CN105481862B - Flt3激酶的新型抑制剂及其用途 - Google Patents

Flt3激酶的新型抑制剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105481862B
CN105481862B CN201510547224.9A CN201510547224A CN105481862B CN 105481862 B CN105481862 B CN 105481862B CN 201510547224 A CN201510547224 A CN 201510547224A CN 105481862 B CN105481862 B CN 105481862B
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
bases
pyrimidine
pyrazolos
phenoxyphenyls
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510547224.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105481862A (zh
Inventor
刘静
刘青松
李希祥
王傲莉
吴宏
陈程
王文超
胡晨
赵铮
吴佳昕
刘娟
余凯琳
王伟
王黎
王蓓蕾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hefei Youyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.
Original Assignee
Hefei Institutes of Physical Science of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/CN2015/086318 external-priority patent/WO2016115869A1/zh
Application filed by Hefei Institutes of Physical Science of CAS filed Critical Hefei Institutes of Physical Science of CAS
Priority to CN201510547224.9A priority Critical patent/CN105481862B/zh
Publication of CN105481862A publication Critical patent/CN105481862A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105481862B publication Critical patent/CN105481862B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供了一种新型激酶抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物、或前药。本发明还提供包括式(I)化合物的药物组合物及其用于预防或治疗细胞增殖性病症和/或FLT3相关病症的用途和方法，特别是响应于FLT3激酶(尤其是FLT3/ITD突变型激酶)抑制的病症。

Description

FLT3激酶的新型抑制剂及其用途
技术领域
本发明涉及一种新型FLT3激酶抑制剂化合物、包括该化合物的药物组合物、以及使用这些化合物和组合物来降低或抑制细胞或受试者的FLT3激酶和/或突变型FLT3激酶活性以及在受试者中预防或治疗细胞增殖性病症和/或FLT3相关病症的用途和方法。
背景技术
蛋白激酶是信号转导途径的酶组分，其催化ATP的末端磷酸酯转移到蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基。在哺乳动物中正常或突变的蛋白激酶的超量表达或不当表达已经成为广泛研究的主题，并且已经证明在许多疾病的发展中起到重要作用，所述疾病包括糖尿病、血管生成、银屑病、再狭窄、眼病、精神分裂症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、心血管疾病和癌症。总之，蛋白激酶的抑制剂在治疗人类和动物疾病中有特殊的应用。
FLT3(Fms-like tyrosine kinase 3)即FMS样酪氨酸激酶3，与c-Kit、c-FMS和PDGFR同属于III型受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase III,RTK III)家族成员，其蛋白结构包括5个免疫球蛋白(Ig)样结构域组成的胞外区，1个跨膜区，1个近膜区(JM)，以及胞内由激酶插入区分隔而成的2个酪氨酸激酶(TK)区(S.D.Lyman等,Oncogene,1993,8,815-822)。1996年首先在AML细胞中发现了FLT3突变，其突变类型是内部串联重复(FLT3/ITD)。近年来，许多研究已经证实FLT3的激活突变在AML的发生及疾病的进展中起到十分重要的病理作用。具有FLT3/ITD激活突变的AML患者通常具有外周血白细胞计数高，临床预后较差，易复发等独特的临床特征，并且由于FLT3激活突变的检测方法简单易行，故越来越多的研究者致力于将FLT3发展成为AML的常规检测手段用来指导AML患者的治疗和预后的判断以及作为微小残留白血病的检测手段，并将其作为白血病患者化疗药物的又一新的靶点。
血液学恶性肿瘤是身体的血液形成和免疫系统、骨髓和淋巴组织的癌症。尽管在正常的骨髓中，FLT3表达只限于早期祖细胞，但在血液学恶性肿瘤中，FLT3以高水平表达或者FLT3突变引起不受控制的FLT3受体和下游分子通道诱导、可能的RAS活化。血液学恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤——例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性粒细胞白血病或急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性嗜中性细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、退行发育性大细胞性淋巴瘤(ALCL)、成人T细胞ALL、伴有三谱系(trilineage)脊髓发育不良的AML(AML/TMDS)、混合型谱系白血病(MLL)、脊髓发育不良综合征(MDSs)、骨髓增生异常(MPD)、多发性骨髓瘤(MM)和脊髓肉瘤(Kottaridis,P.D.,R.E.Gale等人,FLT3 mutations and leukaemia,British Journal ofHaematology,2003,122(4):523-38；Ansari-Lari,Ali等人,FLT3mutations in myeloidsarcoma,British Journal of Haematology,2004,126(6):785-91.)。
现已证实FLT3的激活突变主要有两种：内部串联重复(internal tandemduplication,ITD)和活化环中的点突变(point mutation in the activation loop,TKD点突变)。FLT3的这两种激活突变均能引起FLT3发生自动磷酸化进而导致FLT3发生配体非依赖性的组成性激活，进一步激活其下游异常的信号转导，从而起到促进增殖和抑制凋亡的作用，使得具有此突变表型的白血病患者临床预后较差。
目前对FLT3及突变型FLT3的靶向抑制成为研究热点，主要为开发小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过与FLT3酪氨酸激酶竞争ATP结合位点而抑制其活性。目前已经进入临床的抑制FLT3的激酶抑制剂有AC220等。
发明内容
本发明提供了一种新型FLT3激酶抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物、或前药：
其中：
m为选自1或2的整数；
n为选自0-4的整数；
X为N或CH，且当X为N时，Y为化学键，当X为CH时，Y为NH；
Z选自CH2、
R选自氨基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C8环烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8卤代烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8氨基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8氰基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8羟基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷氧基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C3-C8杂环烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的芳基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的杂芳基、氨基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C8环烷基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C3-C8杂环烷基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的芳基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基氨基(C1-C8)烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基(C3-C6环烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C6环烷基(C1-C8烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(C3-C6杂环烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C3-C6杂环烷基(C1-C8烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基(芳基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(杂芳基)、以及未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8氨基烷基(氨基甲酰基)；
R1选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂原子任选被R2取代的杂芳基、C1-C8烷氧基羰基、杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(杂芳基)、和杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(C3-C6杂环烷基)；
R2选自氨基保护基、C1-C8烷基、和C1-C8烷氧基羰基。氨基保护基独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(FMOC)、苄基(Bn)和对甲氧苯基(PMP)。
在一些实施例中，n优选为1或2。
在一些实施例中，Z优选为
在一些实施例中，R优选选自取代的或未取代的C1-C6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、和新戊基等)、C1-C4卤代烷基(如氯代甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯代乙基、溴代乙基、三氟乙基、三氟乙基、氯代丙基、溴代丙基、氯代丁基、和溴代丁基等)、C3-C6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、和环己基等)、氨基、氨基甲酰基、C1-C6氨基烷基(如任一碳原子被氨基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、和戊基等，且N任选被R2例如C1-4烷基和氨基保护基取代)、杂芳基(如吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、和苯并二噁茂基等，且碳原子任选被氨基取代)、C3-C6杂环烷基(如哌嗪基、和哌啶基等、且N原子任选被C1-C4烷基和C1-C4烷氧基羰基取代)、芳基(如苯基，且碳原子任选被C1-C4烷氧基羰基、对甲基(哌嗪基)甲基取代)、C1-C4氰基烷基(例如氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、和氰基丁基等)、二(C1-C4烷基)-N-(C1-C4)烷基(如二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、二甲氨基乙基、二乙氨基乙基、二甲氨基丙基、和二甲氨基丁基等)、C1-C6羟基烷基(如任一碳原子被羟基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、和戊基等，且碳原子任选被氨基取代)、C1-C4烷基(C3-C6杂环烷基)(如吗啉基甲基、哌嗪基甲基、和哌嗪基乙基等，且N原子任选被C1-C4烷基取代)、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)(如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环丙基丙基、和环丙基丁基等)、C1-C4氨基烷基(氨基甲酰基)(如任一碳原子被氨基取代的乙基(氨基甲酰基)、和丙基(氨基甲酰基)等)、C1-C4烷基(杂芳基)(如碳原子任选被氨基取代的咪唑乙基、吲哚乙基、咪唑丙基、和吲哚丙基等)、和C1-C4烷基(芳基)(如碳原子任选被氨基、羟基取代的苯甲基、苯乙基、和苯丙基等)。
在一些实施方式中，m为1，且X为N，Y为化学键，本发明的化合物由式(II)表示：
其中，n、Z和R如上文所定义。
在又一实施方式中，m为2，且X为N，Y为化学键，本发明的化合物由式(III)表示：
其中，n、Z和R如上文所定义。在该实施方式中，n优选为1。
在另一实施方式中，m为2，且X为CH，Y为NH，本发明的化合物由式(IV)表示：
其中，n、Z和R如上文所定义。在该实施方式中，n优选为1。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的至少一种本文提供的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药，以及药学可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
在又一方面，本发明提供一种本发明的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药的制备方法。
在又一方面，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药在体内或体外降低或抑制FLT3激酶和/或突变型FLT3激酶活性的用途。
在又一方面，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药、或包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的药物组合物在制备用于治疗细胞增殖性病症和/或FLT3相关病症的药物中的用途。
特别地，所病病症响应于FLT3或突变型FLT3激酶抑制。FLT3突变包括ITD突变和TKD点突变，尤其是FLT3/ITD突变。
附图说明
图1a至1f分别示出化合物22、化合物77及化合物84在MV 4-11及MOLM-14细胞中对FLT3相对密切相关的蛋白及相关信号通路的影响。
图2a至2c分别示出本发明的化合物对FLT3、FLT3/ITD及BTK蛋白激酶的体外抑制活性(酶活)检测结果。
图3a至3b示出化合物22和化合物84分别对MV4-11、MOLM-13细胞株的细胞凋亡的影响。
图4a至4b示出化合物22和化合物84对MV4-11细胞株的细胞周期分布的影响。
图5a至5b示出化合物22和化合物77在MOLM-14细胞肿瘤移植小鼠模型中的肿瘤抑制效果。
具体实施方式
术语
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
除非另有说明，本发明采用本领域技术范围内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，否则与本文描述的分析化学、合成有机化学、以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本说明书中被引用和讨论。
“烷基”是指脂肪族烃基团，可以是支链或直链的烷基。根据结构，烷基可以是单价基团或双价基团(即亚烷基)。在本发明中，烷基优选是具有1-6个碳原子的“低级烷基”。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文中定义。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“烷氧基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的烷氧基取代。
本文使用的术语“氰基”是指式-CN基团。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“烷基氨基”是指进一步被一个或两个烷基取代的氨基取代基，具体是指基团-NRR’，其中R和R’各自独立地选自氢或低级烷基，条件是-NRR’不是-NH2。本文的术语“芳烷基氨基”是指其中R是低级芳烷基且R’是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基的基团-NRR’。术语“氨基烷基”是指进一步被一个或多个氨基取代的烷基取代基。术语“羟烷基”或“羟基烷基”是指进一步被一个或多个羟基取代的烷基取代基。术语“氰基烷基”是指进一步被一个或多个氰基取代的烷基取代基。术语“烷基羰基”是指进一步被一个烷基取代的羰基。术语“烷基羰基烷基”是指进一步被一个烷基羰基取代的烷基。术语“烷氧基羰基”是指进一步被一个烷氧基取代的羰基。烷基氨基、氨基烷基、羟基烷基、氰基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、以及烷氧基羰基中的烷基或芳基部分可以任选地被一个或多个取代基取代。
“烷基氨基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的烷基氨基取代。
术语“芳香基”是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基可以是任选取代的。术语“芳香基”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香基”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻的碳原子对的环)基团。
本文使用的术语“芳基”是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。
“烷基(芳基)”或“芳烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的芳基取代。非限制性的烷基(芳基)包括苄基、苯乙基等。
术语“环烷基”是指单环或多环基，其仅含有碳和氢。环烷基包括具有3-8个环原子的基团。根据结构，环烷基可以是单价基团或双价基团(例如亚环烷基)。在本发明中，环烷基优选是具有3-8个碳原子的环烷基，更优选具有3-6个碳原子的“低级环烷基”。
“烷基(环烷基)”或“环烷基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的环烷基取代。非限制性的烷基(环烷基)包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
本文使用的术语“杂烷基”是指本文定义的烷基中的一个或多个骨架链原子是杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它们的组合。所述杂原子(一个或多个)可以位于杂烷基内部的任意位置或在杂烷基与分子的其余部分相连的位置。
术语“杂芳基”是指芳基中包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子。含N“杂芳基”部分是指芳香基中环上至少有一个骨架原子是氮原子。根据结构，杂芳基可以是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基等。
本文使用的术语“杂环烷基”是指非芳香基环中一个或多个构成环的原子是选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基环可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九个原子构成。杂环烷基环可以是任选取代的。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环亚胶、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁英、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑烷，吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1,3-氧硫杂环戊烷。根据结构，杂环烷基可以是单价基团或双价基团(即亚杂环烷基)。
术语“烷基(杂芳基)”或“杂芳基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的杂芳基取代。
术语“烷基(杂环烷基)”或“杂环烷基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的杂环烷基取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”、“卤取代的烷氧基”和“卤取代的杂烷基”包括烷基、烷氧基或杂烷基的结构，其中至少一个氢被卤原子置换。在某些实施方式中，如果两个或更多氢原子被卤原子置换，所述卤原子彼此相同或不同。
术语“酰基”是指有机或无机含氧酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通式为R-M(O)-，其中M通常为C。
术语“羰基”是由碳和氧两种原子通过双键连接而成的有机官能团(C＝O)。
术语“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氰基、卤素、酰胺基、硝基、卤代烷基、氨基、烷氧基羰基、烷基(杂芳基)、烷基(杂环烷基)等。
本文使用的术语激酶的“抑制”、“抑制的”或“抑制剂”，是指磷酸转移酶活性被抑制。
本文公开的化合物的“代谢物”是当该化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当该化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“被代谢”，是指特定物质被生物体改变的过程总和(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应，例如氧化反应)。因此，酶可以产生特定的结构转变为化合物。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，同时二磷酸葡萄糖甘酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子至芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离的巯基的转化。新陈代谢的进一步的信息可以从《ThePharmacological Basis of Therapeutics》，第九版，McGraw-Hill(1996)获得。本文公开的化合物的代谢物可以通过将化合物给予宿主并分析来自该宿主的组织样品、或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并且分析所得化合物来鉴别。这两种方法都是本领域已知的。在一些实施方式中，化合物的代谢物是通过氧化过程形成并与相应的含羟基化合物对应。在一些实施方式中，化合物被代谢为药物活性代谢物。本文使用的术语“调节”，是指直接或间接与靶标相互作用，以改变靶标的活性，仅仅举例来说，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或者延长靶标的活性。
术语“前药”包括具有可以在体内代谢的部分的化合物。通常，前药通过酯酶或通过其它机理在体内代谢成活性药物。前药及其用途的例子在本领域内公知(参见例如Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19)。可以在化合物最终分离和纯化期间原位制备前药，或者通过单独地使纯化的化合物以其游离酸形式或羟基与合适的酯化剂反应来制备。羟基可以经羧酸处理而转换成酯。前药部分的实例包括取代和未被取代的、支链或无支链的低级烷基酯部分(例如丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低级烷基酯(例如苄基酯)、取代的(例如被甲基、卤素或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。优选的前药部分为丙酸酯和酰基酯。也包括在体内通过其它机理转化成活性形式的前药。在一些方面，本发明的化合物是任意本文通式的前药。
术语“异构体”是指化学组成相同但是原子或基团在空间排列上不同的化合物，意在包括非对映异构体、对映异构体、区域异构体(regioisomers)、结构异构体、旋转异构体、互变异构体等。对于含有一个或多个立体中心(stereogenic center)的化合物，例如手性化合物，可以使用对映异构富集化合物、外消旋体、或非对映异构体混合物来实施本发明的方法。
本文使用的术语“靶蛋白”是指能被选择性结合化合物所结合的蛋白质分子或部分蛋白质。在某些实施方式中，靶蛋白是FLT3。
本文使用的IC50是指在测量这样的效应的分析中获得最大效应的50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
本文使用的EC50是指测定化合物的剂量、浓度或量，其引起特定测定化合物诱导、刺激或加强的特定反应的50％的最大表达的剂量依赖反应。
本发明新型的激酶抑制剂
本发明提供了一种新型FLT3激酶抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物、或前药：
其中：
m为选自1或2的整数；
n为选自0-4的整数；
X为N或CH，且当X为N时，Y为化学键，当X为CH时，Y为NH；
Z选自CH2、
R选自氨基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C8环烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8卤代烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8氨基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8氰基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8羟基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷氧基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C3-C8杂环烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的芳基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的杂芳基、氨基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C8环烷基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C3-C8杂环烷基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的芳基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基氨基(C1-C8)烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基(C3-C6环烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C6环烷基(C1-C8烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(C3-C6杂环烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C3-C6杂环烷基(C1-C8烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基(芳基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(杂芳基)、以及未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8氨基烷基(氨基甲酰基)；
R1选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂原子任选被R2取代的杂芳基、C1-C8烷氧基羰基、杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(杂芳基)、和杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(C3-C6杂环烷基)；
R2选自氨基保护基、C1-C8烷基、和C1-C8烷氧基羰基。氨基保护基独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(FMOC)、苄基(Bn)和对甲氧苯基(PMP)。
在一些实施例中，n优选为1或2。
在一些实施例中，Z优选为
在一些实施例中，R优选选自取代的或未取代的C1-C6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、和新戊基等)、C1-C4卤代烷基(如氯代甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯代乙基、溴代乙基、三氟乙基、三氟乙基、氯代丙基、溴代丙基、氯代丁基、和溴代丁基等)、C3-C6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、和环己基等)、氨基、氨基甲酰基、C1-C6氨基烷基(如任一碳原子被氨基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、和戊基等，且N任选被R2例如C1-4烷基和氨基保护基取代)、杂芳基(如吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、和苯并二噁茂基等，且碳原子任选被氨基取代)、C3-C6杂环烷基(如哌嗪基、和哌啶基等、且N原子任选被C1-C4烷基和C1-C4烷氧基羰基取代)、芳基(如苯基，且碳原子任选被C1-C4烷氧基羰基、对甲基(哌嗪基)甲基取代)、C1-C4氰基烷基(例如氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、和氰基丁基等)、二(C1-C4烷基)-N-(C1-C4)烷基(如二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、二甲氨基乙基、二乙氨基乙基、二甲氨基丙基、和二甲氨基丁基等)、C1-C6羟基烷基(如任一碳原子被羟基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、和戊基等，且碳原子任选被氨基取代)、C1-C4烷基(C3-C6杂环烷基)(如吗啉基甲基、哌嗪基甲基、和哌嗪基乙基等，且N原子任选被C1-C4烷基取代)、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)(如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环丙基丙基、和环丙基丁基等)、C1-C4氨基烷基(氨基甲酰基)(如任一碳原子被氨基取代的乙基(氨基甲酰基)、和丙基(氨基甲酰基)等)、C1-C4烷基(杂芳基)(如碳原子任选被氨基取代的咪唑乙基、吲哚乙基、咪唑丙基、和吲哚丙基等)、和C1-C4烷基(芳基)(如碳原子任选被氨基、羟基取代的苯甲基、苯乙基、和苯丙基等)。
在一些实施方式中，m为1，且X为N，Y为化学键，本发明的化合物由式(II)表示：
其中，n、Z和R如上文所定义。在该实施方式中，n优选为1或2。
在又一实施方式中，m为2，且X为N，Y为化学键，本发明的化合物由式(III)表示：
其中，n、Z和R如上文所定义。在该实施方式中，n优选为1。
在另一实施方式中，m为2，且X为CH，Y为NH，本发明的化合物由式(IV)表示：
其中，n、Z和R如上文所定义。在该实施方式中，n优选为1。
本发明所涉及带有手性的化合物，其构型可以是任意构型或者混合的外消旋体。
一方面，本文优选提供选下列的化合物，这些优选化合物的结构如表1所示。
对于各个变量，上述基团的任意组合也在本文考虑之中。可以理解的是：本文所提供的化合物上的取代基和取代模式可以由本领域技术人员进行选择，以便提供化学上稳定的且可以使用本领域已知的技术以及本文阐述的技术合成的化合物。
本文描述的是新型的激酶抑制剂。本文也描述了此化合物的药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、药物活性代谢物和前药。
在另外的或进一步的实施方式中，将本文描述的化合物给予有需要的生物体后在其体内代谢产生代谢物，所产生的代谢物然后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文描述的化合物可以被制成和/或被用作药学可接受的盐。药学可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，通过将化合物的游离碱形式与药学可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、2-萘磺酸、叔丁基乙酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、羟基萘酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)碱加成盐，其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或与有机碱配位。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺，等等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
药学可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各种方法分析和鉴定，所述方法包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或它们的任何组合。
使用以下技术的至少一种回收所述盐：过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、溶剂蒸发，或水溶液的情况下使用冻干法。
筛选和表征药学可接受的盐、多晶型和/或溶剂化物可以使用多种技术完成，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱、显微镜方法、元素分析。使用的各种光谱技术包括但不限于Raman、FTIR、UVIS和NMR(液体和固体状态)。各种显微镜技术包括但不限于IR显微镜检术和拉曼(Raman)显微镜检术。
本发明的药物组合物及其用途
本发明也涉及药物组合物，它们包含式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药作为活性成分，以及药学可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药以及包括其的药物组合物在下文中又称为“本发明的物质”。
本发明的物质可用于治疗或预防细胞增殖性病症和/或FLT3相关病症，特别是响应于蛋白酪氨酸激酶抑制、尤其FLT3或突变型FLT3激酶抑制的疾病。FLT3突变包括ITD突变和TKD点突变，尤其是ITD突变。本发明的“治疗”可以是治疗性的(如对症治疗)和/或预防性的。本发明的物质优选可治疗或预防与FLT3相关的病症，特别优选治疗或预防与突变型FLT3/ITD相关的病症。
具体而言，本发明的物质可用于治疗或预防细胞增殖性病症，选自良性或恶性肿瘤，包括但不限于：实体肿瘤的存在或发展、B细胞淋巴癌、肉瘤、淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(acroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、白血病、淋巴瘤样肉芽肿病、乳腺导管癌、小叶癌、腺癌、黑色素瘤、B细胞增生性疾病、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、淋巴癌、胃癌、胃肿瘤、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、膜腺癌、甲状腺癌、颈癌、CNS的癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、结肠直肠癌、头颈肿瘤、脑瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳腺癌或白血病、或类似疾病、或其组合。
本发明的物质还可用于治疗或预防FLT3相关病症，尤其是突变型FLT3/ITD相关病症，包括但不限于：血液学恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤——例如，急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性粒细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性嗜中性细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、退行发育性大细胞性淋巴瘤(ALCL)、成人T细胞ALL、伴有三谱系(trilineage)脊髓发育不良的AML(AML/TMDS)、混合型谱系白血病(MLL)、脊髓发育不良综合征(MDSs)、骨髓增生异常(MPD)、多发性骨髓瘤(MM)和脊髓肉瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、或类似疾病、或其组合。
优选对温血动物、尤其人类肠内给药如鼻、口腔、直肠或尤其口服给药的组合物和肠胃外给药如静脉内、肌内或皮下给药的组合物。活性成分的剂量依赖于所要治疗的疾病和品种、其年龄、体重与个体条件、个体药动学数据和给药方式。
所述药物组合物可以任选地与已知治疗方法联合使用，例如激素或放射的施用。所述其它治疗剂包括，例如，细胞抑制剂、其他抗增殖剂。
这类抗增殖剂包括但不限于芳构化酶抑制剂、抗雌激素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗瘤形成性抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物与进一步的抗血管生成化合物、促性腺激素释放因子激动剂、抗雄激素、bengamide、双膦酸类化合物、类固醇、抗增殖性抗体、17-(烯丙胺基)-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)和替莫唑胺(TMEMODAL)。
本文所用术语“芳构化酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生、也就是底物雄烯二酮和雌二酮转化的化合物。该术语包括但不限于类固醇，尤其依西美坦和福美坦，以及特别是非类固醇，尤其氨鲁米特、伏罗唑、法倔唑、阿那曲唑，非常尤其是来曲唑。依西美坦例如可以以其市售形式给药，例如商标为AROMASINTM。福美坦例如可以以其市售形式给药，例如商标为LENTARONTM。法倔唑例如可以以其市售形式给药，例如商标为AFEMATM。氨鲁米特例如可以以其市售形式给药，例如商标为ORIMETENTM。
包含芳构化酶抑制剂作为抗瘤形式剂的本发明组合物特别可用于治疗激素受体阳性乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、fulvestrant、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬例如可以以其市售形式给药，例如商标为NOLVADEXTM。盐酸雷洛昔芬例如可以以其市售形式给药，例如商标为EVISTATM。Fulvestrant可以如US4659516所述配制，或者例如可以以其市售形式给药，例如商标为FASLODEXTM。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、伊立替康、9-硝基喜树碱缀合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康例如可以以其市售形式给药，例如商标为CAMPTOSARTM。拓扑替康例如可以以其市售形式给药，例如商标为HYCAMTINTM。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环素类(antracycline)阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYXTM)、表柔比星、伊达比星和奈莫比星(nemorubin)，蒽醌类米托蒽醌和洛素蒽醌，和鬼臼毒素类依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷例如可以以其市售形式给药，例如商标ETOPOPHOSTM。替尼泊苷例如可以以其市售式给药，例如商标为VM 26-BRISTOLTM。阿霉素例如可以以其市售形式给药，例如商标为ADRIBLASTINTM。伊达比星例如可以以其市售形式给药，例如商标为ZAVEDOSTM。米托蒽醌例如可以以其市售形式给药，例如商标为NOVANTRONTM。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化剂，包括但不限于紫杉烷泰素(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)，长春花属生物碱，例如长春碱，尤其硫酸长春碱，海绵内酯(discodermolide)和埃坡霉素(epothilone)，例如埃坡霉素B和D。多西他赛例如可以以其市售形式给药，例如商标为TAXOTERETM。硫酸长春碱可以以其市售形式给药，例如商标为VINBLASTIN R.P.TM。硫酸长春新碱例如可以以其市售形式给药，例如商标为FARMISTIONTM。海绵内酯例如可以如US 5010099所述得到。
本文所用的术语“烷基化剂”包括但不限于环磷胺、异环磷酰胺和美法仑。环磷酰胺例如可以以其市售形式给药，例如商标为CYCLOSTINTM。异环磷酰胺例如可以以其市售形式给药，例如商标为HOLOXANTM。
术语“组蛋白去乙酰酶抑制剂”涉及抑制组蛋白去乙酰酶并且具备抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577所公开化合物，尤其N-羟基-3-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和其药学上可接受的盐。进一步尤其包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“法尼基转移酶抑制剂”涉及抑制法尼基转移酶并且具备抗增殖活性的化合物。
术语“COX-2抑制剂”涉及抑制环加氧酶2型酶(COX-2)并且具备抗增殖活性的化合物，例如塞来昔布(Celebrex)、洛芬昔布(Vioxx)和鲁米拉考昔(COX189)。
术语“MMP抑制剂”涉及抑制基质金属蛋白酶(MMP)并且具备抗增殖活性的化合物。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)并且具备抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamune)、everolimus(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
术语“抗瘤形成性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、氟脲苷(fluorouridine)、吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、甲氨喋呤、依达曲沙和这类化合物的盐，此外还有ZD1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂例如可以以其市售形式给药，例如商标为CARBOPLATTM。奥沙利铂例如可以以其市售形式给药，例如商标为ELOXATINTM。
本文所用的术语“降低蛋白激酶活性的化合物与进一步的抗血管生成化合物”包括但不限于降低下列活性的化合物，例如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板衍生生长因子(PDGF)、Bcr-Abl、c-Kit、FLT3、胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，具有不同于降低蛋白激酶活性的作用机理的抗血管生成化合物。
降低VEGF活性的化合物尤其是抑制VEGF受体、尤其VEGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物和与VEGF结合的化合物，特别是在下列文献中一般和具体公开的那些化合物、蛋白质和单克隆抗体：WQ98/35958(描述式I化合物)、WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819、WO01/55114、WO01/58899和EP0769947；M.Prewett等人在CancerResearch 59(1999)5209-5218中、Z.Zhu等人在Cancer Res.58,1998,3209-3214中和J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology,vol.27,no.1,14-21,1999中所述的那些；WO00/37502和WO94/10202；AngiostatinTM，如M.S.O’Reilly等人，Cell 79,1994,315-328所述。
降低EGF活性的化合物尤其是抑制EGF结合的化合物，特别是在下列文献中一般与具体公开的那些化合物：WO97/02266(描述式IV化合物)、EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WOWO97/38983和尤其WO96/33980。
降低c-Src活性的化合物包括但不限于如下所定义的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制剂，例如公开在WO97/07131和WO97/08193中的那些。
抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于属于下列结构种类的化合物：吡咯并嘧啶类、尤其吡咯并[2,3-d]嘧啶；嘌呤类；吡唑并嘧啶类、尤其吡咯并[3,4-d]嘧啶；吡唑并嘧啶类、尤其吡唑并吡咯并[3,4-d]嘧啶和吡啶并嘧啶类、尤其吡啶并吡咯并[2,3-d]嘧啶。优选地，该术语涉及公开在WO96/10028、WO97/28161、WO97/32879和WO97/49706中的那些化合物。
降低IGF-IR活性的化合物尤其是公开在WO02/92599中的那些化合物。
降低蛋白激酶活性并且也可以与本发明化合物联合使用的进一步具体化合物有Imatinib(Gleevec/Glivec)、PKC412、IressacTM(ZD1839)、AEE788和其药学可接受盐(另见WO03/13541)、PTK787和其药学上可接受的盐(另见WO98/35958)、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632、KRN-633和SU5416.
具有不同于降低蛋白激酶活性的作用机理的抗血管生成化合物包括但不限于例如沙利度胺(THALOMID)、塞来昔布(Celebrex)和ZD6126。
本文所用的术语“促性腺激素释放因子激动剂”包括但不限于abarelix、性瑞林和乙酸性瑞林。性瑞林公开在US4100274中，例如可以以其市售形式给药，例如商标为ZOLADEXTM。Abarelix例如可以如US5843901所述配制。
本文所用的术语“抗雄激素”包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，它例如可以如US4636505所述配制。
术语“bengamide”涉及bengamide和其具有抗增殖性质的衍生物。
本文所用的术语“双膦酸类化合物”包括但不限于依曲膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)。依曲膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为DIDRINELTM。氯膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为BONEFOSTM。替鲁膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为SKELIDTM。帕米膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为AREDIATM。阿仑膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为FOSAMAXTM。伊班膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为BONDRANATTM。利塞膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为ACTONELTM。唑来膦酸例如可以以其市售形式给药，例如商标为ZOMETATM。
术语“类固醇”包括氢化可的松、地塞米松(Decadron)、甲基氢化波尼松龙和波尼松龙。
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于司徒曼布(Trastuzumab)(HerceptinTM)、司徒曼布-DM1、erlotinib(TercevaTM)、bevacizumab(AvastinTM)、利妥希玛(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。
就急性随性白血病AML的治疗而言，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物可以与标准白血病疗法联合使用，尤其用于治疗AML的疗法。确切而言，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其他可用于治疗AML的药物联合给药，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
由代码、通用名称或商品名称所确定的活性成分的结构可以来自标准著作“默克索引”的现行版本或者来自数据库，例如Patents International(例如IMS WorldPublications)。
上述可以与式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物联合使用的化合物可以如本领域例如上面引用的文献所述制备和给药。
在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
化合物的制备
使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本文描述的方法组合，可以合成式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物。另外，本文给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。
在某些实施方式中，本文提供的是本文描述的激酶抑制剂化合物的制备方法及其使用方法。在某些实施方式中，本文描述的化合物可以使用以下合成的方案合成。可以使用与下述类似的方法，通过使用适当的可选择的起始原料，合成化合物。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本文描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本文公开的化合物的反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本文提供的分子中的各种部分。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
使用本文描述的合成方法，以好的收率和纯度获得本文公开的化合物。按照本文公开的方法制备的化合物通过本领域已知的常规方法纯化，例如过滤、重结晶、色谱、蒸馏及其组合。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的芳香环部分上的位点，可以易于发生各种代谢反应，因此适当的取代基被引入至芳香环结构上，例如，仅仅举例说明，卤素能还原、减小或消除这种代谢途径。
实施例
以下具体的非限制性实施例将被解释为仅仅是说明性的，并不以任何方式限制本公开。虽然无需进一步详细描述，但是可以相信本领域技术人员能基于本文的描述，完全利用本公开。
实施例化合物参见表1。制备式(II)的化合物的合成方案的非限制性实施例参见方案I。制备式(III)的化合物的合成方案的非限制性实施例参见方案II。制备式(IV)的化合物的合成方案的非限制性实施例参见方案III。
表1实施例化合物结构
方案I
实施例1
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮化合物1的合成
如方案I所示，使用a合成b，其中a可通过本领域已知的方法制备或市售可得。在a合成b时，用(S)-N-叔丁氧羰基-3-哌啶醇，得到R构型的中间体b。中间体b(0.1g)用4N HCl的二氧六环溶液(1ml)处理，室温搅拌1小时，然后浓缩至干燥产品0.08g，溶于4ml二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(0.2mL)、环丙甲酸(0.03g)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HATU(0.15g)，于室温搅拌30分钟，后加入20ml二氯甲烷稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋干。残余物经柱层析提纯，得到化合物1(0.03g)，Exact Mass(计算值):454.21；MS(ESI)m/z(M+1)+:455.22。
实施例2
(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙烷酮化合物2的合成
化合物2的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):482.17；MS(ESI)m/z(M+1)+:483.1722。
实施例3
(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺化合物3的合成
化合物3的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):518.13；MS(ESI)m/z(M+1)+:519.1315。
实施例4
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-磺酰胺化合物4的合成
化合物4的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):465.16；MS(ESI)m/z(M+1)+:466.1615。
实施例5
(R)-2-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-草酰胺化合物5的合成
化合物5的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):457.19；MS(ESI)m/z(M+1)+:458.1915。
实施例6
(S)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-酮化合物6的合成
化合物6的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):523.24；MS(ESI)m/z(M+1)+:524.2413。
实施例7
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-酮化合物7的合成
化合物7的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):523.23；MS(ESI)m/z(M+1)+:524.2314。
实施例8
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-酮化合物8的合成
化合物8的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):572.26；MS(ESI)m/z(M+1)+:573.2615。
实施例9
(S)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-酮化合物9的合成
化合物9的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):572.26；MS(ESI)m/z(M+1)+:573.2614。
实施例10
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-羟基苯基)丙-1-酮化合物10的合成
化合物10的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):549.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:550.2514。
实施例11
(S)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-羟基苯基)丙-1-酮化合物11的合成
化合物11的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):549.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:550.2516。
实施例12
(S)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基戊-1-酮化合物12的合成
化合物12的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.27；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2716。
实施例13
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(吡啶-3-基)甲酮化合物13的合成
化合物13的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):491.21；MS(ESI)m/z(M+1)+:492.2121。
实施例14
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮化合物14的合成
化合物14的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):498.58；MS(ESI)m/z(M+1)+:499.5821。
实施例15
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(嘧啶-5-基)甲酮化合物15的合成
化合物15的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):492.20；MS(ESI)m/z(M+1)+:493.2021。
实施例16
(R)-4-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯化合物16的合成
化合物16的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):548.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:549.2221。
实施例17
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(6-氨基吡啶-3-基)甲酮化合物17的合成
化合物17的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):506.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:507.2221。
实施例18
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3,4-亚甲二氧基苯甲酮化合物18的合成
化合物18的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):534.20；MS(ESI)m/z(M+1)+:535.2021。
实施例19
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-哌啶甲酮化合物19的合成
化合物19的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):497.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:498.2521。
实施例20
(R)-3-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3丙腈酮化合物20的合成
化合物20的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):453.19；MS(ESI)m/z(M+1)+:454.1922。
实施例21
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(2-氨基嘧啶-5-基)甲酮化合物21的合成
化合物21的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):507.21；MS(ESI)m/z(M+1)+:508.2134。
实施例22
(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮化合物22的合成
化合物22的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):471.24；MS(ESI)m/z(M+1)+:472.2431。
实施例23
1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基丙-1-酮化合物23的合成
化合物23的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):458.21；MS(ESI)m/z(M+1)+:458.2124。
实施例24
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-1酮化合物24的合成
化合物24的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):457.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:458.2234。
实施例25
(2R,3R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基戊-1-酮化合物25的合成
化合物25的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.27；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2731。
实施例26
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮化合物26的合成
化合物26的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):533.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:534.2541。
实施例27
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基戊-1-酮化合物27的合成
化合物27的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.27；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2733。
实施例28
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-甲基戊-1-酮化合物28的合成
化合物28的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):485.58；MS(ESI)m/z(M+1)+:486.5833。
实施例29
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(异噁唑-5-基)甲酮化合物29的合成
化合物29的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):481.19；MS(ESI)m/z(M+1)+:482.1921。
实施例30
(R)-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺化合物30的合成
化合物30的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):464.16；MS(ESI)m/z(M+1)+:465.1622。
实施例31
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-吗啉乙酮化合物31的合成
化合物31的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2531。
实施例32
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(环戊-2-基)乙酮化合物32的合成
化合物32的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):496.26；MS(ESI)m/z(M+1)+:496.2631。
实施例33
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮化合物33的合成
化合物33的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):511.27；MS(ESI)m/z(M+1)+:512.2731。
实施例34
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙酮化合物34的合成
化合物34的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):428.20；MS(ESI)m/z(M+1)+:429.2031。
实施例35
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)甲酮化合物35的合成
化合物35的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):602.31；MS(ESI)m/z(M+1)+:602.3123。
实施例36
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氯丙酮化合物36的合成
化合物36的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):476.17；MS(ESI)m/z(M+1)+:477.1723。
实施例37
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-溴丙酮化合物37的合成
化合物37的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):520.12；MS(ESI)m/z(M+1)+:522.1217。
实施例38
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氯丙酮化合物38的合成
化合物38的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):476.17；MS(ESI)m/z(M+1)+:477.1725。
实施例39
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮化合物39的合成
化合物39的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):526.28；MS(ESI)m/z(M+1)+:527.2826。
实施例40
(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-(丙磺基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺化合物40的合成
化合物40的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):492.19；MS(ESI)m/z(M+1)+:493.1921。
实施例41
(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-(乙磺基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺化合物41的合成
化合物41的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):478.18；MS(ESI)m/z(M+1)+:479.1821。
实施例42
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)三氯乙酮化合物42的合成
化合物42的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):478.18；MS(ESI)m/z(M+1)+:479.1821。
实施例43
(R)-2-氨基-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙酮化合物43的合成
化合物43的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):443.21；MS(ESI)m/z(M+1)+:444.2118。
实施例44
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-羟基丁酮化合物44的合成
化合物44的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):487.23；MS(ESI)m/z(M+1)+:488.2321。
实施例45
(R)-2-氨基-1-((R)3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酮化合物45的合成
化合物45的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):485.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:486.2531。
实施例46
(R)-3-氨基-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙酮化合物46的合成
化合物46的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):457.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:457.2221。
实施例47
(R)-2-氨基-1-((R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙酮化合物47的合成
化合物47的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):457.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:458.2226。
实施例48
(R)-2-氨基-1-((R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-羟基丙酮化合物48的合成
化合物48的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):473.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:474.2225。
实施例49
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3,3-二甲基丁酮化合物49的合成
化合物49的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):473.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:474.2225。
实施例50
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丁酮化合物50的合成
化合物50的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):473.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:474.2226。
实施例51
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3,3,3-三氟丙酮化合物51的合成
化合物51的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):496.18；MS(ESI)m/z(M+1)+:497.1824。
实施例52
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-环丙基乙酮化合物52的合成
化合物52的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):468.23；MS(ESI)m/z(M+1)+:469.2327。
实施例53
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酮化合物53的合成
化合物53的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):470.24；MS(ESI)m/z(M+1)+:471.2427。
实施例54
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁酮化合物54的合成
化合物54的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):456.23；MS(ESI)m/z(M+1)+:457.2327。
实施例55
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙酮化合物55的合成
化合物55的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):470.24；MS(ESI)m/z(M+1)+:471.2426。
实施例56
(S)-4-氨基-5-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-5-羰基戊酰胺化合物56的合成
化合物56的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):514.24；MS(ESI)m/z(M+1)+:515.2428。
实施例57
(R)-4-氨基-5-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-5-羰基戊酰胺化合物57的合成
化合物57的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):514.24；MS(ESI)m/z(M+1)+:515.2427。
实施例58
(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酮化合物58的合成
化合物58的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):540.31；MS(ESI)m/z(M+1)+:541.3135。
实施例59
(R)-(2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羰基)乙基氨基甲酸叔丁酯59的合成
化合物59的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):543.26；MS(ESI)m/z(M+1)+:544.2627。
实施例60
(R)-4-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸甲酯化合物60的合成
化合物60的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):555.26；MS(ESI)m/z(M+1)+:556.2627。
实施例61
(R)-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基-4-甲基戊-1-酮化合物61的合成
化合物61的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):500.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:501.2527。
实施例62
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-5-氨基戊酮化合物62的合成
化合物62的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):485.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:486.2526。
实施例63
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基己-1-酮化合物63的合成
化合物63的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):500.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:501.2528。
实施例64
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氨基乙酮化合物64的合成
化合物64的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):429.19；MS(ESI)m/z(M+1)+:430.1928。
实施例65
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮化合物65的合成
化合物65的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):457.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:458.2225。
实施例66
(R)-(2-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-羰基)乙基氨基甲酸叔丁酯化合物66的合成
化合物66的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):529.24；MS(ESI)m/z(M+1)+:530.2427。
实施例67
(R)-1-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺化合物67的合成
化合物67的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):450.15；MS(ESI)m/z(M+1)+:451.1527。
实施例68
(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮化合物68的合成
方案II
如方案II所示，化合物68的合成通过使用类似于实施例1中所述的方法由a合成c，只不过将原料由(S)-N-叔丁氧羰基-3-哌啶醇替换为N-叔丁氧羰基-4-哌啶醇。将化合物c溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温搅拌2小时，后浓缩，残渣加入乙酸乙酯和水溶性的碳酸钾，有机相干燥,过滤浓缩，搅拌下加入4.0M HCl的1,4-二氧六环溶液，固体收集并用乙酸乙酯洗，后固体溶于乙酸乙酯和碳酸钾的溶液中，有机相干燥浓缩得中间体d。将化合物d(20mg,0.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入1-甲基哌啶-4-甲酸(7.4mg,0.05mmol)，二异丙基乙基胺(7.4mg,0.05mmol)，HATU(21.6mg,0.05mmol)，混合物室温下搅拌0.5小时，后加乙酸乙酯稀释，水洗，干燥，浓缩柱层析得12mg白色固体化合物68。ExactMass(计算值):511.62；MS(ESI)m/z(M+1)+:512.6227。
实施例69
1-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮化合物69的合成
化合物69的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):526.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:527.6329。
实施例70
1-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-吗啉乙酮化合物70的合成
化合物70的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.59；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.5917。
实施例71
(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)甲酮化合物71的合成
化合物71的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):602.73；MS(ESI)m/z(M+1)+:603.7325。
实施例72
1-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮化合物72的合成
化合物72的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):471.55；MS(ESI)m/z(M+1)+:472.5532。
实施例73
1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺化合物73的合成
化合物73的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):464.54；MS(ESI)m/z(M+1)+:465.5423。
实施例74
(R)-2-氨基-1-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮化合物74的合成
化合物74的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.61；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.6128。
实施例75
1-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙酮化合物75的合成
化合物75的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):457.53；MS(ESI)m/z(M+1)+:458.5316。
实施例76
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)乙酰胺化合物76的合成
方案III
如方案II所示，化合物76的合成通过使用类似于实施例1中所述的方法由a合成e，只不过将原料由(S)-N-叔丁氧羰基-3-哌啶醇替换为N-Boc-4-氨基环己醇。将化合物e溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温搅拌2小时，后浓缩，残渣加入乙酸乙酯和水溶性的碳酸钾，有机相干燥,过滤浓缩，搅拌下加入4.0M HCl的1,4-二氧六环溶液，固体收集并用乙酸乙酯洗，后固体溶于乙酸乙酯和碳酸钾的溶液中，有机相干燥浓缩得中间体f。将化合物f(20mg,0.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入2-(二甲基氨基)乙酸(5.1mg,0.05mmol)，二异丙基乙基胺(7.4mg,0.05mmol)，HATU(21.6mg,0.05mmol)，混合物室温下搅拌0.5小时，后加乙酸乙酯稀释，水洗，干燥，浓缩柱层析得16mg白色固体化合物76。ExactMass(计算值):485.58；MS(ESI)m/z(M+1)+:486.5816。
实施例77
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐化合物77的合成
化合物77的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.64；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.6423。
实施例78
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)甲基磺酰胺化合物78的合成
化合物78的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):478.57；MS(ESI)m/z(M+1)+:479.5717。
实施例79
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲基氨基)乙酰胺化合物79的合成
化合物79的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):471.55；MS(ESI)m/z(M+1)+:472.5521。
实施例80
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基氨基哌啶-4-甲酰胺化合物80的合成
化合物80的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):525.64；MS(ESI)m/z(M+1)+:526.6422。
实施例81
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺化合物81的合成
化合物81的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):540.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:541.6625。
实施例82
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-吗啉乙酰胺化合物82的合成
化合物82的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):527.62；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.6223。
实施例83
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-氰基乙酰胺化合物83的合成
化合物83的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):467.52；MS(ESI)m/z(M+1)+:468.5218。
实施例84
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐化合物84的合成
化合物84的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):513.64；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.6424。
实施例85
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐化合物85的合成
化合物85的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):513.64；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.6425。
实施例86
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-3-甲基丁酰胺盐酸盐化合物86的合成
化合物86的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.61；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2785。
实施例87
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺盐酸盐87的合成
化合物87的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2985。
实施例88
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰胺化合物88的合成
化合物88的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3065。
实施例89
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-3-甲基丁酰胺盐酸盐化合物89的合成
化合物89的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.61；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2787。
实施例90
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺盐酸盐90的合成
化合物90的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2986。
实施例91
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰胺化合物91的合成
化合物91的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3067。
实施例92
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐92的合成
化合物92的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3063。
实施例93
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-4-甲基戊酰胺93的合成
化合物93的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):541.69；MS(ESI)m/z(M+1)+:542.3263。
实施例94
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-甲基戊酰胺94的合成
化合物94的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2963。
实施例95
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐95的合成
化合物95的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3065。
实施例96
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-4-甲基戊酰胺96的合成
化合物96的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):541.69；MS(ESI)m/z(M+1)+:542.3266。
实施例97
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-丁酰胺盐酸盐化合物97的合成
化合物97的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):485.58；MS(ESI)m/z(M+1)+:486.2666。
实施例98
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲氨基)-丁酰胺盐酸盐98的合成
化合物98的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.61；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2766。
实施例99
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)丁酰胺化合物99的合成
化合物99的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2966。
实施例100
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-丁酰胺盐酸盐化合物100的合成
化合物100的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):485.58；MS(ESI)m/z(M+1)+:486.2669。
实施例101
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲氨基)丁酰胺盐酸盐101的合成
化合物101的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.61；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2769。
实施例102
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)丁酰胺化合物102的合成
化合物102的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2963。
实施例103
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-戊酰胺盐酸盐化合物103的合成
化合物103的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.61；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2763。
实施例104
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲氨基)-戊酰胺盐酸盐104的合成
化合物104的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2963。
实施例105
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-戊酰胺105的合成
化合物105的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3063。
实施例106
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-戊酰胺盐酸盐化合物106的合成
化合物106的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.61；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2769。
实施例107
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲氨基)-戊酰胺盐酸盐107的合成
化合物107的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2971。
实施例108
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-戊酰胺108的合成
化合物108的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3068。
实施例109
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐化合物109的合成
化合物109的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3074。
实施例110
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基-2-(二甲氨基)戊酰胺化合物110的合成
化合物110的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):541.69；MS(ESI)m/z(M+1)+:542.3274。
实施例111
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐化合物111的合成
化合物111的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2974。
实施例112
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐化合物112的合成
化合物112的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3074。
实施例113
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基-2-(二甲氨基)戊酰胺化合物113的合成
化合物113的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):541.69；MS(ESI)m/z(M+1)+:542.3277。
实施例114
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐化合物114的合成
化合物114的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2976。
实施例115
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐化合物115的合成
化合物115的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3077。
实施例116
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基-2-(二甲氨基)戊酰胺化合物116的合成
化合物116的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):541.69；MS(ESI)m/z(M+1)+:542.3280。
实施例117
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐化合物117的合成
化合物117的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3082。
实施例118
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基-2-(二甲氨基)戊酰胺化合物118的合成
化合物118的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):541.69；MS(ESI)m/z(M+1)+:542.3283。
实施例119
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺盐酸盐119的合成
化合物119的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):580.68；MS(ESI)m/z(M+1)+:581.2983。
实施例120
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(甲氨基)乙酰胺盐酸盐120的合成
化合物120的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):594.71；MS(ESI)m/z(M+1)+:595.3183。
实施例121
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(二甲氨基)乙酰胺121的合成
化合物121的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):608.73；MS(ESI)m/z(M+1)+:609.3383。
实施例122
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺122的合成
化合物122的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):565.67；MS(ESI)m/z(M+1)+:566.2883。
实施例123
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺123的合成
化合物123的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):565.67；MS(ESI)m/z(M+1)+:566.2886。
实施例124
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺盐酸盐124的合成
化合物124的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):580.68；MS(ESI)m/z(M+1)+:581.2988。
实施例125
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(甲氨基)乙酰胺盐酸盐125的合成
化合物125的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):594.71；MS(ESI)m/z(M+1)+:595.3187。
实施例126
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(二甲氨基)乙酰胺126的合成
化合物126的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):608.73；MS(ESI)m/z(M+1)+:609.3390。
实施例127：对癌细胞增殖的影响
通过测试本发明的化合物对癌细胞生长的影响(表2)，进一步评估文中化合物对癌细胞增殖的抑制作用，及其对抑制癌细胞增殖的选择性。本实施例中选用了人急性单核细胞性白血病细胞株MV4-11(表达FLT3/ITD突变型基因)、人急性髓性白血病细胞株MOLM-13(表达FLT3/ITD突变型基因及野生型FLT3基因)、人急性髓性白血病细胞株MOLM-14(表达FLT3/ITD突变型基因及野生型FLT3基因)、人急性髓性白血病细胞株OCI-AML-3(表达FLT3A680V突变型基因)、人急性髓性白血病细胞株U937(表达野生型FLT3基因)、小鼠原B细胞BaF3，以上细胞均购自ATCC。还选用了小鼠TEL-BaF3-FLT3/ITD(稳定表达FLT3/ITD突变的活化激酶)、小鼠TEL-BaF3-FLT3-D835Y(稳定表达FLT3D835Y突变的活化激酶)、小鼠TEL-BaF3-BMX(稳定表达BMX激酶)、小鼠TEL-FLT3-BaF3(稳定表达FLT3激酶)、小鼠BaF3-FLT3-ITD-D835Y(稳定表达FLT3/ITD D835Y突变的活化激酶)、小鼠BaF3-FLT3-ITD-F691L(稳定表达FLT3/ITD F691L突变的活化激酶)、小鼠TEL-cKIT-BaF3(稳定表达cKIT激酶)、小鼠BaF3-tel-cKit-N882K(稳定表达cKIT N882K突变的活化激酶)、小鼠BaF3-tel-cKit-D816V(稳定表达cKIT D816V突变的活化激酶)、小鼠BaF3-tel-cKit-T670I(稳定表达cKIT T670I突变的活化激酶)、小鼠TPR-MET-BaF3(稳定表达MET激酶)、小鼠TEL-BaF3-EGFR(稳定表达EGFR激酶)、小鼠BaF3-FL-EGFR-L858R(稳定表达EGFR L858R突变的活化激酶)、小鼠TEL-BaF3-BLK(稳定表达BLK激酶)、小鼠TEL-JAK1-BaF3(稳定表达JAK1激酶)。上述细胞株均由本实验室构建，构建方法为：PCR分别扩增人类FLT3/ITD、FLT3D835Y、BMX、FLT3、FLT3/ITDD835Y、FLT3/ITD F691L、cKIT、cKIT N882K、cKIT D816V、cKIT T670I、MET、EGFR、EGFRL858R、BLK、JAK1激酶区序列，并分别插入到带有N端TEL或者TPR片段的MSCV-Puro载体(Clontech)，通过逆转录病毒方法，稳定转入小鼠BaF3细胞，并且撤除IL-3生长因子，最终得到依赖FLT3/ITD、FLT3D835Y、BMX、FLT3、FLT3/ITD D835Y、FLT3/ITD F691L、cKIT、cKITN882K、cKIT D816V、cKIT T670I、MET、EGFR、EGFR L858R、BLK、JAK1转入蛋白的细胞系。
在实施例中将不同浓度(0.000508μM、0.00152μM、0.00457μM、0.0137μM、0.0411μM、0.123μM、0.370μM、1.11μM、3.33μM、10μM于DMSO中)的上述化合物分别加入到上述细胞中，并孵育72小时，用Cell(Promega，美国)化学自发光法细胞活力检测试剂盒，通过对活细胞中的ATP进行定量测定来检测活细胞数目。实验结果见表2。
表2对细胞增殖的影响
续表2
续表2
实施例128：化合物22、化合物77和化合物84在细胞中对FLT3上下游信号通路的影 响
在携带FLT3基因和/或FLT3/ITD突变型基因的人急性髓性白血病细胞MV4-11(表达FLT3/ITD突变型基因)细胞株及人急性髓性白血病细胞株MOLM-14(表达FLT3/ITD突变型基因及野生型FLT3基因)细胞株中，通过测定许多细胞生物化学终点和功能性终点，测试了化合物22、化合物77、化合物84及对照化合物FLT3激酶抑制剂AC220(AC220购自Hao YuanChemexpress公司，上海)对细胞中的FLT3和/或FLT3/ITD蛋白激酶的磷酸化及其密切相关的信号通路下游STAT5蛋白磷酸化的影响以及其它相关的蛋白激酶ERK、AKT磷酸化的影响，同时我们还检测了蛋白C-Myc以及转录因子NF-κB亚单位p65磷酸化的影响(图1)。用不同浓度0μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM(于DMSO中)的化合物22、化合物77，不同浓度0μM、0.003μM、0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM(于DMSO中)的化合物84及0.1μM(于DMSO中)的FLT3激酶抑制剂AC220分别处理携带FLT3和/或FLT3/ITD基因的急性髓性白血病细胞MV 4-11、MOLM-14细胞株4小时，收集样品。测定化合物对细胞中的STAT5、C-Myc、ERK、NF-κB p65、AKT等蛋白磷酸化的影响(图1)。
实验结果如图1所示：在MV 4-11及MOLM-14细胞系中，化合物22、化合物77及化合物84均能够强烈地抑制蛋白激酶FLT3的磷酸化。此外，在携带FLT3和/或FLT3/ITD基因的急性髓性白血病细胞MV4-11及MOLM-14细胞株中，化合物22、化合物77及化合物84均对细胞中FLT3/ITD下游蛋白STAT5的磷酸化也具有非常强烈的抑制作用，且对与FLT3蛋白激酶密切相关的蛋白C-Myc有特别明显的降解作用。同样的实验中，对照化合物FLT3激酶抑制剂AC220能够强烈地抑制蛋白激酶FLT3及与FLT3/ITD密切相关的蛋白STAT5以及蛋白C-Myc的磷酸化。通过实验结果对比，我们还可以看出，本发明的化合物77、化合物84比对照化合物FLT3激酶抑制剂AC220药效更好。
实施例128表明化合物22、化合物77、化合物84均能够强烈的抑制蛋白激酶FLT3的磷酸化，影响细胞中蛋白激酶FLT3的信号通路下游蛋白STAT5的磷酸化，进而抑制携带FLT3和/或FLT3/ITD基因的急性髓性白血病细胞株的细胞增殖。
实施例129：体外抑制活性(酶活)检测
在体外酶活实验中测定化合物33、化合物30、化合物14、化合物20、化合物22、化合物23、化合物25、化合物26、化合物27、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物2、化合物3、化合物4、化合物76、化合物77、化合物78、化合物48、化合物47、化合物45、化合物44、化合物43及AC220对蛋白激酶FLT3、FLT3/ITD及BTK的IC50值。将蛋白激酶FLT3、FLT3/ITD及BTK的胞内段区域克隆到昆虫表达载体pAcG2T中，利用昆虫表达体系BaculoGoldTMBaculovirus Expression System(BD Pharmingen)进行蛋白表达，并带有GST标签。将构建好的载体转染至SF9包装病毒，用病毒感染SF9表达蛋白。
取纯化的FLT3及BTK蛋白激酶9μL(6ng/μL)分别与三倍梯度稀释的上述化合物1μL室温反应4小时(药物终浓度为10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM)；
加入2μL ATP和3μL底物Poly(4:1Glu,Tyr)Peptide(Promega，美国)(终浓度分别为10μM和0.2μg/μL)，37℃反应1小时；
取5μL反应后的激酶溶液，加入5μL ADP-GloTM(Promega，美国)试剂室温反应40min以终止激酶反应并消耗完剩余的ATP；
加入10μL激酶检测试剂将ADP转化成ATP，使用偶联的萤光素酶/萤光素反应检测新合成的ATP，利用Envision读数后作图，计算IC50值(表3)。
实验结果如图2所示：本发明的上述示例性化合物对FLT3、FLT3/ITD及BTK蛋白激酶具有强烈的抑制作用。这些结果说明本发明化合物是FLT3激酶的抑制剂，同时对FLT3/ITD及BTK激酶也有抑制作用。
表3体外抑制活性(酶活)测试结果
实施例130：化合物22和化合物84在细胞上对细胞凋亡的影响
为了证明用药以后细胞的死亡是通过凋亡还是坏死，在携带FLT3基因和/或FLT3/ITD突变型基因的急性髓性白血病细胞MOLM-13、MV4-11细胞株中，检测了化合物22和化合物84在细胞中对与细胞凋亡密切相关的DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3蛋白剪切的影响。用不同浓度0μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM(于DMSO中)的化合物22、0μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM(于DMSO中)的化合物84、0.1μM(于DMSO中)的FLT3激酶抑制剂AC220分别处理MOLM-13、MV 4-11细胞株，然后分别在12小时、24小时、48小时后收集细胞。用Western Blot检测不同浓度的药在不同时间段对DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3的剪切蛋白的影响(图3)。
实验结果如图3所示：对于携带FLT3基因和/或FLT3/ITD突变型基因的急性髓性白血病细胞株MOLM-13，当化合物22的用药浓度为0.1μM时，作用12小时后就能够看到非常明显的DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP的剪切，以及特别明显的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3的剪切；化合物84的用药浓度为0.1μM时，作用24小时后能够看到特别明显的DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP的剪切及特别明显的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3的剪切，同样地使用0.1μM的对照化合物FLT3激酶抑制剂AC220也能观测到同样的现象。对于携带FLT3基因和/或FLT3/ITD突变型基因的急性髓性白血病细胞MV 4-11，当化合物22的用药浓度为0.1μM时，分别作用24和48小时后，能够看到明显的DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP的剪切，也能看见很明显的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3的剪切。化合物84的用药浓度为0.03μM时，作用24小时后，能够观测到较为明显的DNA修复酶聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶PARP的剪切，也能看见含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase 3的剪切。实施例130证明了化合物22和化合物84能够引起携带FLT3基因和/或FLT3/ITD突变型基因的急性髓性白血病细胞的凋亡。
实施例131：化合物22和化合物84在细胞上对细胞周期的影响
为了研究用药后细胞被阻止在哪个生长周期，在携带FLT3/ITD突变型基因的急性髓性白血病细胞MV4-11细胞株中，测试了化合物22和化合物84对这些细胞株的细胞周期分布的影响。用不同浓度的0μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM(于DMSO中)的化合物22，0.1μM或0.01μM(于DMSO中)的FLT3激酶抑制剂AC220作用于携带FLT3/ITD突变基因的急性髓性白血病细胞MV4-11细胞株中，作用24小时后，收集细胞，1XPBS缓冲液洗涤两次，75％的乙醇于-20℃固定24小时，1XPBS缓冲液再洗涤两次，加0.5mL 1XPBS缓冲液和0.5mL的PI染色液(购自美国BD Bioscience)到细胞中并将细胞放置于黑暗避光37℃染色15分钟，用流式细胞仪(BDFACS Calibur)检测细胞周期分布(图4)。
实验结果如图4所示：在携带FLT3/ITD突变型基因的急性髓性白血病细胞株MV4-11细胞株中，随着化合物22、化合物84的药物浓度从0μM增加到0.1μM，捕获的G0-G1期的细胞也从66.99％、58.98％分别增加到95.78％、89.92％；选择性较强的FLT3激酶抑制剂AC220在0.1μM或0.01μM时捕获的G0-G1期的细胞分别为96.53％、90.49％；
实施例131证明了化合物22和化合物84能够将携带FLT3/ITD突变基因的急性髓性白血病细胞MV4-11细胞阻止在G0-G1期，并且对细胞周期的分布有很强的影响(图4)。
实施例132：使用化合物22和化合物77治疗急性髓性白血病
为了检测化合物22和化合物77在体内对肿瘤的抑制效果，引入了裸鼠皮下荷瘤模型。给30余只5周大的小鼠(Balb/c-nu雌性小鼠，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司)皮下接种MOLM-14细胞1×107个/只，每日记录小鼠的体重变化及肿瘤体积(肿瘤体积＝肿瘤长×肿瘤宽2/2)。10天后，待小鼠肿瘤体积达到200-400mm3，将小鼠随机分成3组，每组6-10只，分别进行如下治疗：第一组每天口服灌胃溶媒(vehicle)，即甲基纤维素基水混悬液(购自国药集团化学试剂有限公司)；第二组每天口服灌胃12.5mg/kg的化合物22和/或化合物77的甲基纤维素基水混悬液制剂；第三组每天口服灌胃25mg/kg的化合物22和/或化合物77的甲基纤维素基水混悬液制剂；第四组每天口服灌胃50mg/kg的化合物22和/或化合物77的甲基纤维素基水混悬液制剂；第一次给药当天记为第0天，连续给药观察2至3周(图5)。
实验结果如图5所示，用化合物22给小鼠进行治疗后，小鼠的肿瘤生长明显受到抑制，小鼠肿瘤体积增长显著减缓(图5a)；用化合物77给小鼠进行治疗后，小鼠的肿瘤生长强烈受到抑制(图5b)，25mg/kg/天组的小鼠肿瘤体积增长显著减缓，50.0mg/kg/天组小鼠肿瘤几乎不增长。本实施例中肿瘤移植小鼠模型的数据证明化合物22和化合物77在小鼠体内能起到非常强的抑制急性髓性白血病(AML)肿瘤生长的作用。
工业应用性
本发明提供一种新型FLT3激酶抑制剂化合物，其可以用于降低或抑制细胞或受试者的FLT3激酶和/或突变型FLT3激酶活性，并且/或者在受试者中预防或治疗细胞增殖性病症和/或FLT3相关病症。因而，可将其制成相应的药物，适于工业应用。
尽管本文对本发明作了详细说明，但本发明不限于此，本技术领域的技术人员可以根据本发明的原理进行修改，因此，凡按照本发明的原理进行的各种修改都应当理解为落入本发明的保护范围。

Claims (16)

1.一种式(II)的化合物或其药学可接受的盐，其具有以下结构：
n为1或2；
Z为
R选自未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代、杂原子任选被R2取代的C1-C6氨基烷基、和未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的二(C1-C4烷基)-N-(C1-C4)烷基；
R1独立地选自羟基、和C1-C8烷基；
R2选自C1-C8烷基。
2.一种式(IV)的化合物或其药学可接受的盐，其具有以下结构：
n为1或2；
Z为
R选自未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代、杂原子任选被R2取代的C1-C6氨基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的二(C1-C4烷基)-N-(C1-C4)烷基；
R1为C1-C8烷基；
R2为C1-C8烷基。
3.根据权利要求1所述的式(II)的化合物或其药学可接受的盐，选自：
(S)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基戊-1-酮(12)；
(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮(22)；
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮(24)；
(2R,3R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基戊-1-酮(25)；
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基戊-1-酮(27)；
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-甲基戊-1-酮(28)；
(R)-2-氨基-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙酮(43)；
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-羟基丁酮(44)；
(R)-2-氨基-1-((R)3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酮(45)；
(R)-3-氨基-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙酮(46)；
(R)-2-氨基-1-((R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙酮(47)；
(R)-2-氨基-1-((R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-羟基丙酮(48)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-5-氨基戊酮(62)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氨基乙酮(64)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮(65)。
4.根据权利要求2所述的式(IV)的化合物或其药学可接受的盐，选自：
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)乙酰胺(76)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐(77)；
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲基氨基)乙酰胺(79)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐(84)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐(85)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-3-甲基丁酰胺盐酸盐(86)；
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺盐酸盐(87)；
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰胺(88)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-3-甲基丁酰胺盐酸盐(89)；
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺盐酸盐(90)；
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰胺(91)；
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐(92)；
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-4-甲基戊酰胺(93)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-甲基戊酰胺(94)；
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐(95)；
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-4-甲基戊酰胺(96)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-丁酰胺盐酸盐(97)；
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲氨基)-丁酰胺盐酸盐(98)；
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)丁酰胺(99)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-丁酰胺盐酸盐(100)；
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲氨基)丁酰胺盐酸盐(101)；
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)丁酰胺(102)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-戊酰胺盐酸盐(103)；
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲氨基)-戊酰胺盐酸盐(104)；
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-戊酰胺(105)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-戊酰胺盐酸盐(106)；
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲氨基)-戊酰胺盐酸盐(107)；
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-戊酰胺(108)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐(109)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基-2-(二甲氨基)戊酰胺(110)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐(111)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐(112)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基-2-(二甲氨基)戊酰胺(113)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐(114)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐(115)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基-2-(二甲氨基)戊酰胺(116)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐(117)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基-2-(二甲氨基)戊酰胺(118)。
5.一种药物组合物，包括根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、药学上可接受的载体或赋形剂、以及任选的其它治疗剂。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备用于治疗增殖性病症和/或FLT3相关病症的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述病症响应于FLT3激酶或突变型FLT3激酶抑制。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述突变型FLT3激酶是FLT3/ITD突变型激酶。
9.根据权利要求6所述的用途，其中所述增殖性病症选自实体肿瘤的存在或发展。
10.根据权利要求6所述的用途，其中所述增殖性病症选自：B细胞淋巴癌、肉瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、乳腺导管癌、小叶癌、腺癌、黑色素瘤、B细胞增生性疾病、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、淋巴癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、膜腺癌、甲状腺癌、颈癌、CNS的癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、结肠直肠癌、头颈肿瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺增生或上皮特征的瘤形成、及其组合。
11.根据权利要求6所述的用途，其中所述增殖性病症选自脑瘤。
12.根据权利要求6所述的用途，其中所述增殖性病症选自胃肿瘤。
13.根据权利要求6所述的用途，其中所述增殖性病症选自淋巴瘤和白血病。
14.根据权利要求6所述的用途，其中所述增殖性病症选自瘤形成。
15.根据权利要求6所述的用途，其中所述FLT3相关病症选自：霍奇金病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性嗜中性细胞白血病、急性未分化细胞白血病、退行发育性大细胞性淋巴瘤、成人T细胞ALL、伴有三谱系脊髓发育不良的AML、混合型谱系白血病、脊髓发育不良综合征、骨髓增生异常、多发性骨髓瘤和脊髓肉瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、及其组合。
16.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备用于降低或抑制细胞或受试者的FLT3激酶和/或突变型FLT3激酶活性的药物中的用途。
CN201510547224.9A 2015-01-21 2015-08-31 Flt3激酶的新型抑制剂及其用途 Active CN105481862B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510547224.9A CN105481862B (zh) 2015-01-21 2015-08-31 Flt3激酶的新型抑制剂及其用途

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510028177 2015-01-21
CN2015100281777 2015-01-21
CN201510130223 2015-03-25
CN2015101302234 2015-03-25
IBPCT/CN2015/086318 2015-08-07
PCT/CN2015/086318 WO2016115869A1 (zh) 2015-01-21 2015-08-07 Flt3激酶的新型抑制剂及其用途
CN201510547224.9A CN105481862B (zh) 2015-01-21 2015-08-31 Flt3激酶的新型抑制剂及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105481862A CN105481862A (zh) 2016-04-13
CN105481862B true CN105481862B (zh) 2018-08-21

Family

ID=55669178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510547224.9A Active CN105481862B (zh) 2015-01-21 2015-08-31 Flt3激酶的新型抑制剂及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105481862B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105859721B (zh) * 2015-01-22 2018-04-17 浙江京新药业股份有限公司 一种伊布鲁替尼的制备方法
CN109311883B (zh) * 2017-02-09 2021-03-19 合肥合源药业有限公司 Flt3激酶抑制剂或其盐的晶型及其制备方法
CN107501270B (zh) * 2017-09-01 2019-06-28 宏腾建设集团有限公司 一种含有磺酰吖丙啶结构的化合物、药物组合物以及其应用
CN111848626B (zh) * 2019-04-30 2021-11-30 江苏柯菲平医药股份有限公司 Trk激酶抑制剂及其用途
CN110531016B (zh) * 2019-09-05 2021-08-31 合肥诺明药物安全研究有限公司 一种hyml-122血药浓度定量分析方法
WO2021184154A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Flash Therapeutics, Llc Compounds for treating or inhibiting recurrence of acute myeloid leukemia
CN114195790B (zh) * 2021-11-18 2023-01-06 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种依鲁替尼的合成方法
CN114276355B (zh) * 2022-01-26 2023-04-07 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种依鲁替尼的制备方法
CN116898854A (zh) * 2022-04-12 2023-10-20 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种吡唑并嘧啶类化合物的新用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002080926A1 (en) * 2001-03-22 2002-10-17 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
CN102656173A (zh) * 2009-10-12 2012-09-05 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2013003629A2 (en) * 2011-06-28 2013-01-03 Pharmacyclics, Inc. Methods and compositions for inhibition of bone resorption
WO2014017659A1 (ja) * 2012-07-27 2014-01-30 独立行政法人理化学研究所 急性骨髄性白血病の治療又は再発抑制剤
CN103717602A (zh) * 2011-05-17 2014-04-09 加利福尼亚大学董事会 激酶抑制剂
WO2014139970A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Janssen Pharmaceutica Nv Processes and intermediates for preparing a medicament

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8957080B2 (en) * 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002080926A1 (en) * 2001-03-22 2002-10-17 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
CN102656173A (zh) * 2009-10-12 2012-09-05 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN103717602A (zh) * 2011-05-17 2014-04-09 加利福尼亚大学董事会 激酶抑制剂
WO2013003629A2 (en) * 2011-06-28 2013-01-03 Pharmacyclics, Inc. Methods and compositions for inhibition of bone resorption
WO2014017659A1 (ja) * 2012-07-27 2014-01-30 独立行政法人理化学研究所 急性骨髄性白血病の治療又は再発抑制剤
WO2014139970A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Janssen Pharmaceutica Nv Processes and intermediates for preparing a medicament

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A process for preparing (S)-1-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one;Anon.;《IP.com Journal》;20140819;第14卷(第9A期);第1-2页 *
Solid state forms of (S)-3-(4-phenoxyphenyl)-1-(piperidin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine;Anon.;《IP.com Journal》;20140813;第14卷(第8B期);第1-3页 *
Sridhar Veeraraghavan 等.Simultaneous quantification of lenalidomide, ibrutinib and its active metabolite PCI-45227 in rat plasma by LC–MS/MS: Application to a pharmacokinetic study.《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》.2014,第107卷第151-158页，尤其第153页Fig. 1，第151页-152页第1段. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105481862A (zh) 2016-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105481862B (zh) Flt3激酶的新型抑制剂及其用途
CN107108611B (zh) 四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受体调节剂及其用途
JP6275846B2 (ja) 求電子性官能基を有するヘテロアリールピリドン及びアザ−ピリドン化合物
CN104470921B (zh) 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104011052B (zh) 化合物
CN103370314B (zh) 作为用于治疗癌症疾病的fgfr激酶抑制剂的取代苯并吡嗪衍生物
CN102245610B (zh) 吡咯并三嗪激酶抑制剂
CN109311890A (zh) Bet蛋白降解剂
CN109219604A (zh) 四氢异喹啉雌激素受体调节剂及其用途
CN108368060A (zh) 一类新型的嘧啶类衍生物激酶抑制剂
CN102596954A (zh) Jak2抑制剂及其用于治疗骨髓增生性疾病及癌症的用途
EP3466952B1 (en) 1-(4-(4-amino-3-phenyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)-phenyl)-urea derivatives as flt3 kinase inhibitors for treating cancer
CN106928200A (zh) 用于治疗癌症的三嗪衍生物
EP3248979B1 (en) Novel inhibitor of flt3 kinase and use thereof
CN106543143B (zh) 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
EP3730483B1 (en) Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
CN107805240A (zh) 一种新型的pdgfr激酶抑制剂及其用途
EP3878841B1 (en) Indazole kinase inhibitor and use thereof
KR20180052631A (ko) 비-헤테로아릴 치환된 1,4-벤조디아제핀 및 암의 치료를 위한 이의 용도
CN104109168A (zh) 四并环激酶抑制剂
CN101268082A (zh) 作为flt-3激酶抑制剂的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190107

Address after: 230000 A316, Business Incubation Center, 602 Huangshan Road, Hefei High-tech Zone, Anhui Province

Patentee after: Hefei Youyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 230031 Shushan Lake Road, Hefei, Anhui 350

Patentee before: HEFEI INSTITUTES OF PHYSICAL SCIENCE, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220524

Address after: 233000 No. 266, south of Feihe Road, west of Jintuo Road, mohekou Industrial Park, Huaishang District, Bengbu City, Anhui Province

Patentee after: Anhui Zhongke Tuotuo Pharmaceutical Science Research Co.,Ltd.

Address before: 230000 A316, Business Incubation Center, 602 Huangshan Road, Hefei High-tech Zone, Anhui Province

Patentee before: Hefei Youyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20231207

Address after: Room 802-02, Building E3, Phase II of Innovation Industry Park, No. 2800 Innovation Avenue, High tech Zone, Hefei City, Anhui Province, 230088

Patentee after: Hefei Youyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 233000 No. 266, south of Feihe Road, west of Jintuo Road, mohekou Industrial Park, Huaishang District, Bengbu City, Anhui Province

Patentee before: Anhui Zhongke Tuotuo Pharmaceutical Science Research Co.,Ltd.