CN116898854A - 一种吡唑并嘧啶类化合物的新用途 - Google Patents

一种吡唑并嘧啶类化合物的新用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物、或前药，用于预防或治疗超敏反应或自身免疫性炎性相关病症的新用途。

Description

一种吡唑并嘧啶类化合物的新用途
技术领域
本发明涉及一种RIPK2激酶抑制剂化合物的新用途，特别是使用这些化合物来降低或抑制RIPK2激酶活性以及在受试者中预防或治疗超敏反应或自身免疫性炎性相关病症的用途和方法。
背景技术
在临床上，炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是一组慢性复发性非特异性肠道炎症性疾病，好发于青壮年，具有进展快速、破坏性巨大及需终身治疗的特点。IBD药物有限且疗效差，患者常出现肠梗阻、出血、癌变等并发症，70-80％需手术治疗，致残率高，预后及生活质量极差，故IBD有“绿色肿瘤”之称。目前国内外IBD治疗的传统药物有：氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等，但这些药物存在效果欠佳、副作用大等缺点。近年来生物制剂及小分子药物不断涌现，但因费用高昂、易产生耐药等局限性，而限制其广泛临床应用。因此，研发新型有效的治疗药物是IBD研究领域中的关键科学问题，具有重大的经济和社会价值。RIPK2调节NOD1和NOD2介导的促炎信号，是自身免疫性和炎性疾病的又一个新兴的治疗靶点，靶向RIPK2的小分子化合物能应用于预防或治疗IBD(Hajime Honjo等，RIPK2 as a New Therapeutic Target inInflammatory Bowel Diseases，Front.Pharmacol.,2021,12:650403.doi:10.3389/fphar.2021.650403)、超敏反应或自身免疫性炎性相关病症(TapasMukherjee等，NOD1 andNOD2 in inflammation,immunity and disease，Archives of Biochemistry andBiophysics,2019,670,69-81)。
此外，研究表明RIPK2调节NOD1和NOD2介导的促炎信号在类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)病人中高度活化(RFO Franca等，Expression and activityof NOD1 and NOD2/RIPK2 signalling in mononuclear cells from patients withrheumatoid arthritis，Scand J Rheumatol,2016,45(1):8-12)。类风湿性关节炎是一种全身性自身免疫性疾病，也是临床上常见的慢性疾病。这种疾病的特征在于持续关节滑膜炎和全身性炎症。小关节处是RA患者中常见的病变部位，发病初期的症状一般表现为关节肿胀、疼痛、发僵。滑膜炎反复发作并且持续存在，这会导致患者关节软骨和骨的不可逆损伤，严重影响其正常活动，给其生活带来极大的不便。病情发展严重时，对患者可致畸致残，也存在引起心血管或是其他并发症的可能性。关于RA的发病机制，至今尚无明确而系统的阐述。在已有的研究基础上，人们比较认同的观点是：各种各样复杂的内因和外因共同作用，致使患者体内滑膜细胞和软骨细胞行为异常，许多细胞因子过量产生；这些细胞因子通过不同的方式激活关键的信号转导通路，形成一系列炎症级联反应，最终导致患者关节滑膜结构损伤，表现出RA的典型临床症状。正是由于RA发病机制的复杂性，对其治疗的方案也多种多样，但目前都未能达到将RA完全治愈的理想效果，人们只能以短期治疗来追求长期缓解。不同的治疗手段在RA的治疗方面都发挥着重要的作用，而各种有效的治疗手段中最为重要的当数药物治疗，非留体抗炎药、改善病情抗风湿药和糖皮质激素三大类药物一度成为治疗RA的经典药物，在市场上占有重要的地位。随着人们对RA研究的日渐深入，具有新的作用机制且治疗效果更好的药物成为了RA治疗市场上的新起之秀。近年来，化学小分子蛋白质激酶抑制剂(PKi)在疾病治疗方面的应用吸引了众多医药工作者的注意力，它在RA治疗领域的应用也成为了人们的迫切期待。
发明内容
本发现所涉及的一系列化合物当前主要是用于治疗和/或抑制FLT3激酶相关的癌症，包括白血病在内的多种癌症。经过创造性的劳动发现，该系列化合物对于超敏反应或自身免疫性炎性相关病症具有很好的治疗作用和应用前景。
因此，本发明提供一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药，在制备用于治疗或预防超敏反应或自身免疫性炎性相关疾病的药物中的用途：
其中：
m为选自1或2的整数；
n为选自0-4的整数；
X为N或CH，且当X为N时，Y为化学键，当X为CH时，Y为NH；
Z选自CH2、
R选自氨基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C8环烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8卤代烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8氨基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8氰基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8羟基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷氧基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C3-C8杂环烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的芳基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的杂芳基、氨基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C8环烷基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C3-C8杂环烷基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的芳基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基氨基(C1-C8)烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基(C3-C6环烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C6环烷基(C1-C8烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(C3-C6杂环烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C3-C6杂环烷基(C1-C8烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基(芳基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(杂芳基)、以及未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8氨基烷基(氨基甲酰基)；
R1选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂原子任选被R2取代的杂芳基、C1-C8烷氧基羰基、杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(杂芳基)、和杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(C3-C6杂环烷基)；
R2选自氨基保护基、C1-C8烷基、和C1-C8烷氧基羰基。氨基保护基独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(FMOC)、苄基(Bn)和对甲氧苯基(PMP)。
在一些实施例中，n优选为1或2。
在一些实施例中，Z优选为
在一些实施例中，R优选选自取代的或未取代的C1-C6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、和新戊基等)、C1-C4卤代烷基(如氯代甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯代乙基、溴代乙基、三氟乙基、三氟乙基、氯代丙基、溴代丙基、氯代丁基、和溴代丁基等)、C3-C6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、和环己基等)、氨基、氨基甲酰基、C1-C6氨基烷基(如任一碳原子被氨基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、和戊基等，且N任选被R2例如C1-4烷基和氨基保护基取代)、杂芳基(如吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、和苯并二噁茂基等，且碳原子任选被氨基取代)、C3-C6杂环烷基(如哌嗪基、和哌啶基等、且N原子任选被C1-C4烷基和C1-C4烷氧基羰基取代)、芳基(如苯基，且碳原子任选被C1-C4烷氧基羰基、对甲基(哌嗪基)甲基取代)、C1-C4氰基烷基(例如氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、和氰基丁基等)、二(C1-C4烷基)-N-(C1-C4)烷基(如二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、二甲氨基乙基、二乙氨基乙基、二甲氨基丙基、和二甲氨基丁基等)、C1-C6羟基烷基(如任一碳原子被羟基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、和戊基等，且碳原子任选被氨基取代)、C1-C4烷基(C3-C6杂环烷基)(如吗啉基甲基、哌嗪基甲基、和哌嗪基乙基等，且N原子任选被C1-C4烷基取代)、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)(如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环丙基丙基、和环丙基丁基等)、C1-C4氨基烷基(氨基甲酰基)(如任一碳原子被氨基取代的乙基(氨基甲酰基)、和丙基(氨基甲酰基)等)、C1-C4烷基(杂芳基)(如碳原子任选被氨基取代的咪唑乙基、吲哚乙基、咪唑丙基、和吲哚丙基等)、和C1-C4烷基(芳基)(如碳原子任选被氨基、羟基取代的苯甲基、苯乙基、和苯丙基等)。
在一些实施方式中，m为1，且X为N，Y为化学键，本发明的化合物由式(II)表示：
其中，n、Z和R如上文所定义。
在又一实施方式中，m为2，且X为N，Y为化学键，本发明的化合物由式(III)表示：
其中，n、Z和R如上文所定义。在该实施方式中，n优选为1。
在另一实施方式中，m为2，且X为CH，Y为NH，本发明的化合物由式(IV)表示：
其中，n、Z和R如上文所定义。在该实施方式中，n优选为1。
在另一方面，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药在治疗或预防超敏反应或自身免疫性炎性相关疾病中的用途。在优选的实施方式中，所述超敏反应或自身免疫性炎性相关疾病选自过敏性鼻炎、气喘、异位性皮炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、牛皮癣、免疫型血小板减少性紫斑症、炎症性肠病、结肠炎、慢性阻塞性肺病、薛格连氏症候群、寻常天疱疮、特发性浆细胞性淋巴结病变、动脉粥样硬化、心肌梗塞及血栓形成、及其组合。
在又一方面，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药在体内或体外降低或抑制RIPK2激酶活性的用途。
在又一方面，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药、或包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的药物组合物在制备用于治疗和/或抑制RIPK2激酶活性相关病症的药物中的用途。
附图说明
图1示出化合物22对炎症性肠病大鼠体重的影响。
图2示出化合物22对于炎症性肠病大鼠结直肠溃疡面积的治疗效果。
图3示出化合物22对炎症性肠病大鼠结直肠溃疡的综合评分。
图4示出化合物22在佐剂诱导的炎症模型中对大鼠足趾容积肿胀治疗效果。
图5示出化合物22在佐剂诱导的炎症模型中对大鼠足趾关节炎的评分指数。
具体实施方式
术语
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
除非另有说明，本发明采用本领域技术范围内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，否则与本文描述的分析化学、合成有机化学、以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本说明书中被引用和讨论。
“烷基”是指脂肪族烃基团，可以是支链或直链的烷基。根据结构，烷基可以是单价基团或双价基团(即亚烷基)。在本发明中，烷基优选是具有1-6个碳原子的“低级烷基”。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文中定义。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“烷氧基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的烷氧基取代。
本文使用的术语“氰基”是指式-CN基团。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“烷基氨基”是指进一步被一个或两个烷基取代的氨基取代基，具体是指基团-NRR’，其中R和R’各自独立地选自氢或低级烷基，条件是-NRR’不是-NH2。本文的术语“芳烷基氨基”是指其中R是低级芳烷基且R’是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基的基团-NRR’。术语“氨基烷基”是指进一步被一个或多个氨基取代的烷基取代基。术语“羟烷基”或“羟基烷基”是指进一步被一个或多个羟基取代的烷基取代基。术语“氰基烷基”是指进一步被一个或多个氰基取代的烷基取代基。术语“烷基羰基”是指进一步被一个烷基取代的羰基。术语“烷基羰基烷基”是指进一步被一个烷基羰基取代的烷基。术语“烷氧基羰基”是指进一步被一个烷氧基取代的羰基。烷基氨基、氨基烷基、羟基烷基、氰基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、以及烷氧基羰基中的烷基或芳基部分可以任选地被一个或多个取代基取代。
“烷基氨基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的烷基氨基取代。
术语“芳香基”是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基可以是任选取代的。术语“芳香基”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香基”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻的碳原子对的环)基团。
本文使用的术语“芳基”是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。
“烷基(芳基)”或“芳烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的芳基取代。非限制性的烷基(芳基)包括苄基、苯乙基等。
术语“环烷基”是指单环或多环基，其仅含有碳和氢。环烷基包括具有3-8个环原子的基团。根据结构，环烷基可以是单价基团或双价基团(例如亚环烷基)。在本发明中，环烷基优选是具有3-8个碳原子的环烷基，更优选具有3-6个碳原子的“低级环烷基”。
“烷基(环烷基)”或“环烷基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的环烷基取代。非限制性的烷基(环烷基)包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
本文使用的术语“杂烷基”是指本文定义的烷基中的一个或多个骨架链原子是杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它们的组合。所述杂原子(一个或多个)可以位于杂烷基内部的任意位置或在杂烷基与分子的其余部分相连的位置。
术语“杂芳基”是指芳基中包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子。含N“杂芳基”部分是指芳香基中环上至少有一个骨架原子是氮原子。根据结构，杂芳基可以是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基等。
本文使用的术语“杂环烷基”是指非芳香基环中一个或多个构成环的原子是选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基环可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九个原子构成。杂环烷基环可以是任选取代的。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环亚胶、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁英、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑烷，吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1,3-氧硫杂环戊烷。根据结构，杂环烷基可以是单价基团或双价基团(即亚杂环烷基)。
术语“烷基(杂芳基)”或“杂芳基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的杂芳基取代。
术语“烷基(杂环烷基)”或“杂环烷基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的杂环烷基取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”、“卤取代的烷氧基”和“卤取代的杂烷基”包括烷基、烷氧基或杂烷基的结构，其中至少一个氢被卤原子置换。在某些实施方式中，如果两个或更多氢原子被卤原子置换，所述卤原子彼此相同或不同。
术语“酰基”是指有机或无机含氧酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通式为R-M(O)-，其中M通常为C。
术语“羰基”是由碳和氧两种原子通过双键连接而成的有机官能团(C＝O)。
术语“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氰基、卤素、酰胺基、硝基、卤代烷基、氨基、烷氧基羰基、烷基(杂芳基)、烷基(杂环烷基)等。
本文使用的术语激酶的“抑制”、“抑制的”或“抑制剂”，是指磷酸转移酶活性被抑制。
本文公开的化合物的“代谢物”是当该化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当该化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“被代谢”，是指特定物质被生物体改变的过程总和(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应，例如氧化反应)。因此，酶可以产生特定的结构转变为化合物。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，同时二磷酸葡萄糖甘酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子至芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离的巯基的转化。新陈代谢的进一步的信息可以从《ThePharmacological Basis of Therapeutics》，第九版，McGraw-Hill(1996)获得。本文公开的化合物的代谢物可以通过将化合物给予宿主并分析来自该宿主的组织样品、或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并且分析所得化合物来鉴别。这两种方法都是本领域已知的。在一些实施方式中，化合物的代谢物是通过氧化过程形成并与相应的含羟基化合物对应。在一些实施方式中，化合物被代谢为药物活性代谢物。本文使用的术语“调节”，是指直接或间接与靶标相互作用，以改变靶标的活性，仅仅举例来说，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或者延长靶标的活性。
术语“前药”包括具有可以在体内代谢的部分的化合物。通常，前药通过酯酶或通过其它机理在体内代谢成活性药物。前药及其用途的例子在本领域内公知(参见例如Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19)。可以在化合物最终分离和纯化期间原位制备前药，或者通过单独地使纯化的化合物以其游离酸形式或羟基与合适的酯化剂反应来制备。羟基可以经羧酸处理而转换成酯。前药部分的实例包括取代和未被取代的、支链或无支链的低级烷基酯部分(例如丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低级烷基酯(例如苄基酯)、取代的(例如被甲基、卤素或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。优选的前药部分为丙酸酯和酰基酯。也包括在体内通过其它机理转化成活性形式的前药。在一些方面，本发明的化合物是任意本文通式的前药。
术语“异构体”是指化学组成相同但是原子或基团在空间排列上不同的化合物，意在包括非对映异构体、对映异构体、区域异构体(regioisomers)、结构异构体、旋转异构体、互变异构体等。对于含有一个或多个立体中心(stereogenic center)的化合物，例如手性化合物，可以使用对映异构富集化合物、外消旋体、或非对映异构体混合物来实施本发明的方法。
本文使用的术语“靶蛋白”是指能被选择性结合化合物所结合的蛋白质分子或部分蛋白质。在某些实施方式中，靶蛋白是RIPK2。
本文使用的IC50是指在测量这样的效应的分析中获得最大效应的50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
本文使用的EC50是指测定化合物的剂量、浓度或量，其引起特定测定化合物诱导、刺激或加强的特定反应的50％的最大表达的剂量依赖反应。
本发明的RIPK2激酶抑制剂
本发明的RIPK2激酶抑制剂包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药：
其中：
m为选自1或2的整数；
n为选自0-4的整数；
X为N或CH，且当X为N时，Y为化学键，当X为CH时，Y为NH；
Z选自CH2、
R选自氨基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C8环烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8卤代烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8氨基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8氰基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8羟基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷氧基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C3-C8杂环烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的芳基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的杂芳基、氨基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C8环烷基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C3-C8杂环烷基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的芳基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基氨基(C1-C8)烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基(C3-C6环烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C6环烷基(C1-C8烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(C3-C6杂环烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C3-C6杂环烷基(C1-C8烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基(芳基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(杂芳基)、以及未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8氨基烷基(氨基甲酰基)；
R1选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂原子任选被R2取代的杂芳基、C1-C8烷氧基羰基、杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(杂芳基)、和杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(C3-C6杂环烷基)；
R2选自氨基保护基、C1-C8烷基、和C1-C8烷氧基羰基。氨基保护基独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧羰基(FMOC)、苄基(Bn)和对甲氧苯基(PMP)。
在一些实施例中，n优选为1或2。
在一些实施例中，Z优选为
在一些实施例中，R优选选自取代的或未取代的C1-C6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、和新戊基等)、C1-C4卤代烷基(如氯代甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯代乙基、溴代乙基、三氟乙基、三氟乙基、氯代丙基、溴代丙基、氯代丁基、和溴代丁基等)、C3-C6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、和环己基等)、氨基、氨基甲酰基、C1-C6氨基烷基(如任一碳原子被氨基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、和戊基等，且N任选被R2例如C1-4烷基和氨基保护基取代)、杂芳基(如吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、和苯并二噁茂基等，且碳原子任选被氨基取代)、C3-C6杂环烷基(如哌嗪基、和哌啶基等、且N原子任选被C1-C4烷基和C1-C4烷氧基羰基取代)、芳基(如苯基，且碳原子任选被C1-C4烷氧基羰基、对甲基(哌嗪基)甲基取代)、C1-C4氰基烷基(例如氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、和氰基丁基等)、二(C1-C4烷基)-N-(C1-C4)烷基(如二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、二甲氨基乙基、二乙氨基乙基、二甲氨基丙基、和二甲氨基丁基等)、C1-C6羟基烷基(如任一碳原子被羟基取代的甲基、乙基、丙基、丁基、和戊基等，且碳原子任选被氨基取代)、C1-C4烷基(C3-C6杂环烷基)(如吗啉基甲基、哌嗪基甲基、和哌嗪基乙基等，且N原子任选被C1-C4烷基取代)、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)(如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环丙基丙基、和环丙基丁基等)、C1-C4氨基烷基(氨基甲酰基)(如任一碳原子被氨基取代的乙基(氨基甲酰基)、和丙基(氨基甲酰基)等)、C1-C4烷基(杂芳基)(如碳原子任选被氨基取代的咪唑乙基、吲哚乙基、咪唑丙基、和吲哚丙基等)、和C1-C4烷基(芳基)(如碳原子任选被氨基、羟基取代的苯甲基、苯乙基、和苯丙基等)。
在一些实施方式中，m为1，且X为N，Y为化学键，本发明的化合物由式(II)表示：
其中，n、Z和R如上文所定义。在该实施方式中，n优选为1或2。
在又一实施方式中，m为2，且X为N，Y为化学键，本发明的化合物由式(III)表示：
其中，n、Z和R如上文所定义。在该实施方式中，n优选为1。
在另一实施方式中，m为2，且X为CH，Y为NH，本发明的化合物由式(IV)表示：
其中，n、Z和R如上文所定义。在该实施方式中，n优选为1。
本发明所涉及带有手性的化合物，其构型可以是任意构型或者混合的外消旋体。
一方面，本文优选提供选下列的化合物，这些优选化合物的结构如表1所示。
对于各个变量，上述基团的任意组合也在本文考虑之中。可以理解的是：本文所提供的化合物上的取代基和取代模式可以由本领域技术人员进行选择，以便提供化学上稳定的且可以使用本领域已知的技术以及本文阐述的技术合成的化合物。
本文描述的是新型的激酶抑制剂。本文也描述了此化合物的药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、药物活性代谢物和前药。
在另外的或进一步的实施方式中，将本文描述的化合物给予有需要的生物体后在其体内代谢产生代谢物，所产生的代谢物然后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文描述的化合物可以被制成和/或被用作药学可接受的盐。药学可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，通过将化合物的游离碱形式与药学可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、2-萘磺酸、叔丁基乙酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、羟基萘酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)碱加成盐，其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或与有机碱配位。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺，等等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
药学可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各种方法分析和鉴定，所述方法包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或它们的任何组合。
使用以下技术的至少一种回收所述盐：过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、溶剂蒸发，或水溶液的情况下使用冻干法。
筛选和表征药学可接受的盐、多晶型和/或溶剂化物可以使用多种技术完成，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱、显微镜方法、元素分析。使用的各种光谱技术包括但不限于Raman、FTIR、UVIS和NMR(液体和固体状态)。各种显微镜技术包括但不限于IR显微镜检术和拉曼(Raman)显微镜检术。
本发明的激酶抑制剂的用途
式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药以及包括其的药物组合物在下文中又称为“本发明的物质”。
本发明的物质可用于治疗或预防超敏反应或自身免疫性炎性相关病症。其中，所述超敏反应和自身免疫性炎性相关病症选自：过敏性鼻炎、气喘、异位性皮炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、牛皮癣、免疫型血小板减少性紫斑症、炎症性肠病、结肠炎、慢性阻塞性肺病、薛格连氏症候群(syndrome)、寻常天疱疮、特发性浆细胞性淋巴结病变、动脉粥样硬化、心肌梗塞及血栓形成及其组合。
优选对温血动物、尤其人类肠内给药如鼻、口腔、直肠或尤其口服给药，和肠胃外给药如静脉内、肌内或皮下给药。活性成分的剂量依赖于所要治疗的疾病和品种、其年龄、体重与个体条件、个体药动学数据和给药方式。
可以与式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物联合使用的化合物可以如本领域所述制备和给药。
在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
化合物的制备
使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本文描述的方法组合，可以合成式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物。另外，本文给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。
在某些实施方式中，本文提供的是本文描述的激酶抑制剂化合物的制备方法及其使用方法。在某些实施方式中，本文描述的化合物可以使用以下合成的方案合成。可以使用与下述类似的方法，通过使用适当的可选择的起始原料，合成化合物。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本文描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本文公开的化合物的反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本文提供的分子中的各种部分。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
使用本文描述的合成方法，以好的收率和纯度获得本文公开的化合物。按照本文公开的方法制备的化合物通过本领域已知的常规方法纯化，例如过滤、重结晶、色谱、蒸馏及其组合。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的芳香环部分上的位点，可以易于发生各种代谢反应，因此适当的取代基被引入至芳香环结构上，例如，仅仅举例说明，卤素能还原、减小或消除这种代谢途径。
实施例
以下具体的非限制性实施例将被解释为仅仅是说明性的，并不以任何方式限制本公开。虽然无需进一步详细描述，但是可以相信本领域技术人员能基于本文的描述，完全利用本公开。
实施例化合物参见表1。制备式(II)的化合物的合成方案的非限制性实施例参见方案I。制备式(III)的化合物的合成方案的非限制性实施例参见方案II。制备式(IV)的化合物的合成方案的非限制性实施例参见方案III。
表1实施例化合物结构
方案I
实施例1
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮化合物1的合成
如方案I所示，使用a合成b，其中a可通过本领域已知的方法制备或市售可得。在a合成b时，用(S)-N-叔丁氧羰基-3-哌啶醇，得到R构型的中间体b。中间体b(0.1g)用4N HCl的二氧六环溶液(1ml)处理，室温搅拌1小时，然后浓缩至干燥产品0.08g，溶于4ml二氯甲烷中，依次加入二异丙基乙胺(0.2mL)、环丙甲酸(0.03g)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HATU(0.15g)，于室温搅拌30分钟，后加入20ml二氯甲烷稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空旋干。残余物经柱层析提纯，得到化合物1(0.03g)，Exact Mass(计算值):454.21；MS(ESI)m/z(M+1)+:455.22。
实施例2
(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙烷酮化合物2的合成
化合物2的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):482.17；MS(ESI)m/z(M+1)+:483.1722。
实施例3
(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺化合物3的合成
化合物3的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):518.13；MS(ESI)m/z(M+1)+:519.1315。
实施例4
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-磺酰胺化合物4的合成
化合物4的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):465.16；MS(ESI)m/z(M+1)+:466.1615。
实施例5
(R)-2-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-草酰胺化合物5的合成
化合物5的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):457.19；MS(ESI)m/z(M+1)+:458.1915。
实施例6
(S)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-酮化合物6的合成
化合物6的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):523.24；MS(ESI)m/z(M+1)+:524.2413。
实施例7
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-酮化合物7的合成
化合物7的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):523.23；MS(ESI)m/z(M+1)+:524.2314。
实施例8
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-酮化合物8的合成
化合物8的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):572.26；MS(ESI)m/z(M+1)+:573.2615。
实施例9
(S)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-酮化合物9的合成
化合物9的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):572.26；MS(ESI)m/z(M+1)+:573.2614。
实施例10
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-羟基苯基)丙-1-酮化合物10的合成
化合物10的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):549.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:550.2514。
实施例11
(S)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-羟基苯基)丙-1-酮化合物11的合成
化合物11的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):549.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:550.2516。
实施例12
(S)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基戊-1-酮化合物12的合成
化合物12的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.27；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2716。
实施例13
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(吡啶-3-基)甲酮化合物13的合成
化合物13的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):491.21；MS(ESI)m/z(M+1)+:492.2121。
实施例14
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮化合物14的合成
化合物14的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):498.58；MS(ESI)m/z(M+1)+:499.5821。
实施例15
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(嘧啶-5-基)甲酮化合物15的合成
化合物15的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):492.20；MS(ESI)m/z(M+1)+:493.2021。
实施例16
(R)-4-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯化合物16的合成
化合物16的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):548.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:549.2221。
实施例17
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(6-氨基吡啶-3-基)甲酮化合物17的合成
化合物17的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):506.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:507.2221。
实施例18
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3,4-亚甲二氧基苯甲酮化合物18的合成
化合物18的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):534.20；MS(ESI)m/z(M+1)+:535.2021。
实施例19
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-哌啶甲酮化合物19的合成
化合物19的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):497.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:498.2521。
实施例20
(R)-3-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3丙腈酮化合物20的合成
化合物20的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):453.19；MS(ESI)m/z(M+1)+:454.1922。
实施例21
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(2-氨基嘧啶-5-基)甲酮化合物21的合成
化合物21的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):507.21；MS(ESI)m/z(M+1)+:508.2134。
实施例22
(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮化合物22的合成
化合物22的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):471.24；MS(ESI)m/z(M+1)+:472.2431。
实施例23
1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基丙-1-酮化合物23的合成
化合物23的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):458.21；MS(ESI)m/z(M+1)+:458.2124。
实施例24
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-1酮化合物24的合成
化合物24的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):457.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:458.2234。
实施例25
(2R,3R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基戊-1-酮化合物25的合成
化合物25的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.27；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2731。
实施例26
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮化合物26的合成
化合物26的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):533.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:534.2541。
实施例27
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基戊-1-酮化合物27的合成
化合物27的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.27；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2733。
实施例28
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-甲基戊-1-酮化合物28的合成
化合物28的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):485.58；MS(ESI)m/z(M+1)+:486.5833。
实施例29
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(异噁唑-5-基)甲酮化合物29的合成
化合物29的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):481.19；MS(ESI)m/z(M+1)+:482.1921。
实施例30
(R)-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺化合物30的合成
化合物30的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):464.16；MS(ESI)m/z(M+1)+:465.1622。
实施例31
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-吗啉乙酮化合物31的合成
化合物31的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2531。
实施例32
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(环戊-2-基)乙酮化合物32的合成
化合物32的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):496.26；MS(ESI)m/z(M+1)+:496.2631。
实施例33
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮化合物33的合成
化合物33的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):511.27；MS(ESI)m/z(M+1)+:512.2731。
实施例34
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙酮化合物34的合成
化合物34的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):428.20；MS(ESI)m/z(M+1)+:429.2031。
实施例35
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)甲酮化合物35的合成
化合物35的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):602.31；MS(ESI)m/z(M+1)+:602.3123。
实施例36
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氯丙酮化合物36的合成
化合物36的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):476.17；MS(ESI)m/z(M+1)+:477.1723。
实施例37
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-溴丙酮化合物37的合成
化合物37的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):520.12；MS(ESI)m/z(M+1)+:522.1217。
实施例38
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氯丙酮化合物38的合成
化合物38的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):476.17；MS(ESI)m/z(M+1)+:477.1725。
实施例39
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮化合物39的合成
化合物39的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):526.28；MS(ESI)m/z(M+1)+:527.2826。
实施例40
(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-(丙磺基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺化合物40的合成
化合物40的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):492.19；MS(ESI)m/z(M+1)+:493.1921。
实施例41
(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-(乙磺基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺化合物41的合成
化合物41的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):478.18；MS(ESI)m/z(M+1)+:479.1821。
实施例42
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)三氯乙酮化合物42的合成
化合物42的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):478.18；MS(ESI)m/z(M+1)+:479.1821。
实施例43
(R)-2-氨基-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙酮化合物43的合成
化合物43的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):443.21；MS(ESI)m/z(M+1)+:444.2118。
实施例44
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-羟基丁酮化合物44的合成
化合物44的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):487.23；MS(ESI)m/z(M+1)+:488.2321。
实施例45
(R)-2-氨基-1-((R)3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酮化合物45的合成
化合物45的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):485.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:486.2531。
实施例46
(R)-3-氨基-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙酮化合物46的合成
化合物46的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):457.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:457.2221。
实施例47
(R)-2-氨基-1-((R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙酮化合物47的合成
化合物47的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):457.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:458.2226。
实施例48
(R)-2-氨基-1-((R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-羟基丙酮化合物48的合成
化合物48的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):473.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:474.2225。
实施例49
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3,3-二甲基丁酮化合物49的合成
化合物49的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):473.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:474.2225。
实施例50
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丁酮化合物50的合成
化合物50的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):473.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:474.2226。
实施例51
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3,3,3-三氟丙酮化合物51的合成
化合物51的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):496.18；MS(ESI)m/z(M+1)+:497.1824。
实施例52
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-环丙基乙酮化合物52的合成
化合物52的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):468.23；MS(ESI)m/z(M+1)+:469.2327。
实施例53
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酮化合物53的合成
化合物53的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):470.24；MS(ESI)m/z(M+1)+:471.2427。
实施例54
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁酮化合物54的合成
化合物54的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):456.23；MS(ESI)m/z(M+1)+:457.2327。
实施例55
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙酮化合物55的合成
化合物55的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):470.24；MS(ESI)m/z(M+1)+:471.2426。
实施例56
(S)-4-氨基-5-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-5-羰基戊酰胺化合物56的合成
化合物56的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):514.24；MS(ESI)m/z(M+1)+:515.2428。
实施例57
(R)-4-氨基-5-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-5-羰基戊酰胺化合物57的合成
化合物57的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):514.24；MS(ESI)m/z(M+1)+:515.2427。
实施例58
(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酮化合物58的合成
化合物58的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):540.31；MS(ESI)m/z(M+1)+:541.3135。
实施例59
(R)-(2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羰基)乙基氨基甲酸叔丁酯59的合成
化合物59的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):543.26；MS(ESI)m/z(M+1)+:544.2627。
实施例60
(R)-4-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸甲酯化合物60的合成
化合物60的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):555.26；MS(ESI)m/z(M+1)+:556.2627。
实施例61
(R)-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基-4-甲基戊-1-酮化合物61的合成
化合物61的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):500.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:501.2527。
实施例62
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-5-氨基戊酮化合物62的合成
化合物62的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):485.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:486.2526。
实施例63
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基己-1-酮化合物63的合成
化合物63的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):500.25；MS(ESI)m/z(M+1)+:501.2528。
实施例64
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氨基乙酮化合物64的合成
化合物64的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):429.19；MS(ESI)m/z(M+1)+:430.1928。
实施例65
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮化合物65的合成
化合物65的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):457.22；MS(ESI)m/z(M+1)+:458.2225。
实施例66
(R)-(2-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-羰基)乙基氨基甲酸叔丁酯化合物66的合成
化合物66的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):529.24；MS(ESI)m/z(M+1)+:530.2427。
实施例67
(R)-1-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺化合物67的合成
化合物67的合成通过使用类似于实施例1中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):450.15；MS(ESI)m/z(M+1)+:451.1527。
实施例68
(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮化合物68的合成
方案II
如方案II所示，化合物68的合成通过使用类似于实施例1中所述的方法由a合成c，只不过将原料由(S)-N-叔丁氧羰基-3-哌啶醇替换为N-叔丁氧羰基-4-哌啶醇。将化合物c溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温搅拌2小时，后浓缩，残渣加入乙酸乙酯和水溶性的碳酸钾，有机相干燥,过滤浓缩，搅拌下加入4.0M HCl的1,4-二氧六环溶液，固体收集并用乙酸乙酯洗，后固体溶于乙酸乙酯和碳酸钾的溶液中，有机相干燥浓缩得中间体d。将化合物d(20mg,0.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入1-甲基哌啶-4-甲酸(7.4mg,0.05mmol)，二异丙基乙基胺(7.4mg,0.05mmol)，HATU(21.6mg,0.05mmol)，混合物室温下搅拌0.5小时，后加乙酸乙酯稀释，水洗，干燥，浓缩柱层析得12mg白色固体化合物68。ExactMass(计算值):511.62；MS(ESI)m/z(M+1)+:512.6227。
实施例69
1-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮化合物69的合成
化合物69的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):526.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:527.6329。
实施例70
1-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-吗啉乙酮化合物70的合成
化合物70的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.59；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.5917。
实施例71
(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)甲酮化合物71的合成
化合物71的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):602.73；MS(ESI)m/z(M+1)+:603.7325。
实施例72
1-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮化合物72的合成
化合物72的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):471.55；MS(ESI)m/z(M+1)+:472.5532。
实施例73
1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺化合物73的合成
化合物73的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):464.54；MS(ESI)m/z(M+1)+:465.5423。
实施例74
(R)-2-氨基-1-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮化合物74的合成
化合物74的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.61；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.6128。
实施例75
1-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙酮化合物75的合成
化合物75的合成通过使用类似于实施例68中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):457.53；MS(ESI)m/z(M+1)+:458.5316。
实施例76
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)乙酰胺化合物76的合成
方案III
如方案II所示，化合物76的合成通过使用类似于实施例1中所述的方法由a合成e，只不过将原料由(S)-N-叔丁氧羰基-3-哌啶醇替换为N-Boc-4-氨基环己醇。将化合物e溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温搅拌2小时，后浓缩，残渣加入乙酸乙酯和水溶性的碳酸钾，有机相干燥,过滤浓缩，搅拌下加入4.0M HCl的1,4-二氧六环溶液，固体收集并用乙酸乙酯洗，后固体溶于乙酸乙酯和碳酸钾的溶液中，有机相干燥浓缩得中间体f。将化合物f(20mg,0.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入2-(二甲基氨基)乙酸(5.1mg,0.05mmol)，二异丙基乙基胺(7.4mg,0.05mmol)，HATU(21.6mg,0.05mmol)，混合物室温下搅拌0.5小时，后加乙酸乙酯稀释，水洗，干燥，浓缩柱层析得16mg白色固体化合物76。ExactMass(计算值):485.58；MS(ESI)m/z(M+1)+:486.5816。
实施例77
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐化合物77的合成
化合物77的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.64；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.6423。
实施例78
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)甲基磺酰胺化合物78的合成
化合物78的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):478.57；MS(ESI)m/z(M+1)+:479.5717。
实施例79
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲基氨基)乙酰胺化合物79的合成
化合物79的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):471.55；MS(ESI)m/z(M+1)+:472.5521。
实施例80
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基氨基哌啶-4-甲酰胺化合物80的合成
化合物80的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):525.64；MS(ESI)m/z(M+1)+:526.6422。
实施例81
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺化合物81的合成
化合物81的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):540.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:541.6625。
实施例82
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-吗啉乙酰胺化合物82的合成
化合物82的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):527.62；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.6223。
实施例83
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-氰基乙酰胺化合物83的合成
化合物83的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):467.52；MS(ESI)m/z(M+1)+:468.5218。
实施例84
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐化合物84的合成
化合物84的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):513.64；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.6424。
实施例85
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐化合物85的合成
化合物85的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):513.64；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.6425。
实施例86
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-3-甲基丁酰胺盐酸盐化合物86的合成
化合物86的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.61；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2785。
实施例87
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺盐酸盐87的合成
化合物87的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2985。
实施例88
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰胺化合物88的合成
化合物88的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3065。
实施例89
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-3-甲基丁酰胺盐酸盐化合物89的合成
化合物89的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.61；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2787。
实施例90
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺盐酸盐90的合成
化合物90的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2986。
实施例91
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰胺化合物91的合成
化合物91的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3067。
实施例92
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐92的合成
化合物92的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3063。
实施例93
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-4-甲基戊酰胺93的合成
化合物93的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):541.69；MS(ESI)m/z(M+1)+:542.3263。
实施例94
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-甲基戊酰胺94的合成
化合物94的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2963。
实施例95
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐95的合成
化合物95的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3065。
实施例96
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-4-甲基戊酰胺96的合成
化合物96的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):541.69；MS(ESI)m/z(M+1)+:542.3266。
实施例97
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-丁酰胺盐酸盐化合物97的合成
化合物97的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):485.58；MS(ESI)m/z(M+1)+:486.2666。
实施例98
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲氨基)-丁酰胺盐酸盐98的合成
化合物98的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.61；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2766。
实施例99
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)丁酰胺化合物99的合成
化合物99的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2966。
实施例100
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-丁酰胺盐酸盐化合物100的合成
化合物100的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):485.58；MS(ESI)m/z(M+1)+:486.2669。
实施例101
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲氨基)丁酰胺盐酸盐101的合成
化合物101的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.61；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2769。
实施例102
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)丁酰胺化合物102的合成
化合物102的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2963。
实施例103
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-戊酰胺盐酸盐化合物103的合成
化合物103的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.61；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2763。
实施例104
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲氨基)-戊酰胺盐酸盐104的合成
化合物104的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2963。
实施例105
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-戊酰胺105的合成
化合物105的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3063。
实施例106
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-戊酰胺盐酸盐化合物106的合成
化合物106的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):499.61；MS(ESI)m/z(M+1)+:500.2769。
实施例107
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲氨基)-戊酰胺盐酸盐107的合成
化合物107的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2971。
实施例108
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-戊酰胺108的合成
化合物108的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3068。
实施例109
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐化合物109的合成
化合物109的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3074。
实施例110
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基-2-(二甲氨基)戊酰胺化合物110的合成
化合物110的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):541.69；MS(ESI)m/z(M+1)+:542.3274。
实施例111
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐化合物111的合成
化合物111的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2974。
实施例112
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐化合物112的合成
化合物112的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3074。
实施例113
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基-2-(二甲氨基)戊酰胺化合物113的合成
化合物113的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):541.69；MS(ESI)m/z(M+1)+:542.3277。
实施例114
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐化合物114的合成
化合物114的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):513.63；MS(ESI)m/z(M+1)+:514.2976。
实施例115
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐化合物115的合成
化合物115的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3077。
实施例116
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基-2-(二甲氨基)戊酰胺化合物116的合成
化合物116的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):541.69；MS(ESI)m/z(M+1)+:542.3280。
实施例117
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐化合物117的合成
化合物117的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):527.66；MS(ESI)m/z(M+1)+:528.3082。
实施例118
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基-2-(二甲氨基)戊酰胺化合物118的合成
化合物118的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):541.69；MS(ESI)m/z(M+1)+:542.3283。
实施例119
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺盐酸盐119的合成
化合物119的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):580.68；MS(ESI)m/z(M+1)+:581.2983。
实施例120
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(甲氨基)乙酰胺盐酸盐120的合成
化合物120的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):594.71；MS(ESI)m/z(M+1)+:595.3183。
实施例121
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(二甲氨基)乙酰胺121的合成
化合物121的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):608.73；MS(ESI)m/z(M+1)+:609.3383。
实施例122
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺122的合成
化合物122的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为反-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):565.67；MS(ESI)m/z(M+1)+:566.2883。
实施例123
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺123的合成
化合物123的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):565.67；MS(ESI)m/z(M+1)+:566.2886。
实施例124
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺盐酸盐124的合成
化合物124的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):580.68；MS(ESI)m/z(M+1)+:581.2988。
实施例125
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(甲氨基)乙酰胺盐酸盐125的合成
化合物125的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):594.71；MS(ESI)m/z(M+1)+:595.3187。
实施例126
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(二甲氨基)乙酰胺126的合成
化合物126的合成通过使用类似于实施例76中所述的步骤完成，只不过将原料由N-Boc-4-氨基环己醇替换为顺-4-Boc-氨基环己醇。Exact Mass(计算值):608.73；MS(ESI)m/z(M+1)+:609.3390。
实施例127：体外抑制活性(酶活)检测
在体外酶活实验中测定本发明化合物对蛋白激酶RIPK2(购自Promega)的IC50值。取RIPK2蛋白激酶9μL(6ng/μL)分别与三倍梯度稀释的测试化合物1μL室温反应4小时(药物终浓度为10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM)；加入2μL ATP和3μL底物Poly(4:1Glu,Tyr)Peptide(Promega，美国)(终浓度分别为10μM和0.2μg/μL)，37℃反应1小时；取5μL反应后的激酶溶液，加入5μL ADP-GloTM(Promega，美国)试剂室温反应40分钟以终止激酶反应并消耗完剩余的ATP；加入10μL激酶检测试剂将ADP转化成ATP，使用偶联的萤光素酶/萤光素反应检测新合成的ATP，利用Envision读数后作图，计算IC50值(表2)，实验结果如表2所示。本发明的示例性化合物对RIPK2蛋白激酶具有强烈的抑制作用，这些结果说明本发明化合物是RIPK2激酶的抑制剂。
表2相对于RIPK2激酶的体外抑制活性(酶活)测试结果
RIPK2(IC50/nM)
化合物3 0.09
化合物4 0.01
化合物21 0.076
化合物22 0.029
化合物23 0.015
化合物29 0.026
化合物30 0.022
化合物32 0.052
化合物33 0.027
化合物35 0.014
化合物39 0.047
化合物40 0.02
化合物41 0.03
化合物43 0.009
化合物44 0.007
化合物45 0.019
化合物46 0.011
化合物47 0.01
化合物48 0.006
化合物52 0.024
化合物72 0.006
化合物73 0.003
化合物76 0.007
化合物78 0.006
实施例128：化合物22对大鼠灌肠诱导的大鼠肠炎的治疗作用
共60只雄性Wistar大鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)随机分为6组，每组10只：G1组为空白对照组；G2-G6组为DNBS溶液(东京化成工业株式会社，50mg/mLDNBS溶于30％乙醇)给大鼠灌肠诱导的大鼠肠炎模型组。在利用DNBS诱导肠炎前两天开始对各种动物给药，给药方案如下表3所述。
结肠炎的诱导方法如下。给药前大鼠禁食40小时，并且在禁食期间给大鼠皮下注射5％葡萄糖盐水(10mL/kg，每天一次)。第0天，利用舒泰(腹腔注射，25mg/kg，购自药房)和甲苯噻嗪(腹腔注射，5mg/kg，购自Sigma-Aldrich)麻醉禁食大鼠。G2-G6模型组，将软管从肛门伸入到结肠左曲(约肛门8cm处)，利用DNBS灌肠(0.5mL/只)诱导大鼠结肠炎。G1空白对照组利用30％乙醇以同样的方法进行灌肠。灌肠的动物使其头下低15分钟，然后保持特伦德伦伯卧位姿势直到动物苏醒，以避免灌肠液回流。
表3分组及给药方案
给药期间，每天记录所有组大鼠体重。6天后将动物安乐死，取结直肠组织，测量结直肠的溃疡面积、以及粘连程度、肠梗塞程度、溃疡程度、肠壁增厚程度，评估肠壁的病理学情况，根据表4评估结肠损伤状况。
如果溃疡为不规则的形状，它可以被认为是矩形，然后测量其长度和宽度进行溃疡面积评估。溃疡面积(cm2)＝溃疡长度(cm)×溃疡宽度(cm)。各组溃疡面积的结果显示于图2中。
表4宏观评估大鼠结肠溃疡评分
如图1-3所示，阳性给药受试物(GSK2983559，10mg/kg)(G3)在炎症性结肠炎模型动物上经过一天两次给药的结果显示，G3组实验动物的体重以及结直肠组织宏观溃疡面积及粘连程度、肠梗塞程度、溃疡程度、肠壁增厚程度评分显著小于G2组(P<0.05)。本发明的化合物22在以20mg/kg给药时(G6组)，动物体重、结直肠组织溃疡面积及粘连程度、肠梗塞程度、溃疡程度、肠壁增厚程度评分也显著小于G2组，和阳性对照组相当，这证明本发明的化合物对于炎症性肠病模型有很好的治疗效果。
实施例129：使用化合物22对大鼠关节炎模型的治疗作用
实验动物：50只体重180±20g雄性SD大鼠(由青龙山动物繁殖中心提供，许可证号SCXK(苏)2017-0001)。常规颗粒饲料(江苏协同生物有限公司)饲喂，饲养于清洁级动物房。12h/12h光照/黑暗循环，自由摄食饮水，温度维持20-26℃，相对湿度40-70％。将50只SD大鼠分为5组，分别为正常组、溶媒组、阳性对照组(美洛昔康)(购自药房)、化合物22 10mg/kg给药组、化合物22 30mg/kg给药组，每组10只动物，每天一次给药，连续给药21天。
根据医药实验动物模型制作与应用中描述的方法及模式动物中心佐剂性关节炎模型构建标准操作规程构建模型，方法如下：
佐剂乳化
1)将卡介苗(购自美国Difco，H37Ra)于80℃水浴灭活2小时，溶于弗氏佐剂(购自美国，Sigma-Aldrich)中，制备10mg/ml溶液；2)用5ml无菌注射器吸取3ml弗氏完全佐剂卡介苗溶液，用另一5ml无菌注射器吸取3ml弗氏完全佐剂卡介苗溶液；3)连接一次性无菌三通阀，反复推动注射器混匀佐剂；4)充分乳化后，将乳化后的佐剂滴于水中，液滴维持至少30秒不扩散为乳化完全。
模型构建
1)将10％水合氯醛(购自美国，Sigma-Aldrich)按0.3ml/100g剂量腹腔注射大鼠麻醉；2)待大鼠麻醉后，取1ml注射器吸取乳化后佐剂，按0.1ml/只剂量从大鼠右后足足趾皮内注射；3)注射完全后，按压30秒，防止佐剂溢出，75％乙醇消毒足趾；4)正常组大鼠足趾皮下注射等体积生理盐水作空白对照，并以此作为造模第1天；5)将造模后大鼠置于饲养笼，常规饲养。
每只大鼠从造模后7天开始灌胃给药，每天1次，正常组和溶媒组每天灌胃等体积柠檬酸盐溶液。
足爪肿胀度测量：1)给药前用足趾容积测量仪测量并记录各组别大鼠右后足足爪容积，并以此为造模前的基础值；2)给药终末(第21天)测量一次大鼠足爪容积，并以此为继发值；3)根据公式计算各组别大鼠的足爪肿胀体积：
Δml＝致炎后足爪容积(ml)-致炎前足爪容积(ml)
关节炎指数评分如下：给药终末(第21天)，根据下表5中的评分标准对各组别大鼠进行评定，每只大鼠右后足的病变程度评分累计即为关节炎指数评分，四足评分最高分为16分。
表5足爪关节炎指数评分标准
分值 症状表现
0分 无肿胀
1分 踝关节出现轻微红肿
2分 踝关节到趾关节或掌关节出现轻微红肿
3分 踝关节到趾关节或掌关节出中度微红肿
4分 踝关节到趾关节或掌关节出现重度红肿
结果如图4和图5所示。化合物22口服给药10mg/kg和30mg/kg时，在由佐剂诱导的大鼠关节炎模型中均对大鼠的足爪肿胀有显著的改善。
工业应用性
本发明提供一种RIPK2激酶抑制剂化合物，其可以用于降低或抑制细胞或受试者的RIPK2激酶活性，并且/或者在受试者中预防或治疗RIPK2相关病症，例如超敏反应或自身免疫性炎性相关病症。因而，可将其制成相应的药物，适于工业应用。
尽管本文对本发明作了详细说明，但本发明不限于此，本技术领域的技术人员可以根据本发明的原理进行修改，因此，凡按照本发明的原理进行的各种修改都应当理解为落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、酯、酸、代谢物或前药，在制备用于治疗或预防超敏反应或自身免疫性炎性相关病症的药物中的用途：
其中：
m为选自1或2的整数；
n为选自0-4的整数；
X为N或CH，且当X为N时，Y为化学键，当X为CH时，Y为NH；
Z选自CH2、
R选自氨基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C8环烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8卤代烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8氨基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8氰基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8羟基烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷氧基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C3-C8杂环烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的芳基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的杂芳基、氨基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C8环烷基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C3-C8杂环烷基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的芳基甲酰基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基氨基(C1-C8)烷基、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基(C3-C6环烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C3-C6环烷基(C1-C8烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(C3-C6杂环烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C3-C6杂环烷基(C1-C8烷基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8烷基(芳基)、未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代或杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(杂芳基)、以及未取代的或碳原子任选被1至3个独立的R1取代的C1-C8氨基烷基(氨基甲酰基)；
R1选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂原子任选被R2取代的杂芳基、C1-C8烷氧基羰基、杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(杂芳基)、和杂原子任选被R2取代的C1-C8烷基(C3-C6杂环烷基)；
R2选自氨基保护基、C1-C8烷基、和C1-C8烷氧基羰基。氨基保护基独立地选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基和对甲氧苯基。
2.根据权利要求1所述的用途，其中n为1或2。
3.根据权利要求1所述的用途，其中
Z为
4.根据权利要求1所述的用途，其中
R选自取代的或未取代的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、氨基、氨基甲酰基、C1-C6氨基烷基、杂芳基、C3-C6杂环烷基、芳基、C1-C4氰基烷基、二(C1-C4烷基)-N-(C1-C4)烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C4烷基(C3-C6杂环烷基)、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)、C1-C4氨基烷基(氨基甲酰基)、C1-C4烷基(杂芳基)、和C1-C4烷基(芳基)。
5.根据权利要求1所述的用途，其中
m为1，且X为N，Y为化学键，所述化合物由式(II)表示：
6.根据权利要求1所述的用途，其中
m为2，且X为N，Y为化学键，所述化合物由式(III)表示：
7.根据权利要求1所述的用途，其中
m为2，且X为CH，Y为NH，所述化合物由式(IV)表示：
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自：
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(环丙基)甲酮(1)；
(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙烷酮(2)；
(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-磺酰胺(4)；
(R)-2-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-草酰胺(5)；
(S)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-酮(6)；
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-1-酮(7)；
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-酮(8)；
(S)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-酮(9)；
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-羟基苯基)丙-1-酮(10)；
(S)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-羟基苯基)丙-1-酮(11)；
(S)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基戊-1-酮(12)；
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(吡啶-3-基)甲酮(13)；
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(哌嗪-1-基)甲酮(14)；
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(嘧啶-5-基)甲酮(15)；
(R)-4-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯(16)；
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(6-氨基吡啶-3-基)甲酮(17)；
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3,4-亚甲二氧基苯甲酮(18)；
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-哌啶甲酮(19)；
(R)-3-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3丙腈酮(20)；
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(2-氨基嘧啶-5-基)甲酮(21)；
(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮(22)；
1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基丙-1-酮(23)；
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮(24)；
(2R,3R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基戊-1-酮(25)；
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-苯基丙-1-酮(26)；
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基戊-1-酮(27)；
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-4-甲基戊-1-酮(28)；
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(异噁唑-5-基)甲酮(29)；
(R)-1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(30)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-吗啉乙酮(31)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(环戊-2-基)乙酮(32)；
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮(33)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙酮(34)；
(R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)甲酮(35)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-氯丙酮(36)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-溴丙酮(37)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-氯丙酮(38)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(39)；
(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-(丙磺基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(40)；
(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-(乙磺基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(41)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)三氯乙酮(42)；
(R)-2-氨基-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)乙酮(43)；
(R)-2-氨基-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-羟基丁酮(44)；
(R)-2-氨基-1-((R)3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酮(45)；
(R)-3-氨基-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙酮(46)；
(R)-2-氨基-1-((R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙酮(47)；
(R)-2-氨基-1-((R)-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-羟基丙酮(48)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3,3-二甲基丁酮(49)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丁酮(50)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3,3,3-三氟丙酮(51)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-环丙基乙酮(52)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酮(53)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁酮(54)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙酮(55)；
(S)-4-氨基-5-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-5-羰基戊酰胺(56)；
(R)-4-氨基-5-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-5-羰基戊酰胺(57)；
(R)-1-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酮(58)；
(R)-(2-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羰基)乙基氨基甲酸叔丁酯(59)；
(R)-4-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸甲酯(60)；
(R)-1-((R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基-4-甲基戊-1-酮(61)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-5-氨基戊酮(62)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-羟基己-1-酮(63)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-氨基乙酮(64)；
(R)-3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮(65)；
(R)-(2-(3-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)-2-羰基)乙基氨基甲酸叔丁酯(66)；
(R)-1-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(67)；
(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮(68)；
1-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(69)；
1-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-吗啉乙酮(70)；
(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)甲酮(71)；
1-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮(72)；
1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(73)；
(R)-2-氨基-1-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮(74)；
1-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙酮(75)；
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)乙酰胺(76)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐(77)；
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)甲基磺酰胺(78)；
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲基氨基)乙酰胺(79)；
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-1-甲基氨基哌啶-4-甲酰胺(80)；
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(81)；
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-吗啉乙酰胺(82)；
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-氰基乙酰胺(83)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐(84)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐(85)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-3-甲基丁酰胺盐酸盐(86)；
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺盐酸盐(87)；
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰胺(88)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-3-甲基丁酰胺盐酸盐(89)；
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺盐酸盐(90)；
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-3-甲基丁酰胺(91)；
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐(92)；
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-4-甲基戊酰胺(93)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-甲基戊酰胺(94)；
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐(95)；
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-4-甲基戊酰胺(96)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-丁酰胺盐酸盐(97)；
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲氨基)-丁酰胺盐酸盐(98)；
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)丁酰胺(99)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-丁酰胺盐酸盐(100)；
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲氨基)丁酰胺盐酸盐(101)；
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)丁酰胺(102)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-戊酰胺盐酸盐(103)；
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲氨基)-戊酰胺盐酸盐(104)；
(R)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-戊酰胺(105)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-戊酰胺盐酸盐(106)；
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(甲氨基)-戊酰胺盐酸盐(107)；
(S)-N-(4-(4-氨基-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-2-(二甲氨基)-戊酰胺(108)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐(109)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基-2-(二甲氨基)戊酰胺(110)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐(111)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐(112)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-4-甲基-2-(二甲氨基)戊酰胺(113)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐(114)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐(115)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基-2-(二甲氨基)戊酰胺(116)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基-2-(甲氨基)戊酰胺盐酸盐(117)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-4-甲基-2-(二甲氨基)戊酰胺(118)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺盐酸盐(119)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(甲氨基)乙酰胺盐酸盐(120)；
(R)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(二甲氨基)乙酰胺(121)；
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)顺-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺(122)；
N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺(123)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺盐酸盐(124)；
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(甲氨基)乙酰胺盐酸盐(125)；和
(S)-2-氨基-N-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)反-1,4-环己基)-2-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(二甲氨基)乙酰胺(126)。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中所述超敏反应或自身免疫性炎性相关病症是RIPK2相关病症。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述超敏反应或自身免疫性炎性相关病症选自：过敏性鼻炎、气喘、异位性皮炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、牛皮癣、免疫型血小板减少性紫斑症、炎症性肠病、结肠炎、慢性阻塞性肺病、薛格连氏症候群、寻常天疱疮、特发性浆细胞性淋巴结病变、动脉粥样硬化、心肌梗塞及血栓形成、及其组合。
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