MX2012011413A - Procedimiento de preparacion de derivados de amino-benzofurano. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de derivados de amino-benzofurano.

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Abstract

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de 5-amino-benzofurano de fórmula general: Fórmula (I) en donde R1 representa hidrógeno o un grupo alquilo, y R2 representa un grupo alquilo o dialquilaminoalquilo. De acuerdo a la invención, los compuestos de fórmula (I) se preparan tratando con un ácido fuerte, un derivado de 5-N-alquilamido-benzofurano de fórmula general: Fórmula (II) en donde R1 y R2 tienen los mismos significados que anteriormente, y R3 representa un grupo alquilo, para formar una sal de adición de ácido del compuesto de fórmula (I), sal que se trata, en caso necesario, con un agente básico para formar este compuesto de fórmula I en forma de base libre.

Description

PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE DERIVADOS DE AMINO-BENZOFURANO Campo de la Invención La presente invención se refiere, en términos generales, a la preparación de derivados de amino-benzofurano.
Antecedentes de la Invención De manera más precisa, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de 5-amino-benzofurano de Fórmula general: I así como de sus sales de adición de ácido, en donde Ri representa hidrógeno o un grupo alquilo, y R2 representa un grupo alquilo o dialquilaminoalquilo.
En la fórmula I anterior: • R<¡ representa, en particular, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado, en especial un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo, • R2 representa, en particular, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado, en especial un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo, o también un grupo dialquilaminoalquilo en donde cada grupo alquilo es un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado, en especial un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o rere-butilo.
De manera particular, Ri representa n-butilo y R2 representa 3-(di-n-butilamino)-propilo.
Entre los compuestos de Fórmula I anterior, el 2-n-butil-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoil}-5-amino-benzofurano, descrito en la patente EP 0471609, se ha revelado particularmente útil como producto intermedio para la preparación final de derivados de aminoalcoxibenzoil-benzofurano, en particular para la preparación del 2-n-butil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoil}-5-metanosulfonamido-benzofurano, cuya denominación común es dronedarona, así como de sus sales aceptables farmacéuticamente. Este derivado del metano-sulfonamido-benzofurano se ha descrito en la patente anteriormente citada, al igual que sus aplicaciones terapéuticas especialmente en el campo cardiovascular, en donde ha demostrado ser particularmente interesante, por ejemplo, como antiarrítmico.
Adicionalmente, en esta misma patente EP 0471609 se describe un procedimiento para la síntesis del 2-n-butil-3-{4-[3- (di- 7-butilamino)-propoxi]-benzoil}-5-amino-benzofurano utilizando el 2-n-butil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoil}-5-nitro-benzofurano, que se reduce bajo presión con hidrógeno en presencia de óxido de platino como catalizador, lo cual produce el compuesto deseado.
Sin embargo, este procedimiento no está exento de inconvenientes que se refieren en especial al tipo de reacción utilizada, a saber, una hidrogenación bajo presión que comporta un riesgo industrial.
Por lo tanto, la búsqueda de un procedimiento de preparación del 2-r)-butil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoil}-5-amino-benzofurano capaz de paliar este inconveniente y esta desventaja sigue conservando un interés primordial.
La solicitud de patente US 4,666,931 y los artículos Chemistry of Heterocyclic Compounds (1975), vol. 11, p. 1361-1364, Journal of Organometallic Chemistry (1998), vol. 560, p. 163-167, Bulletin of the Chemical Society of Japan (1967), vol. 40, p. 1724-1726, describen los derivados N-fenil-alquilamida y 5-N-alquilamido-benzofurano, pero no proponen en ningún momento su uso en la preparación de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo a la invención.
Además, el documento WO 03/040120 describe un procedimiento de preparación de dronedarona en 6 etapas, que hace uso de una reacción de Friedel y Crafts. Sin embargo, este documento no describe la preparación de dronedarona utilizando una única etapa de tratamiento de un derivado de 5-N-alquilamido-benzofurano de fórmula (Na) de acuerdo a la invención con un ácido fuerte.
De acuerdo a la invención, los derivados de 5-amino-benzofurano de fórmula I se pueden preparar tratando con un ácido fuerte tal como un hidrácido, por ejemplo, ácido clorhídrico, un derivado de 5-N-alquilamido-benzofurano de Fórmula general: II en donde y R2 tienen el mismo significado que anteriormente, y R3 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, por ejemplo metilo, para formar una sal de adición de ácido del compuesto de fórmula I, sal que, en caso necesario, se trata con un agente básico tal como un hidróxido de metal alcalino, para producir este compuesto de fórmula I en forma de base libre.
En todo el presente documento y excepto que se indique específicamente lo contrario: Por «ácido fuerte» se entiende cualquier compuesto químico que exhiba una tendencia muy importante a aportar protones al medio de reacción y que se distingue, en solución acuosa, por una pKa menor o igual a 1. Por «ácido fuerte» se entiende, en especial cualquier hidrácido tal como los seleccionados entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido fluorhídrico.
Por «agente básico» se entiende cualquier compuesto químico que muestra una fuerte afinidad por los protones H+ y que se distingue, en solución acuosa, por una pKa mayor que 7. Por «agente básico» se entiende, en especial, cualquier tipo de base tales como las seleccionadas entre las bases orgánicas, las bases débiles y las bases fuertes, especialmente las seleccionadas entre las aminas terciarias, los carbonatos de metal alcalino y los hidróxidos de metal alcalino.
Por «base fuerte» se entiende cualquier compuesto químico que muestra una afinidad muy alta por los protones H" y que se distingue, en solución acuosa, por una pKa mayor que 14. Por «base fuerte» se entiende, en especial, cualquier hidróxido de metal alcalino tales como los seleccionados entre los hidróxidos de sodio o de potasio.
El tratamiento ácido se puede llevar a cabo en un solvente polar tal como un alcohol, por ejemplo etanol, por medio de un ácido generalmente presente en exceso, por ejemplo, 1 a 6 equivalentes de tal ácido por equivalente del compuesto de fórmula II.
Por otra parte, la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula I se puede tratar con un agente básico, después del aislamiento del medio de reacción en donde se ha formado o, por el contrario, in situ, es decir, en el propio medio de reacción. s compuestos de inicio de Fórmula II se pueden preparar rdo al siguiente Esquema de Reacción: II es decir, a partir de un compuesto de fórmula III, en donde R3 tiene el mismo significado que anteriormente, formado por calentamiento en presencia de ácido trifluoroacético en un solvente apropiado, habitualmente una amina, por ejemplo hexametilen-tetramina, para formar un derivado de N-fenil-alquilamida de Fórmula IV, en donde R3 tiene el mismo significado que anteriormente.
A continuación, se hace reaccionar esta amida de fórmula IV con un éster de Fórmula V, en donde Ri tiene el mismo significado que anteriormente, R4 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y Hal representa un halógeno, por ejemplo bromo, en presencia de un agente básico, por lo general una base débil tal como un carbonato de metal alcalino, por calentamiento en un solvente polar de modo que se forma un éster de fórmula VI, en donde R1p R3 y R tienen los mismos significados que anteriormente.
A continuación, se saponifica el éster de fórmula VI en presencia de una base fuerte, generalmente un hidróxido de metal alcalino, en donde la reacción se desarrolla habitualmente a temperatura ambiente y en un solvente apropiado, por ejemplo un éter, para dar una sal de un derivado de ácido carboxílico que se trata con un ácido fuerte tal como un hidrácido, por ejemplo ácido clorhídrico, lo cual proporciona un derivado de ácido carboxílico de fórmula VII, en donde y R3 tienen los mismos significados que anteriormente.
El compuesto de fórmula VII preparado de esta forma se cicla seguidamente en un derivado de benzofurano de fórmula VIII, en donde -i y R3 tienen los mismos significados que anteriormente, en presencia de una base orgánica, generalmente una amina terciaria y de un halogenuro de bencenosulfonilo. Habitualmente, la reacción se lleva a cabo por calentamiento en un solvente apropiado, en general un solvente aprótico tal como un hidrocarburo aromático o un éter.
A continuación, el derivado de benzofurano de fórmula VIII obtenido de esta forma se acopla con un halogenuro de acilo de fórmula IX, en donde R5 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, por ejemplo metilo, y Hal tiene el mismo significado que anteriormente, por ejemplo cloro, en presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo cloruro férrico y en un solvente no polar, por ejemplo, un compuesto halogenado. La mezcla de reacción obtenida de este modo se hidroliza seguidamente en presencia de un ácido fuerte, por ejemplo un hidrácido, para producir una cetona de fórmula X, en donde Ri, R3 y R5 tienen los mismos significados que anteriormente.
A continuación, esta cetona de fórmula X se desalquila por calentamiento, en presencia de cloruro de aluminio y en un solvente no polar, habitualmente un solvente halogenado tal como clorobenceno, para formar un derivado 4-hidroxi-fenilo de fórmula XI, en donde R† y R3 tienen los mismos significados que anteriormente.
A continuación, el compuesto de fórmula XI se hace reaccionar con un halogenuro de alquilo de fórmula XII, en donde R2 tiene el mismo significado que anteriormente y Hal tiene el mismo significado que anteriormente, por ejemplo cloro, en donde la reacción tiene lugar en presencia de un agente básico tal como un carbonato de metal alcalino y por calentamiento habitualmente en un solvente polar tal como una cetona, para producir el compuesto de fórmula II deseado.
Un objeto adicional de la presente invención se refiere a los derivados de N-fenil-alquilamida de fórmula general: XIII en donde R3 tiene el mismo significado que anteriormente, e Y representa hidrógeno o un grupo de Fórmula general: XIV en donde R y R6 representan, independientemente entre sí, hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado con exclusión de los compuestos en donde R3 = Me, Et, isopropilo e Y= H.
Entre los derivados de N-fenil-alquilamida de fórmula general XIII, se pueden mencionar aquellos en donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, e Y representa un grupo de fórmula general XIV: O - CH - C - 0-R6 Rr XIV en donde R1' y R6 representan, independientemente entre sí, hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado.
Entre los compuestos de fórmula XIII, se pueden mencionar los subgrupos siguientes, en donde Y representa hidrógeno o el grupo XIV, en donde Ri representa n-butilo, así como los compuestos de fórmula XIII, en donde R3 representa metilo.
Por otra parte, entre los compuestos de fórmula XIII, se pueden mencionar asimismo los subgrupos en donde R3 representa metilo, Y representa hidrógeno o el grupo XIV, en donde R! representa p-butilo y R6 representa hidrógeno o metilo.
Por consiguiente, los subgrupos de derivados de N-fenil-alquilamida de fórmula XIII pueden ser aquellos en donde: a) R3 representa metilo e Y representa el grupo XIV, en donde R^ representa n-butilo y R6 representa metilo, b) R3 representa metilo e Y representa el grupo XIV, en donde Ri' representa p-butilo y R6 representa hidrógeno, Adicionalmente, otro objeto de la presente invención se refiere a los derivados de 5-N-alquilamido-benzofurano de fórmula general XV en donde R^ y R3 tienen los mismos significados que anteriormente, y Z representa hidrógeno o un grupo de fórmula general: XVI en donde R2' representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o un grupo dialquilaminoalquilo , en donde cada grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es lineal o ramificado. con exclusión de los compuestos en donde R3 = Me, Z = H y R = H, Me, Et, n-Bu.
Entre los derivados de 5-N-alquilamido-benzofurano de fórmula general XV se pueden mencionar aquellos en donde R^ representa hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y R3 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y Z es un grupo de fórmula general XVI: XVI en donde R2' representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o un grupo dialquilaminoalquilo, en donde cada grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es lineal o ramificado.
Entre los compuestos de fórmula XV anteriores, se pueden mencionar aquellos en donde R-,' representa n-butilo, así como los compuestos de fórmula XV, en donde R3 representa metilo.
Por otra parte, entre los compuestos de fórmula XV, se pueden mencionar los subgrupos siguientes, en los cuales Z representa hidrógeno o un grupo XVI, en donde R2' representa hidrógeno, metilo ó 3-(di-n-butilamino)-propilo.
Además, entre los compuestos de fórmula XV, se pueden mencionar también aquellos en donde R,' representa n-butilo, R3 representa metilo y R2' representa hidrógeno, metilo ó 3-(di-n-butilamino)-propilo.
En consecuencia, los subgrupos de derivados de 5-N-alquilamido-benzofurano de fórmula XV pueden ser aquellos en donde: a) R-?' representa n-butilo, R3 representa metilo, y Z representa el grupo XVI, en donde R2' representa hidrógeno, b) R^ representa n-butilo, R3 representa metilo, y Z representa el grupo XVI, en donde R2' representa metilo, c) R representa n-butilo, R3 representa metilo, y Z representa el grupo XVI, en donde R2' representa 3-(di-n-butilamino)-propilo.
Un objeto adicional de la presente invención se refiere al uso de compuestos de Fórmula II para la preparación de dronedarona y de sus sales aceptables farmacéuticamente.
De esta forma, de acuerdo a otra característica presente invención, la dronedarona de fórmula: y sus sales aceptables farmacéuticamente se pueden obtener: a) tratando un derivado de 5-N-alquilamido-benzofurano de fórmula general: en donde R3 tiene el mismo significado que anteriormente, por ejemplo metilo, con un ácido fuerte tal como un hidrácido, por ejemplo ácido clorhídrico, para formar una sal de adición (denominada también «sal de adición de ácido») del 2-n-butil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoil}-5-amino-benzofurano de fórmula: la Esta sal se trata con un agente básico tal como un hidróxido de metal alcalino, para producir este compuesto de Fórmula la en forma de base libre, b) acoplando este derivado de 5-amino-benzofurano de fórmula la con cloruro de metanosulfonilo para formar el compuesto dronedarona en forma de base libre, que se puede hacer reaccionar, en caso necesario, con un ácido para producir una sal aceptable farmacéuticamente de este compuesto.
Los derivados de 5-N-alquilamido-benzofurano de fórmula lla se pueden obtener como tales utilizando una serie de etapas, de acuerdo a las cuales: a) se hace reaccionar un derivado de N-fenil-alquilamida de fórmula general: IV en donde R3 tiene el mismo significado que anteriormente, con un éster de fórmula general: Va en donde R4 y Hal tienen los mismos significados que anteriormente, en presencia de un agente básico, por calentamiento en un solvente polar, para formar un éster de fórmula general: Vía en donde R3 y R4 tienen los mismos significados que anteriormente, b) se saponifica el éster de fórmula Vla en presencia de una base fuerte, en donde la reacción se desarrolla a temperatura ambiente y en un solvente apropiado, para dar una sal de derivado de ácido carboxílico que se trata con un ácido fuerte para formar el derivado de ácido carboxílico de Fórmula general: Vlla en donde R3 tiene el mismo significado que anteriormente, c) se cicla el derivado de ácido carboxílico de fórmula Vlla por calentamiento en un solvente aprótico y en presencia de una base orgánica y de un halogenuro de benceno sulfonilo, para formar un derivado de benzofurano de fórmula general: Villa en donde R3 tiene el mismo significado que anteriormente, d) se acopla el derivado de benzofurano de fórmula VIII un halogenuro de acilo de fórmula general: IX en donde R5 y Hal tienen los mismos significados que anteriormente, en presencia de un ácido de Lewis y en un solvente no polar; la mezcla de reacción formada de este modo se hidroliza seguidamente en presencia de un ácido fuerte para formar una cetona de fórmula general: Xa en donde R3 y R5 tienen los mismos significados que anteriormente, e) se desalquila la cetona de fórmula Xa en presencia de cloruro de aluminio y en un solvente no polar, para formar un derivado 4-hidroxi-fenilo de fórmula general: Xla en donde R3 tiene el mismo significado que anteriormente, f) se hace reaccionar el derivado 4-hidroxi-fenilo de fórmula Xla con un halogenuro de alquilo de fórmula general: Hal-(CH2)3-N(C4H9-n)2 Xlla en donde Hal tiene el mismo significado que anteriormente, en donde la reacción se produce en presencia de un agente básico y por calentamiento en un solvente polar, para formar el compuesto deseado de fórmula lla- El siguiente Ejemplo no limitante ilustra la invención.
Preparaciones: N-(3-formil-4-hidroxi-fenil)-acetamida (compuesto En un reactor de 500 mi se cargan 25 g de N-(4-hidroxi-fenil)-acetamida (0.165 moles; 1 equivalente) y 92.7 g de ácido trifluoroacético (0.661 moles; 4 equivalentes). Se agita y, seguidamente, se agregan en pequeñas porciones, 92.7 g de hexametilen-tetramina (0.661 moles; 4 equivalentes). La reacción es exotérmica. Se mantiene, entonces, una temperatura de 70°C durante 18 horas, controlando la evolución de la reacción por cromatografía de capa fina (eluyente: tolueno/etanol 8/2). La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, que sufre un espesamiento, y se diluye por adición de 200 mi de agua para facilitar la agitación. A continuación, se agregan 100 mi de acetato etílico. Se agita y se deja decantar. Se agregan 300 mi de agua y 200 mi de acetato etílico, se agita y, a continuación, se decanta. Se retira inicialmente la fase acuosa y, seguidamente, la fase orgánica. Entonces, se lava la fase orgánica dos veces con 150 mi en total de agua para recoger, tras la decantación, una nueva fase orgánica y una nueva fase acuosa. Seguidamente, esta nueva fase orgánica se concentra en un evaporador rotativo (t° = 45°C; 50 mm Hg). Se obtienen de esta forma 14 g del compuesto deseado, en forma de cristales recuperados a partir de una solución roja anaranjada.
RMN 1H (DMSO-d6).
RMN 3C (DMSO-de).
I5 20 B. 2-(2-formil-4-N-acetamido-fenoxi)-hexanoato de metilo (compuesto VI: R,= n-C4H9; R3= CH3; R4= CH3); En un matraz de Erlenmeyer, se cargan 5.1 g de N-(3-formil-4-hidroxi-fenil)-acetamida (compuesto IV) (0.028 mmoles; 1 equivalente) y 10 mi de N , N-dimeti Iformam ida (2 volúmenes). La mezcla de reacción se agita a 50°C, lo cual proporciona una primera solución de color anaranjado oscuro.
En un reactor de 50 mi, se introducen carbonato de potasio (0.6 equivalentes) y 8 mi de N,N-dimetilformamida (1.5 volúmenes). Se agita a 50°C y, a continuación, se agrega la primera solución. Se sigue agitando durante 1 hora a 50°C y se obtiene una segunda solución.
A continuación, se prepara una solución de 6.5 g de 2-bromo-hexanoato de metilo (compuesto V) (1.05 equivalentes) en 5 mi de ?,?-dimetilformamida, que se agrega a la segunda solución y, entonces, se agita el conjunto a 75°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se recoge con 15 mi de diclorometano y 15 mi de agua, se agita, se decanta y se retiran las 2 fases. La fase de diclorometano se lava con agua (3 x 10 mi) y seguidamente esta fase de concentra en el evaporador rotativo para obtener 9 g de cristales de color pardo. Se vuelven a empastar estos cristales con 20 mi de agua y, a continuación, se les aplasta con la espátula para recuperar los cristales finamente divididos en suspensión en el agua. Seguidamente, se filtra, lo que proporciona 8.9 g de cristales húmedos, que se recogen en 25 mi de metil ferc-butil éter. Se agregan 5 mi de metanol y se calienta entonces a reflujo durante 1 hora en presencia de negro (0.1 g). La mezcla de reacción se filtra en caliente sobre celite y a continuación se concentra al 50%. De esta forma, se recuperan 4 g de un precipitado con una pureza orgánica de 98%. El filtrado se concentra nuevamente y después se agita a temperatura ambiente, lo que determina la aparición de un nuevo precipitado que se filtra y se seca. De esta manera, se recuperan 1.6 g del compuesto deseado.
RMN 1H (CDCI3).
RMN 3C (CDCI3).
C. Acido 2-(2-formil-4-N-acetamido-fenoxi)-hexanoico (compuesto VII: R,= n-C4H9 ; R3= CH3); En un matraz de fondo redondo se introducen 3.5 g de 2-(2-formil-4-N-acetamido-fenoxi)-hexanoato de metilo (compuesto VI) (0.0114 mol; 1 equivalente) y, a continuación, aproximadamente 15 mi de metil ferc-butil éter (aproximadamente 3 volúmenes). Se agita a temperatura ambiente para formar una suspensión de tal éster. A continuación, se agrega una solución de hidróxido sódico (0.57 g/5 mi de agua) y se agita durante 1 hora. Se agregan entonces 5 mi de agua y se prosigue la agitación hasta obtener una solución total del compuesto éster. De esta forma, se recuperan dos fases, una de metil íerc-butil éter, y la otra acuosa, que contiene un ácido carboxílico. Se decantan estas dos fases y, a continuación, se agregan a la fase acuosa (pH = 14) 5 mi de ácido clorhídrico al 36%/5 mi de agua. Se lleva la fase acuosa a pH = 1, lo que provoca la aparición de un precipitado amarillo, y después se agita durante 30 min a temperatura ambiente. El precipitado se filtra sobre vidrio sinterizado, lo que proporciona una masa de 3.1 g de 99.7% de pureza orgánica y de color amarillo anaranjado. Esta masa se recoge en 20 mi de acetona, se lleva a reflujo y, seguidamente, se filtra en caliente. De esta manera, se recuperan 1.7 g de compuesto blanco húmedo, que se seca para dar 1.5 g del compuesto deseado en forma de cristales blancos con una pureza orgánica de 99.7%.
RMN 1H (DMSO-d6).
RMN C (DMSO-d6).
D. 2-n-butíl-5-N-acetamido-benzofurano (compuesto VIII: n-C4H9; R3= CH3); En un matraz de fondo redondo, se cargan 1 g de cloruro de bencenosulfonilo y 1 mi de tolueno. Se agita, se introducen 1.3 g de trietilamina (3.6 equivalentes) y se agita nuevamente a 80°C durante 20 min, lo que ennegrece progresivamente la mezcla de reacción. Se introduce, a continuación, una solución de 1 g de ácido 2-(2-formil-4-N-acetamido-fenoxi)-hexanoico (compuesto VII) (0.00355 moles; 1 equivalente) en 3 mi de tolueno y 2 mi de metil rerc-butil éter. Se calienta a 80°C durante 2 horas, controlando en todo momento la cinética de la reacción por cromatografía de fase gaseosa. Se lleva la mezcla de reacción a aproximadamente 50°C y se hidroliza por la adición de 4 mi de agua. Se decanta y se retiran la fase de tolueno y la fase acuosa. A esta fase orgánica se agregan 2 mi de agua y 0.2 de ácido clorhídrico al 36%. Se agita durante 5 min, se decanta y se retiran las dos fases. La fase de tolueno se lava con 2 mi de agua, se decanta y se retiran las dos fases. La fase orgánica se lava con una solución de 0.9 g de hidróxido de sodio al 23% en 1.5 mi de agua. Se agita, se decanta y se lava la fase de tolueno con una solución 2 g de cloruro de sodio al 10%. Se decanta, se retiran las dos fases y se concentra la fase de tolueno en el evaporador rotativo, para recuperar 1.1 g del compuesto deseado, en forma de un aceite pardo.
RMN 1H (CDCI3).
RMN 13C (CDCI3).
E. 2-n-butil-3-(4-metoxi-benzoil)-5-N-acetamido-benzofurano (compuesto X: RA= n-C4H9; R3= CH3; R5 = CH3); En un reactor de 250 mi, se cargan 10 g de 2-A7-butil-5-N-acetamido-benzofurano (compuesto VIII) (0.04 moles; 1 equivalente) y, a continuación, una solución de 29.4 g de cloruro de 4-metoxi-benzoilo (compuesto IX) (0.054 moles; 1.25 g equivalentes) en dicloroetano. Se agita el conjunto a 40°C hasta lograr la disolución total y, seguidamente, se agregan en pequeñas porciones 8.8 g de cloruro férrico (0.054 moles; 1.25 equivalentes). La temperatura se mantiene a 40°C durante 1 hora, controlando la evolución de la reacción. Se hidroliza la mezcla de reacción por la adición de 100 mi de agua, y se calienta a 50°C. Seguidamente, se decantan las dos fases y se recupera la fase orgánica, que se concentra al vacio en el evaporador rotativo. De esta forma, se obtienen 21 g de un aceite anaranjado que forma cristales. Este aceite se recoge en 40 mi de acetato etílico (2 volúmenes) y se lleva a reflujo en un matraz de fondo redondo, lo que determina la solubilización de los cristales. Bajo agitación, se deja que la mezcla de reacción retorne a la temperatura ambiente, lo que genera la aparición de un precipitado, que se mantiene en contacto con un baño helado (5°C) durante 10 min. Se filtra la mezcla de reacción y se recuperan cristales de color amarillo pálido. Se seca en la estufa al vacío a 50°C y se obtienen 10.1 g de cristales. Estos cristales se recogen en acetato etílico (4 volúmenes) y, a continuación, se lleva el conjunto a reflujo hasta la disolución. Se deja enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y entonces se filtran los cristales formados sobre vidrio sinterizado. Se lava con 10 mi de acetato etílico y se secan los cristales obtenidos en la estufa al vacío a 50°C, lo cual proporciona 8.2 g del compuesto deseado en forma de un primer chorro de cristales (pureza orgánica: 99.7%), y 1.3 g del mismo compuesto en forma de un segundo chorro de cristales (pureza orgánica: 99.1%).
RMN1H (CDCI3).
RMN 13C (CDCI3).
F. 2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-5-N-acetamido-benzofurano (compuesto XI: R = n-C4H9; R3= CH3); En un reactor de 250 mi, se cargan 5 g de 2-n-butil-3-(4-metoxi-benzoil)-5-N-acetamido-benzofurano (compuesto X) (0.0137 moles; 1 equivalente) y 15 mi de clorobenceno (3 volúmenes). Se agita a 60°C hasta la disolución parcial del derivado metoxi y, a continuación, se agregan, de una sola vez, 5.5 g de cloruro de aluminio (0.0411 moles; 3 equivalentes), lo que provoca una modificación de la mezcla de reacción. Se disuelve el derivado metoxi y se mantiene una temperatura de 60°C durante 4 horas. A continuación, se hidroliza por adición de 15 mi de agua (3 volúmenes), agitando aproximadamente 45°C +/-5°C. Se extrae entonces la mezcla de reacción con n-butanol a una temperatura de aproximadamente 45°C. Se decanta en caliente y se retiran las dos fases. De este modo, se recupera una fase de butanol en donde se observa un precipitado que aparece cuando disminuye la temperatura. Se filtra la fase orgánica y se recuperan de esta forma 2 g de un producto blanco. El filtrado se concentra al vacio en el evaporador rotativo y, a continuación, se recogen en acetato etílico (2 volúmenes) los 4 g de aceite obtenido de esta manera, así como el precipitado. Se calienta entonces a reflujo para disolver las partículas, dejando al mismo tiempo que la mezcla de reacción regrese a temperatura ambiente. Se filtran los cristales obtenidos y de este modo se recuperan 1.3 g de un producto ligeramente amarillo (pureza orgánica: 97.9%). Se lleva a cabo una nueva recristalización en acetato etílico a partir del filtrado obtenido, lo que permite recuperar 0.8 g del compuesto deseado, con una pureza orgánica de 96.6%.
RMN 1H (DMSO-d6).
RMN 13C (DMSO-de).
G 2-n-butil-3-{4-r3-(di-n-butilamino)-propoxi1-benzoil)-5-N-acetamido-benzof urano (compuesto II: Ri= n-C H9; R2= 3-(di-n-butilamino)-propilo; R3= CH3); En un matraz de fondo redondo de triple cuello, se cargan 4 g de 2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil)-5-N-acetamido-benzofurano (compuesto XI) (0.0114 mol; 1 equivalente), 2.1 g de carbonato de potasio (1.3 equivalentes) y 15 mi de metil etil cetona. La mezcla de reacción se agita, a temperatura de 80°C se agregan 2.8 g de -cloro-3-(di-n-butilamino)-propano (compuesto XII) (0.0137 mol; 1.2 equivalentes) y se calienta el conjunto a temperatura de reflujo del metil etil cetona durante al menos 8 horas. Se recoge el depósito blanco formado alrededor del matraz de fondo redondo y, a continuación, se agita nuevamente, agregando 0.1 equivalentes de cloramina suplementaria. El calentamiento se continúa durante aproximadamente 5 horas y, entonces, la mezcla de reacción se concentra al vacio en el evaporador rotativo. El aceite obtenido de este modo se recoge en 15 mi de agua y 15 mi de metil terc-butil éter, se decanta y se retiran las dos fases. La fase orgánica se lava con 0.5 equivalentes de ácido acético en 15 mi de agua. Se agita, se decanta y se lava la fase orgánica con 15 mi de agua. Esta fase orgánica se concentra y se recuperan de este modo 5.2 g del compuesto deseado, en forma de un aceite blancuzco.
RMN 1H (CDCI3) Ejemplo Hidrocloruro de 2-n-butil-3-(4-r3-(di-n-butilamino)-propoxi1-benzoil)-5-N-amino-benzo-furano (compuesto I: R^= n-C4H9; R2= 3-(di-n-butilamino)-propilo); En un reactor, se introduce 1 equivalente de 2-n-butil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoil}-5-N-acetamido-benzofurano (compuesto II) y 4 volúmenes de etanol. Se agregan, entonces, 6 equivalentes de ácido clorhídrico al 36% y se calienta la mezcla de reacción a reflujo, lo que forma el hidrocloruro deseado. A temperatura ambiente, se lleva a cabo seguidamente un lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa de carbonato sódico, de manera que se libera este hidrocloruro, que pasa a la fase acuosa, en donde es extraído.
De esta manera, se obtiene el compuesto deseado con una pureza orgánica de 93% Indice de conversión del compuesto II: 100%.
La conversión del hidrocloruro de 2- 7-butil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoil}-5-amino-benzofurano en hidrocloruro de dronedarona se lleva a cabo seguidamente de la forma descrita en la patente EP 0471609.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento de preparación de derivados io-benzofurano de fórmula general: I así como de sus sales de adición de ácido, en donde Ri representa hidrógeno o un grupo alquilo y R2 representa un grupo alquilo o dialquilaminoalquilo, caracterizado porque se trata con un ácido fuerte un derivado de 5-N-alquilamido-benzofurano de fórmula general: II en donde R-¡ y R2 tienen los mismos significados que anteriormente, y R3 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, para formar una sal de adición de ácido del compuesto de fórmula I, sal que se trata, en caso necesario, con un agente básico para formar este compuesto de fórmula I en forma de base libre.
2. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado porque: • R representa un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado, • R2 representa un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado, o un grupo dialquilaminoalquilo, en donde cada grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es lineal o ramificado.
3. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque: • R-i representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, • R2 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o un grupo dialquilaminoalquilo, en donde cada grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es lineal o ramificado.
4. Procedimiento de acuerdo a una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el derivado de 5-N-acetamido-benzofurano de fórmula II se obtiene por la reacción entre un derivado 4-hidroxi-fenilo de fórmula general: XI en donde representa hidrógeno o un grupo alquilo, y R3 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, con un halogenuro de alquilo de fórmula general: Hal - R2 XII en donde R2 representa un grupo alquilo o dialquilaminoalquilo y Hal representa un halógeno, en donde la reacción tiene lugar en presencia de un agente básico y por calentamiento en un solvente polar, para formar el compuesto deseado .
5. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizado porque el derivado 4-hidroxi-fenilo de fórmula XI se obtiene por desalquilación de una cetona de fórmula general: X en donde R- representa hidrógeno o un grupo alquilo, y R3 y R5 representan, independientemente entre sí, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, en presencia de cloruro de aluminio y en un solvente no polar para formar el compuesto deseado.
6. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 5, caracterizado porque la cetona de fórmula X se obtiene por acoplamiento entre, por una parte, un derivado de benzofurano de fórmula general: VIII en donde representa hidrógeno o un grupo alquilo, y R3 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado y, por otra parte, un halogenuro de acilo de fórmula general : IX en donde R5 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y Hal representa un halógeno, en presencia de un ácido de Lewis y en un solvente no polar, en donde la mezcla de reacción formada de este modo se hidroliza a continuación, en presencia de un ácido fuerte para formar el compuesto deseado.
7. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 6, caracterizado porque el derivado de benzofurano de fórmula VIII se obtiene por ciclación de un derivado de ácido carboxílico de fórmula general: VII en donde R1 representa hidrógeno o un grupo alquilo, y R3 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, por calentamiento en un solvente aprótico y en presencia de una base orgánica y de un halogenuro de bencenosulfonilo para formar el compuesto deseado.
8. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 7, caracterizado porque el derivado de ácido carboxílico de fórmula VII se obtiene por saponificación de un éster de fórmula general: en donde ? representa hidrógeno o un grupo alquilo, y R3 y R4 representan, independientemente entre sí, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, en presencia de una base fuerte, en donde la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente y en un solvente apropiado, para dar una sal del derivado de ácido carboxílico que, a continuación, se trata con un ácido fuerte para formar el compuesto deseado.
9. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque el éster de fórmula VI se obtiene haciendo reaccionar un derivado de N-fenil-alquilamida de fórmula general: IV en donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado con un éster de fórmula general: V en donde representa hidrógeno o un grupo alquilo, y R4 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y Hal representa un halógeno, en presencia de un agente básico y por calentamiento en un solvente polar para formar el compuesto deseado.
10. Procedimiento para la preparación del 2-n-butil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoil}-5-metanosulfonamido-benzofurano o dronedarona de fórmula: así como de sus sales aceptables farmacéuticamente, caracterizado porque: a) se trata un derivado de 5-N-alquilamido-benzofurano de fórmula general: en donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, con un ácido fuerte, para formar una sal de adición de ácido del 2-n-butil-3-{4-[3-(di-n-butilam¡no)-propoxi]-benzoil}-5-amino-benzofurano de fórmula: y esta sal se trata con un agente básico para producir este compuesto de fórmula la en forma de base libre, b) se acopla el 2-n-butil-3-{4-[3-(di-n-butilamino)-propoxi]-benzoil}-5-amino-benzofurano obtenido de esta manera con cloruro de metanosulfonilo para formar el compuesto dronedarona en forma de una base libre, que se puede hacer reaccionar, en caso necesario, con un ácido para producir una sal aceptable farmacéuticamente de este compuesto.
11. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación 10, caracterizado porque el derivado de 5-N-alquilamido-benzofurano de fórmula lia se obtiene utilizando una serie de etapas, de acuerdo a las cuales: a) se hace reaccionar un derivado de N-fenil-alquilamida de fórmula general: IV en donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, con un éster de fórmula general: Va en donde R representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y Hal representa un halógeno, en presencia de un agente básico y por calentamiento en un solvente polar, para formar un éster de fórmula general: Via en donde R3 y R4 tienen los mismos significados que anteriormente, b) el éster de fórmula Vía se saponifica en presencia de una base fuerte, en donde la reacción tiene lugar a temperatura ambiente y en un solvente apropiado, para dar una sal de derivado de ácido carboxílico, que se trata con un ácido fuerte para formar el derivado de ácido carboxílico de fórmula general: Vlla en donde R3 tiene el mismo significado que anteriormente, c) se cicla el derivado de ácido carboxílico de fórmula 11 a por calentamiento en un solvente aprótico y en presencia de una base orgánica y de un halogenuro de bencenosulfonilo, para formar un derivado de benzofurano de fórmula general: Villa en donde R3 tiene el mismo significado que anteriormente, d) se acopla el derivado de benzofurano de fórmula Villa con un halogenuro de acilo de fórmula general: IX en donde R5 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y Hal representa un halógeno, en presencia de un ácido de Lewis y en un solvente no polar, en donde la mezcla de reacción formada de este modo se hidroliza a continuación, en presencia de un ácido fuerte, para formar una cetona de fórmula general: Xa en donde R3 y R5 tienen los mismos significados que anteriormente, e) se desalquila la cetona de fórmula Xa en presencia de cloruro de aluminio y en un solvente no polar, para formar un derivado 4-hidroxi-fenilo de fórmula general: Xla en donde R3 tiene el mismo significado que anteriormente, f) se hace reaccionar el derivado 4-hidroxi-fenilo de fórmula con un halogenuro de alquilo de fórmula general: Hal-(CH2)3-N(C4H9 Xlla en donde Hal tiene el mismo significado que anteriormente, en donde la reacción tiene lugar en presencia de un agente básico y por calentamiento en un solvente polar, para formar el compuesto deseado de fórmula lla.
12. Procedimiento de acuerdo a las reivindicaciones 10 u 11, caracterizado porque R3, R4 y R5 representan, independientemente entre sí, metilo, y Hal representa cloro o bromo.
13. Derivados de N-fenil-alquílamida de fórmula general: XIII en donde R3 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, e Y representa hidrógeno o un grupo de fórmula general: O - CjH - C - 0-R6 Rr XIV en donde y R6 representan, independientemente entre sí, hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, con exclusión de los compuestos en donde R3 = Me, Et, isopropilo e Y= H.
14. Derivado de N-fenil-alquilamida de acuerdo a la reivindicación 13, caracterizado porque R3 representa metilo e Y representa el grupo XIV, en donde R representa p-butilo y R6 representa metilo.
15. Derivado de N-fenil-alquilamida de acuerdo a la reivindicación 13, caracterizado porque R3 representa metilo e Y representa el grupo XIV, en donde R representa n-butilo y Rs representa hidrógeno.
16. Derivados de 5-N-alquilamido-benzofurano de fórmula general: XV en donde R^ representa hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y R3 representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, y Z representa hidrógeno o un grupo de fórmula general: XVI en donde R2' representa hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado, o un grupo dialquilaminoalquilo, en donde cada grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es lineal o ramificado, con exclusión de los compuestos en donde R3 = Me, Z = H y R'-, = H, Me, Et, n-Bu.
17. Derivado de 5-N-alquilamido-benzofurano de acuerdo a la reivindicación 16, caracterizado porque R representa n-butilo, R3 representa metilo y Z representa el grupo XVI, en donde R2' representa hidrógeno.
18. Derivado de 5-N-alquilamido-benzofurano de acuerdo a la reivindicación 16, caracterizado porque R representa n-butilo, R3 representa metilo y Z representa el grupo XVI, en donde R2' representa metilo.
19. Derivado de 5-N-alquilamido-benzofurano de acuerdo a la reivindicación 16, caracterizado porque R-,' representa n-butilo, R3 representa metilo y Z representa el grupo XVI, en donde R2' representa 3-(di-n-butilamino)-propilo.
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