CN104109168A - 四并环激酶抑制剂 - Google Patents

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CN104109168A CN201310139519.3A CN201310139519A CN104109168A CN 104109168 A CN104109168 A CN 104109168A CN 201310139519 A CN201310139519 A CN 201310139519A CN 104109168 A CN104109168 A CN 104109168A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的四并环激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4、M、W、X、Y和Z如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

Description

四并环激酶抑制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及四并环激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
背景技术
间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。
间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic large cell lymphoma， ALCL）中，后来发现在非小细胞肺癌（NSCLC）中亦有高表达。ALCL是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种独立类型，最新的WHO分类中ALCL被归类于外周T细胞淋巴瘤，占同期NHL的2%～7%。研究发现，正常的ALK专一表达于神经系统中，如脑，尤其是新生儿的脑中。约有半数患者产生致癌性的异常间变性淋巴瘤激酶融合蛋白(比如：NPM-ALK)，从而具有独特的临床病理特征，这种变异的蛋白对临床诊断、治疗以及预后都有重要指导意义，成为目前研究的热点。
ALK在某些ALCL/NSCLC中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易位均可产生相应的融合蛋白。对这些融合基因分析表明，它们都含有ALK 基因3’端编码胞内激酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的序列，从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性转化。由此，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机制。
由此可见，研发针对ALK的小分子抑制剂，可以有效的降低突变ALK基因对下游蛋白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用，具有显著的临床意义。目前已经有辉瑞公司的crizotinib成功上市，其针对EML4-ALK突变的非小细胞肺癌具有良好的疗效，得到业界的广泛认可，并且随crizotinib上市的还有专门的诊断试剂盒，在药物应用之前，先通过试剂盒测定患者是否存在ALK突变，对于特定的患者，ALK抑制剂展示出了良好的抑制活性。
但随之而可能产生的耐药问题已经成为ALK抑制剂研发的重要方向，目前有Chugai、Ariad、Astellas、Novartis等公司在这个领域内进行研究，比如CH5424802，AP-26113，LDK378等，它们对于已经发现的不同ALK突变，比如L1196M，F1174L均有一定的活性，因此，寻找对ALK突变有活性的二代小分子抑制剂，对于临床上因ALK突变引起的疾病的治疗，具有重要的意义。
发明内容
本发明以开发针对ALK的小分子抑制剂为目标，发明了对治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病具有良好效果的四并环激酶抑制剂。具体的技术方案为如下：
本发明提供了通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：
其中，
R1选自氢，氰基，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素原子，C2-6烯基，C2-6炔基或3 ~14元环烷基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和3~14元环烷基可独立地任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或3~14元杂环基；
R2和R3分别独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，卤素原子，C2-6烯基或C2-6炔基，
或R2和R3相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成3~14元杂环基或3~14元环烷基；
R4选自羟基，硝基，或任选被一至三个相同或不同R5取代的羰基、巯基、氨基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、氧基氨基羰基、羰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、5~15元杂芳基、3~14元杂环基、3~14元杂环基氧基、3~14元杂环基羰基、3~8元杂环基亚甲基，
R5选自氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、3~8元杂环基、3~8元环烷基、3~8元环烷基羰基、3~8元环烷基氨基、卤代5~10元杂环基、羟基5~10元杂环基、5~10元杂环基氨基、(C1-6烷基)2氨基取代的C1-6烷基羰基、C1-6烷基取代的5~10元杂环基、3~8元杂环基取代的5~10元杂环基、3~8元环烷基取代的C1-6烷基氨基，
所述的3~8元杂环基的环原子可任选被SO2、SO、O、S、N、NH或C(O)替换；
Y选自N或C- R6；
X选自O，S或N-R6；
R6选自下列基团：
(1)氢、氰基、硝基、卤素原子，
(2)任选被一至三个取代基取代的羰基、氨基、磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基硫基、3~14元环烷基、3~14元杂环基、5~15元杂芳基或6~14元芳基，
所述取代基选自：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3~14元杂环基、5~15元杂芳基、C1-6烷基磺酰基、羧基、3~8元环烷基、(C1-6烷基)2氨基、3~8元杂环基取代的5~10元杂环基、3~14元杂环基取代的C1-6烷基、或(C1-6烷基)2氨基取代的C1-6烷基；
Z选自O，S或N-R7，R7选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基可独立地任选被C1-6烷氧基取代；
M选自N或C-R8，R8选自氢、羟基、羧基、氨基、硝基、(C1-6烷基)2氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3~14元环烷基、卤素原子、C2-6烯基或C2-6炔基；
W选自S或N-R9，R9选自氢、羟基、羧基、氨基、(C1-6烷基)2氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、3~14元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或硝基。
通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物的优选技术方案为：
其中，
R1选自氢，氰基，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素原子，C2-6烯基，C2-6炔基或3 ~8元环烷基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和3~8元环烷基可独立地任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或5~10元杂环基；
R2和R3分别独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，卤素原子，C2-6烯基或C2-6炔基，
或R2和R3相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成5~10元杂环基或3~8元环烷基；
R4选自羟基，硝基，或任选被一至三个相同或不同R5取代的羰基、巯基、氨基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、氧基氨基羰基、羰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、5~10元杂芳基、5~10元杂环基、5~10元杂环基氧基、5~10元杂环基羰基、3~8元杂环基亚甲基，
R5选自氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、3~8元杂环基、3~8元环烷基、3~8元环烷基羰基、3~8元环烷基氨基、卤代5~10元杂环基、羟基5~10元杂环基、5~10元杂环基氨基、(C1-6烷基)2氨基取代的C1-6烷基羰基、C1-6烷基取代的5~10元杂环基、3~8元杂环基取代的5~10元杂环基、3~8元环烷基取代的C1-4烷基氨基，
所述的3~8元杂环基的环原子可任选被SO2、SO、O、S、N、NH或C(O)替换；
Y选自N或C- R6；
X为O，S或N-R6；
R6选自下列基团：
(1)氢、氰基、硝基、卤素原子，
(2)任选被一至三个取代基取代的羰基、氨基、磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基硫基、3~8元环烷基、5~10元杂环基或5~10元杂芳基，
所述取代基选自：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、5-10元杂环基、5~10元杂芳基、C1-6烷基磺酰基、羧基、3~8元环烷基、(C1-6烷基)2氨基、3~6元杂环基取代的5~6元杂环基、3~8元杂环基取代的C1-6烷基、或(C1-6烷基)2氨基取代的C1-6烷基；
Z选自O，S或N-R7，R7选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基可独立地任选被C1-6烷氧基取代；
M选自N或C-R8，R8选自氢、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、3~8元环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
W选自S或N-R9，R9选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3~8元环烷基或卤素原子。
通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物的优选技术方案为：
其中，
R1选自氢，氰基，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素原子， C2-6烯基，C2-6炔基或3~6元环烷基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和3~6元环烷基可独立地任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或5~10元杂环基；
R2和R3分别独立地选自氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基或卤素原子，
或R2和R3相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成5~6元杂环基或3~6元环烷基；
R4选自羟基，或任选被一至三个相同或不同R5取代的羰基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、氧基氨基羰基、羰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、5~6元杂芳基、5~6元杂环基、5~6元杂环基氧基、5~6元杂环基羰基、3~6元杂环基亚甲基，
R5选自氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、3~6元杂环基、3~6元环烷基、3~6元环烷基羰基、3~6元环烷基氨基、卤代5~6元杂环基、羟基5~6元杂环基、5~6元杂环基氨基、(C1-6烷基)2氨基取代的C1-6烷基羰基、C1-6烷基取代的5~6元杂环基、3~6元杂环基取代的5~6元杂环基、3~6元环烷基取代的甲基氨基，
所述的3~6元杂环基的环原子可任选被SO2、SO、O、S、N、NH或C(O)替换；
Y选自N或C- R6；
X为O，S或N-R6；
R6选自下列基团：
(1)氢、氰基、硝基、卤素原子，
(2)任选被一至三个取代基取代的羰基、氨基、磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基硫基、3~8元环烷基、5~6元杂环基或5~6元杂芳基，
所述取代基选自：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、5~6元杂环基、5~6元杂芳基、甲基磺酰基、羧基、3~8元环烷基、(C1-6烷基)2氨基、3~6元杂环基取代的5~6元杂环基、3~6元杂环基取代的C1-6烷基、或(C1-6烷基)2氨基取代的C1-6烷基；
Z选自O，S或N-R7，R7选自氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基可独立地任选被C1-4烷氧基取代；
M选自N或C-R8，R8选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子或3~6元环烷基；
W选自S或N-R9，R9选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基。
通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物的优选技术方案为：
其中，
R1选自氢，氰基，羟基，氨基，C1-4烷基，甲氧基，氟原子或氯原子；
R2和R3分别独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基或卤素原子，
或R2和R3相互连接，与它们连接的碳原子一起形成或；
R4选自下列基团：
(1)
(2) 
(3) 
Y选自N或C- R6；
X为O，S或N-R6；
R6选自下列基团：
(1)氢、氰基、硝基，
(2)羰基、、氨基、
(3)C1-4烷基、
(4)
(5)
Z选自N-R7，R7选自氢或C1-4烷基，所述的C1-4烷基可被C1-4烷氧基取代；
M选自N或C-R8，R8选自氢、羟基、甲基、乙基、氟原子、氯原子或环丙基；
W选自S或N-R9，R9选自氢、羟基、甲基或乙基。
通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物的优选技术方案为：
其中，
R1选自氢，氰基，羟基，氨基，甲基，乙基，氟原子或氯原子；
R2和R3分别选自C1-4烷基；
R4选自下列基团：
(1) ，
(2) 
Y选自N或C- R6；
X为O，S或N-R6；
R6选自下列基团：
(1)氢、甲基、乙基、正丙基，
(2)氨基，
(3)
(4)
Z选自N-R7，R7选自氢或；
M选自N或C-R8，R8选自氢、甲基、乙基或氟原子；
W选自S或N-R9，R9选自氢，甲基或乙基。
通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物的优选技术方案为：
其中，
R1选自氢，氰基，羟基，氨基，甲基，乙基或氯原子；
R2和R3分别选自甲基，乙基或正丙基；
R4选自下列基团：
Y选自N或C- R6；
X为S或N-R6；
R6选自氢、甲基、乙基、正丙基或氨基；
Z选自N-R7，R7选自氢或；
M选自N或C-R8，R8选自氢、甲基或乙基；
W选自S或N-R9，R9选自氢或甲基。
特别优选的化合物包括：
发明详述
本发明所述“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述“C1-6烷基”实例中碳原子数为1-4个的具体实例。
本发明所述“CBB1-6BB亚烷基”指上述“C1-6烷基”去除一个氢原子衍生的直链或支链烷烃，包括-(CHBB2BB)BBtBB-（t为1~6的整数），如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
本发明所述“C1-6烷氧基”指上述“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基等。本发明所述的“C1-4烷氧基”指上述“C1-6烷氧基”实例中碳原子数为1-4个的具体实例。
本发明所述“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基和1,4-环己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
本发明所述“C1-6烷基硫基”、 “C1-6烷基氧基”、 “C1-6烷基氨基羰基”、“C1-6烷基磺酰基”、 “C1-6烷基磺酰基氨基”分别指上述“C1-6烷基”通过硫基、氧基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基与其他结构相连接的基团。术语“C1-4烷基磺酰基”指上述“C1-4烷基”通过磺酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“羟基C1-6烷基”、“卤代C1-6烷基”分别指羟基、卤素原子取代上述“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子，并通过烷基与其他结构相连接的基团。术语“羟基C1-4烷基”、“卤代C1-4烷基”分别指羟基、卤素原子取代上述“C1-4烷基”上的一个或多个氢原子，并通过烷基与其他结构相连接的基团，其中“卤素原子”如前文所述。
本发明所述“羟基C1-6烷氧基”、“氨基C1-6烷氧基”、“羰基C1-6烷氧基”分别指羟基、氨基、羰基取代上述“C1-6烷氧基”上的一个或多个氢原子，并通过烷氧基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“(C1-6烷基)2氨基”是指氨基中任意两个能被取代的原子被上述“C1-6烷基”所取代，并通过氨基与其他结构相连接的基团。
本发明所述的“3~14元环烷基”是指3~14个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3~8元环烷基、6~14元并环环烷基。
3~8元环烷基，是指3~8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。
6~14元并环环烷基，是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的6~14元环状基团，其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基等。
本发明所述的“3~8元环烷基”、“3~6元环烷基”指的是上述“3~14元环烷基”实例中含有3~8个、3~6个碳原子的具体实例。
本发明所述的“3~8元环烷基羰基”、“3~8元环烷基氨基”指上述“3~8元环烷基”通过羰基、氨基与其他结构相连接的基团。
本发明所述的“3~6元环烷基羰基”、“3~6元环烷基氨基”指上述“3~6元环烷基”通过羰基、氨基与其他结构相连接的基团。
本发明所述的“杂原子”是指N、O、S、SO和/或SO2等，优选N、O、S，更优选N、O。本发明所述“3~14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3~14元环状基团，包括3~8元杂环基和6~14元并杂环基。
3~8元杂环基，是指含有3~8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的杂环基。具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
6~14元并杂环基，是指含有6~14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，如苯并3~8元杂环基形成的结构，3~8元杂环基并3~8元杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：、 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团。
本发明所述“3~8元杂环基”、“3~6元杂环基”、“5~10元杂环基”、“5~6元杂环基”指上述“3~14元杂环基”中环原子数为3~8元、3~6元、5~10元、5~6元的具体实例。
本发明所述“卤代5~10元杂环基”、“羟基5~10元杂环基”分别指卤素原子、羟基取代上述“5~10元杂环基”上的一个或多个氢原子，并通过5~10元杂环基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“卤代5~6元杂环基”、“羟基5~6元杂环基”分别指卤素原子、羟基取代上述“5~6元杂环基”上的一个或多个氢原子，并通过5~6元杂环基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“3~14元杂环基氧基”、“3~14元杂环基羰基”分别指上述“3~14元杂环基”、“3~14元杂环基”通过氧基、羰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“5~10元杂环基氧基”、“5~10元杂环基羰基”、“5~10元杂环基氨基”分别指上述“5~10元杂环基”通过氧基、羰基、氨基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“5~6元杂环基氧基”、“5~6元杂环基羰基”、“5~6元杂环基氨基”分别指上述“5~6元杂环基”通过氧基、羰基、氨基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“3~8元杂环基亚甲基”、“3~6元杂环基亚甲基”分别指上述“3~8元杂环基”、“3~6元杂环基” 通过亚甲基与其他结构相连接的基团。
本发明所述的“5~15元杂芳基”指环原子为5~15元的包括一个或多个杂原子的环状芳香基团，包括5~8元单杂芳基和8~15元稠杂芳基。
5~8元单杂芳基，包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、三唑基、2H-1,2-嗪基、4H-1,2-嗪基、6H-1,2-嗪基、2H-1,3-嗪基、4H-1,3-嗪基、6H-1,3-嗪基、2H-1,4-嗪基、4H-1,4-嗪基、异嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；
8~15元稠杂芳基，是指含有8~15个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上杂芳环彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异唑基、苯并嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。优选“8~12元稠杂芳基”、“8~10元杂芳基”、“9~10元稠杂芳基”指上述“8~15元稠杂芳基”实例中环原子数分别为8~12元、8~10元、9~10元的具体实例。
本发明所述“5~10元杂芳基”、“5~6元杂芳基”指上述“5~15元杂芳基”中环原子数为5~10元、5~6元的具体实例。
本发明所述的“6~14元芳基”是指环原子为6~14元碳原子的环状芳香族化合物除去氢原子得到的单价部分，包括6~8元芳基和8~14元稠环芳基。6~8元芳基包括苯基、环辛四烯基等。8~14元稠环芳基是指由两个或两个以上芳环彼此共用两个相邻的碳原子所形成的稠环基团，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8~14元全部不饱和稠环碳芳基，如萘基、蒽基、菲基等，还包括8~14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3~8元环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。术语“6~8元芳基”是指上述“6~14元芳基”中环原子数为6~8元的具体实例。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下：
反应步骤：
步骤1  中间体1的制备
将原料1溶于冰醋酸中，加入40%的氢溴酸溶液，冰水浴冷却，逐滴加入适量溶有溴素的冰醋酸溶液，搅拌至原料消耗完毕，加入冰水，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经硅胶柱层析分离纯化得中间体1。
步骤2  中间体3的制备
将中间体1和1.2当量中间体2溶于四氢呋喃，加热回流至反应完毕，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化得中间体3。
步骤3  中间体4的制备
将中间体3、溴化铜溶于乙腈，冷却至0℃，逐滴加入亚硝酸叔丁酯，完毕后升至室温，搅拌2 h，旋转蒸发除去溶剂，经硅胶柱层析分离纯化分离得中间体4。
步骤4  中间体6的制备
将中间体4，中间体5溶于三氟乙酸，加热至适当温度，至反应完毕，冷却，分离得中间体6。
步骤5  中间体7的制备
将中间体6置于适当醋酸和水的混合溶剂中，加入3倍当量三氧化铬，在适当温度下反应完毕后，分离得中间体7.
步骤6  通式（I）化合物的制备
将中间体7和中间体8溶于乙腈，加入适量碱加热回流至原料消耗完毕，旋转蒸发除去溶剂，分离得本通式（I）化合物。
反应方程式中，R1、R2、R3、R4、M、W、X、Y和Z如前文所定义。
本发明的通式（I）所示的任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。
本发明要求保护式（I）化合物的“立体异构体”是指当式（I）化合物存在不对称碳原子、碳碳双键等时，所产生的所有立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
本发明的通式（I）所示的任一化合物合成得到的若是消旋体，所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到：可以通过具有手性固定相的色谱法（像高压制备液相、超临界流体色谱）。手性填料包括但不限于：Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H，ChiralpakIA，Chiralpak AS-H。
本发明通式（I）化合物的“酯”包括当式（I）化合物存在羧基时形成的酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、异戊酰氧甲酯、新戊酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、2,2-二甲基戊酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯、甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧乙酯、己氧基甲酰氧乙酯、辛氧基甲酰氧乙酯、癸氧基甲酰氧乙酯、十二烷氧基甲酰氧乙酯、甲氧甲酯、1-异丙氧甲酯、甲酰胺基甲酯、乙酰胺基甲酯、环己烷基甲酰氧甲酯、环己烷基甲酰氧乙酯、1-甲基环己烷基甲酰氧乙酯、4-甲基环己烷基甲酰氧甲酯、环戊烷氧基甲酰氧乙酯、环己烷氧基甲酰氧乙酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯、环烷酰氧烷基酯等。还包括当（I）化合物存在羟基，可以与氨基酸、磷酸等形成的酯型前药，前药在水或者酸溶液中稳定，在血液中的酯酶或者磷酸酶的作用下解离形成游离化合物。
通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其酯可以是“溶剂化物”形式。溶剂化物是水合物的情况下，水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明进一步要求保护包括上述的通式（I）所示的任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明进一步要求保护包括上面所述的通式（I）任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物与其它一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂的药物组合物。所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂，如抗代谢类，包括但不仅限于甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠；生长因子抑制剂类，包括但不仅限于帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；抗体类，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗；靶向类，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗；有丝分裂抑制剂类，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑；烷化剂类，包括但不仅限于异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法兰、瘤可宁；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司、西罗莫斯、特癌适；嘌呤类似物，选自6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤；抗生素类，选自菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、普卡霉素；肾上腺皮质抑制剂类，选自氨鲁米特。
本发明还提供了本发明通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自脑瘤，肺癌，非小细胞性肺癌，鳞状上皮细胞癌，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，腹膜癌，胰腺癌，乳腺癌，头颈癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，直肠癌，肝癌，肾癌，食管腺癌，食管鳞状细胞癌，实体瘤，非霍奇金淋巴瘤，甲状腺癌，雌性生殖道癌，原位癌，淋巴瘤，组织细胞淋巴瘤，神经纤维瘤病，骨癌，皮肤癌，结肠癌，睾丸癌，小细胞肺癌，胃肠道间质瘤，前列腺肿瘤，肥大细胞肿瘤，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，胶质瘤，星形细胞瘤，神经母细胞瘤，肉瘤等。
本发明化合物具有以下优点：
（1）本发明式（I）化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物具有优异的ALK抑制活性；
（2）本发明式（I）化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物显示出良好的生物稳定性，作用更持久，生物利用度高；
（3）本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过体外酶学抑制活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例  本发明化合物的体外酶学活性实验
供试品：本发明化合物1，其化学名称和制备方法见化合物1的制备实施例。
对照药：CH5424802，自制(参考专利CN102459172A制备方法制备)，结构式如下：
( CH5424802)
下述中实验的缩写所代表的含义如下：
DMSO：二甲基亚砜
DTT：二硫苏糖醇
SEB：酶催化剂缓冲溶液
ATP：腺嘌呤核苷三磷酸
ALK：间变性淋巴瘤激酶
SA-XL665：链霉亲和素标记的供体
实验方法：采用HTRF KinEASE-TK方法进行ALK激酶的抑制活性测定。
1.ALK激酶缓冲液配制：
分别取20 μL母液浓度为1000 mM的MgCl2、40 μL母液浓度为2500 nM的SEB、40 μL母液浓度为100 mM的DTT、800 μL的5×ALK激酶缓冲液，加入到3100 μL的超纯水中，混匀。
2.2.5×化合物溶液配制：
取1 mM化合物的DMSO储备液，用DMSO稀释制成浓度为200 μM的溶液，作为母液。用DMSO将上述母液三倍逐级稀释制成66.67 μM、22.22 μM、7.41 μM、2.47 μM、0.82 μM、0.27 μM、0.09 μM、0.03 μM、0.01 μM、0.003 μM的溶液，然后每个浓度分别用ALK激酶缓冲液稀释80倍，制成2.5×化合物溶液。
3.各种其他试剂配制：
用ALK激酶缓冲液分别配制所需要的5×ALK激酶溶液、5×底物溶液、5×ATP溶液，备用。
4.ALK酶学反应：
1）384孔板中相对应的孔中分别加入4 μL配制好的2.5×化合物溶液、2 μL配制好的5×ALK激酶溶液，25℃孵育10分钟。
2）相对应的孔中再分别加入2 μL配制好的5×底物溶液和2 μL配制好的5×ATP溶液，启动酶反应，25℃孵育30分钟。
5.酶学检测：
用检测缓冲液(detection buffer)配制所需浓度的SA-XL665，然后和等体积的酪氨酸激酶抗体混匀，相对应的孔中分别加入10 μL配制好的此抗体溶液，终止反应。25℃孵育1h。
6.酶标仪665nm/615nm读板。
7.IC50：计算抑制率(%)=(最大值－样本比值)/(最大值－最小值)×100，采用Graph prisim软件进行曲线拟合，得出IC50值。
最大值：不加化合物的阳性对照，最小值：不加酶的阴性对照。
实验结果和结论：
表1  本发明化合物的体外酶学抑制活性
注：“+”表示ALK激酶抑制活性IC50在0～50 nM之间。
由表1可见，本发明化合物对ALK激酶具有良好的抑制活性，且与对照药抑制活性相当，可用于治疗与激酶相关的疾病，特别是ALK激酶介导的病症或病况，具有显著的临床意义。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：4,4-二甲基-2-(4-吗啉哌啶-1-基)-9-氧代-5,9-二氢-4H-噻唑并[5,4-f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-甲腈 (化合物1)的制备
(1) 2,2-二甲基-1,3-环己二酮的制备
将2-甲基-1,3-环己二酮(10.1 g, 80 mmol)、碘甲烷(12.5 mL,200 mmol )、碳酸钾(22.1 g, 160 mmol)溶于丙酮(60 mL)中，加热回流8 小时，冷却，旋转蒸发除去溶剂，然后加入水(200 mL)，用二氯甲烷萃取(500 mL)，取有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，冷却至0℃，得产物(7.7 g, 产率69%)。
(2) 4-溴-2,2-二甲基-1,3-环己二酮的制备
将2,2-二甲基-1,3-环己二酮(6.4 g, 45.7 mmol)溶于冰醋酸(100mL)中，加入40%的溴化氢溶液(0.4 mL)，冰水浴冷却，逐滴加入溶有溴素(6.9 g, 43 mmol)的冰醋酸(25 mL)溶液，搅拌30分钟，升至室温，搅拌2 小时，减压除去溶剂，加入冰水(100 mL)，乙酸乙酯萃取(500 mL)，合并的有机相经饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，减压浓缩得粗品(6.6 g)，未经纯化直接用于下一步反应。
(3) 2-氨基-4,4-二甲基-6,7-二氢苯并[d]噻唑-5(4H)-酮的制备
将4-溴-2,2-二甲基-1,3-环己二酮(4.4 g, 20 mmol)、硫脲(1.83g, 24 mmol)溶于四氢呋喃(50 mL)中，加热回流4 小时，旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇= 30：1)分离纯化得产物(1.2 g)。
(4) 2-溴-4,4-二甲基-6,7-二氢苯并[d]噻唑-5(4H)-酮的制备
将2-氨基-4,4-二甲基-6,7-二氢苯并[d]噻唑-5(4H)-酮(1.55 g, 7.9 mmol)、溴化铜(2.1 g, 9.4 mmol)溶于乙腈(50 mL)中，冷却至0℃，逐滴加入亚硝酸叔丁酯(1.22 g, 11.8mmol)，滴加完毕后升至室温，搅拌2 小时，旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯= 5：1)分离纯化得产物(1.58 g, 产率77%)。
(5) 2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环的制备
将4-溴噻吩-2-甲醛(19.1 g, 0.10 mol)和甲基磺酸(1.0 g, 0.010 mol)溶于乙二醇(200 mL)中，加热回流并分水6小时。所得溶液旋转蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)分离得产物(16 g, 产率68 %)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ：7.22(d, J = 1.2, 1H), 7.08(d, J = 0.8, 1H), 3.99~4.13(m, 4H).
(6) (5-醛基噻吩-3-基)硼酸的制备
将2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环(16 g, 0.068 mol)和硼酸三异丙酯(14.1 g, 0.075 mol)溶于干燥的THF(四氢呋喃)(150 mL)中，氮气保护，-78℃下缓慢加入n-BuLi(正丁基锂)(30 mL, 2.5M)，滴加完毕后搅伴1小时，升至室温，加入10 %的盐酸，搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得产物(7.5g, 产率71 %)。
1H-NMR(400 MHz, CD3OD)δ：9.92(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.16(s, 1H).
(7) 1-(5-醛基噻吩-3-基)肼-1,2-二甲酸叔丁酯的制备
将(5-醛基噻吩-3-基)硼酸(7.5 g, 0.0481 mol)和偶氮二叔丁酯(11.08 g, 0.0481 mol)以及催化量的乙酸铜(0.44 g, 2.4 mmol)加入到四氢呋喃(150 mL)中，室温搅拌16小时。旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)分离得产物(11.7 g, 产率71 %)。
1H-NMR(400MHz, CDOD3)δ：9.92(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.16(s, 1H).
(8) 1-(5-氰基噻吩-3-基)肼-1,2-二甲酸叔丁酯的制备
将1-(5-醛基噻吩-3-基)肼-1,2-二甲酸叔丁酯(11.7 g, 0.0342 mol)和盐酸羟胺(4.8 g, 0.0691 mol)溶于吡啶(60 mL)中，90℃搅拌10分钟，冷却至室温，加入醋酸酐(20.9 g, 0.205 mol)，再加热至80℃搅拌1小时，向反应液加入乙酸乙酯(200 mL)，依次用10%盐酸溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析（乙酸乙酯:石油醚=1:10）分离得产物(10.4 g, 产率90 %)。
(9) 4-肼基噻吩-2-甲腈盐酸盐的制备
将1-(5-氰基噻吩-3-基)肼-1,2-二甲酸叔丁酯(10.4 g, 0.031 mol)溶于二氧六环(65 mL)中，加入浓盐酸(39 mL)，加热至80℃搅拌2小时，旋转蒸发除去溶剂得粗品(5.4 g)。
(10) 2-溴-4,4-二甲基-5,9-二氢-4H-噻唑并[5,4-f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-甲腈的制备
将4-肼基噻吩-2-甲腈盐酸盐(2.1 g, 0.012 mol)和2-溴-4,4-二甲基-6,7-二氢苯并[d]噻唑-5(4H)-酮(2.6 g, 0.010 mol)置于三氟乙酸(80 mL)中，加热至80℃搅拌30分钟，冷却至室温。将反应液倾入乙酸乙酯(200 mL)中，用饱和碳酸钾溶液洗涤至中性，分液，有机相经无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱色谱分离（为乙酸乙酯：石油醚=1:8）得到产物(1.4 g, 产率38%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ：8.31 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 1.69 (s, 6H).
(11) 2-溴-4,4-二甲基-9-氧代-5,9-二氢-4H-噻唑并[5,4-f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-甲腈的制备
将2-溴-4,4-二甲基-5,9-二氢-4H-噻唑并[5,4-f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-甲腈(364 mg, 1.0 mmol)溶于醋酸(10 mL)和水(1 mL)的混合溶液中，加入三氧化铬(300 mg, 3.0 mmol)，室温搅拌15分钟，加入饱和碳酸钾溶液调节pH值至中性，用乙酸乙酯(50 mL)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱泽普(乙酸乙酯：石油醚=1:3)分离得到产物(102 mg, 产率27%)。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ：13.18 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 1.71(s, 6H).
(12) 4,4-二甲基-2-(4-吗啉哌啶-1-基)-9-氧代-5,9-二氢-4H-噻唑并[5,4-f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-甲腈的制备
将2-溴-4,4-二甲基-9-氧代-5,9-二氢-4H-噻唑并[5,4-f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-甲腈(102 mg, 0.27 mmol)和4-(哌啶-4-基)吗啉(230mg, 1.35 mmol)溶于乙腈(20 mL)中，加热回流1小时。旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇=20:1)分离得到产物(20 mg, 产率16%)。
分子式：C23H25N5O2S2   分子量：467.61   LC-MS(m/z)：468.0 [M+H]+
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ：12.84 (s, 1H), 8.11(s, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.15 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.62 (s, 6H)，1.50 (m, 2H).

Claims (10)

1.通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：
其中，
R1选自氢，氰基，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素原子，C2-6烯基，C2-6炔基或3 ~14元环烷基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和3~14元环烷基可独立地任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或3~14元杂环基；
R2和R3分别独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，卤素原子，C2-6烯基或C2-6炔基，
或R2和R3相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成3~14元杂环基或3~14元环烷基；
R4选自羟基，硝基，或任选被一至三个相同或不同R5取代的羰基、巯基、氨基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、氧基氨基羰基、羰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、5~15元杂芳基、3~14元杂环基、3~14元杂环基氧基、3~14元杂环基羰基、3~8元杂环基亚甲基，
R5选自氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、3~8元杂环基、3~8元环烷基、3~8元环烷基羰基、3~8元环烷基氨基、卤代5~10元杂环基、羟基5~10元杂环基、5~10元杂环基氨基、(C1-6烷基)2氨基取代的C1-6烷基羰基、C1-6烷基取代的5~10元杂环基、3~8元杂环基取代的5~10元杂环基、3~8元环烷基取代的C1-6烷基氨基，
所述的3~8元杂环基的环原子可任选被SO2、SO、O、S、N、NH或C(O)替换；
Y选自N或C- R6；
X选自O，S或N-R6；
R6选自下列基团：
(1)氢、氰基、硝基、卤素原子，
(2)任选被一至三个取代基取代的羰基、氨基、磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基硫基、3~14元环烷基、3~14元杂环基、5~15元杂芳基或6~14元芳基，
所述取代基选自：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3~14元杂环基、5~15元杂芳基、C1-6烷基磺酰基、羧基、3~8元环烷基、(C1-6烷基)2氨基、3~8元杂环基取代的5~10元杂环基、3~14元杂环基取代的C1-6烷基、或(C1-6烷基)2氨基取代的C1-6烷基；
Z选自O，S或N-R7，R7选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基可独立地任选被C1-6烷氧基取代；
M选自N或C-R8，R8选自氢、羟基、羧基、氨基、硝基、(C1-6烷基)2氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3~14元环烷基、卤素原子、C2-6烯基或C2-6炔基；
W选自S或N-R9，R9选自氢、羟基、羧基、氨基、(C1-6烷基)2氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、3~14元环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或硝基。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：
其中，
R1选自氢，氰基，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素原子，C2-6烯基，C2-6炔基或3 ~8元环烷基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和3~8元环烷基可独立地任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或5~10元杂环基；
R2和R3分别独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，卤素原子，C2-6烯基或C2-6炔基，
或R2和R3相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成5~10元杂环基或3~8元环烷基；
R4选自羟基，硝基，或任选被一至三个相同或不同R5取代的羰基、巯基、氨基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、氧基氨基羰基、羰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、5~10元杂芳基、5~10元杂环基、5~10元杂环基氧基、5~10元杂环基羰基、3~8元杂环基亚甲基，
R5选自氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、3~8元杂环基、3~8元环烷基、3~8元环烷基羰基、3~8元环烷基氨基、卤代5~10元杂环基、羟基5~10元杂环基、5~10元杂环基氨基、(C1-6烷基)2氨基取代的C1-6烷基羰基、C1-6烷基取代的5~10元杂环基、3~8元杂环基取代的5~10元杂环基、3~8元环烷基取代的C1-4烷基氨基，
所述的3~8元杂环基的环原子可任选被SO2、SO、O、S、N、NH或C(O)替换；
Y选自N或C- R6；
X为O，S或N-R6；
R6选自下列基团：
(1)氢、氰基、硝基、卤素原子，
(2)任选被一至三个取代基取代的羰基、氨基、磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基硫基、3~8元环烷基、5~10元杂环基或5~10元杂芳基，
所述取代基选自：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、5-10元杂环基、5~10元杂芳基、C1-6烷基磺酰基、羧基、3~8元环烷基、(C1-6烷基)2氨基、3~6元杂环基取代的5~6元杂环基、3~8元杂环基取代的C1-6烷基、或(C1-6烷基)2氨基取代的C1-6烷基；
Z选自O，S或N-R7，R7选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基可独立地任选被C1-6烷氧基取代；
M选自N或C-R8，R8选自氢、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、3~8元环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
W选自S或N-R9，R9选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3~8元环烷基或卤素原子。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：
其中，
R1选自氢，氰基，羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素原子， C2-6烯基，C2-6炔基或3~6元环烷基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和3~6元环烷基可独立地任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或5~10元杂环基；
R2和R3分别独立地选自氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基或卤素原子，
或R2和R3相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成5~6元杂环基或3~6元环烷基；
R4选自羟基，或任选被一至三个相同或不同R5取代的羰基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、氧基氨基羰基、羰基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、5~6元杂芳基、5~6元杂环基、5~6元杂环基氧基、5~6元杂环基羰基、3~6元杂环基亚甲基，
R5选自氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基羰基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、3~6元杂环基、3~6元环烷基、3~6元环烷基羰基、3~6元环烷基氨基、卤代5~6元杂环基、羟基5~6元杂环基、5~6元杂环基氨基、(C1-6烷基)2氨基取代的C1-6烷基羰基、C1-6烷基取代的5~6元杂环基、3~6元杂环基取代的5~6元杂环基、3~6元环烷基取代的甲基氨基，
所述的3~6元杂环基的环原子可任选被SO2、SO、O、S、N、NH或C(O)替换；
Y选自N或C- R6；
X为O，S或N-R6；
R6选自下列基团：
(1)氢、氰基、硝基、卤素原子，
(2)任选被一至三个取代基取代的羰基、氨基、磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基硫基、3~8元环烷基、5~6元杂环基或5~6元杂芳基，
所述取代基选自：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、5~6元杂环基、5~6元杂芳基、甲基磺酰基、羧基、3~8元环烷基、(C1-6烷基)2氨基、3~6元杂环基取代的5~6元杂环基、3~6元杂环基取代的C1-6烷基、或(C1-6烷基)2氨基取代的C1-6烷基；
Z选自O，S或N-R7，R7选自氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基可独立地任选被C1-4烷氧基取代；
M选自N或C-R8，R8选自氢、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子或3~6元环烷基；
W选自S或N-R9，R9选自氢、羟基、氨基或C1-4烷基。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：
其中，
R1选自氢，氰基，羟基，氨基，C1-4烷基，甲氧基，氟原子或氯原子；
R2和R3分别独立地选自C1-4烷基，C1-4烷氧基或卤素原子，
或R2和R3相互连接，与它们连接的碳原子一起形成或；
R4选自下列基团：
(1) 
(2) 
(3) 
Y选自N或C- R6；
X为O，S或N-R6；
R6选自下列基团：
(1)氢、氰基、硝基，
(2)羰基、、氨基、
(3)C1-4烷基、
(4)
(5)
Z选自N-R7，R7选自氢或C1-4烷基，所述的C1-4烷基可被C1-4烷氧基取代；
M选自N或C-R8，R8选自氢、羟基、甲基、乙基、氟原子、氯原子或环丙基；
W选自S或N-R9，R9选自氢、羟基、甲基或乙基。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：
其中，
R1选自氢，氰基，羟基，氨基，甲基，乙基，氟原子或氯原子；
R2和R3分别选自C1-4烷基；
R4选自下列基团：
(1) ，
(2) 
Y选自N或C- R6；
X为O，S或N-R6；
R6选自下列基团：
(1)氢、甲基、乙基、正丙基，
(2)氨基，
(3)
(4)
Z选自N-R7，R7选自氢或；
M选自N或C-R8，R8选自氢、甲基、乙基或氟原子；
W选自S或N-R9，R9选自氢、甲基或乙基。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物：
其中，
R1选自氢，氰基，羟基，氨基，甲基，乙基或氯原子；
R2和R3分别选自甲基，乙基或正丙基；
R4选自下列基团：
Y选自N或C- R6；
X为S或N-R6；
R6选自氢、甲基、乙基、正丙基或氨基；
Z选自N-R7，R7选自氢或；
M选自N或C-R8，R8选自氢、甲基或乙基；
W选自S或N-R9，R9选自氢或甲基。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，所述化合物选自：
。
8.如权利要求1-7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于还可含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，选自甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫赛汀、贝伐单抗、赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂、拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依维莫司、西罗莫斯、特癌适、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、普卡霉素或氨鲁米特。
10.如权利要求1-7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备用于治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关疾病选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤或肉瘤。
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