MX2013010992A - Procedimiento para sintetizar derivados de cetobenzofurano. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un proceso de síntesis de derivados de benzofurano, en particular de la dronedarona de fórmula (D), que comprende una reacción de transposición de Fries a partir de un intermedio de éster de sulfonamidobenzofurano.

Description

PROCEDIMIENTO PARA SINTETIZAR DERIVADOS DE CETOBENZOFURANO Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de cetobenzofurano de fórmula general (I) representada posteriormente, y además a un proceso para la síntesis por medio de acoplamiento entre una quinonaimina y un cetoéster, y a sus intermedios de síntesis.

En los derivados de cetobenzofurano de fórmula (I), G1 representa un grupo (i) alquilo lineal o ramificado, (ii) haloalquilo, (iii) cicloalquilo, (iv) arilo sustituido o no sustituido, (v) alqueno o (vi) alquino, G3 representa (i) un grupo -NHS02Rc o (ii) un grupo -NHRc, en donde Re representa (a) un grupo alquilo lineal o ramificado, (b) un grupo cicloalquilo o (c) un grupo arilo sustituido o no sustituido, G5 representa un átomo de halógeno o un grupo -ORb en donde Rb representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloaiquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo o un grupo -alquilenaminoalquilo, Ra se selecciona de un átomo de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo, haloaiquilo, alcoxi o alcoxialquilo, na es un índice igual a 0, 1, 2, 3 o 4.

Antecedentes de la Invención Un derivado particularmente ventajoso de los cetobenzofuranos (I) es 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)benzoil]-5-metilsulfonamido-benzofurano, conocido bajo el nombre dronedarona. La dronedarona, de fórmula (D) posterior: puede estar en forma de la base libre o en forma de sal, en particular la sal de clorhidrato de 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)benzoil]-5-metilsulfonamido-benzofurano.

La dronedarona es particularmente útil como un ingrediente activo en síntomas de arritmia cardiaca.

Actualmente, la dronedarona en forma de base libre se sintetiza de acuerdo con el proceso descrito en el documento EP 0 471 609 B1 por medio del intermedio clave que porta un núcleo de benzofurano, 2-butil-5-nitrobenzofurano. En este proceso de síntesis, el intermedio 2-butil-5-nitrobenzofurano debe funcionalizarse en la posición 3 y debe transformarse en la posición 5, de acuerdo con el Esquema de Reacción 1 posterior. Específicamente, el grupo nitro portado en la posición 5 de 2-butil-5-nitrobenzofurano debe convertirse en metanosulfonamida mediante una reducción de -N02 a -NH2 seguido por una sulfonilación.

Esquema de Reacción 1 La complejidad de la ¡mplementación técnica de este tipo de proceso es problemático y perjudicial en términos de rendimiento, seguridad (uso de hidrógeno y de reactivo alquilante durante la mesilación) y del medioambiente (generación de sales de hierro o aluminio durante la etapa de Friedel-Crafts) .

El solicitante ha buscado nuevas rutas de síntesis usando benzofurano, preferiblemente ya funcionalizados en las posiciones 2, 3 y 5 del núcleo de benzofurano y ventajosamente ya funcionalizado adecuadamente en las posiciones 2 y 5, para llevar a cabo la síntesis de moléculas de fórmula (I) anterior, haciendo así posible superar las dificultades técnicas mientras que al mismo tiempo se satisface óptimamente las restricciones de costo, toxicidad, seguridad y relacionados con el medioambiental asociadas con la industrialización de dicho proceso de síntesis.

El solicitante ha encontrado actualmente un nuevo proceso de síntesis derivados de cetobenzofurano de fórmula (I), en particular un nuevo proceso de síntesis de dronedarona de fórmula (D) anterior, que comprende una etapa de acilación de Friedel-Crafts o una reacción de transposición de Fries comenzando con un intermedio común. Este proceso tiene la ventaja de ser capaz de sintetizar la molécula final (I) a partir de un intermedio común por medio de dos posibles rutas que se denominan en adelante como ruta A y ruta B, proporcionando un cierto nivel de flexibilidad industrial.

De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona un procesos para sintetizar un derivado de cetobenzofurano, en forma (i) ácida, en forma (ii) básica, en forma de una (iii) sal de adición con un ácido o una base, en forma de (iv) hidrato o en forma de (v) solvato, ventajosamente dronedarona o la sal de clorhidrato de la misma, siendo dicho derivado de cetobenzofurano de fórmula (I) posterior: en donde G1 representa (i) un grupo alquilo lineal o ramificado, ventajosamente un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono e incluso más ventajosamente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o rere-butilo, (ii) un grupo haloalquilo, (iii) un grupo cicloalquilo, (iv) un grupo arilo sustituido o no sustituido, (v) un grupo alqueno o (vi) un grupo alquino, ventajosamente G1 representa un grupo alquilo e incluso más ventajosamente G1 representa un grupo n-butilo; G3 representa (i) un grupo -NHS02 c o (ii) un grupo -NHRc, en donde Re representa (a) un grupo alquilo lineal o ramificado, ventajosamente un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono e incluso más ventajosamente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o ferc-butilo, (b) un grupo cicloalquilo o (c) un grupo arilo sustituido o no sustituido, ventajosamente G3 representa un grupo -NHS02alquilo o un grupo -NHS02arilo, e incluso más ventajosamente G3 representa un grupo -NHSO2CH3; G5 representa un átomo de halógeno o un grupo -ORb en donde Rb representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo o un grupo -alquilenaminoalquilo, ventajosamente G5 representa un grupo -ORb con Rb seleccionado de grupos -alquilenaminoalquilo, ventajosamente Rb representa un grupo 3-(di-n-butilamino)propilo; Ra representa un sustituyente seleccionado de un átomo de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo, haloalquilo, alcoxi y alcoxialquilo, ventajosamente Ra representa un sustituyente seleccionado de un átomo de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo, na es un índice igual a 0, 1, 2, 3 o 4, que comprende dicho proceso (i) una reacción de acilación de Friedel-Crafts o (ii) una reacción de transposición de Fries, teniendo lugar dichas reacciones empezando con un intermedio de fórmula (II) en donde los grupos G1 y G3 son como se definen anteriormente y en donde el grupo G2 se selecciona de átomos de halógeno, el grupo -OH, grupos alcoxi y ariloxi y -NRdRe con Rd y Re siendo idénticos o diferentes y seleccionándose, independientemente el uno del otro, de un átomo de hidrógeno, grupos alquilo y grupos arilo, estando dichos grupos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos, ventajosamente G2 se selecciona de átomos de halógeno, e incluso más ventajosamente G2 se selecciona de cloro y bromo, en el caso donde dicho intermedio (II) esté involucrado en una reacción de Friedel-Crafts; o a partir de los siguientes grupos en donde el fenilo está opcionalmente sustituido en la posición orto y/o meta, aunque nunca en la posición para, con dicho radical Ra, con Ra y na como se definen anteriormente, en el caso donde dicho intermedio (II) esté involucrado en una transposición de Fries.

Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros y además mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la invención .

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en la forma de bases o de sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos o minerales. Dichas sales de adición forman parte de la invención. Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, aunque sales de otros ácidos que son de uso, por ejemplo, para purificar o aislar los compuestos de fórmula (I) también forman parte de la invención.

De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere además a intermedios de síntesis como los compuestos de fórmulas (II), (VIII) y (IX), en forma de base, o en la forma de sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos o minerales, por ejemplo las sales definidas anteriormente para la fórmula (I), teniendo dichos compuestos (II), (VIII) y (IX) la siguiente fórmula: en donde G1 y G3 son como se definen para el cetobenzofurano de fórmula (I) anterior en donde el grupo G2 se selecciona de. átomos de halógeno, el grupo -OH, grupos alcoxi y ariloxi y -NRdRe con Rd y Re siendo idénticos o diferentes y seleccionándose, independientemente el uno del otro, a partir de un átomo de hidrógeno, grupos alquilo y grupos arilo, estando dichos grupos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos, ventajosamente G2 se selecciona de átomos halógeno, e incluso más ventajosamente G2 se selecciona de cloro y bromo, o a partir de los siguientes grupos en donde el fenilo está opcionalmente sustituido en la posición orto y/o meta, aunque nunca en la posición para, con dicho radical Ra, con Ra y na como se definen anteriormente para el cetobenzofurano (I).

En el contexto de la presente invención, y a menos que se mencione de otra forma en el texto, se entenderá lo siguiente: la numeración de las posiciones del núcleo de benzofurano se lleva a cabo de la siguiente manera: un átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo alquilo: un grupo alifático saturado, lineal o ramificado, que puede comprender 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono (abreviado como -alquilo (C1-C5)). Ejemplos que pueden mencionarse incluyen (i) un grupo -alquilo C1, el grupo metilo, (ii) como grupo -alquilo C2, el grupo etilo, (iii) como grupo -alquilo C3, el grupo n-propilo y el grupo isopropilo, (iv) como grupo -alquilo C4, el grupo n-butilo, el grupo isobutilo y el grupo terc-butilo, (v) como grupo -alquilo C5, el grupo n-pentilo y el grupo isopentilo; un grupo haloalquilo: un grupo alquilo como se define anteriormente con 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de halógeno, como se define anteriormente. Ejemplos que se mencionarán son los grupos -haloalquilo (C1-C5), con alquilo (C1-C5) como se define anteriormente, por ejemplo el grupo trifluorometilo (abreviado -CF3) y el grupo -CH2-CF3¡ un grupo alguileno: un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado como se define anteriormente, que puede comprender 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono (abreviado -alquileno (C1-C5)-) o -(CH2)i a s -· Ejemplos que pueden mencionarse incluyen radicales metileno (o -CH2-), etileno (o -CH2-CH2-) y propileno (-CH2-CH2-CH2- o -C(CH3)2-); un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en donde el grupo alquilo es como se define anteriormente. Ejemplos que pueden mencionarse incluyen grupos -O-alquilo (C1-C5) o -alcoxi (C1-C5), y en particular (i) como grupo -O-alquilo C1, el grupo -Ometilo, (ii) como grupo -O-alquilo C2, el grupo -Oetilo, (iii) como grupo -O-alquilo C3, el grupo -Opropilo y el grupo -Oisopropilo, (iv) como grupo -O-alquilo C4, el grupo -Obutilo, el grupo -Oisobutilo y el grupo -Oferc-butilo, (v) como grupo -O-alquilo C5, el grupo -Opentilo, el grupo -Oisopentilo y el grupo -Oneopentilo; un grupo ariloxi: un radical -O-arilo en donde el grupo arilo es como se define posteriormente; un grupo arilo: un grupo aromático cíclico que comprende 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos arilo que pueden mencionarse incluyen el grupo fenilo (abreviado Ph), el grupo naftilo, un grupo -C6H4-alquilo (con el radical alquilo, como se define anteriormente, en la posición orto, meta o para en el núcleo aromático). Los grupos -C6H4-alquilo que pueden mencionarse incluyen grupos -C6H4-CH3 con CH3 en la posición orto, meta o para; un grupo arilalguilo: un grupo arilo, como se define anteriormente, sustituido con al menos un grupo alquilo, como se define anteriormente. Ventajosamente, son radicales -alquilarilo. Un ejemplo que puede mencionarse es el radical bencilo, es decir, el radical -CH2-Ph; un grupo alcoxialquilo: un radical de fórmula -alquilen-O-alquilo, en donde los grupos alquilo y alquileno, que comprenden el mismo número de carbonos o no comprenden el mismo número de carbonos, son como se definen anteriormente. Ejemplos que pueden mencionarse incluyen los grupos -alquilen (C1-C5)-0-alquilo (C1-C5), con -alquilen (C1-C5)- y -alquilo (C1-C5) como se definen anteriormente; un grupo alcoxiarilo: un radical de fórmula -alquilen-O-ar/7o, en donde los grupos arilo y alquileno, que comprenden el mismo número de carbonos o no comprenden el mismo número de carbonos, son como se definen anteriormente. Ejemplos que pueden mencionarse incluyen los grupos -alquilen (C1 -C5)-0-alquilo (C1-C5), con -alquilen (C1-C5)- y -alquilo (C1-C5) como se definen anteriormente; un grupo heteroarilo: un grupo aromático cíclico que comprende 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono y que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos, que pueden seleccionarse independientemente uno de otro, de manera que sean idénticos o diferentes, cuando hay 2 de ellos, o independientemente unos de otros, de manera que sean idénticos o diferentes, cuando hay 3 de ellos, de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Puede hacerse mención de grupos piridilo, furanilo y pirrolilo; - un grupo cicloalguilo: un grupo alquilo cíclico, que puede comprender 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, también abreviado -cicloalquilo (C3-C6). Ejemplos que pueden mencionarse incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; un heterocicloalquilo: un grupo alquilo cíclico opcionalmente con puente que comprende 5, 6 o 7 átomos de carbono y que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos, que pueden seleccionarse independientemente unos de otros, de manera que sean idénticos o diferentes, cuando hay 2 de ellos, o independientemente unos de otros, de manera que sean idénticos o diferentes, cuando hay 3 de ellos, de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Puede hacerse mención especialmente de grupos piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, hexametilenimino, morfolinilo y 1,1-dioxidotetrahidrotienilo; un grupo alquilenaminoalquilo: un grupo de fórmula -alquilen-N(alquilo)2, en donde los grupos alquileno y alquilo, que comprenden el mismo número de carbonos o no comprenden el mismo número de carbonos, son como se definen anteriormente. Los dos grupos alquilo pueden comprender un diferente número de carbonos el uno del otro. Ejemplos que pueden mencionarse incluyen los grupos -alquilen (C1 -C5)-N-[alquilo (C1 -C5)]2, con -alquilen (C1-C5)- y -alquilo (C1-C5) como se definen anteriormente. Ventajosamente, puede hacerse mención del grupo -(CH2)3N[(CH2)3CH3]2; un grupo alaueno: un grupo de fórmula -CnH2n en donde n es un número entero natural mayor que o igual a 2, que puede ser lineal o ramificado y que se caracteriza por la presencia de al menos un doble enlace covalente entre dos de sus átomos de carbono: puede hacerse mención del grupo etileno y el grupo 1 ,3-butadieno; un grupo alquino: un grupo de fórmula -CnH2n-2 en donde n es un número entero natural mayor que o igual a 2, que puede ser lineal o ramificado y que se caracteriza por la presencia de al menos un triple enlace covalente entre dos de sus átomos de carbono. Puede hacerse mención de un grupo acetileno, un grupo 1-butino o un grupo dimetilacetileno. grupo saliente, en adelante significa un grupo que puede separarse fácilmente de una molécula rompiendo un enlace heterol ítico, con pérdida de un par de electrones. Este grupo puede así sustituirse fácilmente con otro grupo en una reacción de sustitución, por ejemplo. Dichos grupos salientes son, por ejemplo, halógenos o un grupo hidroxi activado, como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, y así sucesivamente. Ejemplos de grupos salientes y además las referencias para prepararlos se dan en Advances in Organic Chemistry, J. March, 3a Edición, Wiley Interscience, pp. 310-316.

De acuerdo con una modalidad, un objeto de la invención es en particular un proceso para la síntesis un compuesto de fórmula (I) para el que G3 es -NH-S02-Rc, G5 es ORb, este compuesto se denomina como el derivado cetosulfonamido-benzofurano fórmula (14) representado posteriormente, (14) en donde G1 representa (i) un grupo alquilo lineal o ramificado, ventajosamente un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono e incluso más ventajosamente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o ferc-butilo, (ii) un grupo haloalquilo, (iii) un grupo cicloalquilo, (iv) un grupo arilo sustituido o no sustituido, (v) un grupo alqueno o (vi) un grupo alquino, ventajosamente, G1 representa un grupo alquilo e incluso más ventajosamente G1 representa un grupo metilo o n-butilo; y/o Ra representa un sustituyente seleccionado de un átomo de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo, haloalquilo, alcoxi y alcoxialquilo, ventajosamente Ra representa un sustituyente seleccionado de un átomo de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo, e incluso más ventajosamente Ra representa un átomo de hidrógeno, y/o na es igual a 0, 1, 2, 3 o 4, y ventajosamente na es igual a 0, 1 o 4, y/o Rb representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo o un grupo -alquilenaminoalquilo, ventajosamente Rb se selecciona de grupos -alquilenaminoalquilo, e incluso más ventajosamente Rb representa un grupo 3-(di-n-butilamino)propilo; y/o Re representa (a) un grupo alquilo lineal o ramificado, ventajosamente un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono e incluso más ventajosamente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o íerc-butilo, (b) un grupo cicloalquilo o (c) un grupo arilo sustituido o no sustituido, ventajosamente Re representa un grupo alquilo o un grupo arilo, e incluso más ventajosamente Re representa un grupo -CH3; que comprende dicho proceso (i) una reacción de acilación de Friedel-Crafts o (ii) una reacción de transposición de Fries, teniendo lugar dichas reacciones comenzando con el intermedio de sulfonamido-benzofurano de fórmula (III), es decir, un compuesto de fórmula (II) para el que G3 representa -NH-S02-Rc, (III) en donde G1 y Re son como se definen anteriormente y el grupo G2 se selecciona; de átomos de halógeno, el grupo -OH, grupos alcoxi y ariloxi y -NRdRe con Rd y Re siendo idénticos o diferentes y seleccionándose, independientemente el uno del otro, a partir de un átomo de hidrógeno, grupos alquilo y grupos arilo, estando dichos grupos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos, ventajosamente G2 se selecciona de átomos halógeno, e incluso más ventajosamente G2 se selecciona de cloro y bromo, en el caso donde dicho intermedio (II) esté involucrado en una reacción de Friedel-Crafts; o a partir de los siguientes grupos; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido en la posición orto y/o meta, aunque nunca en la posición para, con dicho radical Ra, con Ra y na como se definen anteriormente, en el caso donde dicho intermedio (II) está involucrado en una reacción de Fries.

De acuerdo con una modalidad, el grupo G2 en el intermedio de fórmula (II) o (III) se selecciona de -OH, opcionalmente sustituido con -Ofenilo, cloro y bromo.

De acuerdo con una modalidad, dicho derivado de cetosulfonamido-benzofurano de fórmula (14) contiene un radical Ra que es un átomo de hidrógeno, un na que es igual a 4, un radical Re que es un grupo metilo o fenilo, un radical G1 que es un grupo n-butilo y/o un radical Rb que es un grupo -(CH2)3N[(CH2)3CH3]2 o un grupo -(CH2)3N + H[(CH2)3CH3]2,Cr.

De acuerdo con una modalidad, dicho derivado de cetosulfonamido-benzofurano de fórmula (14) es dronedarona de fórmula (D) en forma de base libre o sal, ventajosamente en forma de clorhidrato.

La primera parte de la síntesis de acuerdo con la invención, como se representa en el Esquema de Reacción 2 posterior, consiste en una reacción de oxidación de un derivado fenólico (V) a un derivado de p-quinona (VI) en donde G4 se selecciona de (i) grupos =NS02alquilo, (ii) grupos =NS02arilo y (iii) grupos =NRc en donde Re se selecciona de hidrógeno, grupos alquilo o arilo y grupos haloalquilo, ventajosamente el grupo G4 representa un grupo =NS02alquilo, incluso más ventajosamente el grupo G4 representa un grupo =NS02CH3.

Agentes oxidantes para esta reacción de oxidación de acuerdo con la invención que pueden mencionarse incluyen: dicromato de sodio o de potasio, (K2Cr207, Na2Cr207), dióxido de manganeso activado, (Mn02) yodilbenceno (C6H5I02), yodosilbenceno (C6H5IO), y tetraacetato de plomo, (Pb(OAc)4), reactivos basados en cromato, como reactivos de Collins, reactivo de Jones, Ag20, peróxidos como peróxidos de dicumilo, hidroperóxido de eumeno, y así sucesivamente; DMSO, DDQ (diclorodicianoquinona), perácidos como ácido cloroperbenzoico, otros ácidos perbenzoicos; reactivos de yodo hipervalente (Ph- I (OAc)2, y así sucesivamente), peróxido de hidrógeno, oxígeno (aire), lejía, agentes oxidantes soportados, procesos electrolíticos, en, por ejemplo, solventes como ácido acético glacial, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, piridina, solventes clorados como clorobenceno o diclorometano, solventes aromáticos como benceno, aléanos lineales o cíclicos, agua, DMSO, DMAP y ácidos carboxílicos como ácido acético.

Ejemplos que pueden así mencionarse incluyen: una reacción de oxidación con monohidrato de dicromato de sodio en ácido sulfúrico al 20% durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente, o una reacción de oxidación con aproximadamente 0.333 equivalentes de dicromato de potasio a aproximadamente 1.333 equivalentes de ácido sulfúrico por aproximadamente 1 equivalente de derivado fenólico, una reacción de oxidación con una solución de ácido acético que contiene aproximadamente 0.5 equivalentes de dicromato de potasio por aproximadamente 1 equivalente de derivado fenólico, una reacción de oxidación llevada a cabo con calentamiento con 1 a 4 equivalentes, por ejemplo aproximadamente 1 o 4 equivalentes de Mn02 activado (respecto al aminofenol involucrado) en benceno, o una reacción de oxidación, que se lleva a cabo durante unas varias decenas de minutos, con un gran exceso de Mn02 (aproximadamente 7 equivalentes o más) en diclorometano o acetonitrilo a temperatura ambiente, una reacción de oxidación con yodilbenceno (C6H5I02), cuya reactividad se aumenta por catálisis con un ácido de Lewis (por ejemplo: acetilacetonato de vanadilo) en benceno o tolueno a reflujo durante aproximadamente 4 horas. El yodilbenceno no está disponible comercialmente, y necesita sintetizarse antes del uso a partir de yodobenceno. Varios procesos de síntesis se describen principalmente usando hipoclorito de sodio en ácido acético. una reacción de oxidación en presencia de aproximadamente 2.5 equivalentes de yodosilbenceno (C6H5IO) en metanol sobre un tamiz molecular (4Á) durante aproximadamente 1 hora de agitación a aproximadamente 0°C.

Esquema de Reacción 2 Los dicromatos de sodio y potasio son reactivos comunes que son menos caros y menos tóxicos que el tetraacetato de plomo.

La reacción de oxidación que parece ser la más ventajosa se obtiene con MnOz en ácido acético. Desde el principio, la reacción está completa con este agente oxidante. Además, la baja toxicidad de Mn02, comparado con la del Pb(OAc)4, es reducida.

Ventajosamente, la reacción de oxidación del derivado fenólico (V) al derivado de p-quinona (VI) se lleva a cabo con K2Cr207 o Mn02 como agente oxidante en ácido acético.

Después, una reacción de acoplamiento de dicho derivado de quinonaimina (VI) con un derivado de dicarbonilo (VII) tiene lugar, en presencia de una base, por ejemplo una base fuerte como, por ejemplo, un alcóxido. Esta reacción puede tener lugar, por ejemplo, en un solvente aprótico como DMF o dioxano a temperatura ambiente.

El derivado de dicarbonilo (VIII) se aplica entonces en una reacción de ciclación para dar un derivado de benzodihidrofurano (IX), que, por deshidratación, llevará entonces al derivado de benzofurano aromático (II). Esta reacción puede tener lugar, por ejemplo, en un solvente aprótico como DMF o dioxano. La ciclación/deshidratación puede tener lugar en un medio ácido fuerte, por ejemplo usando ácido clorhídrico caliente durante 3 horas.

Los grupos G1, G2 y/o G3 de compuestos (V), (VII), (VIII), (IX) y (II) del Esquema de Reacción 3 anterior son como se definen para el cetobenzofurano de fórmula (I) de acuerdo con la invención.

El derivado de cetobenzofurano (I) se obtiene entonces a partir de dicho derivado de intermedio de benzofurano aromático (II) o bien por medio de una ruta A de acilación de Friedel-Crafts o por medio de una ruta B de transposición de Fries.

De acuerdo con una modalidad, la primera parte de la síntesis de acuerdo con la invención, como se representa en el Esquema de Reacción 3 posterior, consiste en sintetizar un intermedio (7). Dicho intermedio es el éster de sulfonamido- benzofurano de fórmula (7) posterior: en donde Re y G1 son como se definen anteriormente y Ri representa un átomo de hidrógeno, un alquilo o un arilo, y es ventajosamente un metilo, un etilo o un fenilo. Este intermedio (7) puede obtenerse así después de las siguientes etapas sucesivas, representadas en el Esquema de Reacción 3: Sulfonilación del p-aminofenol de fórmula (1); Oxidación del p-aminosulfonilfenol (2) obtenido en la etapa anterior a la p-quinonasulfonimida de fórmula (3), es decir, un compuesto de fórmula (VI) para el G4 que representa =N-S02-Rc; Acoplamiento de dicha p-quinonasulfonimida de fórmula (3) con un ß-cetoéster de fórmula (4), es decir, un compuesto de fórmula (VII) para el G2 que representa -ORi; Ciclación del sulfonamido-cetoésterbenzofurano (5), es decir, un compuesto de fórmula (VIII) para el G2 que representa -ORi y G3 representa -NH-S02-Rc, llevando a la formación del sulfonamido-hidroxibenzofurano (6), es decir, un compuesto de fórmula (IX) para el G2 que representa -ORi y G3 representa -NH-S02-Rc; Deshidratación/aromatización del sulfonamido- hidroxibenzofurano (6) permitiendo la formación del núcleo aromático de benzofurano del éster de sulfonamido-benzofurano de fórmula (7) .

Esquema de Reacción 3 Los grupos G1 y/o Re de compuestos (2), (3), (4), (5), (6) y (7) del Esquema de Reacción 3 anterior son como se definen para el cetobenzofurano de fórmula (I) de acuerdo con la invención y Ri es como se define para el compuesto (7) anterior.

La reacción de sulfonilación del p-aminofenol (1) al p- sulfonamidofenol (2) puede llevarse a cabo usando RcS(0)2CI, con Re como se define anteriormente, en presencia de una base. Document J. Am. Chem. Soc, 1951, 73, 1145-1149 por R. Adams y J.H. Looker describe las condiciones de operación que permiten dicha sulfonilación y oxidación.

En el caso donde Re = -CH3, es p-metanosulfonamidofenol obtenido del p-aminofenol (1) mesilado con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base. En el caso donde Re = -C6H5, es p-bencenosulfonamidofenol obtenido del p-aminofenol (1) sulfonilado con cloruro de bencenosulfonilo en presencia de una base.

El solvente de reacción puede seleccionarse, por ejemplo, de metanol, etanol, piridina, dimetilformamida (abreviado DMF), diclorometano, cloroformo, clorobenceno, dicloroetano, benceno, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano (abreviado THF), dioxano y /V-metilpirrolidinona, y ventajosamente se selecciona de piridina, metanol, DMF y A/-metilpirrolidinona.

La base puede seleccionarse, por ejemplo, de piridina, trietilamina, carbonatos de hidrógeno, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y amoniaco, y ventajosamente carbonato de potasio o sodio.

La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura por debajo de temperatura ambiente.

De acuerdo con una modalidad, RcS(0)2CI es cloruro de metanosulfonilo o cloruro de bencenosulfonilo.

Esta reacción de sulfonilación puede llevarse a cabo ventajosamente con 1 equivalente de cloruro de metanosulfonilo vertido entre 10°C y 15°C en 2 equivalentes de p-aminofenol suspendido ligeramente más que 11 volúmenes de metanol (volumen en ml/peso en g de p-aminofenol). El segundo equivalente de p-aminofenol sirve para absorber el ácido formado, actuando la función amina como una base.

También puede tener lugar en metanol añadiendo un equivalente de cloruro de metanosulfonilo y neutralizando lentamente hasta pH = 6 con NaHC03.

El p-sulfonamidofenol (2) sufre entonces una reacción de oxidación llevando a la formación de p-quinonamonoimida (3): cuando Re = -CH3, es p-metanosulfonamidofenol y cuando Re = -C6H5, es p-bencenosulfonamidofenol.

Esta reacción de oxidación puede llevarse a cabo, por ejemplo, usando: (i) tetraacetato de plomo, usando ventajosamente tetraacetato de plomo en ácido acético, (¡i) dicromato de sodio o potasio (o K2Cr207), usando ventajosamente monohidrato de dicromato de sodio en ácido sulfúrico o ácido acético, (iii) dióxido de manganeso activado, ventajosamente Mn02 en ácido acético glacial, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, piridina, solventes clorados como clorobenceno o diclorometano, solventes aromáticos como benceno, alcanos lineales o cíclicos, agua, DMSO, DMAP y ácidos carboxílicos como ácido acético, o (iv) yodilbenceno (C6H5I02) o yodosilbenceno (C6H5IO), ventajosamente yodilbenceno (C6H5I02) en presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo acetilacetonato de vanadilo, en benceno o tolueno.

De acuerdo con una modalidad, se usan dicromato de sodio o potasio, ventajosamente K2Cr207 en ácido acético, o dióxido de manganeso activado.

La p-quinonamonoimida (3) sufre entonces una reacción de acoplamiento con: > el cetoéster de fórmula (4) con G1 y Ri como se definen anteriormente; ventajosamente, es acetoacetato de etilo o 3-oxoheptanoato de metilo, > ventajosamente en presencia de una base.

Dioxano o acetona pueden mencionarse como solvente adecuado para esta reacción de acoplamiento.

Alcóxido como, por ejemplo, metóxido de sodio, metóxido de litio, etóxido de sodio y etóxido de litio, pueden mencionarse como base adecuada.

Cuando G1 = n-butilo y Ri = metilo o fenilo, el cetoéster (4) es entonces 3-oxoheptanoato de metilo o fenilo, que, por reacción de acoplamiento con p-metanosulfonamidofenol, da directamente 2-n-butíl-5-meta nos ulfonam ido-be nzofu ra ?-3-carboxilato de metilo o fenilo.

Específicamente, el aminofenol sustituido resultante del acoplamiento anterior, de fórmula (5), se cicla entonces en medio ácido, ventajosamente en presencia de ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético o anhídrido acético, llevando, después de deshidratación y aromatización, al éster de sulfonamido-benzofurano (7).

La segunda parte de la síntesis puede llevarse a cabo usando el intermedio de éster de sulfonamido-benzofurano (7) por medio de dos rutas posibles: ruta A que comprende una etapa de acilación de Friedel-Crafts o ruta B que comprende una etapa de transposición de Fríes, representado en el Esquema de Reacción 4 posterior, ambas llevando a la formación del cetobenzofurano (14) de acuerdo con la invención.

Esquema de Reacción 4 RUTA A: Acilación de Friedel-Crafts De acuerdo con una modalidad, el proceso de síntesis de acuerdo con la invención se caracteriza en donde el éster de sulfonamido-benzofurano de fórmula (7) está implicado en una ruta A de Friedel-Crafts como se representa anteriormente en el Esquema de Reacción 4, que comprende sucesivamente una etapa: de saponificación de la función éster del éster de sulfonamido-benzofurano de fórmula (7), llevando a la formación del ácido sulfonamido-benzofurano (8); de formación de un haluro de sulfonamido-benzofuranoacilo de fórmula (9), ventajosamente el bromuro de sulfonamido-benzofuranoacilo de fórmula (9') o el cloruro de sulfonamido-benzofuranoacilo de fórmula (9") a partir de dicho ácido de sulfonamido-benzofurano (8); de acilación de Friedel-Crafts del éter aromático (13) con Rb, Ra y na como se definen anteriormente, con dicho haluro de sulfonamido-benzofuranoacilo de fórmula (9), en particular el bromuro de sulfonamido-benzofuranoacilo de fórmula (9') o el cloruro de sulfonamido-benzofuranoacilo de fórmula (9"), llevando a la formación de dicho derivado de cetosulfonamido-benzofurano de fórmula (14) de acuerdo con la invención.

En el caso de la ruta A, el intermedio de éster de sulfonamido-benzofurano (7) que porta en la posición 3 una función éster se saponifica con, por ejemplo, hidróxido de sodio al 10% en peso, dando el ácido de sulfonamido-benzofurano de fórmula (8) o la sal sódica del mismo representada en el Esquema de Reacción 4. Este ácido de sulfonamido-benzofurano de fórmula (8) se activa entonces de manera que sea capaz de interaccionar con el intermedio de éter aromático (13) en una reacción de acilación de Friedel-Crafts.

Esta activación consiste en transformar el ácido de sulfonamido-benzofurano de fórmula (8) en un haluro de sulfonamido-benzofuranoacilo de fórmula (9), ventajosamente el bromuro de sulfonamido-benzofuranoacilo de fórmula (9') y el cloruro de sulfonamido-benzofuranoacilo de fórmula (9").

De acuerdo con una modalidad, el ácido de sulfonamido-benzofurano de fórmula (8) se transforma en el cloruro de sulfonamido-benzofuranoacilo de fórmula (9") mediante reacción con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo.

De acuerdo con otra modalidad, el ácido de sulfonamido-benzofurano de fórmula (8) se transforma en el bromuro de sulfonamido-benzofuranoacilo de fórmula (9') mediante reacción con bromuro de tionilo o bromuro de oxalilo.

Otra posibilidad es llevar a cabo la reacción de Friedel-Crafts con un compuesto de fórmula PhOR' (R' = alquilo o un grupo saliente). En este caso, comenzando con el compuesto de fórmula (9), se obtiene un compuesto de fórmula (14), con Rb = R' que puede ser, por ejemplo, un grupo metilo. Si Rb = R'= H, el compuesto de fórmula (12) se obtiene directamente.

Compuestos de éter aromático que pueden mencionarse ventajosamente incluyen fenol (Rb = H) (13), A/,/V-dietil-N-(2-fenoxietil)amina en forma de base libre, en forma de clorhidrato o cualquier otra sal de esta amina, N, A/-di-n-butil-N-(2-fenoxipropil)amina en forma de base libre, en forma de clorhidrato o cualquier otra sal de esta amina, fenol, y alcoxibencenos (anisol, etoxibenceno, ROPh con R siendo resistente en medio ácido y lábil en medio básico, y así sucesivamente).

El éter aromático (13) puede obtenerse haciendo reaccionar (i) fenol con (ii) un compuesto RbX en donde Rb es como se define anteriormente y X es un grupo saliente, ventajosamente un halógeno, mejor aún un cloruro o un bromuro, (iii) en presencia de una base, por ejemplo hidróxido de sodio, y transformando entonces el éter aromático (13) obtenido en una sal, ventajosamente en la sal de clorhidrato. Ventajosamente, RbX es un haluro de amina ferciaria, e incluso más ventajosamente RbX es CI-(CH2)3N[(CH2)3CH3]2 o Br-(CH2)3N[(CH2)3CH3]2.

De acuerdo con una modalidad, el acoplamiento del fenol tiene lugar con /V-(3-cloropropil)-A/,/V-dibutilamina, dando N,N-dibutil-A/-(3-fenoxipropil)amina.

De acuerdo con una modalidad, N, A/-dibutil-/V-(3-fenoxipropil)amina se salifica a clorhidrato de N, A/-dibutil-A/-(3-fenoxipropil)amina.

La acilación de Friedel-Crafts del compuesto de éter aromático (13), en forma de base libre o clorhidrato, con el haluro de aciisulfonamido-benzofurano de fórmula (9) se cataliza con un ácido de Lewis.

Ejemplos de ácidos de Lewis que pueden mencionarse incluyen SnCI4, AICI3, FeCI3, TiCI4, BF3 y Tf20 (anhídrido tríflico).

De acuerdo con una modalidad, la reacción de acilación de Friedel-Crafts del compuesto de éter aromático (13) en forma de base libre tiene lugar en presencia de SnCI4 como ácido de Lewis.

De acuerdo con otra modalidad, la reacción de acilación de Friedel-Crafts del compuesto de éter aromático (13) en forma de clorhidrato tiene lugar en presencia de AIC l3 como ácido de Lewis.

La reacción de acilación de Friedel-Crafts puede llevarse a cabo en un solvente del tipo como diclorometano, clorobenceno, nitrobenceno, tolueno o xileno.

Esta reacción lleva a la producción del cetosulfonamido-benzofurano (14), ventajosamente dicho cetosulfonamido-benzofurano en forma de base libre en donde Re = -CH3, G1 = -nBu, Ra =H, na = 4 y Rb = -C3H6N(Bu)2, e incluso más ventajosamente el cetosulfonamido-benzofurano en forma de clorhidrato en donde Re = -CH3, G1 = -nBu, Ra = H, na = 4 y Rb = -C3H6N + (Bu)2.

La reacción de acilación de Friedel-Crafts tiene la ventaja de desactivar el núcleo aromático involucrado en esta reacción, evitando así acilaciones múltiples.

De acuerdo con un modalidad particularmente ventajosa representada en el Esquema de Reacción 5 posterior, la acilación de Friedel-Crafts tiene lugar con (i) el haluro de acilsulfonamido-benzofurano de fórmula (9d), en particular el bromuro de acilsulfonamido-benzofurano de fórmula (9d) con halógeno = Br o el cloruro de acilsulfonamido-benzofurano de fórmula (9d) con halógeno = Cl, y (ii) con clorhidrato de N,N-dibutil-N-(3-fenoxipropil)amina de fórmula (16d), que se obtiene a sí mismo haciendo reaccionar fenol (15) con N-(3-cloropropil)-?,?-dibutilamina en presencia de hidróxido de sodio en agua, llevando dicha reacción de acilación a la formación de dronedarona de fórmula (D) de acuerdo con la invención, que, al final de la reacción de Friedel-Crafts, puede aislarse directamente en forma de clorhidrato o puede aislarse en forma de base y puede posteriormente convertirse fácilmente en sales farmacéuticamente aceptables por adición a ácidos orgánicos o minerales como se define anteriormente, en particular en sales de clorhidrato por reacción con ácido clorhídrico al 36% a una temperatura inferior a 50°C.

Esquema de Reacción 5 Sin embargo, la síntesis de derivados de cetosulfonamido-benzofurano de fórmula (I) de acuerdo con la Invención, y en particular de derivados de cetosulfonamido-benzofurano de fórmula (14), como dronedarona de fórmula (D), puede además tener lugar por medio de transposición de Fries de acuerdo con la ruta B descrita posteriormente.

RUTA B: Transposición de Fries De acuerdo con una modalidad, el proceso de síntesis de acuerdo con la invención se caracteriza en donde el éster de sulfonamido-benzofurano de fórmula (5) se aplica en una ruta B de Fries como se representa anteriormente en el Esquema de Reacción 4, que comprende sucesivamente una etapa: de transposición de Fries del éster de sulfonamido-benzofurano de fórmula (7) para la que Ri es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido en la posición orto y/o meta pero nunca en la posición para, con un grupo Ra seleccionado de átomos de halógeno y grupos alquilo, haloalquilo, alcoxi y alcoxialquilo, en el cetosulfonamido-benzofurano de fórmula (12); de acoplamiento del cetosulfonamido-benzofurano de fórmula (12) con un compuesto RbX como se define anteriormente, ventajosamente un haluro de amina RbX, llevando al derivado de cetosulfonamido-benzofurano de fórmula (14). (12d) De acuerdo con una modalidad particularmente ventajosa representada en el Esquema de Reacción 6 anterior, la reacción de Fries tiene lugar con el intermedio de fórmula (7d) por lo que G1 representa un grupo n-butilo, llevando a la formación de compuesto (12d), que, después de sustitución nucleófila con CI(CH2)3N(Bu)2, da por resultado la formación de dronedarona de fórmula (D). La dronedarona puede entonces convertirse fácilmente en sales farmacéuticamente aceptables por adición a ácidos orgánicos o minerales como se define anteriormente, en particular en sales de clorhidrato por reacción con ácido clorhídrico al 36% a una temperatura por debajo de 50°C.

La reacción de Fries puede tener lugar, por ejemplo, en un solvente como clorobenceno con 4 equivalentes de cloruro de aluminio AICI3 a una temperatura de aproximadamente 90 - 95°C durante 13 a 17 horas.

El procedimiento de acuerdo con la invención en particular tiene las siguientes ventajas: síntesis convergente; número limitado de etapas de síntesis; posibilidad de llevar a cabo en secuencia varias etapas sin necesitar el aislamiento de los productos obtenidos; reacciones que son sencillas y tecnológicamente fáciles de realizar; sin etapa de hidrogenación para obtener una función amino en la posición 5 del benzofurano; materiales de inicio y reactivos comunes, disponibles fácilmente y baratos.

La invención se describirá ahora en mayor detalle.

Ejemplos Los procesos y ejemplos posteriores describen la preparación del intermedio de dronedarona. Estos procesos y ejemplos no son limitantes y sirven meramente para ilustrar la actual invención.

En los procesos y ejemplos posteriores: los espectros RMN (resonancia magnética nuclear) se llevan a cabo en un espectrómetro de transformada de Fourier (Brüker) a 300 MHz (protones intercambiables no grabados); s = singlete, d = doblete, m = multiplete, br = señal amplio, t = triplete, q = cuarteto, DMSO-d6 = sulfóxido de dimetilo deuterado.

CDCI3 = cloroformo deuterado.

Las mezclas de solventes se cuantifican en relaciones volumétricas.

Los espectros RMN y espectros de masa confirman las estructuras de los compuestos obtenidos de acuerdo con los ejemplos posteriores.

Los tiempos de retención por análisis HPLC son en minutos.

Las condiciones de HPLC usadas son como sigue: Columna: Xterra RP18 3.5 µp?, 100 mm*4.6 mm. fase móvil: A - amortiguador de KH2P040.01M, B - Acetonitrilo, Caudal: 1.0 ml/minuto.

Gradiente: Tiempo (min) % A % B 0 80 20 15 25 75 25 25 75 27 80 20 37 80 20 Detector: UV a 226 nm, - Inyección: 10 µ? de producto en d¡oxano/H20 (95/5), Retención: Tiempos de retención del producto 2.6 minutos p-metanosulfonamidofenol, 3.4 minutos p-quinonamonometanosulfonimida, 10.6 minutos dronedarona HCI, 11.3 minutos cloruro de 2-butil-5- (metanosulfonamido)benzofuran-3-carbonilo, En los ejemplos que siguen, se usan las siguientes abreviaturas: h.: horas, min: minutos, Eq : equivalente, DMF: ?,?-dimetilformamida, MTBE: metil-ferc-butiléter, DCE: dicloroetano.

PCM: diclorometano, D M S O . sulfóxido de dimetilo, TA: temperatura ambiente (entre 20 y 25°C), p.f. : Punto de fusión, Rto: Rendimiento, HCI: Ácido clorhídrico, B i b I . : Bibliografía, En los Esquemas de Reacción de síntesis generales que siguen, los compuestos de inicio y los reactivos, cuando el método para prepararlos no se describe, están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía, o también pueden prepararse de acuerdo con métodos que se describen en ella o que se conocen por los expertos en la técnica.

Ejemplo 1 : Síntesis de p-metanosulfonamidofenol (o N-(4-hidroxifenil)metanosulfonamida) de acuerdo con el método I 5.4 g (49.5 mmoles) de p-aminofenol se disuelven en 40 mi de piridina anhidra, y 5.7 g (1 equivalente) de cloruro de metanosulfonilo diluido en 12 mi de piridina se añaden durante 15 minutos a 20°C bajo una corriente de nitrógeno. El medio de reacción se agita durante 3 días a 20°C y entonces se vierte en 1.5 litros de agua que contiene una cantidad suficiente de ácido clorhídrico (67 g de HCI al 36%) para neutralizar la piridina y establecer un pH = 1.5. La fase acuosa se separa mediante decantación y se extrae dos veces con 250 mi de acetato de etilo.

Las fases orgánicas se combinan y se lavan con dos veces 250 mi de agua y entonces se concentran al vacío. El residuo se recristaliza a partir de 40 mi de acetato de etilo. Los cristales se filtran a 0°C y se lavan con 15 mi de acetato de etilo. Se obtienen 2.14 g de p-metanosulfonamidofenol en bruto.

Rendimiento en masa: 23% en peso.

JL: 156.5°C (bibl. 154.5 - 155.5°C). 1H RMN (DMSO) d 3.08 (s, 3H, CH3S), 6.74 (d, 2H, CHarom), 7.02 (d, 2H, CHarom), 9.26 (s amplio, 2H, OH y NH); 13C RMN (DMSO) d 38.3 (1-CH3), 115.5, 124.0 (4-CHarom), 129.0 (1-Carom-N), 154.8 (1-C arom O).

Síntesis de p-metanosulfonamidofenol (o N-(4-hidroxifenil)metanosulfonamida) de acuerdo con el método II 10 g (91.6 mmoles) de p-aminofenol se disuelven en 250 mi de metanol suplementado con 0,. mi de ácido clorhídrico al 36%. La mezcla se agita vigorosamente y se añaden 10.6 g (1 eq.) de cloruro de metanosulfonilo entre 20 y 23°C, durante 10 minutos. La mezcla se mantiene durante 1 hora a 20 - 23°C y entonces se neutraliza muy lentamente (durante 2 horas) a pH 5.5 - 6 añadiendo carbonato de hidrógeno y sodio (8.2 g en total). La mezcla se mantiene durante 30 minutos y entonces se acidula con 5 mi de ácido clorhídrico al 36%. Las sales formadas se eliminan por filtración y el medio de reacción se concentra al vacío a un volumen residual de 35 mi. 100 mi de ácido clorhídrico 1N se añaden entonces y la mezcla se concentra de nuevo a un volumen residual de 95 mi para eliminar el metanol residual. El producto precipitado (13.3 g, 75.6%) se recupera por filtración y las aguas madres de filtración se extraen con 3 veces 50 mi de acetato de etilo. Concentrando el acetato de etilo a sequedad da unos 1.9 g (11.6%) adicionales.

Rendimiento total: 87.2% en peso. p.f.: 157.1°C (bibl. 154.5 - 155.5°C).

Ejemplo 2; Síntesis de p-bencenosulfonamidofenol (o N-(4-hidroxif enil) benceno sul 'fon amida) El mismo procedimiento como anteriormente (Ejemplo 1) se sigue, empezando con 10.9 g (0.1 moles) de p-aminofenol en 40 mi de piridina anhidra y 18 g (1 equivalente) de cloruro de bencenosulfonilo. Se obtienen 14.8 g de p-bencenosulfonamidofenol.

Rendimiento en masa: 59.4% en peso. p.f.: 156°C (bibl. 154.5 - 155.5°C). 1H RMN (D SO) d 6.6 (d, 2 Harom), 6.8 (d, 2 Harom), 7.5 (m, 5 Harom), 9.3 y 9.7 (2 s amplio, OH y NH); 13C RMN (DMSO) d 115.4, 124.0, 126.6, 128.9, 132.9 (9-C Harom) , 128.3 (1 -Carom-N) , 139.5 (1- Carom-S), 154.8 (1-Carom-0).

Ejemplo 3: Síntesis de p-quinonamonometanosulfonimida o N-(4-oxociclohexa-2,5-dien-1-iliden)metanosulfonamida) por oxidación de p-metanosulfonamidofenol con K2Cr20 0.8 g (2.72 mmoles) de K2Cr207 se agitan durante 1 hora a 20°C en 20 mi de ácido acético. La solución permanece parcial. 1 g (5.34 mmoles) de p-metanosulfonamidofenol se añade y la mezcla se agita durante 2 horas 30 minutos a 20°C. Después, 40 mi de agua se añaden y el medio de reacción se extrae rápidamente con 3 veces 25 mi de diclorometano. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con 25 mi de agua. Al concentrar a sequedad, se obtienen 0.85 g de producto.

Rendimiento en masa: 86% en peso.

H RMN (DMSO) d 3.41 (s, 3H), 6.83 (m, 2H, CHarom), 7.17 (m, 1H, CHarom), 7.84 (m, 1H, CHarom); 13C RMN (DMSO) d 42.5 (1- CH3), 129.5, 135.6, 136.0, 139.9 (4-CH), 164.2 (1-C = N), 186.0 (1-C = 0).

Síntesis de p-quinonamonometanosulfonimida por oxidación de p-metanosulfonamidofenol con Mn02 Una mezcla que contiene 20 g (0.107 moles) de p-metanosulfonamidofenol, 44 g (4 eq.) de Mn02 activado al 85% y 300 mi (15 vol.) de ácido acético se agita a 25 ± 5°C durante 45 minutos, y la materia insoluble se filtra entonces y se lava dos veces 150 mi con ácido acético. Las aguas madres de filtración y las aguas de lavado se combinan y se concentran al vacío. El residuo se mezcla con 300 mi de diclorometano. La materia no disuelta se elimina por filtración y se lava con 100 mi de diclorometano. Concentrando las fases de diclorometano al vacío dan 13.6 g de p-quinonamonometanosulfonimida.

Rendimiento en masa: 68.7%.

El punto de fusión de acuerdo con la bibliografía (134°C).

El tiempo de retención por análisis HPLC es idéntico al de la p-quinonamonometanosulfonimida obtenida mediante el método de R. Adams et al.

Una mezcla que contiene 30 g (0.160 moles) de p-metanosulfonamidofenol, 18 g (1.1 eq.) de Mn02 activado al 85% y 450 mi (15 vol.) de ácido acético se agita a 25 ± 5°C durante 1 hora, y la materia insoluble se filtra entonces y se lava con cuatro veces 200 mi de ácido acético. Las aguas madres de filtración y las aguas de lavado se combinan y concentran al vacío. El residuo se mezcla en una mezcla de 600 mi de diclorometano y 250 mi de agua. Las fases se separan por decantación, la fase orgánica se retiene y la fase acuosa se extrae de nuevo con 150 mi de diclorometano. Las fases de diclorometano combinadas se concentran al vacío y el sólido obtenido se toma en 250 mi de etanol El producto se filtra y se seca al vacío. Se obtienen 27.06 g de p-quinonamonometanosulfonimida.

Rendimiento en masa: 91.5 % .

Punto de fusión de acuerdo con la bibliografía (134°C).

El tiempo de retención por análisis HPLC es idéntico al de la p-quinonamonometanosulfonimida obtenida mediante el método de R. Adams et al.

Ejemplo 4: Síntesis de 2-[5-(bencenosulfonamido)-2-hidroxifenil]-3-oxo-butanoato de etilo Una mezcla que contiene 1 g (3.7 mmoles) de p-quinonamonobencenosulfonimida y 0.55 g (1.1 eq.) de acetoacetato de etilo en 20 mi de 1,4-dioxano se agita a 20 ± 3°C durante 5 minutos, seguido por adición de 30 mg de metóxido de sodio (polvo). El medio de reacción se agita continuamente a 20°C durante 30 minutos y después se filtra y concentra al vacío para eliminar la mitad del solvente, y se añaden 130 mi de metilciclohexano en partes de 30 a 50 mi alternando con destilación para eliminar el dioxano azeotrópicamente. El aceite formado se mezcla en 100 mi de etanol y concentra a un volumen residual de 10 mi. El residuo se enfría a 0°C durante 1 hora, y los cristales se filtran y se lavan con dos veces 3 mi de etanol a 0°C. Se obtienen 0.5 g de producto en bruto.

Rendimiento en masa: 35.6% en peso. 1H RMN (DMSO) d 1.15 (t, 3H, CH3), 1.96 (s, 3H, CH3), 4.09 (q, 2H, CH2), 4.98 (s, 1H, CH), 6.73 (d, 1H, CHarom), 6.74 (d, 1H, CHarom), 6.87 (dd, 1H, CHarom), 7.41 a 7.61 (m, 5H, CHarom), 9.77, 9.82 (2 s amplio, 2H, NH y OH); 13C RMN (DMSO) d 13.8 (1-CH3), 28.6 (1-CH3), 57.8 (1-CH), 60.8 (1-CH2), 115.4, 123.7, 123.8 (3-CHarom), 120.2, 128.5, 139.2, 152.4 (4-Carom), 126.5, 128.9, 132.5 (5-CHarom), 168.3, 201.8 (2-C = 0).

Ejemplo 5: Síntesis de 5-bencenosulfonamido-2-metilbenzofuran-3-carboxilato de etilo (o 5- (bencenosulfonamido)-2-metilbenzofuran-3-carboxilato de etilo) 0.25 g del producto obtenido anteriormente se agita en 12.5 mi de ácido clorhídrico al 20% durante 3 horas a reflujo y entonces se filtra a 0°C y se lava con 4 mi de hielo-agua fría. Se obtienen 0.24 g de 5-bencenosulfonamido-2-metilbenzofuran-3-carboxilato de etilo en bruto.

Rendimiento en masa: 100%. 1H RMN (DMSO) d 1.34 (t, 3H, CH3), 2.66 (s, 3H, CH3), 4.29 (q, 2H, CH2), 7.04 (dd, 1H, CHarom), 7.46 (d, 1H, CHarom), 7.64 (d, 1H, CHarom), 7.48 a 7.61 y 7.70 a 7.76 (m, 5H, CHarom), 10.3 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO) d 14.0 (2-CH3), 60.0 (1-CH2), 111.3, 113.5, 118.4 (3-CHarom), 108.1, 125.9, 133.8, 139.2, 150.0 (5- ), 126.6, 129.1 , 132.7 (5-CH a rom ) · Ejemplo 6: Síntesis de 2-[2-hidroxi-5- (metanosulfonamido)fenil]-3-oxobutanoato de etilo El procedimiento se lleva a cabo de la misma manera que anteriormente en el Ejemplo 4, con 1 g (5 mmoles) de p-quinonamonometanosulfonimida obtenido de 1.75 g de p-metanosulfonamidofenol sustituido en forma de aceite. 1H RMN (DMSO) d 1.18 (t, 3H, CH3), 2.13 (s, 3H, CH3), 2.84 (s, 3H, CH3S), 4.12 (q, 2H, CH2), 5.10 (s, 1H, CH), 6.84 (d, 1H, CHarom), 6.97 (d, 1H, CHarom), 7.03 (dd, 1H, CHarom), 9.77, 9.82 (2 s amplio, 2H, NH y OH); 13C RMN (DMSO) d 13.8 (1-CH3), 28.9 (1-CH3), 38.2 (1-CH3), 58.0 (1-CH), 60.8 (1-CH2), 115.5, 123.4, 123.8 (3-CHarom), 120.4, 129.2, 152.4 (3-Carom), 154.8 (1-Carom-0), 168.4, 201.9 (2-C = 0).

Ejemplo 7: Síntesis de ácido 5-metanosulfonamido-2-metilbenzofuran-3-carboxílico (o ácido 5- (metanosulfonamido)-2-metilbenzofuran-3-carboxílico) 1 g del producto obtenido en el Ejemplo 6 se cicla en 40 mi de acetona y 25 mi de HCI al 36%. La mezcla se pone a reflujo durante 12 horas y se concentra entonces al vacío y el residuo se mezcla en 10 mi de hidróxido de sodio al 10% y se agita a 30°C durante 1 hora (saponificación de la parte éster). La fase acuosa se extrae con 10 mi de DCM y entonces se acidula a pH < 4 con solución de HCI al 36%. El precipitado se filtra. Se obtienen 0.64 g de ácido 5-metanosulfonamido-2-met¡lbenzofuran-3-carboxílico en bruto.

Rendimiento en masa: 74.4%. 1H RMN (D SO) d 2.70 (s, 3H, CH3), 2.91 (s, 3H, CH3S), 7.21 (dd, 1H, CHarom), 7.55 (d, 1H, CHarom), 7.81 (d, 1H, CHarom), 13.04 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO) d 14.1 (1-CH3), 38.5 (1-CH3), 111.2, 113.7, 118.5 (3-CHarom), 108.9, 126.7, 134.4, 150.1 (4-Carom), 164.0, 164.7 (2-C).

Ejemplo 8: Síntesis de 2-[2-hidroxi-5- (metanosulfonamido)fenil]-3-oxoheptanoato de metilo Una mezcla que contiene 2 g (10.8 mmoles) de p-quinonamonometanosulfonimida y 1.88 g (1.1 eq.) 3-oxoheptanoato de metilo en 50 mi de 1,4-dioxano se agita a 20°C ± 3°C, seguido por adición de 50 mg de metóxido de sodio (polvo), y la agitación se continua durante 30 minutos. El medio de reacción se filtra y el residuo se mezcla en 40 mi de acetona. 1H RMN (DMSO) d 0.79 (t, 3H, CH3), 1.18 (m, 2H, CH2), 1.42 (quinteto, 2H, CH2), 2.49 (m, 2H, CH2), 2.84 (s, 3H, CH3), 3.65 (s, 3H, CH3), 5.16 (s, 3H, CH3), 6.83 (d, 1H, CHarom), 6.97 (d, 1H, CHarom), 7.03 (dd, 1H, CHarom), 9.22, 9.85 (2 s amplio, 2H, NH y OH); 13C RMN (DMSO) d 13.5 (1-CH3), 21.3 (1-CH2), 25.1 (1-CH2), 38.2 (1-CH3), 40.6 (l-CHa), 52.1 (1-CH y 1-CH30), 115.5, 123.4, 123.9 (3-CHarom), 120.2, 128.8, 152.3 (3-Carom), 168.9, 204.0 (2-CO).

Ejemplo 9: Síntesis de ácido 2-butil-5-metanosulfonamidobenzofuran-3-carboxílico (o ácido 2-butil-5-(metanosulfonamido)benzofuran-3-carboxílico) de acuerdo con el método I 70 mi de acetona y 57.5 mi de ácido clorhídrico al 36% se añaden a 20 mi de la solución basada en acetona obtenida después del Ejemplo 8. Esta mezcla se pone a reflujo durante 5 horas y entonces se concentra al vacío. El residuo se agita durante 1 hora en presencia de 220 mi de solución de hidróxido de sodio al 10% (pH = 13 - 14) y entonces se extrae tres veces con 10 mi de DCM y finalmente se precipita de la solución de HCI al 36%. Se obtienen 1.1 g de ácido 2-butil-5-metanosulfonamidobenzofuran-3-carboxílico en bruto.

Rendimiento: 66.4% en peso. 1H RMN (DMSO) d 0.90 (t, 3H, CH3), 1.33 (sexteto, 2H, CH2), 1.69 (quinteto, 2H, CH2), 2.91 (s, 3H, CH3), 3.15 (t, 2H, CH2), 7.56 (d, 1H, CHarom), 7.21 (dd, 1H, CHarom), 7.83 (d, 1H, CHarom), 9.61 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO) d 13.4 (1-CH3), 21.6 (1-CH2), 26.9 (1-CH2), 29.3 (1-CH2), 38.5 (1-CH3), 115.5, 123.4, 123.9 (3-CHarom), 108.7, 126.7, 134.3, 150.2 (4-Carom), 164.6, 167.4 (1-C-O y 1-C = 0).

Síntesis de ácido 2-butil-5-metanosulfonamidobenzofuran-3-carboxílico (o ácido 2-butil-5-(metanosulfonamido)benzof uran3-carboxilico) de acuerdo con el método II El acoplamiento se lleva a cabo bajo las mismas condiciones que anteriormente (Ejemplo 8), y, después de filtrar el medio de reacción, el producto en bruto se deja en dioxano para realizar la delación. Se añade ácido clorhídrico en las mismas proporciones y la mezcla se mantiene a una temperatura de 50°C durante 1 hora 30 minutos. Se concentra al vacío y el residuo se mezcla en NaOH al 10% y se agita a 25°C durante 21 horas, y el producto se precipita entonces añadiendo HCI al 36%. Se obtienen 1.5 g de ácido 2-butil-5-metanosulfonamidobenzofuran-3-carboxílico en bruto.

Rendimiento en masa: 89.2% en peso.

Ejemplo 10: Síntesis de cloruro de 2-butil-5-(metanosulfonamido)benzofuran-3-carbonilo 7 g (22.48 mmoles) de ácido 2-butil-5-metanosulfonamidobenzofuran-3-carboxílico se disuelven en 50 g de cloruro de tionilo y se agitan durante 3 horas a 20 - 25°C y después se ponen a reflujo durante 30 minutos (79°C). El medio de reacción se concentra entonces a sequedad a presión reducida y el residuo (8.8 g) se mezcla en 46.2 g de DCE anhidro (masa total = 55 g).

Preparación de la muestra 2 gotas de medio de reacción se mezclan con agitación y se diluyen con 1.5 mi de MeOH + 0.5 mi de CH3CN.

Columna. Xterra RP183.5 pm, 100 mm*4.6 mm. fase móvil: A - amortiguador de KH2P040.01 B - Acetonitrilo Caudal: 1.0 ml/minuto.

Gradiente: Tiempo (min) % A % B 0 80 20 27 80 20 37 80 20 Detector: UV a 226 nm, - Inyección: 10 µ? de producto en dioxano/H20 (95/5), Retención: Tiempos de retención del producto, 2.6 minuto p-metanosulfonamidofenol, 3.4 minuto p-quinonamonometanosulfonimida, 10.6 minuto clorhidrato de dronedarona, 11.3 minuto cloruro de 2-butil-5- (metanosulfonamido)benzofuran-3-carbonilo.

Ejemplo 11: Síntesis de clorhidrato de N ,N-dietil-N-(fenoxietil)amina (o N,N-dietil-2-fenoxietanamina) Una solución de 108.5 g (0.630 moles; 1.2 eq.) de clorhidrato de A/-(2-cloroetil)-/V,/\/-dietilamina en 65 mi de agua se añade lentamente (durante aproximadamente 55 minutos) a una mezcla que contiene 50 g (0.531 moles) de fenol y 46.3 g (1.158 moles; 2.2 eq.) de NaOH en 270 mi de agua. La mezcla se agita durante 3 horas 30 minutos a 20°C y después durante 45 minutos a 55°C. Las fases se separan por decantación y el aceite sobrenadante diluido en 100 mi de DCE se lava con (i) 100 mi de hidróxido de sodio al 2.5%o y después (ii) con 100 mi de hidróxido de sodio al 5%. El producto se seca sobre sulfato de sodio y después se concentra. Se obtienen 81.4 g de ?, A/-d ieti I-V-(fenoxietil)amina en bruto.

Rendimiento en masa: 79.3% en peso.

H RMN (DMSO) d 1.08 (t, 6H, 2-CH3), 2.64 (q, 4H, 2-CH2), 2.88 (t, 2H, CH2-N), 4.05 (t, 2H, CH2-0), 6.92 (m, 3H, CHarom), 7.27 (m, 2H, CHarom); 3C RMN (DMSO) d 12.0 (2-CH3), 47.9 (2-CH2-N), 51.8 (1-CH2), 66.5 (1-CH2-0), 114.6, 120.7, 129.4 (5-CH arom ), 158.9 (1-Carom-O).

Se forma clorhidrato de /v,/V-d¡et¡l-A/-(fenoxietil)am¡na disolviendo 35 g (0.181 moles) de la anterior N ,N-d\et\\-N-(fenoxietil)amina en 450 mi de MTBE anhidro, seguido por lavado con 7 g (0.181 moles) de gas de cloruro de hidrógeno en el medio. El precipitado formado se aisla por filtración y se seca en un horno ventilado a 55°C durante 3 horas para dar 40 g de clorhidrato de /V,A/-dietil-/\/-(fenoxietil)am¡na.

Ejemplo 12: Síntesis de clorhidrato de N,N-dibutil-N-(3-fenoxipropil)amina (o cloruro de dibutil(3-fenoxipropil)amonio) El procedimiento se realiza de la misma manera que anteriormente (Ejemplo 13), comenzando con 138 g (1.466 moles; 1.15 eq.) de fenol, 109.5 g (2.738 moles; 2.15 eq.) de NaOH, 530 mi de agua destilada y 308.9 g (1.275 moles; 1 eq.) de clorhidrato de A/-(3-cloropropil)-/V,/\/-dibutilamina. La mezcla se pone a reflujo durante 16 horas. El aceite formado se separa por decantación y se lava con 500 mi de agua y después se diluye con 500 mi de MTBE y se lava con 500 mi de HCI al 2%o. La fase de MTBE se concentra al vacío y el aceite se seca por destilación azeotrópica con DCM. Se obtienen 307.1 g de derivado en bruto de N,N-dibutil-A/-(3-fenoxipropil)amina.

Rendimiento en masa: 91.4% en peso. 297.3 g (1.13 moles) de la N, A/-dibutil-A/-(3-fenoxipropil)amina aislada anteriormente se agitan en 600 mi de DCE, y 148.9 g (1.469 moles; 1.3 eq.) de HCI al 36% se añaden, a 20°C. La mezcla se agita durante 1 hora a esta temperatura y se seca por destilación azeotrópica con DCE hasta que se obtiene un contenido en agua = 0.01%, y entonces se concentra al vacío. Se obtienen 363.1 g de clorhidrato de N,N-dibutil-N-(3-fenoxipropil)amina.

Valoración: 93.7% (Rto 100%). 1H RMN (DMSO) d 0.93 (t, 6H, 2-CH3), 1.36 (sexteto, 4H, 2-CH2), 1.77 (m, 4H, 2-CH2), 2.33 (m, 2H, CH2), 2.98 (m, 4H, 2-CH2-N), 3.19 (m, 2H, CH2-N), 4.04 (t, 2H, CH2-0), 6.82, 6.93, 7.24 (m, 5H, CHarom); 3C RMN (DMSO) d 13.6 (2-CH3), 20.2 (2-CH2), 23.8 (1-CH2), 25.0 (2-CHa), 50.4 (1-CH2-N), 52.5 (2-CH2-N), 64.7 (1-CHa-0), 114.4, 121.4, 129.6, (5-CHarom), 158.1 (1-Carom-0).

Ejemplo 13: Síntesis de dronedarona por acoplamiento por reacción de Friedel-Crafts de cloruro de ácido 2-butil-5-metanosulfonamidobenzofuran-3-carboxilico con clorhidrato de N,N-dibutil-N-(3-fenoxipropil)amina 7.34 g (22.5 mmoles) de clorhidrato de /V,/V-dibutil-/V-(3-fenoxipropil)amina y 40 g de DCE se introducen en la cantidad total (55 g) del medio de reacción anterior del Ejemplo 10. La mezcla se enfría entre 0 y 5°C y se añaden 12 g (4 eq.) de AICI3. El medio de reacción se agita a 20 - 25°C durante 4 horas y entonces se hidroliza vertiéndolos en 75 mi de agua entre 0 y 5°C. La fase orgánica se lava dos veces con 75 mi de agua, se filtra y entonces se lava de nuevo con 75 mi de agua y se concentra a presión reducida. Se obtienen 6.8 g de producto en bruto.

El producto en bruto se purifica por solución en 50 mi de DCE y se lava con 40 mi de hidróxido de sodio al 10% y 50 mi de agua, y finalmente el producto en bruto así obtenido se purifica por cromatografía en sílice, eluyendo con acetato de etilo (90v)/metanol (10v). Se obtienen 2.2 g de dronedarona en una pureza de 94.6%.

Rendimiento en masa: 16.6% en peso. 1H RMN (DMSO) d 0.83 (t, 3H, CH3), 0.85 (t, 6H, 2-CH3), 1.20 a 1.50 (complejo no resuelto, 6H, 3-CH2), 1.69 (m, 2H, CH2), 1.90 (m, 2H, CH2), 2.40 (m, 4H, 2-CH2-N), 2.57 (m, 2H, CH2-N), 2.80 (t, 2H, CH2), 2.87 (s, 3H, CH3-S), 4.06 (t ancho, 2H, CH2-0), 6.92 (d, 2H, CHarom), 7.25, 7.34, 7.39 (m, 3H, CHarom), 7.78 (d, 2H, CHarom), 12.19 (s, 1H, NH); 13C RMN (DMSO) d 13.7 (1-CH3), 14.1 (2-CH3), 20.7 (2-CH2), 26.9, 28.0 (2-CH2), 30.0 (1-CH2), 29.2 (2-CH2), 38.9 (I-CH3-S), 53.9 (2-CH2-N), 50.3 (1-CH2-N), 66.6 (1-CH2-0), 114.3, 131.7 (4-CHarom), 111.7, 115.6, 120.2 (3-CHarom), 116.8, 128.1, 132.8 (3-Carom), 131.3 (1-Carom-N), 151.8, 163.3, 165.7 (3-Carom-O), 190.4 (1-CO).

Ejemplo 14j Síntesis de 2-butil-5-metanosulfonamidobenzofuran-3-carboxilato de fenilo (o 2-butil-5-(metanosulfonamido)benzofuran-3-carboxilato de fenilo) La siguiente solución se coloca en un reactor de 250 mi que contiene el cloruro de ácido del Ejemplo 10 en forma de residuo sólido: 3.53 g de fenol (1.2 eq.) y 50 mi de CH2CI2 (anhidro). El medio disuelve gradualmente. El recipiente de reacción se enjuaga con 50 mi de CH2CI2 (anhidro).

La siguiente solución se añade al medio de reacción a 30-35°C: 2.47 g de piridina (1 eq.), 25 mi de diclorometano (anhidro).

El medio de reacción se extrae con una mezcla de 6.3 g de HCI (36%) y 100 mi de H20 (destilada). La mezcla se agita durante 15 minutos y las fases se separan entonces por decantación. La fase orgánica se lava entonces con: 50 mi de H20 y 30 g de NaOH a aproximadamente 3%. La fase orgánica se lava de nuevo con: 50 mi de H20 y después se concentra, y lo siguiente se añade para precipitar el producto: 100 mi de ciclohexano. La mezcla se concentra al vacío a 20 - 25°C para eliminar gradualmente el DCM. La mezcla se filtra. Se obtienen 14.4 g de residuo oleoso para purificar.

Valoración calculada (si 100% de rendimiento tienen en cuenta la pureza obtenida por HPLC) = 84%.

El mismo método analítico que para el Ejemplo 10.

Ejemplo 1_5j_ Síntesis de N-[2-butil-3-(4-h i droxi ben zoil) ben zofuran-5-il] metan osul fon amida de acuerdo con una reacción de Fríes 4 g de 2-butil-5-metanosulfonamidobenzofuran-3-carboxilato de fenilo y 40 mi de clorobenceno se colocan en un matraz de cuatro cuellos de 100 mi. La mezcla se agita hasta que la solución está completa, y 4.1 g de A I C 13 (4 equivalentes) se añaden entonces y la mezcla se calienta a 95°C durante 17 horas.

El medio de reacción se enfría a 20 - 25°C y se diluye con: 40 mi de CH2CI2. La mezcla obtenida se hidroliza vertiéndola en 80 mi de H20, sin exceder los 35°C. La mezcla resultante se agita a 20 - 25°C hasta que las gomas han desaparecido, y las fases se separan entonces por decantación. La fase orgánica se lava una vez de nuevo con 80 mi de H20. 50 mi de H20 se añaden a la fase orgánica y el pH se ajusta a 12.5 por adición de: 2.3 g de NaOH (30%). La mezcla se agita a 20-25°C y las fases se separan entonces por decantación.

La fase acuosa se lleva a pH ácido por adición de 1.6 g de HCI (36%), se añaden 40 mi de CH2CI2, la mezcla se agita y las fases se separan entonces por decantación.

Después de concentrar la fase orgánica, se obtienen 2.3 g de residuo sólido y se purifican por cromatografía en columna rápida para dar 1.09 g del intermedio deseado (isómero para).

Rendimiento = 27.3%.

El mismo método analítico que para el Ejemplo 10.

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso de síntesis de un derivado de cetobenzofurano, en forma (i) ácida, en forma (ii) básica, en forma de una (iii) sal de adición con un ácido o una base, en forma de (iv) hidrato o en forma de (v) solvato, ventajosamente dronedarona o la sal de clorhidrato de la misma, siendo dicho derivado de cetobenzofurano de fórmula (I) posterior: en donde G1 representa un grupo (i) alquilo lineal o ramificado, (ii) haloalquilo, (iii) cicloalquilo, (iv) a r i I o sustituido o no sustituido, (v) alqueno o (vi) alquino, G3 representa (i) un grupo -NHS02Rc o (ii) un grupo -NHRc, en donde Re representa (a) un grupo alquilo lineal o ramificado, (b) un grupo cicloalquilo o (c) un grupo arilo sustituido o no sustituido, G5 representa un átomo de halógeno o un grupo -ORb en donde Rb representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo o un grupo -alquilenaminoalquilo, Ra representa un sustituyente seleccionado de un átomo de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo, haloalquilo, alcoxi o alcoxialquilo, na es un índice igual a 0, 1, 2, 3 o 4, que comprende dicho procedimiento una reacción de transposición de Fries, teniendo lugar dicha reacción comenzando con un intermedio de fórmula (II); en donde los grupos G1 y G3 son como se definen anteriormente y en donde el grupo G2 se selecciona de los siguientes grupos en donde el fenilo está opcionalmente sustituido en la posición orto y/o meta, aunque nunca en la posición para, con dicho radical Ra, con Ra y na como se definen anteriormente.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en donde dicho compuesto de fórmula (II) se prepara por deshidratación de un compuesto de fórmula (IX): en donde G1 y G3 son como se definen para el cetobenzofurano de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, y en donde el grupo G2 se selecciona de los siguientes grupos; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido en la posición orto y/o meta, aunque nunca en la posición para, con dicho radical Ra, con Ra y na como se definen anteriormente para el cetobenzofurano (I) de acuerdo con la reivindicación 1.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado en donde dicho compuesto de fórmula (IX) se prepara mediante una reacción de ciclación de un compuesto de fórmula (VIII): (VIII) en donde G1 y G3 son como se definen para el cetobenzofurano de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, y en donde el grupo G2 se selecciona de los siguientes grupos en donde el fenilo está opcionalmente sustituido en la posición orto y/o meta, aunque nunca en la posición para, con dicho radical Ra, con Ra y na como se definen anteriormente para el cetobenzofurano (I) de acuerdo con la reivindicación 1.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en donde el compuesto de fórmula (I) para el que G3 representa -NH-S02-Rc y G5 representa ORb se prepara por sustitución nucleófila de un compuesto de fórmula RbX en donde X es un átomo de halógeno y Rb es como se define en la reivindicación 1 en un compuesto de fórmula (12): (12) en donde G1, Ra, Re y na son como se definen para el cetobenzofurano (I) de acuerdo con la reivindicación 1.

5. Los compuestos de las fórmulas (II), (VIII) y (IX) en forma de base, o en forma de sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos o minerales, teniendo dichos compuestos (II), (VIII) y (IX) la siguiente fórmula: en donde G1 y G3 son como se definen para el cetobenzofurano de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, y en donde el grupo G2 se selecciona de los siguientes grupos; en donde el fenilo está opcionalmente sustituido en la posición orto y/o meta, aunque nunca en la posición para, con dicho radical Ra, con Ra y na como se definen anteriormente para el cetobenzofurano (I) de acuerdo con la reivindicación 1.

6. Un compuesto de fórmula (12), en forma de base o en la forma de sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos o minerales, teniendo dicho compuesto la siguiente fórmula: (12) en donde G1, Ra, Rb, Re y na son como se definen para el cetobenzofurano (I) de acuerdo con la reivindicación 1.