KR20140015483A - 케토 벤조퓨란 유도체의 합성 방법 - Google Patents

케토 벤조퓨란 유도체의 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 벤조퓨란 유도체, 특히 화학식(D)의 드로네다론의 합성 방법에 관한 것으로, 설폰아미도-벤조퓨란 에스테르 중간체를 사용한 프리즈 재배열 반응을 수행하는 단계를 포함한다.

Description

케토 벤조퓨란 유도체의 합성 방법{METHOD FOR SYNTHESIZING KETOBENZOFURAN DERIVATIVES}
본 발명은 하기에 표시된 일반 화학식(I)의 케토 벤조퓨란 유도체, 퀴논이민 및 케토 에스테르 사이의 커플링을 통한 상기 유도체의 합성 방법, 및 상기 유도체의 합성 중간체에 관한 것이다.
Figure pct00001
화학식(I)의 케토 벤조퓨란 유도체에서,
G1은 (i) 선형 또는 분지형 알킬기, (ii) 할로알킬기, (iii) 사이클로알킬기, (iv) 치환 또는 비치환된 아릴기, (v) 알켄기 또는 (vi) 알킨기를 나타내고,
G3은 (i) -NHSO2Rc기 또는 (ii) -NHRc기를 나타내며, 이때 Rc는 (a) 선형 또는 분지형 알킬기, (b) 사이클로알킬기 또는 (c) 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내고,
G5는 할로겐 원자 또는 -ORb기를 나타내며, 이때 Rb는 수소 원자, 알킬기, 할로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기 또는 -알킬렌아미노알킬기를 나타내고,
Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 및 알콕시알킬기 중에서 선택되고,
na는 지수로서 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
케토 벤조퓨란(I)의 특히 유리한 유도체는 드로네다론(dronedarone)이란 이름으로 알려져 있는 2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로폭시)벤조일]-5-메틸설폰아미도벤조퓨란이다. 하기 화학식(D)
Figure pct00002
의 드로네다론은 유리 염기 형태 또는 염 형태, 구체적으로는 2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로폭시)벤조일]-5-메틸설폰아미도벤조퓨란의 염산염(hydrochloride salt) 형태일 수 있다.
드로네다론은 심부정맥를 표시하는 데 있어서 주 성분으로서 특히 유용한 것으로 입증되었다.
현재, 유리 염기 형태의 드로네다론은 벤조퓨란 핵인 2-부틸-5-니트로벤조퓨란을 포함하는 핵심 중간체를 통해, EP 0 471 609 B1에 기재된 방법에 따라 합성된다. 이러한 합성 방법에서, 중간체 2-부틸-5-니트로벤조퓨란은 3번 위치에서 관능화되고, 아래의 반응식 1에 따라 5번 위치에서 변형되어야 한다. 구체적으로, 2-부틸-5-니트로벤조퓨란의 5번 위치에 포함되는 니트로기는 -NO2의 환원 반응에 의해 메탄설폰아미드로 변환된 후, 설포닐화 반응에 의해 -NH2로 변환되어야 한다.
반응식 1
Figure pct00003
이러한 종류의 방법을 기술적으로 구현하는데 있어서의 복잡성은 수율, 안전성(메실화 반응 동안 수소와 알킬화제를 사용함) 및 환경(프리델-크래프트 단계 동안 철염 또는 알루미늄염이 생성됨) 측면에서 문제를 일으키며 해로운 것으로 드러났다.
따라서 본 출원인은 상기 화학식(I)의 분자 합성을 수행하기 위해, 벤조퓨란을 사용하는, 바람직하게는 벤조퓨란 핵의 2번, 3번 및 5번 위치에서 이미 관능화된, 유리하게는 2번 및 5번 위치에서 이미 적합하게 관능화된 벤조퓨란을 사용하는 신규한 합성 경로를 추구하였으며, 이로써 상기 합성 방법의 기술적 어려움을 극복할 수 있는 동시에 상기 합성 방법의 산업화와 관련된 비용, 독성, 안전성 및 친환경성 제약조건들을 최적으로 만족시킬 수 있도록 하였다.
이에 본 출원인은, 공통 중간체를 출발물질로 사용하여 프리델-크래프트 아실화 반응 또는 프리즈 재배열 반응 단계를 포함하는, 화학식(I)의 케토 벤조퓨란 유도체의 신규 합성 방법, 특히, 상기 화학식(D)의 드로네다론의 신규 합성 방법을 발견하였다. 본 방법은 이하 A 경로 및 B 경로로 지칭되는 2가지 가능한 경로를 통해 공통 중간체로부터 최종 분자(I)를 합성할 수 있다는 장점을 가짐으로써, 일정 수준의 산업적 융통성을 제공한다.
제1 태양에 따르면, 본 발명은 산 형태(i), 염기 형태(ii), 산 또는 염기를 가진 첨가물 염 형태(iii), 수화물 형태(iv) 또는 용매화합물 형태(v)의, 케토 벤조퓨란 유도체, 유리하게는 드로네다론 또는 그 염산염의 합성 방법에 관한 것으로, 상기 케토 벤조퓨란 유도체는 하기 화학식(I)으로 표시되며:
Figure pct00004
(화학식에서,
G1은 (i) 선형 또는 분지형 알킬기, 유리하게는 C1-C8 알킬기, 더욱더 유리하게는 C1-C4 알킬기, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기, (ii) 할로알킬기, (iii) 사이클로알킬기, (iv) 치환 또는 비치환된 아릴기, (v) 알켄기 또는 (vi) 알킨기를 나타내고, 유리하게 G1은 알킬기를 나타내며, 더욱더 유리하게 G1은 n-부틸기를 나타내고;
G3은 (i) -NHSO2Rc기 또는 (ii) -NHRc기를 나타내며, 이때 Rc는 (a) 선형 또는 분지형 알킬기, 유리하게는 C1-C8 알킬기, 더욱더 유리하게는 C1-C4 알킬기, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기, (b) 사이클로알킬기 또는 (c) 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내고, 유리하게 G3은 -NHSO2알킬기 또는 -NHSO2아릴기를 나타내며, 더욱더 유리하게 G3은 -NHSO2CH3기를 나타내고;
G5는 할로겐 원자 또는 -ORb기를 나타내며, 이때 Rb는 수소 원자, 알킬기, 할로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기 또는 -알킬렌아미노알킬기를 나타내고, 유리하게 G5는 -ORb기를 나타내며, 이때 Rb는 -알킬렌아미노알킬기 중에서 선택되고, 유리하게 Rb는 3-(디-n-부틸아미노)프로필기를 나타내고;
Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 및 알콕시알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내며, 유리하게 Ra는 수소 원자, 할로겐 원자 및 알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내고;
na는 지수로서 0, 1, 2, 3 또는 4임)
상기 방법은 화학식(II)의 중간체를 출발물질로 사용하여 수행되는 (i) 프리델-크래프트 아실화 반응 또는 (ii) 프리즈 재배열 반응을 포함한다:
Figure pct00005
(화학식에서,
G1기 및 G3기는 상기 정의된 바와 같으며,
G2기는 상기 중간체(II)가 프리델-크래프트 반응에 관여되는 경우에,
■ 할로겐 원자, -OH기, 알콕시기, 아릴옥시기 및 -NRdRe 중에서 선택되고, 이때 동일하거나 상이한 Rd 및 Re는 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬기 및 아릴기 중에서 선택되고, 상기 알킬기와 아릴기는 임의적으로 치환되며, 유리하게 G2는 할로겐 원자 중에서 선택되고, 더욱더 유리하게 G2는 염소 및 브롬 중에서 선택되고,
상기 중간체(II)가 프리즈 반응에 관여되는 경우에 G2기는
■ 하기 기들
Figure pct00006
(화학식에서, 페닐은 오르토 및/또는 메타 위치에서 상기 라디칼 Ra로 임의로 치환되지만, 파라 위치에서는 절대로 치환되지 않으며, 이때 Ra 및 na는 상기 정의된 바와 같음)에서 선택됨).
화학식(I)의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서 이들 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또한 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식(I)의 화합물은 염기 형태로 존재하거나 또는 유기산이나 무기산을 포함한 약제학적으로 허용되는 첨가물 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 첨가물 염은 본 발명의 일부를 구성한다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 산을 이용하여 제조될 수 있지만, 예를 들면 화학식(I)의 화합물을 정제 또는 단리시키기 위해 사용되는 다른 산의 염 역시 본 발명의 일부를 구성한다.
다른 태양에 따르면, 본 발명은 또한 염기 형태 또는 유기산이나 무기산을 포함한 약제학적으로 허용되는 첨가물 염, 예컨대 화학식(I)에 대해 상기 정의된 염 형태의, 화학식(II), (VIII) 및 (IX)의 화합물과 같은 합성 중간체에 관한 것으로, 상기 화합물은 하기 화학식(II), (VIII) 및 (IX)을 가진다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
(화학식에서,
G1기 및 G3기는 위에 화학식(I)의 케토 벤조퓨란에 대해 정의된 바와 같으며,
G2기는
■ 할로겐 원자, -OH기, 알콕시기, 아릴옥시기 및 -NRdRe 중에서 선택되고, 이때 동일하거나 상이한 Rd 및 Re는 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬기 및 아릴기 중에서 선택되고, 상기 알킬기와 아릴기는 임의적으로 치환되며, 유리하게 G2는 할로겐 원자 중에서 선택되고, 더욱더 유리하게 G2는 염소 및 브롬 중에서 선택되고,
■ 하기 기들
Figure pct00010
(화학식에서, 페닐은 오르토 및/또는 메타 위치에서 상기 라디칼 Ra로 임의로 치환되지만, 파라 위치에서는 절대로 치환되지 않으며, 이때 Ra 및 na는 화학식(I)의 케토 벤조퓨란에 대해 상기 정의된 바와 같음)에서 선택됨).
본 발명의 범위 내에서, 그리고 본문에서 달리 명시하지 않는 한, 하기 표현들은 다음과 같이 이해하면 된다:
- 벤조퓨란 핵의 위치들 번호 붙이기는 다음과 같은 방식으로 수행된다:
Figure pct00011
- 할로겐 원자: 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자.
- 알킬기: 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 탄소 원자를 포함할 수 있는 포화된, 선형 또는 분지형 지방족기(-(C1 - C5)알킬로 약칭됨). 언급할 수 있는 예로, (i) - C1 알킬기로서, 메틸기, (ii) - C2 알킬기로서, 에틸기, (iii) - C3 알킬기로서, n-프로필기 및 이소프로필기, (iv) - C4 알킬기로서, n-부틸기, 이소부틸기 및 tert-부틸기, (v) - C5 알킬기로서, n-펜틸기 및 이소펜틸기가 있다.
- 할로알킬기: 앞서 정의된 바와 같은, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 할로겐 원자로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 언급할 수 있는 예로, -상기 정의된 바와 같은 (C1-C5)알킬과 함께, -할로(C1-C5)알킬기, 예컨대, 트리플루오로메틸기(-CF3로 약칭됨) 및 -CH2-CF3기가 있다.
- 알킬렌기: 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 탄소 원자를 포함할 수 있는, 앞서 정의된 바와 같은 포화된, 선형 또는 분지형 2가 알킬기(-(C1 - C5)알킬렌-으로 약칭됨) 또는 -(CH2)1 내지 5-. 언급할 수 있는 예로, 메틸렌(또는 -CH2-), 에틸렌(또는 -CH2-CH2-) 및 프로필렌(-CH2-CH2-CH2- 또는 -C(CH3)2-) 라디칼이 있다.
- 알콕시기: 라디칼 -O- 알킬이며, 알킬기는 앞서 정의된 바와 같다. 언급할 수 있는 예로, -O-( C1 - C5 ) 알킬 또는 -( C1 - C5 )알콕시, 특히 (i)-O-C1 알킬기로서, -O메틸기, (ii)-O- C2 알킬기로서, -O에틸기, (iii)-O- C3 알킬기로서, -O프로필기 및 -O이소프로필기, (iv) -O- C4 알킬기로서, -O부틸, -O이소부틸기 및 -Otert-부틸기, (v)-O- C5 알킬기로서, -O펜틸기, -O이소펜틸기 및 -O네오펜틸기가 있다.
- 아릴옥시기: 라디칼 -O-아릴이며, 아릴기는 아래에 정의되는 바와 같다.
- 아릴기: 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 탄소 원자를 포함하는 환형 방향족기. 언급할 수 있는 아릴기의 예로, 페닐기(Ph로 약칭됨), 나프틸기, -C6H4-알킬기(앞서 정의된 바와 같이, 방향족 핵 상의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 알킬 라디칼을 가짐)가 있다. 언급할 수 있는 -C6H4-알킬기로는, 오르토, 메타 또는 파라 위치에 CH3을 가진 -C6H4-CH3기가 있다.
- 아릴알킬기: 상기 정의된 바와 같은 아릴기이며, 상기 정의된 바와 같이 적어도 하나의 알킬기로 치환됨. 유리하게, 아릴알킬기는 -알킬아릴 라디칼이다. 언급할 수 있는 예로, 벤질 라디칼, 즉, -CH2-Ph 라디칼이 있다.
- 알콕시알킬기: 화학식 -알킬렌-O-알킬의 라디칼이며, 이때 동일한 탄소수를 가지거나 동일한 탄소수를 갖지 않는 알킬기와 알킬렌기는 앞서 정의된 바와 같다. 언급할 수 있는 예로, 상기 정의된 바와 같은 -(C1-C5)알킬렌- 및 -(C1-C5)알킬을 가진 -( C1 - C5 ) 알킬렌 -O-( C1 - C5 ) 알킬이 있다.
- 알콕시아릴기: 화학식 -알킬렌-O-아릴의 라디칼이며, 이때 동일한 탄소수를 가지거나 동일한 탄소수를 갖지 않는 아릴기와 알킬렌기는 앞서 정의된 바와 같다. 언급할 수 있는 예로, 상기 정의된 바와 같은 -(C1-C5)알킬렌- 및 -(C1-C5)알킬을 가진 -( C1 - C5 ) 알킬렌 -O-( C1 - C5 ) 알킬이 있다.
- 헤테로아릴기: 2개, 3개, 4개 또는 5개의 탄소 원자, 및 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 환형 방향족기이며, 이때 헤테로원자는, 2개 존재하는 경우에 동일하거나 상이하도록 서로 독립적으로 선택될 수 있으며, 3개 존재하는 경우에는 동일하거나 상이하도록 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중에서 서로 독립적으로 선택될 수 있다. 피리딜기, 퓨라닐기 및 피롤릴기를 언급할 수 있다.
- 사이클로알킬기: 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있는 환형 알킬기이며, -( C3 - C6 ) 사이클로알킬로 약칭될 수도 있다. 언급할 수 있는 예로, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 및 사이클로헥실기가 있다.
- 헤테로사이클로알킬기: 5개, 6개 또는 7개의 탄소 원자, 및 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의 가교된 환형 알킬기이며, 이때 헤테로원자는, 2개 존재하는 경우에 동일하거나 상이하도록 서로 독립적으로 선택될 수 있으며, 3개 존재하는 경우에는 동일하거나 상이하도록 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중에서 서로 독립적으로 선택될 수 있다. 특히, 피페리딜기, 페페라지닐기, 피롤리디닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리닐기 및 1,1-디옥시도테트라하이드로티에닐기를 언급할 수 있다.
- 알킨렌아미노알킬기: 화학식 -알킬렌-N(알킬)2의 기이며, 이때 동일한 탄소수를 가지거나 동일한 탄소수를 갖지 않는 알킬렌기와 알킬기는 앞서 정의된 바와 같다. 상기 두 알킬기는 서로 다른 탄소수를 가질 수 있다. 언급할 수 있는 예로, 상기 정의된 바와 같은 -(C1-C5)알킬렌- 및 -(C1-C5)알킬을 가진 -( C1 - C5 ) 알킬렌 -N[( C1 -C5)알킬] 2 가 있다. 유리하게는, -(CH2)3N[(CH2)3CH3]2기를 언급할 수 있다.
- 알킬렌기: 화학식 -CnH2n의 기이며, 이때 n은 2 이상의 정수이다. 알킬렌기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 두 탄소 원자 사이에 적어도 1개의 공유 이중결합을 함유하는 것을 특징으로 하며, 에틸렌기 및 1,3-부타디엔기를 언급할 수 있다.
- 알킨기: 화학식 CnH2n -2의 기이며, 이때 n은 2 이상의 정수이다. 알킨기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 두 탄소 원자 사이에 적어도 1개의 공유 삼중결합을 함유하는 것을 특징으로 하며, 아세틸렌기, 1-부틴기 또는 디메틸아세틸렌기를 언급할 수 있다.
- 이탈기: 이하 본문에서 이탈기는 헤테로결합 절단에 의해 한 전자쌍을 잃으면서 한 분자로부터 쉽게 분리될 수 있는 기를 의미한다. 따라서 이탈기는 예를 들면 치환 반응에서 다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 이러한 이탈기는 예를 들면 할로겐 또는 활성화된 하이드록실기, 이를테면 메실, 토실, 트리플레이트, 아세틸 등이다. 이탈기의 예와 이들의 제조를 위한 자료가 Advances in Organic Chemistry, J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, pp. 310-316에 제공되어 있다.
일 구현예에 따르면, 본 발명의 주제는 구체적으로 화학식(I)(화학식에서 G3은 -NH-SO2-Rc이고, G5는 ORb임)의 화합물의 합성 방법이며, 상기 화합물은 아래에 표시된 화학식(14)의 케토 설폰아미도벤조퓨란 유도체로 지칭된다:
Figure pct00012
(14)
(화학식에서,
G1은 (i) 선형 또는 분지형 알킬기, 유리하게는 C1-C8 알킬기, 더욱더 유리하게는 C1-C4 알킬기, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기, (ii) 할로알킬기, (iii) 사이클로알킬기, (iv) 치환 또는 비치환된 아릴기, (v) 알켄기 또는 (vi) 알킨기를 나타내고, 유리하게 G1은 알킬기를 나타내며, 더욱더 유리하게 G1은 메틸기 또는 n-부틸기를 나타내고/나타내거나;
Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 및 알콕시알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내며, 유리하게 Ra는 수소 원자, 할로겐 원자 및 알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내고, 더욱더 유리하게 Ra는 수소 원자를 나타내고/나타내거나,
na는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 유리하게 na는 0, 1 또는 4이고/이거나,
Rb는 수소 원자, 알킬기, 할로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기 또는 -알킬렌아미노알킬기를 나타내고, 유리하게 Rb는 -알킬렌아미노알킬기 중에서 선택되고, 더욱더 유리하게 Rb는 3-(디-n-부틸아미노)프로필기를 나타내고/나타내거나;
Rc는 (a) 선형 또는 분지형 알킬기, 유리하게는 C1-C8 알킬기, 더욱더 유리하게는 C1-C4 알킬기, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기, (b) 사이클로알킬기 또는 (c) 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내고, 유리하게 Rc는 알킬기 또는 아릴기를 나타내며, 더욱더 유리하게 Rc는 -CH3기를 나타냄)
상기 방법은 화학식(III)의 설폰아미도벤조퓨란 중간체, 즉, G3이 -NH-SO2-Rc를 나타내는 화학식(II)의 화합물을 출발물질로 사용하여 수행되는 (i) 프리델-크래프트 아실화 반응 또는 (ii) 프리즈 재배열 반응을 포함한다:
Figure pct00013
(III)
(화학식에서,
G1기 및 Rc는 상기 정의된 바와 같으며,
G2기는 상기 중간체(II)가 프리델-크래프트 반응에 관여되는 경우에,
■ 할로겐 원자, -OH기, 알콕시기, 아릴옥시기 및 -NRdRe 중에서 선택되고, 이때 동일하거나 상이한 Rd 및 Re는 서로 독립적으로 수소 원자, 알킬기 및 아릴기 중에서 선택되고, 상기 알킬기와 아릴기는 임의적으로 치환되며, 유리하게 G2는 할로겐 원자 중에서 선택되고, 더욱더 유리하게 G2는 염소 및 브롬 중에서 선택되고,
상기 중간체(II)가 프리즈 반응에 관여되는 경우에 G2기는
■ 하기 기들
Figure pct00014
(화학식에서, 페닐은 오르토 및/또는 메타 위치에서 상기 라디칼 Ra로 임의로 치환되지만, 파라 위치에서는 절대로 치환되지 않으며, 이때 Ra 및 na는 상기 정의된 바와 같음)에서 선택됨).
일 구현예에 따르면, 화학식(II) 또는 (III)의 중간체 내 G2기는 -OH, 임의로 치환된 -O페닐, 염소 및 브롬 중에서 선택된다.
일 구현예에 따르면, 화학식(14)의 상기 케토 설폰아미도벤조퓨란 유도체에 함유된 라디칼 Ra는 수소 원자이고, na는 4이고, 라디칼 Rc는 메틸기 또는 페닐기이고, 라디칼 G1은 n-부틸기이고/이거나, 라디칼 Rb는 -(CH2)3N[(CH2)3CH3]2기 또는 -(CH2)3N+H[(CH2)3CH3]2,Cl-기이다.
일 구현예에 따르면, 화학식(14)의 상기 케토 설폰아미도벤조퓨란 유도체는 유리 염기 또는 염 형태, 유리하게는 염산염 형태의 화학식(D)의 드로네다론이다.
본 발명에 따른 합성의 제1 부분은, 아래의 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 페놀 유도체(V)의 p-퀴논 유도체(VI)로의 산화 반응으로 이루어지며, 이때 G4기는 (i) NSO2알킬, (ii) NSO2아릴 및 (iii) NRc(Rc는 수소, 알킬기 또는 아릴기, 및 할로알킬기 중에서 선택됨) 중에서 선택되고, 유리하게 G4기는 NSO2알킬을 나타내고, 더욱더 유리하게 G4기는 NSO2CH3을 나타낸다.
본 발명에 따른 이러한 산화 반응을 위한 산화제 중 언급할 수 있는 것으로,
- 중크롬산 나트륨 또는 중크롬산 칼륨(K2Cr2O7, Na2Cr2O7),
- 활성화된 이산화망간(MnO2),
- 아이오딜벤젠(C6H5IO2),
- 아이오도실벤젠(C6H5IO),
- 테트라아세트산 납(Pb(OAc)4), 및
- 크로메이트-기재 시제, 이를테면 콜린스 시제, 존스 시제, Ag2O, 과산화물, 이를테면 디큐밀 퍼옥사이드, 큐멘 하이드로퍼옥사이드 등; DMSO, DDQ(디클로로디시아노퀴논), 과산, 이를테면 클로로과벤조산, 기타 과벤조산; 초고가(hypervalent) 요오드 시제(Ph- I (OAc)2, 등), 과산화수소, 산소(공기), 표백제, 담지된 산화제, 전기분해 공정에서의 용매, 예를 들면 빙초산, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 피리딘, 염소화된 용매, 이를테면 클로로벤젠 또는 디클로로메탄, 방향족 용매, 이를테면 벤젠, 선형 또는 환형 알칸, 물, DMSO, DMAP, 및 카복실산, 이를테면 아세트산이 있다.
따라서, 언급할 수 있는 예로:
˚ 실온에서 약 1시간 동안, 20% 황산 내에서 중크롬산나트륨 일수화물과의 산화 반응, 또는
˚ 대략 1 당량의 페놀 유도체 당, 약 0.333 당량의 중크롬산칼륨 및 약 1.333 당량의 황산과의 산화 반응,
˚ 대략 1 당량의 페놀 유도체 당, 약 0.5 당량의 중크롬산칼륨을 함유하는 아세트산 용액과의 산화 반응,
˚ 벤젠 내 (해당 아미노페놀에 대해) 1 내지 4 당량, 예를 들면 약 1 또는 4 당량의 활성화된 MnO2와 가열 조건 하에 수행되는 산화 반응,
˚ 실온에서, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 내에서 과량의 MnO2(약 7 당량 및 그 이상)과, 몇 십분에 걸쳐 수행되는 산화 반응,
˚ 아이오딜벤젠(C6H5IO2)과의 산화 반응, 아이오딜벤젠의 반응도는 환류 벤젠 또는 톨루엔 내의 루이스산(예를 들면: 바나딜 아세틸아세토네이트)을 통한 약 4시간 동안 촉매 작용에 의해 증가된다. 아이오딜벤젠은 상업적으로 입수가능하지 않으므로, 요오드벤젠으로부터 미리 합성할 필요가 있다. 아세트산 내에서 차아염소산나트륨을 주로 사용하는 여러 합성 방법이 개시되어 있다.
˚ 약 0℃에서 약 1시간 동안 교반하면서, 분자체(4Å)를 이용한 메탄올 내 약 2.5 당량의 아이오도실벤젠(C6H5IO) 존재 하에서의 산화 반응.
반응식 2
Figure pct00015
중크롬산나트륨과 중크롬산칼륨은 저가이며, 테트라아세트산 납보다 독성이 낮은 흔한 시제이다.
가장 유리할 것으로 보이는 산화 반응은 아세트산 내에서 MnO2와의 반응으로 얻어진다. 처음부터, 반응은 이러한 산화제를 통해 완료된다. 또한, Pb(OAc)4와 비교하여, MnO2의 독성이 낮아진다.
유리하게, 페놀 유도체(V)의 p-퀴논 유도체(VI)로의 산화 반응은 아세트산 내에서 K2Cr2O7 또는 MnO2를 산화제로 사용하여 수행된다.
다음으로는, 상기 퀴논이민 유도체(VI)와 디카보닐 유도체(VII)의 커플링 반응이, 염기의 존재 하에, 예를 들면 알콕사이드와 같은 강염기의 존재 하에, 수행된다. 이 반응은 실온에서 예를 들면 DMF 또는 디옥산과 같은 비양성자성 용매 내에서 수행될 수 있다.
이어서 디카보닐 유도체(VIII)는 환형화 반응을 거쳐, 벤조디하이드로퓨란 유도체(IX)를 생성하며, 상기 유도체(IX)는 탈수되어 방향족 벤조퓨란 유도체(II)가 된다. 이러한 반응은 예를 들면 DMF 또는 디옥산과 같은 비양성자성 용매 내에서 수행될 수 있다. 환형화 반응/탈수 반응은 3시간 동안 예를 들면 고온 염산을 사용한 강산 매질 내에서 수행될 수 있다.
상기 반응식 3의 화합물(V), (VII), (VIII), (IX) 및 (II)의 G1, G2 및/또는 G3 기는 본 발명에 따른 화학식(I)의 케토 벤조퓨란에 대해 정의된 바와 같다.
이와 같이 상기 방향족 벤조퓨란 중간체 유도체(II)로부터 프리델-크래프트 아실화 A 경로 또는 프리즈 재배열 B 경로를 통해 케토 벤조퓨란 유도체(I)가 수득된다.
일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 합성의 제1 부분은, 아래의 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 중간체(7)의 합성으로 이루어진다. 상기 중간체는 하기 화학식(7)의 설폰아미도벤조퓨란 에스테르이다:
Figure pct00016
화학식에서, Rc 및 G1은 상기 정의된 바와 같고, Ri는 수소 원자, 알킬기 또는 아릴기를 나타내며, 유리하게는 메틸, 에틸 또는 페닐이다. 따라서 이러한 중간체(7)는 반응식 3에 나타낸 하기 연속 단계들 후에 수득될 수 있다.
·화학식(1)의 p-아미노페놀의 설포닐화 반응;
·이전 단계에서 수득된 p-아미노설포닐페놀(2)이 화학식(3)의 p-퀴논 설폰이미드, 즉, G4가 =N-SO2-Rc를 나타내는 화학식(VI)의 화합물로 되는 산화 반응;
·화학식(3)의 상기 p-퀴논 설폰이미드와 화학식(4)의 β-케토 에스테르, 즉, G2가 -ORi를 나타내는 화학식(VII)의 화합물과의 커플링 반응;
·설폰아미도 케토 에스테르 벤조퓨란(5), 즉, G2가 -ORi를 나타내고 G3이 -NH-SO2-Rc를 나타내는 화학식(VII)의 화합물의 환형화되어, 설폰아미도-하이드록시벤조퓨란(6), 즉, G2가 -ORi를 나타내고 G3이 -NH-SO2-Rc를 나타내는 화학식(IX)의 화합물을 형성하는 반응;
·설폰아미도-하이드록시벤조퓨란(6)의 탈수/방향족화 반응을 통해, 화학식(7)의 설폰아미도벤조퓨란 에스테르의 벤조퓨란 방향족 핵을 형성.
반응식 3
Figure pct00017
상기 반응식 3의 화합물(2), (3), (4), (5), (6) 및 (7)의 G1기 및/또는 Rc기는 본 발명에 따른 화학식(I)의 케토 벤조퓨란에 대해 정의된 바와 같고, Ri는 상기 화합물(7)에 대해 정의된 바와 같다.
p-아미노페놀(1)의 p-설폰아미도페놀(2)로의 설포닐화 반응은 염기의 존재 하에 RcS(O)2Cl(Rc는 상기 정의된 바와 같음)을 사용하여 수행될 수 있다. R. Adams 및 J.H. Looker에 의한 문헌 J. Am. Chem. Soc, 1951, 73, 1145-1149에는 이러한 설포닐화 반응 및 산화 반응을 가능하게 하는 조작 조건에 대해 기술되어 있다.
Rc = -CH3인 경우에, p-아미노페놀(1)은 염기의 존재 하에 메탄설포닐 클로라이드와 메실화 반응을 거쳐 p-메탄설폰아미도페놀을 생성한다. Rc = -C6H5인 경우에, p-아미노페놀(1)은 염기의 존재 하에 벤젠설포닐 클로라이드와 설포닐화 반응을 거쳐 p-벤젠설폰아미도페놀을 생성한다.
반응 용매는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 피리딘, 디메틸포름아미드(DMF로 약칭됨), 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로벤젠, 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로퓨란(THF로 약칭됨), 디옥산 및 N-메틸피롤리디논 중에서 선택될 수 있으며, 유리하게는 피리딘, 메탄올, DMF 및 N-메틸피롤리디논 중에서 선택된다.
염기는 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 탄산수소, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 및 암모니아 중에서 선택될 수 있으며, 유리하게는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이다.
바람직하게, 본 반응은 실온 미만의 온도에서 수행된다.
일 구현예에 따르면, RcS(O)2Cl은 메탄설포닐 클로라이드 또는 벤젠설포닐 클로라이드이다.
유리하게, 상기 설포닐화 반응은 11 부피량보다 약간 많은 메탄올(p-아미노페놀 g 당 부피량, ml/g)에 현탁시킨 2 당량의 p-아미노페놀 상에, 10℃ 내지 15℃에서 1 당량의 메탄설포닐 클로라이드를 부음으로써 수행될 수 있다. 제2 당량의 p-아미노페놀은 형성된 산을 흡수하는 역할을 하고, 아민 관능기는 염기로 역할한다.
이러한 설포닐화 반응은 또한 1 당량의 메탄설포닐 클로라이드를 첨가하고, NaHCO3을 사용하여 pH = 6까지 서서히 중화시킴으로써 메탄올 내에서 수행될 수도 있다.
이어서, p-설폰아미도페놀(2)은 산화 반응을 거쳐 p-퀴논 모노이미드(3)를 형성하는데, Rc = -CH3인 경우에는 p-메탄설폰아미도페놀을 형성하고, Rc = -C6H5인 경우에는 p-벤젠설폰아미도페놀을 형성한다. 이러한 산화 반응은 예를 들면
(i) 테트라아세트산 납, 유리하게는 아세트산 내에서 테트라아세트산 납을 사용하거나,
(ii) 중크롬산나트륨 또는 중크롬산칼륨(또는 K2Cr2O7), 유리하게는 황산 또는 아세트산 내에서 중크롬산나트륨 일수화물을 사용하거나,
(iii) 활성화된 이산화망간, 유리하게는 빙초산, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 피리딘, 염소화된 용매, 이를테면 클로로벤젠 또는 디클로로메탄, 방향족 용매, 이를테면 벤젠, 선형 또는 환형 알칸, 물, DMSO, DMAP, 및 카복실산, 이를테면 아세트산 내에서 MnO2를 사용하거나,
(iv) 아이오딜벤젠(C6H5IO2) 또는 아이오도실벤젠(C6H5IO), 유리하게는 루이스산, 예를 들면 바나딜 아세틸아세토네이트의 존재 하에, 벤젠 또는 톨루엔 내에서 아이오딜벤젠(C6H5IO2)을 사용하여 수행될 수도 있다.
일 구현예에 따르면, 중크롬산나트륨 또는 중크롬산칼륨, 유리하게는 아세트산 내에서 K2Cr2O7을 사용하거나, 또는 활성화된 이산화망간을 사용한다.
그런 후 p-퀴논 모노이미드(3)는
≫ 화학식(4)(G1 및 Ri는 상기 정의된 바와 같음)의 케토 에스테르와, 유리하게는 에틸아세토아세테이트 또는 메틸 3-옥소헵타노에이트와,
≫ 유리하게는, 염기의 존재 하에서
커플링 반응을 거친다.
본 커플링 반응에 적합한 용매로, 디옥산 또는 아세톤을 언급할 수 있다. 적합한 염기로는 알콕사이드, 예를 들면, 소듐 메톡사이드, 리튬 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 및 리튬 에톡사이드를 언급할 수 있다.
G1 = n-부틸이고, Ri = 메틸 또는 페닐이면, 케토 에스테르(4)는 메틸 또는 페닐 3-옥소헵타노에이트이며, 이는 p-메탄설폰아미도페놀과 커플링 반응하여 직접 메틸 또는 페닐 2-n-부틸-5-메탄설폰아미도벤조퓨란-3-카복실레이트를 생성한다.
구체적으로, 이전 커플링 반응으로부터 생성된 화학식(5)의 치환 아미노페놀은 산성 매질 내에서, 유리하게는 염산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 또는 무수아세트산의 존재 하에 환형화되며, 탈수 및 방향족화 반응이 끝나면 설폰아미도벤조퓨란 에스테르(7)가 된다.
본 합성의 제2 부분은 설폰아미도벤조퓨란 에스테르 중간체(7)를 사용하여 2가지 가능한 경로: 아래의 반응식 4에 나타낸 프리델-크래프트 아실화 반응 단계를 포함하는 A 경로 또는 프리즈 재배열 단계를 포함하는 B 경로를 통해 수행될 수 있으며, 두 경로 모두 본 발명에 따른 케토 벤조퓨란(14)을 형성한다.
Figure pct00018
반응식 4
A 경로: 프리델 - 크래프트 아실화 반응
일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 합성 방법은 화학식(7)의 설폰아미도벤조퓨란 에스테르가, 하기 단계를 연속적으로 포함하는 상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 프리델-크래프트 경로 A에 관여하게 된다는 점을 특징으로 한다:
·화학식(7)의 설폰아미도벤조퓨란 에스테르의 에스테르 관능기가 비누화 반응되어, 설폰아미도벤조퓨란산(8)을 형성하는 단계;
·상기 설폰아미도벤조퓨란산(8)으로부터 화학식(9)의 설폰아미도벤조튜란 아실 할라이드, 유리하게는 화학식(9')의 설폰아미도벤조퓨란 아실 브로마이드 또는 화학식(9'')의 설폰아미도벤조퓨란 아실 클로라이드를 형성하는 단계;
·화학식(9)의 상기 설폰아미도벤조튜란 아실 할라이드, 특히 화학식(9')의 설폰아미도벤조퓨란 아실 브로마이드 또는 화학식(9'')의 설폰아미도벤조퓨란 아실 클로라이드와 방향족 에테르(13)(Rb, Ra 및 na는 상기 정의된 바와 같음)를 프리델-크래프트 아실화 반응시켜, 본 발명에 따른 화학식(14)의 상기 케토 설폰아미도벤조퓨란 유도체를 형성하는 단계.
A 경로의 경우, 3번 위치에 에스테르 관능기를 포함하는 설폰아미도벤조퓨란 에스테르 중간체(7)는 예를 들면 10 중량%의 수산화나트륨과 비누화 반응되어, 반응식 4에 나타난 바와 같이 화학식(8)의 설폰아미도벤조퓨란산을 형성하거나 그의 나트륨염을 형성한다. 이어서, 화학식(8)의 설폰아미도벤조퓨란산은 활성화됨으로써, 프리델-크래프트 아실화 반응에서 방향족 에테르 중간체(13)와 반응할 수 있게 된다.
이러한 활성화는 화학식(8)의 설폰아미도벤조퓨란산을 화학식(9)의 설폰아미도벤조퓨란 아실 할라이드, 유리하게는 화학식(9')의 설폰아미도벤조퓨란 아실 브로마이드 및 화학식(9'')의 설폰아미도벤조퓨란 아실 클로라이드로 변환시키는 것으로 이루어진다.
일 구현예에 따르면, 화학식(8)의 설폰아미도벤조퓨란산은 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해 화학식(9'')의 설폰아미도벤조퓨란 아실 클로라이드로 변환된다.
다른 구현예에 따르면, 화학식(8)의 설폰아미도벤조퓨란산은 브롬화티오닐 또는 브롬화옥살릴과의 반응에 의해 화학식(9')의 설폰아미도벤조퓨란 아실 브로마이드로 변환된다.
또 다른 가능성은 화학식 PhOR'(R' = 알킬기 또는 이탈기)의 화합물과의 프리델-크래프트 반응을 수행하는 것이다. 이 경우, 화학식(9)의 화합물을 출발물질로 하여, 화학식(14)의 화합물을 수득하며, 이때 Rb = R', 예를 들면 메틸기일 수 있다. Rb = R' = H이면, 화학식(12)의 화합물이 직접 수득된다.
유리하게 언급할 수 있는 방향족 에테르 화합물로는, 페놀 (Rb = H)(13), N,N-디에틸-N-(2-페녹시에틸)아민의 유리 염기 형태, 염산염 형태 또는 기타 다른 염의 형태, N,N-디-n-부틸-N-(2-페녹시프로필)아민의 유리 염기 형태, 염산염 형태 또는 기타 다른 염의 형태, 및 알콕시벤젠(아니솔, 에톡시벤젠, ROPh(R은 산성 매질에 내성을 띠며, 염기성 매질 등에서는 화학변화를 일으키기 쉬움) 등)이 있다.
방향족 에테르(13)는 (i) 페놀을 (ii) 화합물 RbX(Rb는 위에 정의된 바와 같고, X는 이탈기, 유리하게는 할로겐이며, 더 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물임)와, (iii) 염기의 존재 하에, 예를 들면 수산화나트륨의 존재 하에 반응시킨 후, 수득된 방향족 에테르(13)를 염, 유리하게는 염산염으로 변환시킴으로써 수득될 수 있다. 유리하게, RbX는 3차 아민 할라이드, 더욱더 유리하게 RbX는 Cl-(CH2)3N[(CH2)3CH3]2 또는 Br-(CH2)3N[(CH2)3CH3]2이다.
일 구현예에 따르면, 페놀은 N-(3-클로로프로필)-N,N-디부틸아민과 커플링 반응하여, N,N-디부틸-N-(3-페녹시프로필)아민을 형성한다. 일 구현예에 따르면, N,N-디부틸-N-(3-페녹시프로필)아민은 N,N-디부틸-N-(3-페녹시프로필)아민 하이드로클로라이드로 염화된다.
유리 염기 또는 염산염 형태 방향족 에테르 화합물(13)과 화학식(9)의 아실설폰아미도벤조퓨란 할라이드의 프리델-크래프트 아실화 반응을 루이스산으로 촉매화한다.
언급할 수 있는 루이스산의 예로는, SnCl4, AlCl3, FeCl3, TiCl4, BF3 및 Tf2O(무수 트리플레이트)가 있다.
일 구현예에 따르면, 유리 염기 형태 방향족 에테르 화합물(13)의 프리델-크래프트 아실화 반응은 루이스산인 SnCl4의 존재 하에 수행된다.
다른 구현예에 따르면, 염산염 형태 방향족 에테르 화합물(13)의 프리델-크래프트 아실화 반응은 루이스산인 AlCl3의 존재 하에 수행된다.
프리델-크래프트 아실화 반응은 디클로로메탄, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 종류의 용매 내에서 수행될 수 있다.
본 반응의 결과로, 케토 설폰아미도벤조퓨란(14), 유리하게는 Rc = -CH3, G1 = -nBu, Ra = H, na = 4 및 Rb = -C3H6N(Bu)2인 유리 염기 형태의 케토 설폰아미도벤조퓨란, 더욱더 유리하게는 Rc = -CH3, G1 = -nBu, Ra = H, na = 4 및 Rb = -C3H6N+(Bu)2인 염산염 형태의 케토 설폰아미도벤조퓨란이 생성된다.
프리델-크래프트 아실화 반응의 장점은 본 반응에 관여되는 방향족 핵을 비활성화함으로써, 다중 아실화 반응이 일어나지 않도록 하는 것이다.
아래의 반응식 5에 나타낸 특히 유리한 일 구현예에 따르면, 프리델-크래프트 아실화 반응은 (i) 화학식(9d)의 아실설폰아미도벤조퓨란 할라이드, 특히 화학식(9d)의 아실설폰아미도벤조퓨란 브로마이드(할로겐 = Br) 또는 화학식(9d)의 아실설폰아미도벤조퓨란 클로라이드(할로겐 = Cl)와; 물에 용해된 수산화나트륨의 존재 하에 페놀(15)을 N-(3-클로로프로필)-N,N-디부틸아민과 반응시켜 자체로 수득되는, (ii) 화학식(16d)의 N,N-디부틸-N-(3-페녹시프로필)아민 하이드로클로라이드를 사용하여 수행되며, 상기 아실화 반응의 결과로 본 발명에 따른 화학식(D)의 드로네다론이 형성된다. 프리델-크래프트 반응이 끝나면 드로네다론을 염산염 형태로 직접 단리시킬 수 있거나, 또는 염기 형태로 단리시킨 후, 여기에 상기 정의된 바와 같은 유기산 또는 무기산을 첨가시켜 약제학적으로 허용되는 염으로 쉽게 전환시킬 수 있으며, 특히 50℃ 미만의 온도에서 36% 염산과 반응시켜 염산염으로 전환시킬 수 있다.
반응식 5
Figure pct00019
그러나, 본 발명에 따른 화학식(I)의 케토 설폰아미도벤조퓨란 유도체, 특히 화학식(D)의 드로네다론과 같은 화학식(14)의 케토 설폰아미도벤조퓨란 유도체의 합성은 또한 후술되는 B 경로에 따라 프리즈 재배열을 통해 수행될 수도 있다.
B 경로: 프리즈 재배열
일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 합성 방법은 화학식(5)의 설폰아미도벤조퓨란 에스테르가 상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 연속적으로 단계를 포함하는 프리즈 경로 B에 관여된다는 것을 특징으로 한다.
·화학식(7)의 설폰아미도벤조퓨란 에스테르(Ri는 오르토 및/또는 메타 위치에서 임의로 치환되지만 파라 위치에서는 결코 치환되지 않는 페닐기이고, Ra기는 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 및 알콕시알킬기 중에서 선택됨)를 화학식(12)의 케토 설폰아미도벤조퓨란으로 프리즈 재배열시키는 단계
·화학식(12)의 케토 설폰아미도벤조퓨란을 상기 정의된 바와 같은 화합물 RbX, 유리하게는 아미노 할라이드 RbX와 커플링 반응시켜, 화학식(14)의 케토 설폰아미도벤조퓨란 유도체를 생성하는 단계.
반응식 6
Figure pct00020
상기 반응식 6에 나타낸 특히 유리한 일 구현예에 따르면, 화학식(7d)의 중간체(G1은 n-부틸기를 나타냄)를 프리즈 재배열시켜 화합물(12d)을 형성하고, Cl(CH2)3N(Bu)2로 친핵성 치환시켜, 화학식(D)의 드로네다론을 형성한다. 그런 후, 상기 정의된 바와 같은 유기산 또는 무기산을 첨가하여 드로네다론을 약제학적으로 허용되는 염으로 쉽게 전환시킬 수 있으며, 특히 50℃ 미만의 온도에서 36% 염산과 반응시켜 염산염으로 전환시킬 수 있다.
프리즈 반응은, 예를 들면, 클로로벤젠과 같은 용매 내에서, 13시간 내지 17시간 동안 약 90 내지 95℃의 온도에서, 4 당량의 알루미늄 클로라이드 AlCl3과 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 특히 다음과 같은 장점들을 지닌다:
- 집중적 합성;
- 한정된 수의 합성 단계들;
- 수득된 생성물들을 단리시킬 필요 없이 여러 단계들을 순차적으로 수행할 수 있는 가능성;
- 수행하기에 간단하고 기술적으로 용이한 반응들;
- 벤조퓨란의 5번 위치에 아미노 관능기를 얻기 위한 수소화 단계를 포함하지 않음;
- 흔하고, 쉽게 입수가능하며, 비용이 저렴한 출발물질 및 시제들.
이제 본 발명을 더 상세히 설명하기로 한다.
하기의 과정들과 실시예들은 드로네다론 중간체의 제조에 대해 설명한다. 이들 과정과 실시예는 본 발명을 제한하고자 함이 아닌, 단순히 예시하는 데에 목적이 있다.
하기 과정들 및 실시예들에서:
- NMR(핵자기 공명) 스펙트럼은 300 MHz(교환성 양성자들은 기록하지 않음)에서 퓨리에 변환 분광계(Brueker)로 구하였다.
- s = 단일항,
- d = 이중항,
- m = 다중항,
- br = 광폭 신호(broad signal),
- t = 삼중항,
- q = 사중항,
- DMSO-d6 = 중수소화된(deuterated) 디메틸 설폭사이드.
- CDCl3 = 중수소화된 클로로포름.
용매 혼합물들을 부피비로 수치화하였다.
NMR 스펙트럼과 질량 스펙트럼은 하기 실시예들에 따라 수득된 화합물들의 구조를 확인시켜 주었다.
- HPLC 분석에 의한 체류시간은 분 단위로 표시하였다.
다음과 같은 HPLC 조건들을 사용하였다:
- 컬럼: Xterra RP18 3.5 ㎛, 100 mm*4.6 mm.
- 이동상:
A - 0.01M KH2PO4 버퍼
B - 아세토니트릴
- 유량: 1.0 ml/min.
- 구배:
시간(분) % A % B
0 80 20
15 25 75
25 25 75
27 80 20
37 80 20
- 검출기: 226 nm 자외선
- 주입: 디옥산/H2O (95/5) 내 10 ㎕의 생성물
- 체류:
생성물 체류 시간
2.6 min p-메탄설폰아미도페놀
3.4 min p-퀴논 모노메탄설폰이미드
10.6 min 드로네다론 HCl
11.3 min 2-부틸-5-(메탄설폰아미도)벤조퓨란-3-카보닐 클로라이드.
하기 실시예들에서는 다음과 같은 약어들을 사용하였다:
h: 시간
min: 분
Eq: 당량
DMF: N,N-디메틸포름아미드
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
DCE : 디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DMSO: 디메틸 설폭사이드
RT: 실온(20 내지 25℃)
m.p.: 융점
Yld: 수율
HCl: 염산
Lit .: 문헌
하기와 같은 일반 합성 반응식에서, 출발 화합물 및 시약들을 제조하는 방법을 기술하지 않은 경우, 이들은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재되어 있으며, 그렇지 않다면 문헌에 기재되어 있거나 당업자에 공지된 방법들에 따라 제조가능하다.
실시예 1 :
방법 I에 따른 p-메탄설폰아미도페놀(또는 N-(4- 하이드록시페닐 ) 메탄설폰아미드 )의 합성
Figure pct00021
5.4 g(49.5 mmol)의 p-아미노페놀을 40 ml의 무수 피리딘에 용해하고, 12 ml의 피리딘에 희석시킨 5.7 g(1 당량)의 메탄설포닐 클로라이드를 질소 스트림 하에 20℃ 에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 매질을 20℃에서 3일 동안 교반한 후, 충분한 양의 염산(67 g의 36% HCl)을 함유한 1.5 리터의 물에 부어 피리딘을 중화시키고 pH ≤ 1.5가 되도록 하였다. 수용액층을 침강법으로 분리하고, 250 ml의 에틸아세테이트를 사용하여 두 번 추출하였다. 유기층들을 모은 후, 250 ml의 물로 두 번 세척하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 40 ml의 에틸아세테이트로부터 재결정화시켰다. 이들 결정을 0℃에서 여과하고, 15 ml의 에틸아세테이트로 세척하였다. 2.14 g의 미정제 p-메탄설폰아미도페놀을 수득하였다.
질량 수율: 23 중량%
m.p.: 156.5℃ (lit. 154.5-155.5℃)
1 H NMR ( DMSO ) δ 3.08 (s, 3H, CH3S), 6.74 (d, 2 H, CHarom), 7.02 (d, 2H, CHarom), 9.26 (broad s, 2H, OH 및 NH); 13C NMR (DMSO) δ 38.3 (1-CH3), 115.5, 124.0 (4-CHarom), 129.0 (1-Carom-N), 154.8 (1-Carom-O).
방법 II 에 따른 p-메탄설폰아미도페놀(또는 N-(4- 하이드록시페닐 ) 메탄설폰아미드 )의 합성
Figure pct00022
0.5 ml의 36% 염산이 첨가된 250 ml의 메탄올에 10 g(91.6 mmol)의 p-아미노페놀을 용해시켰다. 혼합물을 고속으로 교반하고, 10.6 g(1 당량)의 메탄설포닐 클로라이드를 10분에 걸쳐 20 내지 23℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20 내지 23℃에 유지한 후, 탄산수소나트륨(총 8.2 g)을 아주 천천히(2시간에 걸쳐) 첨가하여 pH 5.5 내지 6으로 중화시켰다. 혼합물을 30분 동안 유지하고 나서, 5 ml의 36% 염산으로 산성화시켰다. 형성된 염들은 여과법으로 분리하고, 반응 매질은 잔여 부피가 35 ml가 될 때까지 진공 하에 농축시켰다. 그런 후에는, 잔류 메탄올을 분리하기 위해, 100 ml의 1N 염산을 첨가하고, 잔여 부피가 95 ml가 될 때까지 혼합물을 다시 농축시켰다. 침전된 생성물(13.3 g, 75.6%)을 여과법으로 회수하고, 여과 모액을 50 ml의 에틸아세테이트로 세 번 추출하였다. 에틸아세테이트가 건조될 때까지 농축시켜, 1.9 g(11.6%)을 추가로 수득하였다.
총 수율: 87.2 중량%
m.p.: 157.1℃ (lit. 154.5 내지 155.5℃)
실시예 2: p-벤젠설폰아미도페놀(또는 N-(4- 하이드록시페닐 ) 벤젠설폰아미드 )의 합성
Figure pct00023
40 ml의 무수 피리딘 내 10.9 g(0.1 mol)의 p-아미노페놀과, 18 g(1 당량)의 벤젠설포닐 클로라이드를 출발물질로 하여, 상기(실시예 1)와 같은 동일한 과정을 따랐다. 14.8 g의 p-벤젠설폰아미도페놀을 수득하였다.
질량 수율: 59.4 중량%
m.p.: 156℃(lit. 154.5 내지 155.5℃)
1 H NMR ( DMSO ) δ 6.6 (d, 2 Harom), 6.8 (d, 2 Harom), 7.5 (m, 5 Harom), 9.3 and 9.7 (2 broad s, OH 및 NH); 13C NMR (DMSO) δ 115.4, 124.0, 126.6, 128.9, 132.9 (9-CHarom), 128.3 (1-Carom-N), 139.5 (1-Carom-S), 154.8 (1-Carom-O).
실시예 3 :
K 2 Cr 2 O 7 을 이용한 p- 메탄설폰아미도페놀의 산화 반응에 의한 p-퀴논 모노메탄설폰이미드 또는 N-(4- 옥소사이클로헥사 -2,5- 디엔 -1- 일리덴 ) 메탄설폰아미드 )의 합성
Figure pct00024
20℃에서 1시간 동안 0.8 g(2.72 mmol)의 K2Cr2O7을 20 ml의 아세트산 내에서 교반하였다. 일부가 용해된 상태로 방치하였다. 1 g(5.34 mmol)의 p-메탄설폰아미도페놀을 첨가하고, 이렇게 얻은 혼합물을 20℃에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 다음으로는, 40 ml의 물을 첨가하고, 반응 매질을 25 ml의 디클로로메탄으로 세 번 빠르게 추출하였다. 유기층들을 모은 후, 25 ml의 물로 세척하였다. 건조될 때까지 농축시켜, 0.85 g의 생성물을 수득하였다.
질량 수율: 86 중량%
1 H NMR ( DMSO ) δ 3.41 (s, 3 H), 6.83 (m, 2 H, CHarom), 7.17 (m, 1H, CHarom), 7.84 (m, 1H, CHarom); 13C NMR (DMSO) δ 42.5 (1-CH3), 129.5, 135.6, 136.0, 139.9 (4-CH), 164.2 (1-C=N), 186.0 (1-C=O).
MnO 2 를 이용한 p- 메탄설폰아미도페놀의 산화 반응에 의한 p-퀴논 모노메탄설폰이미드의 합성
Figure pct00025
20 g(0.107 mol)의 p-메탄설폰아미도페놀, 44 g(4 당량)의 활성화된 85% MnO2 및 300 ml(15 vol.)의 아세트산을 함유하는 혼합물을 45분 동안 25 ± 5℃에서 교반하고 나서, 불용성 물질을 여과시켜 150 ml의 아세트산으로 두 번 세척하였다. 여과 모액과 세척수를 합치고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 300 ml의 디클로로메탄에 녹였다. 미용해된 물질을 여과법으로 분리한 후, 100 ml의 디클로로메탄으로 세척하였다. 디클로로메탄 상들을 진공 하에 농축시켜, 13.6 g의 p-퀴논 모노메탄설폰이미드를 수득하였다.
질량 수율: 68.7%.
문헌에 따른 융점(134℃).
HPLC 분석에 의한 체류시간은 R. Adams et al.의 방법을 통해 얻은 p-퀴논 모노메탄설폰이미드의 체류시간과 동일하였다.
또 다른 방법
30 g(0.160 mol)의 p-메탄설폰아미도페놀, 18 g(1.1 당량)의 활성화된 85% MnO2 및 450 ml(15 vol.)의 아세트산을 함유하는 혼합물을 1시간 동안 25 ± 5℃에서 교반하고 나서, 불용성 물질을 여과시켜 200 ml의 아세트산으로 네 번 세척하였다. 여과 모액과 세척수를 합치고, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 600 ml의 디클로로메탄과 250 ml의 물로 된 혼합물에 녹였다. 상들을 침강법으로 분리하고, 유기층은 남겨 두되, 수용액층은 150 ml의 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합친 디클로로메탄 상들을 진공 하에 농축시키고, 수득된 고형물을 250 ml의 에탄올에 녹였다. 생성물을 여과시키고, 진공 하에 건조시켰다. 27.06 g의 p-퀴논 모노메탄설폰이미드를 수득하였다.
질량 수율: 91.5 %.
문헌에 따른 융점(134℃).
HPLC 분석에 의한 체류시간은 R. Adams et al.의 방법을 통해 얻은 p-퀴논 모노메탄설폰이미드의 체류시간과 동일하였다.
실시예 4 : 에틸 2-[5-( 벤젠설폰아미도 )-2- 하이드록시페닐 ]-3-옥소- 부타노에이트의 합성
Figure pct00026
20 ml의 1,4-디옥산 내에 1 g(3.7 mmol)의 p-퀴논 모노벤젠설폰이미드 및 0.55 g(1.1 당량)의 에틸아세토아세테이트를 함유하는 혼합물을 5분 동안 20 ± 3℃에서 교반한 후, 여기에 30 mg의 소듐 메톡사이드(분말)를 첨가하였다. 반응 매질을 30분 동안 20℃에서 계속 교반하고 나서, 여과시킨 후, 진공 하에 농축시켜, 용매의 반을 제거하고, 130 ml의 메틸사이클로헥산을 30 내지 50 ml 분량으로 교대로 첨가하여, 디옥산을 공비 증류법으로 제거하였다. 형성된 오일을 100 ml의 에탄올에 녹이고, 잔여 부피가 10 ml가 될 때까지 농축시켰다. 잔여물을 1시간 동안 0℃까지 냉각시키고, 결정들을 여과시킨 후 0℃에서 3 ml의 에탄올로 두 번 세척하였다. 0.5 g의 미정제 생성물을 수득하였다.
질량 수율: 35.6 중량%
1 H NMR ( DMSO ) δ 1.15 (t, 3H, CH3), 1.96 (s, 3H, CH3), 4.09 (q, 2H, CH2), 4.98 (s, 1 H, CH), 6.73 (d, 1 H, CHarom), 6.74 (d, 1 H, CHarom), 6.87 (dd, 1 H, CHarom), 7.41 to 7.61 (m, 5 H, CHarom), 9.77, 9.82 (2 broad s, 2 H, NH 및 OH); 13C NMR (DMSO) δ 13.8 (1-CH3), 28.6 (1-CH3), 57.8 (1-CH), 60.8 (1-CH2), 115.4, 123.7, 123.8 (3-CHarom), 120.2, 128.5, 139.2, 152.4 (4-Carom), 126.5, 128.9, 132.5 (5-CHarom), 168.3, 201.8 (2-C=O).
실시예 5: 에틸 5- 벤젠설폰아미도 -2- 메틸벤조퓨란 -3-카복실레이트(또는 에틸 5-( 벤젠설폰아미도 )-2- 메틸벤조퓨란 -3- 카복실레이트 )의 합성
Figure pct00027
앞서 수득된 0.25 g의 생성물을 12.5 ml의 20% 염산 내에서 3시간 동안 환류 조건 하에 교반한 후, 0℃에서 여과시키고, 4 ml의 얼음물로 세척하였다. 0.24 g의 미정제 에틸 5-벤젠설폰아미도-2-메틸벤조퓨란-3-카복실레이트를 수득하였다.
질량 수율: 100%
1 H NMR ( DMSO ) δ 1.34 (t, 3H, CH3), 2.66 (s, 3H, CH3), 4.29 (q, 2H, CH2), 7.04 (dd, 1 H, CHarom), 7.46 (d, 1 H, CHarom), 7.64 (d, 1 H, CHarom), 7.48 내지 7.61 및 7.70 내지 7.76 (m, 5 H, CHarom), 10.3 (s, 1 H, NH); 13C NMR (DMSO) δ 14.0 (2-CH3), 60.0 (1-CH2), 111.3, 113.5, 118.4 (3-CHarom), 108.1, 125.9, 133.8, 139.2, 150.0 (5-Carom), 126.6, 129.1, 132.7 (5-CHarom).
실시예 6: 에틸 2-[2- 하이드록시 -5-( 메탄설폰아미도 ) 페닐 ]-3- 옥소부타노에이트의 합성
Figure pct00028
이전 실시예 4에서와 동일한 방식으로 본 과정을 수행하여, 1.75 g의 치환된 p-메탄설폰아미도페놀로부터 오일 형태로 1 g(5 mmol)의 p-퀴논 모노메탄설폰이미드를 수득하였다.
1 H NMR ( DMSO ) δ 1.18 (t, 3H, CH3), 2.13 (s, 3H, CH3), 2.84 (s, 3H, CH3S), 4.12 (q, 2H, CH2), 5.10 (s, 1 H, CH), 6.84 (d, 1 H, CHarom), 6.97 (d, 1 H, CHarom), 7.03 (dd, 1 H, CHarom), 9.77, 9.82 (2 broad s, 2 H, NH 및 OH); 13C NMR (DMSO) δ 13.8 (1-CH3), 28.9 (1-CH3), 38.2 (1-CH3), 58.0 (1-CH), 60.8 (1-CH2), 115.5, 123.4, 123.8 (3-CHarom), 120.4, 129.2, 152.4 (3-Carom), 154.8 (1-Carom-O), 168.4, 201.9 (2-C=O).
실시예 7: 5- 메탄설폰아미도 -2- 메틸벤조퓨란 -3-카복실산(또는 5-( 메탄설폰아미도 )-2-메 틸벤조퓨 란-3- 카복실산 )의 합성
Figure pct00029
실시예 6에서 수득된 생성물의 1 g을 40 ml의 아세톤 및 25 ml의 36% HCl 내에서 환형화 반응시켰다. 이렇게 얻은 혼합물을 12시간 동안 환류시킨 후, 진공 하에 농축시키고, 잔여물을 10 ml의 10% 수산화나트륨에 녹여서 1시간 동안 30에서 교반하였다(에스테르 부분의 비누화 반응). 수용액층을 10 ml의 DCM로 추출시킨 후, 36% HCl 용액을 사용하여 pH < 4가 되도록 산성화시켰다. 침전물을 여과시켰다. 0.64 g의 미정제 5-메탄설폰아미도-2-메틸벤조퓨란-3-카복실산을 수득하였다.
질량 수율: 74.4%
1 H NMR ( DMSO ) δ 2.70 (s, 3H, CH3), 2.91 (s, 3H, CH3S), 7.21 (dd, 1 H, CHarom), 7.55 (d, 1 H, CHarom), 7.81 (d, 1 H, CHarom), 13.04 (s, 1 H, NH); 13C NMR (DMSO) δ 14.1 (1-CH3), 38.5 (1-CH3), 111.2, 113.7, 118.5 (3-CHarom), 108.9, 126.7, 134.4, 150.1 (4-Carom), 164.0, 164.7 (2-C).
실시예 8: 메틸 2-[2- 하이드록시 -5-( 메탄설폰아미도 ) 페닐 ]-3- 옥소헵타노에이트의 합성
Figure pct00030
50 ml의 1,4-디옥산 내에 2 g(10.8 mmol)의 p-퀴논 모노메탄설폰이미드 및 1.88 g(1.1 당량)의 메틸 3-옥소헵타노에이트를 함유하는 혼합물을 20℃ ± 3℃에서 교반한 후, 여기에 50 mg의 소듐 메톡사이드(분말)을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 매질을 여과시키고, 잔여물을 40 ml의 아세톤에 녹였다.
1 H NMR ( DMSO ) δ 0.79 (t, 3H, CH3), 1.18 (m, 2H, CH2), 1.42 (5중항, 2H, CH2), 2.49 (m, 2H, CH2), 2.84 (s, 3H, CH3), 3.65 (s, 3H, CH3), 5.16 (s, 3H, CH3), 6.83 (d, 1H, CHarom), 6.97 (d, 1H, CHarom), 7.03 (dd, 1H, CHarom), 9.22, 9.85 (2 broad s, 2 H, NH 및 OH); 13C NMR (DMSO) δ 13.5 (1-CH3), 21.3 (1-CH2), 25.1 (1-CH2), 38.2 (1-CH3), 40.6 (1-CH2), 52.1 (1-CH 및 1-CH3O), 115.5, 123.4, 123.9 (3-CHarom), 120.2, 128.8, 152.3 (3-Carom), 168.9, 204.0 (2-CO).
실시예 9:
방법 I에 따른 2-부틸-5- 메탄설폰아미도벤조퓨란 -3-카복실산(또는 2-부틸-5-( 메탄설폰아미도 ) 벤조퓨란 -3- 카복실산 )의 합성
Figure pct00031
실시예 8을 실시한 후 수득한 아세톤-기반 용액의 20 ml에, 70 ml의 아세톤 및 57.5 ml의 36% 염산을 첨가하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 220 ml의 10% 수산화나트륨 용액(pH = 13 내지 14)의 존재 하에 1시간 동안 교반하고, 이어서 10 ml의 DCM으로 세 번 추출한 후, 마지막으로 36% HCl 용액으로부터 침전시켰다. 1.1 g의 미정제 2-부틸-5-메탄설폰아미도벤조퓨란-3-카복실산을 수득하였다.
수율: 66.4 중량%
1 H NMR ( DMSO ) δ 0.90 (t, 3H, CH3), 1.33 (6중항, 2H, CH2), 1.69 (5중항, 2H, CH2), 2.91 (s, 3H, CH3), 3.15 (t, 2H, CH2), 7.56 (d, 1H, CHarom), 7.21 (dd, 1H, CHarom), 7.83 (d, 1H, CHarom), 9.61 (s, 1 H, NH); 13C NMR (DMSO) δ 13.4 (1-CH3), 21.6 (1-CH2), 26.9 (1-CH2), 29.3 (1-CH2), 38.5 (1-CH3), 115.5, 123.4, 123.9 (3-CHarom), 108.7, 126.7, 134.3, 150.2 (4-Carom), 164.6, 167.4 (1-C-O 및 1-C=O).
방법 II 에 따른 2-부틸-5- 메탄설폰아미도벤조퓨란 -3-카복실산(또는 2-부틸-5-( 메탄설폰아미도 ) 벤조퓨란 -3- 카복실산 )의 합성
Figure pct00032
이전(실시예 8)과 동일한 조건 하에 커플링 반응을 수행하고, 반응 매질을 여과시킨 후, 미정제 생성물을 디옥산에 넣어 환형화 반응을 수행하였다. 염산을 동일한 비율들로 첨가하고, 혼합물을 1시간 30분 동안 50℃의 온도에 유지하였다. 진공 하에 농축시키고, 잔여물을 10% NaOH에 녹이고, 21시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그런 후에는 36% HCl을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 1.5 g의 미정제 2-부틸-5-메탄설폰아미도벤조퓨란-3-카복실산을 수득하였다.
질량 수율: 89.2 중량%
실시예 10: 2-부틸-5-( 메탄설폰아미도 ) 벤조퓨란 -3- 카보닐 클로라이드의 합성
Figure pct00033
7 g(22.48 mmol)의 2-부틸-5-메탄설폰아미도벤조퓨란-3-카복실산을 50 g의 티오닐 클로라이드에 용해시키고, 3시간 동안 20 내지 25℃에서 교반한 후, 30분 동안 환류시켰다(79℃). 이어서 반응 매질을 건조될 때까지 감압 하에 농축시키고, 잔여물(8.8 g)을 46.2 g의 무수 DCE(총 질량 = 55 g)에 녹였다.
시료 제조
반응 매질 2 방울을 1.5 ml의 MeOH + 0.5 ml의 CH3CN에 교반하면서 녹이고 희석시켰다.
- 컬럼: Xterra RP18 3.5 ㎛, 100 mm*4.6 mm.
- 이동상:
A - 0.01M KH2PO4 버퍼
B - 아세토니트릴
- 유량: 1.0 ml/min.
- 구배:
시간(분) % A % B
0 80 20
15 25 75
25 25 75
27 80 20
37 80 20
- 검출기: 226 nm 자외선
- 주입: 디옥산/H2O (95/5) 내 10 ㎕의 생성물
- 체류:
생성물 체류 시간
2.6 min p-메탄설폰아미도페놀
3.4 min p-퀴논 모노메탄설폰이미드
10.6 min 드로네다론 하이드로클로라이드
11.3 min 2-부틸-5-(메탄설폰아미도)벤조퓨란-3-카보닐 클로라이드.
실시예 11 : N,N- 디에틸 -N-( 페녹시에틸 )아민 하이드로클로라이드(또는 N,N- 디에틸 -2-페 녹시에탄아 민)의 합성
Figure pct00034
65 ml의 물에 용해된 108.5 g(0.630 mol; 1.2 당량)의 N-(2-클로로에틸)-N,N-디에틸아민 하이드로클로라이드 용액을, 270 ml의 물 내에 50 g(0.531 mol)의 페놀 및 46.3 g(1.158 mol; 2.2 당량)의 NaOH를 함유하는 혼합물에, 서서히(약 55분에 걸쳐) 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 20℃에서 3시간 30분 동안 교반한 후, 55℃에서 45분 동안 교반하였다. 상들을 침강법으로 분리하고, 100 ml의 DCE에 희석시킨 상청액 오일을 (i) 100 ml의 2.5 ‰ 수산화나트륨에 이어 (ii) 100 ml의 5% 수산화나트륨으로 세척하였다. 생성물을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축시켜, 81.4 g의 미정제 N,N-디에틸-N-(페녹시에틸)아민을 수득하였다.
질량 수율: 79.3 중량%
1 H NMR ( DMSO ) δ 1.08 (t, 6H, 2-CH3), 2.64 (q, 4 H, 2-CH2), 2.88 (t, 2 H, CH2-N), 4.05 (t, 2 H, CH2-O), 6.92 (m, 3 H, CHarom), 7.27 (m, 2 H, CHarom); 13C NMR (DMSO) δ 12.0 (2-CH3), 47.9 (2-CH2-N), 51.8 (1-CH2), 66.5 (1-CH2-O), 114.6, 120.7, 129.4 (5-CHarom), 158.9 (1-Carom-O).
35 g(0.181 mol)의 상기 N,N-디에틸-N-(페녹시에틸)아민을 450 ml의 무수 MTBE에 용해시킨 후, 이 매질에 7 g(0.181 mol)의 염화수소 가스를 분사시켜, N,N-디에틸-N-(페녹시에틸)아민 하이드로클로라이드를 형성하였다. 형성된 침전물을 여과법으로 단리시키고, 55℃ 강제순환식 오븐 안에서 3시간 동안 건조시켜, 40 g의 N,N-디에틸-N-(페녹시에틸)아민 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 12: N,N- 디부틸 -N-(3- 페녹시프로필 )아민 하이드로클로라이드(또는 디부틸(3- 페녹시프로필)암모늄 클로라이드)의 합성
Figure pct00035
138 g(1.466 mol; 1.15 당량)의 페놀, 109.5 g(2.738 mol; 2.15 당량)의 NaOH, 530 ml의 증류수 및 308.9 g(1.275 mol; 1 당량)의 N-(3-클로로프로필)-N,N-디부틸아민 하이드로클로라이드를 출발물질로 사용하여, 이전(실시예 13)과 동일한 방식으로 본 과정을 수행하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 형성된 오일을 침강법으로 분리시키고, 500 ml의 물로 세척한 후, 500 ml의 MTBE로 희석시키고 나서, 500 ml의 2 ‰ HCl로 세척하였다. MTBE상을 진공 하에 농축시키고, 오일을 DCM을 사용한 공비 증류법으로 건조시켰다. 307.1 g의 미정제 유도체 N,N-디부틸-N-(3-페녹시프로필)아민을 수득하였다.
질량 수율: 91.4 중량%
앞서 단리시킨 297.3 g(1.13 mol)의 N,N-디부틸-N-(3-페녹시프로필)아민을 600 ml의 DCE 내에서 교반하고, 여기에 148.9 g(1.469 mol; 1.3 당량)의 36% HCl을 20℃에서 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 동 온도에서 1시간 동안 교반하고, 물 함량이 ≤ 0.01%로 될 때까지 DCE를 사용한 공비 증류법으로 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 363.1 g의 N,N-디부틸-N-(3-페녹시프로필)아민 하이드로클로라이드를 수득하였다.
역가 : 93.7% (Yld 100%).
1 H NMR ( DMSO ) δ 0.93 (t, 6H, 2-CH3), 1.36 (6중항, 4 H, 2-CH2), 1.77 (m, 4 H, 2-CH2), 2.33 (m, 2 H, CH2), 2.98 (m, 4 H, 2-CH2-N), 3.19 (m, 2 H, CH2-N), 4.04 (t, 2 H, CH2-O), 6.82, 6.93, 7.24 (m, 5 H, CHarom); 13C NMR (DMSO) δ 13.6 (2-CH3), 20.2 (2-CH2), 23.8 (1-CH2), 25.0 (2-CH2), 50.4 (1-CH2-N), 52.5 (2-CH2-N), 64.7 (1-CH2-O), 114.4, 121.4, 129.6, (5-CHarom), 158.1 (1-Carom-O).
실시예 13: 2-부틸-5- 메탄설폰아미도벤조퓨란 -3- 카복실산 클로라이드와 N,N- 디부틸 -N-(3-페 녹시프 로필)아민 하이드로클로라이드의 프리델 - 크래프트 커플링 반응에 의한 드로네다론의 합성
7.34 g(22.5 mmol)의 N,N-디부틸-N-(3-페녹시프로필)아민 하이드로클로라이드 및 40 g의 DCE를 이전 실시예 10의 반응 매질 총량(55 g)에 투입하였다. 혼합물을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 12 g(4 당량)의 AlCl3을 첨가하였다. 반응 매질을 4시간 동안 20 내지 25℃에서 교반한 후, 0 내지 5℃의 75 ml의 물에 부음으로써 가수분해시켰다. 유기층을 75 ml의 물로 두 번 세척하고, 여과시킨 후, 다시 75 ml의 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 6.8 g의 미정제 생성물을 수득하였다.
상기 미정제 생성물을 50 ml의 DCE에 용해시켜 정제시키고, 40 ml의 10% 수산화나트륨 및 50 ml의 물로 세척하였다. 마지막으로, 이렇게 얻은 미정제 생성물을 에틸아세테이트(90v)/메탄올(10v)을 사용하여 용리하면서, 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2.2 g의 드로네다론을 94.6%의 순도로 수득하였다.
질량 수율: 16.6 중량%
1 H NMR ( DMSO ) δ 0.83 (t, 3 H, CH3), 0.85 (t, 6 H, 2-CH3), 1.20 to 1.50 (미용해 착체, 6 H, 3-CH2), 1.69 (m, 2H, CH2), 1.90 (m, 2 H, CH2), 2.40 (m, 4 H, 2-CH2-N), 2.57 (m, 2 H, CH2-N), 2.80 (t, 2 H, CH2), 2.87 (s, 3 H, CH3-S), 4.06 (broad t, 2 H, CH2-O), 6.92 (d, 2 H, CHarom), 7.25, 7.34, 7.39 (m, 3 H, CHarom), 7.78 (d, 2 H, CHarom), 12.19 (s, 1 H, NH); 13C NMR (DMSO) δ 13.7 (1-CH3), 14.1 (2-CH3), 20.7 (2-CH2), 26.9, 28.0 (2-CH2), 30.0 (1-CH2), 29.2 (2-CH2), 38.9 (1-CH3-S), 53.9 (2-CH2-N), 50.3 (1-CH2-N), 66.6 (1-CH2-O), 114.3, 131.7 (4-CHarom), 111.7, 115.6, 120.2 (3-CHarom), 116.8, 128.1, 132.8 (3-Carom), 131.3 (1-Carom-N), 151.8, 163.3, 165.7 (3-Carom-O), 190.4 (1-CO).
실시예 14: 페닐 2-부틸-5- 메탄설폰아미도벤조퓨란 -3-카복실레이트(또는 페닐 2-부틸-5-( 메탄설폰아미도 ) 벤조퓨란 -3- 카복실레이트 )의 합성
Figure pct00036
실시예 10의 산 염화물을 고체 잔여물 형태로 함유하고 있는 250 ml의 반응기에, 3.53 g의 페놀(1.2 당량) 및 50 ml의 (무수) CH2Cl2로 된 용액을 유입하였다. 매질이 서서히 용해되었다. 첨가 용기를 50 ml의 (무수) CH2Cl2로 세정하였다.
30 내지 35℃에서 반응 매질에, 2.47 g의 피리딘(1 당량), 25 ml의 (무수) 디클로로메탄으로 된 용액을 첨가하였다. 6.3 g의 HCl(36%) 및 100 ml의 (증류) H2O의 혼합물로 상기 반응 매질을 추출하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 상들을 침강법으로 분리하였다. 그런 후에는 유기층을 50 ml의 H2O 및 30 g의 약 3% NaOH로 세척하였다. 다시 유기층을 50 ml의 H2O로 세척한 후 농축시키고, 생성물을 침전시키기 위해 100 ml의 사이클론헥산을 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 진공 하에 농축시켜, 서서히 DCM을 제거하였다. 혼합물을 여과시켰다. 정제시켜야 할 14.4 g의 오일성 잔여물을 수득하였다.
계산된 역가(HPLC에 의해 구해지는 유기 순도를 100%로 고려하는 경우) = 84%
실시예 10에 대한 것과 동일한 분석법
실시예 15: 프리즈 반응에 따른 N-[2-부틸-3-(4- 하이드록시벤조일 ) 벤조퓨란 -5-일]메탄설폰아미도의 합성
Figure pct00037
4 g의 페닐 2-부틸-5-메탄설폰아미도벤조퓨란-3-카복실레이트 및 40 ml의 클로로벤젠을 100 ml의 4구 플라스크에 투입하였다. 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하고, 4.1 g의 AlCl3(4 당량)을 첨가한 후, 이렇게 얻은 혼합물을 95℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 20 내지 25℃까지 냉각시키고, 40 ml의 CH2Cl2로 희석시켰다. 이렇게 얻은 혼합물을, 35가 넘지 않게 하면서, 80 ml의 H2O에 부음으로써 가수분해시켰다. 생성된 혼합물을 검이 사라질 때까지 20 내지 25℃에서 교반하고, 상들을 침강법으로 분리시켰다. 유기층을 다시 한 번 80 ml의 H2O로 세척하였다. 유기층에 50 ml의 H2O를 첨가하고, 2.3 g의 NaOH(30%)를 첨가함으로써 pH를 12.5로 조절하였다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 교반하고, 상들을 침강법으로 분리하였다.
수용액층에 1.6 g의 HCl(36%)을 첨가하여 산성 pH로 만든 후, 40 ml의 CH2Cl2를 첨가하고, 혼합물을 교반하고 나서, 상들을 침강법으로 분리하였다. 유기층을 농축시킨 후에, 2.3 g의 고체 잔여물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 1.09 g의 원하는 중간체(파라-이성질체)를 얻었다.
수율 = 27.3%
실시예 10에 대한 것과 동일한 분석법

Claims (6)

  1. 산 형태(i), 염기 형태(ii), 산 또는 염기를 포함한 첨가물 염 형태(iii), 수화물 형태(iv) 또는 용매화합물 형태(v)의 케토 벤조퓨란 유도체, 유리하게는 드로네다론 또는 그 염산염의 합성 방법이며, 상기 케토 벤조퓨란 유도체는 하기 화학식(I)으로 표시되고:
    Figure pct00038

    (화학식에서,
    G1은 (i) 선형 또는 분지형 알킬기, (ii) 할로알킬기, (iii) 사이클로알킬기, (iv) 치환 또는 비치환된 아릴기, (v) 알켄기 또는 (vi) 알킨기를 나타내고,
    G3은 (i) -NHSO2Rc기 또는 (ii) -NHRc기를 나타내며, 이때 Rc는 (a) 선형 또는 분지형 알킬기, (b) 사이클로알킬기 또는 (c) 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내고,
    G5는 할로겐 원자 또는 -ORb기를 나타내며, 이때 Rb는 수소 원자, 알킬기, 할로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기 또는 -알킬렌아미노알킬기를 나타내고,
    Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 및 알콕시알킬기 중에서 선택된 치환기를 나타내고,
    na는 지수로서 0, 1, 2, 3 또는 4임)
    화학식(II)의 중간체를 출발물질로 사용하여 수행되는 프리즈 재배열 반응을 포함하는 방법:
    Figure pct00039

    (화학식에서, G1기 및 G3기는 상기 정의된 바와 같으며, G2기는 하기 기들
    Figure pct00040

    (화학식에서, 페닐은 오르토 및/또는 메타 위치에서 상기 라디칼 Ra로 임의로 치환되지만, 파라 위치에서는 절대로 치환되지 않으며, 이때 Ra 및 na는 상기 정의된 바와 같음)에서 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, 화학식(II)의 상기 화합물은 화학식(IX)의 화합물의 탈수 반응에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00041

    (화학식에서, G1 및 G3은 제1항에 기재된 화학식(I)의 케토 벤조퓨란에 대해 정의된 바와 같고; G2기는 하기 기들
    Figure pct00042

    (화학식에서, 페닐은 오르토 및/또는 메타 위치에서 상기 라디칼 Ra로 임의로 치환되지만, 파라 위치에서는 절대로 치환되지 않으며, 이때 Ra 및 na는 제1항에 기재된 화학식(I)의 케토 벤조퓨란에 대해 정의된 바와 같음)에서 선택됨).
  3. 제2항에 있어서, 화학식(IX)의 상기 화합물은 화학식(VIII)의 화합물의 환형화 반응에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00043

    (화학식에서, G1 및 G3은 제1항에 기재된 화학식(I)의 케토 벤조퓨란에 대해 정의된 바와 같고; G2기는 하기 기들
    Figure pct00044

    (화학식에서, 페닐은 오르토 및/또는 메타 위치에서 상기 라디칼 Ra로 임의로 치환되지만, 파라 위치에서는 절대로 치환되지 않으며, 이때 Ra 및 na는 제1항에 기재된 화학식(I)의 케토 벤조퓨란에 대해 정의된 바와 같음)에서 선택됨).
  4. 제1항에 있어서, G3은 -NH-SO2-Rc를 나타내고, G5는 Orb를 나타내는 화학식(I)의 화합물은 화학식(RbX)(X는 할로겐 원자이고, Rb는 화학식(12)의 화합물에 대해 제1항에 정의된 바와 같음)의 화합물의 친핵성 치환에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00045

    (화학식에서, G1, Ra, Rc 및 na는 제1항에 기재된 화학식(I)의 케토 벤조퓨란에 대해 정의된 바와 같음).
  5. 염기 형태 또는 유기산이나 무기산을 포함한 약제학적으로 허용되는 첨가물 염 형태의, 화학식(II), (VIII) 및 (IX)을 갖는 화합물:
    Figure pct00046

    (화학식에서, G1 및 G3은 제1항에 기재된 화학식(I)의 케토 벤조퓨란에 대해 정의된 바와 같고; G2기는 하기 기들
    Figure pct00047

    (화학식에서, 페닐은 오르토 및/또는 메타 위치에서 상기 라디칼 Ra로 임의로 치환되지만, 파라 위치에서는 절대로 치환되지 않으며, 이때 Ra 및 na는 제1항에 기재된 화학식(I)의 케토 벤조퓨란에 대해 정의된 바와 같음)에서 선택됨).
  6. 염기 형태 또는 유기산이나 무기산을 포함한 약제학적으로 허용되는 첨가물 염 형태의, 하기 화학식(12)을 갖는 화합물:
    Figure pct00048

    (화학식에서, G1, Ra, Rb, Rc 및 na는 제1항에 기재된 화학식(I)의 케토 벤조퓨란에 대해 정의된 바와 같음).
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