MX2012009299A - Preparacion de benzofuranos y su uso como intermedios sinteticos. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona varios métodos sintéticos para la preparación de N-(2-butllbenzofuran-5-il)-N-(metilsulfonil)meta nosulfonamida, un compuesto de fórmula (3), un intermedio en la preparación de Dronedarona. La presente invención además proporciona un proceso para la preparación de Dronedarona, que comprende los pasos de conversión 2-butil-5-bis(metanosulfon)-amid obenzofuran de fórmula (3) a Dronedarona, en donde el 2-butil-5-bis(metanosulfon)-amidobenzofurano de fórmula (3) es preparado por los procesos de la presente invención.

Description

PREPARACION DE BENZOFURANOS Y SU USO COMO INTERMEDIOS SINTETICOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a procesos para la preparación de benzofuranos y su uso como intermedios sintéticos. Más específicamente, la presente invención proporciona varios procesos alternativos para la preparación de N- (2-butilbenzofuran-5-il) -N- (metilsulfonil ) metanosulfonamida, un intermediario en la preparación de 2-butil-3- (4- [3- (dibutilamino ) propoxi ] -benzoil ) -5-(metanosulfonamido) benzofurano ( Dronedarona) y sus sales farmacéuticamente aceptables.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Clorhidrato de dronedarona (también conocido como SR33589 o Multaq) es un medicamento que se usa principalmente para la indicación de arritmias cardíacas (latidos irregulares). Fue aprobado por la FDA el 01 de julio de 2009 para ayudar a mantener el ritmo cardiaco normal en pacientes con antecedentes de fibrilación atrial o palpitación atrial (trastornos del ritmo cardiaco) . El fármaco está diseñado para uso en pacientes cuyos corazones han regresado al ritmo normal o en pacientes que toman fármacos o someterse a un tratamiento de choque eléctrico para restaurar el latido de un corazón normal.

Químicamente, la Dronedarona es un derivado de benzofurano relacionado con amiodarona, un popular antiarrítmico, cuyo uso está limitado por toxicidad debido a su contenido de yodo alto (fibrosis pulmonar, enfermedad de la tiroides), así como por enfermedad hepática. En dronedarona, se eliminaron los radicales de yodo, para reducir los efectos tóxicos sobre la tiroides y otros órganos; y un grupo de metilsulfonamida se agregó para reducir la solubilidad en grasas ( lipofilicidad) y reducir así los efectos neurotóxicos .

Dronedarona es por lo tanto menos lipofílica que amiodarona, tiene un menor volumen de distribución y tiene una vida media de eliminación de 24 horas en contraste con la vida media de amiodarona de varias semanas. Como resultado de estas características farmacocinéticas, dosificación de dronedarona puede ser un mejor fármaco que amiodarona.

La preparación de dronedarona, así como sus aplicaciones terapéuticas han sido descritas en la Patente Europea EP 0471609. Según este proceso, el tratamiento de bromuro de 2-hidroxi-5-nitrobencilo con trifenilfosfina en reflujo con cloroformo proporciona bromuro de ( 2-hidroxi-5-nitrobencil) trifenilfosfonio, que se convierte en 2-butil-5-nitrobenzofurano al reaccionar el bromuro de trifenilfosfonio con cloruro de pentanoilo en reflujo con cloroformo en presencia de piridina, seguido de un tratamiento con Et3N en reflujo con tolueno. Acilación de 5-nitrobenzofurano con cloruro de anisoilo por medio de tetracloruro de estaño en dicloroetano produce 2-butil-3- (4-metoxibenzoil) -5-nitrobenzofurano , cuyo grupo metoxi se convierte entonces en un grupo hidroxi por tratamiento con cloruro de aluminio en reflujo con dicloroetano, para generar 2-butil-3- ( 4-hidroxibenzoil ) -5-nitrobenzofuran (esquema 1): ESQUEMA 1 Posteriormente, la condensación de 2-butil-3- ( 4-hidroxibenzoil ) -5-nitrobenzofurano con N, N-dibutil-N- ( 3-cloropropil ) amino mediante K2C03 en reflujo con butanona ofrece 2-butil-3- [4- (3-N,N-butilamino) propoxibenzoil] -5-nitrobenzofurano , que luego es hidrogenado sobre PtC>2 en EtOH para dar el derivado amino. Finalmente, se obtiene el producto objetivo -Dronedarona (1) - por medio de la reacción del derivado amino asi preparado con cloruro de metanosulfonilo y Et3N en dicloroetano seguido por la formación de sal de clorhidrato con HC1 en AcOEt/etil éter (esquema 2) : Encima de otras conocidas desventajas del proceso antes mencionado (por ejemplo, síntesis multi-etapa con bajo rendimiento general, el uso de cloruro de aluminio y el costoso tratamiento de sus altas descargas) , este proceso utiliza 2-butil-3- (4-metoxibenzoil) -5-nitrobenzofurano como un intermedio. Se encontró que este compuesto posee propiedades mutagénicas y su uso debe evitarse tanto como sea posible [US 2004/048921] .

Para evitar los inconvenientes mencionados antes, se propuso en EP 1351907 para preparar dronedarona por acilación de 2-butil-5-nitrobenzofurano con clorhidrato de cloruro de 4- [ 3- (dibutilamino) -propoxi] -benzoilo en presencia de FeCl3 como un catalizador ácido de Lewis (esquema 3) : En una nueva mejora que se describe en EP 1343777, 2-butil-5-nitrobenzofurano se convierte en su derivado amino por reducción, posteriormente sulfonado por cloruro de metanosulfonilo y luego acilado por cloruro de 4- [3- (dibutilamino) -propoxi] benzoilo (esquema 4): ESQUEMA. 4 Síntesis de 2-butil-5-nitrobenzofuranO se describe en las siguientes patentes y publicaciones en el contexto de la preparación de dronedarona: WO 2008/139057; WO 2008/139056; WO 2008/152217; WO 2001/028974; JP 2002255954; US 6,984,741; JP 2002293776; J. Korean Chem. Soc, 2001, 45, 274, 377; Org Lett., Vol. 6, No. 11, 1761, 2004; Eur. J. Org. Chem. 2007, 1491-1509.

Publicación de Patente Internacional PCT WO 2003/040120 describe un método para la síntesis de 2-butil-5-(metanosulfon-amido) benzofurano, mediante la formación de 2-butil-5-nitrobenzofurano . El proceso consta de los siguientes pasos : (a) protección de p-anisidina con un grupo acetilo; (b) reacción de la N- (4-metoxifenil) acetamida con cloruro de 2-bromohexanoilo o bromuro en presencia de cloruro o bromuro de aluminio para obtener N- [3- (2-bromohexanoil) -4-hidroxifenil] acetamida; (c) ciclización del compuesto formado en el paso (b) a una benzofuranona seguida de su reducción con borohidruro de sodio a N- (2-butil-3-hidroxi-2, 3-dihidro-5-benzofuranil) acetamida; (d) deshidratación y N-desprotección de N-(2-butil-3-hidroxi-2 , 3-dihidro-5-benzofuranil ) acetamida para formar la sal sólida de adición de ácido de 2-butil-5-benzofuranamina; (e) reacción de la base libre 2-butil-5-benzofuranamina obtenida en el paso (d) con anhídrido metanosulfónico o cloruro de metanosulfonilo o fluoruro para obtener N- (2-butil-5-benzofuranil) metanosulfonamida; (f) acilación de Friedel-Crafts del N- (2-butil-5-benzofuranil ) metanosulfonamida obtenida en el paso (e) anteriormente con clorhidrato de cloruro de 4- (3-dibutilaminopropoxi ) benzoilo en presencia de tetracloruro de estaño para obtener dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (esquema 5) : ESQUEMA. 5 Acilación de 2-butil-5- (metanOsulfonamido) benzofurano bajo condiciones de reacción de Friedel-Crafts puede dar gran cantidad de sub-productos debido a reacciones secundarias, principalmente la acilación del anillo aromático y el nitrógeno del grupo NH.

Existe una necesidad insatisfecha de métodos para la preparación de dronedarona o sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o intermedios de dronedarona, que pueden realizarse a escala industrial, utilizando intermedios fácilmente accesibles y baratos que significativamente reducen o evitan reacciones secundarias en las últimas etapas de preparación de dronedarona.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Los solicitantes han encontrado un proceso para la preparación de dronedarona de un compuesto de fórmula (3), que es químicamente denominado N- ( 2-butilbenzofuran-5-il ) -N-(metilsulfonil ) metanosulfonamida : (3) El proceso para la preparación de dronedarona utilizando este intermedio comprende los siguientes pasos: a) acilación del compuesto (3) con un derivado del ácido de fórmula (2) en presencia de un catalizador para obtener un compuesto de fórmula (4), en donde A es halógeno o OC(0)R° e Y es 0RC, en donde Rc es H, un alquilo sustituido o no sustituido, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo, o un grupo de O-protección seleccionado de grupos de protección del tipo sililo, éter y éster, preferiblemente en donde Y es 0(CH2)3NBu2 en donde Bu es butilo; y b) transformación del compuesto de fórmula (4) a dronedarona (1), o una sal del mismo (esquema 6).

ESQUEMA. 6 Los solicitantes han encontrado sorprendentemente que la reacción de acilación de N- ( 2-butilbenzofuran-5-il ) -N-(metilsulfonil ) metanosulfonamida, que no tiene un grupo NH reactivo libre y contiene un sustituyente bis (metanosulfo) voluminoso, procede sólo como una acilación de anillo furano, sin cualquier reacción secundaria. Este hecho hace de N-(2-butilbenzofuran-5-il ) -N- (metilsulfonil) metanosulfonamida un intermedio adecuado para la preparación de dronedarona.

La presente invención proporciona varios métodos sintéticos para la preparación de N- (2-butilbenzofuran-5-il) -N- (metilsulfonil ) metanosulfonamida, un compuesto de fórmula (3) y su uso para preparar dronedarona. Los procesos para la preparación del compuesto (3) se denominan en lo sucesivo proceso A, proceso B y proceso C. La presente invención además proporciona un proceso para la preparación de dronedarona, que comprende los pasos de conversión de N- (2- butilbenzofuran-5-il ) -N- (metilsulfonil) metanosulfonamida de fórmula (3) a dronedarona, donde la N- ( 2-butilbenzofuran-5- il ) -N- (metilsulfonil) metanosulfonamida (3) está preparado de acuerdo a cualquiera de los procesos A, B o C como se describe en este documento.

Proceso A: En una modalidad, la presente invención proporciona un método de preparación de N- ( 2-butilbenzofuran-5-il ) -N- (metilsulfonil ) metanosulfonamida que procede tal como se muestra en el esquema : en donde R es H, alquilo, aralquilo, arilo o un grupo de activación de ácido carboxilico; y X es N(MeSC>2)2, amino, amino N-protegido, halógeno, OH, alcoxi, ariloxi u O-sulfonato.

El compuesto (3) puede ser preparado de un derivado del fenol, que comprende en la posición 4 un grupo (X) , que puede transformarse en un grupo sulfoamino, por ejemplo, halógeno (por ejemplo Br, CI, I, F) , OH u O-sulfonato (por ejemplo, OMs, OTs, OTf) . Alternativamente, el grupo X puede ser un grupo sulfonamino o un grupo amino que puede transformarse en un grupo sulfonamino.

Según este proceso, un derivado del fenol de fórmula (6) es formilado para dar el compuesto (7), el cual luego reacciona con un derivado del ácido carboxilico de fórmula CH3 (CH2) 3CH (Y 1 ) COORa donde Y' es un grupo saliente (por ejemplo, halógeno o un grupo éster sulfónico de fórmula-OS02Rb donde Rb es un alquilo o arilo, preferiblemente Me o C6H4-CH3-p) y Ra es H o un grupo protector carboxilo. Cuando R=Ra o, un ácido 2- (2-formil-4-sustituido-fenoxi ) hexanoico de fórmula (8), (R es H, alquilo, aralquilo, arilo o un grupo de activación de ácido carboxilico) se obtiene directamente. Alternativamente, en casos donde Ra es diferente de R, el proceso comprende además la conversión de Ra a R. Ácido (8), o un derivado activo del mismo (por ejemplo, el cloruro de acilo, anhídrido de acilo, sulfonato, etc.) entonces es ciclizado para proporcionar directamente el compuesto (3) . En una modalidad, cuando X es distinto de N(MeS02)2, el proceso comprende además el paso de transformar el grupo X en el compuesto (9) a un grupo de fórmula N(MeSC>2) 2- En algunas modalidades, la ciclización se lleva a cabo sin aislamiento de intermedios. En otras modalidades, los pasos de convertir el compuesto (7) al compuesto (8) y la ciclización se lleva a cabo como una síntesis de un recipiente sin separación o purificación de intermedios.

En otras modalidades, el proceso comprende los pasos de conversión del compuesto (7) a un éster de fórmula (8), donde R es alquilo, aralquilo o arilo; hidrolización del éster al correspondiente ácido carboxílico de fórmula (8), donde R es H; y ciclización para formar un compuesto de fórmula (3); en donde los pasos (i) a (iii) se realizan preferentemente como síntesis de un recipiente sin separación o purificación de intermedios.

Ciertos intermedios formados en dicho proceso son novedosos y también forman parte de la presente invención. Dicha intermedios novedosos incluyen ácido 2- (2-formil-4- (N-(metilsulfonil ) metilsulfonamido) fenoxi) hexanoico, N- (3-formil-4-hidroxifenil) -N- (metilsulfonil) metanosulfonamida y N- ( 4-hidroxifenil ) -N- (metilsulfonil ) metanosulfonamida .

Proceso B: Alternativamente, el compuesto (3) puede ser preparado desde el mismo material de partida, un fenol 4-sustituido, según el siguiente esquema (esquema 8): en donde X es N (MeS02 ) 2 r amino, amino N-protegido, halógeno, OH, alcoxi, ariloxi u O-sulfonato.

Opcionalmente, cuando X es diferente de N(MeS02 ) 2 f el proceso comprende además el paso de transformar el grupo X en el compuesto (9) a un grupo de fórmula N(MeS02)2. El agente reductor para la conversión de compuesto (12) a (9) puede ser H2N H2 , sin embargo será evidente para una persona de habilidad en la técnica que otros agentes reductores también son aplicables para su uso en el proceso según la presente invención .

Ciertos intermedios formados en dicho proceso son novedosos y también forman parte de la presente invención. Así, en una modalidad, la presente invención se refiere a un 5- sustituido 2-butilo benzofurano de fórmula (9) en donde X es F, I, OMs y OT.

Proceso C: Alternativamente, el compuesto (3) puede ser preparado desde una hidroxilamina sustituida (13) por reordenamiento de [3, 3] -sigmatropico, según el siguiente esquema (esquema 9) : en donde Bu es butilo, y X es N(MeSC>2)2/ halógeno, amino, amino N-protegido, OH, alcoxi, ariloxi u 0-sulfonato.

Opcionalmente, cuando X es diferente de N(MeS02)2A el proceso comprende además la transformación del grupo x en el compuesto (9) a un grupo de fórmula N(MeS02)2- En algunas modalidades, la reacción del compuesto de fórmula (13) con metilbutilcetona se lleva a cabo en presencia de un ácido. El ácido se selecciona preferentemente de ácido acético, trifluoroacético, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico y ácido propiónico, más preferentemente el ácido es ácido metanosulfónico .

En una modalidad particular, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de N-(2-butilbenzofuran-5-il) -N- (metilsulfonil) metanosulfonamida de fórmula (3), que comprende la reacción de N- (4- (aminooxi) fenil) -N- (metilsulfonil ) metanosulfonamida con metilbutil cetona en presencia de un ácido.

En algunas modalidades, el intermedio de la fórmula (9) se puede convertir a la N- (2-butilbenzofuran-5-il) -N-(metilsulfonil ) metanosulfonamida de fórmula (3) al reaccionar el compuesto de fórmula (9) con un reactivo metanosulfonamida, opcionalmente, en presencia de catalizador, base, ligando y/o solvente orgánico con el fin de reemplazar el grupo saliente X. El grupo X es cualquier grupo saliente conocido en la técnica, pero es preferiblemente halógeno, OH, alcoxi, ariloxi u O-sulfonato. En algunas modalidades, X es Br, I, OMs u OTs. En otras modalidades, el reactivo de metanosulfonamida es bis (metanosulfonil ) -amida o una sal del mismo. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención .

En algunas modalidades, la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador y una base en un solvente orgánico. El catalizador es, por ejemplo, una sal de cobre (I), preferiblemente Cu (1)1 y la cantidad del catalizador es aproximadamente 1-100% en mol, preferiblemente aproximadamente 1-10% en mol, más preferentemente aproximadamente 5-10% en mol en relación con la cantidad del compuesto de fórmula (9). El ligando, cuando está presente, es preferiblemente un aminoácido, preferiblemente un aminoácido N-metilo, que puede ser, por ejemplo, N-metilglicina o N, N-dimetilglicina . En algunas modalidades, la cantidad de N-metil aminoácido 1-100% en mol, preferiblemente aproximadamente 5-30% en mol, más preferiblemente aproximadamente 15-20% en mol en relación con la cantidad del compuesto de fórmula (9). Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención.

El solvente orgánico, cuando está presente, preferiblemente es un solvente orgánico polar seleccionado de NMF, DMP, DMSO y se selecciona la base de metales alcalinos y carbonatos alcalinotérreos , acetatos y fosfatos, preferentemente, acetato de sodio o fosfato de potasio. En algunas modalidades, la cantidad de la base es al menos aproximadamente un equivalente en relación con la sulfamida correspondiente, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes; más preferiblemente de aproximadamente 2 a 2.5 equivalentes aproximadamente. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención .

En una modalidad, X es F o Cl, el reactivo de metanosulfonamida es una sal de metal alcalino de la bis ( sulfonil-metano) amida, preferiblemente la sal de sodio o potasio y la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico .

En otra modalidad, el proceso de conversión del compuesto (9) al compuesto (3) comprende el paso de desmetilación de un benzofurano 2-butilo 5-sustituido de fórmula (9) donde X es OMe al benzofurano 5-sustituido correspondiente de la fórmula (9) donde X es OH y la reacción del compuesto con bis (metanosulfonilo) amida bajo condiciones de reacción de Mitsunobu.

En otras modalidades, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de dronedarona (1), que comprende los pasos de conversión de N-(2-butilbenzofuran-5-il ) -N- (metilsulfonil) metanosulfonamida de fórmula (3) a dronedarona, donde se prepara la N-(2-butilbenzofuran-5-il) -N- (metilsulfonil ) metanosulfonamida de fórmula (3) de conformidad con cualquiera de los procesos A a C descritos aquí. La preparación de dronedarona de un compuesto de fórmula (3) puede realizarse según el método descrito anteriormente (esquema 6) , o de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en la técnica o cualquier otro método aparente para una persona de habilidad en la técnica .

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona varios procesos alternativos para la preparación de N- ( 2-butilbenzofuran-5-il) -N- (metilsulfonil) metanosulfonamida, un intermedio en la preparación de 2-butil-3- (4- [3- (dibutilamino) propoxi]-benzoil ) -5- (metanosulfonamido) benzofurano (dronedarona) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los solicitantes han encontrado varios nuevos procesos (designados en este documento "Proceso A, B y C"), intermedio por el cual (3) puede ser preparado en una escala de fabricación por varios pasos (esquemas de 7-9) .

Definiciones químicas: Un grupo "alquilo" se refiere a cualquier hidrocarburo alifático saturado, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, ramificada y cíclica. En una modalidad, el grupo alquilo tiene 1-12 carbonos designados aquí como alquilo de C1-C12. En otra modalidad, el grupo alquilo tiene 1-6 carbonos designados aquí como alquilo de C1-C6. En otra modalidad, el grupo alquilo tiene 1-4 carbonos designados aquí como alquilo de Ci-C6. El grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi carbonilo, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquiloamino, carboxilo, tio, y tioalquilo.

Un grupo "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático mono- o multiciclico . En una modalidad, el grupo cicloalquilo tiene 3-10 átomos de carbono. En otra modalidad, el grupo cicloalquilo tiene 5-10 átomos de carbono. Grupos cicloalquilo monociclicos ejemplares incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Un alquilocicloalquilo es un grupo alquilo tal como se define aquí enlazado a un grupo cicloalquilo tal como se define en el presente. El grupo cicloalquilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos anteriormente para alquilo.

Un grupo "arilo" se refiere a un sistema del anillo aromático que contiene de 6-14 átomos de carbono del anillo. El anillo arilo puede ser un monociclico, biciclico, triciclico y lo similar. Ejemplos no limitantes de grupos arilo son fenilo, naftilo incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo, y similares. Un grupo "alquilarilo" o "aralquilo" es un grupo alquilo, tal como se define aquí enlazado a un grupo arilo tal como se define en el presente. El grupo arilo puede ser no sustituido o sustituido por átomos de carbono disponibles con uno o más grupos definidos aquí antes para alquilo.

Como se utiliza en este documento, el término "grupo protector de nitrógeno" se refiere a un grupo que puede unirse a un átomo de nitrógeno para evitar que un átomo de nitrógeno participe en una reacción y que pueda retirarse fácilmente tras la reacción. El grupo protector de nitrógeno puede ser un grupo de protección de ácido lábil, un grupo de protección de base lábil o un grupo protector que es extraible bajo condiciones neutras. Ejemplos no limitantes de grupos protectores de nitrógeno son grupos protectores de sililo [Si(R)3 donde R es alquilo, arilo, aralquilo etc.], grupos acilo como acetilo (COCH3) , benzoilo, 2-bromoacetilo, 4-bromobenzoilo, terc-butiloacetilo, carboxaldehido, 2-cloroacetilo, 4-clorobenzoilo, a-clorobutirilo, 4-nitrobenzoilo , o-nitrofenoxiacetilo, ftalilo, pivaloilo, propionilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; grupos amida como acetamida y similares; grupos sulfonilo como bencenosulfonilo y p-toluenosulfonilo; grupos carbamato de la fórmula -C(0)0-R donde R es por ejemplo metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniloetilo, CH2=CH-CH2, tal como benciloxicarbonilo (Cbz) , terc-butilooxicarbonilo (Boc) , p-clorobencilooxicarbonilo, p-metoxibencilooxicarbonilo y similares. Otro grupo de protección de nitrógeno adecuado incluye, pero no se limita a: bencilo, formilo, fenilosulfonilo, (Fmoc) , p-nitrobencenosulfoetoxicarbonilo propargiloxicarbonilo, picolinilo, prenilo, o-nitrobenciloxi metilo, 4-metioxifenoximetilo, guaiacolmetilo, siloximetilo, tal como triisopropilosiloximetilo, 2 cianoetioximetilo, 2-quinolinilometilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y 2- [4-nitrofenil] etilosulfonato, asi como bencilo, p-metoxi, bencilo y tritilo. Cada posibilidad representa una modalidad separada de la invención.

Otros ejemplos de grupos de protección de nitrógeno son descritos por C. B. Reese y E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry, "J.G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Capítulos 3 y 4, respectivamente, y T. W. Greene y P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 2a ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, Capítulos 2 y 3, cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia .

Como se utiliza en este documento, el término "grupo protector carboxilo" se refiere a un grupo que puede unirse a un grupo carboxilo para proteger dicho carboxilo de participar en una reacción y que puede retirarse fácilmente tras la reacción. El grupo protector carboxilo puede ser un grupo de protección de ácido lábil, un grupo de protección de base lábil o un grupo protector que es extraíble bajo condiciones neutras. Grupos de protección carboxilo preferentemente son aquellos que pueden eliminarse en condiciones ácidas o neutras, tal como t-butilo, bencilo o grupos sililo y similares. Una lista no limitante de un grupo protector carboxilo incluye un grupo alquilo de C1-C12 que, junto con el grupo carboxi, define un éster, por ejemplo, éster metílico. Otro ejemplo de un grupo de protección carboxilo es un grupo de bencilo. Ejemplos no limitantes de grupos protectores de ácido carboxilico incluyen metilo, propilo, tere-butilo, bencilo, 4-metoxibencilo, alcanoiloximetilo de C2-C4, 2-yodoetilo, 4-nitrobencilo, difenilmetilo, 4-terc-butilbencilo, fluorobencilo, 4 clorobencilo, 4-bromobencilo,. 3-nitrobencilo, 3 metoxibencilo, 3-metilbencilo, 3-terc-butilbencilo, 3 fluorobencilo, 3-clorobencilo, 3-bromobencilo, 2 nitrobencilo , 2-metoxibencilo , 2-metilbencilo, 2-terc butilbencilo, 2-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 2 bromobencilo, 3 , 5-dinitrobenzoilo, 3 , 5-dimetoxibencilo, 3,5 dimetilbencilo, 3 , 5-di-terc-butilbencilo, 3,5 difluorobencilo, 3 , 5-diclorobencilo, 3 , 5-dibromobencilo, 2,4 dinitrobencilo, 2 , 4-dimetoxibencilo, 2 , 4-dimetilbencilo, 2,4 di-terc-butilbencilo, 2, 4-difluorobencilo, 2,4 diclorobencilo, 2, -dibromobencilo, 2 , 5-dinitrobencilo, 2,5 dimetoxibencilo, 2 , 5-dimetilbencilo, 2,5-di-terc butilbencilo, 2 , 5-difluorobencilo, 2 , 5-diclorobencilo, 2,5 dibromobencilo, fenacilo, 4-fenilbencilo, 2-fenilbencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 2-metoxicarbonilbencilo, 4-halofenacilo, dimetilalilo, 2,2,2-tricloroetilo, tri (C1-C3 alquilo) sililo o succinimidometilo .

Cada posibilidad representa una modalidad separada de la presente invención.

Otros ejemplos de estos grupos se encuentran en E.

Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry, "J.G. W. McOmie, EcL, Plenum Press, New York, NY, 1973, Capitulo 5, y T. W. Greene y P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 2a ed., John Wiley and Sons, New York, NY, 1991, capitulo 5, cada uno de los cuales se incorpora aqui por referencia .

Será apreciado que la presente invención no pretende limitarse a los grupos de protección mencionados anteriormente; más bien, una variedad de grupos de protección adicionales equivalentes pueden identificarse fácilmente utilizando los criterios anteriores y utilizados en la presente invención.

Todas las referencias citadas en este documento se incorporan por referencia en su totalidad, como es plenamente establecido .

Proceso A: En una modalidad, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un intermedio de dronedarona de fórmula (3) como se describe en el esquema 7 anterior. El proceso comprende: a) . Orto-formilación de 4-hidroxifenol (6) al aldehido (7 ) , b) . Alquilación del aldehido (7) para formar el éster (8) donde R es el alquilo, arilo, aralquilo (por ejemplo, bencilo) etc., c) . Transformación del éster (8) en el correspondiente ácido carboxilico (8, R = H) o un derivado activado del mismo (R = grupo de activación de ácido carboxilico) , d) . Ciclización del ácido (8) o derivado activado del mismo al compuesto (9); y e) . Transformación del compuesto (9) al compuesto deseado ( 3 ) .

Cada una de estas posibilidades representa una modalidad separada de la presente invención. Varias modalidades representantes y no limitantes se describen abaj o .

Preparación del compuesto (7) : Orto-formilación de fenol (6) puede llevarse a cabo por diferentes métodos descritos en la literatura (por ejemplo, Houben eyl E3, cuarta edición). También puede utilizarse un método directo conocido para la preparación de hidroxibenzaldehidos mediante carbonilación de los fenoles correspondientes .

En una modalidad, la presente invención proporciona un proceso mejorado para la preparación de un aldehido (7), que implica una reacción del fenol (6) con paraformaldehido en presencia de una sal de magnesio o de estaño en un solvente orgánico según procedimientos conocidos [Tetrahedron Letters 50 (2009) 5823-5826; J. CHEM. SOC, PERKIN TRANS . 1, 1994, 1823; Organic Syntheses, Vol . 82, p.64 (2005), cuyo contenido de cada uno se incorpora por referencia en este documento] . En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso basado en la reacción de Duff mejorada para la preparación de un aldehido (7), que implica una reacción del fenol (6) con hexametilenotetramina (HMTA) en presencia de TFA.

Alternativamente, puede ser preparado 5-halógenos-salicylaldehydes por halogenaciones de aldehido salicilico, según un procedimiento conocido [Synthetic Communications, 2009, 39, 215— 219, cuyo contenido se incorpora por referencia en este documento] .

Preparación del compuesto (8) : La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (8), que comprende los pasos de reacción de: un derivado de 2-hidroxibenzaldehido de fórmula (7) y un ácido carboxilico o sus ésteres representados por la fórmula CH3 (CH2) 3CH (Y ' ) COORa en donde Ra es H o un grupo de protección de carboxilo, Y' representa un grupo saliente, preferiblemente un átomo de halógeno o un grupo de éster sulfónico con fórmula-OS02-Rb donde Rb es alquilo o arilo, preferentemente, Me o p-C6H4-CH3. En casos donde Ra es diferente de R, el proceso comprende el paso de conversión de Ra a R.

Grupos salientes preferidos Y' son átomos de halógeno, es decir bromo, cloro o yodo, preferiblemente un átomo de bromo o cloro. Grupos protectores carboxilo preferentemente son aquellos que pueden retirarse en condiciones ácidas o neutras, tales como t-butilo, bencilo o grupos sililo y lo similar.

En una modalidad, preparación de un compuesto de fórmula (8) puede realizarse por reacción del compuesto de fórmula (7) con ácido 2-cloro o 2-bromohexanoico en presencia de una base en un solvente orgánico.

Bases adecuadas para esta reacción, incluyen, pero no están limitadas a, metales alcalinos y carbonatos alcalinotérreos, hidróxidos e hidruros, aminas orgánicas tales como piperidina, trietilamina , DBU, DBN, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina y lo similar; resinas básicas y similares. Una base actualmente preferida es carbonato de potasio.

Una cantidad adecuada de base para la reacción es, por ejemplo, al menos dos equivalentes en relación con el ácido correspondiente, preferentemente de aproximadamente 2 a 2.5 equivalentes. Alternativamente, si Ra es un grupo de protección carboxilo, una cantidad adecuada de base es por lo menos un equivalente.

Solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a éteres, DMF, NMP, DMSO o mezclas adecuadas de estos solventes. Solventes preferidos son THF y DMF .

La reacción es preferentemente realizada en un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 °C a 120 °C, especialmente de alrededor de 20°C a 50°C, más preferiblemente de aproximadamente 20-30°C.

El tiempo de reacción generalmente es de aproximadamente 15 a 48 horas, preferentemente de aproximadamente 2 a 4 horas. La adición de catalizadores de transferencia de fase y la irradiación de microondas puede reducir significativamente el tiempo de reacción.

El compuesto (8) es suficientemente puro para el uso en el siguiente paso, pero si es necesario, pueden ser más purificados por cualquier técnica adecuada, por ejemplo, por destilación al vacio o a través de cromatografía en columna, o a través de la conversión a la correspondiente sal diciclohexilamonio . Compuesto (8) en donde R es diferente de hidrógeno puede convertirse en sus correspondientes ácidos carboxílicos en donde R es H. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (8) (R = H) puede ser preparado por medio de la reacción de 2-hidroxibenzaldehído de fórmula (7) con éster carboxílico de fórmula CH3 (CH2) 3CH ( Y' ) COORa, donde Y' y Ra se describen anteriormente, seguido de eliminación del grupo de protección Ra.

El ácido de la fórmula (8) puede ser transformado en benzofurano (3) mediante una reacción de ciclización descarboxilación . La reacción puede proceder a través de los siguientes pasos (esquema 10): a) . Formación de un derivado del ácido activado (15) de ácido (8) , b) . Formación de un intermedio cetena (16) por deshidratación de derivado (15), c) . Ciclización del intermedio (16) al compuesto (17), y d. ) Descarboxilación del intermedio (17) al benzofurano (9); y la conversión del compuesto (9) al compuesto ( 3 ) .

ESQUEMA, 10 (9) X = Br, Cl, OMe. OMs En el esquema 10, Z es un grupo que activa un ácido carboxilico (es decir, un grupo de activación de ácido carboxílico) tal como, por ejemplo, halógeno, sulfonato, acilo etc. En algunas modalidades sin limitación: Z = Hal, preferentemente, Cl; y Z-Z' = S0C12, P0C13, PCI5, COCI2, PCI3, PBr3, (COCI) 2; Z = ROC(O), en donde R= Me, Et, i-Pr, t-Bu, CH2Ph, y Z' = CI; Z= t-BuC(O), y Z-Z 1 = Boc20; Z = RC(O), Z' = RC(0)0, en donde R = Me, CF3, CC13; Z = RS02, Z' = CI, en donde R = Me, p-MeC6H , CF3; Derivado de ácido activado (15) puede ser un sulfonato de acilo, preferentemente, tosilato. Formación de sulfonato de acilo puede realizarse utilizando un agente sulfonato como cloruro de mesilo, cloruro de tosilo y similares, preferiblemente cloruro de tosilo.

Solventes orgánicos adecuados para su uso en esta reacción, incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, ésteres, éteres y mezclas de los mismos; preferiblemente dicloroetano, tolueno o benceno.

En una modalidad, el ácido (8) se convierte en el sulfonato de acilo correspondiente a través de una reacción con un agente de tosilación en un solvente orgánico a una temperatura de aproximadamente 50°-100°C, preferiblemente, aproximadamente 70-90 °C, más preferiblemente, aproximadamente 75-80°C por aproximadamente 1-10 horas, preferiblemente aproximadamente 3-5 horas. El cloruro de acilo crudo en solvente orgánico se agrega lentamente a una solución en reflujo de la base orgánica en el mismo solvente. La mezcla de reacción se refluye durante 1-20 horas; preferiblemente, 12 horas con evolución de dióxido de carbono durante este periodo, con lo cual resulta en la formación de un benzofurano sustituido (9).

El derivado de ácido activado puede ser un anhídrido mezclado del ácido (8), que puede prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, tratamiento con cloroformiato de metilo, etilo o isopropilo, cloruro de pivaloilo, o un anhídrido Boc, anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, cloruro de metansulfonilo cloruro de p-toluenosulfonilo y lo similar, preferiblemente, anhídrido acético o cloruro de metanosulfonilo .

Bases orgánicas como trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina y piridina son adecuadas para la reacción con cloroanhídridos tal como el cloruro de pivaloilo, cloruro de metanosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo, mientras las bases inorgánicas tales como los metales alcalinos y carbonatos alcalinotérreos e hidróxidos, por ejemplo bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio son adecuados para los anhídridos ácidos como anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético y anhídrido de mesilo.

No es necesario aislar el intermedio (15) . En las condiciones de reacción, el producto (17) formado a través de la cicloadición [2 + 2] intramolecular del ceteno (16) a la funcionalidad de carbonilo adyacente es inestable. Dióxido de carbono es eliminado espontáneamente durante la reacción, resultando así en la formación de un benzofurano sustituido (9) en una reacción de un recipiente.

Benzofurano (9) (X = Br, I, OMs, OTs) pueden ser transformados en benzofurano (3) a través de una reacción con bis (metansulfonilo) amida o una sal del mismo, preferentemente en presencia de un catalizador y una base.

El catalizador que se utiliza para el acoplamiento es preferiblemente seleccionado del grupo de sales de cobre (I), preferiblemente Cu (1)1. Normalmente, la cantidad de catalizador utilizado es aproximadamente 1-100% en mol, preferentemente 1-10% en mol, más preferentemente 5-10% en mol .

El catalizador puede ser utilizado para la presencia de un ligando, que es seleccionado del grupo de los aminoácidos, preferiblemente N-metilglicina y N,N-dimetilglicina . Normalmente, la cantidad de aditivo utilizado es de aproximadamente 1-100% en mol, preferentemente, aproximadamente 5-30% en mol, más preferiblemente aproximadamente 15-20% en mol.

Solventes orgánicos adecuados para su uso en esta reacción, incluyen, pero no se limitan a solventes orgánicos polares, tal como DMF, NMP y DMSO.

Bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, los metales alcalinos y carbonatos alcalinotérreos, acetatos, fosfatos, preferentemente, acetato de sodio y fosfato de potasio .

Por ejemplo una cantidad de base es por lo menos aproximadamente un equivalente en relación con la sulfamida correspondiente, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes; más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 2.5 equivalentes.

Benzofurano (9) (X = F, CI) puede ser transformado en benzofurano (3) mediante una reacción con sal de metal alcalino sal de bis (metansulfonilo) amida en un solvente orgánico polar. En una modalidad, benzofurano (9) (X = OMe) es desmetilizado a benzofurano (9) (X = OH) por cualquier reactivo de desmetilación conocido en la técnica, por ejemplo, clorhidrato de piridina y luego se transforma en el benzofurano (3) mediante una reacción con bis (metanosulfonilo) amida bajo condiciones de reacción de itsunobu (reacción en presencia de diorganoazodicarboxilato y triorganofosfina) . La reacción de Mitsunobu se realiza en un solvente apropiado. Algunos ejemplos de solventes preferidos incluyen éteres (dietilo, diisopropilo, tert-butil metil éter, tetrahidrofurano, dioxano) , acetonitrilo, tolueno, propionitrilo, DMF y N, -dimetil-2-imidazolidinona o mezclas adecuadas de estos solventes.

Ejemplos del reactivo que contiene fosforo incluye trifenilfosfina, tri (o-tolil) fosfina, triciclohexilfosfina, tris (2, 4 , 6-trimetoxifenil) fosfina, difenil 2-piridilfosfina, 1, 2-bis (difenilfosfino) etano (DPPE), trimetilfosfina, trietilfosfina y tri (n-butil ) fosfina .

Ejemplos de reactivo azo incluyen dietil azodicarboxilato (DEAD) , azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), azodicarboxilato de di-terc-butilo (DBAD), di-p-clorobencil azodicarboxilato, tetrametilazodicarboxamida (T AD) , bis (5-norbornen-2-il-metil) azodicarboxilato (DNAD) , tetraisopropilazodicarboxamida (TIPA) , azodicarbonildipiperidina (ADDP) y dimetilhexahidrotetrazocinadiona (DHTD), 2,2'-, 3,3'- y 4,4'-azopiridinas (AZPy) y sus líquidos iónicos de piridinio alquilo. De estos, dietil azodicarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, di-terc-butil azodicarboxilato y tetrametilazodicarboxamida son preferidos, con dietilpropil azodicarboxilato y di-terc-butil azodicarboxilato son particularmente preferidos.

La reacción puede realizarse a una temperatura de alrededor de -10°C a 120°C, preferiblemente de alrededor de 30°C a 50°C.

Si es necesario, la reacción puede realizarse en una atmósfera de gas inerte como argón o nitrógeno.

Alternativamente, en otras modalidades, benzofurano (9) (X = F, CI, OMs, OTs, OH) pueden ser transformado en benzofurano (9) (X = NH2) . Se describen las condiciones generales para esta reacción en Amino Group Chemistry: From Synthesis to the Life Sciences Ed. by A. Ricci, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co, 2008; A. Ricci "Modern Amination Methods" Wiley-VCH, 2000, y luego al compuesto (3) por metanosulfonación . Este proceso se ilustra en el esquema 11.

ESQUEMA 11 En una modalidad, benzorurano (9) (X = por ejemplo, Cl) se convierte a la amina correspondiente a través de una reacción con un reactivo representado por la estructura (Rd)2NM en donde Rd es un grupo de protección de nitrógeno, preferiblemente un grupo sililo, y M es un metal alcalino (por ejemplo, Li, Na, K) , preferiblemente en donde el reactivo es LiN ( e3Si ) 2 en un solvente orgánico en presencia de catalizadores de paladio, preferiblemente Pd[P(tBu)3]2 o Pd(dba)2, a una temperatura de aproximadamente 50°-150°C, preferiblemente, aproximadamente 80-120°C, más preferiblemente aproximadamente 95-105 °C por aproximadamente 1-10 horas, preferiblemente por aproximadamente 1-3 horas. La sililamida cruda luego se desprotege, resultando en la formación de un benzofurano sustituido con amino (9A, es decir, compuestos 9 donde X = NH2) .

Metanosulfonación del compuesto 9A puede llevarse a cabo en presencia de depurador de cloruro de hidrógeno en un solvente orgánico. Depuradores de cloruro de hidrógeno adecuados incluyen, pero no están limitados a, metales alcalinos y carbonatos alcalinotérreos e hidróxidos, por ejemplo bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, metales alcalinos e hidruros alcalinotérreos, tales como hidruro de sodio y lo similar; y aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina y lo similar; amoniaco y resinas básicas y similares. Bases a las que actualmente se da preferencia son aminas orgánicas.

Una cantidad adecuada de base para metanosulfonación es, por ejemplo, al menos dos equivalentes para cada grupo amino de compuesto 9A, preferiblemente de 2 a 10 equivalentes; más preferiblemente de 2 a 5 equivalentes.

Cualquier grado comercial de cloruro de metanosulfonilo puede ser empleado en el proceso de la presente invención. Otros reactivos de metanosulfonación, tales como anhídrido de metanosulfonilo (anhídrido de mesilo) y bromuro de metanosulfonilo, también pueden ser empleados. Mientras que cualquier cantidad práctica de cloruro de metanosulfonilo u otro agente de sulfonilación puede ser empleado en el proceso de esta invención, es preferido que aproximadamente 2 equivalentes molares o más se pueden emplear para asegurar un alto nivel de conversión de aril amina .

La cantidad de cloruro de metanosulfonilo necesario para la alta conversión de aril amina dependerá de las condiciones de reacción específicas y catalizador empleado. El uso de entre aproximadamente 2 a 5 equivalentes molares de cloruro de metanosulfonilo es generalmente suficiente.

Amidas adecuadas y aminas terciarias de alto punto de ebullición pueden utilizarse en la presente invención como un catalizador. Ejemplos de amidas o aminas que se pueden, utilizar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinonas , ureas, acetamidas, fosforamidas como N-metil-2-pirrolidona (en lo sucesivo, referida como NMP) , 1 , 1 , 3 , 3-tetrametilurea, dimetilacetamida (DMAC) , hexametilfosforamida (HMPA) , dimetilformamida (DMF). Las amidas pueden utilizarse en cantidades catalíticas como un aditivo al solvente o como un solvente.

Solventes adecuados que se pueden utilizar en la presente invención son las que permiten la formación de una mezcla miscible con el compuesto de fórmula 9A a temperatura elevada. Ejemplos de solventes que puedan ser utilizados en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aromáticos, alcanos, solventes clorados, DMF, NMP, DMSO, acetonitrilo, acetonitrilo, ésteres y mezclas de estos solventes .

Preferentemente se lleva a cabo la metanosulfonación en un rango de temperatura de alrededor de 0°C a 50°C. Temperaturas entre alrededor de 0°C a 15°C son actualmente preferidas porque proporcionan tasas de reacción útiles minimizando la descomposición de cloruro de • metanosulfonilo . El tiempo de reacción para metanosulfonación es generalmente de alrededor de 15 minutos a 48 horas, preferentemente de aproximadamente 15 minutos a 5 horas, más preferiblemente de alrededor de 0.5 a 1 hora.

El compuesto (3) puede aislarse de la mezcla de reacción por medios convencionales, por ejemplo, por extracción para obtener dos fases, separando la capa orgánica, y evaporando la capa orgánica para obtener un residuo. Evaporación puede llevarse a cabo a una temperatura elevada de aproximadamente 45° a aproximadamente 60 °C y/o una presión de menos de aproximadamente una atmósfera. El producto crudo, si es necesario, puede ser purificado por cualquier técnica adecuada, por ejemplo, por cristalización o mediante cromatografía de columna.

Proceso B: En un proceso alternativo de la presente invención, benzofurano (3) puede ser preparado de 4-aminofenol o fenoles (6) por la siguiente secuencia de reacciones (esquema 8): a) . Alquilación de 4-aminofenol (preferentemente en forma N-protegida) o fenoles (6) con un reactivo apropiado como bromoacetaldehido dietil acetal (2-bromo-l, 1-dietoxietano) para formar el compuesto (10), b) . Remoción de ácido catalizado de la protección de aldehido y ciclización de aldehido intermedio al benzofurano (11), c) . Acilación del benzofurano (11) por cloruro de acilo, tales como cloruro de butirilo para generar 1- (benzofuran-2-il ) -alcano-l-ona (12) , d. ) Reducción de 1- (benzofuran-2-il) -alcano-l-ona formada (12) al benzofurano (9), y (e) . Opcionalmente, si es necesario, transformación del benzofurano (9) al compuesto deseado (3).

Paso (a) : Alquilación de 4-aminofenol (preferentemente en forma N-protegida) o fenoles (6) con bromoacetaldehido dietil acetal (2-bromo-l, 1-dietoxietano) puede llevarse a cabo en presencia de una base en un solvente orgánico.

Bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, carbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos, hidróxidos e hidruros, aminas orgánicas como piperidina, trietilamina , DBU, DBN, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, lutidina y similares; resinas básicas y similares. Bases para las cuales se da preferencia actual son hidruro de sodio y carbonato de potasio.

La reacción de alquilación se realiza en un solvente apropiado. Ejemplos de solventes preferidos incluyen éteres (dietil, a2odicarboxilato, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano, dioxano) , acetonitrilo, tolueno, DMF, NMP, DMSO o mezclas adecuadas de estos solventes.

La siguiente combinación de bases y solventes son preferidos: hidróxido de potasio - DMF, hidruro de sodio -DMF, hidróxido de potasio - DMSO.

Paso (b) : Muchos ejemplos de la ciclización de fenoxiacetales a benzofuranos son reportados en la literatura [SYNTHETIC COMMUNICATIONS, 19(1&2), 257-265 (1989)], usando varios ácidos de Lewis (SnCl4, A1C13, BF3, ZnCl2) y ácidos orgánicos (H2S04, TFA, H3P04, PPA, HCOOH, ácido p-toluensulfónico) . Estos métodos son aplicables para el uso en el contexto de la presente invención. También se pueden utilizar ciclizaciones basadas en anhídridos de fósforo (por ejemplo, la ciclización del acetal p-metoxifenilacetaldehído con ácido polifosfórico produce 5-metoxibenzofurano) .

Los inventores 'de la presente solicitud además encontraron que la desprotección del acetal (10) para el correspondiente aldehido, seguido de la ciclización del aldehido formado al derivado de benzofurano (11) puede realizarse en presencia de fuertes resinas catiónicas ácida como síntesis de "un-recipiente" . La reacción se lleva a cabo calentando el acetal (10) en un solvente orgánico con una cantidad catalítica de resina con eliminación simultánea de agua utilizando un equipo de Dean-Stark.

Resinas de intercambio catiónico que pueden ser útiles para la presente invención incluyen cualquier resina de intercambio catiónico que es capaz de quitar una protección de acetal de aldehido y efectuar la ciclización. Resinas de intercambio catiónico adecuadas incluyen condensados de formaldehido-sulfonato fenol, condensados de fenol-benzaldehído sulfonato, copolímeros de benceno divinil-ácido sulfónico de estireno, copolímeros de benceno divinil-ácido metacrílico, copolímeros de benceno divinil-ácido metacrílico y otros tipos de polímeros que contienen un grupo ácido sulfónico o carboxílico. Una resina preferida de intercambio catiónico en partículas es AMBERLYST 15 de Rohm y Haas. Este es un copolímero de benceno divinil-ácido sulfónico .

Paso (c) : Acilación de benzofurano por anhídrido de ácido en presencia de ácido fosfórico es bien conocida en la literatura [Current Organic Chemistry, Vol.14, Ni, pp. 48-64(17), 2010]. Por ejemplo, la reacción del benzofurano con anhídrido butirilo en presencia de ácido fosfórico al 85% procede con formación de 2-butirilbenzofurano con un rendimiento del 50%.

Se ha encontrado además que 2-butirilbenzofurano (12) puede prepararse al reaccionar el benzofurano (11) con cloruro de butirilo en presencia de ácido fosfórico (por ejemplo, 85% de ácido fosfórico), utilizando cloruro de butirilo generado in situ por la reacción de ácido butírico con cloruro de tionilo.

Paso (d) : La desoxigeneración directa de cetonas (12) a los derivados de metileno (9) se ha logrado por métodos bien conocidos en la técnica, como la reducción de Clemmensen, LiAlH4-AlCl3, NaBH4-AlCl3/ NaBH4-TFA, borano-BF3, fósforo-HI, Et3SiH-BF3 o -TFA, Et3SiH-SnCl2 , difenilsilano, trifenilsilano, hidrogenación catalítica [R. Larock, C, Comprehensive Organic Transíormations : A Guide to Functional Group Preparations , 2a Ed, Wiley- VCH, New York, 1999] . El contenido de estas referencias se incorpora por referencia en este documento.

Se ha encontrado además que los resultados de reducción de Clemmensen en formación pinacol significativa con reordenamiento catalizado por ácido, hidrogenación catalítica dio una sobre-hidrogenación del anillo aromático, y métodos de reducción con hidruros metálicos solos o en combinación con ácidos de Lewis conducen a la formación de alcoholes o mezclas de alcoholes con derivados de metileno. Combinación de cianoborohidruro de sodio y eterato de boro trifluoruro eficientemente desoxigena cetonas (12) a los hidrocarburos correspondientes, pero la formación de cianuro de hidrógeno, eliminación de reactivos tóxicos y solventes, y los costos de reactivos hace este método no práctico para la producción a gran escala.

Un método alternativo y actualmente preferido para desoxigenación es reducción de Wolff-Kishner, utilizando hidrazina debido a su buen rendimiento del compuesto deseado, ausencia o muy bajo contenido de sub-productos, reactivo de bajo costo, el hecho de que hidrazina se consume durante la reacción, y la facilidad por la cual cualquier exceso de hidrazina puede ser destruida por el cloro o peróxido de hidrógeno .

Alternativamente, hidrogenación iónica de cetonas (12) por triorganosilanos y ácido trifluoroacético o trifluoruro eterato boro continúa con buen rendimiento de derivados de metileno (9), y este método también se puede utilizar en el contexto de la presente invención.

La reacción de Wolff-Kishner también puede realizarse calentando el compuesto carbonilo (12), base inorgánica e hidrazina juntos en un solvente orgánico en una reacción de un-recipiente .

Bases adecuadas incluyen pero no están limitadas a, metales alcalinos y carbonatos alcalinotérreos, hidrocarbonatos e hidróxidos, preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos, más preferentemente, hidróxido de potasio.

Cualquier grado comercial de hidrazina puede ser empleado en el proceso de esta invención. Mientras que otra forma de hidrazina, tal como hidrazina anhidra, también puede emplearse en el proceso de esta invención, hidrato de hidrazina es preferido debido a su costo sustancialmente menor.

Solventes adecuados incluyen, pero no están limitados a éteres, ésteres, alcoholes, preferentemente, glicoles, más preferentemente, etilen glicol, propilen glicol, más preferentemente, dietilen glicol (DEG) y sus mezclas con agua.

La reacción puede realizarse calentando pellas KOH, hidrato de hidrazina, DEG y la cetona (12) de tal manera que la temperatura del reactor es rápidamente llevada a 100 °C en 10-15 minutos. Calentamiento inicial lento puede llevar a la formación de azina indeseable. Nitrógeno de la reacción comienza a evolucionar entre 60 y 70 °C y se vuelve muy rápida conforme la temperatura se eleva a 130-150°C (temperatura de reactor) en 15-30 minutos. La velocidad de calentamiento se mantiene hasta que la evolución de nitrógeno vigorosa disminuye (-40 minutos) y calefacción luego aumenta para proporcionar destilación utilizando el aparato Dean-Stark. La capa inferior (agua/hidrato de hidrazina/DEG) se drena de la cámara de recolección y reflujo se continúa hasta que la. temperatura de destilación se eleva por encima de 105°C. La temperatura del recipiente de reacción aumenta gradualmente conforme se remueve la capa de azeótropo. Se continúa el proceso hasta que no se produzca ningún producto más (TLC HPLC control) . La reacción puede ser facilitada mediante la irradiación de microondas.

Paso (e) Preparado de tal manera, el benzofurano (9) puede ser transformado al compuesto (3) por cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el proceso ? .

El compuesto (3) puede ser aislado de la mezcla de reacción por medios convencionales, por ejemplo, por extracción para obtener dos fases, separando la capa orgánica, y evaporando la capa orgánica para obtener un residuo. La evaporación puede llevarse a cabo a una temperatura elevada de aproximadamente 45° a aproximadamente 60°C y/o una presión de menos de aproximadamente una atmósfera. El producto bruto, si es necesario, puede purificarse por cualquier técnica adecuada, por ejemplo, por cristalización, destilación a presión reducida o a través de cromatografía en columna.

Proceso C: Alternativamente, el compuesto (3) puede ser preparado de hidroxilamina sustituida (13) por reordenamiento [3, 3] -sigmatrópico, según el esquema 9.

Hidroxilaminas (13) están preparadas según métodos conocidos [Organic Preparations and Procedures International, 1997, v.29, N 5, p.594- 600; Eur. J. Org . Chem. 2007, p. 1491-1509; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2099-2102], el contenido de cada uno de los cuales se incorpora por referencia en este documento.

Reordenamiento [3, 3] -Sigmatrópico de compuestos, similares a O-arilhidroxilamina (14) procede, como se describe en la literatura en presencia de trifluoroacetil triflato-dimetilaminopiridina a temperatura ambiente o calentamiento moderado [J. Org. Chem. 2007, p. 1491-1509], ácido trifluroacético - ácido trifluorometanosulfónico [Synthesis, 1980, p.481], ácido acético [WO 2009/044143], ácido fórmico-ácido fosfórico [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 2099-2102] a 100-120°C. El contenido de todas las referencias mencionadas está incorporado por referencia en este documento en su totalidad.

Los inventores de la presente solicitud encontraron que la reacción de los clorhidratos de hidroxilamina amina (13) con metilbutilcetona procede en presencia de ácido metanosulfónico en calentamiento moderado para formar benzofuranos (9) con buenos rendimientos (65-85%) .

Preparados de tal manera, benzofuranos (9) pueden ser transformados al compuesto (3) por cualquiera de los métodos descritos anteriormente para el proceso A.

Preparación de dronedarona El compuesto de fórmula (3) puede transformarse en dronedarona de fórmula (1) por el método ejemplificado en el esquema 6 o por otro método conocido en la técnica o aparente a una persona de habilidad en la técnica.

EJEMPLOS Se prepararon compuestos que son representativos de esta invención según los siguientes ejemplos y las secuencias de reacción. Se entiende por una persona de habilidad en la técnica que la presente invención no se limita a los ejemplos proporcionados en el presente, y que otras modalidades llevadas a cabo por los procesos descritos en este documento también constituyen una parte de la invención.

A menos que se indique lo contrario, los materiales utilizados en los ejemplos fueron obtenidos de proveedores comerciales disponibles fácilmente o sintetizados por métodos estándar conocidos por un experto en la técnica de la síntesis química. El tratamiento de tratamiento en cada paso puede ser aplicado por un método típico, en donde el aislamiento y purificación se realiza según sea necesario por selección o combinación de métodos convencionales, como la cristalización, recristalización, destilación, partición, cromatografía de gel de sílice, HPLC preparativa y lo simila .

Se preparan los siguientes reactivos, según procedimientos de la literatura: 4- (Trimetilsililoxi) anilina [Synthesis, 1988, 990; Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 272 (2007) 142-151], p.e. 114-117°C (18 mm) .

Bis (metansulfonil) amina [J. org. Chem 2003, 68, 4112-4115; New J. Chem., 2003, 27, 1504-1510], p.f. 150-152°C (de acetona) . 5-Bromosalicilaldehído [Synthetic Communications, 39:215-219, 2009].

El contenido de todas las referencias mencionadas está incorporado por . referencia en este documento en su totalidad.

EJEMPLOS 1-4; PROCESO A EJEMPLO 1 Un procedimiento típico para la síntesis de 5-sustituido-2-hidroxibenzaldehídos de fenol 4-sustituido : Paraformaldehido seco (3.5 g) fue añadido en porciones a una mezcla de fenol 4-sustituido (30 mmol), trietilamina (90 mmol) y MgCl2 anhidro (100 mmol) en acetonitrilo (300 mi) . La mezcla se refluyó durante 6-8 horas bajo control TCL o HPLC. Al término de la reacción, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se acidifica con 3 N de ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera y secada con sulfato de sodio. La eliminación del solvente produjo un material crudo que fue lo suficientemente puro para uso en la próxima etapa. Si es necesario, el compuesto puede ser purificado por cristalización con un solvente adecuado o una mezcla de solventes, destilación o por cromatografía de columna.

Para la preparación de 5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído se utilizó un procedimiento modificado: a). SnCl4 anhidro (651.2 mg, 2.5 mmol, 0.29 mi) se agregó a una mezcla 4-clorofenol (3.2 g, 25 mmol), trioctilamina (1.850, 10 mmol, 2.4 mi) en tolueno seco (20 mi) bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente (rt) por 20 minutos y luego se añadió paraformaldehido seco (1.650 g, 55 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100°C durante la noche monitoreando con HPLC y TLC (eluyente hexano : acetato de etilo = 8:2). Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vierte en agua (200 mi) y se acidifica a pH 2 con ácido clorhídrico 3N y se extrae con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2S04) y concentro para dejar el 5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído crudo. El residuo se purificó por columna de cromatografía (eluyente acetato de etilo : hexano, gradiente hexano 100% a acetato de etilo 10%) obteniendo un compuesto puro como un sólido amarillento (rendimiento - 48%). b) . Hexametilentetramina (2.86 g, 20 mmol) fue agregada a una mezcla de 4-clorofenol (2.2 g, 17 mmol) en TFA (10 mi) a 0°C. Luego se calentó la suspensión, manteniendo la temperatura a 50-60 °C, con monitoreo de HPLC. Después de 20 horas, material de partida no estaba presente. La solución se enfrió y se agregó agua (40 mi) seguido de H2S04 concentrado (1 mi). La mezcla se agitó por una hora adicional a RT, luego se agregó más agua (50 mi), y la solución acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x40 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre Na2S04 y concentradas para producir 2.0 g de polvo amarillo (rendimiento de 75%, 95% de pureza) .

EJEMPLO 2 Procedimiento típico para la preparación de ácidos 2- ( 2-formil-4 -sustituido fenoxi ) hexanoico .

Método A Una mezcla que contiene el correspondiente 4-sustituido 2-formilfenol (100 mmol) e hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 220 mmol) en THF seco (200 mi) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Ácido carboxílico a-halo o su éster (100 mmol) en THF seco (50 mi) se añadió a esta mezcla. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se refluye durante 12-24 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción, se agregaron 200 mi de agua y la solución resultante se lavó con cloruro de metileno (3 x 100 mi) . La solución acuosa fue acidificada a pH 1 por adición de una solución de ácido clorhídrico 10% y extraída con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados secuencialmente con agua y salmuera, secados sobre sulfato de sodio, filtrados, y el filtrado se concentró en el vacío. La eliminación del solvente produjo un material crudo que fue lo suficientemente puro para su uso en la próxima etapa. Si es necesario, el compuesto puede purificarse adicionalmente .

Los ácidos 2- (2-formil-4-sustituido fenoxi) hexanoico sólidos crudos son purificados por cristalización, por ejemplo, del solvente mezclado de cloruro de metileno-hexano .

Los ácidos 2- (2-formil-4-sustituido fenoxi) hexanoicos oleosos crudos se purificaron por cromatografía en columna o a través de la conversión a la sal de diciclohexilamonio correspondiente .

Método B.

Una mezcla de 4-sustituido 2-formilfenol (100 mmol), éster del ácido carboxílico a-halo (100 mmol) , carbonato de potasio anhidro (120 mmol) y DMF seco (150-200 mi) se agitó a 20-95°C durante 2-5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno (con monitoreo de TLC o HPLC) . Al término de la reacción, la solución se vierte en agua con hielo, y si el precipitado se formó, fue filtrada, lavada con agua y secada en aire. Si se formó un aceite, se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados secuencialmente con agua y salmuera, secados sobre sulfato de sodio, filtrados, y el filtrado se concentró en vacio. La eliminación del solvente produjo un material crudo que fue lo suficientemente puro para usarse en la próxima etapa. Si es necesario, el compuesto puede ser purificado adicionalmente .

Los ésteres crudos sólidos de ácidos 2- (2-formil-4-sustituido fenoxi ) hexanoicos se purificaron por cristalización, por ejemplo, metanol.

Los ésteres crudos oleosos de ácidos 2- (2-formil-4-sustituido fenoxi) hexanoicos se purificaron por cromatografía de columna.

Por ejemplo se presenta la preparación de 2- (4-cloro-2-formil-fenoxi ) hexanoato de metilo: A una solución de 5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído (720.1 mg, 4.6 mmol), 2-bromo-hexanoato de metilo (1.442, 6.9 mmol, 1.12 mi) en DMF seco (20 mi), K2C03 (952.2 mg, 6.9 mmol) fue añadido a RT y agitado bajo atmósfera de nitrógeno a la misma temperatura. La reacción fue monitoreada por HPLC y después de 2 horas no estuvo presente ningún material de partida. La mezcla se vierte en agua (40 mi) y extrajo con CH2C12 (20 mi x 3) , las fases combinadas fueron secadas sobre Na2S04 y concentradas para dar 1.23 g del compuesto deseado (94% de rendimiento, >95% de pureza por HPLC), que fue lo suficientemente puro para ser utilizado en el siguiente paso.

Conversión de ésteres a ácidos libres se efectúa como sigue: a) . Los ésteres de metilo (100 mmol) se agregaron a una solución de hidróxido de sodio 5% (200 mi), y la mezcla se agito y se calentó en un baño de vapor hasta que TLC o HPLC mostrara el final de la reacción (2-5 horas) . Al término de la reacción, la mezcla se enfrió, se agregó ácido clorhídrico al 10%, y se separó el precipitado o aceite. El crudo ácido fue purificado como se describió anteriormente. b) Los ésteres de t-butilo (100 mmol) en 200 mi de cloruro de metileno son desprotegidos por adición de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente hasta que el TLC o HPLC mostró el final de la reacción (1-2 h) . Al término de la reacción, el solvente y el exceso de ácido se destilan. El ácido crudo fue purificado como se describió anteriormente. Ácidos sulfúrico, nítrico, clorhídrico, fórmico, benzoico pueden utilizarse en lugar de ácido trifluoroacético .

Por ejemplo preparación de ácido 2- ( 4-cloro-2-formil-fenoxi ) hexanóico está presente.

Un 2- (4-cloro-2-formil-fenoxi) hexanoato de metilo (1.203, 4.24 mmol) se disuelven en MeOH (20 mi) y se agregó NaOH 5N (2 mi) . Se calentó la mezcla a reflujo monitoreado por HPLC. Después de 30 minutos, no más material de inicio está presente. El solvente se concentraba y H20 (20 mi) y CH2CI2 (20 mi) se añade. Se separa la fase orgánica y la acuosa se acidifica con HCl 3N. A continuación, CH2C12 se agregó (30 mi) y la fase orgánica separada. Una acuosa se extrae dos veces por CH2C12 (2 x 40 mi) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S0 y concentradas para dar 1.089 g de producto (95% de rendimiento), que es suficientemente puro para ser utilizado en el siguiente paso.

EJEMPLO 3 Procedimiento usual para la preparación de 2-butilbenzofuranos 5-sustituidos Método A El ácido 2- (2-formil- -sustituido fenoxi ) hexanoico (10 mmol) se convirtió en el cloruro de acilo correspondiente por reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo (5-8 equiv) en cloruro de metileno o tolueno (15-20 mi) a temperatura ambiente durante 4-8 h. Cualquier exceso de cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo se remueve en vacio junto con el solvente. Tolueno (150-200 mi) se agrega al residuo, y la solución resultante se añadió lentamente a una solución de reflujo de trietilamina (2-3 equiv) en tolueno (100 mi) . La mezcla de reacción fue calentada a reflujo para 3-5 h después de que la adición del cloruro de acilo se ha terminado. La mezcla de reacción fue enfriada y luego filtrada y el filtrado se concentró en vacio. El compuesto crudo fue purificado además por cristalización usando un solvente adecuado o una mezcla de solventes, por destilación o por cromatografía de columna.

Método B El ácido 2- ( 2-formil-4-sustituido fenoxi ) hexanoico o su sal de diciclohexilamonio (10 mmol) fue disuelto en tolueno (100 mi) y la solución se agrega lentamente a una solución de reflujo de trietilamina (4 equiv) y cloruro de metansulfonilo (2 equiv.) en tolueno (50 mi) . La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 4-6 h después de que la adición del ácido carboxilico (o su sal de diciclohexilamonio) se ha terminado. La mezcla de reacción luego es enfriada y lavada con agua (50 mi) . La capa orgánica se concentró en vacio a un volumen final de 30 mi ca . El concentrado resultante se agitó con solución acuosa de carbonato de sodio al 5% (250 mi) durante 5 h para remover cualquier exceso de cloruro de metanosulfonilo . La capa de tolueno se separada, se seca con sulfato de sodio, se filtra y el filtrado se concentró en vacio. El compuesto crudo se purifica adicionalmente por cristalización usando un solvente adecuado o una mezcla de solventes, por destilación o por cromatografía de columna.

Método C Una mezcla de ácido 2- ( 2-formil-4-sustituido fenoxi ) hexanoico (100 mmol), anhídrido acético (150 - 170 mi), acetato de sodio anhidro (110 mmol), y ácido acético glacial (150-170 mi) se calienta a reflujo durante 5-7 h. Al término de la reacción, la solución se vierte en agua helada. La capa aceitosa se extrae con cloruro de metileno y se lava con 5% de carbonato de sodio y agua. La fase orgánica se seca y se evapora, y el producto crudo fue purificado por cristalización usando un solvente adecuado o una mezcla de solventes, por destilación o por cromatografía de columna.

Los siguientes benzofuranos fueron preparados por los métodos descritos anteriormente A-C: 5-Bis (metanesulfon) amido-2-butil benzofurano, p.f.: 126°C 5-Bromo-2-butilbenzofurano, b.p. 155-157°C (9 mm) 5-Cloro-2-butilbenzofurano, b.p. 68-70°C (8 mm) 5-Fluoro-2-butilbenzofurano, b.p. 56-58°C (7-8 mm) 5-Metoxi-2-butilbenzofurano, aceite 5-Yodo-2-butilbenzofurano, aceite .

Por ejemplo preparación de 2-butil-5-cloro-benzofurano está presente: A una solución de Et3N (3.052 g, 30.2 mmol, 4.2 mi) en benceno seco (35 mi) se añade cloruro de p-tolueno-sulfonilo (2.8711 g, 15.1 mmol), y la mezcla se calienta a reflujo bajo atmósfera de N2. Se agrega una solución de ácido 2- ( 4-cloro-2-formil-fenoxi ) hexanoico (2.040 g, 7.55 mmol) en benceno seco (35 mi) se añade gota a gota durante 3 h y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción luego fue enfriada y lavada con agua (30 mi) . La capa orgánica se agitó con solución acuosa de hidróxido de sodio al 5% (20 mi) por 2 h para eliminar el exceso de cloruro de p-toluenosulfonilo . La capa de benceno después se secado (sulfato de sodio anhidro) y se filtra, y el filtrado se concentró en vacio para dar 1.9 de producto crudo. El producto se purificó por cromatografía instantánea (eluyente hexano-acetato de etilo, gradiente 100% hexano a 0.5% de acetato de etilo) obteniendo un compuesto puro con 57% de rendimiento .

EJEMPLO 4 Preparación de 2-butil-5-bis (metanosulfon) -amidobenzofurano a partir de 2-butilbenzofuranos 5 sustituidos Método A. De 5-Bromo - y 5-yodo-2-butilbenzofurano La mezcla de Cul (1.00 mmol), bis (metansulfonil ) amina (5.0 mmol), N, N-dimetil-glicina (1.0 mmol), K3PO4 (10.5 mmol), 5-bromo-2-butilbenzofurano (4.8 mmol) y DMF (10.0 mi) fue calentado a reflujo durante 24-48 h. Al terminar la reacción (monitoreo de TLC o HPLC) , la suspensión resultante fue enfriada a temperatura ambiente y se elimina el solvente. El residuo fue disuelto en 100 mi de acetato de etilo y filtrado a través de una almohadilla de gel de sílice o celite de 2-3 cm. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cristalización de IPA, para dar el compuesto deseado con 70% de rendimiento (99.4% de pureza); p.f. 124-126°C. 2-butil-5-bis (metanosulfon) -amidobenzofurano se prepara a partir de 5-yodo-2-butilbenzofurano, de acuerdo con el mismo procedimiento, pero usando N-metilglicina en lugar de N, N-dimetil-glicina .

Método B. De 5-Fluoro- y 5-cloro-2-butilbenzofurano Una mezcla de 5-fluoro-2-butilbenzofurano (100 mmol), bis (metanosulfonil ) imida de sodio (100 mmol), carbonato de potasio anhidro (120 mmol) y DMF seco (150-200 mi) se calentó a 100-105°C con agitación durante 3-5 h (con monitoreo de TLC o HPLC) . Al término de la reacción, la solución se vierte en agua helada y extraída con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados secuencialmente con agua y salmuera, secados sobre sulfato de sodio, filtrados, y el filtrado se concentró en vacío. La eliminación del solvente produce un material crudo que se cristalizó de IPA, rendimiento -75% (pureza - 99.2%) .

Método C. De 5-metoxi-2-butilbenzofurano a) Preparación de 5-hidroxi-2-butilbenzofurano 15.0 g de 5-metoxi-2-butil-benzofurano se agregan a una mezcla de 30.0 g de cloruro de aluminio y 150.0 mi de clorobenceno . La mezcla se calienta bajo condiciones de reflujo hasta que ácido clorhídrico ya no estaba evolucionando (aproximadamente 1-2 horas) . Y luego es enfriada y vertida en 250.0 g de hielo y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados secuencialmente con agua y salmuera, secados sobre sulfato de sodio, filtrados, y el filtrado se concentró en vacío. El aceite crudo se transfiere al siguiente paso sin purificación. b) Se añade una solución de bis (metansulfonilo) imida (6.0 mmol) y trifenilfosfina (20 mmol) en THF seco (10 mi) a 5-hidroxi-2-butilbenzofurano (6.0 mmol) . La solución resultante se agitó durante 5 min, y di-terc-butilazodicaboxilato (18 mmol) luego se agrega gota a gota. La solución resultante se agitó durante toda la noche a 80 °C. Luego se enfrió la mezcla, y el solvente fue destilado en vacío, el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lava con solución de ácido clorhídrico al 10% y con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y el filtrado se concentró en vacío. Eliminación del solvente produce un material crudo que es cristalizado del IPA.

Método D. De 5-cloro-2-butilbenzofurano 5-Cloro-2-butilbenzofurano (165.8 mg, 0.797 mmol), Pd[P(t-Bu) 3 ] 2 (20 mg, 0.0398 mmol) y Pd(dba)2 (22.9 mg, 0.0398 mmol) son suspendidos en tolueno seco (3 mi) bajo atmósfera de N2 y una solución de 1M en tolueno (Me3Si)2NLi (0.195 mmol, 1.2 mi) se añade. La mezcla se calienta a 100°C (temperatura interna) . Después de 2 h, ningún material de partida está presente. La mezcla de reacción cruda se diluye con Et20 (20 mi) , y la sililamida intermedia se desprotege agregando HC1 1N acuoso (20 mi) . La fase orgánica se separa y se lava dos veces con HC1 1N (20 mi) . Las fases acuosas combinadas se basifican a pH 10 por NaOH 3N y la mezcla se extrae con AcOEt (3 x 30 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 y concentradas para dar 138.2 mg de producto (92% de rendimiento, 97% de pureza) .

A una solución agitada de 2-butilbenzofuran-5-amina (3.8926 g, 20.6 mmol) en CH2C12 seco (40 mi) se agregó, bajo nitrógeno, Et3N (6.241 g, 61.8 mmol, 8.6 mi) seguido por adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (9.394 g, 82.4 mmol, 6.3 mi) más de la mitad de un periodo de una hora con la temperatura mantenida por debajo de 10°C. La suspensión se vierte en agua y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con DCM (2 x 25 mi) y los orgánicos combinados se lavan con NaHCC>3 saturado (40 mi) y salmuera (40 mi), se seca sobre Na2S04 y concentrado. El residuo fue recristalizado de alcohol isopropilico para dar 5.578 g de N- ( 2-butilbenzofuran-5-il ) -N- (metilsulfonil ) metanosulfonamida (3) como un sólido blanco (rendimiento 78%).

EJEMPLOS 5-8 PROCESO B EJEMPLO 5 Síntesis de 1-bis (metanosulfonil) amino-4- (2 , 2-dietoxietoxi) benceno 2-Bromo-l , 1-dietoxi etano (60 mmol) se agregó a una suspensión de 4-bis (metano-sulfonilo) aminofenol (55 mmol) y carbonato de potasio (90 mmol) en N, -dimetilformamida (100 mi) y la mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 10-15 h. La solución resultante fue diluida con agua (200 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 150 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (5 x 100 mi), secadas con sulfato de sodio, filtradas y concentradas para proporcionar 1-bis (metanosulfonilo) amino-4- ( 2 , 2-dietoxietoxi) benceno como un aceite ligeramente amarillo.

El siguiente l-sustituido-4- ( 2 , 2-dietoxietoxi) enceno se prepararon por el método descrito anteriormente : l-fluoro-4- (2, 2-dietoxietoxi) benceno, b.p. 87-90°C (0.1 mm) l-Cloro-4- (2, 2-dietoxietoxi) enceno, b.p. 165-168°C (15 mm) l-Bromo-4- (2, 2-dietoxietoxi) benceno, aceite amarillo l-metoxi-4- ( 2 , 2-dietoxietoxi ) enceno, aceite .

EJEMPLO 6 Preparación de benzofurano 5 sustituido El l-sustituido-4- (2, 2-dietoxietoxi) benceno (100 mmol) fue calentado a reflujo en tolueno seco (30 mi) con Amberlyst 15 (2.5 g) a 120°C durante 6-8 h con la remoción concomitante del azeótropo utilizando un aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción resultante se filtró y se lavó la resina con un exceso de tolueno. Los filtrados combinados se concentraron a sequedad bajo presión reducida y los compuestos resultantes se purificaron por cristalización, por destilación o por cromatografía de columna en gel de sílice.

Los siguientes benzofuranos 5-sustituidos se prepararon por el método anteriormente descrito: 5-Fluorobenzofurano, aceite 5-Clorobenzofuran, 94-97°C (18 mm) 5-Bromobenzofurano, aceite 5-Metoxibenzofurano, 118-120°C (18 mm) .

EJEMPLO 7 Preparación de 5-sustituido-2-butiril benzofurano mediante cloruro de butirilo a) Preparación de una solución de tolueno de cloruro de butirilo 308.4 g (3.5 mol) de ácido butírico se agrega a 175 mi de tolueno y 4 mi de DMF. 281.3 mi (461.1 g, 3.9 mol) de cloruro de tionilo se añadió lentamente a esta mezcla en 1.5-2 horas mientras se agita. La mezcla resultante se calentó lentamente a 100-102°C, a 40-45°C la mezcla comenzó a "ebullición" debido a la evolución de gas, el tiempo de calentamiento de "ebullición" hasta el final de la reacción ~ 9 h. La solución de tolueno de cloruro butirilo fue destilada a 101-105°C a presión normal, produciendo 510.9 g de solución de tolueno, que contiene 343 g (92%) de cloruro de butirilo. b) 41.8 g de solución de tolueno de cloruro de butirilo, que contiene 27.7 g (0.26 mol) de cloruro de butirilo fue añadida a la mezcla de benzofurano 5 sustituido (2 mol) y 3.0 g (0.04 mol) de ácido ortofosfórico (85%) en 40 mi de tolueno. La mezcla se calienta a reflujo durante 1.5-2 h y se calienta a reflujo por 4-5 h, luego se enfría a 20°C. 50.0 mi de tolueno y 50.0 mi de agua tibia se añaden y la mezcla resultante se agitó durante 0.5 h y las capas se separan. La solución de tolueno fue neutralizada a pH 7-8 por adición de 8-10 mi de solución de hidróxido de amonio al 25% y 25 mi de agua. La mezcla se agitó durante 0.5 h, las capas se separaron. La solución de tolueno se lavó con agua, se calentó con 4 g de carbón activado por 15-30 min, se filtra y el solvente fue destilado bajo presión reducida. El residuo se puede usar para el siguiente paso sin purificación o ser purificado . c) Reacción de 5-sustituido-2-butiril benzofurano con anhídrido butírico obtenido de fuentes comerciales o preparado in situ a partir de ácido butírico y anhídrido trifluoroacético o acético proporcionan una mezcla 5-sustituido-2-butiril benzofuranos y 3-butiril benzofuranos 5 sustituidos .

EJEMPLO 8 Preparación de 5-sustituido-2-butil benzofuranos a partir de 5-sustituido-2-butiril benzofuranos por reacción de Wolff-Kishner a) Un matraz de fondo redondo, equipado con un agitador mecánico, un termopar y un condensador de reflujo fue cargado con 5-sustituido-3-butiril-benzofurano (0.6 mol) y 120 g (0.2 mol) de KOH (-85%, cargo no basado en % de peso de KOH) . El matraz fue cargado entonces secuencialmente con 2.5 1 de dietilenglicol, 210 mi de hidrato de hidrazina y 50 mi de agua con agitación. El calentamiento comenzó y la temperatura del reactor fue llevada rápidamente a 100 °C en 10-15 minutos. Calentamiento inicial lento puede conducir a la formación de azina. Nitrógeno de la reacción comenzó a evolucionar entre 60 y 70°C y se convirtió muy rápido cuando la temperatura se eleva a 130-150°C (temperatura de reactor) en 15-30 min. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura interna de 145-150°C durante un periodo de 2 h, en cuyo punto la mezcla de reacción se calentó a reflujo. La reacción se mantiene a esta temperatura durante 25-30 min y la mezcla calentada a reflujo fue desviada a un aparato Dean-Stark en linea, y agua comenzó a colectarse en el aparato. Después de que aproximadamente 30-40 mi de agua ha sido colectada, la temperatura de reacción interna se incremento a 152-155°C durante un periodo de 45 min, y se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 3-3.5 h, tiempo durante el cual una cantidad total de -80-100 mi de agua se ha colectado. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vierte en hielo y se acidifica con 1200 mi de ácido clorhídrico 2N. El producto fue extraído con tolueno o acetato de etilo, el extracto lavado con agua, secado con sulfato de sodio, evaporado en vacío a 60 °C y el aceite residual se purificó por cristalización usando un solvente adecuado o una mezcla de solventes, por destilación o por cromatografía de columna. b) Preparación del 5-sustituido-2-butilo benzofuranos a partir de 5-sustituido-2-butiril benzofuranos por reacción de Wolff-Kishner bajo irradiación de microondas. 5-Sustituido-2-butiril benzofurano (1.7 mmol) , 55% de hidrazina (1.7 mmol) y etilenglicol (5 mi) fueron añadidos a un vaso de precipitados de 50 mi. La mezcla se agitó suavemente para asegurar una mezcla adecuada. El vaso fue cubierto con un vidrio de reloj e irradiado en el microondas a media potencia durante 30 s. Después de que el vaso fue sacado del horno y enfriado a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió adicionalmente en un baño de hielo durante 5 minutos. El polvo amarillo fue recogido en un matraz de succión, lavado con etanol frió (2 x 5 mi) y secado al aire. Un vaso de precipitados de 50 mi que contiene 0.5 mi de etilenglicol e hidróxido de potasio (62 mg, 1.1 mmol) fue irradiado en el horno de microondas durante 10 s para disolver la base. Hidrazona (0.36 mmol) fue añadido al vaso de precipitados e irradiado en el horno de microondas durante 10 s. El vaso de precipitados fue removido del horno y enfriado a temperatura ambiente. La solución marrón luego se diluyó con 5 mi de agua desionizada, acidificada con HC1 6M hasta pH = 2 y extraído con acetato de etilo (3 x 5 mi) . La solución de acetato de etilo fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora. El residuo se purificó por cristalización usando un solvente adecuado o una mezcla de solventes, por .destilación o por cromatografía de columna.

EJEMPLO 9 PROCESO C Preparación de 5-sustituido-2-butilo benzofuranos por reordenamiento [ 3 , 3 ] -sigmatrópico Clorhidrato de 0- ( 4-sustituido) fenilhidroxilamina (100 mmol) fue disuelto en THF (200 mi) y se calienta a 55-60°C. Después de 5 min ácido metansulfónico (200 mmol) y metilbutilcetona (100 mmol) se añaden y la reacción fue monitoreada por TLC o HPLC. Al finalizar, el solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se purificó por cristalización usando un solvente adecuado o una mezcla de solventes, por destilación o por cromatografía de columna. 5-Bis (metanosulfon) amido-2-butilbenzofurano se preparó en el 78% de rendimiento.

Otros 5-sustituido-2-butilo benzofuranos preparados por este método se transformaron a 5-bis (metanesulfon) amido-2-butilbenzofurano, de acuerdo con el ejemplo 4.

EJEMPLO: 10 - Preparación de Dronedarona a) Preparación de N- [2-butil-3- [4- [3- (dibutilamino) propoxi] benzoil] benzofuran-5-il ] -N-metilsulfonil-metanosulfonamida Cloruro de aluminio (678.3 mg, 5.1 mmol) cuidadosamente fue agregado a una solución agitada de clorhidrato de cloruro de 4- [3- (dibutilamino) propoxi] benzoilo (801.4 mg, 2.22 mmol) en diclorometano seco (5 mi) en 0°C. Una solución de N- (2-butilbenzofuran-5-il) -N- (metilsulfonil ) -metanosulfonamida (589.9 mg, 1.70 mmol) en diclorometano (10 mi) se añade gota a gota a la mezcla agitada a 5°C. La mezcla obtenida se agitó durante toda la noche a 10°C. La mezcla se vierte cuidadosamente en la mezcla de hielo/agua y extrae con diclorometano (50 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y solución de NaHC03 saturada, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra.

Se preparó una muestra analítica por cromatografía instantánea (eluyente diclorometano-metanol , gradiente: 100% de CH2C12 a 5% de metanol) , obtención de un aceite amarillo. b) Preparación de N- [2-butil-3- [4- [3- (dibutilamino) propoxi ] benzoil ] benzofuran-5-il ] metanosulfonamida-Dronedarona ( 1 ) Una mezcla cruda del experimento (a) (585.1 g, 0.871 mmol) fue disuelta en tetrahidrofurano (6 mi) y se agregó NaOH 5N (0.5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h bajo el monitoreo de HPLC. Después de la terminación de la reacción el solvente se concentra, acetato de etilo y agua fueron añadidos. La capa orgánica es separada, y una acuosa extraída dos veces más. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas a la mitad del volumen. La muestra analítica fue preparada por evaporación del solvente, dando un aceite amarillo. c) A solución del experimento (b) , que contiene 1 g de 2-n-butil 3- [4- ( 3-di-n-butilamino-propoxi ) benzoilo] 5-metil sulfonamido benzofurano en 20 mi de acetato de etilo, cloruro de hidrógeno en acetato de etilo, se agrega con agitación a pH = 3. Después de unos minutos, el clorhidrato comienza a precipitar. Se filtra después de 1 hora para proporcionar 1.03 g de un producto incoloro. En filtrado, lavado con acetato de etilo frío y secado en vacío, p.f.: 142-143°C.

Aunque la presente invención se ha descrito particularmente, personas con experiencia en la técnica apreciarán que muchas variaciones y modificaciones pueden hacerse. Por lo tanto, la invención no es construida como restrictiva a las modalidades particularmente descritas, y el alcance y el concepto de la invención será más fácilmente entendida por referencia a las reivindicaciones, que siguen.

Claims (43)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1.- Un proceso para la preparación de N-(2-butilbenzofuran-5-il) -N- (metilsulfonil ) metanosulfonamida representado por la estructura de fórmula (3) : (3) que comprende el paso de la reacción de un benzofurano 5-sustituido de fórmula (9) con un agente de introducción de metanosulfonamida en donde X halógeno, OH, alcoxi, ariloxi y O-sulfonato.

2. - El proceso de conformidad con Ta reivindicación 1, caracterizado porque X es Br, I, OMs u OTs.

3. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el reactivo de introducción de metanosulfonamida es bis (metanosulfonil) -amida o una sal del mismo .

El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador

5. - El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el catalizador es una sal de cobre (I), preferiblemente Cu (1)1, en donde la cantidad del catalizador es aproximadamente 1-100% en mol, preferiblemente aproximadamente 1-10% en mol, más preferentemente aproximadamente 5-10% en mol en relación con la cantidad del compuesto de fórmula (9) .

6. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se conduce en presencia de un ligando, en donde el ligando es un aminoácido, preferiblemente un aminoácido N-metilo.

7. - El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque N-metil aminoácido es N-metilglicina o N, N-dimetilglicina, en donde la cantidad de N-metil aminoácido es aproximadamente 1-100% en mol, preferiblemente aproximadamente 5-30% en mol, más preferiblemente aproximadamente 15-20% en mol en relación con la cantidad del compuesto de fórmula (9).

8. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la reacción se conduce en presencia de un solvente orgánico y una base, donde la base orgánica es un solvente orgánico polar seleccionado de NMF, DMP, DMSO y en donde se selecciona la base de metales alcalinos y carbonatos alcalinotérreos , acetatos y fosfatos, preferentemente, acetato de sodio o fosfato de potasio, en donde la cantidad de la base es al menos aproximadamente un equivalente en relación con la sulfamida correspondiente, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes; más preferiblemente de aproximadamente 2 a 2.5 equivalentes aproximadamente.

9. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es F o Cl, el reactivo de introducción de metanosulfonamida es una sal de metal alcalino de bis (sulfonil-metano) amida, preferiblemente la sal de sodio o potasio y la reacción se lleva a cabo en un solvente orqánico.

10. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende el paso de desmetilación de un benzofurano 2-butilo 5-sustituido de fórmula (9) donde X es OMe al benzofurano 5-sustituido correspondiente de la fórmula (9) donde X es OH y la reacción del compuesto resultante con bis (metanosulfonilo) amida bajo condiciones de reacción de Mitsunobu.

11. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos de (i) reacción de un compuesto de fórmula (9) con un reactivo que se convierte al grupo X a un grupo amino (NH2) para generar un compuesto de fórmula (9A) con un agente de sulfonilación para generar el compuesto de fórmula

12.- El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el reactivo que convierte el grupo X a un grupo amino se representa por la estructura (Rd)2NM en donde Rd es un grupo de protección de nitrógeno, preferiblemente un grupo sililo, y M es un metal alcalino, y el proceso comprende además el paso de remover el grupo protector Rc para generar el compuesto de fórmula (9A)

13.- El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el reactivo que convierte el grupo X a un grupo amino es ( (CH3) 3Si ) 2 L1.

14.- El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el agente de sulfonilación es cloruro de metanosulfonilo .

15.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el compuesto de fórmula (9) se prepara por medio de ciclización de 2- (2-formil-4-sustituido-fenoxi) hexanoico de fórmula (8), o un derivado activo del mismo: (8) en donde R es H, alquilo, aralquilo, arilo o un grupo de activación de ácido carboxilico; y X es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

16. - El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la ciclización se realiza con un derivado activado del compuesto de fórmula (8), en donde el derivado activado es un anhídrido de cloro, un anhídrido mezclado o un sulfonato del ácido de fórmula (8) .

17. - El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la ciclización se realiza sin aislamiento de intermedios.

18. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizado porque el compuesto de fórmula (8) se prepara por medio de (i) reacción de un compuesto de fórmula (7) (7) con un ácido carboxilico de fórmula CH3 (CH2) 3CH (Y1 ) COORa donde Y' es un grupo saliente y Ra es H o un grupo protector carboxilo; y (ii) opcionalmente, si Ra es diferente de R, convirtiendo Ra a R.

19. - El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el grupo saliente Y' es un halógeno o un grupo éster sulfónico de fórmula-0SC>2Rb donde Rb es un alquilo o arilo, preferiblemente Me o C6H4-CH3-p.

20. - El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el grupo protector carboxilo es removible bajo condiciones ácidas o neutrales, preferiblemente en donde el grupo protector carboxilo es t-butilo, bencilo o un grupo protector sililo.

21. - El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque los pasos de convertir el compuesto (7) al compuesto (8) y la ciclización al compuesto (1) se conducen como una síntesis de un-recipiente sin la separación y purificación de intermedios.

22. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, caracterizado porque comprende los pasos de: (i) conversión del compuesto (7) a un éster de fórmula (8), donde R es alquilo, aralquilo o arilo; (ii) hidrolización del éster al correspondiente ácido carboxilico de fórmula (8), donde R es H; y (iii) ciclización para formar un compuesto de fórmula (3) ; en' donde los pasos (i) a (iii) se realizan como síntesis de un recipiente sin separación o purificación de intermedios .

23.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el compuesto de fórmula (9) se prepara mediante la reducción de un compuesto de fórmula (12): en donde X es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

24.- El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto (12) se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (11) con cloruro de butirilo

25.- El proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el compuesto (11) se obtiene por alquilación de un fenol 4-sustituido de fórmula (6) para formar un acetal de fórmula (10), y remoción del grupo acetal seguido por ciclización:

26.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el compuesto de fórmula (9) se prepara por: la reacción de un compuesto de fórmula (13) con metilbutilcetona en presencia de un ácido para generar el compuesto (14), seguido de ciclización del compuesto (14) para generar el compuesto (9): en donde Bu es butilo, y X es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

27.- El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el ácido se selecciona de ácido acético, trifluoroacético, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico y ácido propiónico, más preferentemente en donde el ácido es ácido metanosulfónico .

28.- Un proceso para la preparación de N-(2-butilbenzofuran-5-il) -N- (metilsulfonil ) metanosulfonamida representado por la estructura de fórmula (3) : que comprende los pasos de: (a) reducción de un compuesto de fórmula (12) : en donde X es N(MeSÜ2)2 amino, amino N-protegido, halógeno, OH, alcoxi, ariloxi u O-sulfonato, para formar un compuesto de fórmula ( 9 ) : (b) opcionalmente, cuando X es diferente de N(MeS02)2, transformando el grupo X en el compuesto (9) a un grupo de fórmula N(MeS02)2-

29.- El proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el compuesto (12) se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (11) con cloruro de butirilo

30.- El proceso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el compuesto (11) se obtiene por alquilación de un fenol 4-sustituido de fórmula (6) para formar un acetal de fórmula (10), y remoción del grupo acetal seguido por ciclización:

31.- Un proceso para la preparación de N-(2-butilbenzofuran-5-il ) -N- (metilsulfonil ) metanosulfonamida representada por la estructura de fórmula (3): que comprende los pasos de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (13) con metilbutilcetona en la presencia de un ácido para generar el compuesto (14), seguido por ciclización del compuesto (14) para generar el compuesto en donde X es N(MeS02)2, halógeno, amino, amino N-protegido, OH, alcoxi, ariloxi u O-sulfonato; y (b) opcionalmente, cuando X es diferente de N(MeSC>2)2, que transforma el grupo X en el compuesto (9) a un grupo de fórmula N(MeS02)2-

32. - El proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el ácido se selecciona de ácido acético, trifluoroacético, metanosulfónico, trifluorometanosulfónico y propiónico, más preferiblemente en donde el ácido es ácido metanosulfónico .

33. - Un proceso para la preparación de N-(2-butilbenzofuran-5-il ) -N- (metilsulfonil ) metanosulfonamida representada por la estructura de fórmula (3) : que comprende los pasos de: (a) ciclización de ácido 2- (2-formil-4-sustituido-fenoxi ) hexanóico de fórmula (8), o su derivado activo: en donde: R es H, alquilo, aralquilo, arilo o un grupo de activación de ácido carboxilico; X es halógeno, OH, alcoxi, ariloxi u O-sulfonato, mientras forma un compuesto de fórmula (9): (b) transformar el grupo X en compuesto (9) a un grupo de fórmula N(MeS02)2 por la reacción del compuesto (9) con una metanosulfonamida que introduce el reactivo.

34.- El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el compuesto de fórmula (8) se prepara por: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7) con un ácido carboxilico de fórmula CH3 (CH2) 3CH(Y' )COORa, en donde Y' es un grupo saliente y Ra es H o un grupo protector carboxilo; y (ii) opcionalmente , si Ra es diferente de R, convirtiendo Ra a R.

35.- Un proceso para la preparación de N-(2-butilbenzofuran-5-il ) -N- (metilsulfonil ) metanosulfonamida representada por la estructura de fórmula (3), que comprende el paso de hacer reacciona N- ( 4-aminooxi ) fenil ) -N-(metilsulfonil) metanosulfonamida con metilbutilcetona en la presencia de un ácido.

36. - Un proceso para la preparación de Dronedarona, que comprende el paso de convertir N- ( 2-butilbenzofuran-5-il ) -N- (metilsulfonil ) metanosulfonamida representada por la estructura de fórmula (3) a Dronedarona, en donde el compuesto de fórmula (3) se prepara de acuerdo con el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35.

37. - Un proceso para la preparación de Dronedarona (1) o su sal, que comprende los pasos de: a) acilación de N- (2-butilbenzofuran-5-il) -N-(metilsulfonil ) metanosulfonamida representada por la estructura de fórmula (3) con un derivado ácido de fórmula (2) en la presencia de un catalizador para obtener el compuesto de fórmula (4) en donde A es halógeno u OC(0)Rc; Y es 0RC; Rc es H, un alquilo no sustituido o sustituido, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aralquilo o cicloalquilo, o un grupo O-protector seleccionado de sililo, éter y grupos protectores tipo éster; y b) transformar el compuesto de fórmula (4) a Dronedarona (1), o su sal (4) (1 ) en donde el compuesto de fórmula (3) se prepara de acuerdo con el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35.

38.- El proceso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque Y es 0(CH2)3NBu2.

39.- El proceso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque A es halógeno, preferiblemente Cl .

40. - Un 5-sustituido 2-butil benzofurano de fórmula en donde X se selecciona de F, I, OMs, y OTs.

41. - Ácido 2 (2-formil-4- (N- (metilsulfonil ) metilsulfonamido) fenoxi) hexanóico.

42.- N- ( 3-formil-4-hidroxifenil ) -N-(metilsulfonil) metanosulfonamida .

43.- N- (4-hidroxifenil) -N- (metilsulfonil ) metanosulfonamida .