CN114195790B - 一种依鲁替尼的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药合成技术领域，尤其是一种依鲁替尼的合成方法，包括以下步骤：(1)将化合物III与溶剂混合均匀，氮气保护下再加入三苯基膦、化合物IV和偶氮化合物，将该反应混合物搅拌过夜，过滤、浓缩和纯化，得到化合物II；(2)将化合物II与溶剂混合均匀，氮气置换保护，加入10％钯碳，保持反应物料在氢气压力下搅拌12小时。浓缩反应物料，将所得残留物溶解于二氯甲烷，加入三乙胺，接着加入丙烯酰氯，3小时后终止该反应。经后处理得到化合物I，即依鲁替尼。本方法总收率达到83％以上，纯度均达到99％以上，反应过程简单、反应条件温和且无环境污染、适合依鲁替尼的工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体领域为一种依鲁替尼的合成方法。
背景技术
依鲁替尼(ibrutinib，商品名Imbruvica)是由Pharmacyclics公司和强生旗下子公司杨森制药共同研制的第一个口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。至2015年1月，FDA已批准其用于4种B细胞恶性肿瘤的治疗，在其他B细胞淋巴瘤适应证的扩展研究仍值得期待。依鲁替尼通过对布鲁顿酪氨酸激酶的不可逆抑制机制发挥疗效，其被认为是迄今为止治疗套细胞淋巴瘤最重要的突破，并有望把慢性淋巴细胞白血病从死刑判决变成可控制的慢性疾病。
依鲁替尼的中文化学名称：1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮，化学结构式为：
目前，现有技术中(如US2008108636A1)大都采用如下反应路线：
在光延反应条件下，将4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯偶合得到化合物3，将化合物3脱保护(即除去Boc基团)，并使用标准酰化条件用丙烯酰氯酰化以形成化合物4，即依鲁替尼。该过程采用盐酸除去Boc基团，容易导致反应物的分解，产生二氧化碳气体，产物较杂，后处理比较复杂，增加了工艺成本。并且产物收率较低，纯度不高。
专利CN105008344和WO201468527公开了用硫酸二甲酯作为甲基化试剂制备依鲁替尼的方法，但甲基化反应比较困难，收率不高。而且硫酸二甲酯为剧毒品，被限制使用，为规模化生产带来了困难。
因此，针对现有技术中存在的缺陷，探索出一种新的依鲁替尼的合成方法，使得合成路线简单、成本低、收率高、纯度高且环境友好等优点，具有重大的意义。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种依鲁替尼的合成方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种依鲁替尼的合成方法，包括以下步骤：
(1)化合物II的制备：将化合物III与溶剂混合均匀，氮气保护下再加入三苯基膦、化合物IV和偶氮化合物，将该反应混合物搅拌过夜。反应结束后过滤、浓缩和纯化，得到化合物II；
(2)化合物I的制备：将化合物II与溶剂混合均匀，氮气置换保护，加入10％钯碳，保持反应物料在氢气压力下搅拌12小时。浓缩反应物料，将所得残留物溶解于二氯甲烷，加入三乙胺，接着加入丙烯酰氯，3小时后终止该反应，经后处理得到化合物I，即依鲁替尼；具体合成路线如下：
在制备化合物II的过程中，需要控制化合物III与化合物IV、三苯基膦、偶氮化合物的物料配比。若是物料配比控制不当，极其容易产生副产物，导致化合物II的收率下降，纯度偏低。在步骤(1)中，化合物III与化合物IV、三苯基膦、偶氮化合物的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5:1～1.5，可以但不局限于1:1:1.5:1.5、1:1.5:1:1、1:1.1:1.4:1.4、1:1.4:1.1:1.1、1:1.2:1.3:1.3、1:1.2:1.2:1.2、1:1.3:1.2:1.2或1:1.3:1.3:1.3。
在步骤(1)中，偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸二叔丁酯中的任一种，优选偶氮二甲酸二乙酯。
进一步地，反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二氧六环和乙醚中的任一种。
在步骤(1)中，需要控制反应过程中的反应温度，温度过高或过低容易出现副反应，产生大量副产物，反应不完全等现象，导致化合物II的收率降低，纯度不高。在本发明中控制反应温度为20～50℃，可以但不局限于20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃，为了获得更好的效果，反应温度优选为25～45℃。
对于本发明而言，在步骤(2)中，需要控制钯炭的添加量，钯炭的用量偏低，容易导致反应不完全；钯炭的用量偏高，容易发生副产物，且成本增加，均不利于反应的顺利进行，从而导致产物的收率和纯度偏低。在本发明中，化合物II与10％钯炭的质量比为1:0.2～0.5，可以但不局限于1:0.2、1:0.25、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45或1:0.5，为了获得更好的效果和节约成本，化合物II与10％钯炭的质量比为1:0.3～0.4。
在步骤(2)中，溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的任一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的合成方法以化合物III与化合物IV为原料，并控制反应过程中的反应温度和物料之间的配比，制成的化合物II经钯炭脱保护，丙烯酰氯酰化，得到化合物I，即依鲁替尼。该方法的总收率达到83％以上，纯度均达到99％以上，反应过程简单、反应条件温和且无环境污染、适合依鲁替尼的工业化大规模生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)向反应瓶中加入四氢呋喃200ml、化合物III(20g，66mmol)，氮气保护下再加入三苯基膦(22.3g，85mmol)、化合物IV(15.3g，80mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(14.8g，85mmol)。将该反应混合物在35℃下搅拌过夜。反应结束后过滤该反应混合物，并浓缩反应混合物，然后用快速色谱法纯化(戊烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物II 29.8g，收率94.7％，纯度99.6％。
(2)向100ml反应瓶中加入50ml甲醇、化合物II(5g，10mmol)，搅拌全溶，氮气置换保护，加入1.5g 10％钯碳(加约50％水湿润)。保持反应物料在氢气压力下搅拌12小时。浓缩反应物料，将所得残留物溶解于50ml二氯甲烷，加入4.5g三乙胺，接着加入丙烯酰氯(1.4g，15.5mmol)，3小时后终止该反应。该反应混合物用60ml质量分数为5％的柠檬酸水溶液洗涤，然后用60ml饱和食盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到4.04g化合物I，即依鲁替尼，收率91.8％，纯度99.3％。
实施例2
(1)向反应瓶中加入二氧六环200ml、化合物III(20g，66mmol)，氮气保护下再加入三苯基膦(17.3g，66mmol)、化合物IV(18.9g，99mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(13.3g，66mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌过夜。反应结束后过滤该反应混合物，并浓缩反应混合物，然后用快速色谱法纯化(戊烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物II 29.4g，收率93.5％，纯度99.5％。
(2)向100ml反应瓶中加入50ml乙醇、化合物II(5g，10mmol)，搅拌全溶，氮气置换保护，加入2.5g 10％钯碳(加约50％水湿润)。保持反应物料在氢气压力下搅拌12小时。浓缩反应物料，将所得残留物溶解于50ml二氯甲烷，加入4.5g三乙胺，接着加入丙烯酰氯(1.4g，15.5mmol)，3小时后终止该反应。该反应混合物用60ml质量分数为5％的柠檬酸水溶液洗涤，然后用60ml饱和食盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到3.95g化合物I，即依鲁替尼，收率89.6％，纯度99.1％。
实施例3
(1)向反应瓶中加入二氯甲烷200ml、化合物III(20g，66mmol)，氮气保护下再加入三苯基膦(26g，99mmol)、化合物IV(12.6g，66mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(22.8g，99mmol)。将该反应混合物在20℃下搅拌过夜。反应结束后过滤该反应混合物，并浓缩反应混合物，然后用快速色谱法纯化(戊烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到化合物II 28.9g，收率91.9％，纯度99.3％。
(2)向100ml反应瓶中加入50ml二氯甲烷、化合物II(5g，10mmol)，搅拌全溶，氮气置换保护，加入1.0g 10％钯碳(加约50％水湿润)。保持反应物料在氢气压力下搅拌12小时。浓缩反应物料，将所得残留物溶解于50ml二氯甲烷，加入4.5g三乙胺，接着加入丙烯酰氯(1.4g，15.5mmol)，3小时后终止该反应。该反应混合物用60ml质量分数为5％的柠檬酸水溶液洗涤，然后用60ml饱和食盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到3.98g化合物I，即依鲁替尼，收率90.4％，纯度99.1％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.一种依鲁替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物II的制备：将化合物III与溶剂混合均匀，氮气保护下再加入三苯基膦、化合物IV和偶氮化合物，将该反应混合物搅拌过夜，反应结束后过滤、浓缩和纯化，得到化合物II；
(2)化合物I的制备：将化合物II与溶剂混合均匀，氮气置换保护，加入10％钯碳，保持反应物料在氢气压力下搅拌12小时； 浓缩反应物料，将所得残留物溶解于二氯甲烷，加入三乙胺，接着加入丙烯酰氯，3小时后终止该反应，经后处理得到化合物I，即依鲁替尼；具体合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物III与化合物IV、三苯基膦、偶氮化合物的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5:1～1.5。
3.根据权利要求1所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸二叔丁酯中的任一种。
4.根据权利要求1所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、二氧六环和乙醚中的任一种。
5.根据权利要求1所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，反应温度为20～50℃。
6.根据权利要求1所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述化合物II与10％钯炭的质量比为1:0.2～0.5。
7.根据权利要求1所述的依鲁替尼的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的任一种。
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Non-Patent Citations (1)
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| 依鲁替尼合成路线图解;丁永正，等;《中国药物化学杂志》;20160228;第26卷(第1期);71-73 * |
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