CN102725279A - 一种盐酸决奈达隆的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于治疗心率失常药物的制备方法的技术领域，具体为一种盐酸决奈达隆的制备方法，将2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃与磺酰氯反应，生成N-[2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(苯并呋喃基)]甲磺酰胺(式Ⅱ化合物)和N-[2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(苯并呋喃基)]-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺(式Ⅲ化合物)的混合物。该混合物从反应液中分离，干燥，得粗品。粗品在碱性条件下反应，式Ⅲ化合物反应得到N-[2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(苯并呋喃)]甲磺酰胺(式Ⅱ化合物)。式Ⅱ化合物与无机酸反应生成(式Ⅰ化合物)。

Description

一种盐酸决奈达隆的制备方法
技术领域
本发明属于治疗心率失常药物的制备方法的技术领域，具体为一种盐酸决奈达隆的制备方法。
背景技术
盐酸决奈达隆(dronedarone hydrochloride)，化学名为N-[2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(苯并呋喃)]甲磺酰胺盐酸盐，是一种治疗心率失常的药物，和胺碘酮有相似的疗效。盐酸决奈达隆能有效降低心房纤颤或心房扑动患者心血管事件住院风险，适用于心房颤动和心房扑动患者的心率控制、维持窦性心律和减慢室性心律。现在社会竞争越来越激烈，人们承受的来自工作和生活等各方面的压力越来越大，心血管疾病患者的数量也不断的增加，因此开发盐酸决奈达隆将会带来较好的经济效益和社会效益，其化学结构式入下式所示：
Figure 112632DEST_PATH_IMAGE001
盐酸决奈达隆
合成盐酸决奈达隆的过程，主要从芳香氨基化合物开始的，合成过程中涉及到氨基的单取代过程，但是在合成过程中很难做到只发生单取代，总会有一些双取代的副产物。为了确保单取代产物的最优转化，只有一部分芳香氨基化合物反应就停止反应，导致合成的产率低。为使单取代反应进行完全，只能补加一部分芳香氨基化合物，这样导致生产成本高。
专利WO03040120和US5223510中都报道了合成盐酸决奈达隆的方法：
Figure 125587DEST_PATH_IMAGE002
以上专利中2-（正丁基）-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃与磺酰氯摩尔比为1：1，由于会发生氨基的双取代副反应，导致了反应产率只有62%，并且反应后处理复杂，需要过硅胶柱，生产成本增高。在已公开的关于盐酸决奈达隆制备方法的报道中，没有有效解决上述问题的方法。
盐酸决奈达隆，鉴于其高效的药学价值及光明的市场前景，寻求一种能以良好收率、低成本的合成盐酸决奈达隆的有效方法是势在必行的。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、成本较低的合成盐酸决奈达隆的方法。
本发明的盐酸决奈达隆(式Ⅰ化合物)的制备方法，包括以下步骤： 
Figure 8092DEST_PATH_IMAGE001
Ⅰ
 (1) 在酸吸收剂的存在下，2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃与磺酰氯在溶剂中反应，反应温度为室温至回流温度，生成N-[2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(苯并呋喃基)]甲磺酰胺(式Ⅱ化合物)和N-[2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(苯并呋喃基)]-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺(式Ⅲ化合物)的混合物；其中，2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃和磺酰氯的摩尔比为1：1.5～5.0；
Figure 176555DEST_PATH_IMAGE003
 
Figure 119104DEST_PATH_IMAGE004
Ⅱ                         Ⅲ
（2）将得到的混合物过滤、干燥，得粗品，上述粗品在碱性条件下，式Ⅲ化合物反应得到N-[2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(苯并呋喃)]甲磺酰胺(式Ⅱ化合物)； 
(3)式Ⅱ化合物与无机酸反应生成盐酸决奈达隆。
本发明所述的溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
 本发明中所述的磺酰氯为甲磺酰氯。
本发明中所述的酸吸收剂为为三乙胺或者吡啶。
本发明中所述的2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃和甲磺酰氯的摩尔比为1： 2.0～3.0。
本发明其中所述的碱性碱性条件为在氢氧化钠溶液中。
本发明中所述的无机酸为盐酸。
合 成 路 线 图
Figure 619355DEST_PATH_IMAGE005
 对本发明得到的产物进行检测，其核磁数据如下：
1H NMR (CDCl3) δ: 11.52(bs,1H),8.17(s,1H),7.79(d,J=8.5Hz,2H),7.29(m, 3H),6.86(d,J=8.5Hz,2H),4.15(m,2H),3.23(m,2H),3.02(m,5H),2.86(s,3H),
2.38 (m,2H),2.03(m,1H),1.76(m,6H),1.36(m,6H),0.91(m,9H).
本发明的有益效果为，采用本发明的方法，增加了合成中间体N-[2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(苯并呋喃基)]甲磺酰胺过程中，副产品的处理过程，调整了反应物摩尔比，改变了反应温度，能够实现较高的转化率，反应的收率高，可以达到99.2%，产品的纯度高，可以实现高效、经济地规模化生产盐酸决奈达隆化合物。
 具体实施方式
下面结合具体实施例详细说明本发明的技术方案，而非限制本发明。
实施例1
将47.9克2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃加到200毫升四氯化碳中，加入20.2克三乙胺。室温搅拌条件下滴加17.1克甲磺酰氯200毫升四氯化碳的溶液。滴加完毕，继续室温搅拌10小时，然后倒入500毫升水中，静置分层，有机相水洗，然后加入无水硫酸钠干燥，旋蒸干溶剂四氯化碳，得粗品58.6克（粗收率：97.5%）。
取12.1克粗品溶解于100毫升二氯乙烷中，搅拌状态下滴加200毫升浓度为10%的氢氧化钠水溶液中，室温搅拌24小时。蒸除二氯乙烷，加入500毫升四氢呋喃萃取，分层，有机相水洗，硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干。得11.2克N-[2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(苯并呋喃基)]甲磺酰胺，产率92.8% ，HPLC检测纯度为98.3%,得到的产物进行检测，其核磁数据如下：
1H NMR（CDCl3）:7.79(d,J=8.5Hz,2H),7.25(m,3H),6.93(d, J=8.5Hz,2H),5.54(bs,1H),4.03(t, J=6.0Hz,2H),2.86(s,3H),2.78(t,J=7.0
Hz,2H),2.56(t, J=7.0Hz,2H),2.37(t, J=7.0Hz,4H),1.90(m,2H),1.68(m,2H),
1.33(m,10H),0.92(m,9H)。
实施例2
将47.9克2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃加到400毫升二氯甲烷中，加入30.3克三乙胺。升温至回流，滴加17.8克甲磺酰氯250毫升二氯甲烷的溶液。滴加完毕，继续回流反应5小时，冷却到室温，倒入500毫升水中，静置分层，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得粗品60.1克（粗收率：100%）。
取12.1克粗品溶解于100毫升二氯乙烷中，搅拌状态下滴加200毫升浓度为10%的氢氧化钠水溶液，滴加完成后回流反应3小时，冷却至室温，继续搅拌12小时，蒸出二氯乙烷，加入500毫升四氢呋喃萃取，静置分层，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得11.8克N-[2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(苯并呋喃基)]甲磺酰胺，产率93.1% ，HPLC检测纯度为98.9%。
实施例3
将47.9克2-正丁基-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃加到200毫升四氯化碳中，加入15.8克吡啶。室温搅拌条件下滴加200毫升含40克甲磺酰氯的四氯化碳溶液。该混合物室温搅拌5小时，转移到500毫升水中，静置分层，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得粗品59.4克（粗收率98.8%）。
取12.1克粗品溶解于100毫升二氯乙烷中，搅拌状态下滴加200毫升浓度为10%的氢氧化钠水溶液。滴加完成后室温继续搅拌12小时，蒸出二氯乙烷，加入200毫升四氢呋喃萃取，静置分层，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得11.1克N-[2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(苯并呋喃基)]甲磺酰胺，产率92.3%，HPLC检测纯度为98.1%。
实施例4
将例1中得到的N-[2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(苯并呋喃基)]甲磺酰胺5.6克溶解于100毫升二氯乙烷中，室温搅拌条件下，将盐酸充入反应瓶，直至pH为3左右，几分钟后开始出现沉淀，室温下继续搅拌1小时，将反应瓶转入冰箱冷冻过夜，过滤，得到5.91克白色固体，产率98.9%，得到的产物进行检测，其核磁数据如下：
1H NMR (CDCl3) δ: 11.52(bs,1H),8.17(s,1H),7.79(d,J=8.5Hz,2H),7.29(m, 3H),6.86(d,J=8.5Hz,2H),4.15(m,2H),3.23(m,2H),3.02(m,5H),2.86(s,3H),
2.38 (m,2H),2.03(m,1H),1.76(m,6H),1.36(m,6H),0.91(m,9H).
实施例5
将例1中得到的N-[2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(苯并呋喃基)]甲磺酰胺5.6克溶解于100毫升二氯乙烷中，升温至回流，将氯化氢气体充入反应瓶，直至pH为3左右，几分钟后开始出现沉淀，冷却至室温，继续搅拌1小时，将反应瓶转入冰箱冷冻过夜，过滤，得到5.95克白色固体，产率99.2%。

Claims (7)

1. 一种盐酸决奈达隆的制备方法，包括以下步骤：
(1) 在酸吸收剂的存在下，2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃与磺酰氯在溶剂中反应，反应温度为室温至回流温度，生成N-[2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(苯并呋喃基)]甲磺酰胺(式Ⅱ化合物)和N-[2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(苯并呋喃基)]-N-(甲磺酰基)甲磺酰胺(式Ⅲ化合物)的混合物；其中，2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃和磺酰氯的摩尔比为1：1.5～5.0；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
 
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Ⅱ   Ⅲ
（2）将得到的混合物过滤、干燥，得粗品，上述粗品在碱性条件下，式Ⅲ化合物反应得到N-[2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-(苯并呋喃)]甲磺酰胺(式Ⅱ化合物)； 
(3)式Ⅱ化合物与无机酸反应生成盐酸决奈达隆。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述的溶剂为二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述的碱性条件为在氢氧化钠溶液中。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，其中所述的磺酰氯为甲磺酰氯。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，其中所述的酸吸收剂为三乙胺或者吡啶。
6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，其中所述的2-(正丁基)-3-(4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-氨基苯并呋喃和甲磺酰氯的摩尔比为1： 2.0～3.0。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，其中所述的无机酸为盐酸。
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