ru) 2004-09-30 2010-11-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Вич-ингибирующие 5-карбо- или гетероциклические замещенные пиримидины
AR051387A1 (es) 2004-10-13 2007-01-10 Wyeth Corp Analogos de anilino-pirimidina
WO2006045066A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Proteolix, Inc. Labeled compounds for proteasome inhibition
US7919487B2 (en) 2004-11-10 2011-04-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Heteroaryl compounds
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2006068770A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
MY169441A (en) 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
AU2005322855B2 (en) 2004-12-30 2012-09-20 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
JP2008527007A (ja) 2005-01-14 2008-07-24 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｒａｆ−キナーゼ阻害活性を有するシンナミドおよびヒドロシンナミド誘導体
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
CN101193905B (zh) 2005-02-11 2014-06-25 纪念斯隆-凯特林癌症中心 用于检测抗药egfr突变体的方法和组合物
CN101155799A (zh) 2005-03-16 2008-04-02 塔格根公司 嘧啶化合物和使用方法
DE102005016634A1 (de) 2005-04-12 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren
CA2604551A1 (en) 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2006129100A1 (en) 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP1904457B1 (en) 2005-06-08 2017-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP1889836B1 (en) * 2005-08-24 2013-06-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (3)
US8372851B2 (en) 2005-10-21 2013-02-12 Exelixis, Inc. Pyrazolo pyrimidines as casein kinase II (CK2) modulators
NZ592990A (en) 2005-11-01 2013-01-25 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP2009514876A (ja) 2005-11-03 2009-04-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼのための化合物および組成物
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
EP1968950A4 (en) 2005-12-19 2010-04-28 Genentech Inc PYRIMIDINKINASEINHIBITOREN
TW200736232A (en) 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
JP2009525337A (ja) 2006-01-30 2009-07-09 エクセリクシス， インク． Ｊａｋ−２調節因子としての４−アリール−２−アミノ−ピリミジン類又は４−アリール−２−アミノアルキル−ピリミジン類と使用方法
KR101411695B1 (ko) 2006-02-17 2014-07-03 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 2,4-피리미딘디아민 화합물
US8962643B2 (en) 2006-02-24 2015-02-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
RU2480464C2 (ru) 2006-03-30 2013-04-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-амидо-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
EP2004641B1 (en) 2006-03-30 2010-09-29 Tibotec Pharmaceuticals Hiv inhibiting 5-(hydroxymethylene and aminomethylene) substituted pyrimidines
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
EP2010477A4 (en) 2006-04-27 2012-05-30 Intezyne Technologies Inc POLY (ETHYLENE GLYCOL) CONTAINING CHEMICALLY DISPARATE ENDOGROUP
EP2027087A2 (en) 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intracellular kinase inhibitors
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
EP2043651A2 (en) 2006-07-05 2009-04-08 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
JP2009544592A (ja) 2006-07-21 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，４−ジ（アリールアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド化合物
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
DK2081435T3 (en) 2006-09-22 2016-08-15 Pharmacyclics Llc INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINKINASE
CA2673125C (en) 2006-10-19 2015-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CA2668286C (en) 2006-11-03 2014-09-16 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
ES2380551T3 (es) 2006-11-21 2012-05-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Sales de profármaco de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos
JP5208123B2 (ja) 2006-12-08 2013-06-12 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
AU2007337088A1 (en) 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
EP1939185A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
BRPI0722079B8 (pt) 2006-12-29 2021-05-25 Janssen R & D Ireland pirimidinas 5,6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende
JP5185283B2 (ja) 2006-12-29 2013-04-17 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害６−置換ピリミジン
AR065015A1 (es) 2007-01-26 2009-05-13 Smithkline Beecham Corp Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer
WO2008092199A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Cytopia Research Pty Ltd Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
KR20090122300A (ko) 2007-03-20 2009-11-26 스미스클라인 비참 코포레이션 화합물
CN101686675A (zh) 2007-03-20 2010-03-31 史密丝克莱恩比彻姆公司 化合物
WO2008118822A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US7834024B2 (en) 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20120065201A1 (en) 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2152079A4 (en) 2007-06-04 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN101903357A (zh) 2007-07-17 2010-12-01 里格尔药品股份有限公司 作为pkc抑制剂的环状胺取代的嘧啶二胺
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
AU2008296479A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2009032668A2 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
US20090088371A1 (en) 2007-08-28 2009-04-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with syk kinase inhibitor
CA2920996A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CA2710118A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
EP2252300B1 (en) 2008-02-22 2016-10-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Use of 2,4-pyrimidinediamines for the treatment of atherosclerosis
US20110098288A1 (en) 2008-03-11 2011-04-28 Jeremy Major Sulfonamides as zap-70 inhibitors
US8205348B2 (en) 2008-03-19 2012-06-26 Zashiki-Warashi Manufacturing Inc. Tile spacer and holder therefor
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
WO2009136995A2 (en) 2008-04-16 2009-11-12 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk protein kinase
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
EP2274288A2 (en) 2008-04-24 2011-01-19 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
SI2300013T1 (en) 2008-05-21 2018-03-30 Adriad Pharmacaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
ES2660418T3 (es) 2008-07-16 2018-03-22 Pharmacyclics Llc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos
US20110245284A1 (en) 2008-09-03 2011-10-06 Bayer Cropscience Ag Alkoxy- and Alkylthio-Substituted Anilinopyrimidines
WO2010077740A2 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
WO2010081679A2 (en) 2009-01-15 2010-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against human epo receptor
CA2757671A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Cellzome Ag Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins
KR101705158B1 (ko) * 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
PL2428508T3 (pl) 2009-05-08 2016-05-31 Astellas Pharma Inc Diaminoheterocykliczny związek karboksyamidowy
WO2010146132A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
US7741330B1 (en) 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2011079231A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
KR101580714B1 (ko) 2010-06-03 2016-01-04 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 인산화효소(ｂｔｋ)의 억제제의 용도
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
KR20130099040A (ko) 2010-08-10 2013-09-05 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Ｂｔｋ 억제제의 베실레이트 염
NZ609957A (en) 2010-11-01 2015-08-28 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2635713T3 (es) 2010-11-01 2017-10-04 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
CN102558149A (zh) 2010-12-29 2012-07-11 中国医学科学院药物研究所 嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途
EA201391626A1 (ru) 2011-05-04 2014-03-31 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Соединения для ингибирования клеточной пролиферации в egfr-стимулированных типах рака
CN103717602B (zh) 2011-05-17 2016-11-09 加利福尼亚大学董事会 激酶抑制剂
CN110801454A (zh) 2011-10-19 2020-02-18 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的用途
CN103159742B (zh) 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
ES2880109T3 (es) 2012-03-15 2021-11-23 Celgene Car Llc Formas sólidas de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
SG10201700799WA (en) * 2012-03-15 2017-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
EA201590822A1 (ru) 2012-11-02 2016-01-29 Фармасайкликс, Инк. Адъювантная терапия ингибитором киназы семейства tec
JP6800750B2 (ja) 2013-08-02 2020-12-16 ファーマサイクリックス エルエルシー 固形腫瘍の処置方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100016296A1 (en) * 2007-10-19 2010-01-21 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2009158571A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Avila Therapeutics And Uses Thereof Heteroaryl compounds and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WENJUN ZHOU ET AL: "Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M", 《NATURE》 *

Cited By (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105980377A (zh) * 2014-02-04 2016-09-28 江苏迈度药物研发有限公司 作为egfr-t790m激酶抑制剂的取代的嘧啶类化合物
CN105980377B (zh) * 2014-02-04 2018-07-03 江苏迈度药物研发有限公司 作为egfr-t790m激酶抑制剂的取代的嘧啶类化合物
WO2015158233A1 (zh) * 2014-04-14 2015-10-22 上海海雁医药科技有限公司 2，3，4，6-四取代苯-1，5-二胺衍生物、其制法与医药上的用途
US9879008B2 (en) 2014-04-14 2018-01-30 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. 2,3,4,6-tetra-substituted benzene-1,5-diamine derivatives, preparation method therefor and medicinal use thereof
CN104974140B (zh) * 2014-04-14 2017-11-24 上海海雁医药科技有限公司 2,3,4,6‑四取代苯‑1,5‑二胺衍生物、其制法与医药上的用途
CN104974140A (zh) * 2014-04-14 2015-10-14 上海海雁医药科技有限公司 2,3,4,6-四取代苯-1,5-二胺衍生物、其制法与医药上的用途
CN106536503B (zh) * 2014-04-18 2019-09-06 北京澳合药物研究院有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN106536503A (zh) * 2014-04-18 2017-03-22 山东轩竹医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN104130265A (zh) * 2014-04-29 2014-11-05 苏州景泓生物技术有限公司 一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物
CN104130265B (zh) * 2014-04-29 2017-01-25 苏州景泓生物技术有限公司 一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物
CN105384695B (zh) * 2014-08-22 2019-12-20 四川海思科制药有限公司 嘧啶衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN105384694A (zh) * 2014-08-22 2016-03-09 四川海思科制药有限公司 一种取代的氨基嘧啶衍生物及其制备方法和药物用途
CN105384695A (zh) * 2014-08-22 2016-03-09 四川海思科制药有限公司 嘧啶衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN105384694B (zh) * 2014-08-22 2020-09-04 四川海思科制药有限公司 一种取代的氨基嘧啶衍生物及其制备方法和药物用途
CN104961688A (zh) * 2014-12-25 2015-10-07 苏州晶云药物科技有限公司 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的磷酸盐及其制备方法
CN105884695A (zh) * 2015-02-13 2016-08-24 山东轩竹医药科技有限公司 杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
CN105884695B (zh) * 2015-02-13 2019-02-26 山东轩竹医药科技有限公司 杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
WO2016127949A1 (zh) * 2015-02-15 2016-08-18 宁波文达医药科技有限公司 作为t790变异抑制剂的嘧啶衍生物
CN104860890B (zh) * 2015-04-29 2018-03-13 上海泓博智源医药股份有限公司 T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN104860890A (zh) * 2015-04-29 2015-08-26 上海泓博智源医药技术有限公司 T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN106554347B (zh) * 2015-09-25 2020-10-30 浙江博生医药有限公司 Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
US10710979B2 (en) 2015-09-25 2020-07-14 Zhejiang Bossan Pharmaceutical Co. Ltd. EGFR kinase inhibitor and preparation method and use thereof
CN106554347A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 浙江博生医药有限公司 Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2017049992A1 (zh) * 2015-09-25 2017-03-30 浙江博生医药有限公司 Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN106608868A (zh) * 2015-10-21 2017-05-03 复旦大学 5-(硫醚基)嘧啶类化合物及其药用组合物和应用
CN105198821A (zh) * 2015-10-26 2015-12-30 苏州明锐医药科技有限公司 洛昔替尼的制备方法
CN105461640B (zh) * 2015-12-02 2017-11-21 芷威（上海）化学科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
CN105461640A (zh) * 2015-12-02 2016-04-06 芷威（上海）化学科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
CN105481779A (zh) * 2015-12-24 2016-04-13 南京华威医药科技开发有限公司 抗癌药物Rociletinib及其中间体制备
WO2017143842A1 (zh) * 2016-02-23 2017-08-31 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的二氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN106146406A (zh) * 2016-02-23 2016-11-23 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的二氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN106243044A (zh) * 2016-06-30 2016-12-21 浙江大学 含卤代丙烯酰胺侧链的嘧啶类衍生物及制备和应用
CN106565612A (zh) * 2016-10-25 2017-04-19 大连医科大学 二苯乙烯基嘧啶类化合物，组合物及其用途
CN106916112A (zh) * 2017-03-02 2017-07-04 四川海思科制药有限公司 嘧啶衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN110678471A (zh) * 2017-03-16 2020-01-10 西建卡尔有限责任公司 Mk2抑制剂及其合成和中间体
CN110678471B (zh) * 2017-03-16 2022-09-13 西建卡尔有限责任公司 Mk2抑制剂及其合成和中间体
CN108530450A (zh) * 2018-05-03 2018-09-14 赖建智 具有egfr抑制活性的化合物、制备方法及其在疾病治疗中的应用
CN108530450B (zh) * 2018-05-03 2021-03-30 赖建智 具有egfr抑制活性的化合物、制备方法及其在疾病治疗中的应用
CN114213339A (zh) * 2021-12-20 2022-03-22 苏州康纯医药科技有限公司 一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法
CN114213339B (zh) * 2021-12-20 2023-10-31 苏州康纯医药科技有限公司 一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法

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