CN103717602B - 激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

在此提供了激酶抑制化合物以及使用它的方法。

Description

激酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年5月17日提交的美国临时申请号61/487,233的权益，通过引用以其全文结合于此并且出于所有目的。
发明领域
在此提供了新颖的化合物、包含其的药物组合物和治疗疾病（包括由激酶介导的疾病）的方法以及制备此类化合物的方法。
发明背景
人类基因组包含至少500个编码蛋白激酶的基因。实实上，蛋白激酶基因构成了约2%的全部人类基因。蛋白激酶修饰高达30%的全部人类蛋白并且调节大多数细胞通路，特别是信号转导中涉及的那些通路。
由于对细胞的深远影响，蛋白激酶的活性被高度调节。的确，未经调节的激酶活性经常导致与细胞生长、细胞运动以及细胞死亡的控制相关的疾病，特别是癌症。目前正在进行一个庞大的研究以找到能够抑制特定激酶来治疗多种疾病的药物。一些此类药物已经在临床应用之中，包括格列卫（伊马替尼）和易瑞沙（吉非替尼）。为了增加效力和选择性，已经研发了不可逆亲电子抑制剂，这些不可逆亲电子抑制剂在激酶活性位点与半胱氨酸形成一个共价键。这些不可逆激酶抑制剂中的若干抑制剂目前用于临床试验中（例如，来那替尼（neratinib）、阿法替尼（tovok））。然而，当用于治疗疾病时，通过一种抑制剂至蛋白的不可逆结合的蛋白的抑制通常引起毒性和/或免疫原性问题。因此，需要可逆激酶抑制剂来抑制激酶同时最小化毒性风险。本发明解决这些和本领域中的其他需要。
发明概述
在一个第一方面中，提供了具有化学式I的结构的化合物：
在化学式I中，R1是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，-L1-Z-R1、L1-R1和/或R1通常被设计为适合在一个激酶ATP结合位点内和/或结合至该激酶ATP结合位点内的氨基酸（例如一个激酶ATP结合位点部分）。在一个实施例中，R1是取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基。在另一个实施例中，R1是取代的或未取代的饱和烷基。
L1是一个键、-C(O)-、-N(L2R5)C(O)-、-OC(O)-、-S(O)n-、-(OL2R5)OP(O)-、-N(L2R5)SO2-、-(N(L2R5))NP(O)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的杂亚烷基、取代的或未取代的环亚烷基、取代的或未取代的杂环亚烷基、取代的或未取代的亚芳基、或取代的或未取代的杂亚芳基。符号n是0、1或2。在一些实施例中，L1是一个键。在另一个实施例中，其中L1是一个键，R1不是取代的或未取代的杂芳基，其中至该化合物的剩余部分的附着点是一个杂原子。环A是取代的或未取代的杂环亚烷基或取代的或未取代的杂亚芳基。Z是一个键、-O-、-N(Ra)-、-S-、-SO-、-SO2-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的杂亚烷基、取代的或未取代的环亚烷基、取代的或未取代的杂环亚烷基、取代的或未取代的亚芳基或取代的或未取代的杂亚芳基。Ra是氢、未取代的烷基。在一些实施例中，其中L1是-N(L2R5)C(O)-、-OC(O)-、-S(O)n-、-(OL2R5)OP(O)-、-N(L2R5)SO2-、或-(N(L2R5))NP(O)-，在左手边的原子被附接至Z并且在右手边的原子被附接至α-碳（例如在-N(L2R5)C(O)-中，N被附接至Z并且C(O)被附接至被氰基基团取代的碳）。
L2是一个键、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的杂亚烷基、取代的或未取代的环亚烷基、取代的或未取代的杂环亚烷基、取代的或未取代的亚芳基、或取代的或未取代的杂亚芳基。
R5是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，L1是-(N(L2R5))NP(O)-、-N(L2R5)C(O)-、或-N(L2R5)SO2-，并且R5和R1任选地被连接在一起以形成一个取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基。
R2和R3独立地是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R2和R3任选地被连接在一起（与其附接至其上的碳）以形成一个取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基。在一个实施例中，R2和R3独立地是取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基。在另一个实施例中，R2和R3独立地是取代的或未取代的饱和烷基。
R4独立地是氢、-NR4AR4B、-OR4A、-SR4A、-CN、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R4独立地是氢、-NR4AR4B、-OR4A、-CN、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一个实施例中，R4是取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基。在另一个实施例中，R4是取代的或未取代的饱和烷基。R4A和R4B独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一个实施例中，R4A和R4B独立地是取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基。在另一个实施例中，R4A和R4B独立地是取代的或未取代的饱和烷基。
在此包括了具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐及其实施例。
在另一个方面中，提供了抑制蛋白激酶的方法。这些方法包括使一种蛋白激酶与一个有效量的在此所提供的化合物进行接触。该化合物可以具有化学式I（或任何其在此所描述的实施例）的结构。
在另一个方面中，提供了一种治疗需要如此治疗的受试者的与激酶活性相关联的疾病的方法。该方法包括向该受试者给予一个有效量的在此所提供的化合物。该化合物可以具有化学式I（或任何其在此所描述的实施例）的结构。
在另一个方面中，提供了用作药剂的具有化学式(I)的化合物（或任何其在此所描述的实施例）。
仍在另一个方面中，提供了用于制备化合物的方法，这些化合物优选地与所述激酶的半胱氨酸残基形成一个可逆共价键。
仍在另一个方面中，提供了用于制备具有化学式(I)的化合物的方法（或任何其在此所描述的实施例）。
发明的详细说明
I.定义
除非另行说明，在本说明书和权利要求书中使用的以下术语是出于本申请的目的定义的并且具有以下含义。在此所使用的这些缩写具有在化学和生物领域内的其常规含义。在此所给出的这些化学结构和化学式是根据化学领域内已知的化合价标准规则而构建的。
除非另行说明，其本身或作为另一个取代基的一部分，术语“烷基”是指直链（即无支链的）或支链或其组合，具有特指数目的碳原子（即C1-C10是指一至十个碳，C1-C6是指一至六个碳）的烷基可以是完全饱和的（在此称为“饱和烷基”）、单不饱和的或多不饱和的，并且可以包括二价基团或多价基团。饱和烃基的实例包括，但不局限于，基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，以及例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体、等。不饱和烷基基团是具有一个或多个双键或三键的烷基基团。术语“烷基”包括饱和烷基、烯基以及炔基。饱和烷基可以具有从1至10个或1至6个碳原子。除非另行说明，其本身或作为另一个取代基的一部分，术语“烯基”是指具有一个或多个双键的直链的（即无支链的）或支链的烃链（例如二至十个、或二至六个碳原子）。不饱和烷基基团的实例包括，但不局限于，乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、等。除非另行说明，其本身或作为另一个取代基的一部分，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的直链的（即无支链的）或支链的烃链（例如二至十个、或二至六个碳原子）。炔基基团的实例包括，但不局限于，乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基、等。
“烷氧基”是经由一个氧连接物（-O-）被附接至该分子的剩余部分的烷基。“烷硫基”是经由一个硫连接物（-S-）被附接至该分子的剩余部分的烷基。
“卤代烷氧基”是被卤素取代的烷氧基。当该卤素是氟时，它还被称为“氟代烷氧基”。
“烷氧基羰基”是经由一个氧基羰基连接物（-C(O)O-）被附接至该分子的剩余部分的烷基，并且包括甲氧羰基、乙氧羰基等。
“氨基羰基”是指-CONRR’基团，其中R独立地是氢、未取代的烷基、或被一个取代基基团取代的烷基并且R’是氢、未取代的烷基、未取代的环烷基、未取代的环烷基烷基、未取代的芳基、未取代的芳烷基、未取代的杂芳基、未取代的杂芳烷基、未取代的杂环烷基、未取代的杂环基烷基、或被一个取代基基团取代的烷基，每个如在此所定义并且其中芳基、杂芳基、或杂环基环，单独的亦或另一个基团（例如，芳烷基）的一部分，任选地被一个、两个、或三个取代基基团取代。同样地，“氨基磺酰基”是指-SO2NRR’基团，其中R和R’是如对于氨基羰基所定义的。
其本身或作为另一个取代基的一部分，术语“亚烷基”、“亚烯基”、以及“亚炔基”是指衍生自烷基、烯基、或炔基的二价基团，示例为（但不局限于）亚甲基、亚乙基、-CH2CH2CH2CH2-、次亚乙烯基等。优选地，亚烷基可以是未取代的饱和（C1-C6）亚烷基。
如在此使用，术语“氨基”是指-NH2。
如在此使用，术语“羧基”是指-COOH（包括其药学上可接受的盐）。
除非另行说明，其本身或与另一个术语组合，术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链或其组合，由至少一个碳原子和至少一个选自下组的杂原子组成，该组由以下各项组成：O、N、P、Si以及S或CO，并且其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季胺化。这个或这些杂原子O、N、P和S以及Si或CO可以被放置于该杂烷基基团的任何内部位置或被放置于该烷基基团被附接至该分子的剩余部分的位置。实例包括，但不局限于，-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3、以及-CN。多达两个杂原子可以是连续的，例如像-CH2-NH-OCH3。类似地，其本身或作为另一个取代基的一部分，术语“杂亚烷基”是指衍生自杂烷基的二价基团，示例为（但不局限于）-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基基团而言，杂原子还可以占据该链末端中的任一个或两个（例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基、等）。如上所述，如在此使用，杂烷基基团包括通过一个杂原子被附接至该分子的剩余部分的那些基团。杂烷基可以是一至六个碳原子并且包含1-3个独立地选自N、O、或S的杂原子。
除非另行说明，其本身或与其他术语组合，术语“环烷基”和“杂环烷基”分别表示“烷基”和“杂烷基”的非芳香环形式（例如具有4至8个环原子或3至6个碳原子，一个杂环烷基可以具有4-8个环原子，其中一个或两个杂原子独立地选自N、O、或S）。额外地，对于杂环烷基而言，杂原子可以占据该杂环被附接至该分子的剩余部分的位置。杂环烷基可以包括一个或两个选自N、O、或S(O)n’的环杂原子，其中n’是一个从0至2的整数，剩余的环原子是碳。杂环烷基环或环烷基环任选地被融合至如在此所定义的一个或多个芳基环或杂芳基环（例如其中这些芳基环和杂芳基环是单环的）。融合至单环的芳基环或杂芳基环的杂环烷基环或环烷基环在本申请中被称为“双环的杂环烷基”环或“双环的环烷基”环。额外地，该杂环烷基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团所替代。更确切地，术语杂环烷基包括，但不局限于，吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基（homopiperidino）、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、二氢吲哚基、等。当该杂环烷基环不饱和时，它可以包含一个或两个环双键，条件是该环不是芳香族的。当该杂环烷基基团包含至少一个氮原子时，它也可以被称为杂环氨基并且它是该杂环烷基基团的一个子集。当该杂环烷基基团是一个饱和环并且不融合至如上所述的芳基环或杂芳基环时，在此它可以被称为饱和的单环杂环烷基。环烷基的实例包括，但不局限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括，但不局限于，1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。单独的或作为另一个取代基的一部分，“环亚烷基”和“杂环亚烷基”是指分别衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。
如在此使用，“杂环氨基”是指饱和的或不饱和的一价单环基团（例如具有4至8个环原子），其中一个或多个（例如2个）环原子是选自N、O、或S(O)n”的杂原子，其中n”是一个从0至2的整数，剩余的环原子是碳，条件是至少一个环原子是氮。额外地，该杂环氨基环中的一个或多个（例如2个）环碳原子可以任选地被-CO-基团所替代。当该杂环氨基环不饱和时，它可以包含一个或多个（例如两个）环双键，条件是该环不是芳香族的。除非另行说明，该杂环氨基环可以任选地被一个、两个、或三个取代基（例如独立地选自饱和的未取代烷基、羟基、饱和的未取代烷氧基、氨基、饱和的未取代烷氨基或饱和的未取代二烷氨基）取代。杂环氨基是上面所定义的杂环的一个子集。
除非另行说明，其本身或作为另一个取代基的一部分，术语“卤素”（halo或halogen）是指氟、氯、溴、或碘原子。额外地，术语例如“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，例如术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括，但不局限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、等。
术语“酰基”是指-C(O)R，其中R是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
除非另行说明，术语“芳基”是指一个芳香族取代基，该芳香族取代基可以是一个单一环或多重环（优选是从1至3个环），这些多重环可以被共价地融合在一起（即稠合环芳基）或连接。稠合环芳基是指融合在一起的多重环，其中至少一个稠合环是芳基环（例如苯基、1-萘基、2-萘基、或4-联苯基）。当两个环被融合在一起时，在此它们可以被称为稠合双环。当芳基是具有6至10个环原子的单环或稠合双环并且完全是芳香族的时，在此它被称为单环的(C6-C10)芳香族芳基或稠合的双环(C6-C10)芳香族芳基。
术语“杂芳基”是指包含从一个至多个（例如4个）选自N、O、和S的杂原子的芳基基团（或环），其中氮原子和硫原子是任选地被氧化的，并且这个或这些氮原子是任选地被季胺化的，剩余的环原子是碳。该杂芳基可以是具有5至14个（例如5至10个）环原子的单价单环的、双环的、或三环的（例如单环的或双环的）芳香族基团，其中一个或多个（例如一个、两个、或三个）环原子是选自N、O、或S的杂原子。实例包括，但不局限于，噻吩基、异吲哚基、苯并噁唑基、哒嗪基、三唑基、四唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、以及6-喹啉基。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基基团（即融合在一起的多重环，其中至少一个稠环是杂芳香族环）。当两个环被融合在一起时，在此它们可以被称为稠合双环。5,6-稠环杂芳基是指融合在一起的两个环，其中一个环具有5个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。同样地，6,6-稠环杂芳基是指融合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5-稠环杂芳基是指融合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基基团可以通过一个碳或杂原子被附接至该分子的剩余部分。如在此使用，术语“单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基”是指包含（例如一至三个）独立地选自N、O、或S的杂原子的一个或多个单环的或稠合的芳香族环，剩余的环原子是C。单独的或作为另一个取代基的一部分，“亚芳基”和“杂亚芳基”是指分别衍生自芳基和杂芳基的二价基团。
术语“芳烷基”和“杂芳烷基”意在包括其中的芳基基团或杂芳基基团被附接至烷基基团的那些基团（例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等），烷基基团包括其中一个碳原子（例如亚甲基基团）已经被例如氧原子替代的那些烷基基团（例如，苯氧甲基、2-吡啶氧甲基、3-(1-萘氧基)丙基、等）。
如在此使用，术语“氧代”是指被双键合至一个碳原子的氧。如在此使用，术语“羰基”是指-C(O)-基团。
“任选的”或“任选地”指的是随后描述的事件或情况可以发生但不需要发生，并且该描述包括其中该事件或情况发生的实例以及其中不发生该事件或情况的实例。例如，“任选地被烷基基团取代的杂环烷基基团”是指该烷基可以存在但是不需要存在，并且该描述包括其中该杂环烷基基团被烷基基团取代的情形以及其中该杂环烷基基团未被烷基取代的情形。
如在此使用，术语“烷基磺酰基”是指一个具有化学式-S(O2)-R’的部分，其中R’是如上所定义的烷基基团。R’可以具有指定数目的碳（例如“C1-C4烷基磺酰基”）。
上面的每个术语（例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”以及“杂芳基”）可以被下面所列的取代基取代。当“烷基”、“杂烷基”、“芳基”以及“杂芳基”被取代时，在此它们被称为“取代的烷基”、“取代的杂烷基”、“取代的芳基”以及“取代的杂芳基”。为了清楚起见，当“烷基”、“杂烷基”、“芳基”以及“杂芳基”未被取代时，在此它们被称为“未取代的烷基”、“未取代的杂烷基”、“未取代的芳基”以及“未取代的杂芳基”。额外地，由于“烷基”、“杂烷基”、“芳基”以及“杂芳基”包含饱和的和不饱和的基团，因此它们可以被额外地限制于这些涵盖的基团中的仅一个是预期的情形。例如，当“烷基”被称为“未取代的饱和烷基”时，这些术语仅覆盖饱和的并且未取代的烷基。术语“未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基”是指仅具有一至六个碳原子、仅被卤素取代并且饱和的“卤代烷基”。类似地，“未取代的饱和杂烷基”是指饱和的并且未被以下所列的取代基取代的杂烷基。
针对烷基和杂烷基基团的取代基（包括通常被称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、以及杂环烯基的那些基团）可以是多种选自以下，但不局限于以下中的一种或多种：-OR′、=O、=NR′、=N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、R’、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NR′-C(NR′R″R″′)=NR″″、-NR-C(NR′R″)=NR″″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN以及-NO2（例如-OR′、=O、=NR′、=N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-N R″C(O)2R′、-NR′-C(NR′R″R″′)=NR″″、-NR-C(NR′R″)=NR″″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN以及-NO2），-OR′、=O、=NR′、=N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-N R″C(O)2R′、-NR′-C(NR′R″R″′)=NR″″、-NR-C(NR′R″)=NR″″、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN以及-NO2，数目的范围是从零至（2m’+1），其中m’是这个基团中的碳原子的总数目。R′、R″、R″以及R″″各自独立地指氢，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基（例如，被1-3个卤素取代的芳基），取代的或未取代的杂芳基，取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基团、或芳烷基基团。优选地，R′、R″、R″以及R″″各自独立地指氢，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基（例如，被1-3个卤素取代的芳基），取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基团、或芳烷基基团。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在多于一个这些基团时，每个R基团独立地是如每个R′、R″、R″以及R″″基团所选择的。当R′和R″被附接至相同的氮原子时，它们可以与该氮原子合并以形成4-元、5-元、6-元、或7-元环。例如，-NR′R″意在包括，但不局限于，1-吡咯烷基和4-吡咯烷基。从上面取代基的讨论，本领域的普通技术人员将理解术语“烷基”意在包括以下基团，这些基团包括结合至除了氢基团之外的基团的碳原子，例如卤代烷基（例如，-CF3和-CH2CF3）和酰基（例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3、等）。
类似于针对烷基基团所描述的这些取代基，针对芳基和杂芳基基团的取代基是变化的并且可以选自，例如：卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR′R″、-NR″C(O)2R′、-NR-C(NR′R″R″′)=NR″″、-NR′-C(NR′R″)=NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′SO2R′、-CN和-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基、以及氟代(C1-C4)烷基，数目的范围是从零至该芳香族环系统中公开价（open valency）的总数，；并且其中R′、R″、R″′以及R″″优选地独立选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，例如，当存在多于一个的这些基团时，每个R基团独立地是如每个R′、R″、R″以及R″″基团所选择的。
位于该芳基环或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地形成一个具有化学式-T-C(O)-(CRR’)q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR’-或单键，并且q是一个从0至3的整数。可替代地，位于该芳基环或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被一个具有化学式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中A和B独立地是-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，并且r是一个从1至4的整数。这样形成的新环的单键之一可以任选地被一个双键替代。可替代地，位于该芳基环或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被一个具有化学式-(CRR’)s-X’-(C”R”’)d-的取代基替代，其中s和d独立地是从0至3的整数，并且X’是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”以及R’”优选地独立选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、以及取代的或未取代的杂芳基。如在此使用，术语“无论是被直接附接还是间接附接，其中该杂环烷基、芳基或杂芳基被…取代”是指无论它们是被直接结合还是经由连接基团结合，包括所有上述环（例如，无论它们是被直接附接还是经由OR′、-NR′R″、或-SR′…等基团中的O、N、或S…等附接，所有环都可以被取代）。
术语“吸电子基团”（“EWG”）指的是通过从邻近化学反应中心吸引负电荷改性作用于该化学反应中心的静电力的一个化学取代基。因此，吸电子基团吸引电子离开反应中心。结果是，该反应中心部分地比该吸电子基团不存在的情况下更积极。在一些实施例中，该化学反应中心是形成碳-碳双键（烯烃）的两个碳中的一个。在一些实施例中，该化学反应中心是附接到EWG上的烯烃碳。该吸电子基团功能是吸引电荷或电子离开该烯烃碳由此使得该烯烃碳缺电子（相对于该吸电子基团不存在的情况）。该缺电子的烯烃碳由此被赋予朝向富电子化学基团，例如一个激酶活性位点半胱氨酸的巯基的更高反应性。
除非另行说明，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧（O）氮（N）、硫（S）、磷（P）、以及硅（Si）（例如氮、氧、硫）。
如在此使用，“取代基基团”是指选自以下部分的基团：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(B)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、以及杂芳基：
(i)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(ii)被至少一个选自以下的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、以及杂芳基：
(a)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，以及
(b)被至少一个选自氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、以及未取代的杂芳基的取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基。
如在此使用，“大小有限的取代基”或“大小有限的取代基基团”是指一个选自上面针对“取代基基团”所描述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C20烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2元至20元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C3-C8（例如C4-C8）环烷基，并且每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的4元至8元杂环烷基。
如在此使用，“低级取代基”或“低级取代基基团”是指一个选自上面针对“取代基基团”所描述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C8烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2元至8元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C3-C7（例如C5-C7）环烷基，并且每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的4元至7元（优选是5元至7元）杂环烷基。
取决于在此所描述的这些化合物中发现的具体取代基，术语“药学上可接受的盐”意在包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物包含相对地酸性官能度时，碱加成盐可以通过在未掺水的亦或在适合的惰性溶剂中，使此类化合物的中性形式与足量的所希望的碱进行接触而获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐、或镁盐、或类似盐。当本发明的化合物包含相对地碱性官能度时，酸加成盐可以通过或者在未掺水的亦或在适合的惰性溶剂中，使此类化合物的中性形式与足量的所希望的酸进行接触而获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，这些无机酸像盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸（monohydrogencarbonic acid）、磷酸、一氢磷酸（monohydrogenphosphoric acid）、二氢磷酸（dihydrogenphosphoric acid）、硫酸、一氢硫酸（monohydrogensulfuric acid）、氢碘酸、或亚磷酸等；连同衍生自相对无毒的有机酸的盐，这些有机酸像乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸、等。还包括氨基酸（例如精氨酸等）的盐和有机酸（像葡糖醛酸或galactunoric酸等）的盐（参见例如，Berge（伯格）等人，“Pharmaceutical Salts”（“药学盐”），Journal ofPharmaceutical Science（《药物科学杂志》），1977，66，1-19）并且关于适合的药学上可接受的盐的额外信息可以发现于Remington′s Pharmaceutical Sciences（《雷明顿氏药物科学》），17th ed.（第17版），Mack Publishing Company（马克出版公司），Easton（伊斯顿），宾夕法尼亚州，1985，将其通过引用结合在此）。本发明的某些具体化合物包含碱性官能度和酸性官能度两者，这允许这些化合物可以被转化为碱亦或酸加成盐。
因此，本发明的化合物可以存在为盐，例如用药学上可接受的酸。本发明包括此类盐。此类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐（例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其包括消旋混合物的混合物）、琥珀酸盐、苯甲酸盐以及用氨基酸（例如谷氨酸）的盐。这些盐可以通过本领域的普通技术人员已知的方法制备。
这些化合物的中性形式优选地通过将该盐与碱或酸进行接触并且以常规方式分离出母体化合物来再生。化合物的母体形式与不同的盐形式在某些物理特性（例如在极性溶剂中的溶解度）方面不同。
本发明还包括具有化学式(I)的化合物的前药。术语前药旨在表示共价地结合载体，当该前药被给予给哺乳动物受试者时，这些载体能够释放具有化学式(I)的活性成分。活性成分的释放发生在体内。前药可以通过本领域的普通技术人员已知的技术制备。这些技术通常改性给定化合物中的适当的官能团。然而，这些改性的官能团在体内或通过常规操纵再生出最初的官能团。具有化学式(I)的化合物的前药包括其中羟基、氨基、羧基、或类似基团被改性的化合物。前药的实例包括，但不局限于，酯（例如，乙酸酯、甲酸酯以及苯甲酸酯衍生物）、氨基甲酸酯（例如，具有化学式(I)的化合物中的羟基或氨基官能团的N,N-二甲基氨羰基），酰胺（例如，三氟乙酰氨基、乙酰氨基等）、等。具有化学式(I)的化合物的前药也在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以具有不对称中心和/或几何异构体。包含一个不对称地取代原子的本发明的化合物能以旋光形式或消旋形式被分离。在本领域熟知如何制备旋光形式，例如通过材料的拆分。除非确切地指明特定的立体化学形式或异构体形式，所有的手性形式、非对映异构体形式、消旋形式都在本发明的范围之内。作为单独形式和其混合物，所有可能的互变异构体和顺反异构体都在本发明的范围之内。额外地，如在此使用，虽然仅给出了几个实例，但是术语烷基包括所述烷基基团的所有可能的异构体形式。此外，虽然仅给出了几个实例，当这些环基（例如芳基、杂芳基、杂环烷基）被取代时，它们包括所有的位置异构体。此外，具有化学式(I)的化合物的所有多晶形式（包括无定形形式）及其水合物都在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物拥有不对称碳原子（光学中心）或双键；消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体以及单独的异构体被涵盖在本发明的范围之内。本发明的化合物不包括本领域内已知的太不稳定以至于不能合成和/或分离的那些。
本发明的化合物还可以包含在构成此类化合物的一个或多个原子处的反常比例的原子同位素。例如，这些化合物可以被放射性同位素进行放射性标记，例如像氚（3H）、碘-125（125I）或碳-14（14C）。无论是否是放射性的，本发明的化合物的所有同位素变种都被涵盖在本发明的范围之内。
当在此所提供的化合物的一个取代基是“R-取代的”（例如R7-取代的）时，如果适当的话，它意味着该取代基被一个或多个命名为R的基团（例如R7）所取代。该取代基的每种形态可以是不同的。在一些实施例中，该取代基仅被一个命名为R的基团所取代。在此所提供的每个已被编号的R取代基能可替代地被称为上撇号数目（primed number），例如单撇号（first prime）（′）、双撇号（second prime）（″）、三撇号（third prime）（″′）等。例如，R7能可替代地被称为R7′、R7″、R7″′。除非另外指出，上撇号数目的R取代基符合与R取代基本身相同的定义，但是当上撇号数目的R取代基和R取代基本身这二者都出现在具有化学式的化合物中时，两者任选地不同。除非另行说明，例如，R7和R7′独立地选自相同的马库什组（Markush group）定义。
一种“药学上可接受的载体或赋形剂”指的是在制备药物组合物中有用的一种载体或赋形剂，该组合物通常是安全、无毒的并且不是生物学上或其他方面不希望的，并且包括对于兽用连同人类药用是可接受的一种载体或赋形剂。如在本说明书和权利要求书中使用的“一种药学上可接受的载体/赋形剂”包括一种和超过一种此类赋形剂两者的情况。
取决于在此所描述的这些化合物中发现的具体取代基部分，术语“药学上可接受的盐”意在包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物包含相对地酸性官能度时，碱加成盐可以通过在未掺水的亦或在适合的惰性溶剂中，使此类化合物的中性形式与足量的所希望的碱进行接触而获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐、或镁盐、或类似盐。当本发明的化合物包含相对地碱性官能度时，酸加成盐可以通过在未掺水的亦或在适合的惰性溶剂中，使此类化合物的中性形式与足量的所希望的酸进行接触而获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，这些无机酸像盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸（monohydrogencarbonic acid）、磷酸、一氢磷酸（monohydrogenphosphoric acid）、二氢磷酸（dihydrogenphosphoricacid）、硫酸、一氢硫酸（monohydrogensulfuric acid）、氢碘酸、或亚磷酸等；连同衍生自相对无毒的有机酸的盐，这些有机酸像乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、等。还包括氨基酸（例如精氨酸等）的盐和有机酸（像葡糖醛酸或galactunoric酸等）的盐（参见例如，Berge（伯格）等人，“Pharmaceutical Salts”（“药学盐”），Journal ofPharmaceutical Science（《药物科学杂志》），1977，66，1-19）。本发明的某些具体化合物包含碱性官能度和酸性官能度两者，这允许这些化合物可以被转化为碱亦或酸加成盐。
术语“治疗”（treating或treatment）是指在损伤、病理学或病症的治疗或改善中任何成功的象征，这些象征包括任何客观的或主观的参数，例如症状的消除、缓解、减轻或使得该损伤、病理学或病症对该患者来说更加可以忍受；恶化或衰退的速率的减缓；使得恶化的终点更少使人衰弱；改善患者身体上的或精神上的幸福感。症状的治疗或改善可以基于客观的或主观的参数；包括身体检查、神经精神病学测验和/或精神评估的结果。例如，在此所呈现的某些方法通过抑制其生长和或导致癌症的缓解来减少癌症的发病率而成功地治疗癌症。
具有化学式I的化合物的一个“有效量”是有助于疾病的一个或多个症状的治疗、预防、或减少的足够量，或有助于抑制相对于不存在激酶抑制剂下的蛋白激酶的活性的足够量。当就疾病的治疗而言列举时，“有效量”也可以被称为“治疗有效量”。一个或多个症状的“减少”（以及这个短语的语法等效物）是指这个或这些症状的严重性或频率的减少，或这个或这些症状的消除。一种药物的“预防有效量”是当向受试者给予时，将具有预期的预防效果的量，例如，预防或延迟疾病的发作（或复发）、或减少疾病或其症状发作（或复发）的可能性。完全预防的效果不必需通过一个剂量的给予而出现，并且可以仅在一系列剂量的给予之后出现。因此，预防有效量能以一个或多个给予的形式来给予。如在此使用，“活性减少量”是指减少相对于不存在拮抗剂下的酶的活性所需的该拮抗剂的量。如在此使用，“功能扰乱量”是指扰乱相对于不存在拮抗剂下的破骨细胞或白细胞的功能所需的该拮抗剂的量。
术语“激酶”、“蛋白激酶”等是指将来自供体分子（例如ATP）的磷酸基团转移至底物的酶。将来自供体的磷酸基团转移至底物的过程常规地被称为磷酸化作用。在蛋白磷酸化作用的背景下，术语“底物”是指接受磷酸基团并且因此被磷酸化的化合物（例如蛋白）。已知的人类蛋白激酶的蛋白序列可以使用本领域的普通技术人员所熟悉的标准蛋白比对技术进行比对。使用这样的一种比对结合关于小分子激酶抑制剂的已知结合位点的结构信息，这些小分子激酶抑制剂结合至激酶的ATP结合位点，可能鉴定出每种激酶内构成ATP结合位点的残基。然后可以基于ATP结合位点内的非保守性半胱氨酸残基的存在将激酶进行分组，该非保守性半胱氨酸残基可以被定向以用于可逆性共价抑制。这些半胱氨酸残基在此被称为Cys1–Cys27。这些可命中标靶的半胱氨酸残基中的每个可以发现于一种或多种激酶序列中。下表1依据其可命中标靶的半胱氨酸残基Cys1–Cys27列出了人类激酶。下表表明了具有指定结构元件的每个半胱氨酸残基的通常位置。还提供了对应于三种代表性激酶序列的Cys1–Cys27的序列编号。
表1
此外，针对代表性数目的激酶，下面提供了Cys残基数目和相关联的知识库（UniprotKB）序列标识。
II.化合物
在一个第一方面中，提供了具有化学式I的结构的化合物：
在一些实施例中，这些化合物是激酶抑制剂。在化学式I中，R1是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一个实施例中，R1是取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基。在另一个实施例中，R1是取代的或未取代的饱和烷基。L1-Z-R1、L1-R1和/或R1可以被设计为适合在一个激酶ATP结合位点内和/或结合至该激酶ATP结合位点内的氨基酸（例如一个激酶ATP结合位点部分）。仍在另一个实施例中，R1是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，条件是当L1是一个键、-C(O)-、-N(L2R5)C(O)-、-OC(O)-、-S(O)n-、,-(OL2R5)OP(O)-、-N(L2R5)SO2-、或-(N(L2R5))NP(O)-时，R1是取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基。仍在另一个实施例中，R1是取代的饱和(C3-C6)环烷基、包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的取代的饱和4至8元饱和杂环烷基，取代的单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基，或取代的单环的或稠合双环的5-10元芳香族杂芳基。
Z是一个键、-O-、-N(Ra)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的杂亚烷基、取代的或未取代的环亚烷基、取代的或未取代的杂环亚烷基、取代的或未取代的亚芳基或取代的或未取代的杂亚芳基。在一些实施例中，Z是一个键、-O-、-N(Ra)-、取代的或未取代的亚烷基或取代的或未取代的杂环亚烷基。在一些实施例中，Z是一个键、-O-、-N(Ra)-、或未取代的亚烷基（例如亚甲基）。在一些实施例中，Z是一个键或未取代的饱和(C1-C6)亚烷基。在一些实施例中，Ra是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。Ra可以是氢或未取代的烷基。
在一些实施例中，Z是一个键、-O-、-N(Ra)-、Ra1-取代的或未取代的亚烷基、Ra1-取代的或未取代的杂亚烷基、Ra1-取代的或未取代的环亚烷基、Ra1-取代的或未取代的杂环亚烷基、Ra1-取代的或未取代的亚芳基或Ra1-取代的或未取代的杂亚芳基。Ra可以是Ra1-取代的或未取代的亚烷基、Ra1-取代的或未取代的杂亚烷基、Ra1-取代的或未取代的环亚烷基、Ra1-取代的或未取代的杂环亚烷基、Ra1-取代的或未取代的亚芳基或Ra1-取代的或未取代的杂亚芳基。在一些实施例中，Ra是Ra1-取代的或未取代的亚烷基（例如C1-C10亚烷基（例如甲基或乙基））。
Ra1是卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-CF3、Ra2-取代的或未取代的烷基、Ra2-取代的或未取代的杂烷基、Ra2-取代的或未取代的环烷基、Ra2-取代的或未取代的杂环烷基、Ra2-取代的或未取代的芳基或Ra2-取代的或未取代的杂芳基。Ra2是卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-CF3、Ra3-取代的或未取代的烷基、Ra3-取代的或未取代的杂烷基、Ra3-取代的或未取代的环烷基、Ra3-取代的或未取代的杂环烷基、Ra3-取代的或未取代的芳基或Ra3-取代的或未取代的杂芳基。Ra3是卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。
L1是一个键、-C(O)-、-N(L2R5)C(O)-、-OC(O)-、-S(O)n-、-(OL2R5)OP(O)-、-N(L2R5)SO2-、-(N(L2R5))NP(O)-、 取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的杂亚烷基、取代的或未取代的环亚烷基、取代的或未取代的杂环亚烷基、取代的或未取代的亚芳基、或取代的或未取代的杂亚芳基。在一些实施例中，L1是-C(O)-、-N(L2R5)C(O)-、-S(O)n-、-(OL2R5)OP(O)-、-N(L2R5)SO2-、-(N(L2R5))NP(O)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的杂亚烷基、取代的或未取代的环亚烷基、取代的或未取代的杂环亚烷基、取代的或未取代的亚芳基、或取代的或未取代的杂亚芳基。符号n是0、1或2。在一些实施例中，n是1或2。在一些实施例中，L1是一个键。在另一个实施例中，其中L1是一个键，R1不是取代的或未取代的杂芳基，其中至该化合物的剩余部分的附着点是一个杂原子。在 中的环A是取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的杂环烷基。在一些实施例中，环A是R16-取代的或未取代的杂芳基或R16-取代的或未取代的杂环烷基。在一些实施例中，-CO-和-SO2-基团被附接至-C(CN)=CHC(R2)(R3)(R4)部分。环A可以被一个、两个、或三个独立地选自以下的取代基所取代：氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基、未取代的饱和(C1-C6)-卤代烷氧基、-S(C1-C6)未取代的饱和烷基、-SO2(C1-C6)未取代的饱和烷基、羧基、或-COO-(C1-C6)未取代的饱和烷基。
在一些实施例中，L1是一个键、-C(O)-、-N(L2R5)C(O)-、-S(O)n-、-(OL2R5)OP(O)-、-N(L2R5)SO2-、-(N(L2R5))NP(O)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的杂亚烷基、取代的或未取代的环亚烷基、取代的或未取代的杂环亚烷基、取代的或未取代的亚芳基、或取代的或未取代的杂亚芳基。在一些实施例中，L1是-(N(L2R5))NP(O)-、-N(L2R5)C(O)-、或-N(L2R5)SO2-，并且R5和R1任选地被连接在一起以形成一个取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，L1是-N(L2R5)C(O)-。在一些相关实施例中，R2和R3通过一个碳原子被附接至该分子的剩余部分（即R2和R3的附着点是一个碳原子）。在一些实施例中，L1是-N(L2R5)C(O)-并且R2和R3通过一个碳原子被附接至该分子的剩余部分。在一些实施例中，R4不是氢。在一些实施例中，L1是-N(L2R5)C(O)-并且R2和R3通过一个碳原子被附接至该分子的剩余部分，并且R4是氢。
在一些实施例中，L1是一个键、-C(O)-、-N(L2R5)C(O)-、-OC(O)-、-S(O)n-、-(OL2R5)OP(O)-、-N(L2R5)SO2-、-(N(L2R5))NP(O)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的亚芳基、取代的或未取代的杂亚芳基、杂环氨基磺酰基、或杂环氨基羰基，其中n是0、1、或2。在一些实施例中，L1是-C(O)-、-N(L2R5)C(O)-、-OC(O)-、-S(O)n-、-N(L2R5)SO2-、其中n是0、1或2；L2是一个键或取代的或未取代的饱和(C1-C6)亚烷基；R5是氢；其中环A的-CO-和-SO2-基团被附接至-C(CN)=CHC(R2)(R3)(R4)部分；并且环A被一个、两个、或三个独立地选自以下的取代基所取代：氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基、未取代的饱和(C1-C6)-卤代烷氧基、-S(C1-C6)未取代的饱和烷基、-SO2(C1-C6)未取代的饱和烷基、羧基、或-COO-(C1-C6)未取代的饱和烷基。
在一些实施例中，L1是CO并且R1是取代的饱和4至8元饱和杂环烷基，该饱和杂环烷基包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子。
在一些实施例中，L1是-CO-并且R1是吡咯烷基、哌啶基、或氮杂环丁烷基，其中每个前述环经由氮环原子被附接至L1并且：(i)被一个、两个或三个取代基所取代，其中两个取代基独立地选自氢、卤素、或-OR′（其中R’是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基）并且第三个取代基选自-OR′、-NR′R″、或R′，其中R″是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R’是-未取代的饱和(C1-C6)亚烷基-单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基、-未取代的饱和(C1-C6)亚烷基-单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基、单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基、或单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基，其中-未取代的饱和(C1-C6)亚烷基-单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基、-未取代的饱和(C1-C6)亚烷基-单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基、单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基、或单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基中的芳基环和杂芳基环：(ii)被一至三个独立地选自氢、卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR′R″、-NR″C(O)2R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′SO2R′、R’、-CN、-NO2、未取代的饱和氟代(C1-C4)烷氧基、或未取代的饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基所取代，其中R”是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R′是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、被一个或两个卤素、-OR′、-NR′R″取代的饱和(C1-C6)烷基（其中-OR′和-NR′R″中的R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基；或R′和R″被附接至同一个氮原子，它们可以与该氮原子合并以形成4-7元环）、未取代的饱和(C3-C6)环烷基、4至8元饱和杂环烷基（包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）、单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基或单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基，其中无论是被直接附接还是间接附接，(ii)中的杂环烷基、芳基或杂芳基：(iii)被一至三个独立地选自氢、卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR′R″、-NR″C(O)2R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′SO2R′、R’、-CN、-NO2、未取代的饱和氟代(C1-C4)烷氧基、或未取代的饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基所取代，其中R”是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R′是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、被一个或两个卤素、-OR′、-NR′R″取代的饱和(C1-C6)烷基（其中-OR′、-NR′R″中的R’和R”独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基，或R′和R″被附接至同一个氮原子，它们可以与该氮原子合并以形成4-7元环）、未取代的饱和(C3-C6)环烷基、4至8元饱和杂环烷基（包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）、单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基或单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基，其中无论是被直接附接还是间接附接，(iii)中的杂环烷基、芳基或杂芳基被一至三个独立地选自氢、卤素、未取代的饱和(C1-C6)烷基、-OR′、-NR′R″、-C(O)R′、-CO2R′、-S(O)2R′、-CN、未取代的饱和氟代(C1-C4)烷氧基、以及未取代的饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基所取代，其中R’是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
在一些实施例中，在前一段落的(i)中的-OR′、-NR′R″、或R′被附接至哌啶基的3位和吡咯烷基的2位，并且R’是-未取代的饱和(C1-C6)亚烷基-5至10元芳香族杂芳基或-5至10元芳香族杂芳基，其中单环的或稠合双环的杂芳基环是吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、嘧啶基、吡啶基、吲哚基、7-氮杂吲哚基、或嘌呤基。
在一些实施例中，L1是-NHCO-或-NHSO2-并且R1是被以下取代的单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基或单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基：(i)一至三个独立地选自氢、卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR′R″、-NR″C(O)2R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′SO2R′、R’、-CN、-NO2、饱和氟代(C1-C4)烷氧基、或饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基，其中R”是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R′是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、被一个或两个卤素、-OR′、-NR′R″取代的饱和(C1-C6)烷基（其中-OR′和-NR′R″中的R’和R”独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基，或R′和R″被附接至同一个氮原子，它们可以与该氮原子合并以形成4-7元饱和环）、未取代的饱和(C3-C6)环烷基、4至8元饱和杂环烷基（包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）、单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基、或单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基，条件是这三个取代基中至少之一不是氢并且其中无论是被直接附接还是间接附接至R1，(i)中的杂环烷基、芳基或杂芳基：(ii)被一至三个独立地选自氢、卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR′R″、-NR″C(O)2R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′SO2R′、R’、-CN、-NO2、未取代的饱和氟代(C1-C4)烷氧基、或未取代的饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基所取代，其中R”是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基）并且R′是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、被一个或两个卤素、-OR′、-NR′R″取代的饱和(C1-C6)烷基（其中-OR′和-NR′R″中的R’和R”独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基，或R′和R″被附接至同一个氮原子，它们可以与该氮原子合并以形成4-7元环）、未取代的饱和(C3-C6)环烷基、4至8元饱和杂环烷基（包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）、单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基或单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基，其中无论是被直接附接还是间接附接，(ii)中的杂环烷基、芳基或杂芳基被一至三个独立地选自氢、卤素、未取代的饱和(C1-C6)烷基、-OR′、-NR′R″、-C(O)R′、-CO2R′、-S(O)2R′、-CN、未取代的饱和氟代(C1-C4)烷氧基、以及未取代的饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基所取代，其中R’是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
L2是一个键、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的杂亚烷基、取代的或未取代的环亚烷基、取代的或未取代的杂环亚烷基、取代的或未取代的亚芳基、或取代的或未取代的杂亚芳基。
R5是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，L1是-(N(L2R5))NP(O)-、-N(L2R5)C(O)-、或-N(L2R5)SO2-，并且R5和R1任选地被连接在一起以形成一个取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。
R2和R3独立地是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R2和R3任选地被连接在一起（与其附接至其上的碳）以形成一个取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基。在一个实施例中，R2和R3独立地是取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基。在另一个实施例中，R2和R3独立地是取代的或未取代的饱和烷基。
仍在另一个实施例中，R2和R3独立地是取代的或未取代的饱和烷基、未取代的杂烷基、或取代的或未取代的杂环烷基，条件是R2和R3中的烷基和杂环烷基未被取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基所取代。仍在另一个实施例中，R2和R3独立地是取代的或未取代的饱和烷基。仍在另一个实施例中，R2和R3任选地被连接在一起以形成一个取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的杂环烷基。仍在另一个实施例中，R2和R3独立地是取代的或未取代的饱和(C1-C8)烷基，或R2和R3任选地被连接在一起以形成一个取代的或未取代的(C3-C6)-环烷基、或取代的或未取代的4至8元杂环烷基（包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子），条件是R2和R3中的烷基和杂环烷基未被取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基所取代。仍在另一个实施例中，R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。仍在另一个实施例中，R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是被一至三个独立地选自-OR’或-NR’R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基，其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。仍在另一个实施例中，R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是-NR4AR4B或-OR4A，其中R4A和R4B独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、或被一至三个独立地选自-OR’或-NR’R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基，其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。仍在另一个实施例中，R2和R3可以独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是未取代的饱和4-7-元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）或包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子并且被一个或两个未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和-O(C1-C6)烷基、或氟取代的饱和的4-7-元杂环烷基。仍在另一个实施例中，R2和R3可以被连接在一起以形成一个未取代的饱和(C3-C6)环烷基，被一个或两个独立地选自未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和-O(C1-C6)烷基、或卤素的取代基所取代的饱和(C3-C6)环烷基。仍在另一个实施例中，R2和R3被连接在一起以形成一个未取代的饱和(C3-C6)环烷基。仍在另一个实施例中，R2和R3被连接在一起以形成未取代的饱和4至6元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）或被一至三个独立地选自未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和O(C1-C6)烷基、或卤素的取代基所取代的饱和4至6元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）。仍在另一个实施例中，R2和R3是甲基或乙基并且R4是氢、甲基、乙基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙氨基、异丙氨基、丁基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、环氧丙烷基、或氮杂环丁烷基，其中每个前述环任选地被一个或两个独立地选自甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氯、或氟的取代基所取代。仍在另一个实施例中，R2和R3被连接在一起以形成环丙基、环丁基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、或环氧丙烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或氮杂环丁烷基任选地被一个或两个独立地选自甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氯或氟的取代基所取代，并且R4是氢或甲基或乙基。
在一些实施例中，当R2和R3被连接在一起以形成一个取代的哌啶基时，那么该取代的哌啶基被一个未取代的烷基（例如C1-C8烷基，例如饱和烷基）或未取代的杂烷基（例如2-8元杂烷基）所取代。在一些实施例中，当R2和R3被连接在一起以形成一个取代的哌啶基并且R4是氢时，那么该取代的哌啶基被一个未取代的烷基（例如C1-C8烷基，例如饱和烷基）或未取代的杂烷基（例如2-8元杂烷基）所取代。
在一些实施例中，R2和R3不被连接在一起以形成一个取代的哌啶基。在一些实施例中，R4是氢，R2和R3不被连接在一起以形成一个取代的哌啶基。
R4独立地是氢、-NR4AR4B、-OR4A、-SR4A、-CN、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R4独立地是氢、-NR4AR4B、-OR4A、-CN、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一个实施例中，R4是取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基。在另一个实施例中，R4是取代的或未取代的饱和烷基。R4A和R4B独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一个实施例中，R4A和R4B独立地是取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基。在另一个实施例中，R4A和R4B独立地是取代的或未取代的饱和烷基。
仍在另一个实施例中，R4独立地是氢、-NR4AR4B、-OR4A、-SR4A、-CN、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的杂环烷基，其中R4A和R4B独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基，条件是R4中的烷基和杂环烷基未被取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基所取代。仍在另一个实施例中，R4是氢、-NR4AR4B、-OR4A、-SR4A、取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的4至8元杂环烷基（包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子），其中R4A和R4B独立地是氢、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、或取代的或未取代的4至8元杂环烷基（包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子），条件是R4中的烷基和杂环烷基未被取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基所取代。仍在另一个实施例中，R4A和R4B独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、或被一至三个独立地选自-OR’或-NR’R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基，其中R’和R”独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基。仍在另一个实施例中，R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是氢，未取代的饱和(C1-C6)烷基，被一至三个独立地选自-OR’或-NR’R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基（其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基），-NR4AR4B，-OR4A[其中R4A和R4B独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、或被一至三个独立地选自-OR’或-NR’R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基（其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基]，未取代的饱和4-7-元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子），包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子并且被一个或两个未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和-O(C1-C6)烷基、或氟取代的饱和4-7-元杂环烷基，被一个不饱和4-7-元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）取代的饱和(C1-C6)烷基，被一个饱和4-7-元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子并且被一个或两个未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和-O(C1-C6)烷基、或氟取代）取代的饱和(C1-C6)烷基。仍在另一个实施例中，R4是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
在一些实施例中，该化合物不是(E)-3-(1-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)哌啶-4-基)-2-氰基-N-甲基丙烯酰胺；2-戊烯腈，2-(2,2-二甲基-1-氧代丙基)-4,4-二甲基-；1H-苯并咪唑-2-乙腈，α-(2,2-二甲基亚丙基)-；苯丙腈，α-(2,2-二甲基亚丙基)-β-氧代-；十四烷酸，2-[2-[[2-丁基-5-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基]磺酰基]-2-氰基乙烯基]-2-十二烷基-，4-羟苯基脂，3-丁烯酸，4-氰基-2,2-二甲基-4-(2-吡啶基)-，乙酯；3-丁烯酸，2-乙酰基-4-氰基-4-[(4-甲苯基)磺酰基]-2-亚硝基-乙脂；2-吡啶乙腈，α-(2,2-二甲基亚丙基)-；3-丁烯酸，2-乙酰基-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-氰基-2-[2-(3-硝基苯基)二氮烯基]-，乙脂；3-丁烯酸，2-乙酰基-2-[2-(4-氯苯基)二氮烯基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-氰基-，乙脂；3-丁烯酸，2-乙酰基-4-氰基-4-[(4-甲苯基)磺酰基]-2-[2-(4-硝基苯基)二氮烯基]-，乙脂；3-丁烯酸，2-乙酰基-2-[2-(4-溴苯基)二氮烯基]-4-氰基-4-[(4-甲苯基)磺酰基]-，乙脂；3-丁烯酸，2-乙酰基-2-[2-(4-氯苯基)二氮烯基]-4-氰基-4-[(4-甲苯基)磺酰基]-，乙脂；2-己烯二酸（Hexenedioic acid），2-氰基-5-羟基-4,4-二甲基-5-(三氟甲基)-，1-乙基6-甲酯；α-D-吡喃半乳糖，1,2:3,4-双-O-(1-甲基亚乙基-，(2E)-2-氰基-4,4-二甲基-2-戊烯酸酯；L-苯丙氨酸，N-[(2E)-2-氰基-4,4-二甲基-1-氧代-2-戊-1-基]-，甲酯；2-壬烯酸，2-氰基-4,4,8-三甲基-，苯基甲酯；2,6-庚二烯酸，2-氰基-4,4-二甲基-，乙脂；2,5-己二烯酸（hexadienoic acid），2-氰基-4,4-二甲基-6,6-二苯基-，乙脂；2H-四唑-5-乙腈，α-(2,2-二甲基亚丙基)-2-(2-丙-1-基)-；2-戊烯酸，2-氰基-4,4-二甲基-，乙脂；2-戊烯酸，2-氰基-4,4-二甲基-，甲酯；2-戊烯酰胺（pentenamide），N-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-氰基-4,4-二甲基-；3-丁烯酸，4-氰基-2,2-二甲基-4-(2-吡啶基)-，乙脂；2-吡啶乙腈，α-(2,2-二甲基亚丙基)-；2-戊烯酸，4-溴-2-氰基-4-甲基-，甲酯；2-戊烯酸，2-氰基-4,4-二甲基-，乙脂；2-丙烯酸，2-氰基-3-[3-甲酰基-2,2-二甲基环丙基]-，乙脂；环丙甲酸，3-[(1E)-2-氰基-2-氟乙烯基]-2,2-二甲基-，(2-甲基[1,1′-联苯基]-3-基)甲酯；2-丙烯酸，2-氰基-3-环丙基-，乙脂；环丙甲酸，2,2-二氯-1-(2-氰基-3-甲氧基-3-氧代-1-丙-1-基)-，乙脂；环丙甲酸，3-[(1E)-2-氰基-3-甲氧基-3-氧代-1-丙-1-基]-2,2-二甲基-，[5-(苯甲基)-3-呋喃基]甲酯；环丙甲酸，2-(2-氰基-3-甲氧基-3-氧代-1-丙-1-基)-，乙脂；2-丙烯酸，2-氰基-3-(1-甲基环丙基)-，甲酯；2-丙烯酸，2-氰基-3-[2-(三氟甲基)环丙基]-，甲酯；2-丙烯酸，2-氰基-3-[1-(三氟甲基)环丙基]-，甲酯；2-丙烯酸，2-氰基-3-(1-甲基环丙基)-，乙脂；环丙甲酸，3-(2-羧基-2-氰基乙烯基)-2,2-二甲基-，1-[[2,3,5,6-四氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲基]脂；环丙甲酸，3-[(1E)-2-氰基-3-(1,1-二甲基乙氧基)-3-氧代-1-丙-1-基]-2,2-二甲基-，[2,3,5,6-四氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲酯；环丙甲酸，3-[(1E)-2-氰基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代-1-丙-1-基]-2,2-二甲基-，[2,3,5,6-四氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲酯；环丙甲酸，3-[(1E)-2-氰基-3-氧代-3-(2-丙-1-基氧基)-1-丙-1-基]-2,2-二甲基-，[2,3,5,6-四氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲酯；环丙甲酸，3-[(1E)-2-氰基-3-氧代-3-丙氧基-1-丙-1-基]-2,2-二甲基-，[2,3,5,6-四氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲酯；环丙甲酸，3-[(1E)-2-氰基-3-甲氧基-3-氧代-1-丙-1-基]-2,2-二甲基-，[2,3,5,6-四氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲酯；环丙甲酸，3-[(1E)-2-氰基-3-乙氧基-3-氧代-1-丙-1-基]-2,2-二甲基-，[2,3,5,6-四氟-4-(甲氧基甲基)苯基]甲酯；1,2-苯并异噻唑-3-乙腈，α-(环丙基亚甲基)-5-[3,6-二氢-3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-；2-丙烯酸，2-氰基-3-(2,2-二氯-1-甲基环丙基)-，乙脂；2-丙烯酸，2-氰基-3-环丙基-，乙脂；环丙甲酸，3-(2-氰基-3-乙氧基-3-氧代-1-丙-1-基)-2,2-二甲基-，氰基(3-苯氧基苯基)甲酯；环丙甲酸，3-(2-氰基-3-乙氧基-3-氧代-1-丙-1-基)-2,2-二甲基-，(3-苯氧基苯基)甲酯；环丙甲酸，3-(2-氰基-3-甲氧基-3-氧代-1-丙-1-基)-2,2-二甲基-，(3-苯氧基苯基)甲酯；环丙甲酸，3-(2-氰基-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基)-2,2-二甲基-，[5-(苯甲基)-3-呋喃基]甲酯；环丙甲酸，3-(2-氰基-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基)-2,2-二甲基-，1,1-二甲基乙脂；环丙甲酸，3-(2-氰基-3-甲氧基-3-氧代-1-丙-1-基)-2,2-二甲基-，2-甲基-4-氧代-3-(2-丙-1-基)-2-环戊-1-基脂；N-(1-(4-氯苯基)乙基)-2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酰胺，N-(1-(4-氯苯基)乙基)-2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰胺，2-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈，环丙甲酸，3-(2-氰基-3-甲氧基-3-氧代-1-丙-1-基)-2,2-二甲基-或其任何盐。在一个实施例中，该化合物不是具有被直接附接至在吡啶基2-位处的α-碳的吡啶基的化合物。在另一个实施例中，该化合物不是具有被直接附接至在吡啶基2-位处的α-碳的吡啶基的化合物，其中该吡啶基在4-位处被取代。
在一些实施例中，在此所提供的化合物（例如具有化学式(I)的化合物）不包含：
(i)具有化学式的取代的或未取代的杂芳基环（例如未取代的杂芳基环），其中这些虚线是任选的键并且Z1、Z2、以及Z3是N或C（遵循化合价的正常化学规则），条件是Z1、Z2、以及Z3中的一个或两个是N，其中这些环原子中至少之一是至该化合物的剩余部分的附着点，并且其中NH部分的氢可以被至该化合物的剩余部分的键所替代；或
(ii)具有化学式的取代杂芳基环，其中Z4和Z5独立地是N或C（遵循化合价的正常规则），条件是Z4和Z5中至少之一是N并且另外的条件是Z4和Z5两者都不是N，其中这些环原子中至少之一是至该化合物的剩余部分的附着点，并且其中NH部分的氢可以被至该化合物的剩余部分的键所替代。Z1、Z2、Z3、Z4以及Z5的N或C的化合价由至邻近环原子的单键或双键填充，至该化合物的剩余部分的键和/或至氢或取代基的键在本发明的范围之内。
在一些实施例中，R2和R3独立地是未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。R2和R3还可以独立地是未取代的C1-C8烷基、未取代的2元-8元杂烷基、未取代的C3-C8环烷基、未取代的3元至8元杂环烷基、未取代的苯基或未取代的5元或6元杂芳基。R2和R3还可以独立地是未取代的C1-C6烷基、未取代的2元-6元杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3元至6元杂环烷基、未取代的苯基或未取代的5元或6元杂芳基。R2和R3还可以独立地是未取代的C1-C3烷基、未取代的2元-3元杂烷基、未取代的C3-C8环烷基、未取代的3元至8元杂环烷基、未取代的苯基或未取代的5元或6元杂芳基。R2和R3还可以独立地是未取代的C1-C8烷基（例如C1-C3烷基）。
在一些实施例中，R2和R3是甲基。在一些相关实施例中，R4不是氢。在一些相关实施例中，L1不是-OC(O)-。
在一些实施例中，R2和R3被连接在一起以形成一个取代的或未取代的C3-C8环烷基。在一些实施例中，R2和R3被连接在一起以形成一个取代的或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R2和R3被连接在一起以形成一个取代的或未取代的环丙基。在一些相关实施例中，L1不是-OC(O)-。
R4独立地是氢、-NR4AR4B、-OR4A、-SR4A、-CN、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R4独立地是氢、-NR4AR4B、-OR4A、-CN、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。R4还可以独立地是氢、-NR4AR4B、-OR4A、-SR4A、-CN、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一个实施例中，R4是取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基。在另一个实施例中，R4是取代的或未取代的饱和烷基。R4A和R4B独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一个实施例中，R4A和R4B独立地是取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基。在另一个实施例中，R4A和R4B独立地是取代的或未取代的饱和烷基。
在一些实施例中，R4是氢、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。R4还可以独立地是未取代的C1-C8烷基、未取代的2元-8元杂烷基、未取代的C3-C8环烷基、未取代的3元至8元杂环烷基、未取代的苯基或未取代的5元或6元杂芳基。R4还可以是氢、未取代的C1-C6烷基、未取代的2元-6元杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、未取代的3元至6元杂环烷基、未取代的苯基或未取代的5元或6元杂芳基。R4还可以是氢、未取代的C1-C3烷基、未取代的2元-3元杂烷基、未取代的C3-C8环烷基、未取代的3元至8元杂环烷基、未取代的苯基或未取代的5元或6元杂芳基。R4还可以是氢、未取代的C1-C8烷基（例如C1-C3烷基）。在一些实施例中，R4是甲基。在一些实施例中，R4不是氢。
在一些实施例中，R4不是氢并且R2和R3是甲基。
在一个实施例中，-L1-Z-R1是一个吸电子基团。当-L1-Z-R1是一个吸电子基团时，那么L1、Z或-R1中至少之一必须是吸电子的（如下所定义的）。这就是说L1、Z或-R1中之一或两者必须是吸电子的。在一些实施例中，L1是一个键或吸电子基团。当L1是一个键并且Z是一个键时，R1是一个吸电子基团。在一些另外的实施例中，吸电子基团被附接至具有化学式I的化合物的α-碳（下面所描述的）。在一些实施例中，-L1-Z-R1（或R1，其中L1是一个键）的附着点不是-S-。在其他实施例中，吸电子基团被直接附接至α-碳。-L1-Z-R1基团内的可接受的吸电子基团例如包括，-C(O)-、-S(O)n-、-N(L2R5)C(O)-、-N(L2R5)SO2-、 （其中环A是如下所定义的）、取代的或未取代的杂亚芳基（例如R16-取代的或未取代的杂亚芳基）以及取代的或未取代的亚芳基（例如R16-取代的或未取代的亚芳基）。在一些实施例中，-L1-Z-R1包括以下杂芳基基团之一（或者是单价形式或者是二价形式）：吡啶基、吡唑基、吲唑基、吲哚基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、嘧啶基、具有任选的融合至5元或6元杂芳基的C-N双键的5元或6-元杂芳基、或任选地取代的吡啶基N氧化物。
在一些实施例中，R1是：
符号z是0、1、或2。符号m是0、1、2、或3。符号u是0、1、2、3、或4。符号t是0、1、2、3、4或5。X1、X2、X3、X4以及X5独立地是N或C(-L5-R7A)。R7可以独立地是-L4-R7B。R7A和R7B可以独立地是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施例中（例如其中L1是-C(O)-和/或R1是哌啶基），R2和R3未被连接在一起以形成一个取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在其他实施例中（例如其中L1是-C(O)-和/或R1是哌啶基），R2和R3可以不被连接在一起以形成一个取代的或未取代的芳基，例如取代的或未取代的苯基。在其他实施例中（例如其中L1是-C(O)-和/或R1是哌啶基），R2和R3可以不被连接在一起以形成一个R17-取代的或未取代的芳基，例如R17-取代的或未取代的苯基。在其他实施例中（例如其中L1是-C(O)-和/或R1是哌啶基），R2和R3可以不被连接在一起以形成一个R17-取代的或未取代的芳基，例如R17-取代的或未取代的苯基，其中R17是羟基。
L4独立地是一个键、-C(O)-、-C(O)N(L6R8)-、-N(L6R8)C(O)-、-C(O)O-、-S(O)w-、-O-、-N(L6R8)-、-P(O)(OL6R8)O-、-SO2N(L6R8)-、-N(L6R8)SO2-、-N(L6R8)C(O)N(L7R9)-、-P(O)(N(L6R8))N-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的杂亚烷基、取代的或未取代的环亚烷基、取代的或未取代的杂环亚烷基、取代的或未取代的亚芳基、或取代的或未取代的杂亚芳基。L4独立地是一个键、-C(O)-、-C(O)N(L6R8)-、-N(L6R8)C(O)-、-C(O)O-、-S(O)w-、-O-、-N(L6R8)-、-SO2N(L6R8)-、-N(L6R8)SO2-、-N(L6R8)C(O)N(L7R9)-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的杂亚烷基、取代的或未取代的环亚烷基、取代的或未取代的杂环亚烷基、取代的或未取代的亚芳基、或取代的或未取代的杂亚芳基。符号w是0、1或2。
L6和L7独立地是一个键、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的杂亚烷基、取代的或未取代的环亚烷基、取代的或未取代的杂环亚烷基、取代的或未取代的亚芳基、或取代的或未取代的杂亚芳基。
R8和R9独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。
L5独立地是一个键、-C(O)-、-C(O)N(L8R10)-、-N(L8R10)C(O)-、-C(O)O-、-S(O)v-、-O-、-N(L8R10)-、-P(O)(OL8R10)O-、-SO2N(L8R10)-、-N(L8R10)SO2-、-N(L8R10)C(O)N(L9R11)-、-P(O)(N(L8R10))N-、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的杂亚烷基、取代的或未取代的环亚烷基、取代的或未取代的杂环亚烷基、取代的或未取代的亚芳基、或取代的或未取代的杂亚芳基。符号v是0、1或2。
L8和L9独立地是一个键、取代的或未取代的亚烷基、取代的或未取代的杂亚烷基、取代的或未取代的环亚烷基、取代的或未取代的杂环亚烷基、取代的或未取代的亚芳基、或取代的或未取代的杂亚芳基。
R10和R11独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，R1是并且L1是-C(O)-。
在一些实施例中，R1是R7-取代的或未取代的烷基、R7-取代的或未取代的杂烷基、R7-取代的或未取代的环烷基、R7-取代的或未取代的杂环烷基、R7-取代的或未取代的芳基、或R7-取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R1是取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R1是R7-取代的或未取代的环烷基、R7-取代的或未取代的杂环烷基、R7-取代的或未取代的芳基、或R7-取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R1是取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R1是R7-取代的或未取代的芳基、或R7-取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R1是R7-取代的或未取代的杂环氨基。
在某些实施例中（例如其中L1是-(N(L2R5))NP(O)-、-N(L2R5)C(O)-、或-N(L2R5)SO2-），R5和R1被连接在一起以形成取代的或未取代的杂环烷基、或取代的或未取代的杂芳基。在某些实施例中，R5和R1被连接在一起以形成一个取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的杂环烷基。在某些实施例中，R5和R1被连接在一起以形成一个R7-取代的或未取代的杂芳基或R7-取代的或未取代的杂环烷基。在某些实施例中，R5和R1被连接在一起以形成一个取代的或未取代的吡咯烷基或取代的或未取代的哌啶基。在某些实施例中，R5和R1被连接在一起以形成一个R7-取代的或未取代的吡咯烷基或R7-取代的或未取代的哌啶基。
R7独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-CF3、R12-取代的或未取代的烷基、R12-取代的或未取代的杂烷基（例如R12-取代的或未取代的烷硫基或R12-取代的或未取代的烷氧基（例如R12-取代的或未取代的卤代烷氧基或R12-取代的或未取代的烷氧基羰基））、R12-取代的或未取代的环烷基、R12-取代的或未取代的杂环烷基、R12-取代的或未取代的芳基、R12-取代的或未取代的杂芳基、或-L4R7B。在一些实施例中，R7独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、或-CF3。在一些实施例中，R7独立地是R12-取代的或未取代的烷基、或R12-取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R7独立地是R12-取代的或未取代的环烷基、或R12-取代的或未取代的杂环烷基。在一些实施例中，R7独立地是R12-取代的或未取代的芳基、或R12-取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R7独立地是R12-取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R7是R12-取代的烷基，其中R7是R12-取代的或未取代的环烷基（例如环烷基烷基）或R12-取代的或未取代的杂环烷基（例如杂环烷基烷基）。
R7A独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-CF3、R12-取代的或未取代的烷基、R12-取代的或未取代的杂烷基（例如R12-取代的或未取代的烷硫基或R12-取代的或未取代的烷氧基（例如R12-取代的或未取代的卤代烷氧基或R12-取代的或未取代的烷氧基羰基））、R12-取代的或未取代的环烷基、R12-取代的或未取代的杂环烷基、R12-取代的或未取代的芳基、或R12-取代的或未取代的杂芳基。R7B独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-CF3、R12-取代的或未取代的烷基、R12-取代的或未取代的杂烷基、R12-取代的或未取代的环烷基、R12-取代的或未取代的杂环烷基、R12-取代的或未取代的芳基、或R12-取代的或未取代的杂芳基。
R12独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-CF3、R13-取代的或未取代的烷基、R13-取代的或未取代的杂烷基（例如R13-取代的或未取代的烷硫基或R13-取代的或未取代的烷氧基（例如R13-取代的或未取代的卤代烷氧基或R13-取代的或未取代的烷氧基羰基））、R13-取代的或未取代的环烷基、R13-取代的或未取代的杂环烷基、R13-取代的或未取代的芳基、R13-取代的或未取代的杂芳基、或-L10-R13A。在一些实施例中，R12独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、或-CF3。在一些实施例中，R12独立地是R13-取代的或未取代的烷基、或R13-取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R12独立地是R13-取代的或未取代的环烷基、或R13-取代的或未取代的杂环烷基。在一些实施例中，R12独立地是R13-取代的或未取代的芳基、或R13-取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R12是R13-取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R12独立地是-NH2、-C(O)NH2或未取代的烷基。L10是-O-、-NR13C-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR13C-、-NR13CC(O)、--S(O)m’-、-NR13CS(O)2-、或-S(O)2NR13C-或-NR13CC(O)NR13D-、R13C-取代的或未取代的亚烷基、R13C-取代的或未取代的杂亚烷基、R13C-取代的或未取代的环亚烷基、R13C-取代的或未取代的杂环亚烷基、R13C-取代的或未取代的亚芳基、或R13C-取代的或未取代的杂亚芳基。符号m’是0、1或2。R13C和R13D独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-CONH2、-NO2、-COOH、或-CF3、R13E-取代的或未取代的烷基、R13E-取代的或未取代的、R13E-取代的或未取代的环烷基、R13E-取代的或未取代的杂环烷基、R13E-取代的或未取代的芳基或R13E-取代的或未取代的杂芳基。R13E独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-CONH2、-NO2、-COOH、或-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基。
R13独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-CF3、R14-取代的或未取代的烷基、R14-取代的或未取代的杂烷基（例如R14-取代的或未取代的烷硫基或R14-取代的或未取代的烷氧基（例如R14-取代的或未取代的卤代烷氧基或R14-取代的或未取代的烷氧基羰基））、R14-取代的或未取代的环烷基、R14-取代的或未取代的杂环烷基、R14-取代的或未取代的芳基、R14-取代的或未取代的杂芳基、或-L13-R13B。L13是-O-、-NR13C-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR13C-、-NR13CC(O)、--S(O)w’-、-NR13CS(O)2-、或-S(O)2NR13C-或-NR13CC(O)NR13D-、R13C-取代的或未取代的亚烷基、R13C-取代的或未取代的杂亚烷基、R13C-取代的或未取代的环亚烷基、R13C-取代的或未取代的杂环亚烷基、R13C-取代的或未取代的亚芳基、或R13C-取代的或未取代的杂亚芳基。符号w’是0、1或2。R13C和R13D独立地是氢、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。
R13A和R13B独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-CF3、R14-取代的或未取代的烷基、R14-取代的或未取代的杂烷基（例如R14-取代的或未取代的烷硫基或R14-取代的或未取代的烷氧基（例如R14-取代的或未取代的卤代烷氧基或R14-取代的或未取代的烷氧基羰基））、R14-取代的或未取代的环烷基、R14-取代的或未取代的杂环烷基、R14-取代的或未取代的芳基、R14-取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R13、R13A和R13B独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、或-CF3。在一些实施例中，R13、R13A和R13B独立地是R14-取代的或未取代的烷基、或R14-取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R13、R13A和R13B独立地是R14-取代的或未取代的环烷基、或R14-取代的或未取代的杂环烷基。在一些实施例中，R13、R13A和R13B独立地是R14-取代的或未取代的芳基、或R14-取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R13、R13A和R13B独立地是R14-取代的或未取代的杂芳基。在某些实施例中，其中R13是-L13-R13B，R14不是-L11-R15A。
R14独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-CF3、R15-取代的或未取代的烷基、R15-取代的或未取代的杂烷基（例如R15-取代的或未取代的烷硫基或R15-取代的或未取代的烷氧基（例如R15-取代的或未取代的卤代烷氧基或R15-取代的或未取代的烷氧基羰基））、R15-取代的或未取代的环烷基、R15-取代的或未取代的杂环烷基、R15-取代的或未取代的芳基、R15-取代的或未取代的杂芳基、或-L11-R15A。在一些实施例中，R14独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、或-CF3。在一些实施例中，R14独立地是R15-取代的或未取代的烷基、或R15-取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R14独立地是R15-取代的或未取代的环烷基、或R15-取代的或未取代的杂环烷基。在一些实施例中，R14独立地是R15-取代的或未取代的芳基、或R15-取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R14是R15-取代的或未取代的杂芳基。L11是-O-、-NR15C-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR15C-、-NR15CC(O)、--S(O)y’-、-NR15CS(O)2-、或-S(O)2NR15C-或-NR15CC(O)NR15D-、R15C-取代的或未取代的亚烷基、R15C-取代的或未取代的杂亚烷基、R15C-取代的或未取代的环亚烷基、R15C-取代的或未取代的杂环亚烷基、R15C-取代的或未取代的亚芳基、或R15C-取代的或未取代的杂亚芳基。符号y’是0、1或2。R15C和R15D独立地是氢、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。
R15和R15A独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-NO2、-CONH2、-CF3、R23-取代的或未取代的烷基、R23-取代的或未取代的杂烷基（例如R23-取代的或未取代的烷硫基或R23-取代的或未取代的烷氧基（例如R23-取代的或未取代的卤代烷氧基或R23-取代的或未取代的烷氧基羰基））、R23-取代的或未取代的环烷基、R23-取代的或未取代的杂环烷基、R23-取代的或未取代的芳基、R23-取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R15和R15A独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、或-CF3。在一些实施例中，R15和R15A独立地是R23-取代的或未取代的烷基、或R23-取代的或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R15和R15A独立地是R23-取代的或未取代的环烷基、或R23-取代的或未取代的杂环烷基。在一些实施例中，R15和R15A独立地是R23-取代的或未取代的芳基、或R23-取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R15和R15A独立地是R23-取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R15和R15A独立地是R23-取代的或未取代的芳基。在一些实施例中，R15和R15A独立地是未取代的烷基或未取代的杂烷基。在一些实施例中，R15和R15A独立地是未取代的环烷基或未取代的杂环烷基。在一些实施例中，R15和R15A独立地是未取代的芳基或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R15和R15A独立地是未取代的杂芳基。在一些实施例中，R15和R15A独立地是未取代的芳基
R23独立地是卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-CF3、R25-取代的或未取代的烷基、R25-取代的或未取代的杂烷基（例如R25-取代的或未取代的烷硫基或R25-取代的或未取代的烷氧基（例如R25-取代的或未取代的卤代烷氧基或R25-取代的或未取代的烷氧基羰基））、R25-取代的或未取代的环烷基、R25-取代的或未取代的杂环烷基、R25-取代的或未取代的芳基、R25-取代的或未取代的杂芳基、或-L12-R24。在一些实施例中，R23独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、或-CF3。R24独立地是卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-CF3、R25-取代的或未取代的烷基、R25-取代的或未取代的杂烷基（例如R25-取代的或未取代的烷硫基或R25-取代的或未取代的烷氧基（例如R25-取代的或未取代的卤代烷氧基或R25-取代的或未取代的烷氧基羰基））、R25-取代的或未取代的环烷基、R25-取代的或未取代的杂环烷基、R25-取代的或未取代的芳基、R25-取代的或未取代的杂芳基。L12是-O-、-NR26-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR26-、-NR26C(O)、--S(O)j’-、-NR26S(O)2-、或-S(O)2NR26-或-NR26C(O)NR27-、R26-取代的或未取代的亚烷基、R26-取代的或未取代的杂亚烷基、R26-取代的或未取代的环亚烷基、R26-取代的或未取代的杂环亚烷基、R26-取代的或未取代的亚芳基、或R26-取代的或未取代的杂亚芳基。符号j’是0、1或2。R25、R26和R27独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，R5是氢、R30-取代的或未取代的烷基、R30-取代的或未取代的杂烷基（例如R30-取代的或未取代的烷硫基或R30-取代的或未取代的烷氧基（例如R30-取代的或未取代的卤代烷氧基或R30-取代的或未取代的烷氧基羰基））、R30-取代的或未取代的环烷基、R30-取代的或未取代的杂环烷基、R30-取代的或未取代的芳基、R30-取代的或未取代的杂芳基，
R30独立地是卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-NO2、-CONH2、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，R1是具有至少2个（例如2至4个）环氮的R7-取代的或未取代的6,5稠环杂芳基、R7-取代的或未取代的5,6稠环杂芳基、R7-取代的或未取代的5,5稠环杂芳基、R7-取代的或未取代的6,6稠环杂芳基、或R7-取代的或未取代的5元或6元杂芳基。在某些实施例中，R1是R7-取代的苯基、R7-取代的哌啶基、R7-取代的6-元杂环烷基、R7-取代的或未取代的6,5稠环杂芳基、R7-取代的或未取代的5,6稠环杂芳基。R7可以是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、R12-取代的或未取代的烷基、R12-取代的或未取代的杂烷基、R12-取代的或未取代的环烷基、R12-取代的或未取代的杂环烷基、R12-取代的或未取代的芳基、或R12-取代的或未取代的杂芳基或-L4-R7B。R7B可以是是R12-取代的或未取代的环烷基、R12-取代的或未取代的杂环烷基、R12-取代的或未取代的芳基、或R12-取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，L4是取代的或未取代的亚烷基、或取代的或未取代的杂亚烷基。在一些实施例中，L4是取代的或未取代的C1-C10亚烷基。在一些实施例中，L4是一个键。L4可以是-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-S(O)m-、或-S(O)mNH-。R12可以是-OH、或R13-取代的或未取代的烷基。
在一些相关实施例中，R7、R7A和R7B独立地是R12-取代的或未取代的环烷基、R12-取代的或未取代的杂环烷基、R12-取代的或未取代的芳基、R12-取代的或未取代的杂芳基、或-L4-R7AB。在其他相关实施例中，R7是R12-取代的或未取代的杂芳基、或-L4-R7B。L4可以是-C(O)-。R7B可以是R12-取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，R1是取代的或未取代的芳基，例如R7-取代的或未取代的杂芳基。该杂芳基可以是取代的（例如R7-取代的）或未取代的吡咯并嘧啶基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的吲哚基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的吡唑基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的吲唑基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的咪唑基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的噻唑基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的苯并噻唑基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的噁唑基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的苯并咪唑基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的苯并噁唑基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的异噁唑基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的苯并异噁唑基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的三唑基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的苯并三唑基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的喹啉基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的异喹啉基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的喹唑啉基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的嘧啶基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的吡啶基N-氧化物、取代的（例如R7-取代的）或未取代的呋喃基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的苯硫基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的苯并呋喃基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的苯并苯硫基、取代的或未取代的咪唑并[1,2b]哒嗪基。在一些实施例中，R1是取代的（例如R7-取代的）或未取代的三唑基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的咪唑基、或取代的（例如R7-取代的）或未取代的吡唑基。在一些实施例中，R1是取代的（例如R7-取代的）或未取代的苯并三唑基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的喹啉基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的异喹啉基、取代的（例如R7-取代的）或未取代的喹唑啉基、或取代的（例如R7-取代的）或未取代的嘧啶基。在一些实施例中，R1是取代的或未取代的6,5稠环杂芳基、取代的或未取代的5,6稠环杂芳基、取代的或未取代的5,5稠环杂芳基、或取代的或未取代的6,6稠环杂芳基。在其他实施例中，R1是具有至少2个（例如2至4个）环氮的取代的或未取代的5元或6元杂芳基。如上所讨论，任意R1取代基（包括在本段中列举的取代基）可以是R7-取代的。
在一些实施例中，R7是取代的（例如R12-取代的）或未取代的嘌呤基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的嘧啶基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的咪唑基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的嘧啶基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的1H-吲唑基、或取代的（例如R12-取代的）或未取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基。R7还可以是取代的（例如R12-取代的）或未取代的吡咯并嘧啶基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的吲哚基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的吡唑基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的吲唑基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的咪唑基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的噻唑基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的苯并噻唑基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的噁唑基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的苯并咪唑基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的苯并噁唑基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的异噁唑基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的苯并异噁唑基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的三唑基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的苯并三唑基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的喹啉基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的异喹啉基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的喹唑啉基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的嘧啶基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的吡啶基N-氧化物、取代的（例如R12-取代的）或未取代的呋喃基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的苯硫基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的苯并呋喃基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的苯并苯硫基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的咪唑并[1,2b]哒嗪基。在一些实施例中，R7是取代的（例如R12-取代的）或未取代的三唑基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的咪唑基、或取代的（例如R12-取代的）或未取代的吡唑基。在一些实施例中，R7是取代的（例如R12-取代的）或未取代的苯并三唑基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的喹啉基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的异喹啉基、取代的（例如R12-取代的）或未取代的喹唑啉基、或取代的（例如R12-取代的）或未取代的嘧啶基。在一些实施例中，R7是R12-取代的或未取代的6,5稠环杂芳基、R12-取代的或未取代的5,6稠环杂芳基、R12-取代的或未取代的5,5稠环杂芳基、或R12-取代的或未取代的6,6稠环杂芳基。在其他实施例中，R7是具有至少2个（例如2至4个）环氮的R12-取代的或未取代的5元或6元杂芳基。
在一些实施例中，R7是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的喹啉基、或取代的或未取代的喹唑啉基。在一些实施例中，R7是R12-取代的或未取代的苯基、R12-取代的或未取代的嘧啶基、R12-取代的或未取代的哌啶基、R12-取代的或未取代的吡咯烷基、R12-取代的或未取代的喹啉基、或R12-取代的或未取代的喹唑啉基。
在一些实施例中，R7是X6可以是氮或C(-L10-R13A)。R13A可以独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳基。L10可以是-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-S(O)m’-、或-S(O)2NH-。
在一些实施例中，L1是一个键、-C(O)-、-N(L2R5)C(O)-、-OC(O)-、-S(O)n-、-(OL2R5)OP(O)-、-N(L2R5)SO2-、-(N(L2R5))NP(O)-、R16-取代的或未取代的亚烷基、R16-取代的或未取代的杂亚烷基、R16-取代的或未取代的环亚烷基、R16-取代的或未取代的杂环亚烷基、R16-取代的或未取代的亚芳基、或R16-取代的或未取代的杂亚芳基。符号n是0、1或2。在一些实施例中，L1是一个键。在一些实施例中，L1是-N(L2R5)C(O)-。在一些实施例中，L1是-NHC(O)-。
L1还可以是一个键、R16-取代的或未取代的亚烷基、R16-取代的或未取代的杂亚烷基、R16-取代的或未取代的环亚烷基、R16-取代的或未取代的杂环亚烷基、R16-取代的或未取代的亚芳基、或R16-取代的或未取代的杂亚芳基。
R16独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-NO2、-CONH2、-CF3、R31-取代的或未取代的烷基、R31-取代的或未取代的杂烷基（例如R31-取代的或未取代的烷硫基或R31-取代的或未取代的烷氧基（例如R31-取代的或未取代的卤代烷氧基或R31-取代的或未取代的烷氧基羰基））、R31-取代的或未取代的环烷基、R31-取代的或未取代的杂环烷基、R31-取代的或未取代的芳基、或R31-取代的或未取代的杂芳基。
R31独立地是卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-NO2、-CONH2、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，L2独立地是一个键、R28-取代的或未取代的亚烷基、R28-取代的或未取代的杂亚烷基、R28-取代的或未取代的环亚烷基、R28-取代的或未取代的杂环亚烷基、R28-取代的或未取代的亚芳基、或R28-取代的或未取代的杂亚芳基。R28是卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，R2独立地是R2A-取代的或未取代的烷基、R2A-取代的或未取代的杂烷基（例如R2A-取代的或未取代的烷硫基或R2A-取代的或未取代的烷氧基（例如R2A-取代的或未取代的卤代烷氧基或R2A-取代的或未取代的烷氧基羰基））、R2A-取代的或未取代的环烷基、R2A-取代的或未取代的杂环烷基、R2A-取代的或未取代的芳基、R2A-取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R3独立地是R3A-取代的或未取代的烷基、R3A-取代的或未取代的杂烷基（例如R3A-取代的或未取代的烷硫基或R3A-取代的或未取代的烷氧基（例如R3A-取代的或未取代的卤代烷氧基或R3A-取代的或未取代的烷氧基羰基））、R3A-取代的或未取代的环烷基、R3A-取代的或未取代的杂环烷基、R3A-取代的或未取代的芳基、R3A-取代的或未取代的杂芳基。
R2A和R3A独立地是卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-NO2、-CONH2、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R2A和R3A独立地是未取代的烷基或未取代的杂烷基。
在某些实施例中，R2和R3被任选地连接在一起以形成一个取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R2和R3被任选地连接在一起以形成一个R17-取代的或未取代的环烷基、R17-取代的或未取代的杂环烷基、R17-取代的或未取代的芳基、或R17-取代的或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R2和R3被任选地连接在一起以形成一个取代的或未取代的环烷基。在一些实施例中，R2和R3被任选地连接在一起以形成一个R17-取代的或未取代的环烷基。在一些实施例中，R2和R3被任选地连接在一起以形成一个取代的或未取代的环丙基。在一些实施例中，R2和R3被任选地连接在一起以形成一个R17-取代的或未取代的环丙基。在一些实施例中，R2和R3被任选地连接在一起以形成一个未取代的环丙基。
R17独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-NO2、-CONH2、-CF3、R32-取代的或未取代的烷基、R32-取代的或未取代的杂烷基（例如R32-取代的或未取代的烷硫基或R32-取代的或未取代的烷氧基（例如R32-取代的或未取代的卤代烷氧基或R32-取代的或未取代的烷氧基羰基））、R32-取代的或未取代的环烷基、R32-取代的或未取代的杂环烷基、R32-取代的或未取代的芳基、或R32-取代的或未取代的杂芳基。
R32独立地是卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-NO2、-CONH2、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，R4独立地是氢、-NR4AR4B、-OR4A、-SR4A、氰基、R18-取代的或未取代的烷基、R18-取代的或未取代的杂烷基（例如R18-取代的或未取代的烷硫基或R18-取代的或未取代的烷氧基（例如R18-取代的或未取代的卤代烷氧基或R18-取代的或未取代的烷氧基羰基））、R18-取代的或未取代的环烷基、R18-取代的或未取代的杂环烷基、R18-取代的或未取代的芳基、R18-取代的或未取代的杂芳基。R4A和R4B独立地是氢、R18-取代的或未取代的烷基、R18-取代的或未取代的杂烷基、R18-取代的或未取代的环烷基、R18-取代的或未取代的杂环烷基、R18-取代的或未取代的芳基、或R18-取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，R4是氢。在一些实施例中，R4是-NR4AR4B。在一些实施例中，R4是取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R4是R18-取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R4是R18-取代的或未取代的C1-C10烷基。在一些实施例中，R4是R18-取代的或未取代的环烷基。在一些实施例中，R4是R18-取代的或未取代的C3-C6环烷基。R4A和R4B独立地是氢或未取代的烷基。在一些实施例中，R4A和R4B独立地是甲基、丙基、丁基、戊基或己基。在一些实施例中，R4是-NMe2。在一些实施例中，R2是未取代的环烷基，R3是氢，并且R4是-NMe2。在一些实施例中，R2和R3被任选地连接在一起以形成一个取代的或未取代的环丙基，并且R4是-NMe2。
R18独立地是卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-NO2、-CONH2、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，L4独立地是一个键、-C(O)-、-C(O)N(L6R8)-、-N(L6R8)C(O)-、-C(O)O-、-S(O)w-、-O-、-N(L6R8)-、-P(O)(OL6R8)O-、-SO2N(L6R8)-、-N(L6R8)SO2-、-N(L6R8)C(O)N(L7R9)-、-P(O)(N(L6R8))N-、R19-取代的或未取代的亚烷基、R19-取代的或未取代的杂亚烷基、R19-取代的或未取代的环亚烷基、R19-取代的或未取代的杂环亚烷基、R19-取代的或未取代的亚芳基、或R19-取代的或未取代的杂亚芳基。符号w是0、1或2。
L6和L7可以独立地是一个键、R19-取代的或未取代的亚烷基、R19-取代的或未取代的杂亚烷基、R19-取代的或未取代的环亚烷基、R19-取代的或未取代的杂环亚烷基、R19-取代的或未取代的亚芳基、或R19-取代的或未取代的杂亚芳基。
R19独立地是氢、卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-CONH2、-CF3、R19A-取代的或未取代的烷基、R19A-取代的或未取代的杂烷基（例如R19A-取代的或未取代的烷硫基或R19A-取代的或未取代的烷氧基（例如R19A-取代的或未取代的卤代烷氧基或R19A-取代的或未取代的烷氧基羰基））、R19A-取代的或未取代的环烷基、R19A-取代的或未取代的杂环烷基、R19A-取代的或未取代的芳基、或R19A-取代的或未取代的杂芳基，
R19A独立地是卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-NO2、-CONH2、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳基。
R8和R9可以独立地是氢、R20-取代的或未取代的烷基、R20-取代的或未取代的杂烷基、R20-取代的或未取代的环烷基、R20-取代的或未取代的杂环烷基、R20-取代的或未取代的芳基、或R20-取代的或未取代的杂芳基。
R20独立地是卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-NO2、-CONH2、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳基。
L5可以独立地是一个键、-C(O)-、-C(O)N(L8R10)-、-N(L8R10)C(O)-、-C(O)O-、-S(O)v-、-O-、-N(L8R10)-、-P(O)(OL8R10)O-、-SO2N(L8R10)-、-N(L8R10)SO2-、-N(L8R10)C(O)N(L9R11)-、-P(O)(N(L8R10))N-、R21-取代的或未取代的亚烷基、R21-取代的或未取代的杂亚烷基、R21-取代的或未取代的环亚烷基、R21-取代的或未取代的杂环亚烷基、R21-取代的或未取代的亚芳基、或R21-取代的或未取代的杂亚芳基。符号v是0、1或2。
R21独立地是卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-NO2、-CONH2、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳基。
L8和L9可以独立地是一个键、R12-取代的或未取代的亚烷基、R12-取代的或未取代的杂亚烷基、R12-取代的或未取代的环亚烷基、R12-取代的或未取代的杂环亚烷基、R12-取代的或未取代的亚芳基、或R12-取代的或未取代的杂亚芳基。
在一些实施例中，R10和R11可以独立地是氢、R22-取代的或未取代的烷基、R22-取代的或未取代的杂烷基、R22-取代的或未取代的环烷基、R22-取代的或未取代的杂环烷基、R22-取代的或未取代的芳基、或R22-取代的或未取代的杂芳基。
R22独立地是卤素、-CN、-OH、-SH、-NH2、-COOH、-NO2、-CONH2、-CF3、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、或未取代的杂芳基。
除非另行说明，在此所给出的实施例的参考意在包括这些实施例的所有组合。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式IIa中，R2、R3、R4、R12以及L10是如上所定义的。在一些实施例中，R2和R3被可连接在一起以形成环丙基。在一些实施例中，R4是氢或NMe2。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式IIb中，R2、R3、R4、R12以及L10是如上所定义的。在一些实施例中，R2和R3被可连接在一起以形成环丙基。在一些实施例中，R4是氢或NMe2。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式IIc中，R2、R3、R4、以及L10是如上所定义的。在一些实施例中，R2和R3被可连接在一起以形成环丙基。在一些实施例中，R4是氢或NMe2。
在一些实施例中，该激酶抑制剂具有结构：
在化学式IIIa中，R2、R3、R4、R12以及L4是如上所定义的。R1、-L1-Z-R1和/或-L1-R1可以被设计为一个激酶ATP结合位点部分。如在此使用，“激酶ATP结合位点部分“是能够拟合进激酶ATP结合位点和/或结合至该激酶ATP结合位点内的氨基酸的部分。激酶ATP结合位点由于多种多样的激酶而为人熟知，并且可以采用本领域通常使用的计算机模拟技术而从激酶的初级氨基酸结构来容易地确定。在某些实施例中，-L1-Z-R1是一个激酶ATP结合位点部分并且电子缺失的烯烃碳结合至一个激酶活性位点半胱氨酸的巯基。因此，在一些实施例中，在此所提供的这些激酶抑制剂结合至该蛋白激酶的至少两个点：ATP结合位点部分内的至少一个残基和一个激酶活性位点半胱氨酸的巯基。在一些实施例中，R4可以是一个激酶ATP结合位点部分。在一些实施例中，R4不是一个激酶ATP结合位点部分。在一些实施例中，R2、R3或R4都不是激酶ATP结合位点部分。在一些实施例中，R2、R3或R4都不是吸电子基团。术语“吸电子基团“（“EWD“）指的是通过允许π电子离域来改性作用于邻近化学反应中心的电子密度的一个化学取代基。关于化学式I，EWD允许电子以这样一种方式离域，使得α-碳（具有部分负电荷）上存在更大电子密度，除非β-碳（具有部分正电荷）上存在更小电子密度。如在此使用，α-碳和β-碳是下面所表明的：
在一些实施例中，在此所提供的这些激酶抑制剂（例如上面具有化学式I的化合物或其实施例）是可逆激酶抑制剂，并且当该蛋白激酶未变性、部分变性、或完全变性时，这些激酶抑制剂可以可测量地从该蛋白激酶解离。在一些实施例中，这些可逆的激酶抑制剂只有当该蛋白激酶完全变性或部分变性时才可测量地从该蛋白激酶解离；但是当该蛋白激酶完整时，这些可逆的激酶抑制剂不会可测量地从该蛋白激酶解离，或相对于该蛋白激酶完全变性或部分变性时的解离，当该蛋白激酶完整时，解离至少10、1x102、1x103、1x104、1x105、1x106、1x107、1x108、1x109、1x1010倍更慢（在此被称为“半胱氨酸依赖性可逆的激酶抑制剂”）。在一些实施例中，当被放置于变性溶液（例如6N胍、1%SDS、50%MeCN、或类似的蛋白变性剂）中数秒或数分钟（例如30至120秒，例如60秒）时，该蛋白激酶变性或完全变性（即不完整）。在一些实施例中，在被6N胍、1% SDS、50% MeCN、或类似的蛋白变性剂变性/解折叠后，在结合至该激酶活性位点半胱氨酸残基之后，在此所描述的这些可逆的激酶抑制剂能够在数秒或数分钟内从该激酶解离。在其他实施例中，在该激酶已经受一种蛋白酶（例如胰蛋白酶）之后，在共价地结合至该激酶活性位点半胱氨酸残基之后，在此所描述的这些可逆的激酶抑制剂能够在数秒或数分钟内从该激酶解离。在一些实施例中，在此所描述的这些可逆的激酶抑制剂结合至一个半胱氨酸残基。在一些实施例中，在此所描述的这些可逆的激酶抑制剂结合至一种蛋白激酶的催化部位内的一个半胱氨酸残基。在一些实施例中，在此所描述的这些可逆的激酶抑制剂是半胱氨酸依赖性可逆的激酶抑制剂。在一些实施例中，该可逆的激酶抑制剂具有慢解离速率（slow off rate）（慢解离速率抑制剂）。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式IIIb中，R2、R3、R4、R12以及L4是如上所定义的。在一些实施例中，R2和R3被可连接在一起以形成环丙基。在一些实施例中，R4是氢或NMe2。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式IIIc中，R2、R3、R4以及L5是如上所定义的。在一些实施例中，R2和R3被可连接在一起以形成环丙基。在一些实施例中，R4是氢或NMe2。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式IVa中，R2、R3、R4以及R7是如上所定义的。在一些实施例中，R4是如上所定义的-N4AR4B。在一些实施例中，喹啉基环的8-位处的R7是L4R7A，并且L4是-O-并且R7A是如上所定义的。在一些实施例中，喹啉基环的4-位处的R7是L4R7A，并且L4是-NH-并且R7A是如上所定义的。在一些实施例中，R7A是如上所定义的R12-取代的或未取代的芳基、或R12-取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式IVb中，R2、R3、R4以及R7是如上所定义的。在一些实施例中，R4是如上所定义的-N4AR4B。在一些实施例中，喹唑啉基环的7-位处的R7是L4R7A，并且L4是-O-并且R7A是如上所定义的。在一些实施例中，喹唑啉基基环的4-位处的R7是L4R7A，并且L4是-NH-并且R7A是如上所定义的。在一些实施例中，R7A是如上所定义的R12-取代的或未取代的芳基、或R12-取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式IVc中，R2、R3、R4、R7、X1以及X2是如上所定义的。在一些实施例中，R7是L4R7A，并且L4是-NH-并且R7A是如上所定义的。在一些实施例中，R7A是如上所定义的R12-取代的或未取代的芳基、或R12-取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式IVd中，R2、R3、R4、R7、X1以及X2是如上所定义的。在一些实施例中，R7是L4R7A，并且L4是-NH-并且R7A是如上所定义的。在一些实施例中，R7A是如上所定义的R12-取代的或未取代的芳基、或R12-取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式IVe中，R2、R3以及R4是如上所定义的。在一些实施例中，R2和R3被可连接在一起以形成环丙基。在一些实施例中，R4是氢或NMe2。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式Va中，R2、R3、R4、R7、R12、X1、X2、以及X3是如上所定义的。在一些实施例中，R4是如上所定义的-N4AR4B。在一些实施例中，R2和R3被可连接在一起以形成环丙基。在一些实施例中，R4是氢或NMe2。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式Vb中，R2、R3、R4、R7、R12、X1、X2、X3以及X4是如上所定义的。在一些实施例中，R4是如上所定义的-N4AR4B。在一些实施例中，R12是如上所定义的R13-取代的或未取代的芳基或R13-取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式Vc中，R2、R3、R4、X1以及X2是如上所定义的。在一些实施例中，X1和X2是氮。在一些实施例中，R2和R3被可连接在一起以形成环丙基。在一些实施例中，R4是氢或NMe2。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式VI中，R2、R3、R4、R12、X1、X2、X3、X4是如上所定义的。在一些实施例中，R12是L10-R13A。在一些实施例中，L10是-C(O)-并且R13A是如上所定义的。在一些实施例中，R2和R3被可连接在一起以形成环丙基。在一些实施例中，R4是氢或NMe2。在一些实施例中，R12可以是氢。在一些实施例中，X1和X2是氮。在一些实施例中，X1、X2以及X3是氮。在一些实施例中，X1、X2以及X4是氮。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式VIIa中，R7是如上所定义的。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式VIIb中，R7是如上所定义的。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式(VIIc)中，L6和R8是如上所定义的。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式VIII中，R2、R3以及R4是如上所定义的。
在一些实施例中，-L1-Z-R1不是H2NC(O)-。在一些实施例中，-L1-Z-R1不是-C(O)NH2。在其他实施例中，-L1-Z-R1不是-C(O)OH、或-C(O)OR”，其中R”是未取代的C1-C10烷基（例如未取代的C1-C5烷基（例如甲基））。在一些实施例中，-L1-Z-R1不是-C(O)N(CH3)2或-C(O)NH(CH3)。在一些实施例中，R2、R3以及R4的选择的化合物组合不具有化学式：
在其他实施例中，R2、R3以及R4的选择的化合物组合不是被羟基取代的苯基。
该激酶抑制剂可以是一种可逆的激酶抑制剂（如在此所讨论）。在一些实施例中，该激酶抑制剂是一种可逆的变性激酶抑制剂（如在此所讨论）。在一些实施例中，该激酶抑制剂是一种半胱氨酸可逆的激酶抑制剂（如在此所讨论）。在其他实施例中，该激酶抑制剂是一种半胱氨酸可逆的变性激酶抑制剂（如在此所讨论）。
在一些实施例中，这些具有在此所提供的化学式的化合物及其实施例在pH7.5是稳定的（例如在37℃下在磷酸盐-缓冲盐水中）。在一些实施例中，其中具有化学式I的化合物及其实施例在pH7.5是稳定的，该化合物具有大于6小时、12小时、24小时、或48小时的半衰期。在一些实施例中，其中这些具有在此所提供的化学式的化合物及其实施例在pH7.5是稳定的，该化合物具有大于12小时的半衰期。在一些实施例中，其中这些具有在此所提供的化学式的化合物及其实施例在pH7.5是稳定的，该化合物具有大于24小时的半衰期。在一些实施例中，其中这些具有在此所提供的化学式的化合物及其实施例在pH7.5是稳定的，该化合物具有大于48小时的半衰期。在某些实施例中，这些具有在此所提供的化学式的化合物及其实施例在细胞中展示出激酶抑制。在一些实施例中，该细胞是原核细胞或真核细胞。该细胞可以是真核细胞（例如原生动物细胞、真菌细胞、植物细胞或动物细胞）。在一些实施例中，该细胞是哺乳动物细胞，例如人类细胞、奶牛细胞、猪细胞、马细胞、狗细胞和猫细胞、小鼠细胞、或大鼠细胞。在一些实施例中，该细胞是人类细胞。该细胞可以形成器官或有机体的一部分。在某些实施例中，该细胞不形成器官或有机体的一部分。
在一些实施例中，这些具有在此所提供的化学式的化合物中如上所述的每个取代基团都被至少一个取代基基团所取代。更确切地，在一些实施例中，这些具有在此所提供的化学式的化合物中如上所述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的或未取代的环亚烷基、取代的或未取代的杂环亚烷基、取代的或未取代的亚芳基、或取代的或未取代的杂亚芳基都被至少一个取代基基团所取代。在其他实施例中，至少一个或所有的这些基团被至少一个大小有限的取代基基团所取代。可替代地，至少一个或所有的这些基团被至少一个更低级取代基基团所取代。
在这些具有在此所提供的化学式的化合物的其他实施例中，每个取代的或未取代的烷基是一个取代的或未取代的C1-C20烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是一个取代的或未取代的2元至20元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是一个取代的或未取代的C4-C8环烷基，每个取代的或未取代的杂环烷基是一个取代的或未取代的4元至8元杂环烷基，每个取代的或未取代的亚烷基是一个取代的或未取代的C1-C20亚烷基，每个取代的或未取代的杂亚烷基是一个取代的或未取代的2元至20元杂亚烷基，每个取代的或未取代的环亚烷基是一个取代的或未取代的C4-C8环亚烷基，并且每个取代的或未取代的杂环亚烷基是一个取代的或未取代的4元至8元杂环亚烷基。
可替代地，每个取代的或未取代的烷基是一个取代的或未取代的C1-C8烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是一个取代的或未取代的2元至8元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是一个取代的或未取代的C5-C7环烷基，每个取代的或未取代的杂环烷基是一个取代的或未取代的5元至7元杂环烷基，每个取代的或未取代的亚烷基是一个取代的或未取代的C1-C8亚烷基，每个取代的或未取代的杂亚烷基是一个取代的或未取代的2元至8元杂亚烷基，每个取代的或未取代的环亚烷基是一个取代的或未取代的C5-C6环亚烷基，并且每个取代的或未取代的杂环亚烷基是一个取代的或未取代的5元至7元杂环亚烷基。
在一些实施例中，Z是Ra1-取代的或未取代的杂环亚烷基。在一些实施例中，Z是Ra1-取代的或未取代的哌啶亚基（piperidinylene）。在一些实施例中，Z是未取代的哌啶亚基。在一些相关实施例中，L1是-C(O)-。因此，在一些实施例中，该化合物具有化学式：
在其他实施例中，该化合物具有化学式：
在一些具有化学式(I)、(IA)或(IB)的实施例中，R1是：
在一些在此所提供的化合物（例如化学式(IC)、(ID)或(IE)）的实施例中，R7独立地是取代的或未取代的芳基（例如苯基）或取代的或未取代的杂芳基。在其他在此所提供的化合物（例如化学式(IC)、(ID)或(IE)）的实施例中，R7独立地是R12-取代的或未取代的芳基（例如苯基）或R12-取代的或未取代的杂芳基。
在其他在此所提供的化合物（例如化学式(I)、(IA)或(IB)）的实施例中，R1是：
在一些在此所提供的化合物（例如化学式(IF)、(IG)或(IH)）的实施例中，R7是取代的或未取代的芳基（例如苯基）或取代的或未取代的杂芳基。在其他在此所提供的化合物（例如化学式(IF)、(IG)或(IH)）的实施例中，L10是-C(O)NR13C-、-NR13CC(O)-或-NR13CC(O)NR13D-。在一些在此所提供的化合物（例如化学式(IF)、(IG)或(IH)）的实施例中，R13C和R13D是氢。在一些在此所提供的化合物（例如化学式(IF)、(IG)或(IH)）的实施例中，R13A是R14-取代的或未取代的芳基或R14-取代的或未取代的杂芳基（例如异噁唑基或吲唑基）。在一些在此所提供的化合物（例如化学式(IF)、(IG)或(IH)）的实施例中，R14独立地是卤素、-OH、-CF3或R15-取代的或未取代的烷基（例如R15-取代的或未取代的C1-C10烷基）。在一些在此所提供的化合物（例如化学式(IF)、(IG)或(IH)）的实施例中，R14独立地是卤素、-OH、-CF3、或R15-取代的或未取代的C1-C6烷基。在一些在此所提供的化合物（例如化学式(IF)、(IG)或(IH)）的实施例中，R14独立地是卤素、-OH、-CF3、或R15-取代的或未取代的C1-C4烷基。在一些在此所提供的化合物（例如化学式(IF)、(IG)或(IH)）的实施例中，R14独立地是卤素、-OH、-CF3、甲基、乙基、丙基或丁基（例如叔丁基）。
在一些在此所提供的化合物（例如化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)）中，R2、R3以及R4独立地是未取代的C1-C10烷基（例如未取代的C1-C6烷基，例如未取代的C1-C4烷基），其中R2和R3被任选地连接在一起以形成一个未取代的环烷基（例如环丙基或环丁基）。在一些实施例中，R2、R3以及R4是氢。在一些实施例中，R2和R3被连接在一起以形成一个未取代的环丙基并且R4是氢。
在一些在此所提供的化合物（例如化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)）的实施例中，R13A是：
在一些在此所提供的化合物（例如化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)）的实施例中，R13A是：
在一些在此所提供的化合物（例如化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)）的实施例中，R7是：
在一些在此所提供的化合物（例如化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)或(IH)）的实施例中，R7是：
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
优选是
在化学式(IX)中，这些虚线任选地是一个键。因此，该虚线表明了指定位置处的双键或单键的存在。具有化学式(IX)的化合物包括其药学上可接受的盐。
符号y是一个从0至2的整数。符号j是一个从0至3的整数。符号f是0或1。Z1、Z2、以及Z3是N或C（根据正常化合价规则），条件是Z1、Z2、以及Z3中至少一个并且不多于两个同时是N。如上所述，Z1、Z2、以及Z3是N或C并且服从化合价的正常规则。Z1、Z2、以及Z3的N或C的化合价由至邻近环原子的单键或双键、至ZA的键、至R7的键和/或至氢的键填充。
Ar是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。Ar是如化学式(IX)中所表明的R14-取代的或未取代的。在一个实施例中，Ar是单环的或稠合双环的(C6-C10)芳基、单环的或稠合双环的5-10元杂芳基（包含1-4个选自N、O或S的杂原子）、单环的(C3-C10)环烷基或4元至8元杂环烷基（包含1-4个选自N、O或S的杂原子），并且Ar任选地被融合至如上所定义的单环芳基或单环杂芳基并且在该环中可以包含一至两个-CO-基团。
R7是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R7是氢、卤素、-OH、-CN、R12-取代的或未取代的烷基或R12-取代的或未取代的杂烷基（例如R12-取代的或未取代的烷氧基）。R12是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R12是-OH或卤素（例如氟）。在一些实施例中，R7是氢、卤素、-OH、-CN、R12-取代的或未取代的烷基或R12-取代的或未取代的杂烷基（例如R12-取代的或未取代的烷氧基），其中R12是-OH或卤素。在一些实施例中，R7是氢、卤素、-OH、-CN、R12-取代的或未取代的C1或C6饱和烷基或R12-取代的或未取代的杂烷基（例如R12-取代的或未取代的烷氧基），其中R12是-OH或卤素。
R12是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R12独立地是氢、卤素、-OH、-CN、R13-取代的或未取代的烷基、R13-取代的或未取代的杂烷基（例如R13-取代的或未取代的烷氧基）。R13是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R13是-OH或卤素（例如氟）。在一些实施例中，R12独立地是氢、卤素、-OH、-CN、R13-取代的或未取代的烷基、R13-取代的或未取代的杂烷基（例如R13-取代的或未取代的烷氧基），其中R12是-OH或卤素。在一些实施例中，R12独立地是氢、卤素、-OH、-CN、R13-取代的或未取代的饱和烷基、R13-取代的或未取代的杂烷基（例如R13-取代的或未取代的烷氧基），其中R12是-OH或卤素。在一个实施例中，R7和R12独立地是氢、(C1-C6)未取代的饱和烷基、羟基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、卤素、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基或未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基。
R14是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R14是氢、卤素、-OH、-NH2、-CN、-COOH、-CONH2、R15-取代的或未取代的烷基、R15-取代的或未取代的杂烷基（例如R15-取代的或未取代的烷氧基羰基、R15-取代的或未取代的烷氧基或R15-取代的或未取代的卤代烷氧基）、或-L11-R15A。L11是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，L11是-NR15C-或-C(O)O-。R15C是如上所定义的。在一些实施例中，R15C是氢。在其他实施例中，R15C独立地是未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。R15A是如上所定义的。在一些实施例中，R14是氢、卤素、-OH、-NH2、-CN、-COOH、-CONH2、R15-取代的或未取代的烷基、R15-取代的或未取代的杂烷基（例如R15-取代的或未取代的烷氧基羰基、R15-取代的或未取代的烷氧基或R15-取代的或未取代的卤代烷氧基）、或-L11-R15A，其中R15独立地是未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。在一些实施例中，R14是氢、卤素、-OH、-NH2、-CN、-COOH、-CONH2、R15-取代的或未取代的饱和烷基、R15-取代的或未取代的杂烷基（例如R15-取代的或未取代的烷氧基羰基、R15-取代的或未取代的烷氧基或R15-取代的或未取代的卤代烷氧基）、或-L11-R15A，其中R15独立地是未取代的饱和烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。在一个实施例中，R14是氢、(C1-C6)未取代的饱和烷基、羟基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、卤素、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基或未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基、羧基、-C(O)O-(C1-C6)未取代的饱和烷基、氰基、-CONH2、或-NRxRy，其中Rx是氢或-(C1-C6)未取代的饱和烷基，并且Ry是氢、(C1-C6)未取代的饱和烷基、未取代的饱和(C3-C6)环烷基、未取代的饱和(C3-C-6)环烷基-(C1-C6)未取代的饱和烷基-、-COR，其中R是-(C1-C6)未取代的饱和烷基、或-SO2-(C1-C6)未取代的饱和烷基。
L10是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，L10是-O-、-NR13C-、-C(O)-、-C(O)NR13C-、-NR13CC(O)、--S(O)m’-、-NR13CS(O)2-、或-S(O)2NR13C-或-NR13CC(O)NR13D-或未取代的亚烷基（例如C1至C4亚烷基（例如亚甲基））。R13C和R13D是如上所定义的。在一些实施例中，R13C和R13D独立地是氢或未取代的烷基（例如C1至C6烷基）。在一些实施例中，L10是-O-、-NR13C-、-C(O)-、-C(O)NR13C-、-NR13CC(O)、--S(O)m’-、-NR13CS(O)2-、或-S(O)2NR13C-或-NR13CC(O)NR13D-或未取代的亚烷基（例如C1至C4亚烷基（例如亚甲基）），其中R13C和R13D独立地是氢或未取代的饱和烷基（例如C1至C6饱和烷基）。
在一个实施例中，L10是O、CO、CH2、S、SO、SO2、NR13C、NR13CCO、CONR13C、NR13CSO2、SO2NR13C、或NR13CCONR13D，其中（每个R13C和R13D独立地是氢或C1至C6未取代的饱和烷基）。ZA是键，-NRa-（其中Ra是氢或(C1-C6)未取代的饱和烷基），-O-，-S-，-SO-，-SO2-，(C1-C6)未取代的饱和亚烷基，(C3-C6)未取代的饱和环亚烷基，(C1-C6)未取代的饱和亚烷基（其中该亚烷基链中的一个、两个或三个碳被-O-，N(H，烷基，或被一个、两个、或三个独立地选自羟基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、羧基、氰基、-COO-(C1-C6)未取代的饱和烷基、-S-(C1-C6)未取代的饱和烷基、-SO2-(C1-C6)未取代的饱和烷基、卤素、-CONRR’或–NRR’的取代基所取代的-(C1-C6)饱和烷基所替代）（其中每个R是氢、-(C1-C6)未取代的饱和烷基、(C3-C-6)未取代的饱和环烷基、被一个、两个、或三个羟基或1-3个未取代的饱和(C1-C6)烷氧基取代的-(C1-C6)饱和烷基并且R’是氢、-(C1-C6)未取代的饱和烷基、或未取代的饱和(C3-C-6)环烷基）或包含1-4个选自N、O或S的杂原子的4至8元杂环烷基（优选是杂环氨基），其中该杂环烷基环任选地被一个或两个独立地选自-(C1-C6)未取代的饱和烷基、羟基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)未取代的饱和烷基、-SO2-(C1-C6)未取代的饱和烷基或卤素)、-S-、-SO-、-SO2-、或-CO-的取代基所取代（在此也被称为杂环亚烷基），或-(Zb)n1-芳基、或-(Zb)n1-杂芳基[其中n1是0或1，Zb是NRb（其中Rb是氢或(C1-C6)未取代的饱和烷基)、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、(C1-C6)未取代的饱和亚烷基、或(C1-C6)未取代的饱和亚烷基，其中该亚烷基链中的一个、两个或三个碳被-O-、N(H、烷基、或被一个、两个、或三个独立地选自羟基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、羧基、氰基、-COO-(C1-C6)未取代的饱和烷基、-S-(C1-C6)未取代的饱和烷基、-SO2-(C1-C6)未取代的饱和烷基、卤素、-CONRR’或-NRR’的取代基所取代的-(C1-C6)饱和烷基所替代（其中每个R是氢、-(C1-C6)未取代的饱和烷基、(C3-C-6)未取代的饱和环烷基、被一个、两个、或三个羟基或1-3个未取代的饱和(C1-C6)烷氧基取代的-(C1-C6)饱和烷基并且R’是氢、-(C1-C6)未取代的饱和烷基、未取代的饱和(C3-C-6)环烷基或包含1-4个选自N、O或S的杂原子的4至8元杂环烷基（优选是杂环氨基），其中该杂环烷基环任选地被一个或两个独立地选自-(C1-C6)未取代的饱和烷基、羟基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)未取代的饱和烷基、-SO2-(C1-C6)未取代的饱和烷基、或卤素)、-S-、-SO-、-SO2-、或-CO-的取代基所取代（在此还被称为杂环亚烷基），并且芳基或杂芳基任选地被一个或两个独立地选自氢、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、-S(C1-C6)未取代的饱和的、卤素取代的(C1-C6)饱和烷基、或未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基的取代基所取代，其中芳基是单环的或稠合双环的(C6-C10)芳基，并且杂芳基是包含1-4个选自N、O或S的杂原子的单环的或稠合双环的5-10元环]。
L1是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，L1是一个键、-C(O)-、-N(L2R5)C(O)-、-OC(O)-、-S(O)n-、-(OL2R5)OP(O)-、-N(L2R5)SO2-、-(N(L2R5))NP(O)-、R16-取代的或未取代的亚烷基（例如R16-取代的或未取代的亚甲基或R16-取代的或未取代的亚乙基）、R16-取代的或未取代的杂亚烷基、R16-取代的或未取代的亚芳基、或R16-取代的或未取代的杂亚芳基。在一些实施例中，L1是一个键、-C(O)-、-S(O)n-、-N(L2R5)C(O)-、-N(L2R5)SO2-、R16-取代的或未取代的亚烷基（例如R16-取代的或未取代的亚甲基或R16-取代的或未取代的亚乙基）、R16-取代的或未取代的亚芳基、或R16-取代的或未取代的杂亚芳基。符号n是如上所定义的。在一些实施例中，n是1或2。
R16是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R16是R31-取代的或未取代的烷基。R31是如上所定义的。在一些实施例中，R31是卤素。在一些实施例中，L1是R16-取代的或未取代的亚芳基、或R16-取代的或未取代的杂亚芳基并且R16是氢、卤素、R31-取代的或未取代的烷基、R31-取代的或未取代的杂烷基（例如R31-取代的或未取代的烷氧基、R31-取代的或未取代的烷硫基、R31-取代的或未取代的卤代烷氧基）。在一些实施例中，R16是R31-取代的或未取代的烷基并且R31是卤素。
L2是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，L2是一个键、R28-取代的或未取代的亚烷基、或R28-取代的或未取代的环亚烷基。在一个实施例中，L2是一个键。R5是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R5是氢、R30-取代的或未取代的烷基或R30-取代的或未取代的环烷基。
在一些实施例中，L1是一个键、-C(O)-、-N(L2R5)C(O)-、-OC(O)-、-S(O)n-、-(OL2R5)OP(O)-、-N(L2R5)SO2-、-(N(L2R5))NP(O)-、R16-取代的或未取代的饱和亚烷基（例如R16-取代的或未取代的亚甲基或R16-取代的或未取代的亚乙基）、R16-取代的或未取代的杂亚烷基、R16-取代的或未取代的亚芳基、或R16-取代的或未取代的杂亚芳基，其中R16是R31-取代的或未取代的饱和烷基，R31是卤素，L2是一个键、R28-取代的或未取代的饱和亚烷基、或R28-取代的或未取代的环亚烷基。在一个实施例中，R5是氢、R30-取代的或未取代的烷基或R30-取代的或未取代的环烷基。
在一个实施例中，L1是-CH(卤素取代的饱和烷基)-、-S(O2)-、-S(O)-、-CO-、-NR5CO-、-NR5SO2-、-(OR5)OP(O)-、 杂亚芳基、或亚芳基；其中每个R5独立地是氢、(C1-C6)未取代的饱和烷基、取代的烷基、或(C3-C6)未取代的饱和环烷基；环A是杂环氨基，其中羰基和磺酰基基团被附接至-C(CN)=CH(R2)(R3)(R4)；并且杂环氨基、亚芳基以及杂亚芳基被一个、两个或三个独立地选自氢、-(C1-C6)未取代的饱和烷基,未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基、-S(C1-C6)饱和烷基、-SO2(C1-C6)未取代的饱和烷基、羧基、或-COO-(C1-C6)未取代的饱和烷基的取代的所取代，并且其中亚芳基是单环的或稠合双环的(C6-C10)芳基，并且杂亚芳基是单环的或稠合双环的5-10元杂芳基（包含1-4个选自N、O或S的杂原子）。
R2和R3是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R2是R2A-取代的或未取代的烷基并且R3是R3A取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R2是R2A-取代的或未取代的饱和烷基并且R3是R3A取代的或未取代的饱和烷基。在其他实施例中，R2和R3被连接在一起以形成一个R17-取代的或未取代的环烷基。
在一个实施例中，R2和R3独立地是(C1-C6)未取代的饱和烷基，未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基，被一个、两个、或三个独立地选自羟基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、羧基、氰基、-COO-(C1-C6)未取代的饱和烷基、-S-(C1-C6)未取代的饱和烷基、-SO2-(C1-C6)未取代的饱和烷基、卤素、-CONRR’或-NRR’的取代基取代的-(C1-C6)饱和烷基（其中每个R是氢、-(C1-C6)未取代的饱和烷基、(C3-C-6)未取代的饱和环烷基、被一个、两个、或三个羟基取代的-(C1-C6)饱和烷基或被一至三个未取代的饱和(C1-C6)烷氧基取代的-(C1-C6)饱和烷基，并且R’是氢、-(C1-C6)未取代的饱和烷基、或未取代的饱和(C3-C-6)环烷基或包含1-4个选自N、O或S的杂原子并且任选地被一个或两个独立地选自-(C1-C6)未取代的饱和烷基、羟基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)未取代的饱和烷基、-SO2-(C1-C6)未取代的饱和烷基、或卤素的基团取代的4元至8元杂环烷基（优选是杂环氨基），或R2和R3连同它们附接至其上的碳原子一起形成(C3-C-6)未取代的饱和环烷基）。
R4是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R4独立地是氢、-NR4AR4B、R18-取代的或未取代的烷基、R18-取代的或未取代的杂烷基（例如R18-取代的或未取代的卤代烷氧基）。R4A和R4B是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R4A是氢、R18-取代的或未取代的烷基、或R18-取代的或未取代的环烷基。R4B可以是氢或R18-取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R4独立地是氢、-NR4AR4B、R18-取代的或未取代的饱和烷基、R18-取代的或未取代的杂烷基（例如R18-取代的或未取代的卤代烷氧基），并且R4A是氢、R18-取代的或未取代的饱和烷基、或R18-取代的或未取代的环烷基。在一个实施例中，R4是氢、(C1-C6)未取代的饱和烷基、或-NR4AR4B，其中R4A和R4B独立地是氢、(C1-C6)未取代的饱和烷基、或(C3-C-6)未取代的饱和环烷基
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
优选是
在化学式(X)中，这些虚线任选地是一个键。因此，该虚线表明了指定位置处的双键或单键的存在。具有化学式(X)的化合物包括其药学上可接受的盐。
符号f是0-2；j是0-2并且Ar、Z3、R2、R3、R4、R12、L1、ZA以及符号y是如上在化学式(IX)中所定义的。符号y可以是一个从0至2的整数。Z1和Z2独立地是-N=、-NH-、-CH=、-CH2-,-N(R13)-、-C(R13)=、-CH(R13)-、-N(-)-、-C(-)=、-CH(-)-，其中(-)指定了至该亚苯基部分的附着点。
R13是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R13是氢、卤素、-OH、-CN、R14-取代的或未取代的烷基或R14-取代的或未取代的杂烷基（例如R14-取代的或未取代的烷氧基）。R14是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R14是-OH或卤素（例如氟）。在一些实施例中，R13是氢、卤素、-OH、-CN、R14-取代的或未取代的饱和烷基或R14-取代的或未取代的杂烷基（例如R14-取代的或未取代的烷氧基），并且R14是-OH或卤素（例如氟）。在一个实施例中，R13是氢、(C1-C6)未取代的饱和烷基、羟基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、卤素、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基、或未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基。
R7是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R7是氢、卤素、-OH、-NH2、-CN、-COOH、-CONH2、R12-取代的或未取代的烷基、R12-取代的或未取代的杂烷基（例如R12-取代的或未取代的烷氧基羰基）或-N(L6R8)-R7B。L7B是如上所定义的。L6和R8是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，L6是一个键并且R8是氢。在其他实施例中，L6是一个键并且R8独立地是R20-取代的或未取代的烷基、R20-取代的或未取代的杂烷基、R20-取代的或未取代的环烷基、R20-取代的或未取代的杂环烷基、R20-取代的或未取代的芳基或R20-取代的或未取代的杂芳基。R7B是如上所定义的。在一些实施例中，R7是氢、卤素、-OH、-NH2、-CN、-COOH、-CONH2、R12-取代的或未取代的饱和烷基、R12-取代的或未取代的杂烷基（例如R12-取代的或未取代的烷氧基羰基）或-N(L6R8)-R7B、L6是一个键并且R8独立地是氢或R20-取代的或未取代的烷基、R20-取代的或未取代的杂烷基、R20-取代的或未取代的环烷基、R20-取代的或未取代的杂环烷基、R20-取代的或未取代的芳基或R20-取代的或未取代的杂芳基。在一个实施例中，R7是氢、(C1-C6)未取代的饱和烷基、羟基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、卤素、卤素取代的(C1-C6)饱和烷基、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基、羧基、-COO-(C1-C6)未取代的饱和烷基、氰基、-CONH2、或-NRxRy，其中Rx是氢或-(C1-C6)未取代的饱和烷基，并且Ry是氢、(C1-C6)未取代的饱和烷基、未取代的饱和(C3-C6)环烷基、未取代的饱和(C3-C6)环烷基-(C1-C6)未取代的饱和烷基-、-COR，其中R是-(C1-C6)未取代的饱和烷基、或-SO2-(C1-C6)未取代的饱和烷基。
L4是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，L4是-O-、-N(L6R8)-、-C(O)-、-C(O)N(L6R8)-、-N(L6R8)C(O)、--S(O)w-、-N(L6R8)S(O)2-、或-S(O)2N(L6R8)-或-N(L6R8)C(O)N(L7R9)-、或未取代的亚烷基（例如C1至C4亚烷基（例如亚甲基））。L6、L7、R8以及R9是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，L6和L7是键并且R8和R9独立地是氢或未取代的烷基（例如C1至C6烷基）。在一些实施例中，L4是-O-、-N(L6R8)-、-C(O)-、-C(O)N(L6R8)-、-N(L6R8)C(O)、--S(O)w-、-N(L6R8)S(O)2-、或-S(O)2N(L6R8)-或-N(L6R8)C(O)N(L7R9)-、或未取代的饱和亚烷基（例如C1至C4亚烷基（例如亚甲基）），L6和L7是键并且R8和R9独立地是氢或未取代的饱和烷基（例如C1至C6烷基）。在一个实施例中，L4是-O-、-CO-、-CH2-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR8-、-NR8CO-、-CONR8-、-NR8SO2-、-SO2NR8-、或-NR8CONR9-，其中每个R8和R9独立地是氢或C1至C6未取代的饱和烷基。
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物具有结构：
在化学式(X)中，该虚线任选地是一个双键。因此，该虚线表明了指定位置处的双键或单键的存在。具有化学式(X)的化合物包括其药学上可接受的盐。
Ar、Z3、R2、R3、R4、以及符号f、y和j是如上在化学式(IX)中所定义的。Z1和Z2独立地是-N=、-NH-、-CH=、-CH2-、-N(R12)-、-C(R12)=、-CH(R12)-、-N(L4--)-、-C(L4-)=、-CH(L4-)-。
R12是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R12是氢、卤素、-OH、-CN、R13-取代的或未取代的烷基或R13-取代的或未取代的杂烷基（例如R13-取代的或未取代的烷氧基）。R13是如上所定义的。在一些实施例中，R13是-OH或卤素（例如氟）。在一些实施例中，R12是氢、卤素、-OH、-CN、R13-取代的或未取代的饱和烷基或R13-取代的或未取代的杂烷基（例如R13-取代的或未取代的烷氧基）并且R13是-OH或卤素（例如氟）。在一个实施例中，R12是氢、(C1-C6)未取代的饱和烷基、羟基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、卤素、卤素取代的(C1-C6)饱和烷基、或未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基。
R14是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R14是氢、卤素、-OH、-CN、R15-取代的或未取代的烷基或R15-取代的或未取代的杂烷基（例如R15-取代的或未取代的烷氧基）。R15是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R15是-OH或卤素（例如氟）。在一些实施例中，R14是氢、卤素、-OH、-CN、R15-取代的或未取代的饱和烷基或R15-取代的或未取代的杂烷基（例如R15-取代的或未取代的烷氧基）并且R15是-OH或卤素（例如氟）。在一个实施例中，R14是氢、(C1-C6)未取代的饱和烷基、羟基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、卤素、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基、或未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基。
L1是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，L1是-C(O)-或-O2-。
L4是如上所定义的。在一些实施例中，L4是一个键、-O-、-C(O)-、-N(L6R8)-、-S(O)w-、-N(L6R8)C(O)-、-N(L6R8)SO2-、-P(O)(OL6R8)O-、R19-取代的或未取代的亚烷基（例如R19-取代的或未取代的亚甲基或R19-取代的或未取代的亚乙基）、R19-取代的或未取代的杂亚烷基、R19-取代的或未取代的亚芳基、或R19-取代的或未取代的杂亚芳基。在一些实施例中，L4是一个键、-C(O)-、-N(L6R8)-、-S(O)w-、-N(L6R8)C(O)-、-N(L6R8)SO2-、-P(O)(OL6R8)O-、R19-取代的或未取代的亚烷基（例如R19-取代的或未取代的亚甲基或R19-取代的或未取代的亚乙基）、R19-取代的或未取代的亚芳基、或R19-取代的或未取代的杂亚芳基。符号w是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，w是1或2。
R19是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R19是R19A-取代的或未取代的烷基。R19A是如上所定义的。在一些实施例中，R19A是卤素。在一些实施例中，L4是R19-取代的或未取代的亚芳基、或R19-取代的或未取代的杂亚芳基并且R19是氢、卤素、R19A-取代的或未取代的烷基、R19A-取代的或未取代的杂烷基（例如R19A-取代的或未取代的烷氧基、R19A-取代的或未取代的烷硫基或R19A-取代的或未取代的卤代烷氧基）。在一些实施例中，R19是R19A-取代的或未取代的烷基并且R19A是卤素。
L6是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，L6是一个键、R19-取代的或未取代的亚烷基、或R19-取代的或未取代的环亚烷基。在一个实施例中，L2是一个键。R8是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R8是氢、R20-取代的或未取代的烷基或R20-取代的或未取代的环烷基。在一些实施例中，L4是一个键、-C(O)-、-N(L6R8)-、-S(O)w-、-N(L6R8)C(O)-、-N(L6R8)SO2-、-P(O)(OL6R8)O-、R19-取代的或未取代的饱和亚烷基（例如R19-取代的或未取代的亚甲基或R19-取代的或未取代的亚乙基）、R19-取代的或未取代的杂亚烷基、R19-取代的或未取代的亚芳基、或R19-取代的或未取代的杂亚芳基，R19是R19A-取代的或未取代的饱和烷基，R19A是卤素。在一个另外的实施例中，L6是一个键、R19-取代的或未取代的饱和亚烷基、或R19-取代的或未取代的环亚烷基并且R8是氢、R20-取代的或未取代的饱和烷基或R20-取代的或未取代的环烷基。在一些实施例中，L4是一个键、-NH-、-O-、或亚甲基。
环A是R7-取代的或未取代的杂环氨基。当环A是R7-取代的杂环氨基时，可以存在一个、两个或三个R7取代基。在一些实施例中，环A是未取代的杂环氨基。R7是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R7是-OH、-COOH、-CN、-NO2、-卤素、R12′-取代的或未取代的烷基、R12′-取代的或未取代的杂烷基（例如R12′-取代的或未取代的烷硫基、R12′-取代的或未取代的烷氧基、R12′-取代的或未取代的烷氧基羰基、R12′-取代的或未取代的卤代烷氧基）或-L4′-R7B。如在此使用，R12′被定义为化学式I的描述中的R12。R12′的每种叙述都是独立的，并且R12′独立于如化学式XI中所给出的R12。同样地，如在此使用，L4′被定义为化学式I的描述中的L4。R4′的每种叙述都是独立的，并且R4′独立于如化学式XI中所给出的L4。在一些实施例中，L4′是-S(O)2-、-C(O)N(L6′R8′)-、-S(O)2N(L6′R8′)-。如在此使用，L6′被定义为化学式I的描述中的L6。L6′的每种叙述都是独立的，并且L6′独立于如化学式XI的描述中所给出的L6。在一些实施例中，L6′是一个键。如在此使用，R8′被定义为化学式I的描述中的R8。R8′的每种叙述都是独立的，并且R8′独立于如化学式XI的描述中所给出的R8。在一些实施例中，R8′是氢、R20′-取代的或未取代的烷基、R20′-取代的或未取代的杂烷基、R20′-取代的或未取代的环烷基、R20′-取代的或未取代的杂环烷基、R20′-取代的或未取代的芳基、或R20′-取代的或未取代的杂芳基。如在此使用，R20′被定义为化学式I的描述中的R20。R20′的每种叙述都是独立的，并且R20′独立于如化学式XI的描述中所给出的R20。R7B是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R7B是卤素或R12′-取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，环A是R7-取代的或未取代的杂环氨基，R7是-OH、-COOH、-CN、-NO2、-卤素、R12′-取代的或未取代的饱和烷基、R12′-取代的或未取代的杂烷基（例如R12′-取代的或未取代的烷硫基、R12′-取代的或未取代的烷氧基、R12′-取代的或未取代的烷氧基羰基、R12′-取代的或未取代的卤代烷氧基）或-L4′-R7B，L4′是-S(O)2-、-C(O)N(L6′R8′)-、-S(O)2N(L6′R8′)-，L6′是一个键，R8′是氢、R20′-取代的或未取代的饱和烷基、R20′-取代的或未取代的杂烷基、R20′-取代的或未取代的环烷基、R20′-取代的或未取代的杂环烷基、R20′-取代的或未取代的芳基或R20′-取代的或未取代的杂芳基，并且R7B是卤素或R12′-取代的或未取代的饱和烷基。在一些实施例中，环A是氮杂环丁基-1-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基。
L11是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，L11是-O-、-NR15C-、-C(O)-、-C(O)NR15C-、-NR15CC(O)、--S(O)y’-、-NR15CS(O)2-、或-S(O)2NR15C-或-NR15CC(O)NR15D-或未取代的亚烷基（例如C1至C4亚烷基（例如亚甲基））。R15C和R15D是如上所定义的。在一些实施例中，R15C和R15D独立地是氢或未取代的烷基（例如C1至C6烷基）。在一些实施例中，L11是-O-、-NR15C-、-C(O)-、-C(O)NR15C-、-NR15CC(O)、--S(O)y’-、-NR15CS(O)2-、或-S(O)2NR15C-或-NR15CC(O)NR15D-或未取代的饱和亚烷基（例如C1至C4亚烷基（例如亚甲基）），并且R15C和R15D独立地是氢或未取代的饱和烷基（例如C1至C6烷基）。
在一个实施例中，L11是O、CO、CH2、S、SO、SO2、NR15C、NR15CCO、CONR15C、NR15CSO2、SO2NR15C、或NR15CCONR15D，其中（每个R15C和R15D独立地是氢或C1至C6未取代的饱和烷基）。R23是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R23是氢、卤素、-OH、-NH2、-CN、-COOH、-CONH2、R25-取代的或未取代的烷基、R25-取代的或未取代的杂烷基（例如R25-取代的或未取代的烷氧基羰基、R25-取代的或未取代的烷氧基或R25-取代的或未取代的卤代烷氧基）、或-L13-R24。L12是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，L12是-NR26-或-C(O)O-。R26是如上所定义的。在一些实施例中，R26是氢。在其他实施例中，R26独立地是未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。R24是如上所定义的。在一些实施例中，R23是氢、卤素、-OH、-NH2、-CN、-COOH、-CONH2、R25-取代的或未取代的饱和烷基、R25-取代的或未取代的杂烷基（例如R25-取代的或未取代的烷氧基羰基、R25-取代的或未取代的烷氧基或R25-取代的或未取代的卤代烷氧基）、或-L12-R24，L12是-NR26-或-C(O)O-，R26是氢、未取代的饱和烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。在一个实施例中，R14是氢、(C1-C6)未取代的饱和烷基、羟基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、卤素、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基、羧基、-COO-(C1-C6)未取代的饱和烷基、氰基、-CONH2、或-NRxRy，其中Rx是氢或-(C1-C6)未取代的饱和烷基，并且Ry是氢、(C1-C6)未取代的饱和烷基、(C3-C-6)环烷基、(C3-C-6)环烷基-(C1-C6)未取代的饱和烷基、-COR，其中R是-(C1-C6)未取代的饱和烷基、或-SO2-(C1-C6)未取代的饱和烷基。
R2和R3是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R2是R2A-取代的或未取代的烷基并且R3是R3A取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R2是R2A-取代的或未取代的饱和烷基并且R3是R3A取代的或未取代的饱和烷基。在其他实施例中，R2和R3被连接在一起以形成一个R17-取代的或未取代的环烷基。
在一个实施例中，R2和R3独立地是(C1-C6)未取代的饱和烷基，未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基，被一个、两个、或三个独立地选自羟基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、羧基、氰基、-COO-(C1-C6)未取代的饱和烷基、-S-(C1-C6)未取代的饱和烷基、-SO2-(C1-C6)未取代的饱和烷基、卤素、-CONRR’或-NRR’的取代基取代的-(C1-C6)饱和烷基（其中每个R是氢、-(C1-C6)未取代的饱和烷基、(C3-C-6)未取代的饱和环烷基、被一个、两个、或三个羟基取代的-(C1-C6)饱和烷基或被1-3个未取代的饱和(C1-C6)烷氧基取代的-(C1-C6)饱和烷基，并且R’是氢、-(C1-C6)未取代的饱和烷基、或未取代的饱和(C3-C-6)环烷基或包含1-4个选自N、O或S的杂原子并且任选地被一个或两个独立地选自-(C1-C6)未取代的饱和烷基、羟基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)未取代的饱和烷基、-SO2-(C1-C6)未取代的饱和烷基、或卤素的基团取代的4元至8元杂环烷基（优选是杂环氨基），或R2和R3连同它们附接至其上的碳原子一起形成(C3-C-6)未取代的饱和环烷基）。
R4是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R4独立地是氢、-NR4AR4B、R18-取代的或未取代的烷基、R18-取代的或未取代的杂烷基（例如R18-取代的或未取代的卤代烷氧基）。R4A和R4B是如上在化学式I的描述中所定义的。在一些实施例中，R4A是氢、R18-取代的或未取代的烷基、或R18-取代的或未取代的环烷基。R4B可以是氢或R18-取代的或未取代的烷基。在一些实施例中，R4独立地是氢、-NR4AR4B、R18-取代的或未取代的饱和烷基、R18-取代的或未取代的杂烷基（例如R18-取代的或未取代的卤代烷氧基），并且R4A是氢、R18-取代的或未取代的饱和烷基、或R18-取代的或未取代的环烷基。在一个实施例中，R4是氢、(C1-C6)未取代的饱和烷基、或-NR4AR4B，其中R4A和R4B独立地是氢、(C1-C6)未取代的饱和烷基、或(C3-C-6)未取代的饱和环烷基
在具有化学式(IX)至(XI)的某些实施例中，提供了一个实施例(A)，其中环可以具有以下结构，其中在化学式(IX)、(X)、(XI)以及(XII)中的Y分别是R7、R12、R13或R23：
在一些实施例中，该环是在一些实施例中，该环是在一些实施例中，该环是
在另一个实施例（在此被称为实施例（B））中，具有化学式(IX)-(XI)的化合物和上面的实施例（A）内，L10（化合物IX）、L11（化合物XI）以及L4（化合物X）独立地是-O-、-S-、-SO-、-SO2、-N(R5)-或NHCONH。在一些实施例中，L10（化合物IX）、L11（化合物XI）以及L4（化合物X）独立地是O-、-S-、-SO-、-SO2、-N(H)-、-N(-CH3)-或NCONH。在某些实施例中，L10（化合物IX）、L11（化合物XI）以及L4（化合物X）独立地是-O-或-NHCONH-。在实施例（B）内，在化合物的一个组中，L10（化合物IX）、L11（化合物XI）以及L4（化合物X）独立地是-O-。在实施例（B）内，在化合物的一个组中，L10（化合物IX）、L11（化合物XI）以及L4（化合物X）独立地是-NHCONH-、-NHCO-、或-CONH-，优选是-NHCONH-。
在实施例（B）和其中所包含的组中，在化合物的一个组中，化学式(IX)、(XI)、以及(X)中的R7、R12、或R13分别是不存在、甲基、氟、或三氟甲基，优选是不存在。
在另一个实施例（在此被称为实施例（C））中，具有化学式(IX)-(XI)的化合物和实施例（A）和（B）及其中所包含的组中，在化合物的一个组中，化学式(IX)和(X)中的R12和化学式(XI)中的R14独立地是不存在的、未取代的饱和(C1-C6)烷基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、氰基、卤素、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基或未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基；优选地，R12和R14独立地是不存在的、甲基、氟、甲氧基、氯、三氟甲基、或三氟甲氧基。优选地，R12和R14独立地是不存在的、甲氧基或氟。
在另一个实施例（在此被称为实施例（D））中，具有化学式(IX)-(XI)的化合物和实施例（A）、（B）和（C）及其中所包含的组中，在化合物的一个组中，化学式(IX)的R14、化学式(X)的R7、以及化学式(XI)的R23独立地是不存在的、未取代的饱和(C1-C6)烷基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、卤素、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基、或氰基。优选地，化学式(IX)的R14、化学式(X)的R7、以及化学式(XI)的R23独立地是不存在的、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、或氰基。
在另一个实施例（在此被称为实施例（E））中，具有化学式(IX)、(X)以及(XI)的化合物和实施例（A）、（B）、（C）和（D）及其中所包含的组中，在化合物的一个组中，具有化学式(IX)和(X)的化合物中的ZA和具有化学式(XI)中的L4是一个键、-NRa-、-O-、或亚甲基，优选是键、-O-、-NH-或亚甲基。
在实施例（E）中，在一个实施例（在此被称为实施例（Ea））中，在具有化学式(IX)和(X)的化合物中，在化合物的一个组中，L1是C6芳基或包含1-3个选自N、O或S的杂原子的5元或6-元环（杂芳基），优选地，L1选自：
或吡唑-4-基，其中每个被一个、两个或三个独立地选自氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基、未取代的饱和(C1-C6)烷硫基、未取代的饱和(C1-C6)烷基磺酰基、-COOH、或未取代的饱和(C1-C6)烷氧基羰基的取代基所取代。优选地，当L1是苯基或杂芳基（其中杂芳基环是上面所示的六元环）时，那么ZA是一个键、O、或NRa，优选是一个键。当Z不是键并且直接指向该分子的剩余部分，当ZA是一个键并且是将该环附接至-C(CN)=CHCR2R3R4的键时，符号表示该环至-Z-的附着点。
在实施例（E）中，在另一个实施例（在此被称为实施例（E）(b)）中，在具有化学式(IX)和(X)的化合物中，在化合物的另一个组中，-ZA-L1-选自：
其中每个环被一个或两个独立地选自氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基、未取代的饱和(C1-C6)烷硫基、未取代的饱和(C1-C6)烷基磺酰基、-COOH、或未取代的饱和(C1-C6)烷氧基羰基的取代基所取代。优选地，-ZA-L1-选自：苯基，如上所定义的取代的2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基。
(i)在实施例（E）(a)和（E）(b)以及其中所包含的组中，在化合物的一个组中，当L1是一个六元环时，那么-C(CN)=CHCR2R3R4基团被附接至该六元环中的碳原子，优选地被附接至将该六元环附接至-ZA-的碳原子的间位上。
(ii)在实施例（E）(a)和（E）(b)以及其中所包含的组中，在化合物的一个组中，当L1是一个五元环时，那么-C(CN)=CHCR2R3R4基团被附接至该五元环中的原子，优选地被附接至将该五元环附接至-ZA-的原子的邻位上。
(iii)在实施例（E）中，在另一个实施例（在此被称为实施例（E）(c)）中，在具有化学式(XI)的化合物中，在化合物的一个组中，L4是键、-NRa-、-O-、或亚甲基并且L1是-C(O)-或-SO2-，其中环A被一个或两个独立地选自氢、未取代的饱和烷基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、卤素、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基、未取代的饱和(C1-C6)烷硫基、未取代的饱和(C1-C6)烷基磺酰基、或未取代的饱和(C1-C6)烷氧基羰基的取代基所取代。优选地，环A是被氢、甲基、或氟取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基。在实施例（E）(c)以及其中所包含的组中，在化合物的一个组中，L4是一个键或亚甲基以及氮杂环丁烷基、吡咯烷基、或哌啶基，被附接在该环的2-位或3-位，氮环原子在位置1处。优选地，环A是附接在C-2位置处的吡咯烷基并且L4是亚甲基。
(iv)在实施例（E）中，在另一个实施例（在此被称为实施例（E）(d)）中，在具有化学式(X)的化合物中，在化合物的一个组中，当Ar具有电子缺失的π系统时，-ZA-L1-是一个键。优选地，Ar2是任选地被R7取代的吡啶基或被R7取代的苯基，R7在本质上是吸电子的。
(v)在实施例（E）中，在另一个实施例（在此被称为实施例（E）(e)）中，在具有化学式(IX)和(X)的化合物中，在化合物的一个组中，ZA是键、或未取代的饱和亚烷基并且L1是-N(L2R5)CO-或-N(L2R5)SO2-，优选是-NHCO-。
(vi)在实施例（E）中，在另一个实施例（在此被称为实施例（E）(f)）中，在具有化学式(IX)和(X)的化合物中，在化合物的一个组中，ZA是键并且L1是-CO-。
在另一个实施例（在此被称为实施例（F））中，在实施例（A）-（E）以及其中所包含的组中，在化合物的一个组中，R2和R3独立地是未取代的饱和C1-C6烷基或一起形成饱和的未取代环烷基，优选地，R2是甲基，R3是甲基，或R2和R3一起形成未取代的饱和环丙基；并且R4是氢、甲基、羟甲基、羟乙基、甲氨基、二甲氨基、2-甲氨基乙基、或2,2-二甲氨基乙基。
在另一个实施例（在此被称为实施例（G））中，在化学式(IX)、(X)以及(XI)，实施例（A）、（B）、（C）、（D）、（E）、以及（F），以及其中所包含的组中，Ar是未被R14、R7以及R23取代的苯基。
在另一个实施例（在此被称为实施例（H））中，在化学式(IX)、(X)以及(XI)，实施例（A）、（B）、（C）、（D）、（E）、（F）以及（G），以及其中所包含的组中，Ar是在间位和/或对位（优选是间位）分别被一个或两个R14、R7以及R23取代的苯基，R14、R7以及R23独立地选自氟、甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、或甲氧基。
在另一个实施例（在此被称为实施例（I））中，在化学式(IX)、(X)以及(XI)，实施例（A）、（B）、（C）、（D）、（E）、（F）、（G）以及（H），以及其中所包含的组中，Ar是被一个或R14、R7以及R23任选地取代的杂芳基、吡啶基或噻吩基，R14、R7以及R23独立地选自氟、甲基或甲氧基。
在另一个实施例（在此被称为实施例（J））中，在化学式(IX)、(X)以及(XI)，实施例（A）、（B）、（C）、（D）、（E）、（F）、（G）、（H）以及（I），以及其中所包含的组中，Ar是任选地分别被一个或两个R14、R7以及R23取代的杂环烷基（优选是哌啶基、吡咯烷基或2,3-二氢吲哚基）并且R14、R7以及R23独立地选自氟、甲基或甲氧基。
具有化学式(I)的其他化合物包括：
其中Z4、Z5、Z6以及Z7是碳（在表明的地方任选地被取代R7）或氮；Ar是未取代的芳基或未取代的杂芳基；R7、R12以及R13A是如上所定义的；
并且R是以下之一
在一些实施例中，具有化学式(I)的化合物包括：
其药学上可接受的盐。
III.通用合成方案
具有化学式(I)的化合物可以使用本领域内普遍已知的化学合成技术来制备。在此方面，在这些方案和实例部分提供了一些制备代表性数目的具有化学式(I)的化合物的指导。在本申请中披露的这些方案和实例仅是说明性的并且并不意在成为如何制备本发明的这些化合物的穷尽性的或限制性的教导，可以对这些方案做出不同的修改并且对已经参考了本披露以及本领域内已知的知识的本领域普通技术人员将是建设性的。本领域普通技术人员还将理解的是在此所提供的这些化学式不局限于任何具体的立体化学
在制备具有化学式(I)的化合物中使用的起始材料以及试剂可从商业供应商（例如Aldrich Chemical Co.（奥德里奇化学公司），（Milwaukee,Wis.）（威斯康星州，密尔沃基市）、Bachem（巴亨公司）（Torrance,Calif.）（加利福尼亚州，托兰斯）、或Sigma（西格玛公司）（St.Louis,Mo.）（密苏里州，圣路易斯））可得或通过本领域的普通技术人员已知的方法，遵循以下参考文献中列出的程序制备，这些参考文献是，例如，Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis（《费塞尔和费塞尔氏有机合成试剂》），1-17卷（约翰威利父子出版社，1991）；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds（《罗德氏碳化合物化学》），1-5卷及增补（Elsevier Science Publishers（爱思唯尔科学出版社），1989）；Organic Reactions（《有机反应》），1-40卷（约翰威利父子出版社，1991），March′sAdvanced Organic Chemistry（马奇氏高等有机化学），（约翰威利父子出版社，第4版）以及Larock′s Comprehensive Organic Transformations（《赖洛克综合有机转换》）（VCH出版公司，1989）。如果希望的话，这些起始材料以及中间体，与反应的最终产物可以使用常规技术（包括但不局限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等）进行分离与纯化。此类材料可以使用常规手段（包括物理常数以及光谱数据）进行表征。
I.具有化学式(IX)的化合物（其中Z1是氮，Z2是碳或氮并且Z3是碳，Ar、R2、R3、R4、R7、R12、R14、以及L10是如在本申请中所定义的）可以如以下方案A中所说明和描述的来制备。
在苏楚基偶联反应条件下，将具有化学式1的碘代化合物与具有化学式2的硼酸化合物或其硼酸酯（Ar、R1、R2、R3、R7、R12、R14、以及L10是如本申请中所定义的）进行偶联以提供具有化学式3的化合物。可以在有机溶剂（例如甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、dimethoxythane、丙酮等）或水中，在碱（例如乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺等）以及一种钯催化剂（例如四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、乙酸钯等）的存在下，进行该苏楚基偶联反应。在室温至120℃下进行该反应。具有化学式1的化合物是可商购的，亦或可以通过本领域内熟知的方法来容易地制备。
用具有化学式3a的化合物（其中LG是一个适合的离去基团，例如卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等）处理具有化学式3的化合物，提供具有化学式(I)的化合物。典型地在一种碱（例如氢化钠或叔丁醇钾、碳酸钾等），以及一种催化剂（例如18-冠醚-6）存在下，在一种适合的溶剂（例如N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯\等）中，进行烷化或芳基化反应。
本领域的普通技术人员将认识到,在具有化学式(IX)的化合物中，氰基取代的亚烷基基团的前体（即-ZA-L1-C(CN)=CHR2R3R4）可以在以上方案A中所说明的合成程序的任何步骤处被取代，并且基于转化的可行性，在合成过程中的交替阶段被转化为由如本申请中所定义的氰基取代的亚烷基基团。
例如，当-ZA-L1-C(CN)=CHR2R3R4中的ZA是一个键并且L10是杂环氨基羰基时，在具有化学式(IX)的化合物的合成中，前体-ZA-L1-C(CN)=CHR2R3R4的取代是下面所说明和描述的。
在三信反应（Mitsunobu reaction）条件下，用具有化学式3的化合物处理被醇取代的N-保护的杂环氨基前体化合物，提供了具有化学式10的化合物（其中Ar、R4、R2、R3、R7、R12、R14、和L10以及Z2是如本申请中所定义的）。去除氨基保护基团提供了具有化学式11的化合物。在标准酰胺偶联条件下，将具有化学式11的化合物与CNCH2CO2H（例如碳二咪唑（CDI）等或其酸衍生物）进行偶联提供了具有化学式12的化合物。在0℃至回流的温度范围内，在有机溶剂（例如乙醇等）中，将具有化学式12的化合物与具有化学式R2R3R4CHO的醛（其中R2、R3、R4是如本申请中所定义的，例如叔丁基醛或环丙基醛）进行随后缩合，提供了具有化学式(IX)的化合物。本领域普通技术人员将认识到，L1部分可以贯穿该合成方案，在多个点被组装，并且按需要，可以采用标准保护基团（PG）策略。
具有化学式(IX)的化合物（其中Z1和Z3是氮并且Z2是碳，并且Ar、R4、R2、R3、R7、R12、R14、以及L10是如在本申请中所定义的）可以如以下方案B中所说明和描述的来制备。
将具有化学式13的化合物（可商购）与一种具有化学式14的适当取代的硼酸或硼酸酯（如在方案A中描述的）进行交叉偶联（苏楚基），提供具有化学式15的化合物。在一种有机溶剂（例如DMF、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸、水等）中，在从-78℃至回流温度的温度范围内，用一种适合的卤化剂（例如N-溴代琥珀酰胺、溴等）对化合物15进行卤化，提供具有化学式16的化合物。然后，在如方案A中所描述的苏楚基偶联反应条件下，将化合物16与具有化学式3的化合物进行偶联，以提供具有化学式(IX)的化合物。
本领域的普通技术人员将认识到,氰基取代的亚烷基部分的前体可以在方案B中的任何步骤处被取代，并且基于转化的可行性，在合成过程中的交替阶段被转化为所希望的氰基取代的亚烷基部分。例如，当Z是一个键并且L1是杂环氨基羰基时，在具有化学式(IX)的化合物的合成中，氰基取代的亚烷基部分的前体的取代是下面所说明和描述的。L1部分可以在该合成方案中的多个点处被组装。按需要，可以采用本领域的普通技术人员采用的标准保护基团（PG）策略。
在通过格利雅反应（Grignard reaction）进行处理之前，在溶剂（例如四氢呋喃（THF））中，在从0℃至室温的温度范围下，用三甲基氯硅烷处理化合物13（例如通过在THF中，在从0℃至室温的温度范围下，用异丙基氯化镁进行处理），并且随后添加具有化学式23的亚烷基前体化合物（其中PG是一种适合的保护基团（例如苄氧基羰基（Boc）、苄基（Bn）或2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基（SEM））），提供具有化学式24的化合物，在脱水反应条件下，例如，在溶剂（例如吡啶、甲苯、甲醇、等）中，在从-20℃至回流的温度范围下，将化合物24用酸（例如三氟乙酸酐或三氟乙酸等）进行处理，从而将具有化学式24的化合物转化为具有化学式25的化合物。用一种适合的氢化反应条件，例如，用氧化铂或氢氧化钯或钯碳，在醇溶剂（例如甲醇或乙醇等）中，在乙酸存在或不存在下并且在氢气氛下，对具有化学式25的化合物中的双键进行还原，提供具有化学式26的化合物。
如在以上方案B中描述的，将具有化学式26的化合物用一种适合的卤化剂进行卤化，提供一种具有化学式27的化合物，然后如在以上方案A中描述的，可以将其转化为具有化学式(IX)的化合物。
具有化学式(IX)的化合物（其中Z1和Z2是氮并且Z3是碳，并且Ar、R4、R2、R3、R7、R12、R14、以及L10是如在本申请中所定义的）可以如以下方案C中所说明和描述的来制备。
在一种适合的有机溶剂（例如乙醇等）中并且在从0℃至回流的温度下，将具有化学式28的肼化合物与乙氧亚甲基丙二腈进行反应，提供一种具有化学式30的化合物。具有化学式29的化合物是可商购的，亦或通过本领域内熟知的方法容易地合成。
在溶剂不存在下或在溶剂（例如乙醇等）中，在从室温至200℃的温度下，将化合物30用甲酰胺或甲脒进行处理，提供一种具有化学式31的化合物。在如上所描述的卤化作用条件下，31的卤化提供一种具有化学式32的化合物，然后如在以上方案A中所描述的，可以将其转化为具有化学式(I)的化合物。
本领域的普通技术人员将认识到氰基取代的亚烷基基团的前体可以在以上方案C中的任何步骤处被取代，并且然后基于转化的可行性，在合成过程中的交替阶段将其转化为氰基取代的亚烷基基团。例如，当R1是-ZAL1-C(CN)=CHCR2R3R4（其中Z是一个键并且L1是杂环氨基羰基）时，在具有化学式(I)的化合物的合成中，氰基取代的亚烷基基团的前体的取代是下面所说明和描述的。L1部分可以在该合成方案中的多个点处被组装。按需要，可以采用本领域的普通技术人员采用的标准保护基团（PG）策略。
将具有化学式33的化合物用具有化学式44的化合物进行取代，随后是上面方法(d)中的步骤2-5，提供具有化学式46的化合物。然后，通过上述方法可以将化合物46转化为具有化学式(I)的化合物。
因此，在此所提供的一个方面是一个制备具有化学式(I)的化合物的方法：
在化学式(I)中，R1是取代的饱和(C3-C6)环烷基、包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的取代的饱和4至8元饱和杂环烷基，取代的单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基，或取代的单环的或稠合双环的5-10元芳香族杂芳基；Z是一个键或未取代的饱和(C1-C6)亚烷基；L1是-C(O)-、-N(L2R5)SO2-、-N(L2R5)C(O)-、其中L2是一个键或取代的或未取代的饱和(C1-C6)亚烷基；并且R5是氢；
中的环A是杂环氨基，其中-CO-和-SO2-基团被附接至-C(CN)=CHC(R2)(R3)(R4)；并且该杂环氨基被一个、两个、或三个独立地选自氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基、-S(C1-C6)未取代的饱和烷基、-SO2(C1-C6)未取代的饱和烷基、羧基、或-COO-(C1-C6)未取代的饱和烷基的取代基所取代；R2和R3独立地是取代的或未取代的饱和(C1-C8)烷基，或R2和R3任选地被连接在一起以形成一个取代的或未取代的(C3-C6)环烷基、或包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的取代的或未取代的4元至8元杂环烷基；R4是氢、-NR4AR4B、-OR4A、-SR4A、取代的或未取代的烷基或包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的取代的或未取代的4元至8元杂环烷基，其中R4A和R4B独立地是氢、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、或包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的取代的或未取代的4元至8元杂环烷基，条件是R2、R3以及R4中的烷基和杂环烷基未被取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基所取代；该方法包括：(i)使一种具有化学式(a)的化合物：
（其中R1、Z以及L1是如上所定义的）与具有化学式(b)的醛在缩合反应条件下进行反应：
其中R2、R3以及R4是如上所定义的；或(ii)使一种具有化学式(c)的化合物：
（其中R1和Z是如上所定义的并且X是-NH(L2R5)（其中L2和R5是如上所定义的或)，优选地，X是-NH2、)与具有化学式(d)的氰基烯烃进行反应：
其中R2、R3以及R4是如上所定义的，并且Y是-SO2LG或-COLG（其中当Y是-SO2LG时，LG是一个磺酰化条件下的离去基团，或当Y是-COLG时，LG是一个酰化条件下的离去基团；LG优选是卤素）；(iii)对步骤(i)或(ii)中获得的化合物中的任何取代基任选地进行改性以给出具有化学式(I)的化合物；(iv)将来自步骤(i)、(ii)或(iii)的化合物任选地转化为酸加成盐；(v)将来自步骤(i)、(ii)、(iii)或(iv)的化合物任选地转化为游离碱。
在一个实施例（实施例(a)）中，在上面的方法中，具有化学式(I)的化合物不包含：
(i)具有化学式的取代的或未取代的杂芳基环（例如未取代的杂芳基环），其中这些虚线是任选的键；并且Z1、Z2、以及Z3是N或C，条件是Z1、Z2、以及Z3中的一个或两个是N；或
(ii)具有化学式的取代的或未取代的环（例如未取代的杂芳基环），其中Z4和Z5独立地是N或C，条件是Z4和Z5中至少之一是N并且另外的条件是Z4和Z5两者都不是N。Z1、Z2、以及Z3是N或C（根据正常化合价规则），条件是Z1、Z2、以及Z3中至少一个并且不多于两个同时是N。如上所述，Z1、Z2、以及Z3是N或C并且服从化合价的正常规则。Z1、Z2、以及Z3的N或C的化合价由至邻近环原子的单键或双键、至ZA的键、至R7的键和/或至氢的键或至本发明的范围之内的取代基的键填充。
在另一个实施例（实施例(b)）中，在上面的实施例(a)中的方法中，R4A和R4B独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、或被一至三个独立地选自-OR’或-NR’R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基，其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
在另一个实施例（实施例(c)）中，在上面的实施例(a)和/或(b)中的方法中，R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是氢，未取代的饱和(C1-C6)烷基，被一至三个独立地选自-OR’或-NR’R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基（其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基），-NR4AR4B，-OR4A[其中R4A和R4B独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、或被一至三个独立地选自-OR’或-NR’R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基（其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基]，未取代的饱和4-7-元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子），包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子并且被一个或两个未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和-O(C1-C6)烷基、或氟取代的饱和4-7-元杂环烷基，被一个饱和4-7-元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）取代的饱和(C1-C6)烷基，或被一个饱和4-7-元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子并且被一个或两个未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和-O(C1-C6)烷基、或氟取代）取代的饱和(C1-C6)烷基。
在另一个实施例（实施例(d)）中，在上面的实施例(a)和/或(b)中的方法中，R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
在另一个实施例（实施例(e)）中，在上面的实施例(a)和/或(b)中的方法中，R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是被一至三个独立地选自-OR’或-NR’R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基，其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
在另一个实施例（实施例(f)）中，在上面的实施例(a)和/或(b)中的方法中，R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是-NR4AR4B或-OR4A，其中R4A和R4B独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、或被一至三个独立地选自-OR’或-NR’R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基，其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
在另一个实施例（实施例(g)）中，在实施例的方法中，R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是未取代的饱和4-7-元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）或包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子并且被一个或两个未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和-O(C1-C6)烷基、或氟取代的饱和的4-7-元杂环烷基。
在另一个实施例（实施例(h)）中，在上面的实施例(a)和/或(b)中的方法中，R2和R3被连接在一起以形成一个未取代的饱和(C3-C6)环烷基或被一个或两个独立地选自未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和-O(C1-C6)烷基、或卤素的取代基所取代的饱和(C3-C6)环烷基。
在另一个实施例（实施例(i)）中，在上面的实施例(a)和/或(b)中的方法中，R2和R3被连接在一起以形成一个未取代的饱和(C3-C6)环烷基。
在另一个实施例（实施例(j)）中，在上面的实施例(a)和/或(b)中的方法中，R2和R3被连接在一起以形成未取代的饱和4元至6元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）或被一至三个独立地选自未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和O(C1-C6)烷基、或卤素的取代基所取代的饱和4元至6元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）。
在另一个实施例（实施例(k)）中，在上面的实施例(i)和/或(j)中的方法中，R4是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。在另一个实施例（实施例(l)）中，在上面的实施例(a)和/或(b)中的方法中，R2和R3是甲基或乙基并且R4是氢、甲基、乙基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙氨基、异丙氨基、丁基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、环氧丙烷基、或氮杂环丁烷基，其中每个前述环任选地被一个或两个独立地选自甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氯、或氟的取代基所取代。
在另一个实施例（实施例(m)）中，在上面的实施例(a)和/或(b)中的方法中，R2和R3被连接在一起以形成环丙基、环丁基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、或环氧丙烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或氮杂环丁烷基任选地被一个或两个独立地选自甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氯或氟的取代基所取代，并且R4是氢或甲基或乙基。
在另一个实施例（实施例(n)）中，在任何上面的实施例(a)-(k)或(a)-(m)或其组合中的方法中，L1是CO并且R1是取代的饱和4元至8元饱和杂环烷基（包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）。
在另一个实施例（实施例(o)）中，在上面的实施例(a)-(k)或(a)-(n)或其组合中的方法中，L1是-CO-并且R1是吡咯烷基、哌啶基、或氮杂环丁烷基，每个上述环经由氮环原子被附接至L1并且被一个或两个独立地选自氢、卤素、或-OR′（其中R’是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基）的取代基所取代，并且被第三个选自-OR′、-NR′R″、或R′的取代基所取代，其中R″是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R’是-(未取代的饱和(C1-C6)亚烷基)-单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基、-未取代的饱和(C1-C6)亚烷基-单环的或稠合双环的5元至10元芳香族杂芳基、单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基、或单环的或稠合双环的5元至10元芳香族杂芳基，其中-(未取代的饱和(C1-C6)亚烷基)-单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基、-(未取代的饱和(C1-C6)亚烷基)-单环的或稠合双环的5元至10元芳香族杂芳基、单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基、或单环的或稠合双环的5元至10元芳香族杂芳基中的芳基环和杂芳基环：(i)被一至三个独立地选自氢、卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR′R″、-NR″C(O)2R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′SO2R′、R’、-CN、-NO2、未取代的饱和氟代(C1-C4)烷氧基、以及未取代的饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基所取代，其中R”是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R′是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基）、被一个或两个卤素、-OR′、-NR′R″取代的饱和(C1-C6)烷基（其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基；或R′和R″被附接至同一个氮原子，它们可以与该氮原子合并以形成4元-7元环）、未取代的饱和(C3-C6)环烷基、4至8元饱和杂环烷基（包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）、单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基或单环的或稠合双环的5元至10元芳香族杂芳基，其中无论是被直接附接还是间接附接，(i)中的杂环烷基、芳基或杂芳基：(ii)被一至三个独立地选自氢、卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR′R″、-NR″C(O)2R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′SO2R′、R’、-CN、-NO2、未取代的饱和氟代(C1-C4)烷氧基、以及未取代的饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基所取代，其中R”是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基）并且R′是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基）、被一个或两个卤素、-OR′、或-NR′R″取代的饱和(C1-C6)烷基（其中R’和R”独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基，或R′和R″被附接至同一个氮原子，它们可以与该氮原子合并以形成4-7元环）、未取代的饱和(C3-C6)环烷基、4至8元饱和杂环烷基（包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）、单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基或单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基，其中无论是被直接附接还是间接附接，杂环烷基、芳基或杂芳基被一至三个独立地选自氢、卤素、未取代的饱和(C1-C6)烷基、-OR′、-NR′R″、-C(O)R′、-CO2R′、-S(O)2R′、-CN、未取代的饱和氟代(C1-C4)烷氧基、以及未取代的饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基所取代，其中R’是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
在另一个实施例（实施例(p)）中，在上面的实施例(o)中的方法中，附接至R1的-OR′、-NR′R″、或R′被附接至哌啶基的3位和吡咯烷基的2位，并且R’是-(未取代的饱和(C1-C6)亚烷基)-5元至10元芳香族杂芳基或-5元至10元芳香族杂芳基，其中单环的或稠合双环的杂芳基环是吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、嘧啶基、吡啶基、吲哚基、7-氮杂吲哚基、或嘌呤基。
在另一个实施例（实施例(q)）中，在上面的实施例(a)-(k)或(a)-(p)或其组合中的方法中，L1是-NHCO-或-NHSO2-并且R1是被以下取代的单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基或单环的或稠合双环的5元至10元芳香族杂芳基：(i)一至三个独立地选自氢、卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR′R″、-NR″C(O)2R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′SO2R′、R’、-CN、-NO2、饱和氟代(C1-C4)烷氧基、以及饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基，其中R”是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R′是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、被一个或两个卤素、-OR′、-NR′R″取代的饱和(C1-C6)烷基（其中R’和R”独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基，或R′和R″被附接至同一个氮原子，它们可以与该氮原子合并以形成4-7元饱和环）、未取代的饱和(C3-C6)环烷基、4至8元饱和杂环烷基（包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）、单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基、或单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基，条件是这三个取代基中至少之一不是氢并且其中无论是被直接附接还是间接附接至R1，(i)中的杂环烷基、芳基或杂芳基：(ii)被一至三个独立地选自氢、卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR′R″、-NR″C(O)2R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′SO2R′、R’、-CN、-NO2、未取代的饱和氟代(C1-C4)烷氧基、以及未取代的饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基所取代，其中R”是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基）并且R′是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、被一个或两个卤素、-OR′、或-NR′R″取代的饱和(C1-C6)烷基（其中R’和R”独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基，或R′和R″被附接至同一个氮原子，它们可以与该氮原子合并以形成4-7元环）、未取代的饱和(C3-C6)环烷基、4至8元饱和杂环烷基（包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）、单环的或稠合双环的(C6-C10)芳香族芳基或单环的或稠合双环的5至10元芳香族杂芳基，其中无论是被直接附接还是间接附接，杂环烷基、芳基或杂芳基被一至三个独立地选自氢、卤素、未取代的饱和(C1-C6)烷基、-OR′、-NR′R″、-C(O)R′、-CO2R′、-S(O)2R′、-CN、未取代的饱和氟代(C1-C4)烷氧基、以及未取代的饱和氟代(C1-C4)烷基的取代基所取代，其中R’是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
在另一个实施例（实施例(r)）中，在实施例中的方法中，上面的实施例(s)(q)的方法，R1是苯基或选自吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、嘧啶基、吡啶基、吲哚基、喹唑啉基、嘌呤基、或7-吖吲哚基的单环的或稠合双环的杂芳基。
在另一个方面中，提供了一种蛋白加合物，该蛋白加合物包括结合至在此所提供的激酶抑制剂的蛋白。在一些实施例中，该加合物具有化学式：
上面的蛋白加合物中的这些符号是如上所定义的，其中符号Q表示蛋白（例如肽）。附接至Q的硫典型地形成半胱氨酸氨基酸的一部分。在一些实施例中，连接至该抑制剂化合物的半胱氨酸是BTK的Cys-481、JAK3的Cys-909、或RSK2的Cys-436。基于上面的化学式Iq，本领域普通技术人员将立即认识到，对应于具有化学式I的这些实施例的类似的加合物化学式在在此所提供的说明书的范围内（即其中β-碳被附接至-S-Q）。
IV.抑制蛋白激酶的方法
在另一个方面中，提供了抑制蛋白激酶的方法。这些方法包括使一种蛋白激酶与一个有效量的在此所提供的激酶抑制剂进行接触。该激酶抑制剂可以具有在此所提供的化学式I（或其任何上述的实施例）的结构。在一些实施例中，抑制蛋白激酶的方法在细胞内进行。因此，在某些实施例中，提供了在细胞内抑制蛋白激酶的方法。该方法包括使一个细胞与一个有效量的在此所提供的激酶抑制剂进行接触。该激酶抑制剂可以具有在此所提供的化学式I（或其任何上述的实施例）的结构。在一些实施例中，该细胞是原核细胞或真核细胞。该细胞可以是真核细胞（例如原生动物细胞、真菌细胞、植物细胞或动物细胞）。在一些实施例中，该细胞是哺乳动物细胞，例如人类细胞、奶牛细胞、猪细胞、马细胞、狗细胞和猫细胞、小鼠细胞、或大鼠细胞。在一些实施例中，该细胞是人类细胞。该细胞可以形成器官或有机体的一部分。在某些实施例中，该细胞不形成器官或有机体的一部分。
该激酶抑制剂可以是一种可逆的激酶抑制剂。如在此所披露，一种可逆的激酶抑制剂是一种激酶抑制剂（例如在此所提供的具有这些化学式的化合物及其实施例），当该蛋白激酶完整（即未变性）或变性（例如部分变性或完全变性）时，能够从该蛋白激酶可测量地解离。“变性的”激酶是不具有足够用于保留激酶活性的充分的三级结构或二级结构的激酶。“完整的”激酶是具有足够用于保留激酶活性的充分的三级结构或二级结构的激酶。因此，在一些实施例中，抑制蛋白激酶的方法包括使蛋白激酶与一种可逆的激酶抑制剂进行接触并且允许该可逆的激酶抑制剂可逆地结合至活性位点半胱氨酸残基，由此抑制该蛋白激酶。
在一些实施例中，这些可逆的激酶抑制剂只有当该蛋白激酶变性时才可测量地从该蛋白激酶解离；但是当该蛋白激酶完整时，这些可逆的激酶抑制剂不会可测量地从该蛋白激酶解离（或相对于该蛋白激酶变性时的解离，解离至少1、1×102、1×103、1×104、1×105、1×106、1×107、1×108、1×109、1×1010倍更慢）。可逆的激酶抑制剂在此被称为“可逆的变性激酶抑制剂”，该可逆的激酶抑制剂只有当该蛋白激酶变性时才可测量地从该蛋白激酶解离（或相对于该蛋白激酶变性时的解离，解离至少1、1×102、1×103、1×104、1×105、1×106、1×107、1×108、1×109、1×1010倍更慢），但是当该蛋白激酶完整时，该可逆的激酶抑制剂不会可测量地从该蛋白激酶解离。在从该激酶解离之后，该可逆的变性激酶抑制剂可以结合至同一个或另一个激酶。
在某些实施例中，抑制该蛋白激酶的方法包括使该蛋白激酶与一种激酶抑制剂进行接触，其中该激酶抑制剂抑制该蛋白激酶，抑制常数小于100nM。并且当该蛋白激酶抑制剂是一种可逆的蛋白激酶抑制剂时，抑制该蛋白激酶的方法包括使该蛋白激酶与一种可逆的激酶抑制剂进行接触，其中该可逆的激酶抑制剂抑制该蛋白激酶，抑制常数小于100nM。
当使用一种在此所描述的激酶抑制剂来抑制激酶（在此也被称为蛋白激酶）时，它意指相对于不存在该激酶抑制剂时的激酶活性，当与该激酶抑制剂接触时，激酶活性（即底物分子（例如蛋白底物）的磷酸化）减少了。在一些实施例中，该激酶抑制剂将该激酶活性减少了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、25、50、100、250、500、1000、5000、10,000、100,000、500,000、1,000,000、或更多倍。在一些实施例中，该激酶抑制剂抑制该激酶的活性，其中抑制常数（Ki）小于100μM、10μM、5μM、1μM、500nM、250nM、100nM、75nM、50nM、25nM、10nM、1nM、500pM、250pM、100pM、75pM、50pM、25pM、10pM、或1pM。在一些实施例中，该激酶抑制剂抑制该激酶的活性，当在实例部分所给出的条件下测量时，其中IC50小于100μM、10μM、5μM、1μM、500nM、250nM、100nM、75nM、50nM、25nM、10nM、1nM、500pM、250pM、100pM、75pM、50pM、25pM、10pM、或1pM。
当在此所提供的一种可逆的激酶抑制剂可逆地结合至活性位点半胱氨酸残基时，在该活性位点半胱氨酸残基与该可逆的激酶抑制剂之间形成了一个可逆的键。该可逆的键典型地是一个共价键。如在此使用，“半胱氨酸可逆的激酶抑制剂”是指与该激酶活性位点半胱氨酸残基形成一个键的可逆的激酶抑制剂。在一些实施例中，该半胱氨酸可逆的激酶抑制剂只有当该蛋白激酶变性时才可测量地从该蛋白激酶解离；但是当该蛋白激酶完整时，该半胱氨酸可逆的激酶抑制剂不会可测量地从该蛋白激酶解离（或相对于该蛋白激酶完全变性或部分变性时的解离，解离至少1、1x102、1x103、1x104、1x105、1x106、1x107、1x108、1x109、1x1010倍更慢）（在此被称为“半胱氨酸可逆的变性激酶抑制剂”）。在一些实施例中，当被放置于变性溶液（例如6N胍、1% SDS、50% MeCN、或类似的蛋白变性剂）中数秒或数分钟（例如30至120秒，例如60秒）时，该蛋白激酶变性（即不完整）。
在一些实施例中，该半胱氨酸可逆的激酶抑制剂在半胱氨酸巯基基团与一个碳原子之间形成了一个键，该碳原子形成具有在此所提供的这些化学式的化合物的碳-碳双键（即烯烃）的一部分。因此，在一些实施例中，该活性位点半胱氨酸巯基基团的硫原子的电子攻击该碳-碳双键（烯烃）的电子缺失的碳原子。在一些实施例中，生成的硫醇加合物在pH2至约pH7（例如约pH3）下是稳定的。在一些实施例中，在被6N胍、1%SDS、50%MeCN、或类似的蛋白变性剂变性/解折叠后，在共价地结合至如在此所描述的该激酶活性位点半胱氨酸残基之后，在此所描述的这些可逆的激酶抑制剂能够在数秒或数分钟内从该激酶解离。
在一些实施例中，在此所给出的可逆的激酶抑制剂是完全可逆的。术语“完全可逆的”是指在该激酶不变性的条件下，该可逆的激酶抑制剂展示出一个可测量的解离率。在一些实施例中，在此所提供的这些激酶抑制剂不是完全可逆的（即在该激酶完整的条件下，不展示出一个可测量的解离率）。可以使用适当的手段（包括透析和质谱法）来测量解离。下面的实例部分给出了测量解离的特定方法。
在一些实施例中，该可逆的变性激酶抑制剂可逆地结合至细胞组分，而不是该蛋白激酶，该可逆的变性激酶抑制剂抑制（或特异性地抑制）该蛋白激酶。这些细胞组分可以是GSH，作为非定向激酶的蛋白或蛋白片段（例如不包括活性位点半胱氨酸的激酶或在至ATP结合位点的足够亲近性内不包括活性位点半胱氨酸的激酶）、定向激酶的蛋白片段（例如一种已经被消化的激酶，使得至该激酶可逆的变性激酶抑制剂的结合点的数目是已经被减少的，使得该可逆的变性激酶抑制剂从该激酶解离）。因此，在一些实施例中，当该激酶部分变性或完全变性时，该可逆的变性激酶抑制剂可测量地从该激酶解离。可逆的变性激酶抑制剂可测量地从细胞组分、而不是完整长度的蛋白激酶解离的能力可以提供减少的毒性（包括减少的免疫原性毒性），该可逆的变性激酶抑制剂抑制完整长度的蛋白激酶。在某些实施例中，该可逆的变性激酶抑制剂的-L1-Z-R1基团是一个激酶ATP结合位点部分并且电子缺失的烯烃碳结合至一个激酶活性位点半胱氨酸的巯基。因此，在一些实施例中，在此所提供的这些激酶抑制剂结合至该蛋白激酶的至少两个点：至少一个ATP结合位点部分内的残基和一个激酶活性位点半胱氨酸的巯基。
在一些实施例中，生理浓度的谷胱甘肽（例如5mM或10mM GSH）对例如在此所提供的可逆的激酶抑制剂抑制蛋白激酶的能力有很少或没有可测量的作用（例如可外翻的变性激酶抑制剂仅可逆地结合至GSH，由此赋予至靶向激酶的增加的结合）。在一些实施例中，在生理浓度的谷胱甘肽（例如5mM或10mM GSH）的存在下，该可逆的激酶抑制剂的IC50或Ki增加了至多20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.01%或0.001%。在其他实施例中，该可逆的激酶抑制剂的IC50或Ki不被生理浓度的谷胱甘肽（例如5mM或10mMGSH）的存在可测量地增加。在一些实施例中，生理浓度的谷胱甘肽（例如5mM或10mM GSH）对在此所提供的可逆的激酶抑制剂抑制蛋白激酶的能力有很少或没有可测量的作用，其中该可逆的激酶抑制剂以低浓度存在（例如小于100nM、75nM、50nM、25nM、10nM、5nM、3nM、1nM、500pM、250pM、100pM、75pM、50pM、25pM、10pM、或1pM）。在一些实施例中，生理浓度的谷胱甘肽（例如5mM或10mMGSH）对在此所提供的可逆的激酶抑制剂抑制蛋白激酶的能力有很少或没有可测量的作用，其中该可逆的激酶抑制剂以小于10nM、5nM、4nM、3nM、2nM或1nM的低浓度存在。在某些实施例中，生理浓度的谷胱甘肽（例如5mM或10mM GSH）对在此所提供的可逆的激酶抑制剂抑制蛋白的能力有很少或没有可测量的作用。
在一些实施例中，生理浓度的三磷酸腺苷（例如1mM ATP）对在此所提供的可逆的激酶抑制剂抑制蛋白激酶的能力有很少或没有可测量的作用。在一些实施例中，在生理浓度的三磷酸腺苷（例如1mM ATP）的存在下，该可逆的激酶抑制剂的IC50或Ki增加了至多10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.01%或0.001%。在其他实施例中，该可逆的激酶抑制剂的IC50或Ki不被生理浓度的三磷酸腺苷（例如1mM ATP）的存在可测量地增加。
在某些实施例中，在此所提供的可逆的激酶抑制剂可逆地与GSH反应。在某些实施例中，在此所提供的可逆的激酶抑制剂快速地并且可逆地与GSH反应。因此，在某些实施例中，在此所提供的可逆的激酶抑制剂可逆地与GSH反应（例如快速地并且可逆地），同时还可逆地结合至活性位点半胱氨酸残基（例如处于小于10nM、5nM、4nM3nM、2nM或1nM的浓度）。GSH可以处于生理浓度（例如5mM-10mM）。不被任何具体的机械论所束缚，认为在此所提供的可逆的激酶抑制剂快速地并且可逆地与细胞谷胱甘肽进行反应保护了大多数非定向蛋白免受该可逆的激酶抑制剂的亲电子品质的影响。
该蛋白激酶可以是任何适当的激酶。在一些实施例中，该蛋白激酶在活性位点内包括一个半胱氨酸残基。蛋白激酶活性位点是该蛋白激酶的一个部分，在该部分内该蛋白激酶底物被磷酸化。该蛋白激酶活性位点典型地是包含结合至底物的氨基酸残基（在此也被称为激酶活性位点结合残基）以及参与催化的磷酸化反应的氨基酸残基（在此也被称为激酶活性位点催化残基）的口袋或裂缝。在此所提供的可逆的激酶抑制剂能够通过拟合进该激酶活性位点并且扰乱该激酶磷酸化底物的能力来抑制该激酶的催化作用。通过结构测定（例如X-射线晶体学或立体NMR技术）可以知道本领域内的多种蛋白激酶的活性位点。当立体结构还未被确定时，蛋白激酶的活性位点的结构可以使用本领域内普遍已知的计算机软件模型程序通过一级氨基酸序列来确定。
如本领域内已知，使用在此所提供的激酶抑制剂抑制的蛋白激酶包括，但不局限于，丝胺酸/苏氨酸-特异性蛋白激酶、酪氨酸-特异性蛋白激酶、受体酪氨酸激酶、受体-关联酪氨酸激酶、组氨酸-特异性蛋白激酶、以及天冬氨酸/谷氨酸-特异性蛋白激酶。在一些实施例中，该激酶是酪氨酸蛋白激酶或丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。激酶的实例包括SRC、YES、FGR、CHK2、FGFR1-4、BTK、EGFR、HER2、HER4、HER3、JAK3、PLK1-3、MPS1、RON、MEK1/2、ERK1/2、VEGFR、KIT、KDR、PDGFR、FLT3、CDK8、MEK7、ROR1、RSK1-4、MSK1/2、MEKK1、NEK2、MEK5、MNK1/2、MEK4、TGFbR2、ZAP70、WNK1-4、BMX、TEC、TXK、ITK、BLK、MK2/3、LIMK1、TNK1、CDK11、p70S6Kb、EphB3、ZAK、以及NOK。
在另一个方面中，提供了制备可逆的激酶抑制剂的方法。该方法包括改性一种非可逆的或不可逆的激酶抑制剂的步骤，以包括具有以下化学式的取代基：
R2、R3、R4、R4A以及R4B是如上所定义的。符号表示该取代基至该化合物的剩余部分的附着点。
仍在另一个方面中，提供了制备可逆的共价激酶抑制剂的方法。该方法包括将一种结合至激酶的ATP结合域的化合物转化为被具有化学式-Z-L1C(CN)=CHC(R2)(R3)(R4)的基团取代的化合物的步骤，使得-Z-L1C(CN)=CHC(R2)(R3)(R4)内的双键与所述激酶的半胱氨酸残基形成一个可逆的共价键，优选地，该可逆的共价键是与该半胱氨酸残基在该激酶的活性/催化位点形成的。
在一些实施例中，当该蛋白激酶未变性、部分变性、或完全变性时，如此形成的这些激酶抑制剂能可测量地从该蛋白激酶解离。在一些实施例中，这些可逆的激酶抑制剂只有当该蛋白激酶完全变性或部分变性时才可测量地从该蛋白激酶解离；但是当该蛋白激酶完整时，这些可逆的激酶抑制剂不会可测量地从该蛋白激酶解离，或相对于该蛋白激酶完全变性或部分变性时的解离，当该蛋白激酶完整时，解离至少10、1×102、1×103、1×104、1×105、1×106、1×107、1×108、1×109、1×1010倍更慢。在一些实施例中，当被放置于变性溶液（例如6N胍、1%SDS、50%MeCN）或类似的蛋白变性剂中数秒或数分钟（例如30至120秒，例如60秒）时，该蛋白激酶变性或部分变性（即不完整）。在一些实施例中，在被6N胍、1% SDS、50%MeCN、或类似的蛋白变性剂变性/解折叠后，在结合至该激酶活性位点半胱氨酸残基之后，在此所描述的这些可逆的激酶抑制剂能够在数秒或数分钟内从该激酶解离。在其他实施例中，在该激酶已经被一种蛋白酶（例如胰蛋白酶）处理之后，在共价地结合至该激酶活性位点半胱氨酸残基之后，在此所描述的这些可逆的激酶抑制剂能够在数秒或数分钟内从该激酶解离。在一些实施例中，该可逆的激酶抑制剂具有慢解离速率（即，是一种可逆的慢解离速率抑制剂）。因此，这些非共价的可逆抑制剂与这些可逆的慢解离速率或可逆的共价抑制剂的区别在于前者仅经由非共价作用与该激酶相互作用并且抑制该激酶，而该可逆的慢解离速率抑制剂经由非共价作用和半胱氨酸介导的作用与该激酶相互作用并且抑制该激酶。在与不形成永久性的不可逆蛋白加合物的情况下的不可逆的共价抑制剂可比较的一些情况下，这样的一个相互作用的组合的结果为抑制剂提供了慢解离速率和延长的作用的持续时间。
因此，在另一个方面中，在此提供了一个方法，该方法包括将结合至激酶的ATP结合域的化合物转化为被具有化学式-Z-L1C(CN)=CHC(R2)(R3)(R4)的基团取代的化合物，其中：Z是一个键或未取代的饱和(C1-C6)烷基；，优选是键或亚甲基；L1是-C(O)-、-N(L2R5)C(O)-、-OC(O)-、-S(O)n-、-N(L2R5)SO2-、其中L2是一个键或取代的或未取代的饱和亚烷基，R5是氢，并且中的环A是杂环氨基，其中：-CO-和-SO2-基团被附接至-C(CN)=CHC(R2)(R3)(R4)；并且该杂环氨基被一个、两个、或三个独立地选自氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、未取代的饱和(C1-C6)烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷基、未取代的饱和(C1-C6)卤代烷氧基、-S(C1-C6)未取代的饱和烷基、-SO2(C1-C6)未取代的饱和烷基、羧基、或-COO-(C1-C6)未取代的饱和烷基的取代基所取代；优选地，L1是-C(O)-、-N(H)C(O)-、-N(H)SO2-、哌啶-1-基羰基、或吡咯烷基羰基；R2和R3独立地是取代的或未取代的饱和(C1-C8)烷基，或R2和R3任选地被连接在一起以形成一个取代的或未取代的饱和(C3-C6)环烷基、或包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的取代的或未取代的4元至8元饱和的杂环烷基；并且R4是氢、-NR4AR4B、-OR4A、-SR4A、取代的或未取代的饱和(C1-C6)烷基或包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的取代的或未取代的饱和4元至8元杂环烷基，其中R4A和R4B独立地是氢、取代的或未取代的(C1-C6)烷基、或包含一个或两个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的取代的或未取代的4元至8元杂环烷基；条件是R2、R3以及R4中的烷基和杂环烷基未被取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基所取代；条件是-Z-L1-C(CN)=CHC(R2)(R3)(R4)中的双键与所述激酶的半胱氨酸残基形成一个可逆的共价键；并且另外的条件是该化合物不包含：(i)具有化学式的取代的或未取代的杂芳基环，其中这些虚线是任选的键；并且Z1、Z2、以及Z3是N或C，条件是Z1、Z2、以及Z3中的一个或两个是N；或(ii)具有化学式的取代的或未取代的杂芳基环，其中Z4和Z5独立地是N或C，条件是Z4和Z5中至少之一是N并且另外的条件是Z4和Z5两者都不是N。
在一个实施例中，与-Z-L1-C(CN)=CHRc中的双键形成可逆的共价键的半胱氨酸残基选自组CYS1、CYS2、CYS3、CYS5、CYS6、CYS7、CYS8、CYS9、CYS10、CYS11、CYS12、CYS13、CYS14、CYS15、CYS16、CYS17、CYS18、CYS19、CYS10、CYS21、CYS22、或CYS23。
在一些实施例中，该可逆的共价抑制剂通过以下制备：(i)首先，将结合至该激酶的ATP结合域的化合物转化为被-Z-L1-CH2CN取代的化合物，其中Z和L1是如上所定义的；并且(ii)使从步骤(i)获得的化合物与具有化学式R4R3R2CHO的基团反应，以给出被-Z-L1-C(CN)=CHCR2R3R4取代的化合物；(iii)任选地将来自步骤(i)或(ii)的化合物转化为酸加成盐；(iv)任选地将来自步骤(i)、(ii)、或(iii)的化合物转化为游离碱。
在一个实施例中，在上面的方法中，R4A和R4B独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、或被一至三个独立地选自-OR’或-NR’R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基，其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
在另一个实施例中，在上面的方法中，R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是氢，未取代的饱和(C1-C6)烷基，被一至三个独立地选自-OR’或-NR’R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基（其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基），-NR4AR4B，-OR4A[其中R4A和R4B独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、或被一至三个独立地选自-OR’或-NR’R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基（其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基]，未取代的饱和4-7-元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子），包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子并且被一个或两个未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和-O(C1-C6)烷基、或氟取代的饱和4-7-元杂环烷基，被饱和4-7-元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）取代的饱和(C1-C6)烷基，或被饱和4-7-元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子并且被一个或两个未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和-O(C1-C6)烷基、或氟取代）取代的饱和(C1-C6)烷基。
仍在另一个实施例中，在上面的方法中，R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
仍在另一个实施例中，在上面的方法中，R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是被一至三个独立地选自-OR’或-NR’R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基，其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
仍在另一个实施例中，在上面的方法中，R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是-NR4AR4B或-OR4A，其中R4A和R4B独立地是氢、未取代的饱和(C1-C6)烷基、或被一至三个独立地选自-OR’或-NR’R”的取代基取代的饱和(C1-C6)烷基，其中R’和R”独立地是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
仍在另一个实施例中，在上面的方法中，R2和R3独立地是未取代的饱和(C1-C6)烷基并且R4是未取代的饱和4-7-元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）或包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子并且被一个或两个未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和-O(C1-C6)烷基、或氟取代的饱和的4-7-元杂环烷基。
仍在另一个实施例中，在上面的方法中，R2和R3被连接在一起以形成一个未取代的饱和(C3-C6)环烷基，或被一个或两个独立地选自未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和-O(C1-C6)烷基、或卤素的取代基所取代的饱和(C3-C6)环烷基。
仍在另一个实施例中，在上面的方法中，R2和R3被连接在一起以形成一个未取代的饱和(C3-C6)环烷基。
仍在另一个实施例中，在上面的方法中，R2和R3被连接在一起以形成未取代的饱和4至6元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）或被一至三个独立地选自未取代的饱和(C1-C6)烷基、羟基、未取代的饱和O(C1-C6)烷基、或卤素的取代基所取代的饱和4元至6元杂环烷基（包含一至两个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子）。在一个实施例中，在这个实施例中，R4是氢或未取代的饱和(C1-C6)烷基。
仍在另一个实施例中，在上面的方法中，R2和R3是甲基或乙基，并且R4是氢、甲基、乙基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙氨基、异丙氨基、丁基氨基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、环氧丙烷基、或氮杂环丁烷基，其中每个前述环任选地被一个或两个独立地选自甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氯、或氟的取代基所取代。
仍在另一个实施例中，在上面的方法中，R2和R3被连接在一起以形成环丙基、环丁基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、或环氧丙烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或氮杂环丁烷基任选地被一个或两个独立地选自甲基、乙基、丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氯或氟的取代基所取代，并且R4是氢或甲基或乙基。
V.治疗疾病的方法
在另一个方面中，提供了一种治疗需要如此治疗的受试者的与激酶活性相关联的疾病的方法。该方法包括向该受试者给予一个有效量（例如治疗有效量）的具有在此所提供的化学式（或其如上所述的实施例）的结构的化合物。
在一些实施例中，这种与激酶活性相关联的疾病是慢性疾病。该疾病可以是癌症、癫痫、HIV感染、自身免疫性疾病（例如关节炎）、缺血性疾病（例如心脏病发作或中风）、中风、神经退行性疾病、代谢性或炎症。在某些实施例中，该疾病是癌症，例如包括白血病、癌以及肉瘤，例如脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌以及髓母细胞瘤。额外的实例包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌、膀胱癌、癌前皮肤损伤、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌胰腺肿瘤和外分泌胰腺肿瘤。在一些实施例中，该疾病是肝癌、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、或非小细胞肺癌。在一些实施例中，该疾病是转移性癌症。在一些实施例中，该疾病是急性成淋巴细胞白血病。在其他实施例中，该疾病是急性髓性白血病。在一些实施例中，该疾病是类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、硬皮病或多发性肌炎。在一些实施例中，该疾病是糖尿病、肥胖症、或脂质失调。在其他实施例中，该疾病是纤维化。在其他实施例中，该疾病是动脉硬化。在一些实施例中，该疾病是胃肠道间质瘤（GIST）。在一些实施例中，该疾病可以由传染源导致，例如由细菌、寄生虫或病毒导致。在一些实施例中，该疾病是急性的，例如心肌梗死、中风或哮喘。在一些实施例中，该疾病是帕金森病或肌萎缩性侧索硬化症。
VI.测定
使用本领域已知的技术以及在此所提供的指导，可以容易地测定候选激酶抑制剂抑制任何已知的蛋白激酶的能力。例如，首先可以使用计算机模拟技术测定具有在此所提供的化学式或其实施例的结构的候选激酶抑制剂，以便评估激酶活性位点结合残基和/或激酶活性位点催化残基之间的潜在结合接触。此类计算机模拟技术还可以被称为硅技术（silico technique）。如上所讨论，对于任何初级氨基酸结构已知的激酶而言，激酶活性位点结合残基和/或激酶活性位点催化残基是已知的或容易地确定的。具体地，可以利用计算机模拟技术来评估候选激酶抑制剂与具有电子缺失的烯烃碳的激酶活性位点半胱氨酸残基反应以形成硫醇加合物的能力。例如，当该激酶抑制剂的电子缺失的烯烃碳在该激酶活性位点半胱氨酸巯基的内时，激酶抑制剂的效力和/或选择性可以改进（例如改进1000-10,000-倍）。
同样地，可以使用计算机模拟技术来评估候选激酶抑制剂拟合进该激酶活性位点而不形成硬脂冲突的能力。如上所讨论，在一些实施例中，-R1或-L-R1适合在激酶ATP结合位点内和/或使之与该激酶ATP结合位点内的氨基酸残基接触。因此，可以使用计算机模拟技术来评估-R1或-L-R1适合在激酶ATP结合位点内和/或使之与该激酶ATP结合位点内的氨基酸残基接触的能力。可以使用以上所描述的计算机模型测定来评估候选激酶抑制剂的激酶抑制能力，这些候选激酶抑制剂具有在此所提供的化学式或其实施例的结构内的不同的一般化学支架。以此方式，在进行体外活性测定之前，可以使用计算机模型来对新类别的化学支架进行评估。
还可以使用体外测定来评估候选激酶抑制剂的激酶抑制特性，这些候选激酶抑制剂具有在此所提供的化学式或其实施例的结构。体外激酶测定在本领域是熟知的。使用针对大量的激酶板的结合测定，高通量技术是已知的并且对于快速测定大量的激酶抑制剂侯选物是有用的。参见，例如Karaman（卡拉曼）等人，Nat Biotechnol.（《自然生物技术》）2008Jan；26(1)：127-32。
还可以使用生物活性蛋白激酶（重组体亦或天然发生的）对减少激酶催化活性的化合物进行鉴定和测试。蛋白激酶可以发现于天然细胞中，在细胞中体外分离、或共表达或表达。某些蛋白激酶特异性地磷酸化具体的底物。当已知特异性的底物时，可以测定候选激酶抑制剂减少该确切的底物的磷酸化的能力。还可以采用通常的、或非特异性的激酶底物。
还可以在体外测试在此所提供的这些激酶抑制剂抑制一种激酶的突变体的能力，该激酶的突变体不包含活性位点半胱氨酸。一种激酶抑制剂减少激酶的催化活性的能力表示了一种通过结合至该活性位点半胱氨酸来抑制该激酶的激酶抑制剂，该激酶具有活性位点半胱氨酸同时不具有减少该激酶的突变体的催化活性的能力（或具有可测量地减少的能力），该激酶的突变体不包含活性位点半胱氨酸。例如，RSK2的C436V突变体对某些激酶抑制剂可以是有抗性的（IC50>10uM），示出针对野生型RSK2的强抑制活性。这个结果支持了以下结论，RSK2抑制需要在Cys436与该抑制剂之间的共价键的形成。
还可以通过测量一种激酶抑制剂从一种蛋白激酶（例如部分变性或完全变性）或从一种硫醇化合物（例如2-巯基乙醇（BME））的结合或解离，来在体外测试在此所提供的这些激酶抑制剂可逆地结合至该蛋白激酶的活性位点半胱氨酸的能力。可以使用任何适当的手段（包括透析、质谱法、NMR和UV检测）来测量在此所提供的激酶抑制剂的反应中心碳可逆地结合至激酶活性位点半胱氨酸的巯基的能力（更多细节参见实例部分）。例如，可以通过检测一种硫醇化合物（例如BME）的结合来对激酶抑制剂进行测定。使用当结合至一种硫醇化合物时典型地变得UV活性更低的化合物的UV检测对这种结合进行测定，或通过使用质子NMR来检测该结合来对这种结合进行测定。典型地，这些测定通过在该硫醇化合物中进行滴定并且检查与检测参数（例如UV活性或质子NMR）结合的终点的变化来进行。通过稀释来对可逆性进行评估。在下面的实例部分提供了特定实例。
还可以在pH7.5下，在体外测试在此所提供的这些激酶抑制剂的稳定性。在pH7.5下，可以使用任何适当的方法来确定在此所给出的激酶抑制剂的稳定性。适当的方法包括，例如LC-MS（例如HPLC-MS），连同当该激酶抑制剂包括发色基团时，测量UV吸收的变化。可以使用高通量技术（例如用于同时扫描大量的激酶抑制剂的多孔板）来测量UV吸收。在pH7.5下，在37℃下，可以使用磷酸盐缓冲盐水来评估稳定性。可以选择具有大于6小时、12小时、24小时、或48小时的半衰期的化合物。
还可以使用细胞测定来评估候选激酶抑制剂的激酶抑制特性，这些候选激酶抑制剂具有在此所提供的化学式或其实施例的结构。细胞测定包括来自任何适当来源的细胞，包括植物和动物细胞（如哺乳动物细胞）。还可以在人类细胞中进行这些细胞测定。激酶抑制的细胞测定是本领域中熟知的，并且包括以下方法，其中激酶抑制剂被递送到细胞中（例如，通过电穿孔、被动扩散、显微注射等）并且测量激酶活性终点，例如细胞底物的磷酸化的量，细胞蛋白的表达量、或已知受正在被测的具体激酶的催化活性影响的、细胞表型中的一些其他变化。例如，使用特异性的或磷酸化的细胞底物检测抗体，随后通过蛋白印迹技术并且使用任何适当的手段（例如，荧光标记抗体的荧光检测）进行视觉化来评估具体细胞底物的磷酸化。
相对于抑制剂不存在下的活性，在此处披露的抑制剂存在下测量蛋白激酶催化活性的下降，这可以使用本领域中已知的多种方法（例如在以下实例部分描述的测定）进行。用于测定激酶活性的其他方法在本领域是已知的。适当的测定方法的选择很好地在本领域普通技术人员的能力之内。
一旦鉴定出能够在体外和/或在细胞中能够减少激酶催化活性的激酶抑制剂，可以进一步测试这些化合物在动物模型（例如整个动物或动物器官）中选择性地抑制激酶活性的能力。因此，可以在细胞模型或动物模型中进一步测试这些激酶抑制剂导致与具体激酶活性相关的表现型的可检测的变化的能力。除了细胞培养物之外，还可以使用动物模型来测试激酶的抑制剂治疗例如一个动物模型的癌症的能力。
VII.药物配制品
在另一个方面中，本发明提供了药物组合物，这些药物组合物包括一种本发明的激酶抑制剂化合物或与一种药学上可接受的赋形剂（例如载体）组合的激酶抑制剂化合物。
这些药物组合物包括在此所披露的这些抑制剂的旋光异构体、非对映异构体、或药学上可接受的盐。例如，在一些实施例中，这些药物组合物包括一种本发明的化合物以及作为药学上可接受的盐的柠檬酸盐。如上所讨论，被包括在该药物组合物中的激酶抑制剂可以被共价地附接至一个载体部分。可替代地，被包括在该药物组合物中的该激酶抑制剂不被共价地连接至一个载体部分。
如在此使用，“药学上适合的载体”是指药物赋形剂，例如适合用于肠施用或肠胃外施用的药学上、生理学上可接受的有机、或无机载体物质，这些物质与该提取物不会有毒地反应。适合的药学上可接受的载体包括水、盐溶液（例如林格氏溶液）、醇、油、明胶以及碳水化合物（例如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、以及聚乙烯吡咯烷）。如果希望的话，此类制剂可以是无菌的并且可以与助剂混合，这些助剂是例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、和/或芳香族物质等，这些助剂与本发明的这些化合物不会有毒地反应。
本发明的这些化合物可以向该患者单独地给予或者可以共给予。共给予意在包括这些化合物单独地或组合地同时给予或顺序给予（多于一种化合物）。因此，当希望时，这些制剂还可以与其他活性物质组合（例如用于减少代谢性降解）。
A.配制品
本发明的这些激酶抑制剂能以多种多样的口服的、肠胃外的以及局部的剂型被制备和给予。因此，本发明的这些化合物可以通过注射（例如静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、或腹腔内）给予。在此所描述的这些化合物还可以通过吸入（例如鼻内）来给予。额外地，本发明的这些化合物可以经皮给予。还可以预期的是可以使用多种给予途径（例如，肌内、口服、经皮）来给予本发明的这些化合物。因此，本发明还提供了药物组合物，这些药物组合物包括一种药学上可接受的载体或赋形剂以及一种或多种本发明的化合物。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体亦或液体的。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂、以及可分散的颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，该固体载体还可以充当稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或包囊材料。
在粉末中，该载体是一种精细分散的固体，该载体与该精细分散的活性组分处于一种混合物中。在片剂中，该活性组分与该载体混合，该载体具有适合比例的必要的结合特性并且被压缩成所希望的形状和大小。
优选地，这些粉末和片剂包含从5%至70%的活性化合物。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、熔点低的蜡、可可脂、等。术语“制剂”旨在包括活性化合物的配制品，该活性化合物的配制品具有提供一个胶囊的作为载体的包囊材料，在该胶囊中，该活性组分（具有或不具有其他载体）被一种载体所包围，因此与其相关联。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂、以及锭剂可以用作适合口服给予的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将一种熔点低的蜡（例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物）熔化，并且如通过搅拌将该活性组分均匀地分散在其中。然后将该熔化的均匀混合物倾倒进便捷大小的模具中，允许冷却，并且由此凝固。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液、以及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。为了肠胃外注射，可以在溶液、在水性聚乙二醇溶液中配制液体制剂。
当需要或希望肠胃外施用时，特别适合本发明的这些化合物的混合物是可注射的，无菌溶液（优选是油性或水性溶液），连同悬浮液、乳液、或植入物（包括栓剂）。具体地，用于肠胃外给予的载体包括右旋糖、盐水、纯净水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯-嵌段聚合物、等的水溶液。安瓿是便捷的单位剂量。本发明的化合物还可以被结合在脂质体中或经由透皮泵或透皮贴剂来给予。适合在本发明中使用的药物混合物包括例如在Pharmaceutical Sciences（《药物科学》）（第17版，麦克出版有限公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州）以及WO 96/05309中描述的那些，两者的传授内容通过引用而由此结合。
适合口服使用的水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并且按要求添加适合的着色剂、调味剂、稳定剂、以及增稠剂来制备。适合口服使用的水溶液可以通过用粘性材料将精细分离活性组分分散于水中来制备，这些粘性材料是例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素，羧甲基纤维素钠以及其它熟知的悬浮剂。
还包括固体形式制剂，这些固体形式制剂在使用之前不久旨在被转化为用于口服给予的液体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液、以及乳液。除了该活性组分之外，这些制剂还可以包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂、等。
优选地，药物制剂处于单位剂型。该制剂以这种形式被再分于单位剂量中，这些单位剂量包含适当量的活性组分。单位剂型可以是一种包装的制剂，该包装包含不连续量的制剂，例如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊、以及粉末。单位剂型本身还可以是胶囊、片剂、扁囊剂、或锭剂，或者它可以是处于包装形式的适当数量的这些中的任何一个。
根据具体的施用和活性组分的效力，一个单位剂量制剂中的活性组分的量可以是从0.1mg至10000mg变化的或调节的，更典型地是1.0mg至1000mg、最典型地是10mg至500mg。如果希望的话，该组合物还可以包含其他配伍的治疗剂。
一些化合物在水中具有有限的溶解度，并且因此在该组合物中需要表面活性剂或其他适当的共溶剂。此类共溶剂包括：聚山梨酯20、聚山梨酯60以及聚山梨酯80；普朗尼克F-68、普朗尼克F-84以及普朗尼克P-103；环糊精；以及聚氧乙烯35蓖麻油。此类共溶剂典型地以按重量计在约0.01%与约2%之间的水平被采用。
大于单纯的水溶液的粘度的粘度可以是令人希望的，用来减小在调配这些配制品方面的变化性，用来减小配制品的悬浮液或乳液的组分的物理分离和/或以另外的方式用来改进该配制品。此类粘度构建试剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐、前述的组合。此类试剂典型地以按重量计在约0.01%与约2%之间的水平被采用。
本发明的组合物可以额外地包括用来提供持续释放和/或安慰的组分。此类组分包括高分子量、阴离子类似黏膜（mucomimetic）聚合物，胶化多糖以及精细分离的药物载体底物。美国专利号4,911,920；5,403,841；5,212,162；以及4,861,760中更加详细地讨论了这些组分。出于所有的目的，这些专利的整个内容通过引用以其全文结合在此。
B.有效的剂量
由本发明提供的药物组合物包括其中该活性成分以一个治疗有效量（即，以一个有效的实现其预期目的的量）被包含的组合物。针对具体的施用的有效的实际量尤其将取决于正在治疗的症状。例如，当在用于治疗癌症的方法中被给予时，此类组合物将包含有效实现所希望的结果（例如减少受试者的癌症细胞的数量）的活性成分的量。
向哺乳动物给予的剂量和频率（单一剂量或多个剂量）可以取决于多种因素而变化，这些因素包括：无论该哺乳动物是否患有另一种疾病，导致增加的激酶活性的疾病，以及给予途径；该受者的大小、年龄、性别、健康状况、体重、体重指数、以及饮食；正在治疗的疾病（例如癌症）的症状的性质以及程度，并行治疗的类型，来自正在治疗的疾病的并发症或其他健康相关的问题。其他的治疗方案或试剂可以结合本发明的方法和化合物被使用。
针对在此所描述的任何化合物而言，治疗有效量可以从细胞培养物测定中来最初确定。目标浓度将是这种或这些活性化合物的能够减少例如使用所描述的这些方法而测量的激酶催化活性的水平的那些浓度。
用于在人类中使用的治疗有效量可以从动物模型来确定。例如，可以配制一个针对人类的剂量以达到在动物中已经发现有效的浓度。如上所讨论，人类的剂量可以通过监测激酶抑制以及上调或下调该剂量来调节。
剂量可以取决于患者的需要和正采用的化合物而变化。在本发明的背景下，向患者给予的剂量应该随着时间在该患者中足够引起一个有益的治疗响应。该剂量的大小还由任何不良副作用的存在、性质、以及范围来确定。通常，治疗是以小于该化合物的最佳剂量的更小剂量来开始的。此后，该剂量以小的增量来增加，直到达到多个情况下的最佳效果。在本发明的一个实施例中，该剂量范围是0.001%至10%w/v。在另一个实施例中，该剂量范围是0.1%至5%w/v。
可以单独调节剂量的量和间隔以提供针对正在治疗的具体的临床适应症有效的被给予的化合物的水平。这将提供一个与该个体的疾病状态的严重性相称的治疗方案。
利用在此所提供的传授内容，可以计划一个有效的预防的或治疗的治疗方案，该方案不引起实质的毒性并且还全然有效的治疗由该具体患者所确定的临床症状。这个计划应该涉及通过考虑以下因素对活性化合物的仔细选择，这些因素是例如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的出现和严重性、给予的优选方式以及选择的试剂的毒性特征。
C.毒性
一种具体化合物的毒性与治疗效果之间的比例是其治疗指数，并且可以被表达为LD50（致50%的群体死亡的化合物的量）与ED50（对50%的群体有效的化合物的量）之间的比例。展示出高治疗指数的化合物是优选的。可以在用于在人类中使用的一系列剂量的配制中使用从细胞培养物测定和/或动物研究中获得的治疗指数数据。优选地，此类化合物的剂量位于包括具有少的毒性或不具有毒性的ED50的血浆浓度的范围之内。该剂量可以取决于使用的剂型以及利用的给予途径而在这个范围内变化。参见，例如，Fingl（傅英格尔）等人，在：THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS（《治疗学的药理学基础》），Ch.1，p.l，1975中。个体医师可以视该患者的症状以及该化合物被使用的具体方法来选择准确的配制品、给予途径以及剂量。
D.添加剂和治疗形式
在一些实施例中，在此所提供的这些激酶抑制剂可以与其他治疗剂或治疗形式组合使用。在一些实施例中，额外的治疗剂是一种抗癌剂。治疗剂可以是一种化学疗法试剂、生物试剂、激素疗法试剂、或者是一种激酶抑制剂，该激酶抑制剂不是具有在此所提供的化学式（或其实施例）的激酶抑制剂。额外的治疗剂还可以额外地是烷化剂、蒽环、单克隆抗体、细胞因子、核苷类似物、泼尼松、紫杉烷、雌激素、黄体酮、激素拮抗剂、长春花生物碱、抗代谢物等。
在一些实施例中，在此所提供的这些激酶抑制剂可以与其他治疗形式（例如放射治疗和外科手术）组合使用。
VIII.实例
给出具有化学式(I)的化合物以及中间体（参照）的以下制备以使得本领域的普通技术人员能够更清楚地理解并实践本发明。它们不应被认为是限制本发明的范围，而仅是作为其示例和代表。
合成实例
参照A
4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶的合成
遵循在US 2008/0076921中报告的程序从4-苯氧基苯甲酸制备4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶(1)。
参照B
4-氨基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶的合成
遵循一个类似程序从4-氯苯甲酸制备4-氨基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶(2)。
参照C
(3S)-1-吡咯啶甲酸,3-羟基-,2-丙烯-1-基酯的合成
如在EP0433759中报告的制备(3S)-1-吡咯啶甲酸,3-羟基-,2-丙烯-1-基酯(3)。
实例1
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈的合成
步骤1.将配有一个磁力搅拌棒的一个圆底烧瓶用醇3（343mg）、DCM（4mL）、以及甲磺酰氯（0.16mL）填充。将反应混合物冷却至0℃并添加DIPEA（0.4mL）。将该溶液在0℃搅拌2h，并且然后用DCM稀释，并用1M HCl（2×10mL），随后是5%NaHCO3（2×10mL）萃取。将该有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过Si-gel凝胶色谱法（用1:1的EtOAc:Hex洗脱）进行纯化，以给出(S)-烯丙基-3-(甲磺酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯4，418mg的产物（产率84%）。
步骤2.将配有一个磁力搅拌棒的一个圆底烧瓶用嘧啶2（120mg）、甲磺酸酯4（130mg）、碳酸铯（195mg）、以及DMF（2mL）填充。将反应混合物加热至45℃并搅拌过夜。约40%的起始材料通过TLC被留下，因此将该反应混合物加热至60℃并额外搅拌4h。将该反应混合物用水（20mL）稀释，并用EtOAc（3×20mL）萃取。将该有机层合并，并用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物通过Si-gel凝胶色谱法（用增加至100%EtOAc的3:1的EtOAc：Hex洗脱）进行纯化，以给出175mg（产率90%）的3-(4-氨基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸(R)-烯丙酯。
步骤3.将配有一个磁力搅拌棒的一个20mL的小瓶用氨基甲酸烯丙酯5（150mg）、苯基硅烷（0.46mL）、四(三苯基膦)合钯（10mg）、和脱气的DMF（2mL）填充。在室温搅拌该反应混合物3h。添加四(三苯基膦)钯（10mg）的第二部分，并将该反应混合物搅拌额外的2h。将该反应混合物用1M HCl（5mL）酸化并用EtOAc（3×5mL）洗涤。将该水层用1M NaOH中和用EtOAc（3×5mL）萃取。将该有机层合并，并用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并在真空下干燥，以给出97mg（产率82%）的(R)-3-(4-氯苯基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(6)。
步骤4.将配有一个磁力搅拌棒的一个20mL小瓶用胺6（97mg）、氰乙酸（40mg）、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)（60mg）、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（85mg）、DIPEA（0.08mL）、以及DCM（3mL）填充。在室温搅拌该反应混合物16h。将该反应混合物用DCM（5mL）稀释，并用1M HCl（3×5mL）、1M NaOH（3×5mL）洗涤。将该有机层用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并在真空下干燥，以给出(R)-3-(3-(4-氨基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈(7)。18mg（产率16%）。
步骤5.将配有一个磁力搅拌棒的一个4mL的小瓶用氰乙酰胺7（4.8mg）、环丙基甲醛（2μL）、DBU（2μL）、以及DMF（0.4mL）填充。将反应混合物加热至60℃并搅拌16h。将该反应混合物通过反相HPLC（5%-80%的MeCN/水）纯化，以给出2.3mg（产率42%）的(R)-2-(3-(4-氨基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈(8)。计算的[MH]+为434.1，通过ESI-LCMS观察的为434.1。
实例2
2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-苯基丙烯腈的合成
步骤1.将配有一个磁力搅拌棒的一个20mL的小瓶用嘧啶1（303mg）、甲磺酸酯9（300mg）（3-(甲磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9)是根据Costa（科斯塔）等人,J.Med.Chem.(《药物化学杂志》)1992,35,4334-4343制备的）、碳酸铯（450mg）、以及DMF（2mL）填充。将该反应混合物加热至50℃并搅拌3d。将该反应混合物用水（20ml）稀释，并用EtOAc（3×20mL）萃取。将该有机层合并，用水（3×20mL）和盐水（1×20mL）洗涤。将该有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物再溶解于DCM（3mL）中，并用TFA（1mL）和水（0.5mL）处理。将该反应混合物在室温下搅拌5分钟，并将该溶液在减压下浓缩。将该残余物用TFA（1mL）处理，并搅拌5分钟，并再浓缩两次。然后将该残余物用EtOAc稀释并用5%NaHCO3洗涤。然后将该有机层用1M HCl萃取。将该酸洗涤物用NaOH中和并用EtOAc萃取。将所得有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物再溶解于DCM（5mL）中，并用氰乙酸（170mg）、HOBt（130mg）、DIPEA（0.2mL）、以及EDC（250mg）合并。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc稀释，用5%柠檬酸，随后用5%NaHCO3，并且然后用盐水洗涤。将该有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物通过Si-gel凝胶色谱法部分纯化，以给出156mg（经3步产率34%）的3-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(10)。
步骤2.将配有一个磁力搅拌棒的一个20mL的小瓶用嘧啶10（13mg）、苯甲醛（10μL）、DBU（5μL）、以及DMF（1mL）填充。将该反应混合物加热至60℃并搅拌18h。将该反应混合物通过反相HPLC进行纯化，以给出4.8mg（产率31%）的2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-苯基丙烯腈。计算的[MH]+为542.2，通过ESI-LCMS观察的为542.5。
实例3
2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-(2-氯苯基)丙烯腈的合成
将配有一个磁力搅拌棒的一个20mL的小瓶用嘧啶10（14mg）、2-氯苯甲醛（10μL）、DBU（5μL）、以及DMF（1mL）填充。将该反应混合物加热至60℃并搅拌18h。将该反应混合物通过反相HPLC进行纯化，以给出6.8mg（产率38%）的标题化合物。计算的[MH]+为576.2，通过ESI-LCMS观察的为576.5。
实例4
2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的合成
将配有一个磁力搅拌棒的一个20mL的小瓶用嘧啶10（20mg）、三甲基乙醛（10μL）、DBU（10μL）、以及DMF（1mL）填充。将该反应混合物加热至60℃并搅拌18h。将该反应混合物通过反相HPLC进行纯化，以给出2mg（产率9%）的2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈。计算的[MH]+为522.2，通过ESI-LCMS观察的为522.5。
实例5
通用程序A
嘧啶1与一个伯醇或仲醇的的三信反应，随后是与2-氰乙酸的Boc脱保护和酰化
将配有一个磁力搅拌棒的一个20mL的小瓶用嘧啶1（303mg）、N-Boc-羟基-胺双功能烷（1.5mmol）、三苯基磷（390mg）、以及THF（5mL）填充。向该反应混合物中滴加DIAD（300μL）。在室温下搅拌该反应混合物1h。向该反应混合物中添加浓盐酸（3mL），并将所得溶液在室温下搅拌18h。将该反应混合物用EtOAc（3×5mL）洗涤。将该水层用氢氧化钠中和并用EtOAc（3×5mL）萃取。将该有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得粗残余物再溶解于DCM（10mL）中，并向该烧瓶中添加一个磁力搅拌棒。随后，向该溶液中添加HOBt（135mg）、三乙胺（200μL）、氰乙酸（130mg）、以及EDC（200mg）。将所得混合物在室温下搅拌2h。将该反应混合物用EtOAc（5mL）稀释，用5%柠檬酸（3×5mL）、5%NaHCO3（3×5mL）、和盐水（1×5mL）洗涤。将该有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以产生该粗产物，该粗产物被向下一步转移（没有进一步纯化）。R1、R5、R7、以及L2是如以上所定义的。
参照D
3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
通过程序A从1和N-Boc 4-羟基哌啶起始制备3-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(14)，以给出277mg的粗产物。
参照E
(R)-3-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
通过程序A从1和(S)-N-Boc 3-羟基哌啶起始制备(R)-3-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(15)，以给出339mg的粗产物。
参照F
(S)-3-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
通过程序A从1和(R)-N-Boc 3-羟基哌啶起始制备(S)-3-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(16)，以给出622mg的粗产物。
参照G
3-(4-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
通过程序A从1和N-Boc 4-羟基甲基哌啶起始制备3-(4-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(17)，以给出338mg的粗产物。
参照H
3-(3-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的合成
通过程序A从1和N-Boc 3-羟基甲基哌啶起始制备3-(3-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈(18)，以给出0.34g的粗产物。
参照I
(S)-3-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈的合成
通过程序A从1和(R)-N-Boc 3-羟基吡咯烷起始制备(S)-3-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈(19)，以给出273mg的粗产物。
参照J
(R)-3-(2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈的合成
通过程序A从1和(S)-N-Boc 2-羟基甲基吡咯烷起始制备(R)-3-(2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈(20)，以给出317mg的粗产物。
参照K
N-((1S,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-氰乙酰胺的合成
通过程序A从1和(trans)-N-Boc 4-羟基环己胺起始制备N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-氰乙酰胺(21)，以给出306mg的粗产物。
实例6
通用程序B
氰乙酰胺与环丙基甲醛的缩合
将配有一个磁力搅拌棒的一个20mL的小瓶用氰乙酰胺（0.05-0.1mmol）、环丙基甲醛（10μL）、哌啶乙酯（5mg）、以及2-丙醇（1mL）填充。将该反应混合物在室温下搅拌18h（可替代地在50℃-60℃搅拌3-18h）。将该反应混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过Si-gel凝胶色谱法亦或通过反相HPLC进行纯化。R1、R5、R7、以及L2是如以上所定义的。
实例7
2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈的合成
通过程序B使用化合物14制备2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈。收集20mg的产物（产率54%）。计算的[MH]+为506.2，通过ESI-LCMS观察的为506.3。
实例8
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈的合成
通过程序B从化合物15制备(R)-2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈。收集27mg的产物（产率69%）。计算的[MH]+为506.2，通过ESI-LCMS观察的为506.1。
实例9
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈的合成
通过程序B从化合物16制备(S)-2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈。收集8mg的产物（产率31%）。计算的[MH]+为506.2，通过ESI-LCMS观察的为506.5。
实例10
2-(4-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈的合成
通过程序B从化合物17制备2-(4-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈。收集23mg的产物（产率67%）。计算的[MH]+为520.2，通过ESI-LCMS观察的为520.2。
实例11
2-(3-((a-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈的合成
通过程序B从化合物18制备2-(3-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈。收集18mg的产物（产率40%）。计算的[MH]+为520.2，通过ESI-LCMS观察的为520.2。
实例12
(S)-2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈的合成
通过程序B从化合物19制备(S)-2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈。收集23mg的产物（产率50%）。计算的[MH]+为492.2，通过ESI-LCMS观察的为492.2。
实例13
(R)-2-(2-((a-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈的合成
通过程序B从化合物20制备(R)-2-(2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈。收集18mg的产物（产率50%）。计算的[MH]+为506.2，通过ESI-LCMS观察的为506.4。
实例14
N-((1S,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺的合成
通过程序B从化合物21制备N-((1S,4S)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺。收集23mg的产物（产率65%）。计算的[MH]+为520.2，通过ESI-LCMS观察的为520.4。
实例15
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4-(二甲氨基)-4-甲基戊-2-烯腈的合成
将配有一个磁力搅拌棒的一个20mL的小瓶用氰乙酰胺15（25mg）、醛22（30μL）（根据Yang（杨）等人,Inorg.Chem.（《无机化学》）2009,48,pp7639-7644制备）、哌啶乙酯（5mg）、以及2-丙醇（1mL）填充。将该反应混合物在100℃下搅拌18h。将该反应混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过反相HPLC进行纯化。收集9mg的产物（产率30%）。计算的[MH]+为551.3，通过ESI-LCMS观察的为551.5。
实例16
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-5-羟基-4,4-二甲基戊-2-烯腈的合成
步骤1
(a)将配有一个磁力搅拌棒的一个圆底烧瓶用新戊二醇（1.90g）、TBS-Cl（3.08g）、咪唑（1.40g）以及DMF（40mL）填充。将该溶液在室温搅拌18h。将该反应混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过Si-gel凝胶色谱法（用1:15的增加至1:7的EtOAc:Hex洗脱）纯化，以给出3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇(24)。收集2.50g的产物（产率63%）。
(b)将配有一个磁力搅拌棒的一个圆底烧瓶用醇24（2.18g）、三乙胺（10mL）、以及DCM（30mL）填充。分别地，将三氧化硫吡啶复合物（4.80g）溶解于DMSO（10mL）中。将DMSO溶液添加至该反应混合物，并将所得溶液在室温下搅拌3h。将该反应混合物通过添加1M HCl（30mL）淬灭。将所得混合物用EtOAc稀释并用1M HCl（3×20mL）、5%NaHCO3（3×20mL）、水（3×20mL）、以及盐水（1×20mL）萃取。然后将该有机层用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并在真空下干燥，以给出3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)-2,2-二甲基丙醛(25)。收集1.28g的产物（产率59%）。
步骤2
(a)将配有一个磁力搅拌棒的一个20mL的小瓶用氰乙酰胺15（50mg）、醛25（26mg）、哌啶乙酯（5mg）、以及2-丙醇（1mL）填充。将该反应混合物在100℃下搅拌18h。将该反应混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过Si-gel凝胶色谱法进行纯化，以给出(R)-2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-5-(叔丁基二甲基硅氧烷基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈(26)。收集26mg的产物（产率36%）。
(b)将配有一个磁力搅拌棒的一个20mL的小瓶用氰基丙烯酰胺26（18mg）、在THF（0.1mL）中的1M TBAF、以及THF（1mL）填充。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将该反应混合物通过添加1M HCl（1mL）淬灭并用EtOAc（3×3mL）萃取。然后将该合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并将所得残余物通过反相HPLC进行纯化。收集3mg的产物（产率21%）。计算的[MH]+为538.3，通过ESI-LCMS观察的为538.4。
实例17
2-(3-(4-氨基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈的合成
步骤1.将配有一个磁力搅拌棒的一个20mL的小瓶用嘧啶2（500mg）、甲磺酸酯9（428mg）、碳酸铯（977mg）、以及DMF（10mL）填充。将该反应混合物加热至60℃并搅拌3d。将该反应混合物用EtOAc稀释，并用水（3x）、5%柠檬酸（3x）、和5%NaHCO3（3x）洗涤。将该有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物通过Si-gel凝胶色谱法（用1:1EtOAc:Hex洗脱）纯化。收集0.17g的产物28（产率19%）。
步骤2.将在一个圆底烧瓶中的嘧啶28（170mg）用95%TFA（1mL）在室温下处理5分钟，并将该溶液在减压下浓缩。将所得残余物用95%TFA在室温下处理5分钟，并在减压下再浓缩两次。将所得残余物再溶解于EtOAc中，并用5% NaHCO3（3x）洗涤。将该有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。在一个配有一个磁力搅拌棒的烧瓶中，将所得残余物用氰乙酸（45mg）、HOBt（72mg）、DIPEA（230mg）、EDC（102mg）、和DCM（5mL）合并。将该反应混合物在房间里搅拌2h，在这时添加另外的氰乙酸（22mg）和EDC（51mg）。然后将该反应混合物额外搅拌2h。将该反应混合物用EtOAc（50mL）稀释，并用5%柠檬酸（3x）、5%NaHCO3（3x）、和盐水（1x）洗涤。将该有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得残余物用Si-gel凝胶色谱法（用100%EtOAc增加至在EtOAc中的4% MeOH进行洗脱）纯化。收集81mg的产物29（产率52%）。
将配有一个磁力搅拌棒的一个小瓶用氰乙酰胺29（50mg）、环丙基甲醛（9μL）、DBU（17μL）、以及DMF（2mL）填充。将该反应混合物加热至60℃并搅拌16h。将该反应混合物通过反相HPLC进行纯化，以给出2-(3-(4-氨基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈。收集6.4mg的产物30（产率11%）。计算的[MH]+为448.2，通过ESI-LCMS观察的为448.2。
实例18
N-(4-(3-溴苯基氨基)喹唑啉-6-基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺的合成
步骤1.根据Blair（布莱尔）等人,Chem.Bio.,（《化学生物学》）2007,3,pp229-238的程序制备N4-(3-溴苯基)喹唑啉-4,6-二胺(31)。
步骤2.将配有一个磁力搅拌棒的一个圆底烧瓶用嘧啶31（550mg）、氰乙酸（310mL）、DIPEA（0.61mL）、EDC（675mg）、以及DMF（10mL）填充。将该反应混合物在室温下搅拌3h。将该反应混合物用水稀释并过滤，以收集所得沉淀物。然后将该固体用1M HCl、水、和EtOAc洗涤，并随后在真空下干燥，以给出N-(4-(3-溴苯基氨基)-喹唑啉-6-基)-2-氰乙酰胺(32)。收集664mg的产物（产率99%）。
步骤3.将配有一个磁力搅拌棒的一个20mL的小瓶用氰乙酰胺32（40mg）、环丙基甲醛（15μL）、哌啶乙酯（5mg）、以及2-丙醇（1mL）填充。将该反应混合物在60℃下搅拌18h。将该反应混合物用水稀释，在室温下搅拌2h，并过滤，以收集所得沉淀物。然后将该固体用水洗涤，在真空下干燥，以给出N-(4-(3-溴苯基氨基)喹唑啉-6-基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺(33)。收集26mg的产物（产率56%）。计算的[MH]+为434.1，通过ESI-LCMS观察的为434.3。
实例19
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈的合成
步骤1.在氮气下，在165℃，将5-氨基-1H-吡唑-4-腈（10g，92.51mmol，1.00当量）在甲酰胺（80mL）中的溶液搅拌5h。将该反应混合物冷却至室温并且通过过滤收集该固体。将滤饼先用20mL水然后用20mL甲醇洗涤，并干燥以得到9.5g（76%）的1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺，为一种白色固体。
步骤2.将1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺（150g，1.11mol，1.00当量）与N-碘代-琥珀酰亚胺（375g，1.67mol，1.58当量）在N,N-二甲基甲酰胺（2.5L）中的混合物在80℃下搅拌5h。将该反应混合物冷却至室温并且然后用10L水稀释。通过过滤收集该固体，用2×1L的饱和水性亚硫酸钠洗涤，并且在真空下干燥，以给出150g（52%）的3-碘代-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺，为黄色固体。
步骤3.在10℃，在30min内，向3-碘代-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺（5.9g，22.6mmol，1.00当量）、3-羟基哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯（10g，50mmol，2.2当量）以及三苯基膦（11.8g，45mmol，2.0当量）在四氢呋喃（300mL）中的搅拌混合物里滴加偶氮二羧酸二异丙酯在四氢呋喃（30mL）中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌12h，并且然后在真空下浓缩。将该残余物用硅胶柱（用二氯甲烷/甲醇（100/1）进行洗脱）纯化以给出3g（33%）的3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸(R)-叔丁酯，为黄色固体。
步骤4.在氮气下，在90℃，将3-[4-氨基-3-碘代-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（1g，2.25mmol，1.00当量）、（4-苯氧基苯基)硼酸（530mg，2.48mmol，1.10当量）、碳酸钠（480mg，4.53mmol，2.01当量）与四(三苯基膦)钯（78mg，0.07mmol，0.03当量）在1,4-二噁烷（60mL）与水（15mL）中的混合物搅拌24h。将该反应混合物冷却至室温并且然后在真空下浓缩。将该残余物溶解于500mL的二氯甲烷中。将所得溶液用200mL的水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将该残余物用硅胶柱（用二氯甲烷/甲醇（100/1）进行洗脱）纯化以给出700mg（64%）的3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体。
步骤5.将3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（700mg，1.44mmol，1.00当量）在二氯甲烷（100mL）与三氟乙酸（20mL）中的混合物在室温下搅拌12h。将该反应混合物在真空下浓缩以获得580mg的粗3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺，为黄色油。
步骤6.将3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺（580mg，1.50mmol，1.00当量）、羰基二咪唑（365mg，2.25mmol，1.50当量）以及2-氰基乙酸（190mg，2.24mmol，1.49当量）在二氯甲烷（100mL）中的混合物在室温下搅拌24h。将该反应混合物用100mL的二氯甲烷稀释并且用3×100mL的饱和的水性氯化铵溶液洗涤。将该有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将该残余物用硅胶柱（用二氯甲烷/甲醇（100/1）进行洗脱）纯化以给出380mg（56%）的3-[3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈，为白色固体。
步骤7.将3-[3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈（120mg，0.26mmol，1.00当量）、哌啶（27mg，0.28mmol，1.07当量）以及环丙基甲醛（28mg，0.40mmol，1.51当量）在甲醇（8mL）中的混合物在室温下于密封管中搅拌24h。将该残余物用硅胶柱（用二氯甲烷/甲醇（100/1）进行洗脱）纯化以给出85.4mg（64%）的(2E)-2-[(E)-[3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]羰基]-3-环丙基丙-2-烯腈，为白色固体。MS(ESI,pos.ion)m/z:506(M+H)+。
实例20
2-((R)-3-(4-氨基-3-(4-(3,4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈的合成
步骤1.将3,4-二氯苯酚（38g，233.13mmol，1.00当量）、1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯（40g，233.75mmol，1.00当量）以及碳酸钾（64g，463.77mmol，1.99当量）在N,N-二甲基甲酰胺（250mL）中的混合物在60℃搅拌过夜。将所得溶液用1000mL的水稀释，用3×200mL的乙酸乙酯萃取并且合并有机层。将所得混合物用3×500mL的盐水洗涤。将该混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以获得60g（82%）的1,2-二氯-4-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)苯，为棕色固体。
步骤2.将1,2-二氯-4-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基）苯（60g，190.40mmol，1.00当量）、Fe（53g，946.43mmol，4.97当量）以及氯化铵（10g，188.68mmol，0.99当量）在四氢呋喃/水（1/2）（600mL）中的混合物在氮的惰性气氛下于60℃搅拌过夜。将该混合物用硅藻土过滤并将滤液在真空下浓缩。将所得溶液用3×500mL的二氯甲烷萃取并且合并有机层。将所得混合物用3×500mL的盐水洗涤。将该混合物用无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩以获得40g（74%）的4-(3,4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯胺,为浅灰色固体。
步骤3.在0℃搅拌下，将亚硝酸钠（14.4g，208.70mmol，1.98当量）在水（500mL）中的溶液滴加到4-(3,4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯胺（30g，105.58mmol，1.00当量）在硫酸（1000mL）中的溶液里并且将该混合物在0℃搅拌30min。在50℃搅拌下，将以上混合物滴加到碘化钾（1000mL，5%）在水中的溶液里。该反应立即完成。将所得混合物冷却至室温，用3×500mL的乙酸乙酯萃取并且合并有机层。将所得混合物用3×500mL的饱和水性碳酸氢钠以及3×500mL的盐水洗涤。将该混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以给出24g（粗）的1,2-二氯-4-(4-碘代-2-甲氧基苯氧基)苯，为红色油。
步骤4.将在1,4-二噁烷（500mL）中的1,2-二氯-4-(4-碘代-2-甲氧基苯氧基)苯（93g，235.43mmol，1.00当量）、乙酸钾（46g，469.39mmol，1.99当量）、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二噁环戊硼烷（89g，350.39mmol，1.49当量）以及Pd(dppf)Cl2（4.65g）的混合物在氮的惰性气氛下于90℃搅拌过夜。该反应混合物冷却至室温并且在真空下浓缩。将该残余物溶解于500mL的乙酸乙酯中并且用mL的水和盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱（使用乙酸乙酯/石油醚（1/100））上，以获得10g（11%）的2-[4-(3,4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷，为淡黄色油。
然后遵循以上实例19、步骤4-7中描述的程序将2-[4-(3,4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷转化为标题化合物。
实例21
(R)-2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的合成
将3-[3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈（150mg，0.33mmol，1.00当量）、甲醇（15mL）、二氯甲烷（5mL）、哌啶（56mg，0.66mmol，2当量）以及三甲基乙醛（142mg，1.66mmol，5当量）的混合物在30℃下于25-mL密封管中搅拌48h。将所得混合物在真空下浓缩。将该残余物施加到硅胶柱（使用二氯甲烷/甲醇（100/1））上以给出45mg（26%）的(R)-2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈，为白色固体。MS(ESI,pos.ion)m/z:522(M+1)。
实例22
2-(2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈的合成
如在以上实例19中所描述的，除了使用2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代3-羟基哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯合成。
实例23
2-(2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的合成
如以上实例19和21，但是使用2-(羟甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代3-羟基哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯合成。
实例24
(EZ)-N-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺的合成
如在以上实例19中所描述的，除了使用(1r,4r)-4羟基环己基氨基甲酸叔丁酯替代3-羟基哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯合成。
实例25
(EZ)-N-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺的合成
如在以上实例19和21中所述的，除了使用(1r,4r)-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯替代3-羟基哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯合成。
实例26
(EZ)-2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-3-环丙基丙烯腈的合成
如在以上实例19中所描述的，除了使用4-(羟基哌啶)-1-羧酸叔丁酯替代3-羟基哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯合成。
实例27
2-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-2-烯腈的合成
如在以上实例19和20中所描述的，除了使用4-(羟基哌啶)-1-羧酸叔丁酯替代3-羟基哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯合成。
实例28
(R,EZ)-2-(3-(4-氨基-3-(4-(3,4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)-4,4-二甲基戊-烯腈的合成
如在以上的实例19和20中所述的使用2-(4-(3,4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷替代4-苯氧基苯基硼酸合成。
实例29
(R)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰)哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
步骤1.将3-碘代-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺（5.9g，22.6mmol，1.00当量）、3-羟基哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯（10g，50mmol，2.2当量）、三苯基膦（11.8g，45mmol，2当量）在四氢呋喃（300mL）中的混合物在10℃下进行搅拌。然后在30min内将在四氢呋喃中的偶氮二羧酸二异丙酯（30mL）缓慢地滴加到该混合物中。在室温搅拌所得混合物12h。将所得混合物在真空下浓缩。将该残余物施加到硅胶柱上（用二氯甲烷/甲醇（100/1））以给出3g（33%）的3-(4-氨基-3-碘代-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸(R)-叔丁酯，为黄色固体。MS(ESI,pos.ion)m/z:445(M+1)。
步骤2.向吹入并保持在氮惰性气氛下的250-mL 3-颈圆底烧瓶中加入4-[4-氨基-3-碘代-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（2g，4.50mmol，1.00当量）、4-二羟硼基氯化苯铵（0.934g）、Pd(PPh3)4（0.312g）、乙二醇二甲醚（100mL）、碳酸钠（1.194g）、水（20mL）。将所得溶液在80℃于油浴中搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将该残余物施加至硅胶柱上（用二氯甲烷/甲醇（50:1））。这生成1.5g（81%）的4-(4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羟酸叔丁酯，为棕色固体。
步骤3.向250-mL圆底烧瓶中加入4-[4-氨基-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.0g，2.44mmol，1.00当量）、HATU（0.746g）、4-(三氟甲基)苯甲酸（374mg，1.97mmol，0.81当量）、三乙胺（500mg，4.94mmol，2.02当量）、N,N-二甲基甲酰胺（50mL）。将所得溶液在25℃搅拌5h。将所得混合物用200ml的水淬灭。将所得溶液用3×200mL的乙酸乙酯萃取并且用3×100mL的氯化钠（饱和）洗涤。将该有机层用无水硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将该残余物施加至硅胶柱上（用二氯甲烷/甲醇（50:1））。这生成1.15g（81%）的4-[4-氨基-3-(4-[[4-(三氟甲基)苯]氨基]苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羟酸叔丁酯，为棕色固体。
步骤4.向250-mL圆底烧瓶中加入3-[4-氨基-3-(4-[[4-(三氟甲基)苯]酰氨基]苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]嘧啶-1-羧酸叔丁酯（1.1g，1.89mmol，1.00当量）、二氯甲烷（100mL）。随后在25℃下，在10min内，搅拌下滴加CF3COOH（20mL）。将所得溶液在25℃搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。这生成0.829g（91%）的N-[4-[4-氨基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为棕色油。
步骤5.向250-mL圆底烧瓶中加入N-[4-[4-氨基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺（828mg，1.72mmol，1.00当量）、2-氰基乙酸（220mg，2.59mmol，1.50当量）、CDI（420mg，2.59mmol，1.51当量）、二氯甲烷（80mL）。将所得溶液在25℃搅拌12h。将所得混合物用2×50mL的NH4Cl洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。将该残余物施加至硅胶柱上（用二氯甲烷/甲醇（50:1））。这生成300mg（32%）的N-(4-[4-氨基-1-[1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为黄色固体。
步骤6.向10-mL圆底烧瓶中加入N-(4-[4-氨基-1-[1-(2-氰基乙酰基)-哌啶-3-基]-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺（65mg，0.12mmol，1.00当量）、环丙基甲醛（16.6mg，0.24mmol，2.00当量）、哌啶（10mg，0.12mmol，0.99当量）、甲醇（5mL）。将所得溶液在25℃搅拌12h。将所得混合物在真空下浓缩。将该残余物施加至硅胶柱上（用二氯甲烷/甲醇（50:1））。这生成43mg（60%）的N-[4-(4-氨基-1-[1-[2-氰基-2-(环丙基亚甲基)乙酰基]哌啶-3-基]-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体。MS(ESI,pos.ion)m/z:601(M+1)。
实例30
(R)-N-(4-(4-氨基-1-(1-(2-氰基-4,4-二甲基戊-2-烯酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
向50-mL圆底烧瓶中加入N-(4-[4-氨基-1-[1-(2-氰基乙酰基-)-哌啶-3-基]-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺（130mg，0.24mmol，1.00当量）、2,2-二甲基丙醛（2mL）、哌啶（1mL）、甲醇（30mL）。将所得溶液在30℃于油浴中搅拌24h。将所得混合物在真空下浓缩。将该残余物施加至硅胶柱上（用二氯甲烷/甲醇（50/1））。这生成40mg（27%）的N-[4-(4-氨基-1-[1-[2-氰基-2-(2,2-二甲基亚丙基)乙酰基]哌啶-3-基]-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色固体。MS(ESI,pos.ion)m/z:617(M+1)。
实例31
N-(3-((6-(2-氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-氨基)苯基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺的合成
步骤1.在0℃向4-氯代-2-(甲硫基)嘧啶-5-羟酸乙酯（10g，42.98mmol，1.0eq）在THF（100mL）中的溶液添加甲胺（43mL，86.0mmol，2eq，2M，在THF中）。将所得混合物在室温下搅拌1h。将该溶剂去除并将该残余物溶解于EtOAc中，并且然后用盐水洗涤，干燥并浓缩以提供4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羟酸乙酯，为棕色固体（9.0g，产率92%）。
步骤2.在-20℃下，将LiAlH4（4.0g，106.0mmol，4.0eq.）添加至无水THF（100.0mL）中。将4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羟酸乙酯（6.0g，26.4mmol，1eq.）溶解于20mL的THF中，并按将反应温度维持在-20℃至5℃的速率将其添加至LiAlH4的悬浮液中。然后将该混合物在0℃下搅拌1h。将该混合物冷却至-15℃并按将温度维持在10℃的速率添加NaOH（2.0g）在20ml的水中的溶液。在添加完成以后，将该混合物在室温下搅拌12h。通过过滤收集该沉淀物，用热的THF洗涤直至TLC示出在洗涤物中无化合物。将该滤液浓缩，提供(4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇，为白色固体（4.0g，产率82%）。
步骤3.将MnO2（13.0g，151.1mmol，7.0eq.）添加至4-(甲氨基)-2-(甲硫基)-嘧啶-5-基)-甲醇（4.0g，21.6mmol，1.0eq）在CH2Cl2（200mL）中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌12h，过滤并浓缩，以提供4-(甲氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛（3.0g，产率76%）。
步骤4.在室温下，将DBU（4.1g，26.9mmol，1.2eq）添加至4-(甲氨基)-2-(甲硫基)-嘧啶-5-甲醛（4.1g，22.4mmol，1.0eq）和2-(2-氯苯基)乙酸乙酯（5.4g，26.9mmol，1.2eq）的混合物中。然后将所得混合物在室温下搅拌1h，随后添加水并用EtOAc萃取。将该合并的有机层干燥并浓缩以提供6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（5.0g，产率70%）。
步骤5.在0℃向6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（2.0g，6.29mmol，1.0eq）在DCM（20mL）中的溶液中添加m-CPBA（2.56g，12.59mmol，2.0eq）。然后将所得混合物在室温下搅拌12h。将该反应溶液用饱和NaHSO3洗涤并干燥以提供6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7(8H)-酮（2.0g，产率95%）。
步骤6.将6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（0.2g）和苯-1,3-二胺（0.2g）在CH2Cl2（5mL）中的溶液浓缩以去除DCM，然后将所得混合物在140℃下搅拌0.5h。然后将该残余物通过制备型TLC纯化，以提供2-(3-氨基苯氨基)-6-(2-氯苯基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（0.15g，产率66%）。
步骤7.向2-(3-氨基苯氨基)-6-(2-氯苯基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7(8H)-酮（0.1g，0.26mmol，1.0eq）、2-氰基-3-环丙基丙烯酸（0.043g，0.31mmol，1.2eq）在CH2Cl2（1mL）中的溶液中添加HATU（0.13g，0.16mmol，1.3eq）和DIEA（0.055g，0.24mmol，2.0eq）。将所得混合物在室温下搅拌2h。去除溶剂并将该残余物通过制备型TLC（在DCM中10%MeOH）纯化，以提供该标题化合物，为白色固体（0.015g，产率17%）。LCMS m/z497.1(M+H)+。
实例32
N-(3-((6-(2-氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺的合成
步骤1.将6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（0.2g）和3-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯（0.1g）在NMP（1mL）中的溶液在140℃下搅拌1h。LCMS示出反应完成，并将该反应通过制备型TLC纯化，以提供3-(6-(2-氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯（150mg，产率51%）。
步骤2.在室温下，向3-(6-(2-氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢-吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基-氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯（0.15g）在DCM（1mL）中的溶液中添加TFA（1mL）并继续搅拌0.5h。将该混合物浓缩以去除TFA，添加CH2Cl2（50mL）并用饱和NaHCO3洗涤。将该有机层干燥并浓缩以提供2-(3-(氨甲基)苯氨基)-6-(2-氯苯基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（120mg，产率100%）。
步骤3.向2-(3-(氨甲基)苯氨基)-6-(2-氯苯基)-8-甲基吡啶并-[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（0.1g，0.26mmol，1.0eq）、2-氰基-3-环丙基丙烯酸（0.041g，0.30mmol，1.2eq）在DCM（2mL）中的溶液中添加HATU（0.13g，0.33mmol，1.3eq）和DIEA（0.053g，0.50mmol，2.0eq）。将所得混合物在室温下搅拌2h。去除溶剂并将该残余物通过制备型TLC（用在DCM中10%的MeOH进行洗脱）纯化，以提供6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（50mg，产率38%）。LCMS m/z511.2(M+H)+。
实例33
N-(3-((6-(2-氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲基)-2-氰基-3-环丙基-N-甲基丙烯酰胺的合成
步骤1.将6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（0.1g）和3-氨基苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯（0.1g）在DCM（5mL）中的溶液浓缩以去除CH2Cl2。然后将所得混合物在140℃下搅拌0.5h。将该混合物通过制备型TLC纯化，以提供3-(6-(2-氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯（100mg，产率66%）。
步骤2.在室温下，向3-(6-(2-氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并-[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯（0.1g）在DCM（1mL）中的溶液中添加TFA（1mL）并搅拌0.5h。LCMS示出反应完成。将该混合物浓缩以去除TFA，添加DCM（50mL）并用饱和NaHCO3洗涤。将该有机层干燥并浓缩以提供6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(3-((甲氨基)-甲基)苯氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（50mg，产率61%）。
步骤3.向6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(3-((甲氨基)甲基)苯氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（0.1g，0.25mmol，1.0eq）、2-氰基-3-环丙基丙烯酸（0.041g，0.30mmol，1.2eq）在DCM（2mL）中的溶液中添加HATU（0.13g，0.33mmol，1.3eq）和DIEA（0.053g，0.50mmol，2.0eq）。将所得混合物在室温下搅拌2h。去除溶剂并将该残余物通过制备型TLC（用在DCM中10%MeOH进行洗脱）纯化，提供该标题产物（17mg，产率13%）。LCMS m/z525.2(M+H)+。
实例34
2-(5-(6-(2-氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)-3-环丙基丙烯腈的合成
步骤1.将6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（0.2g）和5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯（0.2g）在DCM（5mL）中的溶液浓缩以去除DCM。然后将所得混合物在140℃下搅拌0.5h。LCMS示出反应完成，并将该混合物通过制备型TLC纯化，以提供5-(6-(2-氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯（150mg，产率48%）。
步骤2.在室温下，向5-(6-(2-氯苯基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]-嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯（0.1g）在DCM（1mL）中的溶液中添加TFA（1mL）并搅拌0.5h。将该混合物浓缩以去除TFA，添加DCM并用饱和NaHCO3洗涤。将该有机层干燥并浓缩以提供6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氨基)吡啶并[2,3-d]-嘧啶-7(8H)-酮（50mg，产率63%）。
步骤3.向6-(2-氯苯基)-8-甲基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基氨基)吡啶并-[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（0.05g，0.12mmol，1.0eq）、2-氰基-3-环丙基丙烯酸（0.02g，0.14mmol，1.2eq）在DCM（1mL）中的溶液中添加HATU（0.06g，0.16mmol，1.3eq）和DIEA（0.025g，0.24mmol，2.0eq）。将所得混合物在室温下搅拌2h。去除溶剂并将该残余物通过制备型TLC（用在DCM中10%MeOH进行洗脱）纯化，以提供该标题化合物，为白色固体。LCMS m/z537.3(M+H)+。
实例35
2-氰基-3-环丙基-N-(3-(2-(4-吗啉代苯氨基)-嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
步骤1.将2,4-二氯代嘧啶（5.0g，33.56mmol）、3-硝基苯胺（4.65g，33.56mmol）和EtN(iPr)2（11.56g，100.68mmol）在100ml的iPrOH中的混合物回流加热过夜。将该混合物用H2O稀释，过滤，以给出一种固体，将该固体通过硅胶柱（用在石油醚中25%的EtOAc进行洗脱）纯化以给出2-氯代-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺，为黄色固体（1g，12%）。
步骤2.向2-氯代-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺（500mg，1.99mmol）、4-吗啉代苯胺（356mg，1.99mmol）在10mL的i-PrOH中的混合物中添加CF3CO2H（228mg，1.99mmol）并将该混合物回流加热过夜。将该混合物冷却至室温并过滤，并将该固体用EtOAc洗涤以给出N2-(4-吗啉代苯基)-N4-(3-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺（700mg）。
步骤3.将N2-(4-吗啉代苯基)-N4-(3-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺（700mg，1.78mmol）和10%Pd/C（200mg）在150mL的甲醇中的混合物在1atm下氢化过夜，将该催化剂去除，将该滤液蒸发以给出N4-(3-氨基苯基)-N2-(4-吗啉代苯基)嘧啶-2,4-二胺（500mg，77%）。
步骤4.在0℃下向N4-(3-氨基苯基)-N2-(4-吗啉代苯基)嘧啶-2,4-二胺（500mg，1.38mmol）和Et3N（279mg，2.76mmol）在20ml的DCM中的溶液中添加2-乙酰氯（171mg，1.66mmol）并且然后将该混合物在室温下搅拌1h。将该混合物用水洗涤，进行蒸发至干燥并通过硅胶柱（用在石油醚中50%的EtOAc进行洗脱）纯化以给出2-氰基-N-(3-(2-(4-吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)乙酰胺（400mg，68%）。
步骤5.将2-氰基-N-(3-(2-(4-吗啉代苯氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)乙酰胺（100mg，0.23mmol）、环丙基甲醛（25mg，0.35mmol）和哌啶乙酸（7mg，0.046mmol）在5ml的EtOH中的混合物回流加热2h。将该混合物冷却至室温、进行蒸发、并溶解于EtOAc中，将该溶液用水洗涤、用Na2SO4干燥、进行蒸发并通过硅胶柱（用在石油醚中50%的EtOAc进行洗脱）纯化以提供该标题化合物（47mg.42%）。LCMS m/z482(M+H)+。
实例36
3-环丙基-2-(3-(5-氟代-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羰基)丙烯腈的合成
步骤1.在-78℃下向2,4-二氯代-5-氟代嘧啶（2.70g）和DIPEA（4.18g）在THF（40mL）中的溶液中添加3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（3.40g）。然后将所得混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物浓缩并在硅胶（用在石油醚中10%的EtOAc进行洗脱）上纯化以提供3-(2-氯代-5-氟代嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为清油（4.2g，产率78%）。
步骤2.向3-(2-氯代-5-氟代嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（400mg，1.21mmol）和6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺（235mg，1.21mmol）在12mL的iPrOH中的溶液中添加TFA（50mg，0.09mmol），将所得混合物加热以回流过夜。将该混合物冷却至室温并进行蒸发至干燥，以给出3-((5-氟代-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为棕色固体，将该固体直接用于下一步。
步骤3.将3-((5-氟代-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（600mg，1.21mmol）在10mL的HCl/MeOH中的溶液在室温下搅拌2h。将该反应浓缩至干燥以给出5-氟代-N2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基)-N4-(哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺，将其直接用于下一步。
步骤4.向5-氟代-N2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N4-(哌啶-3-基)-嘧啶-2,4-二胺（600mg，1.21mmol）在5mL的2-氰基乙酸乙酯中的溶液中添加1mL的DBU并将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物通过制备型TLC（用在DCM中10%的MeOH进行洗脱）纯化，以给出3-(3-(5-氟代-2-(6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（150mg，产率：28%），为一种油。
步骤5.向3-(3-(5-氟代-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基-氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（150mg，0.33mmol）在10ml的EtOH中的溶液中添加环丙基甲醛（232mg，3.3mmol）并将所得混合物加热以回流4h。将该混合物冷却至室温并蒸发至干燥并通过制备型TLC（用在DCM中10%的MeOH进行洗脱）纯化以提供25mg的该标题化合物（产率15%）。LCMS：m/z506.0(M+H)+。
实例37
3-环丙基-2-[2-({5-氟代-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-吡咯烷-1-羰基]-丙烯腈的合成
步骤1.向2-((2-氯代-5-氟代嘧啶-4-基氨基)甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（600mg，1.81mmol）和6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺（419mg，0.36mmol）在5mL的n-BuOH中的溶液中添加TFA（60mg，0.54mmol），并将所得混合物加热以回流过夜。将该混合物冷却至室温。将该混合物蒸发至干燥以给出粗产物，将该粗产物通过制备型TLC纯化以给出2-({5-氟代-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-吡咯烷-1-羟酸叔丁酯（330mg，产率37%）。
步骤2.将2-({5-氟代-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-吡咯烷-1-羟酸叔丁酯（330mg，0.68mmol）在HCl/MeOH（10ml）中的溶液搅拌30min。将所得混合物浓缩以给出残余物，将该残余物用饱和NaHCO3溶液洗涤、用DCM萃取、用Na2SO4,干燥、浓缩以给出5-氟代-N2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N4-(吡咯烷-2-基甲基)-嘧啶-2,4-二胺（160mg，产率62%）。
步骤3.将5-氟代-N2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N4-(吡咯烷-2-基甲基)-嘧啶-2,4-二胺（160mg，0.41mmol）、2-氰乙酸（42.5mg，0.5mmol）、HATU（234mg，0.615mmol）和DIEA（106mg，0.82mmol）在5mL的DCM中的溶液搅拌2h。将该混合物用H2O洗涤并用DCM萃取，用Na2SO4干燥，浓缩以给出该残余物，将该残余物通过TLC纯化以给出3-[2-({5-氟代-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙腈（50mg，产率35.4%）。
步骤4.将3-[2-({5-氟代-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基氨基}-甲基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙腈（50mg，0.11mmol）、环丙基甲醛（9.25mg，0.13mmol）和哌啶乙酯（48mg，0.33mmol）在EtOH（10mL）中的溶液回流加热18h。将该混合物浓缩并通过制备型-TLC纯化以提供该标题化合物（13mg，产率23.3%）。LCMS：m/z 506.1(M+H)+。
实例38
3-环丙基-2-(3-(5-氟代-2-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-羰基)丙烯腈的合成
步骤1.向3-(2-氯代-5-氟代嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（400mg，1.20mmol）和6-吗啉代吡啶-3-胺（260mg，1.44mmol）在13mL的异丙胺中的溶液中添加TFA（100mg，0.09mmol），并将所得混合物加热以回流过夜。将该混合物冷却至室温。然后将该混合物蒸发至干燥以给出3-(5-氟代-2-(6-吗啉代-吡啶-3-基-氨基)-嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸酯，为棕色固体，将该固体用于下一步（无进一步纯化）。
步骤2.将3-(5-氟代-2-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯（500mg，1.06mmol）在10mL的4M HCl/MeOH中的混合物在室温下搅拌3h。将该混合物蒸发至干燥，将该残余物溶解于10ml的水中，通过添加NaHCO3进行碱化，然后用在DCM中的10% MeOH萃取。将该有机层蒸发至干燥以给出5-氟代-N2-(6-吗啉代吡啶-3-基)-N4-(哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺，将其经受下一步（无任何进一步的纯化）。
步骤3.向5-氟代-N2-(6-吗啉代吡啶-3-基)-N4-(哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺（100mg，0.27mmol）、2-氰乙酸（27mg，0.32mmol）和DIPEA（104mg，0.80mmol）在15mL DCM中的混合物中添加HATU（153mg，0.40mmol），然后将该混合物在N2下在室温下搅拌5h。将该混合物蒸发至干燥并用制备型TLC纯化以给出3-(3-(5-氟代-2-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（40mg，34%）。
步骤4.将3-(3-(5-氟代-2-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（200mg，0.46mmol）、环丙基甲醛（64mg，0.92mmol）和哌啶乙酯（6mg，0.046mmol）在15mL的THF中的混合物回流加热1h。将该混合物冷却至室温并蒸发，将该残余物通过制备型TLC（用EtOAc洗脱）纯化以提供该标题化合物（65mg，29%）。LCMS m/z493.2(M+H)+。
实例39
3-环丙基-2-(2-(((5-氟代-2-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-氨基)甲基)吡咯烷-1-羰基)丙烯腈的合成
步骤1.将2,4-二氯代-5-氟代嘧啶（2500mg，14.9mmol）和2-(氨甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（3244mg，16.2mmol）在THF（50mL）中的混合物冷却0℃至并缓慢添加DIPEA（2416mg，18.7mmol）。将该混合物在0℃下搅拌0.5h并且然后加温至室温并搅拌另1h。TLC示出反应完成。将该反应混合物浓缩并将该残余物吸收于CH2Cl2中，并用饱和NH4Cl溶液洗涤。将该分离的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩以给出粗制的2-((2-氯代-5-氟代嘧啶-4-基氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（4.9g）。
步骤2.将2-((2-氯代-5-氟代嘧啶-4-基氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（331mg，1.0mmol）和6-吗啉代吡啶-3-胺（197mg，1.1mmol）在n-BuOH（5mL）中的混合物冷却至0℃并且然后缓慢添加TFA（57mg，0.5mmol）。将该混合物加热至120℃，持续4h。将该反应混合物浓缩并将该残余物通过制备型TLC纯化以给出2-((5-氟代-2-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（380mg）。
步骤3.在0℃下向2-((5-氟代-2-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（380mg，0.80mmol）中缓慢添加HCl/MeOH（3mL，4N）。将该混合物在0℃下搅拌0.5h并且然后加温至室温并搅拌另1h。将所得黄色固体过滤并用EtOAc洗涤。将该固体溶解于0.5N NaOH（pH=8)中并用CH2Cl2萃取。将该合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出5-氟代-N2-(6-吗啉代吡啶-3-基)-N4-(吡咯烷-2-基甲基)-嘧啶-2,4-二胺（250mg）。
步骤4.在0℃下向5-氟代-N2-(6-吗啉代吡啶-3-基)-N4-(吡咯烷-2-基甲基)-嘧啶-2,4-二胺（200mg，0.52mmol）、2-氰乙酸（48mg，0.57mmol）和HATU（290mg，0.78mmol）在CH2Cl2（5mL）中的混合物中缓慢添加DIEPA（200mg，0.16mmol）。将该混合物在室温下搅拌0.5h。将该溶剂去除并用制备型TLC纯化以给出3-(2-((5-氟代-2-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)甲基)-吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈（80mg，产率33%）。
步骤5.将3-(2-((5-氟代-2-(6-吗啉代吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)甲基)-吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈（80mg，0.18mmol）、环丙基甲醛（25mg，0.36mol）和哌啶乙酯（78mg，0.54mmol）在无水EtOH（1.5mL）中的混合物加热以回流5h。冷却之后，将该溶剂去除并将获得的残余物通过制备型TLC（EA/PE=2/1）纯化以给出该标题化合物（24mg，产率27%）。LCMS：m/z,493.2(M+H)+。
实例40
3-环丙基-2-(3-((5-氟代-2-(苯氨基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羰基)丙烯腈的合成
步骤1.在-78℃下向2,4-二氯代-5-氟代嘧啶（2.70g）和DIPEA（4.18g）在THF（40mL）中的溶液中添加3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（3.40g）。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物浓缩并在硅胶（用在PE中10%的EA进行洗脱）上纯化以提供3-(2-氯代-5-氟代嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为清油（4.2g，产率78%）。
步骤2.向3-(2-氯代-5-氟代嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（0.5g）在DIPEA（10mL）的溶液中添加苯胺（0.6g）和TFA。将该混合物在100℃下搅拌48h。将该混合物浓缩并通过制备型TLC（用在DCM中5%的MeOH洗脱）纯化以提供3-(5-氟代-2-(苯氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体（500mg，产率87%）。
步骤3.向3-(5-氟代-2-(苯氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（0.5g）在DCM（3mL）中的溶液中添加TFA（1.5mL）。将该混合物在室温搅拌1h。在减压下将该溶剂去除。向该残余物中添加饱和NaHCO3和DCM。将该有机层干燥并浓缩以提供5-氟代-N2-苯基-N4-(哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺，为白色固体（300mg，产率81%）。
步骤4.向5-氟代-N2-苯基-N4-(哌啶-3-基)嘧啶-2,4-二胺（0.15g）和氰乙酸乙酯（1.0mL）在DCM（10mL）中的溶液中添加DBU（0.1mL）。将该混合物在室温搅拌12h。去除溶剂并通过制备型TLC（在PE中50%的EA）纯化以给出3-(3-(5-氟代-2-(苯氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，为白色固体（100mg，产率54%）。
步骤5.向3-(3-(5-氟代-2-(苯氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（0.1g）在EtOH（5mL）中的溶液中添加环丙基甲醛（0.1g）和哌啶乙酯（5mg）。将所得溶液在70℃下搅拌2h。将该混合物浓缩并通过制备型TLC（在PE中50%的EtOAc）纯化以提供该标题化合物。LCMS：m/z407.2（M+H)+。
实例41
3-环丙基-2-(2-(((5-氟代-2-(苯氨基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-吡咯烷-1-羰基)丙烯腈的合成
步骤1.将2-((2-氯代-5-氟代嘧啶-4-基氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（331mg，1.0mmol）和苯胺（102mg，1.1mmol）在n-BuOH（5mL）中的混合物冷却至0℃并且然后缓慢添加TFA（57mg，0.5mmol）。将该混合物加热至120℃，持续4h。将该反应混合物浓缩并将该残余物通过制备型TLC纯化以给出2-((5-氟代-2-(苯氨基)-嘧啶-4-基氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯（280mg，产率72%）。
步骤2.在0℃下向2-((5-氟代-2-(苯氨基)嘧啶-4-基-氨基)-甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（280mg，0.72mmol）中缓慢添加HCl/MeOH（3mL，4N）。将该混合物在0℃下搅拌0.5h并且然后加温至室温并搅拌另1h。沉淀出一种黄色固体，过滤并用EtOAc洗涤。将该固体溶解于0.5N NaOH（pH=8）中，用CH2Cl2萃取。将该合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出5-氟代-N2-苯基-N4-(吡咯烷-2-基甲基)嘧啶-2,4-二胺（200mg，产率82%）。
步骤3.在0℃下向5-氟代-N2-苯基-N4-(吡咯烷-2-基甲基)嘧啶-2,4-二胺（200mg，0.69mmol）、2-氰乙酸（64mg，0.76mol）和HATU（379mg，1.0mmol）在CH2Cl2（4mL）中的混合物中添加DIEPA（267mg，2.07mmol）。将该混合物在室温下搅拌0.5h。去除该溶剂并将获得的残余物通过制备型TLC纯化以给出5-氟代-N2-苯基-N4-(吡咯烷-2-基甲基)嘧啶-2,4-二胺（110mg，产率45%）。
步骤4.将3-(2-((5-氟代-2-(苯氨基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-氧代丙腈（110mg，0.31mmol）、环丙基甲醛（24mg，0.34mol）和哌啶乙酯（135mg，0.93mmol）在无水EtOH（3mL）中的混合物加热以回流5h。冷却之后，将该溶剂去除并将该获得的残余物通过制备型TLC（EtOAc/PE=1/1）纯化以给出该标题化合物（33mg，产率27%）。LCMS：m/z,407.1(M+H)+。
实例42
N-(3-(5-氟代-4-(苯氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)-2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺的合成
步骤1.将2,4-二氯代嘧啶（500mg，3.36mmol）、苯胺（313mg，3.36mmol）和DIEA（2.17g，16.78mmol）在n-BuOH（10ml）中的混合物加热至100℃持续2h。将该混合物冷却至室温并收集该沉淀物以给出该2-氯代-N-苯基-嘧啶-4-胺（350mg，51%）。
步骤2.将2-氯代-5-氟代-N-苯基嘧啶-4-胺（500mg，2.24mmol）、2-甲氧基-5-硝基苯胺（451mg，2.68mmol）和TFA（0.5mL）在IPA（20mL）中的混合物加热以回流3天。将该混合物用ETOAc稀释并且用Na2CO3溶液洗涤。将该有机层浓缩以给出该粗产物，将该粗产物通过柱色谱法纯化以给出5-氟代-N2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-N4-苯基嘧啶-2,4-二胺（370mg，47%）。
步骤3.向5-氟代-N2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-N4-苯基嘧啶-2,4-二胺（370mg，1.04mmol）在CH3OH（20mL）中的溶液中添加Pd/C（100mg），并将该混合物在H2气氛下搅拌过夜。将该催化剂过滤并将该滤液浓缩以给出N2-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-5-氟代-N4-苯基嘧啶-2,4-二胺（270mg，80%），将其经受下一步（无任何进一步纯化）。
步骤4.在室温下，向N2-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-5-氟代-N4-苯基嘧啶-2,4-二胺（230mg，0.707mmol）和2-氰乙酸（75mg，0.849mmol）在CH2Cl2（20mL）中的溶液中添加HATU（403mg，1.06mmol）和DIEA（183mg，1.41mmol）。将形成的混合物搅拌2h。收集该沉淀物以给出N-(3-(5-氟代-4-(苯氨基)嘧啶-2-基-氨基)-4-甲氧基苯基)-2-氰乙酰胺（270mg，97%）。
步骤5.向N-(3-(5-氟代-4-(苯氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)-2-氰乙酰胺（90mg，0.229mmol）在EtOH（5mL）中的溶液中添加环丙基甲醛（20mg，0.275mmol）和哌啶乙酯（5mg）。将形成的混合物加热以回流1h。收集该沉淀物以给出该标题化合物。LCMS m/z445(M+H)+。
遵循在以上的实例42中的合成并使用适当的起始材料合成以下化合物。
2-氰基-3-环丙基-N-(3-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；LCMSm/z382(M+H)+。
2-氰基-3-环丙基-N-(4-甲氧基-3-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；LCMS m/z412(M+H)+。
2-氰基-4-(二甲氨基)-N-(4-甲氧基-3-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺；LCMS m/z457(M+H)+。
2-氰基-3-环丙基-N-(3-((4-(苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；LCMS m/z397(M+H)+。
2-氰基-3-环丙基-N-(4-甲氧基-3-((4-(苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；LCMS m/z427(M+H)+。
2-氰基-4-(二甲氨基)-4-甲基-N-(3-((4-(苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)戊-2-烯酰胺；LCMS m/z442(M+H)+。
2-氰基-4-(二甲氨基)-N-(4-甲氧基-3-((4-(苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺；LCMS m/z472(M+H)+。
2-氰基-3-环丙基-N-(3-((4-苯氧基嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；LCMS m/z398(M+H)+。
2-氰基-3-环丙基-N-(4-甲氧基-3-((4-苯氧基嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；LCMS m/z428(M+H)+。
2-氰基-4-(二甲氨基)-4-甲基-N-(3-((4-苯氧基嘧啶-2-基)氨基)苯基)戊-2-烯酰胺；LCMS m/z443(M+H)+。
2-氰基-4-(二甲氨基)-4-甲基-N-(4-甲氧基-3-((4-苯氧基嘧啶-2-基)氨基)苯基)戊-2-烯酰胺；LCMS m/z473(M+H)+。
2-氰基-3-环丙基-N-(3-((4-(苯硫基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；LCMS m/z414(M+H)+。
2-氰基-3-环丙基-N-(4-甲氧基-3-((4-(苯硫基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；LCMS m/z444(M+H)+。
2-氰基-4-(二甲氨基)-4-甲基-N-(3-((4-(苯硫基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)戊-2-烯酰胺；LCMS m/z459(M+H)+。
2-氰基-4-(二甲氨基)-N-(4-甲氧基-3-((4-(苯硫基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺；LCMS m/z489(M+H)+。
2-氰基-3-环丙基-N-(3-((5-氟代-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；LCMSm/z400(M+H)+。
2-氰基-3-环丙基-N-(4-甲氧基-3-((5-氟代-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；LCMS m/z430(M+H)+。
2-氰基-4-(二甲氨基)-N-(3-((5-氟代-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺；LCMS m/z445(M+H)+。
2-氰基-4-(二甲氨基)-N-(4-甲氧基-3-((5-氟代-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺；LCMS m/z475(M+H)+。
2-氰基-3-环丙基-N-(3-((5-氟代-4-(苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；LCMS m/z415(M+H)+。
2-氰基-4-(二甲氨基)-N-(3-((5-氟代-4-(苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺；LCMS m/z460(M+H)+。
2-氰基-4-(二甲氨基)-N-(4-甲氧基-3-((5-氟代-4-(苯氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺；LCMS m/z490(M+H)+。
2-氰基-3-环丙基-N-(3-((5-氟代-4-苯氧基嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；LCMS m/z416(M+H)+。
2-氰基-3-环丙基-N-(4-甲氧基-3-((5-氟代-4-苯氧基嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；LCMS m/z446(M+H)+。
2-氰基-4-(二甲氨基)-N-(3-((5-氟代-4-苯氧基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺；LCMS m/z461(M+H)+。
2-氰基-4-(二甲氨基)-N-(4-甲氧基-3-((5-氟代-4-苯氧基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺；LCMS m/z491(M+H)+。
2-氰基-3-环丙基-N-(3-((5-氟代-4-(苯硫基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；LCMS m/z432(M+H)+。
2-氰基-3-环丙基-N-(3-((5-氟代-4-(苯硫基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；LCMS m/z462(M+H)+。
2-氰基-4-(二甲氨基)-N-(3-((5-氟代-4-(苯硫基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基-戊-2-烯酰胺；LCMS m/z477(M+H)+。
2-氰基-4-(二甲氨基)-N-(3-((5-氟代-4-(苯硫基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基戊-2-烯酰胺；LCMS m/z507(M+H)+。
实例43
5-(4-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)苄基氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺的合成
步骤1.在0℃下向4,6-二氯代-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈（14g，63.6mmol，1.0eq）和3,5-二甲氧基苯胺（9.94g，63.6mmol，1.0eq）在THF（300mL）中的溶液中添加DIEA（12.32g，95.4mmol，1.5eq）。将所得混合物在室温搅拌4h。将该反应混合物用水（30mL）稀释，过滤并干燥以给出4-氯代-6-(3,5-二甲氧基-苯氨基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲腈（19g，产率89%）。
步骤2.向4-氯代-6-(3,5-二甲氧基苯氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈（14g，41.57mmol，1.0eq）在DMF（200mL）中的溶液中添加NH4OH（20g）。将所得混合物在室温搅拌2h。将该混合物用冰水（200mL）稀释，过滤并干燥以给出4-氨基-6-(3,5-二甲氧基-苯氨基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲腈（11g，产率83%）。
步骤3.在0℃下向4-氨基-6-(3,5-二甲氧基苯氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈（11g，34.66mmol，1.0eq）在DMSO（150mL）和EtOH（150mL）中的溶液中添加5M NaOH（66mL）和H2O2（37mL）。将所得混合物在室温下搅拌1h。将该混合物倾倒入冰水中，过滤并干燥以给出一种白色固体。将该固体悬浮在EtOAc（60mL）中并在110℃下搅拌1h。然后将所得混合物冷却至室温，过滤并干燥以给出4-氨基-6-(3,5-二甲氧基-苯氨基)-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-羧酸酰胺，为白色固体（6.8g，产率58%）。
步骤4.在0℃下向4-氨基-6-(3,5-二甲氧基苯氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羟酰胺（6.8g，20.30mmol，1.0eq）在DMF（80mL）中的溶液中添加氯乙醛（11.95g，60.9mmol，3.0eq）。将所得混合物在60℃下搅拌6h。将该混合物倾倒入冰水中，过滤并干燥以给出7-(3,5-二甲氧基-苯氨基)-5-甲基硫烷基-咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羧酸酰胺，为黄色固体（3.94g，产率54.7%）。
步骤5.将7-(3,5-二甲氧基苯氨基)-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺（500mg，1.40mmol）、DIPEA（720mg，5.55mmol）和4-(氨甲基)苯胺（340mg，2.80mmol）在15ml的NMP中的混合物在90℃下加热过夜。将该混合物冷却至室温、用水稀释、用EtOAc萃取，并将该合并的有机层用盐水洗涤，蒸发并通过硅胶柱（用EtOAc洗脱）纯化以给出5-(4-氨基苄基氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺（500mg，83%）。
步骤6.向5-(4-氨基苄基氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)咪唑并[1,2-c]-嘧啶-8-羟酰胺（200mg，0.46mmol）、2-氰乙酸（48mg，0.56mmol）和DIPEA（180mg，1.38mmol）在15mlDCM中的混合物中添加HATU（261mg，0.70mmol），然后将该混合物在室温在N2下搅拌5h。将该混合物过滤以给出5-(4-(2-氰乙酰胺基)苄基氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺，为灰色固体（140mg，61%）。
步骤7.将5-(4-氨基苄基氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)咪唑并[1,2-c]-嘧啶-8-羟酰胺（140mg，0.32mmol）、环丙基甲醛（45mg，0.64mmol）和哌啶乙酯（5mg，0.032mmol）在15ml的EtOH中的混合物回流加热1h。将该混合物冷却至室温并蒸发以提供该残余物，将该残余物通过制备型-HPLC纯化以提供该标题化合物（21mg，13%）。LCMS m/z553.1(M+H)+。
实例44
5-(3-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)苄基氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯基-氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺的合成
步骤1.在27℃下向7-(3,5-二甲氧基苯氨基)-5-(甲硫基)咪唑并-[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺（500.00mg，1.39mmol，1.0当量）的NMP溶液（10mL）中添加3-(氨甲基)苯胺（425.00mg，3.49mmol，2.5当量）。5min之后，添加DIPEA（897.00mg，6.94mmol）。将该反应在100℃下搅拌3h。将该混合物添加至水中并用EtOAc萃取。将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥以给出5-(3-氨基-苄基氨基)-7-(3,5-二甲氧基-苯氨基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羧酸酰胺（500mg，产率82.9%）。
步骤2.向5-(3-氨基苄基氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)咪唑并[1,2-c]-嘧啶-8-羟酰胺（100mg，0.23mmol）、2-氰乙酸（24mg，0.28mmol）和DIPEA（104mg，0.80mmol）在5mlDCM中的混合物中添加HATU（153mg，0.40mmol），然后将该混合物在室温在N2下搅拌5h。LCMS示出该反应完成。将该反应混合物过滤，并将该固体用DCM洗涤并且在真空下干燥，以给出5-(3-(2-氰乙酰胺基)苄基氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺（41mg，产率35.7%）。
步骤3.将5-(3-(2-氰乙酰胺基)苄基氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯基-氨基)咪唑并-[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺（41mg，0.081mmol）、环丙基甲醛（7mg，0.28mmol）和哌啶乙酯（2mg，0.008mmol）在5ml的THF中的混合物回流1h。LCMS示出该反应完成。将该反应混合物添加至水（5mL）中，将该有机层用水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤、蒸发至干燥以提供粗产物（45mg）。将该粗产物通过制备型TLC纯化以提供该标题化合物（19mg，产率42.2%）。LCMS m/z553.3(M+H)+。
实例45
5-((1-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰)哌啶-3-基)甲氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺的合成
步骤1.向7-(3,5-二甲氧基苯氨基)-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺（1g，2.78mmol）在NMP（15mL）中的溶液中添加3-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（0.6g，3.34mmol）。将该混合物在100℃下加热过夜，然后将该反应混合物浓缩至干燥以给出3-((8-氨基甲酰基-7-(3,5-二甲氧基苯基-氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.1g，产率：75%），将其直接用于下一步（无纯化）。
步骤2.在0℃下将3-((8-氨基甲酰基-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基)-甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（600mg，1.14mmol）溶解于4N HCl/MeOH（15mL）。然后将该混合物在室温下搅拌1h，然后将该反应混合物浓缩至干燥以给出7-(3,5-二甲氧基苯氨基)-5-(哌啶-3-基甲氨基)咪唑并[1,2-c]-嘧啶-8-羟酰胺（400mg，产率：82%），将其直接用于下一步（无纯化）。
步骤3.在室温下，将7-(3,5-二甲氧基苯氨基)-5-(哌啶-3-基甲氨基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺（300mg，0.7mmol）、2-氰乙酸（60mg，0.7mmol）、HATU（266mg，0.7mmol）、DIEA（181mg，1.4mmol）在3ml的DCM中的混合物搅拌1h。将该反应混合物过滤以给出100mg的5-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)-甲氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺，为粗固体。
步骤4.将5-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)甲氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺（100mg，0.20mmol）、环丙基甲醛（70mg，1.0mmol）和哌啶乙酯（14.5mg，0.1mmol）在3ml的THF中的混合物回流1h。将该反应混合物浓缩并将该残余物通过制备型TLC（DCM:MeOH=10:1）纯化以给出12mg的该标题化合物，为一种固体。LCMSm/z545.3(M+H)+。
进行如以上实例15中所描述的程序，但是用4-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯取代3-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，制备7-(3,5-二甲氧基苯氨基)-5-(哌啶-4-基甲氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺。
进行如以上所描述的程序，但是用3-(氨甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯取代3-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，制备7-(3,5-二甲氧基苯氨基)-5-(吡咯烷-3-基甲氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺。
进行如以上所描述的程序，但是用3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯取代3-(氨甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，制备3-((8-氨基甲酰基-7-(3,5-二甲氧基-苯氨基)咪唑并[1,2-d]嘧啶-5-基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯，将其在水解条件下用三氟乙酸处理，以给出5-(氮杂环丁烷-3-基甲氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺。
实例46
5-((1-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰)哌啶-4-基)甲氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺的合成
步骤1.向7-(3,5-二甲氧基苯氨基)-5-(哌啶-4-基甲氨基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺（100mg，0.24mmol）和氰基-乙酸（24mg，0.28mmol）在DCM（5mL）中的溶液中添加HATU（137mg，0.36mmol）和DIPEA（93mg，0.72mmol）。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物过滤，并将该滤饼用DCM洗涤并在真空下干燥以给出粗产物，将该粗产物通过硅胶层析法纯化（用PE:EtOAc=10:1洗脱）以给出5-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)甲氨基)-7-(3,5-二甲氧基-苯氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺（70mg，产率：60%），为黄色固体。
步骤2.向5-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)甲氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯基-氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺（70mg，0.14mmol）和环丙基甲醛（29mg，0.43mmol）在EtOH（5mL）中的溶液中添加哌啶乙酯（62mg，0.43mmol）。将该混合物在70℃下加热过夜。将该溶剂去除以提供一种残余物，将该残余物通过制备型-TLC和HPLC纯化以提供该标题化合物（3.2mg，产率3.2%），为白色固体。LCMS：m/z544.3(M+H)+。
实例47
5-((1-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰)氮杂环丁烷-3-基)甲氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺的合成
步骤1.向7-(3,5-二甲氧基-苯氨基)-5-[(吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羧酸酰胺（300mg，0.73mmol）、2-氰乙酸（124mg，1.46mmol）、HOBt（197mg，1.46mmol）和EDCI（279mg，1.46mmol）在DCM（20mL）中的溶液中添加DIEA（566mg，4.38mmol）。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物用H2O（15mL）洗涤。将该有机层干燥并浓缩以给出该粗产物，将该粗产物通过制备型-TLC纯化以给出5-{[1-(2-氰基-乙酰基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-7-(3,5-二甲氧基-苯氨基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羧酸酰胺（74mg，产率21%）。
步骤2.将5-{[1-(2-氰基-乙酰基)-吡咯烷-3-基甲基]-氨基}-7-(3,5-二甲氧基-苯氨基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羧酸酰胺（74mg，0.15mmol）、环丙基甲醛（12mg，0.17mmol）和哌啶乙酯（64mg，0.45mmol）在EtOH（10mL）中的溶液回流加热18小时。将该混合物浓缩并通过制备型-TLC纯化以提供该标题化合物（20mg，产率25%）。LCMS：m/z 531.0(M+H)+。
实例48
5-((1-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰)氮杂环丁烷-3-基)甲氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺的合成
步骤1.在室温下，将5-(氮杂环丁烷-3-基甲氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺（173mg，0.435mmol）、2-氰乙酸（51mg，0.478mmol）、HATU（182mg，0.478mmol）、DIEA（112mg，0.870mmol）在3ml的DCM中的混合物搅拌1h。将该反应混合物过滤以给出130mg的5-((1-(2-氰基乙酰基)-氮杂环丁烷-3-基)甲氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺。
步骤2.将5-((1-(2-氰基乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯基-氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺（130mg，0.28mmol）、环丙基甲醛（71.4mg，1.4mmol）和哌啶（25mg，0.14mmol）在3ml的THF中的混合物回流1h。将该反应混合物浓缩并将该残余物通过制备型TLC（DCM:MeOH=10:1）纯化以给出30mg的5-((1-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰)氮杂环丁烷-3-基)甲氨基)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺。LCMSm/z517.2(M+H)+。
实例49
5-(3-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)-2,2-二甲基丙胺)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺的合成
步骤1.在0℃下向环丙基甲醛（2.4mL，32.1mmol）和氰基乙酸乙酯（3.8mL，35.3mmol）的混合物中添加乙酸（0.2mL）并且然后滴加哌啶（0.3mL）。将该冰浴去除，并继续搅拌10min。添加额外的乙酸（0.2mL）和哌啶（0.3mL），随后添加烘干的分子筛，这样使得搅拌不被阻止。将该混合物搅拌12h，并且然后在t-BuOMe和饱和NaHCO3之间分段。将各相分离，并将该有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4），并浓缩。将该残余物（3%-5%-9%EtOAc/己烷）进行快速层析，提供2-氰基-3-环丙基丙烯酸乙酯（3.7g，70%），为无色油。
步骤2.向2-氰基-3-环丙基丙烯酸乙酯（1g，6.02mmol）中添加5mL的MeOH并且然后添加5mL的10% NaOH（aq），并且将该混合物搅拌12h。将该混合物通过添加6M HCl（aq）酸化至pH2并且然后浓缩以去除MeOH。将该残余物过滤以提供2-氨甲基二环丙基-2-羧酸（0.25g，34%），为白色固体。
步骤3.将7-(3,5-二甲氧基苯氨基)-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺（300mg，0.836mmol）、2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺（426mg，4.18mmol）在NMP（1mL）中的混合物加热至100℃持续16h。向该混合物中添加水和EtOAc。将该水层用EtOAc萃取。将该EtOAc层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、在真空下浓缩以给出5-(3-氨基-2,2-二甲基丙胺)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)咪唑并-[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺（367mg，粗制的），为棕色油。
步骤4.将5-(3-氨基-2,2-二甲基丙胺)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺（367mg，0.889mmol）、2-氰基-3-环丙基丙烯酸（122mg，0.889mmol）、Et3N（224mg，2.22mmol）、EDCI（204mg，1.07mmol）和HOBt（144mg，1.07mmol）在DCM（5mL）中的混合物搅拌16h。向该混合物中添加水并且然后过滤，将该残余物通过制备型TLC（石油醚/EtOAc=1/1）和HPLC纯化以获得5-(3-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰胺基)-2,2-二甲基丙胺)-7-(3,5-二甲氧基苯氨基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-羟酰胺（24mg，5%），为白色固体。LCMS：m/z 533.3(M+H)+。
生物学实例
实例1.
用于体外激酶活性测定的一般程序。
用于Btk体外激酶活性测定的一般程序。购买Btk（人类，全长）（Invitrogen（英杰公司），目录号PV3363）并且在从该产物文献的修改的程序之后被使用。通过添加MgCl2（10mM）、ATP（100μM）、以及Zn(OAc)2（10μM）来预活化Btk（150nM，在激酶稀释缓冲剂中）并且在室温下孵育5分钟。随后，将补充有BSA（0.1mg/mL）的激酶测定缓冲剂中的Btk（5nM终浓度）与抑制剂（六个或十个浓聚物，一式两份，5% DMSO终浓度）在室温下预孵育30分钟。通过添加0.16μCi/μL的γ-32P-ATP（6000Ci/mmol，NEN）和0.2mg/mL底物（聚[Glu:Tyr]，4:1Glu:Tyr）来开始激酶反应并且在室温下孵育30分钟。通过将5μL的每个反应散布于磷酸纤维素片上来确定激酶活性。每个点用10%的AcOH溶液洗涤一次，用0.1%的H3PO4溶液洗涤两次，并且用MeOH洗涤一次（每个洗涤5-10分钟）。将干燥的点向存储荧光屏暴露30分钟并且通过Typhoon成像器（GE Life Sciences（GE生命科学））进行扫描。使用ImageQuant（v.5.2，分子动力学）对数据进行定量并且使用绘制医学图表4.0软件（GraphPad Prism 4.0 software）进行标绘。
表2.体外激酶活性测定数据。
+++针对<0.1uM，++针对<1.0uM，+针对<10uM，-针对>10uM
实例2
用于EGFR体外激酶活性测定的一般程序
购买EGFR（ErbB1）激酶域（人类，GST-融合）（Invitrogen（英杰公司），目录号PV3872）并且在从该产物文献的修改的程序之后被使用。将补充有BSA（0.1mg/mL）的激酶测定缓冲剂中的EGFR（4nM终浓度）与抑制剂（六个或十个浓聚物，一式两份，5%DMSO终浓度）在室温下预孵育30分钟。通过添加0.16μCi/μL的γ-32P-ATP（6000Ci/mmol，NEN）和0.2mg/mL底物（聚[Glu:Tyr]，4:1Glu:Tyr）来开始激酶反应并且在室温下孵育30分钟。通过将5μL的每个反应散布于磷酸纤维素片上来确定激酶活性。每个点用10%的AcOH溶液洗涤一次，用0.1%的H3PO4溶液洗涤两次，并且用MeOH洗涤一次（每个洗涤5-10分钟）。将干燥的点向存储荧光屏暴露30分钟并且通过Typhoon成像器（GE生命科学）进行观测。使用ImageQuant（v.5.2，分子动力学）对数据进行定量并且使用绘制医学图表4.0软件（GraphPad Prism4.0software）进行标绘。氰基丙烯酰胺33抑制EGFR激酶活性，IC50<0.1μM。
实例3
小鼠胶原诱导性关节炎的抑制
鼠类胶原诱导性关节炎（mCIA）的抑制是针对类风湿性关节炎的一个标准的动物疾病模型。先有研究已经证明，BTK的抑制在阻断mCIA中是有效的（参见Honigberg L.A.（霍尼伯格），等人，Proc Natl Acad Sci U S A.（《美国国家科学院院刊》）107:13075-80.2010）。从第0天开始，用完全弗氏佐剂中的II型胶原的乳液对DBA/1小鼠进行注射。21天之后对小鼠追加剂量以同步疾病发展。轻度疾病发展之后，将动物纳入本研究中并且随机化。每天（Q.D.）用试验化合物或作为对照的地塞米松（0.2mg/kg）口服给药，典型地持续11天。一组仅接受载具。基于膨胀的范围以及关节炎的严重性进行临床打分（0-4）。将全部四只爪子的分数相加得到最高分数16。在该研究结束时，通过Elisa（酶联免疫吸附测定）对每只动物的抗-胶原抗体和总Ig进行测量（Bolder BioPath公司，科罗拉多州，博尔德）。
实例4
透析时的激酶活性恢复
在本领域中已知用于确立可逆性的标准实验方法。蛋白透析是一种这样的方法。含有受具有化学式I的化合物抑制的蛋白激酶的溶液可以经受大量透析以确定该激酶抑制剂是否是可逆的。在透析过程中，蛋白激酶活性随着时间的部分或完全恢复表示可逆性。
方法：
将在此描述的具有化学式I的化合物（1uM）添加到蛋白激酶（50nM，如果必要的话预激活）在缓冲液中的溶液里，该缓冲液含有20mMHepes[pH8.0]、10mM MgCl2、2.5mM三(2-羧乙基)膦TCEP）、0.25mg/mL BSA、以及100uM ATP。在室温下60min之后，将这些反应转移到透析盒（0.1-0.5mL Slide-A-Lyzer，MWCO 10kDa，Pierce公司）中并且在4℃对2L的缓冲液（20mM Hepes[pH8.0]、10mM MgCl2、1mM DTT）进行透析。在2h后更换透析缓冲液，并且然后每24h进行更换直到实验结束。每24h从该透析盒中移出等分部分，在液氮中速冻，并且随后一式三份对蛋白激酶活性进行分析。将每个样品的激酶活性标准化为在那个时间点的DMSO对照并且表示为平均值±SD。
结果：
透析时，通过可逆性激酶抑制剂，激酶活性从抑制状态恢复。在4℃或在室温下大量透析时，用过量（20当量，1.0uM）的可逆性激酶抑制剂，激酶活性以时间依赖性的方式部分或完全地从抑制状态恢复。
实例5
质谱分析
可以使由具有化学式I的化合物抑制的蛋白激酶经历质谱分析以评估永久性的、不可逆的共价加合物的形成。在本领域中普遍已知用于检查在蛋白激酶的胰蛋白酶裂解时产生的完整全蛋白或肽段的适合的分析方法。通过观察一个质量峰，此类方法鉴定了永久性的、不可逆的共价蛋白加合物，该质量峰对应于对照样品的质量加上不可逆加合物的质量。下文描述了两种此类方法。
完整全长激酶的质谱分析
方法：
在室温下，于缓冲液（20mM Hepes[pH8.0]、100mM NaCl、10mM MgCl2）中，用具有化学式I的化合物（25uM，5当量）孵育蛋白激酶（5uM）1h。也制备不含具有化学式I的化合物的对照样品。通过添加等体积的0.4%甲酸终止该反应，然后将该样品通过液相色谱法（Microtrap C18蛋白柱[Michrom Bioresources公司]，5% MeCN，0.2%甲酸，0.25mL/min；用95%MeCN，0.2%甲酸洗脱）以及串联ESI质谱法（LCT Premier，沃特斯公司（Waters））进行分析。使用MassLynx重叠合法软件可以确定该蛋白激酶以及任何加合物的分子量。
结果：
由具有化学式I的化合物抑制的激酶的、高分辨率完整质谱法分析将揭示类似于抑制剂不存在情况下的激酶（例如，对照样品）的光谱。在质谱中将不存在新峰的形成，该质谱对应于该激酶的分子量加上具有化学式I的化合物的分子量。在这个实验的基础上，对本领域普通技术人员而言，无永久性的、不可逆的蛋白加合物将是明显的。
激酶胰蛋白酶消化物的质谱分析
方法：
在胰蛋白酶消化之前，用具有化学式I的化合物（100-1000pmol，10当量）孵育蛋白（10-100pmol）3hr。化合物孵育之后，可以将碘乙酰胺用作烷化剂。也制备不含具有化学式I的化合物的对照样品。针对胰蛋白酶消化物，在使用α氰基-4-羟基苯基丙烯酸作为解吸基质（5mg/mol，于0.1%TFA：乙腈50:50）或芥子酸作为解吸基质（10mg/mol，于0.1%TFA：乙腈50:50）直接作用于MALDI标靶上的微C18 Zip Tipping之前，将1ul等分部分（3.3pmol）用10ul的0.1%TFA稀释。
结果：
由具有化学式I的化合物抑制的激酶的胰蛋白酶片段的、高分辨率质谱法分析将揭示类似于抑制剂不存在情况下的激酶（例如，对照样品）的光谱。将无证据表明在对照样品中不存在任何改性肽。在这个实验的基础上，对本领域普通技术人员而言，无永久性的、不可逆的蛋白加合物将是明显的。
还任选地使用细胞测定来评估在此或其实施例中提供的具有化学式I的化合物的抑制特性。细胞测定包括来自任何适当来源的细胞，包括植物和动物细胞（如哺乳动物细胞）。还任选地在人类细胞中进行这些细胞测定。BTK抑制的细胞测定是本领域中熟知的，并且包括以下方法，其中抑制剂被递送到细胞中（例如，通过电穿孔、被动扩散、显微注射等）并且测量活性终点，例如细胞底物的磷酸化的量，细胞蛋白的表达量、或已知受BTK催化活性影响的、细胞表型中的一些其他变化。例如，使用特异性的或磷酸化的细胞底物检测抗体，随后通过蛋白印迹技术并且使用任何适当的手段（例如，荧光标记抗体的荧光检测）进行视觉化任选地评估具体细胞底物的磷酸化。
相对于抑制剂不存在下的活性，在此处披露的抑制剂存在下测量BTK催化活性的下降，这可以任选地使用本领域中已知的多种方法（例如在此描述的）进行。用于测定BTK活性的其他方法是本领域已知的。
实例6
药物-激酶停留时间的确定（药代率测定（drug off-rate assay））
以下是辨别一种化合物是否展示与BTK缓慢的或不存在的解离率的实验方案，例如将典型地发生的在该化合物与标靶之间是否形成共价键。如使用时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）检测出的，对缓慢解离的读出是感兴趣的化合物阻断高亲和性荧光示踪剂分子结合到激酶活性位点的能力。在由50mM Hepes pH7.5、10mM MgCl2、0.01% Triton X-100、以及1mM EGTA组成的一种缓冲液中进行该实验。
该程序的第一步是在10uL的体积中，用1.5uM的具有化学式(IA)的化合物孵育500nM的BTK（Invitrogen（英杰公司），目录#PV3587）30分钟。然后通过添加40uL的缓冲液将该混合物稀释5-倍。然后向小容量384孔板（例如Greiner（葛莱娜公司）目录#784076）的孔中添加10uL体积的稀释的激酶/化合物溶液。为了探查激酶-化合物结合相互作用的可逆性，制备含有高亲和性荧光示踪剂以及偶联到铕上的抗体两者的竞争性溶液。针对BTK，该竞争性溶液包含1.5uM的示踪剂178（Tracer178）（Invitrogen（英杰公司），目录#PV5593），示踪剂178是针对偶联到荧光团AlexaFluor647的BTK的专有的高亲和性配体。该竞争性溶液还包含80nM的偶联到铕（Invitrogen（英杰公司），目录#PV5596）上的抗-多组氨酸抗体，该抗体被设计以用于在BTK中结合多组氨酸纯化标签。
向该Greiner板中添加10uL的该竞争性溶液之后，将该混合物孵育一小时或更久以允许非共价的抑制剂解离并结合高亲和性示踪剂的时间。预期地是共价的以及缓慢解离的抑制剂将阻断示踪剂的结合而快速解离的非共价的抑制剂将不会阻断。使用TR-FRET在抗-组氨酸抗体的铕部分与示踪剂178的AlexaFluor647基团之间检测示踪剂与BTK的结合。使用与LANCE-型TR-FRET验兼容的、配备有过滤器以及镜子的Perkin Elmer Envision仪（型号2101）对结合进行评估。在竞争化合物不存在下获得的信号百分比处对数据进行标绘。通过从该反应中省去BTK获得背景信号。
结合的可逆性
为了区分与其标靶形成不可逆的键的化合物（例如丙烯酰胺）和与其标靶可逆地结合的化合物，研发了以下方法。用高于感兴趣的化合物的浓度的蛋白标靶来准备反应。不可逆化合物和可逆化合物两者都结合该标靶并且从溶液中被耗尽。然后用扰动处理这些反应来扰乱该标靶的适当折叠，这些扰动包括用5M的盐酸胍变性和用胰蛋白酶消化两者。由于从该标靶解离，发现该扰动将可逆的化合物返回到溶液中，而不可逆化合物仍然结合至该标靶。使用与串联质谱法耦合的高效液相色谱法(HPLC)，在扰动之前和之后对溶液中的化合物浓度进行评估。使用这个技术，证明包含丙烯酰胺的化合物1（下表所示）在天然和扰动两种状态中从溶液中耗尽，而可逆化合物1和27在折叠状态时被耗尽，但在该标靶的扰动之后，被返回至溶液中（参见下表）。
配制品实例
以下是含有具有化学式(I)的化合物的代表性药物配制品。
片剂配制品
将以下成分紧密混合并模压成单刻痕片。
胶囊配制品
将以下成分紧密混合并装入硬壳的明胶胶囊中。
可注射配制品
在2%HPMC中的本发明的化合物（例如，化合物1）、在DI水中的1%吐温80、用MSA使得pH2.2，q.s.到至少20mg/mL。
出于清晰和理解的目的，已经通过示例和实例的方式对前述发明以一些细节进行了描述。在所附权利要求书的范围之内可以实践的变化和修改对本领域普通技术人员而言将是明显的。因此，应该理解的是上述描述旨在示例而非限制。因此，本发明的范围不应参照上述说明来确定，而应当改为参照以下所附权利要求书，连同这些权利要求所赋予的等效物的全部范围来确定。
出于所有的目的，将在本申请中引用的所有专利、专利申请以及出版物以其整体通过引用结合在此，在程度上与正如每个单独的专利、专利申请或出版物单独这样表示相同。

Claims (13)

1.具有化学式(XI)的结构的化合物：
其中：
是：
y是一个从0至2的整数；
j是0；
f是0；
Ar是苯基；
R12是不存在的；
R14是卤素；
L1是-C(O)-或-SO2-；
L4是一个键、-O-、-NH-、或亚甲基；
环A是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、或哌啶-1-基；
L11是-O-；
R23是不存在的；
R2和R3独立地是(C1-C6)未取代的饱和烷基，或R2和R3连同它们附接至其上的碳原子一起形成(C3-C6)未取代的饱和环烷基；并且
R4是氢、-NR4AR4B、R18-取代的或未取代的(C1-C6)烷基或R18-取代的或未取代的杂环烷基，所述杂环烷基具有4-8个环原子，其中一个或两个杂原子独立地选自N、O、或S，其中
R4A和R4B独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或具有4-8个环原子的杂环烷基，其中一个或两个杂原子独立地选自N、O、或S；并且
R18独立地是-OH或未取代的杂环烷基，所述杂环烷基具有4-8个环原子，其中一个或两个杂原子独立地选自N、O、或S。
2.如权利要求1所述的化合物，其中具有化学式(XI)的化合物中的L4是键。
3.如权利要求2所述的化合物，其中具有化学式(XI)的化合物中的L1是-C(O)-或-SO2-，并且环A是任选地被氢、甲基、或氟取代的氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、或哌嗪-1-基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R4是氢、甲基、羟甲基、羟乙基、甲氨基、二甲氨基、2-甲氨基乙基、或2,2-二甲氨基乙基。
5.一种药物组合物，包括如权利要求1-4中任一项所述的一种化合物或其一种药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的赋形剂。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物用于制备治疗一种由蛋白激酶介导的疾病的药物的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中该激酶是一种TEC激酶。
8.如权利要求7所述的用途，其中该激酶是BTK。
9.如权利要求7所述的用途，其中该药物用于治疗炎性疾病、自身免疫性疾病、或癌症。
10.如权利要求9所述的用途，其中该药物包含该化合物与一种或多种抗炎剂或抗癌剂。
11.如权利要求6所述的用途，其中该化合物是一种蛋白激酶的共价的可逆抑制剂。
12.如权利要求6所述的用途，其中该化合物是一种蛋白激酶的慢解离速率抑制剂。
13.化合物，其选自：
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