NO149387B - Fremgangsmaate til fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)-oksepinalkansyrer - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)-oksepinalkansyrer Download PDFInfo
- Publication number
- NO149387B NO149387B NO760101A NO760101A NO149387B NO 149387 B NO149387 B NO 149387B NO 760101 A NO760101 A NO 760101A NO 760101 A NO760101 A NO 760101A NO 149387 B NO149387 B NO 149387B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- dihydro
- chloride
- oxodibenz
- acids
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- -1 alkanoyl halide Chemical class 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N isoxepac Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- BCYWXPITXHFIQM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(carboxymethyl)phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(O)=O BCYWXPITXHFIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUQVRUQZFSMMIL-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)propanoic acid Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C21 BUQVRUQZFSMMIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYIHCGFQQSKYBO-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-3-yl)acetic acid Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=C(CC(=O)O)C=C12 PYIHCGFQQSKYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLHKCAHRTBIOOR-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-3-yl)propanoic acid Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C12 ZLHKCAHRTBIOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- BTEWWBNTAGZPIU-UHFFFAOYSA-N 2-(11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-1-yl)acetic acid Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2CC(=O)O BTEWWBNTAGZPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKHJWZBEIQMVGH-UHFFFAOYSA-N 2-(8-chloro-11-oxo-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl)acetic acid Chemical compound O1CC2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 RKHJWZBEIQMVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSLYKDOCHPZTLI-UHFFFAOYSA-N 2-[11-oxo-9-(trifluoromethyl)-6h-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl]acetic acid Chemical compound O1CC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 SSLYKDOCHPZTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVQMOCHYIMJQIC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(carboxymethyl)phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(OCC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 NVQMOCHYIMJQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXXKPLOKJKNAMA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(1-carboxyethyl)phenoxy]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1C(O)=O IXXKPLOKJKNAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOZMVLFCYKAFR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(carboxymethyl)phenoxy]methyl]-4-chlorobenzoic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O LJOZMVLFCYKAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGESPMCXVCGRKP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(carboxymethyl)phenoxy]methyl]-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(O)=O HGESPMCXVCGRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUSHFLBKQQILNV-UHFFFAOYSA-N 6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-one Chemical class C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 YUSHFLBKQQILNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTEOHQLUJPPHMP-UHFFFAOYSA-N C(C)O.[P] Chemical compound C(C)O.[P] LTEOHQLUJPPHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010917 Friedel-Crafts cyclization Methods 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical group COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N n-[(1s)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-(3-propan-2-yloxy-1h-pyrazol-5-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine Chemical compound N1C(OC(C)C)=CC(N2C3=NC(N[C@@H](C)C=4N=CC(F)=CN=4)=CC=C3N=C2)=N1 AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte til fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)-oksepinalkansyrer.
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte.til fremstilling av 6,11-dihydro-ir-oksodibenz(b,e)-oksepinalkansyrer med anti-inflammatorisk og analgetisk aktivitet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har ikke tidligere blitt omtalt. Ved tidligere fremgangsmåter fremkom bireaksjoner, polymerisasjon eller produkter i vesentlig lavere utbytter. I en artikkel av K. Stach og H. Springler, Mh. Chem., bind 93, 1962 og .BRD patent nr. 1.279.682 omtales cyklisering av a-fenoksy-o-toluensyrer under praktiske betingelser, eksempelvis gir forlenget oppvarming med tionylklorid ved en forhøyet temperatur på ca. 160°C 6,11-dihydro-ll-oksodibenz(b,e)-oksepiner i vesentlig lavere utbytter. Den . ovennevnte teknikkens stand omtaler også cyklisering av monosyreklorider med formel
hvori R er hydrogen, metyl, metoksy, klor eller brom ved forhøyede temperaturer, 130-220°C for å gi.et tilsvarende oksepin. Det er også kjent å cyklisere en dikarboksylsyre med formel
ved behandling med et dehydratiserende eller kondenserende medium som polyfosforsyre, etanol-fosforpentoksyd, fosfor-syreanhydrid, vannfri trifluoreddiksyre eller svovelsyre med eller uten et oppløsningsmiddel ved en temperatur på ca. 20-150°C. Denne cykliseringen omtales i US-patent-søknad nr. 459.774 og i belgisk patent nr. 818.055.
Imidlertid omfatter teknikkens stand ikke -foreliggende opp-finnelse. Fremgangsmåten i henhold til teknikkens stand resulterer enten i lave utbytter og stor dannelse av biprod-ukter eller polymerisasjon ogdet er overraskende at ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fåes høye utbytter. Eksepsjonelt høye utbytter som nærmer seg 100% oppnådd
under betingelsene ifølge oppfinnelsen er overraskende.
I henhold til oppfinnelsen cykliseres et disyrehalogenid
og det er uvanlig og uventet at under reaksjonsbetingelsene ifølge oppfinnelsen iakttas omtrent bare intramolekylær cyklisering. Den tidligere og likeledes mulige intermolekyl-ære Friedel-Crafts reaksjon opptrer ikke. Det er fravær av intermolekylær reaksjon som muliggjør de høye utbytter oppnådd ifølge oppfinnelsen.
Bortsett fra fravær av intermolekylær reaksjon, er det overraskende at høye utbytter oppnås ved å utnytte meget små mengder av Lewis-syrekatalysator. Fagfolk ville anta at avslutningen av en Friedel-Crafts reaksjon ville nød-vendiggjøre et molforhold mellom acylgruppe til katalysator til rundt 1:1. Følgelig er det meget overraskende at de høye utbytter ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved å benytte så lite som 1/10 mol katalysator pr. mol acylgruppe.
Det er velkjent at den vanlige grunn til dårlige utbytter i Friedel-Crafts cyklisering av syreklorider er drastiske reaksjonsbetingelser, (Friedel-Crafts and Related Reactions, redigert av George A. Olah, Interscience Publishers, New York (1964), side 912). Dette vises ved de lavere utbytter som omtales i forbindelse med teknikkens stand.
I tillegg har tidligere fremgangsmåter for å fremstille 6 ,11-dihydro-ll-oksodibenz (b,e) -oksep'in-3-alkansyrer den ulempe at det dannes både 3-alkan og 1-alkansyreisomere. Dette fremgår av eksempel 6 i ovennevnte belgiske patent. Selv om fremgangsmåten omtalt der ikke er regiospesifikk,<1>
er fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen overraskende
funnet å være regiospesifikk og således muliggjør oppnåelse av 3-alkansyre uten samtidig dannelse av 1-alkansyre. Dette er meget overraskende.
Det er funnet at behandling av en dikarboksylsyre med en tilstrekkelig mengde av et' stoff som tionylhalogenid eller fosforpentahalogenid for å danne disyrehalogenidet, etter-fulgt av cyklisering under spesifikke Friedel-Crafts betingelser, gir i meget høye utbytter 6,11-dihydro-ll-oksodibenz-(b,e)-oksepinalkansyrer ifølge følgende ligning:
1 2
hvori R og R betyr hydrogen eller metyl, Y er alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomér, halogen eller trifluormetyl, n er 0, 1 eller 2 og
R<1>
I
C-C09H-gruppen er i 2- eller 3-stilling i fenylringen. Ved
R
fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen cykliseres et disyrehalogenid i motsetning til et monosyreklorid omtalt av Stach og Springler for å danne betraktelig høyere utbytter enn de kjente fremgangsmåter.
Mer spesielt fremstilles et disyrehalogenid-mellomprodukt med formel
1 2 hvori Y, R , R og n har ovennevnte betydning og X betyr klor, brom eller fluor ved behandling av en dikarboksylsyre med formel med en tilstrekkelig mengde av et stoff som tionylhalogenid eller et fosforpentahalogenid i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel ved' en temperatur fra værelsestemperatur til reaksjonsblandingens kokepunkt fra 15 minutter til 4 timer. Disyrehalogenidet omsettes under spesielle Friedel-Crafts betingelser og hydrolyseres deretter ved en i og for seg kjent fremgangsmåte for å tilveiebringe en 6,11-dihydro-ll-oksodibenz(b,e)-oksepin-2- eller -3-alkansyre med formel
I denne nye fremgangsmåte krever de spesifikke Friedel-Craf ts-betingelser nærvær av en Lewis-syrekatalysator som aluminiumklorid, stanniklorid, ferriklorid eller andre Lewis-syrer kjent til å være egnet i Friedel-Crafts reak-sjoner og reaksjonen utføres ved lave temperaturer på ca. 0°C til omgivelsestemperaturer i nærvær av et egnet opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis 1,2-dikloretan.• I tillegg krever hvert mol av disyrekloridet som cykliseres i reaksjonen så lite som 0,1-1,0 mol Lewis-syre. En foretrukket Lewis-syre-katalysator er aluminiumklorid og optimale utbytter oppnås ved en temperatur mellom 5 og 15°C.
Oppfinnelsen vedrører altså en fremgangsmåte for fremstilling av en 6,11-dihydro-ll-oksodibenz(b,e)-oksepinalkansyre
1 2 hvori R og R betyr hydrogen eller metyl, Y er alkyl med fra 1-4 karbonatomer, alkoksy med fra 1-4 karbonatomer, halogen eller trifluormetyl, n betyr 0, 1 eller 2, og gruppen er bundet i 2- eller 3-stilling i fenylringen, idet frem-; gangsmåten er karakterisert ved å cyklisere 1 mol av et disyrehalogenid med formel II
1 2
hvori R , R , Y og n har ovennevnte betydning, og X betyr brom, klor eller fluor, i nærvær av et oppløsningsmiddel • og 0,1-1,0 mol av en Lewis-syre ved en temperatur fra 0°C til omgivelsestemperatur og hydrolysere det dannede oksepin7 alkanoylhalogenid.
Det er klart for fagfolk at utbyttene avhenger av reaksjons-tiden og temperaturen og spesielt derivatene som er invol-vert.
Foretrukne disyrehalogenider er klorider og foretrukne forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er 6,11-dihydro-ll-oksodibenz(b,e)-oksepin-2-eddiksyre, 6,11-dihydro-ll-oksodibenz(b,e)-oksepin-3-eddiksyre.
Andre meget gode forbindelser er 6,11-dihydro-ct-metyl-ll-oksodibenz(b,e)-oksepin-2-eddiksyre, 6,11-dihydro-a-metyl-11-oksodibenz(b,e)-oksepin-3-eddiksyre og 8-klor-6,11-oksodibenz-(b,e)-oksepin-2-eddiksyre.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksemp_el_l_
Til 16 ml tionylklorid settes 28,6 g 4-(2-karboksybenzyl-oksy)fenyleddiksyre og blandingen oppvarmes langsom til tilbakeløp ogtilbakeløpskoker en time. Overskytende tionylklorid fjernes under nedsatt trykk ved 90°C for å danne
et disyreklorid som olje. Oljen oppløses i 160 ml 1,2-dikloretan og avkjøles ved en temperatur på 5-10°C. Til reaksjonsblandingen tilsettes 14,1 g vannfritt aluminiumklorid og blandingen omrøres i 90 minutter ved 5-10°C. Blandingen helles på is og omrøres i en time, ekstraheres
med kloroform og kloroformen fjernes for å tilveiebringe
en olje. Oljen opptas i en 15%-ig natriumhydroksydoppløs-
ning og oppvarmes i 30 minutter. Oppløsningen surgjøres
og ekstraheres med kloroform for å danne 25,6 g 6,11-dihydro-ll-oksodibenz (b ,e)-oksepin-2-eddiksyre (95,5%),
'som er identisk med en autentisk prøve av tynnlagskromato-grafi, kjernemagnetisk resonans og blandet smeltepunkt.
Eksemp_el_2
Til 20 ml tionylklorid settes 20 g 4-(2-karboksybenzyloksy)-fenyleddiksyre og blandingen oppvarmes langsomt til tilbake-løp og tilbakeløpskokes i 2 timer. Overskytende tionylklorid fjernes ved nedsatt trykk ved 90°C for å gi et disyreklorid som olje. Oljen oppløses i 75 ml 1,2-dikloretan, avkjøles til omgivelsestemperatur og til den avkjølte oppløsning settes 1,82 g stanniklorid. Reaksjonsblandingen omrøres
i 4 timer ved omgivelsestemperatur og helles deretter på
35 g is. Den resulterende blanding omrøres 1 time og den tofasede blanding separeres. Den organiske fase oppsamles
og konsentreres deretter under trykk for å gi et oljeaktig
fast stoff som helles på 200 ml vann og den vandige blanding oppvarmes til 60°C, hvilket hydrolyseres monosyrekloridet til fri syre. Syren nøytraliseres med kaustisk soda, behandles med 0,4 g kull og 0,4 g celite og filtreres. Det klare filtratet stivner ved tilsetning av 12 N saltsyre og den faste utfelling samles ved filtrering, vaskes med vann og tørkes under redusert trymk for å gi 17,2 g 6,11-dihydro-ll-oksodibenz (b,e)-oksepin-2-eddiksyre (91,4%).
Eksempel_3
Til 80 ml tionylklorid settes 80 g 4-(2-karboksybenzyloksy)-fenyleddiksyre og blandingen oppvarmes langsomt til til-bakeløp i løpet av 2 timer og tilbakeløpskoker i ytterligere 2 timer. Overskytende tionylklorid fjernes under nedsatt trykk ved 90°C for å gi disyrekloridet. Disyrekloridet oppløses i 250 ml 1,2-dikloretan, avkjøles til 10°C og til den avkjølte oppløsning settes 3,73 g aluminiumklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved 10°C i 4 timer og helles derpå på 250 g is. Den resulterende blanding omrøres i 1 time og adskiller den tofasede blanding. Den organiske fase samles og konsentreres deretter under nedsatt trykk for å gi et oljeaktig faststoff som helles i 500 ml vann og den vandige blanding oppvarmes til 60°C som hydrolyserer monosyrekloridet til fri syre. Syren nøytraliseres ved tilsetning av kaustisk soda og denne oppløsning behandles med 2,4 g kull og 2,4 g celite og filtreres. Det klare filtrat stivner ved tilsetning av 12 N saltsyre og den dannede faste utfelling vaskes med vann og tørkes under nedsatt trykk for å gi 72,5 g 6,11-dihydro-ll-oksodibenz-(b,e)-oksepin-2-eddiksyre (96%).
Eksempel_4
Til 10 ml tionylklorid settes 5,1 g 3-(2-karboksybenzyl-oksy) f enyleddiksyre og blandingen oppvarmes langsomt til tilbakeløp og tilbakeløpskokes i 2 timer. Overskytende tionylklorid fjernes under nedsatt trykk ved 90°C for å gi disyreklorid. Disyrekloridet oppløses i 25 ml 1,2-dikloretan, avkjøles til mellom 10 og 15°C og til den avkjølte.oppløsning settes 0,2 g aluminiumklorid. Reaksjonsblandingen omrøres mellom 10 og 15°C i 4 timer og helles derpå på 25 g is.
Den resulterende blanding omrøres og derved adskilles en tofasét blanding. Den organiske fase samles og konsentreres under nedsatt trykk for å danne monosyrekloridet. Syrekloridet helles i vann og oppvarmes til 60°C som hydrolyserer syrekloridet til den fri syre. Syren nøytraliseres med kaustisk soda og oppløsningen klargjøres ved behandling med 0,15 g kull og 0,15 g celite. Surgjøring igjen av den klare oppløsning'med 12 N saltsyre bevirker en fast utfelling som samles ved filtrering, vaskes med vann og tørkes under nedsatt trykk for å danne et hvitt krystallinsk produkt. Kjernemagnetisk resonansspektra og tynnlags-lromatografi bekrefter nærvær av den ønskede 6,11-dihydro-ll-oksodibenz (b , e ) -oksepin-3-eddiksyre og fravær av den mindre ønskelige 6,11-dihydro-ll-oksodibenz(b,e)-oksepin-1-eddiksyre.
Ved fremgangsmåten ifølge eksemplene 1-4 kan det fremstilles følgende forbindelse i godt utbytte: 6,11-dihydro-a-metyl-ll-oksodibenz(b,e)-oksepin-3-eddik-syre.
Eksemp_el_5
36 g 4-(2-karboksybenzyloksy)-a-metylfenyleddiksyre settes til 19 ml tionylklorid og det dannede produkt omsettes ifølge eksempel 1 for å gi den tilsvarende dikarboksylsyreklorid, idet sistnevnte oppløses i 175 ml l,2,dikloretan, avkjøles til 10°C og tilsettes etterhvert 1,3 g aluminiumklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved 10°C og helles på 150 g is. Den dannede blandingen omrøres i ytterligere 1 time og ekstraheres med kloroform. Fjerning av kloroform etterlater en olje som tas opp i en
15% natriumhydroksydoppløsning og blandingen omrøres
ytterligere 30 minutter. Den resulterende oppløsning sur-gjøres og ekstraheres med kloroform, hvorpå det fåes 32,3 g 6,11-dihydro-a-metyl-ll-oksodibenz(b,e)-oksepin-2-eddiksyre (94,5%) i form av en olje.
NMR: 61,50(d,3 protoner, I = 7,5 Hz), 3,73 g(q,l proton,
I = 7,5 Hz), 5,12 (s, 2 protoner) i CDC13-
Eksempel_6
4,5 g 4- (2-karboksy-5-klorbenzyloksy)-fenyleddiksyre settes til 10 ml tionylklorid og produktet omsettes ifølge eksempel 1 for å gi den tilsvarende dikarboksylsyreklorid, sistnevnte oppløses i 25 ml 1,2-dikloretan, av-kjøles til 10°C og tilsettes 0,2 g aluminiumklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved 10°C og helles på 25 g is. Den dannede blanding omrører ytterligere 1 time, hvorpå den organiske fase adskilles. Konsentrering i vakuum etterlater et faststoff som tas opp i 50 ml vann. Den vandige blanding oppvarmes til 60°C, idet monokarbok-sylsyrekloridet hydrolyseres for å gi en syre. Syren nøytraliseres ved tilsetning av kaustisk soda, den resulterende oppløsning behandles med 0,15 g aktivt kull og 0,15 g celite og filtreres. Et faststoff dannes etter tilsetning av 12 N saltsyre. Det resulterende faste residue vaskes med vann og tørkes i vakuum og gir 4,1 g 6,ll-dihydro-8-klor-ll-oksodibenz(b,e)-oksepin-2-eddiksyre (95,6%) som fargeløst krystallinsk produkt med et smeltepunkt 188-190°C.
Analyse: Beregnet for C^H^CIO^ C 63,48%, H 3,66%
Funnet C 63,25%, H 3,67%
Eksempel_7
6,5 g 4-(2-karboksy-4-trifluormetylbenzyloksy)-fenyl-eddiksyre omsettes med tionylklorid ifølge eksempel 1
og gir det tilsvarende dikarboksylsyreklorid som cykliseres med 0,2 g aluminiumklorid ifølge eksempel. 7. Det
cykliserte produkt opparbeides som-angitt i eksempel 7 og gir 5,85 g 6,ll-dihydro-9-trifluormetyl-ll-oksodibenz-(b,e)-oksepin-2-eddiksyre (94%) med et smeltepunkt 152-155°C.
Analyse:, Beregnet for ci7H]_iF3°4: c 60,72%, H 3,30%
Funnet C 60,66%, H 3,35%
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av en 6,11-dihydro-ll-oksodibenz (b,e)-oksepinalkansyre med formel I1 2 hvori R og R betyr hydrogen eller metyl, Y er alkyl med fra 1-4 karbonatomer, alkoksy med fra 1-4 karbonatomer, halogen eller trifluormetyl, n betyr 0, 1 eller 2, og gruppen er bundet i 2- eller 3-stilling i fenylringen, karakterisert ved å cyklisere 1 mol av et disyrehalogenid med formel II 1 2 hvori R , R , Y og n har ovennevnte betydning, og X betyr brom, klor eller fluor, i nærvær av et oppløsningsmiddel og 0,1-1,0 mol av en Lewis-syre ved en temperatur fra 0°C til omgivelsestemperatur og hydrolysere det dannede oksepinalkanoylhalogenid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54096375A | 1975-01-14 | 1975-01-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO760101L NO760101L (no) | 1976-07-15 |
| NO149387B true NO149387B (no) | 1984-01-02 |
| NO149387C NO149387C (no) | 1984-04-11 |
Family
ID=24157637
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO760101A NO149387C (no) | 1975-01-14 | 1976-01-13 | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)-oksepinalkansyrer |
| NO811390A NO150157C (no) | 1975-01-14 | 1981-04-24 | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,11-dihydro-11-okso-dibenz(b,e)-oksepin-2-eddiksyre |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO811390A NO150157C (no) | 1975-01-14 | 1981-04-24 | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,11-dihydro-11-okso-dibenz(b,e)-oksepin-2-eddiksyre |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5195085A (no) |
| AT (1) | AT362376B (no) |
| BE (1) | BE837561A (no) |
| CA (1) | CA1081240A (no) |
| CH (1) | CH627464A5 (no) |
| CS (2) | CS190509B2 (no) |
| DK (1) | DK12376A (no) |
| ES (1) | ES444144A1 (no) |
| FI (1) | FI760052A7 (no) |
| FR (1) | FR2297852A1 (no) |
| GB (1) | GB1538775A (no) |
| HU (1) | HU175610B (no) |
| IE (1) | IE41999B1 (no) |
| IT (1) | IT1054782B (no) |
| LU (1) | LU74174A1 (no) |
| MX (1) | MX3745E (no) |
| NL (1) | NL7600204A (no) |
| NO (2) | NO149387C (no) |
| PT (1) | PT64691B (no) |
| SE (1) | SE422796B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56156273A (en) * | 1980-03-31 | 1981-12-02 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Acetic derivative |
| US4515946A (en) * | 1981-12-23 | 1985-05-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz-[b,e]oxepin derivatives |
| US4576960A (en) * | 1981-12-23 | 1986-03-18 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz[b,e]oxepin derivatives |
| US4526891A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted alkyl amine derivatives of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepins |
| US7560586B2 (en) | 2002-03-27 | 2009-07-14 | Smithkline Beecham Corporation | Acid and ester compounds and methods of using the same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1279682B (de) * | 1961-08-12 | 1968-10-10 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 6, 11-Dihydro-dibenzo-[b, e]-oxepin- bzw. -thiepin-11-on |
| DE1294970B (de) * | 1961-09-28 | 1969-05-14 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung von substituierten 6, 11-Dihydrodibenzo[b, e]-oxepin- bzw.-thiepin-11-onen |
| FR1449569A (fr) * | 1961-10-07 | 1966-05-06 | Boehringer & Soehne Gmbh | Procédé pour la préparation de dérivés basiques de la dibenzo-oxépine et de ladibenzo-thiépine, de leurs sels et de leurs composés d'ammonium quaternaire |
| YU204274A (en) * | 1973-07-24 | 1982-06-30 | Hoechst Ag | Process for preparing new dibenzoxepin derivatives |
-
1976
- 1976-01-08 ES ES444144A patent/ES444144A1/es not_active Expired
- 1976-01-09 NL NL7600204A patent/NL7600204A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-01-12 IT IT19179/76A patent/IT1054782B/it active
- 1976-01-12 FI FI760052A patent/FI760052A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-01-13 AT AT17476A patent/AT362376B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-13 CA CA243,400A patent/CA1081240A/en not_active Expired
- 1976-01-13 CS CS76222A patent/CS190509B2/cs unknown
- 1976-01-13 GB GB1181/76A patent/GB1538775A/en not_active Expired
- 1976-01-13 CH CH33876A patent/CH627464A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-01-13 IE IE54/76A patent/IE41999B1/en unknown
- 1976-01-13 CS CS777409A patent/CS190550B2/cs unknown
- 1976-01-13 LU LU74174A patent/LU74174A1/xx unknown
- 1976-01-13 DK DK12376*#A patent/DK12376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-01-13 HU HU76HO1871A patent/HU175610B/hu unknown
- 1976-01-13 NO NO760101A patent/NO149387C/no unknown
- 1976-01-13 PT PT64691A patent/PT64691B/pt unknown
- 1976-01-14 JP JP51003719A patent/JPS5195085A/ja active Pending
- 1976-01-14 BE BE163509A patent/BE837561A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-01-14 MX MX762392U patent/MX3745E/es unknown
- 1976-01-14 FR FR7600784A patent/FR2297852A1/fr active Granted
- 1976-01-14 SE SE7600321A patent/SE422796B/xx unknown
-
1981
- 1981-04-24 NO NO811390A patent/NO150157C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE422796B (sv) | 1982-03-29 |
| PT64691B (fr) | 1977-08-09 |
| PT64691A (fr) | 1976-05-01 |
| SE7600321L (sv) | 1976-07-15 |
| ES444144A1 (es) | 1977-08-16 |
| FI760052A7 (no) | 1976-07-15 |
| NO150157C (no) | 1984-08-29 |
| JPS5195085A (en) | 1976-08-20 |
| CH627464A5 (en) | 1982-01-15 |
| CS190509B2 (en) | 1979-05-31 |
| CA1081240A (en) | 1980-07-08 |
| IE41999B1 (en) | 1980-05-07 |
| NO760101L (no) | 1976-07-15 |
| DK12376A (da) | 1976-07-15 |
| NO811390L (no) | 1976-07-15 |
| AT362376B (de) | 1981-05-11 |
| NO150157B (no) | 1984-05-21 |
| LU74174A1 (no) | 1976-12-31 |
| IT1054782B (it) | 1981-11-30 |
| FR2297852A1 (fr) | 1976-08-13 |
| ATA17476A (de) | 1980-10-15 |
| MX3745E (es) | 1981-06-11 |
| GB1538775A (en) | 1979-01-24 |
| HU175610B (hu) | 1980-09-28 |
| NL7600204A (nl) | 1976-07-16 |
| IE41999L (en) | 1976-07-14 |
| CS190550B2 (en) | 1979-05-31 |
| NO149387C (no) | 1984-04-11 |
| BE837561A (fr) | 1976-07-14 |
| FR2297852B1 (no) | 1979-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6339587B2 (no) | ||
| DK149230B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| NO149387B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)-oksepinalkansyrer | |
| US4350813A (en) | Process for producing 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone and its intermediates | |
| US4308206A (en) | Process for preparing derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-one, and the final derivatives and synthesis intermediates obtained thereby | |
| KR20200008127A (ko) | 치환된 페닐아세트산 유도체의 제조방법 | |
| Sommer et al. | Application of (2-cyanoaryl) arylacetonitriles in cyclization and annulation reactions. Preparation of 3-arylindans, 4-aryl-3, 4-dihydronaphthalenes, 4-arylisoquinolines, 1-aminonaphthalenes, and heterocyclic analogues | |
| JP2524491B2 (ja) | 新規なアミノカルボン酸エステル及びその製法 | |
| SU692561A3 (ru) | Способ получени производных 2нитро-8-фенилбензофурана | |
| JP2000327603A (ja) | プロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH0524158B2 (no) | ||
| SU1039439A3 (ru) | Способ получени 2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты или ее кальциевой соли | |
| US4032544A (en) | 3-cyano-4-hydroxy coumarin derivatives | |
| KR930010500B1 (ko) | 코타르닌의 제조방법 | |
| JPH0841029A (ja) | ３−置換キノリン−５−カルボン酸誘導体およびその製造法 | |
| US5578728A (en) | Process for the preparation of a benzo(a)quinolizione derivative | |
| JP3563424B2 (ja) | ４ｈ−ピラン−４−オンの製造方法 | |
| US4464532A (en) | Intermediates of 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone | |
| US4009169A (en) | 8-Carboxylester, and 8-carbamyl derivitives of 5,6,7,8-tetrahydroquinoline | |
| KR820000952B1 (ko) | 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-알카노인산류의 제조방법 | |
| US4453005A (en) | Process for preparing substituted phenylalkenoic acids | |
| Hamilakis et al. | Acylaminoacetyl derivatives of active methylene compounds. 3. C‐Acylation Reactions via the Hippuric Acid Azlactone | |
| SU415882A3 (no) | ||
| US4011225A (en) | 8-cyano-5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives | |
| CN110776510A (zh) | 一种1-(2-喹啉基)-β-咔啉天然产物及衍生物的制备方法 |