CN102906081A - 制备氨基苯并呋喃衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备通式(I)的5-氨基苯并呋喃衍生物的方法，其中R1表示氢或烷基且R2表示烷基或二烷基氨基烷基。根据本发明，式(I)的化合物如下制备，用强酸处理以下通式(II)的5-N-烷基酰氨基苯并呋喃衍生物以形成式(I)的化合物的酸加成盐，其中R1和R2具有与之前相同的含义且R3表示烷基，如果必要的话，该盐本身用碱性试剂处理以形成游离碱形式的该式(I)的化合物。

Description

制备氨基苯并呋喃衍生物的方法
本发明一般涉及氨基苯并呋喃衍生物的制备。
更具体地，本发明涉及制备以下通式的5-氨基苯并呋喃衍生物及其加成盐的方法：
其中R1表示氢或烷基且R2表示烷基或二烷基氨基烷基。
在上式I中：
·R1具体地表示直链或支链的C1-C8烷基，尤其是直链或支链的C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，
·R2具体地表示直链或支链的C1-C8烷基，尤其是直链或支链的C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基或二烷基氨基烷基，其中各直链或支链的烷基为C1-C8，尤其是其中各直链或支链的烷基为C1-C4，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
特别地，R1表示正丁基且R2表示3-(二正丁基氨基)丙基。
在以上式I的化合物中，已证明专利EP 0471609中公开的2-正丁基-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-5-氨基苯并呋喃可特别有用于作为最终制备氨基烷氧基苯甲酰基苯并呋喃衍生物的中间体产物，特别是用于制备2-正丁基-3-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-5-甲磺酰氨基苯并呋喃，通常称为决奈达隆，及其药学上可接受的盐。该甲磺酰氨基苯并呋喃衍生物公开于之前所述的专利中，而且公开了其治疗用途，尤其是在心血管领域，其中证明其是特别有利的，例如作为抗心律失常药。
此外，同一篇专利EP 0471609公开了使用2-正丁基-3-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-5-硝基苯并呋喃合成2-正丁基-3-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-5-氨基苯并呋喃的方法，其在加压下在作为催化剂的氧化铂的存在下用氢气还原，以得到所需化合物。
然而，该方法具有固有的缺点，尤其在于所用的反应类型，即在压力下的氢化，其必然伴随工业风险。
因此对寻找能克服该缺点和不利的制备2-正丁基-3-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-5-氨基苯并呋喃的方法具有很大兴趣。
专利申请US 4666931和文章Chemistry of Heterocyclic Compounds(1975)，vol.11，pp.1361-1364，Journal of Organometallic Chemistry(1998)，vol.560，pp.163-167和Bulletin of the Chemical Society of Japan(1967)，vol.40，pp.1724-1726公开了N-苯基烷基酰胺和5-N-烷基酰氨基苯并呋喃衍生物，但没有以任何方式表明它们在制备根据本发明的式(I)化合物中的用途。
而且，WO 03/040120公开了以六步制备决奈达隆的方法，其使用Friedel-Crafts反应。然而，该文献没有公开包括用强酸处理根据本发明的式(IIa)的5-N-烷基酰氨基苯并呋喃衍生物的简单步骤的决奈达隆的制备。
根据本发明，式I的5-氨基苯并呋喃衍生物可通过用强酸(如氢卤酸(hydracid)，例如氢氟酸)处理以下通式的5-N-烷基酰氨基苯并呋喃衍生物而制备：
Figure BDA00002453403900021
其中R1和R2具有与之前相同的含义且R3表示直链或支链的C1-C4烷基(例如甲基)，以形成式I的化合物的酸加成盐，如果必要的话，该盐本身用碱性试剂(如碱金属氢氧化物)处理，以得到游离碱形式的该式I的化合物。
在上文和下文中，除非特别提及，否则：
术语"强酸"是指具有非常高的将质子引入反应介质的能力且特征在于在水溶液中的pKa小于或等于1的任何化学化合物。术语"强酸"尤其是指任何氢卤酸，如选自盐酸、氢溴酸和氢氟酸。
术语"碱性试剂"是指对质子H+具有高亲和力且特征在于在水溶液中的pKa大于7的任何化学化合物。术语"碱性试剂"尤其是指任何类型的碱，如选自有机碱、弱碱和强碱，尤其选自叔胺、碱金属碳酸盐和碱金属氢氧化物。
术语"强碱"是指对质子H+具有非常高亲和力且特征在于在水溶液中的pKa大于14的任何化学化合物。术语"强碱"尤其是指任何碱金属氢氧化物，如选自氢氧化钠和氢氧化钾。
酸处理可在极性溶剂(如醇，例如乙醇)中进行，使用通常过量的酸，例如每当量式II的化合物使用1至6当量的这种酸。
而且，可在从反应介质(在其中形成盐)分离后，用碱性试剂处理式I的化合物的酸加成盐，或者相反，在原位(即在相同反应介质)中进行处理。
式II的起始化合物可根据以下反应方案制备：
Figure BDA00002453403900031
即起始于式III的化合物(其中R3具有与之前相同的含义)，将该化合物在三氟乙酸的存在下在合适的溶剂(通常为胺，例如六亚甲基四胺)中加热，以形成式IV的N-苯基烷基酰胺衍生物，其中R3具有与之前相同的含义。
然后在碱性试剂(通常为弱碱，如碱金属碳酸盐)的存在下，将该式IV的酰胺与式V的酯(其中R1具有与之前相同的含义，R4表示直链或支链的C1-C4烷基且Hal表示卤素，例如溴)反应，且通过在极性溶剂中加热，以形成式VI的酯，其中R1、R3和R4具有与之前相同的含义。
然后将式VI的酯在强碱(通常为碱金属氢氧化物)的存在下皂化，该反应通常在室温在合适的溶剂(例如醚)中进行，以得到羧酸衍生物的盐，将其用强酸(如氢卤酸，例如氢氟酸)处理，得到式VII的羧酸衍生物，其中R1和R3具有与之前相同的含义。
然后将由此获得的式VII化合物环化为式VIII的苯并呋喃衍生物，其中R1和R3具有与之前相同的含义，该环化在有机碱(通常为叔胺)，以及苯磺酰氯的存在下进行。该反应通常通过在合适的溶剂(通常为非质子溶剂，如芳香烃或醚)中进行。
然后将由此获得的式VIII的苯并呋喃衍生物与式IX的酰基卤(其中R5表示直链或支链的C1-C4烷基，例如甲基，且Hal具有与之前相同的含义，例如氯)偶合，该偶合在路易斯酸(Lewis acid)(例如氯化铁)的存在下，在非极性溶剂(例如卤化的化合物)中进行。然后在强酸(例如氢卤酸)的存在下，水解由此获得的反应介质，以制备式X的酮，其中R1、R3和R5具有与之前相同的含义。
然后将该式X的酮通过在氯化铝的存在下且在非极性溶剂(通常为卤化的溶剂，如氯苯)中加热去烷基化，以形成式XI的4-羟基苯基衍生物，其中R1和R3具有与之前相同的含义。
之后，将式XI的化合物与式XII的烷基卤(其中R2具有与之前相同的含义，且Hal具有与之前相同的含义，例如氯)反应，该反应在碱性试剂(如碱金属碳酸盐)的存在下且通常通过在极性溶剂(如酮)中加热进行，以得到所需的式II的化合物。
本发明另一主题涉及以下通式的N-苯基烷基酰胺衍生物：
Figure BDA00002453403900051
其中R3具有与之前相同的含义且Y表示氢或以下通式的基团：
Figure BDA00002453403900061
其中R1’和R6彼此独立地表示氢或直链或支链的C1-C4烷基，
排除以下化合物：其中R3=Me、Et或异丙基且Y=H。
在通式XIII的N-苯基烷基酰胺衍生物中，可提及以下那些，其中R3表示直链或支链的C1-C4烷基且Y表示通式XIV的基团：
其中R1’和R6彼此独立地表示氢或直链或支链的C1-C4烷基。
在式XIII的化合物中，可提及以下亚组，其中Y表示氢或基团XIV，其中R1表示正丁基，也可提及式XIII的化合物，其中R3表示甲基。
而且，在式XIII的化合物中，可进一步提及以下亚组，其中R3表示甲基，Y表示氢或基团XIV，其中R1表示正丁基且R6表示氢或甲基。
因此，式XIII的N-苯基烷基酰胺衍生物的亚组可为以下那些，其中：
a)R3表示甲基且Y表示基团XIV，其中R1’表示正丁基且R6表示甲基，
b)R3表示甲基且Y表示基团XIV，其中R1’表示正丁基且R6表示氢。
此外，本发明另一主题涉及以下通式的5-N-烷基酰氨基苯并呋喃衍生物：
Figure BDA00002453403900063
其中R1’和R3具有与之前相同的含义且Z表示氢或以下通式的基团：
Figure BDA00002453403900071
其中R2’表示氢、直链或支链的C1-C4烷基或二烷基氨基烷基，其中各直链或支链的烷基为C1-C4，
排除以下化合物：其中R3=Me，Z=H且R’1=H、Me、Et或n-Bu。
在以下通式XV的5-N-烷基酰氨基苯并呋喃衍生物中，可提及以下那些，其中R1’表示氢或直链或支链的C1-C4烷基，R3表示直链或支链的C1-C4烷基且Z表示通式XVI的基团：
Figure BDA00002453403900072
其中R2’表示氢、直链或支链的C1-C4烷基或二烷基氨基烷基，其中各直链或支链的烷基为C1-C4。
在上式XV的化合物中，可提及以下那些，其中R1’表示正丁基，也可提及式XV的化合物，其中R3表示甲基。
而且，在式XV的化合物中，可提及以下亚组，其中Z表示氢或基团XVI，其中R2’表示氢、甲基或3-(二正丁基氨基)丙基。
而且，在式XV的化合物中，也可提及以下那些，其中R1’表示正丁基，R3表示甲基且R2’表示氢、甲基或3-(二正丁基氨基)丙基。
因此，式XV的5-N-烷基酰氨基苯并呋喃衍生物的亚组可为以下那些，其中：
a)R1’表示正丁基，R3表示甲基且Z表示基团XVI，其中R2’表示氢，
b)R1’表示正丁基，R3表示甲基且Z表示基团XVI，其中R2’表示甲基，
c)R1’表示正丁基，R3表示甲基且Z表示基团XVI，其中R2’表示3-(二正丁基氨基)丙基。
本发明另一主题涉及式II的化合物在制备决奈达隆及其药学上可接受的盐中的用途。
因此，根据本发明的另一特征，可如下获得下式的决奈达隆：
Figure BDA00002453403900081
及其药学上可接受的盐：
a)用强酸如氢卤酸(例如氢氟酸)处理以下通式的5-N-烷基酰氨基苯并呋喃衍生物：
Figure BDA00002453403900082
其中R3具有与之前相同的含义(例如甲基)，以形成下式的2-正丁基-3-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-5-氨基苯并呋喃的加成盐(也称为“酸加成盐”)：
Figure BDA00002453403900083
该盐本身用碱性试剂(如碱金属氢氧化物)处理，以得到游离碱形式的式Ia的该化合物，
b)将该式Ia的5-氨基苯并呋喃衍生物与甲磺酰氯偶合，以形成游离碱形式的决奈达隆化合物，如果必要的话，其可与酸反应以制备该化合物的药学上可接受的盐。
式IIa的5-N-烷基酰氨基苯并呋喃衍生物可本身通过进行一系列步骤获得，根据这些步骤：
a)将以下通式的N-苯基烷基酰胺衍生物与以下通式的酯反应：
式IV中R3具有与之前相同的含义，
Figure BDA00002453403900092
式Va中R4和Hal具有与之前相同的含义，且在碱性试剂的存在下通过在极性溶剂中加热进行该反应，以形成以下通式的酯：
Figure BDA00002453403900093
其中R3和R4具有与之前相同的含义，
b)将式VIa的酯在强碱的存在下皂化，该反应在室温在合适的溶剂中进行，以得到羧酸衍生物，将其用强酸处理，以形成以下通式的羧酸衍生物：
Figure BDA00002453403900094
其中R3具有与之前相同的含义，
c)将式VIIa的羧酸衍生物通过在非质子溶剂中且在有机碱和苯磺酰卤的存在下加热环化，以形成以下通式的苯并呋喃衍生物：
Figure BDA00002453403900101
其中R3具有与之前相同的含义，
d)将式VIIIa的苯并呋喃衍生物与以下通式的酰卤偶合：
Figure BDA00002453403900102
其中R5和Hal具有与之前相同的含义，该反应在路易斯酸的存在下且在非极性溶剂中进行，然后将由此形成的反应介质在强酸的存在下水解，以形成以下通式的酮：
Figure BDA00002453403900103
其中R3和R5具有与之前相同的含义，
e)将式Xa的酮在氯化铝的存在下且在非极性溶剂中去烷基化，以形成以下通式的4-羟基苯基衍生物：
Figure BDA00002453403900104
其中R3具有与之前相同的含义，
f)将式XIa的4-羟基苯基衍生物与以下通式的烷基卤反应：
Hal-(CH2)3-N(C4H9-n)2   XIIa
其中Hal具有与之前相同的含义，该反应在碱性试剂的存在下且通过在极性溶剂中加热进行，以形成式IIa的所需化合物。
以下非限制性实施例阐明了本发明。
制备
A.N-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酰胺(化合物IV：R3=CH3)
将25g N-(4-羟基苯基)乙酰胺(0.165mol；1当量)和92.7g三氟乙酸(0.661mol；4当量)置于500ml反应器中。搅拌混合物，然后滴加92.7g六亚甲基四胺(0.661mol；4当量)。该反应为放热反应。保持70°C的温度18小时，同时通过薄层色谱法监测反应过程(洗脱液：8/2甲苯/甲醇)。将反应介质温热至室温。其变粘稠，并通过添加200ml水稀释以促进搅拌。然后添加100ml乙酸乙酯。持续搅拌且通过沉降分离各相。添加300ml水和200ml乙酸乙酯，搅拌混合物，然后通过沉降分离各相。首先取出水相，然后取出有机相。有机相然后用总共150ml水洗涤两次，以在相分离后收集新的有机相和新的水相。该新的有机相然后在旋转蒸发仪上浓缩(T=45°C；50mmHg)。由此获得14g所需化合物，其为从橙红色溶液回收的晶体形式。
1H NMR (DMSO-d6)
Figure BDA00002453403900111
Figure BDA00002453403900112
13C NMR(DMSO-d6)
Figure BDA00002453403900122
B.2-(2-甲酰基-4-N-乙酰氨基苯氧基)己酸甲酯(化合物VI：R1=n-C4H9；R3=CH3；R4=CH3)
将5.1g N-(3-甲酰基-4-羟基苯基)乙酰胺(化合物IV)(0.028mmol；1当量)和10ml N,N-二甲基甲酰胺(2体积)置于锥形瓶中。反应混合物在50°C搅拌，其得到第一深橙色溶液。
将碳酸钾(0.6当量)和8ml N,N-二甲基甲酰胺(1.5体积)置于50ml反应器中。在50°C搅拌混合物，然后添加第一溶液。在50°C持续搅拌1小时，其得到第二溶液。
然后将6.5g 2-溴代庚酸甲酯(化合物V)(1.05当量)在5ml N,N-二甲基甲酰胺中制备，并添加至第二溶液中，然后将其整体在75°C搅拌5小时。将反应混合物溶于15ml二氯甲烷和15ml水，搅拌，且通过沉降分离两相。将二氯甲烷相用水(3×10ml)洗涤，该相然后在旋转蒸发仪上浓缩，得到9g棕色晶体。将这些晶体在20ml水中再形成浆液，然后通过刮勺破碎，回收悬浮在水中的微细晶体。然后过滤该混合物，其得到8.9g湿晶体，将其溶于25ml甲基叔丁基醚。添加5ml甲醇，然后将混合物在炭黑(0.1g)的存在下回流1小时。将热的反应混合物通过硅藻土过滤，然后浓缩至50%。由此回收4g沉淀，其有机物纯度为98%。再次浓缩滤液，然后在室温搅拌，其导致出现新的沉淀，将其滤出并干燥。由此回收1.6g所需化合物。
1H NMR(CDCl3)
Figure BDA00002453403900132
13C NMR(CDCl3)
Figure BDA00002453403900133
C.2-(2-甲酰基-4-N-乙酰氨基苯氧基)己酸(化合物VII：R1=n-C4H9；R3=CH3)
将3.5g 2-(2-甲酰基-4-N-乙酰氨基苯氧基)己酸甲酯(化合物VI)(0.0114mol；1当量)和约15ml甲基叔丁基醚(约3体积)先后置于圆底烧瓶中。在室温搅拌混合物以形成该酯的悬浮液。然后添加氢氧化钠溶液(0.57g/5ml水)，搅拌混合物1小时。然后添加5ml水且持续搅拌直到达到该酯化合物的完全溶解。由此回收两相，一相为甲基叔丁基醚，另一相为包含羧酸的水相。这两相通过沉降分离，然后将5ml 36%盐酸/5ml水添加至水相(pH=14)中。使水相变为pH 1，其导致出现黄色沉淀，然后在室温搅拌30分钟。通过烧结玻璃(sinter)滤出沉淀，其得到3.1g橙黄色物质，其有机物纯度为99.7%。将该物质溶于20ml丙酮，使之回流然后趁热过滤。由此获得1.7g湿的白色化合物，干燥，得到1.5g白色晶体形式的所需化合物，其有机物纯度为99.7%。
1H NMR(DMSO-d6)
Figure BDA00002453403900141
Figure BDA00002453403900142
13C NMR(DMSO-d6)
Figure BDA00002453403900151
D.2-正丁基-5-N-乙酰氨基苯并呋喃(化合物VIII：R1=n-C4H9；R3=CH3)
将1g苯磺酰氯和1ml甲苯置于圆底烧瓶中。搅拌混合物，引入1.3g三乙胺(3.6当量)且在80°C持续搅拌20分钟，在该时间内该反应介质逐渐变黑。然后引入1g 2-(2-甲酰基-4-N-乙酰氨基苯氧基)己酸(化合物VII)(0.00355mol；1当量)在3ml甲苯和2ml甲基叔丁基醚中的溶液。将该混合物在80°C加热2小时，同时通过气相色谱法监测反应动力学。将反应混合物冷却至约50°C且通过添加4ml水而水解。通过沉降分离甲苯相和水相。将2ml水和0.2ml 36%盐酸添加至该有机相中。将混合物搅拌5分钟，然后通过沉降分离两相。甲苯相用2ml水洗涤，且通过沉降分离两相。有机相用0.9g氢氧化钠在1.5ml水中的溶液(23%)洗涤。搅拌混合物，通过沉降分离甲苯相且用2g 10%氯化钠溶液洗涤。通过沉降分离两相且甲苯相在旋转蒸发仪上浓缩以回收1.1g所需化合物，其为棕色油状物形式。
1H NMR (CDCl3)
Figure BDA00002453403900152
Figure BDA00002453403900161
13C NMR(CDCl3)
Figure BDA00002453403900162
E.2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-N-乙酰氨基苯并呋喃(化合物X：R1=n-C4H9；R3=CH3；R5=CH3)
将10g 2-正丁基-5-N-乙酰氨基苯并呋喃(化合物VIII)(0.04mol；1当量)，然后将29.4g 4-甲氧基苯甲酰氯(化合物IX)(0.054mol；1.25g当量)在二氯乙烷中的溶液置于250ml反应器中。将其整体在40°C搅拌直到溶解完全，然后滴加8.8g氯化铁(0.054mol；1.25当量)。将温度在40°C保持1小时同时监测反应过程。反应介质通过添加100ml水而水解，并加热至50°C。然后通过沉降分离两相，回收有机相且真空通过旋转蒸发仪浓缩。从而得到形成晶体的21g橙色油状物。将该油状物溶于40ml乙酸乙酯(2体积)且使之在圆底烧瓶中回流，其使得晶体溶解。使反应介质在搅拌下冷却至室温，其导致出现沉淀，将其保持与冰浴(5°C)接触10分钟。过滤反应介质并回收淡黄色晶体。这些晶体在真空烘箱中在50°C干燥以得到10.1g晶体。将这些晶体溶于乙酸乙酯(4体积)，然后将整体回流直到完全溶解。使反应介质冷却至室温，然后通过烧结玻璃滤出形成的晶体。将所得晶体用10ml乙酸乙酯冲洗且在50°C在烘箱中干燥，得到8.2g第一批晶体形式的所需化合物(有机物纯度：99.7%)和1.3g第二批晶体形式的相同化合物(有机物纯度：99.1%)。
1H NMR (CDCl3)
Figure BDA00002453403900171
Figure BDA00002453403900172
13C NMR(CDCl3)
Figure BDA00002453403900181
F.2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-N-乙酰氨基苯并呋喃(化合物XI：R1=n-C4H9；R3=CH3)
将5g 2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-N-乙酰氨基苯并呋喃(化合物X)(0.0137mol；1当量)和15ml氯苯(3体积)置于250ml反应器中。在60°C搅拌混合物直到甲氧基衍生物部分溶解，然后一次性添加5.5g氯化铝(0.0411mol；3当量)，其导致反应介质中出现变化。溶解该甲氧基衍生物且保持60°C的温度4小时。该混合物然后通过添加15ml水(3体积)水解，同时在约45°C±5°C搅拌。反应介质然后用正丁醇在约45°C的温度萃取。两相在热的时候通过沉降分离。从而回收丁醇相，其中观察到沉淀，其当温度降低时显现。过滤有机相，由此回收2g白色产物。滤液通过旋转蒸发仪真空浓缩，然后将4g所得的油状物和沉淀物溶于乙酸乙酯(2体积)。然后将介质加热至回流以溶解颗粒，且使之冷却至室温。滤出所得晶体且由此回收1.3g浅黄色产物(有机物纯度：97.9%)。使用所得滤液从乙酸乙酯中进行进一步重结晶，其可以回收0.8g所需化合物，其有机物纯度为96.6%。
1H NMR(DMSO-d6)
Figure BDA00002453403900191
Figure BDA00002453403900192
13C NMR(DMSO-d6)
G.2-正丁基-3-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-5-N-乙酰氨基苯 并呋喃(化合物II：R1=n-C4H9；R2=3-(二正丁基氨基)丙基；R3=CH3)
将4g 2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-N-乙酰氨基苯并呋喃(化合物XI)(0.0114mol；1当量)、2.1g碳酸钾(1.3当量)和15ml甲基乙基酮置于三颈圆底烧瓶中。搅拌反应介质，且在80°C的温度添加2.8g 1-氯-3-(二正丁基氨基)丙烷(化合物XII)(0.0137mol；1.2当量)，将其整体在甲基乙基酮的回流温度加热至少8小时。回收在烧瓶周围形成的白色沉淀物，然后通过添加另外的0.1当量氯胺再次搅拌。持续加热约5小时，然后将反应介质在真空中通过旋转蒸发仪浓缩。将所得油状物溶于15ml水和15ml甲基叔丁基醚，且通过沉降分离两相。有机相用在15ml水中的0.5当量乙酸洗涤。搅拌混合物，通过沉降分离相，且有机相用15ml水洗涤。浓缩该有机相，由此回收5.2g微白的油状物形式的所需化合物。
1H NMR (CDCl3)
Figure BDA00002453403900201
Figure BDA00002453403900202
实施例
2-正丁基-3-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-5-氨基苯并呋喃盐酸盐(化合物I：R1=n-C4H9；R2=3-(二正丁基氨基)丙基)
将1当量2-正丁基-3-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-5-N-乙酰氨基苯并呋喃(化合物II)和4体积乙醇置于反应器中。然后添加6当量36%盐酸，且将反应介质加热至回流，其导致形成所需盐酸盐。然后在室温用碳酸钠水溶液洗涤反应介质，以释放该盐酸盐，其进入水相，并从水相萃取。
以这种方式，获得有机物纯度为93%的所需化合物。
化合物II的转化程度：100%
然后根据专利EP 0471609所述将2-正丁基-3-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-5-氨基苯并呋喃盐酸盐转化为决奈达隆盐酸盐。

Claims (19)

1.制备以下通式的5-氨基苯并呋喃衍生物及其加成盐的方法：
Figure FDA00002453403800011
其中R1表示氢或烷基且R2表示烷基或二烷基氨基烷基，其特征在于用强酸处理以下通式的5-N-烷基酰氨基苯并呋喃衍生物以形成式I的化合物的酸加成盐：
其中R1和R2具有与之前相同的含义且R3表示直链或支链的C1-C4烷基，如果必要的话，该盐本身用碱性试剂处理以形成游离碱形式的该式I的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于：
·R1表示直链或支链的C1-C8烷基，
·R2表示直链或支链的C1-C8烷基或二烷基氨基烷基，其中各直链或支链的烷基为C1-C8。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于：
·R1表示直链或支链的C1-C4烷基，
·R2表示直链或支链的C1-C4烷基或二烷基氨基烷基，其中各直链或支链的烷基为C1-C4。
4.根据权利要求1至3之一的方法，其特征在于式II的5-N-乙酰氨基苯并呋喃衍生物通过将以下通式的4-羟基苯基衍生物与以下通式的烷基卤反应而获得：
Figure FDA00002453403800021
式XI中R1表示氢或烷基且R3表示直链或支链的C1-C4烷基，
Hal-R2
XII
式XII中R2表示烷基或二烷基氨基烷基且Hal表示卤素，该反应在碱性试剂的存在下且通过在极性溶剂中加热进行，以形成所需化合物。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于式XI的4-羟基苯基衍生物通过去烷基化以下通式的酮获得：
Figure FDA00002453403800022
其中R1表示氢或烷基且R3和R5各自表示直链或支链的C1-C4烷基，该去烷基化在氯化铝的存在下在非极性溶剂中进行，以形成所需化合物。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于式X的酮通过偶合一方面的以下通式的苯并呋喃衍生物与另一方面的以下通式的酰卤而获得：
Figure FDA00002453403800023
式VIII中R1表示氢或烷基且R3表示直链或支链的C1-C4烷基，
Figure FDA00002453403800031
式IX中R5表示直链或支链的C1-C4烷基且Hal表示卤素，该偶合在路易斯酸的存在下且在非极性溶剂中进行，然后将由此形成的反应介质在强酸的存在下水解，以形成所需化合物。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于式VIII的苯并呋喃衍生物通过环化以下通式的羧酸衍生物获得：
Figure FDA00002453403800032
其中R1表示氢或烷基且R3表示直链或支链的C1-C4烷基，该环化通过在非质子溶剂中且在有机碱和苯磺酰卤的存在下加热进行，以形成所需化合物。
8.根据权利要求的方法7，其特征在于式VII的羧酸衍生物通过皂化以下通式的酯获得：
Figure FDA00002453403800033
其中R1表示氢或烷基且R3和R4各自表示直链或支链的C1-C4烷基，该皂化在强碱的存在下进行，该反应在室温在合适的溶剂中进行，以得到羧酸衍生物的盐，然后将其用强酸处理以形成所需化合物。
9.根据权利要求的方法8，其特征在于式VI的酯通过将以下通式的N-苯基烷基酰胺衍生物与以下通式的酯反应而获得：
式IV中R3表示直链或支链的C1-C4烷基，
Figure FDA00002453403800042
式V中R1表示氢或烷基，R4表示直链或支链的C1-C4烷基且Hal表示卤素，该反应在碱性试剂的存在下通过在极性溶剂中加热进行，以形成所需化合物。
10.制备下式的2-正丁基-3-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-5-甲磺酰氨基苯并呋喃或决奈达隆及其药学上可接受的盐的方法：
Figure FDA00002453403800043
其特征在于：
a)用强酸处理以下通式的5-N-烷基酰氨基苯并呋喃衍生物：
Figure FDA00002453403800044
其中R3表示直链或支链的C1-C4烷基，以形成下式的2-正丁基-3-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-5-氨基苯并呋喃的酸加成盐：
Figure FDA00002453403800045
该盐本身用碱性试剂处理以制备游离碱形式的该式Ia的化合物，
b)用甲磺酰氯处理由此获得的2-正丁基-3-{4-[3-(二正丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基}-5-氨基苯并呋喃，以形成游离碱形式的决奈达隆化合物，如果必要的话，其可与酸反应以制备该化合物的药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于式IIa的5-N-烷基酰氨基苯并呋喃衍生物通过进行一系列步骤获得，根据该步骤：
a)将以下通式的N-苯基烷基酰胺衍生物与以下通式的酯反应：
Figure FDA00002453403800051
式IV中R3表示直链或支链的C1-C4烷基，
Figure FDA00002453403800052
式Va中R4表示直链或支链的C1-C4烷基且Hal表示卤素，该反应在碱性试剂的存在下通过在极性溶剂中加热进行，以形成以下通式的酯：
Figure FDA00002453403800053
其中R3和R4具有与之前相同的含义，
b)将式VIa的酯在强碱的存在下皂化，该反应在室温在合适的溶剂中进行，以得到羧酸衍生物的盐，将其用强酸处理以形成以下通式的羧酸衍生物：
Figure FDA00002453403800061
其中R3具有与之前相同的含义，
c)将式VIIa的羧酸衍生物通过在非质子溶剂中且在有机碱和苯磺酰卤的存在下加热环化，以形成以下通式的苯并呋喃衍生物：
Figure FDA00002453403800062
其中R3具有与之前相同的含义，
d)将式VIIIa的苯并呋喃衍生物与以下通式的酰卤偶合：
其中R5表示C1-C4烷基且Hal表示卤素，该反应在路易斯酸的存在下且在非极性溶剂中进行，然后将由此形成的反应介质在强酸的存在下水解，以形成以下通式的酮：
Figure FDA00002453403800064
其中R3和R5具有与之前相同的含义，
e)将式Xa的酮在氯化铝的存在下且在非极性溶剂中去烷基化，以形成以下通式的4-羟基苯基衍生物：
Figure FDA00002453403800071
其中R3具有与之前相同的含义，
f)将式XIa的4-羟基苯基衍生物与以下通式的烷基卤反应：
Hal-(CH2)3-N(C4H9-n)2   XIIa
其中Hal具有与之前相同的含义，该反应在碱性试剂的存在下且通过在极性溶剂中加热进行，以形成所需的式IIa的化合物。
12.根据权利要求10或11的方法，其特征在于R3、R4和R5各自表示甲基且Hal表示氯或溴。
13.以下通式的N-苯基烷基酰胺衍生物：
Figure FDA00002453403800072
其中R3表示直链或支链的C1-C4烷基且Y表示氢或以下通式的基团：
Figure FDA00002453403800073
其中R1’和R6各自独立地表示氢或直链或支链的C1-C4烷基，
排除以下化合物：其中R3=Me、Et和异丙基，且Y=H。
14.根据权利要求13的N-苯基烷基酰胺衍生物，其特征在于R3表示甲基且Y表示基团XIV，其中R1’表示正丁基且R6表示甲基。
15.根据权利要求13的N-苯基烷基酰胺衍生物，其特征在于R3表示甲基且Y表示基团XIV，其中R1’表示正丁基且R6表示氢。
16.以下通式的5-N-烷基酰氨基苯并呋喃衍生物：
其中R1’表示氢或直链或支链的C1-C4烷基，R3表示直链或支链的C1-C4烷基且Z表示氢或以下通式的基团：
Figure FDA00002453403800082
其中R2’表示氢、直链或支链的C1-C4烷基或二烷基氨基烷基，其中各直链或支链的烷基为C1-C4，
排除以下化合物：其中R3=Me，Z=H，且R’1=H、Me、Et和n-Bu。
17.根据权利要求16的5-N-烷基酰氨基苯并呋喃衍生物，其特征在于R1’表示正丁基，R3表示甲基且Z表示基团XVI，其中R2’表示氢。
18.根据权利要求16的5-N-烷基酰氨基苯并呋喃衍生物，其特征在于R1’表示正丁基，R3表示甲基且Z表示基团XVI，其中R2’表示甲基。
19.根据权利要求16的5-N-烷基酰氨基苯并呋喃衍生物，其特征在于R1’表示正丁基，R3表示甲基且Z表示基团XVI，其中R2’表示3-(二正丁基氨基)丙基。
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CN109438403A (zh) * 2018-12-28 2019-03-08 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的制备方法

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