RU2186062C1

RU2186062C1 - Способ получения 2-бутирилбензофурана

Info

Publication number: RU2186062C1
Application number: RU2001109562/04A
Authority: RU
Inventors: Н.А. Мухина; В.М. Печенина; В.П. Казакова; Л.В. Шкрабова
Priority date: 2001-04-09
Filing date: 2001-04-09
Publication date: 2002-07-27

Abstract

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-бутирилбензофурана, который используется в качестве полупродукта производства 2-бутил-3-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3,5-дийодбензоил]бензофурана. Описывается способ получения 2-бутирилбензофурана ацилированием бензофурана производным масляной кислоты в присутствии 85% фосфорной кислоты при нагревании, при этом в качестве производного масляной кислоты используют хлорангидрид и процесс проводят в среде толуола при кипении при мольном соотношении бензофуран: хлорангидрид масляной кислоты:фосфорная кислота, равном 1:1,3-1,6:0,2-0,4, и целевой продукт выделяют известными приемами. Технический результат - разработка пригодного для промышленного использования способа получения 2-бутирилбензофурана, исключающего применение дефицитного и дорогостоящего масляного ангидрида.

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к способу получения 2-бутирилбензофурана полупродукта производства 2-бутил-3-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3,5-дийодбензоил] бензофурана, известного под международным названием амиодарон и применяемого в медицине в качестве антиангинального и антиаритмического средства.

В доступной литературе нами выявлен единственный способ получения 2-бутирилбензофурана [Заявка 86/07056 РСТ, МКИ⁴ С 07 D 417/06, Заявл. 21.05.85; Опубл. 04.12.86; см. также Buu-Hoi N.P., Xuong N.D., Bac N.N.//J. Chem. Soc. - 1964. - Jan. - P. 173-176] посредством ацилирования бензофурана масляным ангидридом в среде масляной кислоты в присутствии 85% фосфорной кислоты при 130^oC в течение 4 час. Целевой продукт выделяют экстракцией хлористым метиленом после подщелачивания реакционной смеси с последующей сушкой экстракта, отгонкой растворителя и дистилляцией в вакууме. Процесс проводят при мольном соотношении бензофуран: масляный ангидрид:масляная кислота: фосфорная кислота, равном 1,01:1,0:1,14:0,26. Выход 2-бутирилбензофурана составляет 50%. Температура плавления 71^oС.

Недостатком известного способа является использование дефицитного и дорогостоящего масляного ангидрида.

Задачей настоящего изобретения является разработка пригодного для промышленного использования способа получения 2-бутирилбензофурана, исключающего применение масляного ангидрида.

Поставленная задача решается заявляемым способом, заключающимся в том, что бензофуран обрабатывают хлорангидридом масляной кислоты в среде толуола в присутствие 85% фосфорной кислоты при кипении при мольном соотношении бензофуран: хлорангидрид масляной кислоты:фосфорная кислота, равном 1:1,3-1,6-0,2-0,4, соответственно.

Целевой продукт выделяют обычными приемами: избыток хлорангидрида масляной кислоты разлагают водой, реакционную смесь нейтрализуют водным раствором аммиака, органический слой отделяют, очищают углем, отгоняют толуол. Получают 2-бутирилбензофуран с выходом 56%, идентичный продукту, полученному по способу-прототипу. УФ-спектры обоих веществ, измеренные на приборе Specоrd M40 в этиловом спирте, имеют два максимума поглощения при длинах волн 227 нм и 296 нм, минимум поглощения при длине волны 247 нм.

Использование хлорангидридов кислот для ацилирования бензофурана в литературе не описано. Возможность получения 2-бути-рилбензофурана с приемлемыми выходом и качеством посредством ацилирования бензофурана хлорангидридом масляной кислоты не вытекает с очевидностью из существующего уровня техники. Процессы ацилирования хлорангидридами кислот протекают с выделением хлористого водорода, в то время как из литературных данных известно, что бензофуран под действием кислот Льюиса почти полностью осмоляется [Ahmed Mustafa. Benzofurans/John Wiley&Sons. New Jork, 1974. - P.65], а в условиях реакции Фриделя-Крафтса наблюдается такая сильная полимеризация бензофурана, что практически не удается выделить никаких ацилированных производных [Гетероциклические соединения /под ред. Эльдерфилда, пер. с англ. - М.: ИЛ, 1954. - Том II. - С. 20].

Для лучшего понимания изобретения предлагаются следующие конкретные примеры.

Пример 1.

а) Получение толуольного раствора хлорангидрида масляной кислоты
В чистую сухую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, загружают 308,38 г (3,5 моль) масляной кислоты, 175 мл толуола, 4 мл диметилформамида и перемешивают.

К перемешиваемой смеси очень медленно в течение 1,5-2 час приливают 281,3 мл, 461,1 г (3,9 моль) хлористого тионила. После прилива хлористого тионила делают в течение 25-30 мин выдержку и медленно, в течение 1,5-2 час, нагревают массу до 100-102^oС. Масса начинает "кипеть" при температуре 40-45^oС (за счет выделения газов), длительность выдержки с момента "закипания" 9 час.

По окончании выдержки обратный холодильник переключают на прямой и ведут отгонку толуола вместе с хлорангидридом масляной кислоты при атмосферном давлении и температуре в парах 101-105^oС до прекращения погонов.

Получают 510,9 г толуольного раствора хлорангидрида масляной кислоты с массовой долей основного вещества 67% (343 г), что соответствует выходу 92% от теоретического в расчете на загруженную масляную кислоту.

Полученный толуольный раствор хлорангидрида масляной кислоты используют для получения 2-бутирилбензофурана.

б) Получение 2-бутирилбензофурана
В чистую сухую трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 236,28 г (2 моль) бензофурана в 375 мл толуола, 418 мл толуольного раствора хлорангидрида масляной кислоты (277,16 г; 2,6 моль хлорангидрида масляной кислоты) и 39,2 г (0,4 моль) 85% фосфорной кислоты. Включают мешалку и нагревают реакционную смесь до кипения в течение 1,5 час, при температуре кипения дают выдержку в течение 4 час.

По окончании выдержки реакционную смесь охлаждают до 18-20^oС и переносят толуольный раствор в другую колбу, приливают 500 мл толуола, 500 мл теплой воды, перемешивают в течение 30 миг и разделяют слои.

Затем толуольный слой нейтрализуют раствором водного аммиака (75 мл 25% водного аммиака и 245 мл воды) до рН 7-8, перемешивают, дают отстой в течение 30 мин и слои разделяют, толуольный слой промывают водой.

В промытый толуольный слой загружают 37,6 г активированного угля, доводят до кипения и кипятят 15 мин. Затем отфильтровывают уголь и толуольный фильтрат переносят в перегонную колбу.

В перегонной колбе создают разрежение 7-15 мм рт.ст., массу нагревают и отгоняют толуол при температуре в парах 25-40^oС.

Получают 376 г кубового остатка, в который добавляют 376 мл 75% изопропилового спирта, размешивают и ставят в холодильник на 12 час при температуре 6-8^oС. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре 50 мл 75% изопропилового спирта, охлажденного до 6-8^oС. Получают 210,8 г 2-бутирилбензофурана. Выход 56%. Т.пл. 69-70^oС.

Пример 2.

Подобно примеру 1 получают 2-бутирилбензофуран при взаимодействии 238,28 г (2 моль) бензофурана в 375 мл толуола с 514,5 мл толуольного раствора хлорангидрида масляной кислоты (340,96 г, 3,2 моль хлорангидрида масляной кислоты) в присутствии 49 г (0,5 моль) 85% фосфорной кислоты. Получают 210,8 г 2-бутирилбензофурана. Выход 56%.

Claims

Способ получения 2-бутирилбензофурана ацилированием бензофурана производным масляной кислоты в присутствии 85% фосфорной кислоты при нагревании, отличающийся тем, что в качестве производного масляной кислоты используют хлорангидрид и процесс проводят в среде толуола при кипении при мольном соотношении бензофуран: хлорангидрид масляной кислоты: фосфорная кислота, равном 1: 1,3-1,6: 0,2-0,4, и целевой продукт выделяют известными приемами.