JPH03176485A - クマリン誘導体、その製造法および使用法、並びに中間体としてのチアゾリル酢酸誘導体 - Google Patents

クマリン誘導体、その製造法および使用法、並びに中間体としてのチアゾリル酢酸誘導体

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JPH03176485A
JPH03176485A JP2307347A JP30734790A JPH03176485A JP H03176485 A JPH03176485 A JP H03176485A JP 2307347 A JP2307347 A JP 2307347A JP 30734790 A JP30734790 A JP 30734790A JP H03176485 A JPH03176485 A JP H03176485A
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グンター・ベツク
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Antonius Loebberding
アントニウス・レバーデイング
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 但し式中Ｒ１は水素またはシアノを表し、Ｒ２は２−１
４−または５−の位置に結合したフェニルまたはチアゾ
リルを表し、ここでフェニルにはニトロ、シアノ、アミ
ノ、−ＮＨ−Ｃ，〜Ｃ４−アルキル、−Ｃ，〜Ｃ４−７
ルキ＃−ＮＨｔ、−Ｃ，〜Ｃ４−アルキルーＮＨ−Ｃ１
＝Ｃ４−アルキル、カルボキシル、ＣＩ〜Ｃ４−アルコ
キシカルボニル、ＣＩ〜ｃ４−アルキルカルボニルオキ
シ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニ
ルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノが置換
しており、さらにＣ８〜Ｃ４−アルキル、フッ素、塩素
または臭素が置換していることができ、チアゾリルには
塩素、シアノ、カルボキシルまたはＣ，−Ｃ４−アルコ
キシカルボニルを１個または２個置換しており、二置換
体の場合には２個の置換基は異なっていることができ、
４−および５−の位置は一緒になってカルボキシル、ア
ミノまたはヒドロキシルが置換し得る融合ベンゼン環を
含むことができ、 Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ，−Ｃ４−
アルコキシカルボニル−Ｃ，−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ４は水素、ｃｌ〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルスル
フォニルを表し、ここでＣ１〜Ｃ４−アルキルはヒドロ
キシル、アミノ、カルボキシルまたはＣ１〜Ｃ４−アル
コキシカルボニルで置換されていることができ、フェニ
ルは塩素、臭素または０１〜Ｃ４−アルキルを１個また
は２個置換していることができ、Ｒ３およびＲ４はそれ
に置換したＮ原子と一緒になって１個または２個のメチ
ル、エチルおよびフェニルが置換したモルフォリン環、
ピペラジン環またはトリアゾール環をつくることもでき
、 六仄Ｉ−其９２　　　ｇ３−松上ｒドｐ４の−っｌ→１
訊士ナーｔ→９級アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキ
シル基またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基を表
すかまたはこれらの基を含んでいるか、或いは加水分解
または水素化によりこのような基に変えることができる
、 を有するクマリン誘導体に関する。
好ましくは本発明は式 但し式中Ｒ１は水素またはシアノを表し、ＲＩ２は２−
１４−または５−の位置に結合したフェニルまたはチア
ゾリルを表し、ここでフェニルにはカルボキシル、Ｃ１
〜ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、−ＮＨ−
Ｃ＋〜ｃ４−アルキル、−Ｃ，〜Ｃ４−フルキルーＮＨ
２、−Ｃ１〜Ｃ４−７／Ｌ／キル、シアノ、フッ素、塩
素または臭素が置換していることができ、チアゾリルに
は塩素、シアノまたはカルボキシル、或いは４−または
ち−／７’ｌ　ｌｈ　ｍ弔勤ムｉ＾に１７メ〜、頂よＪ
廖砥１イ会、ることができ、該融合ベンゼン環はさらに
カルボキシルまたはアミノを有していることができ、 Ｒ１４は水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ目は一〇
ｌＮＣ４−アルキルーｏｎ、　−ｃ、〜Ｃ４−アルキル
ーＮＨ，または−Ｃ，〜Ｃ４−アルキル−Ｃｏｏｌであ
り、さらに基ＲＩ３およびＲ１４はそれに置換したＮ原
子と一緒になって１個または２個のメチル、エチルおよ
びフェニルが置換したモルフォリン環、ピペラジン環ま
たはトリアゾール環をつくることもでき、 さらに基Ｒ１２、Ｒｊ３およびＲ１は１級または２級ア
ミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基またはＣ，−
Ｃ４−アルコキシカルボニル基を表すかまたはこれらの
基を含んでいるか、或いは加水分解または水素化により
このような基に変えることができる、 を有するクマリン誘導体に関する。
特に好ましくは本発明は式 但し式中ＲＩ３およびＲｊ４は上記の範囲の意味を有し
、 Ｒ２２は２−の位置で結合したフェニルまたはチアゾリ
ルを表し、ここでフェニルはｐ−カルボキシル、ｐ−ア
ミノ、ｐ−ＮＨ−Ｃ，〜Ｃ４−アルキル、ｐ−ＣＨｚ−
ＮＨ２、シアノ、メチルまたはエチルで置換されている
ことができる、チアゾリルは塩素、シアノまたはカルボ
キシル或いは４−または５−の位置で融合したベンゼン
環が置換していることができ、該融合ベンゼン環はさら
にカルボキシルまたはアミノを有していることができ、 さらにＲ１３、Ｒｊ４およびＲ２２は１級または２級ア
ミノ基、ヒドロキシル基、またはカルボキシル基を表す
かこれらの基を含むできる、のクマリン誘導体に関する
。
さらに本発明は式 但し式中Ｒ１は水素またはシアノを表し、Ｒ２は２−１
４−または５−の位置に結合したフェニルまたはチアゾ
リルを表し、ここでフェニルにはニトロ、シアノ、アミ
ノ、−Ｎｉｌ−Ｃ，〜Ｃ４−アルキル、−Ｃ４〜Ｃ１−
アルキル−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ＮＨ−Ｃ
，〜Ｃ４−アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アル
コキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオ
キシ、ヒドロキシ、ＣＩ〜Ｃ４−アルキルアミノカルボ
ニルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノが置
換しており、さらにＣ２〜Ｃ４−アルキル、フッ素、塩
素または臭素が置換していることができ、チアゾリルに
は塩素、シアノ、カルボキシルまたは０１〜Ｃ４−アル
コキシカルボニルを１個または２個置換しており、二置
換体の場合には２個の置換基は異なっていることができ
、４−および５−の位置は一緒になってカルボキシル、
アミノまたはヒドロキシルが置換し得る融合ベンゼン環
を含むことができ、 Ｒｊは水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ，−Ｃ，−
アルコキシカルボニル−〇１〜Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルスル
フォニルを表し、ここでＣ，−Ｃ４−アルキルはヒドロ
キシル、アミノ、カルボキシルまたはＣ１〜Ｃ４−アル
コキシカルボニルで置換されていることができ、フェニ
ルは塩素、臭素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを１個また
は２個置換していることができ、Ｒ３およびＲ４はそれ
に置換したＮ原子と一緒になって１個または２個のメチ
ル、エチルおよびフェニルが置換したモルフォリン環、
ピペラジン環またはトリアゾール環をつくることもでき
、 さらに基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一つは１級または２級
アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基またはＣ，
−Ｃ４−アルコキシカルボニル基を表すかまたはこれら
の基を含んでいるか、或いは加水分解または水素化によ
りこのような基に変えることができる、 を有するクマリン誘導体の製造法において、（ａ）式 但し式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記意味を有し、Ｒ５
はシアノ、ＣｌＮＣ４−アルコキシカルボニルまたはカ
ルボキシルを表す、 を互いに反応させるか、または （ｂ）サリシルアルデヒドおよび式 但し式中ＲＺ、　Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記意味を有
する、 の酢酸誘導体を互いに反応させ、この際（ａ）および（
ｂ）においてＢｓがＣＮである場合には先ず式但し式中
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記範囲の意味を有する、 のイミノ中間体をつくり、このイミノ中間体を加水分解
してイミノ基を除去するか、或いは（ｃ）　Ｒ’がシア
ノを表す場合、（ｂ）におけるようなイミノ中間体また
は式（Ｉ）のクマリン誘導体をシアン化物イオンと反応
させ、式 ％式％（） 但し式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記範囲の意味を有す
る、 のイミノ−シアノ中間体またはシアノ中間体をつくり、
この中間体を酸化してクマリン誘導体にし、随時これを
加水分解することを特徴とする方法に関する。
式（Ｖ）の化合物のいくつか、 即ち式 但し式中Ｒ６は塩素またはシアノを表し、Ｒ７は塩素を
表すか、 或いは置換基Ｒ６およびＲ７はそれに置換したＣ原子と
一緒になってカルボキシル、アミノまたはヒドロキシを
置換基として有し得るベンゼン核を表し、 Ｒ５はカルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニ
ルまたはシアノを表すものとする、を有する２−チアゾ
リル酢酸誘導体は新規化合物である。
従って本発明は式（Ｘ）の中間体に関する。
例として式（Ｘ）の化合物の製造法を具体化例として示
す。
本発明のクマリン誘導体において基Ｒ２、Ｒ３およびＲ
４の一つが１級または２級のアミノ基、ヒドロキシル基
、カルボキシル基またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボ
ニル基であるか、或いはこれらの基を含む基を表すクマ
リン誘導体は、これらの基を通じて生理活性化合物に結
合することができ、従って生理活性物質を染色するのに
適している。このような染色された生理活性物質は例え
ば免疫検定法において相補的な化合物の検出に使用する
ことができる。この方法においては染色に使用される本
発明のクマリン誘導体の蛍光特性が利用される。
生理活性物質およびその相補的化合物は例えば抗原／抗
体、または２種の相補的なりＮＡストランドである。ク
マリンと生理活性物質との間の予測し難い多段階反応を
避けるために、本発明のクマリンはＲ２、Ｒ３およびＲ
４が結合可能な上記基の一つを表すかこれらの基を含む
ものに限定される。
従って本発明は本発明の式（Ｉ）のクマリン誘導体を使
用して生理活性物質を染色する方法に関する。
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ，−Ｃ４−アルコキシは
直鎖または分岐していることができ、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシまたはインブトキシであることができる。好まし
くはメチル、エチル、メトキシおよびエトキシを挙げる
ことができる。好適なＣＩ〜Ｃ４−アルコキシカルボニ
ルはメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルであ
る。
方法（ｂ）のクネフエナゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ
）縮合による本発明のクマリン誘導体の製造法は、下記
の式で例示することができる。
５Ｏ２−Ｃ６Ｈ。
（ＣｄｌｓＯ）　２ＳＯ□ ■ Ｓｏｗ−Ｃａｌｌｓ この方法において、式（ＩＶ）に対応したアルデヒド基
に対しパラ位に置換基をもつサリシルアルデヒドを式（
Ｖ）に対応した置換基をもつ酢酸誘導体と、水を除去し
ながら縮合さる。この際酢酸誘導体はアセトニトリルで
あり、上記に示すように先ずイミノ中間体が生成し、次
いでこれを希酸、例えば希塩酸で処理して個々のクマリ
ン誘導体に変えることができる。所望のクマリン誘導体
がエステル基を含む場合、このような希酸による処理は
比較的大量のアルコール（メタノール、エタノール、プ
ロパツール）を存在させ、温度２０〜４５℃の範囲で行
われ、エステル基を保持したままイミノ中間体への変換
を行う。クマリン誘導体中に元々存在したエステル基か
ら遊離のカルボキシル基をつくりたい場合には、イミノ
中間体への変換反応は高濃度の酸水溶液中で、例えば７
０〜１００℃のような高温において行うことができ、カ
ルボキシル基への加水分解が同時に起こるようにする。
基Ｒ２およびＲ３において、本発明に必要な官能基を１
級および２級アミン、ヒドロキシル基、カルボキシル基
またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基から成る範
囲の基からさらに反応させてつくることができる。即ち
上記例においては、基Ｒ４としてフェニルスルフォニル
基を例えば８０％硫酸で加水ｔ、＞ｕｓ”）　ハ陳！　
＋、　　　ｊｔｆ！３に士ｒドＴ１４Ｓ（Ｊ−ｔｌ、Ｉ
−ｆ＆Ｆｍ　したＮ原子と一緒になって１級アミノ基を
つくるようにすることができる。しかし前辺て上記反応
と同様にして、該Ｎ原子を例えば弱アルカリの存在下で
硫酸ジエチルを用いてモノアルキル化し、次いでフェニ
ルスルフォニル基だけを加水分解により除去し、Ｒ３お
よびＲ４がそれに置換したＮ原子と一緒になって２級ア
ミノ基を生じるようにすることもできる。さらにまた上
記反応式と同様にして、基Ｒ２の内部に存在するニトロ
基を還元して１級アミノ基にすることもできる。この目
的に対しては還元剤として例えばジチオン酸ナトリウム
を使用することができる。
遊離の１級アミノ基はサリシルアルデヒドと反応してシ
ッフ塩基を生じるから、例えばアシル基またはフェニル
スルフォニル基でこれらの１級アミノ基を保護しなけれ
ばならない。このような保護基は上述の方法により加水
分解によって再び除去することができる。勿論上記具体
化例においてニトロ基またはシアノ基から還元（水素化
）により遭鉢の１暢７Ｓノ基尤っ？スーふ＾くで真ス　
謹男な還元剤はジチオン酸ナトリウム、錫（ＩＩ）塩ま
たは触媒活性をもった水素である。
シアノ基の導入および水素化を行う場合、下記の反応が
起こる。
Ｎ 他の製造法においては、式（ＩＩ）のアミノフェノール
と式（ＩＩＩ）のフォルミル酢酸誘導体とを方法（ａ）
で使用することができる。これら２種の原料を方法（ｂ
）と同様にして水を除去しながら縮合させる。
Ｒ５がメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを
表す場合には、さらにメタノールまたはエタノールも除
去する。Ｒ５がシアノを表す場合には、方法（ｂ）によ
り先ず式（ＩＶ）のイミノ中間体をつくり、次いで希酸
を用いてこれをクマリン誘導体に変える。
方法（ａ）の反応は例えば下記の反応式で表すことがで
きる。
本発明のクマリン誘導体が示す官能基、即ち１級または
２級のアミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基また
はＣ３〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基、或いはこれら
の官能基からつくられる基にトロ基、シアン基または、
アシルまたはフェニルスルフォニルで保護されたアミノ
基）は、製造に用いるサリシルアルデヒドまたは使用す
るアミノフェノール、或いは上記製造法に関連して用い
られる該酢酸誘導体により導入することができる。
前者の場合にはこれらの基はクマリン誘導体の７−の位
置にあり、後者の場合にはクマリン誘導体の３−の位置
に導入される。
本発明のクマリン誘導体は、シアノ・イオンと反応させ
た後酸化することにより４−の位置にさらにシアノ基を
もつことができる。これによりこのようなりマリン誘導
体の光吸収波長は深色的な移動をする。この反応は式（
Ｉ）においてＲＩが水素であるクマリン誘導体および式
（ＩＶ）のイミノ中間体について行うことができる。こ
の反応はクマリン誘導体またはイミノ中間体に適した溶
媒、例えばジメチルフォルムアミド中で行われる。シア
ノ・イオンは例えばシアン化ナトリウムまたはシアン化
カリウム水溶液の氾で加える。その後例えば四酢酸鉛、
過酸化水素、臭素、過硫酸塩または当業界の専門家に公
知の他の酸化剤を用いて酸化を行うことができる。
方法（Ｃ）におけるシアノ基の導入は例えば下記のよう
に表すことができる。
Ｃ２Ｈ！１ カルボキシル基を含むクマリン誘導体の場合、シアン・
イオンとの反応は例えばジメチルフォルムアミドに十分
溶解するナトリウム塩の形で行うことができる。
方法（ａ）に必要なアミノフェノールはレゾルシンと１
級または２級アミンとを反応させ、水を除去することに
より得ることができ、例えば下記の反応により表すこと
ができる。
しかしこのようなｍ−アミノフェノールは酸結合剤、例
えば炭酸カルシウムを存在させハロゲン化アルキルを用
いてｍ−アミノフェノールをＮ−アルキル化することに
より下記に示すような基本的な公知方法で得ることもで
きる。
方法（ｂ）に必要なサリシルアルデヒドは塩基性ｍ−ア
ミノフェノール、オキシ塩化燐およびフォルムアミド、
例えばジメチルフォルムアミドからヴイルスメイヤ−（
Ｖｙｌｓｍｅｙｅｒ＞反応により例えば下記に示す方法
で得ることができる。
実施例 実施例１ ５０ｇ（０，１８モル）の４−（ベンゼンスルフォンア
ミド）サリシルアルデヒド、２９．２ｇ（０，１８モル
）の４−ニトロフェニルアセトニトリル、５ｍｌのピリ
ジンおよび３ｍ／の酢酸を４００ｍ１のエタノール中で
３時間加熱還流させる。冷却後、沈澱した中間体を吸引
濾過し、２００ｍ１の中程度の濃度の塩酸と１時間加熱
する。
水酸化ナトリウム溶液で中和した後、６６、５ｇの７−
ペンゼンスルフオンアミドー４−（４−ニトロフェニル
）−クマリンが沈澱した（８６％）。
実施例２ ３０ｇ（０，０７モル）の７−ペンゼンスルフオンアミ
ドー３−（４−ニトロフェニル）−クマリン、３０ｇ（
０，２１モル）の微粉末炭酸カリウムおよび３２．４ｇ
（０，２１モル）の硫酸ジエチルを２００ｍＪのジメチ
ルフォルムアミド（ＤＭＦ）中で良く撹拌しながら５０
℃において４８時間加熱する。ジメチルフォルムアミド
を蒸溜して除去した後、残渣を十分に水洗する。７−（
Ｎ−エチル−Ｎ−ベンゼンスルフォンアミド）−３−（
４−ニトロフェニル）−クマリンの収率３０．３ｇ（８
８％）、融点１６５℃。
実施例３ ３０ｇ（０，０６７モル）の７−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベ
ンゼンスルフォンアミド）−３−（４−ニトロフェニル
）−クマリンを３０ｍ１の８０％硫酸中で３時間１００
℃に加熱する。氷で冷却しながら反応混合物を５０ｍ１
の水に加え、水酸化ナトリウム溶液を用いて中和する。
生成物を吸引濾過し、水洗する。
７−ニチルアミノー３−（４−ニトロフェニル）−クマ
リ実施例４ Ｌｏｇ（０，０３２モル）の７−ニチルアミノー３−（
４−ニトロフェニル）−クマリンを７０ｍ／のＤＭＦ中
で１００℃に加熱し、２０ｇ（０，１１モル）のジチオ
ン酸ナトリウムを５０＋ｎｌの水中に含む懸濁液を良く
撹拌しながら滴下する。２５分後、溶媒を蒸溜し去り、
１００ｍ１の水で残渣を十分に洗滌する。吸引濾過した
後、この残渣を４０１１ＩＩの濃塩酸および８０ｒｎｌ
のエタノールと共に２時間加熱還流させて生成したスル
ファミン酸を破壊する。炭酸水素ナトリウムを用いてこ
の混合物を中和し、沈澱を吸引濾過する。
７−ニチルアミノー３−（４−アミノフェニル）−クマ
リンの収率８．　Ｉｇ（９１％）、融点２６３℃。
実施例５ 実施例１〜４と同じ方法で、硫酸ジエチルの代わりに硫
酸ジメチル（実施例２参照）を用い、７−メチルアミノ
−３−（４−アミノフェニル）−クマリンを得た。
実施例６ １３、６ｇ（０，０７モル）の４−ジエチルアミノーサ
リシルトリル、５ｒｎｌのピリジンおよび３ｍｌの酢酸
と共に２００ｆｆｌｌのエタノール中で加熱還流させる
。冷却後この混合物を吸引濾過し、残渣を１００ｍＡ’
の中程度の濃度の塩酸と共に１時間加熱還流させる。水
酸化ナトリウムで中和した後、生成物を水洗し、吸引濾
過する。
７−ジニチルアミノー３−（４−シアノフェニル）−ク
マリンの収率１５．７ｇ（７０％）。
実施例７ １５ｇ（０，０４７モル）の７−ジニチルアミノー３−
（４−シアノフェニル）−クマリンを、１００ｍ１のエ
タノールおよび３０ｆｆｌｌの液体アンモニア中におい
て触媒としてラネー・ニッケルを用い、水素圧１００バ
ール、温度７０℃で水素化する。反応完了後回転蒸発器
中で溶媒を蒸溜し去り、残渣をＤＭＦと共に沸騰させ、
濾過する。ＤＭＦを蒸溜した後残渣をトンシル（Ｔｏｎ
ｓｉｌ）を加えてトルエンに溶解し、結晶化させる。７
−ジニチルアミノー３−（４−メチルアミノフェニル）
−クマリン４．９ｇ（３２％）を０℃で沈澱させる。融
点１１８℃。
実施例８ ２０、７ｇ（０，１モル）の４−モルフォリノーサリシ
ルアルデヒド、１６．２ｇ（０，１モル）のｐ−ニトロ
フェニルアセトニトリル、１．７ｍＡ’のピペリジンお
よび１ｍｌの酢酸を２５０１１１１のエタノール中で３
時間加熱還流させる。
さらに中程度の濃度の塩酸５０ｍ１を加え、さらに２時
間この混合物を加熱する。混合物を冷却した後、水酸化
ナトリウムを用いてこれを中和し、生成物を吸引濾過し
、水洗する。
７−モルフォリノ−３−（４−ニトロフェニル）−クマ
リンの収率２６．　Ｏｇ（７４％）、融点〉２５０℃。
実施例９ ５ｇ（０，０１４モル）の７−モルフォリノ−３−（４
−ニトロフェニル）−クマリンを２０ｍ１のＤＭＦ中で
６０℃に加熱し、２０＋１の水中にジチオン酸ナトリウ
ムＬｏｇ（０，０５５モル）を含む懸濁液を滴下する。
１時間後、溶媒を真空蒸溜により除去し、２０１１１１
’のエタノールおよび３０ｍ１の濃塩酸の混合物と共に
残渣を２時間沸騰する。水酸化ナトリウム溶液で中和し
た後、沈澱した生成物を吸引濾過し、５０℃で乾燥し、
トンシルを加えて沸騰クロロベンゼンから再結晶する。
７−モルフォリノ−３−（４−アミノフェニル）−クマ
リンの収率２．６ｇ（５７％）、融点２１１〜２１６℃
。
実施例１０ 実施例８および９と同じ方法で、４−モルフオリノーサ
リシルアルデヒドの代わりに４−（２−［４’−メチル
５′−フエニルジヒドロ−１，２，３−）リアジニルコ
）−サリシルアルデヒドを用い、７−（２−［４’−メ
チル−５゛−［フエニルジヒドロ−１，２，３−トリア
ジニル］）−３−（４−アミノフェニル）−クマリンを
理論値の６３％の収率で得た。融点〉２５０℃。
実施例１１ ４−（Ｎ−エチル−Ｎ−β−ヒドロキシエチルアミノ）
−サリシルアルデヒドから実施例８と同様な方法で７−
（Ｎ−エチル−Ｎ−β−ヒドロキシエチルアミノ）−３
−（４ニトロフエニル）−クマリンを理論値の８０％の
収率で、また実施例９と同様な方法で７−（Ｎ−エチル
−Ｎ−β−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（４’−ア
ミノフェニル）−クマリンを理論値の４５％の収率で得
た。融点１５５℃。
実施例１２ １０、８ｇ（０，０５モル）の４−クロロ−５−シアノ
チアゾイル−２−酢酸メチル、１０．４６ｇ（０，０５
モル）の４−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−二チル
アミノ）−サリシルアルデヒド、０．５ｍｌのピペリジ
ンおよび０．３ｍ／の酢酸を１５０ｍ１のエタノール中
で４時間加熱還流させる。冷却して沈澱した生成物を漂
白±（トンシル）を加え沸騰クロロベンゼンから再結晶
する。融点２２６℃の７−（Ｎ−エチル−Ｎ−β−ヒド
ロキシエチルアミン）−３−（４′−クロロ−５“−シ
アノチアゾール−２゛−イル）−クマリンＬｏｇ（５３
％）を得た。
実施例１３ 実施例１２と同様にして４．５−ジクロロチアゾイル−
２−酢酸エチルを用い、理論値の４８％の収率で融点２
３０℃の７−（Ｎ−エチル−Ｎ−β−ヒドロキシエチル
アミノ）−３−（４’　、　５°−ジクロロチアゾール
−２“−イル）−クマリンを得た。
実施例１４ 実施例１２と同様にして４．５−ジクロロチアゾイル−
２−酢酸メチルを用い、理論値の６３％の収率で融点２
２１℃の７−（Ｎ−エチル−Ｎ−β−ヒドロキシエチル
アミノ）−３−（４’　、　５’−ジクロロチアゾール
−２゛−イル）−クマリンを得た。
実施例１５ 実施例１２のクマリンからシアン化物を加えた後酸化す
ることにより、理論値の６４％の収率で７−（Ｎ−エチ
ル−Ｎ−β−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（４°−
クロロ−５°−シアノチアゾール−２゛−イル）−４−
シアノクマリンを得た。
実施例１６ 実施例１５と同様にして実施例１４のクマリンから理論
値の２６％の収率で融点２６３℃の７−（Ｎ−エチル−
Ｎ−β−ヒドロキシエチルアミノ）−３−（４°、５′
−ジクロロチアゾール−２°−イル）−クマリンを得た
。
実施例１７ ２７、７ｇ（０，１モル）のＢＥＳＡ（４−（ベンゼン
スルフォンアミド）−サリシルアルデヒド）、１７．５
ｇ（０，１モル）の４−シアノメチル安息香酸メチル、
２．５ｍｌのピペリジンおよび１．　’ｉｍｌの氷酢酸
を２００ｍＡ’のエタノール中で３時間加熱還流させる
。冷却後この混合物を吸引濾過し、沈澱した物質を１０
０ｍ１のメタノールおよび１００ｍ１の濃塩酸と共に２
時間加熱還流させる。
２５、３ｇ（５８％）の７−ペンゼンスルフオンアミド
ー３−（４゜−メチルカルボキシフェニル）−クマリン
が沈澱し、これはさらに予備精製することな〈実施例１
８に用いることができる。
実施例１８ 実施例１７から得た化合物３５ｇ（０，０８モル）、３
０ｇ（０゜２２モル）の炭酸カリウム、３０．８ｇ（０
，２モル）の硫酸ジエチルおよび２００ｍＡのＤＭＦを
良く撹拌しながら５０℃に４８時間加熱する。次に溶媒
を蒸溜し去り、残渣を十分に水洗する。吸引濾過後乾燥
し、３５ｇ（８３％）の７−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンゼ
ンスルフォンアミド）−３−（４°−メチルカルボキシ
フェニル）−クマリンを得た。
実施例１９ ３５ｇ（０，０７５モル）の７−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベ
ンゼンスルフォニルアミド）−３−（４°−メチルカル
ボキシフェニル）−クマリンを６５ｍＡ’の８０％硫酸
中で３時間１００℃に加熱する。回収のためこの混合物
を連続的に４００ｍ１の氷水の中に加え、水酸化ナトリ
ウム溶液を用いてｐＨを６．５にする。吸引濾過後、沈
澱を水洗した。
７−（Ｎ−エチル）−３−（４’−カルボキシフェニル
）−クマリンの収率１６ｇ（６８％）。
実施例２０ 実施例１３と同様にして４−（Ｎ、　Ｎ−ビス−［エト
キシカルボニルメチル］−アミノ）−サリシルアルデヒ
ドを用い、融点１９０℃の７−（Ｎ、　Ｎ−ビス−［エ
トキシカルボニルメチルコーアミノ）−３−（４°、５
°−ジクロロチアゾール−２°−イル）−クマリンを理
論値の６２％の収率で得た。
実施例２１ １ｇ（０，０１５モル）のシアン化カリウムをｌＱ＋＋
＋１の水中に含む溶液を４０℃において実施例２０で得
られらたクマリン３．５ｇ（０，００７２モル）を５０
＋ｎｌの水中に含む溶液に加え、この混合物をこの温度
において３時間撹拌する。これを０〜５℃に冷却し、ｌ
ＱｍｌのＤＭＦ中に４．０ｇ（０，００９モル）の四酢
酸鉛を含む溶液を加える。２時間後、沈澱した物質を吸
引濾過し、メタノールで洗滌し、漂白±（トンシル）を
加えて沸騰トルエンから再結晶する。収率：融点１８５
℃の７−（Ｎ、　Ｎ−ビス−［エトキシカルボニルメチ
ル］−アミノ）−３−（４’　、　５°−ジクロロチア
ゾール−２′−イル）−４−シアノクマリン１．６ｇ（
４３％）。
実施例２２ ５、４ｇ（０，０２モル）の４．５−ビス−（エトキシ
カルボニル）−２−チアゾイルアセトニトリル、４．２
ｇ（０，０２モル）の４−モルフォリノサリシルアルデ
ヒド、０．５ｍｌのピペリジンおよび０．３ｍｌの酢酸
を１００ｍ１のエタノール中で３時間加熱還流させる。
冷却後沈澱した中間体（イミン）を８０ｍ１のエタノー
ル、ＬＯｍＩの濃塩酸およびｌ　Ｑｍｌの水中で４時間
４５℃において撹拌する。２０％水酸化ナトリウム溶液
で中和した後、漂白±（トンシル）を加えてトルエンか
ら生成物を再結晶する。
融点２５６℃の７−（Ｎ−モルフォリノ）−３−（４’
　、　５’〜ビス−［エトキシカルボニルコーチアゾイ
ル−２°−イル）クマリン７、４ｇ（８０％）を得た。
実施例２３ ５、６ｇ（０，０２モル）の４−［Ｎ−エチル−Ｎ−（
４−エチルブチレート）−アミノコーサリシルアルデヒ
ド、３．５ｇのベンゾチアゾリルアセトニトリル、０．
５ｍｌのピペリジンおよび０．３ｃａｌの酢酸を１００
ｍ１のエタノール中で３時間加熱還流させる。エタノー
ルを蒸溜し去った後、この混合物を１００ｍＡ’の中程
度の濃度の塩酸と共にさらに２時間加熱沸騰させる。冷
却後水酸化ナトリウム溶液でｐＨを６．５に調節し、沈
澱を吸引濾過し、活性炭を加えて沸騰酢酸から再結晶す
る。融点２１８℃の７〜（Ｎ−エチル−Ｎ−カルボキシ
テトラメチレンアミノ）−３−（４’　、　５’−ベン
ゾチアゾール−２′−イル）−クマリンを理論値の６７
％の収率で得た。
実施例２４ 上記方法と同様な方法で融点１３７℃の化合物を理論値
の５０％の収率で得た。
実施例２５ 上記方法と同様な方法で化合物 を得た。
実施例２６ 上記方法と同様な方法で融点〉３００℃の化合物を理論
値の３２％の収率で得た。
実施例２７ 上記方法と同様な方法で化合物 を得た。
実施例２８ 上記方法と同様な方法で融点〉３００℃の化合物を理論
値の６７％の収率で得た。
実施例２９〜３７ 使用したｍ−アミノフェノールの合成 使用したｍ−アミンフェノールは二つの方法で得ること
ができる。
（ａ）ドイツ特許公開明細書第１．５４３．３６８号記
載の方法で水を除去しながらレゾルシンを１級または２
級アミンと反応させる。
（ｂ）酸結合剤（例えば炭酸カルシウム）の存在下にお
いてハロゲン化アルキルを用いｍ−アミンフェノールを
選択的にＮ−アルキル化する。アルキル化剤および酸結
合剤は２０〜５０％過剰に使用することＪ、４ｆｆ！今
＝１１、−ｌｒ＼ＪＪＩΔＩＪ７＋＋、−に＋１．／し
−Ｊ”ａ１４１”ＩＡｈ＋−！−ゴこる。
実施例２９ １１０ｇ（１，０モル）のレゾルシン、８９ｇ（１，０
モル）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−エチルアミン
および６．２ｇ（０，１モル）の硼酸を１８０〜２００
℃に加熱し、約８時間に亙り生成した水を蒸溜し去る。
６０℃に冷却した後１３０ｍＡ’のメタノールを加え、
生成した硼酸メチルを蒸溜し去る。次いで先ず未反応の
アミンおよびレゾルシンを、次いで生成物を高真空で蒸
溜する。
３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−エチル）アミノ
フェノールの沸点：１９１°Ｃ（３ミリバール）、収率
：４０％。
ガスクロマトグラフによる純度：８０％。
この化合物は上記方法（ｂ）によりＮ−エチル−ｍ−ア
ミノフェノールおよび２−クロロエタノールから製造す
ることもできる。
実施例３０ １４９、１ｇ（１，０モル）の３−二チルアミノフェノ
ール（純度９２％）、１２０ｇ（１，２モル）の炭酸カ
ルシウム（粉に亙り８０．５ｇ（１，０モル）の２−ク
ロロエタノールを徐々に滴下する。次にこの混合物を１
２時間１２５℃において撹拌し、次いで溶媒を蒸溜し去
る。残渣に３００〜５００ｍｊ？の水を加え、この混合
物を濾過する。
クロロフォルムと３回（それぞれ１５０ｍＡ’）振盪し
て抽出を行った後、−緒にした有機相を蒸溜する。６７
ｇの生成物を得た（純度９５％）。
沸点＝１８０℃（０，１５ミリバール）。
次のヴイルスメイヤー反応においてアルコール性のＯＨ
基を保護するために次のようにしてアシル化を行った。
９５ｇ（０，５モル）の３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチ
ル−Ｎ−エチル）−アミノフェノール、１１３ｇ（１，
１モル）の酢酸無水物および８７ｇ（１，０モル）のピ
リジンを３時間加熱還流させる。回収のためにこの混合
物を３００ｇの氷に加え、炭酸水素ナトリウムで中性に
し、クロロフォルムで数回振盪して抽出する。硫酸ナト
リウム上で乾燥した後−緒にした有機相を真空蒸溜する
。０．３ミリバール、１６６〜１７０℃において７８．
２ｇ（５６％）の３−（Ｎ−アセトキシエチル−Ｎ−エ
チル）アミノアセトキシフェノールが蒸溜された。
実施例３１ １４、９ｇ（０，１モル）の３−エチルアミノフェノー
ル（純度９２％）を３５〜５０ｍＡ’のＤＭＦ中にｌ１
ｇ（０，１１モル）の微粉末炭酸カルシウムを含む液と
共に６５℃に加熱する。
３０分に亙り１６．７ｇ（０，１モル）のブロモ酢酸エ
チルを滴下する。次にこの混合物を８０℃で１時間撹拌
する。溶媒を蒸発させた後１００ｍＡ’の水および５Ｑ
＋ｎＡのクロロフォルムを残渣に加え、混合物を濾過す
る。
再びクロロフォルムで水性相を抽出する。−緒にした有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した後真空蒸溜する。
０．１５ミリバール、１６７〜１７１℃で１６．３ｇ（
７３％）の生成物が蒸溜された。
同様な方法で下記の化合物（実施例３２〜３７）がつく
られる。
チルから製造。沸点： １６７〜１７１℃１０．１５ミリ バール、収率：理論値 の７３％（実施例３２） 点＝１７０°Ｃ１０，４ミリバ ール、収率：理論値の ６３％（実施例３３） ：１２４〜１２６℃、収率： 理論値の４０％（実施例３４） 製造。融点＝５８℃、沸 点１８０°Ｃ１０，２ミリバー ル、収率：理論値の４０ ％（実施例３５） 造。室温で油状、収率 ：理論値の３６％（実施例 ３６） 沸点：１７０℃７０．１ミリ バール、収率：理論値 の６２％（実施例３７） 実施例３８〜４３ 塩基性３−アミノフェノールからヴイルスメイヤー反応
により使用した４−アミノーサリシルアルデヒドを合成
する方法。アセチル化によりヒドロキシル基を、エステ
ル化によりカルボキシル基を保護した。
実施例３８ １６、９ｇ（０，０６モル）の３−（エチル−Ｎ、　Ｎ
’−ジアセテート）−アミノフェノールを４０ｔｓｌの
ＤＭＦ中に溶解し、１２ｇ（７，４ｍｌ、　０．０７８
モル）のすキシ塩化燐を内部温度が２０℃を超えないよ
うにして徐々に滴下する。回収のためこの混合物を氷に
加え、水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロフォルム
で振盪する。
緒にした有機相を乾燥した後、クロロフォルムを、蒸溜
し去る。残渣をトルエンおよびトンシルと共に沸騰させ
る。溶媒を蒸発させ、融点７０℃の生成物１２．６ｇ（
６８％）を得た。
実施例３９ １２．３４ｇ（７，８ｍＪ、　０．０８モル）のオキシ
塩化燐を２０ｍ１のＤＭＦ中に１８ｇ（０，０６８モル
）の３−（Ｎ−２−アセトキシエチル−Ｎ−二チルアミ
ノ）−アセトキシフェノールを含む溶液に、内部温度が
２０℃を超えないようにして滴下する。この温度に１時
間保った後この混合物を６０℃に５時間加熱する。回収
のためこれを連続的に２００ｇの氷に加え、水酸化ナト
リウム溶液で中和し、クロロフォルムで数回振盪して抽
出する。−緒にした有機相を乾燥した後、回転蒸発器で
クロロフォルムを除去し、残った油状物を中程度の濃度
の塩酸と６時間撹拌して保護基を除去する。中和しクロ
ロフォルムと振盪して抽出し、溶媒を蒸発させた後、残
渣をトルエンおよびトンシルと共に沸騰させる。濾過し
トルエンを除去した後、融点６０℃の４−（Ｎ−２−ヒ
ドロキシエチル−Ｎ−エチルアミノ）−サリシルアルデ
ヒド７．１ｇ（５０％）を得た。
同様な方法で下記の化合物（実施例４０〜４３）が得ら
れる。
実施例４４ Ｍ　＝　３１２　　　　　　　　　　　　Ｍ　＝　２４
０６５６ｇ（２，１モル）に４．５−ジクロロ−２−チ
アゾリルマロン酸ジエチルおよび３１の蟻酸を７時間還
流させながら撹拌する。回転蒸発器中で蒸発させ（５０
９ｇ　；定量的）、油ポンプで残渣を蒸溜する。４．５
−ジクロロ−２−チアゾリル酢酸エチルの収率４６３ｇ
（理論値の９２％）、沸点１２０℃７０．１ミリバール
。融点は５０℃より低い（少量の石油エーテルから再結
晶可能）。
不言Ｆの什仝蜘１Ｌ＋＜開港にして温＾刺か−４−クロ
ロ−５−シアノ−２−チアゾリル酢酸メチル、融点６３
℃。
実施例４５ Ｍ＝２２２．５　　　　Ｍ＝１００　　　　　　Ｍ＝２
６８４０ｇ（０，４モル）のシアノ酢酸チオアミドを２
００ｍ７のジメチルフォルムアミドに溶解する。クロロ
蓚酸ジエチルｌｌ１ｇ（０，５モル）を加えた後、この
混合物を室温で４日間撹拌する。次いでこれを約２，５
１の氷水に加え、ジクロロメタンに採り、ジクロロメタ
ン相を濃縮する。１５０〜２３０’ｔ’／１．５〜２ミ
リバールの範囲で精溜を行い、粗製物１１．６ｇを得た
。
これをヘキサン−トルエン（３：１）から再結晶した。
４．５−ビス−（エトキシカルボニル）−２−チアゾリ
ルアセトニトリルの収率ニア、６ｇ、ガスクロマトグラ
フによる純度９９．４％、融点７５．７〜７７℃。
実施例４６ １４、６６ｇ（０，１１モル）の無水塩化アルミニウム
を先ｆｌｏｏｍｌのニトロベンゼンに導入する。１６．
５ｇ（０，１モル）の３−Ｎ、　Ｎ−ジエチルアミノフ
ェノールおよび１９ｇ（０，１モル）のα−（ヒドロキ
シメチレン）−４−二トロフェニルアセトニトリル［製
造法：ビー・ブース（Ｂ、　Ｂｏｏｓｅ）、ビュルタン
・ドウ・う・ソシエテ・シミーク・ドウ・ベルシュ（Ｂ
ｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｂｅ１ｇ）９７巻（
１９８８年）２６７〜７０頁コをこれに加える。この混
合物を１００℃で２時間撹拌し、この間沈澱が生じる。
次に温度を１３０℃に上げ、さらに１．５時間混合物を
撹拌する。約８０℃に冷却した後１００ｍ／のイソプロ
パツールおよび５０ｍ１の水を加える。次に３０ｍＡの
３７％塩酸を８０℃で滴下する。冷却して得られた沈澱
を吸引濾過した後、２９ｇ（理論値の８５．８％）の３
−（４ニトロフエニル）−７−ジニチルアミノークマリ
ンを黄色の結晶として得た。これはアセトニトリルに溶
解しこれから再結晶すると融点が１６２〜３℃になる。
表 上記実施例でつくられたクマリン誘導体の溶媒（Ｓ）中
における最大励起波長（ＥＸＣ，ｍａｘ）、最大放出波
長（Ｅｍ、□、）およびその差（Δ５ｔｏｋｅｓ）に関
するスペクトル・データ（ｎｍ単位）、並びに蛍光量子
収率ＦＱを下記表に示す。
本発明の主な特徴及び態様は次の通りである。
１゜ 式 但し式中Ｒ１は水素またはシアノを表し、Ｒ２は２−１
４−または５−の位置に結合したフェニルまたはチアゾ
リルを表し、ここでフェニルにはニトロ、シアノ、アミ
ノ、−ＮＨ−Ｃ，〜Ｃ４−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキル−ＮＨ２、−Ｃ，−Ｃ４−アルキル−ＮＨ−Ｃ１
＝Ｃ４−アルキル、カルボキシル、ＣＩ””Ｃ４−アル
コキシカルボニル、Ｃ，−Ｃ４−アルキルカルボニルオ
キシ、ヒドロキシル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキルアミノカル
ボニルまたはＣ１〜Ｃ１−アルキルカルボニルアミノが
置換しており、さらにＣ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素、
塩素または臭素が置換していることができ、チアゾリル
には塩素、シアノ、カルボキシルまたは０１〜Ｃ４−ア
ルコキシカルボニルを１個または２個置換しており、二
置換体の場合には２個の置換基は異なっていることがで
き、４−および５−の位置は一緒になってカルボキシル
、アミノまたはヒドロキシルが置換し得る融合ベンゼン
環を含むことができ、 Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−
アルコキシカルボニル−〇１〜Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ４は水素、ＣＩ〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルスル
フォニルを表し、ここでＣ，−Ｃ，−アルキルはヒドロ
キシル、アミノ、カルボキシルまたはＣ１〜Ｃ４−アル
コキシカルボニルで置換されていることができ、フェニ
ルは塩素、臭素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを１個また
は２個置換していることができ、Ｒ３およびＲ４はそれ
に置換したＮ原子と一緒になって１個または２個のメチ
ル、エチルおよびフェニルが置換したモルフォリン環、
ピペラジン環またはトリアゾール環をつくることもでき
、 さらに基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一つは１級または２級
アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基またはＣ１
〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基を表すかまたはこれら
の基を含んでいるか、或いは加水分解または水素化によ
りこのような基に変えることができる、 の式を有するクマリン誘導体。
２、式 但し式中Ｒ１は水素またはシアノを表し、Ｒ２は２−１
４−または５−の位置に結合したフェニルまたはチアゾ
リルを表し、ここでフェニルにはニトロ、シアノ、アミ
ノ、−ＮＨ−Ｃ，〜Ｃ，−Ｃルール、−Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキル−ＮＨ，、−Ｃ，〜Ｃ４−アルキルーＮＨ−Ｃ、
〜Ｃ４−アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコ
キシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキ
シ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボ
ニルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノが置
換しており、さらにＣ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素、塩
素または臭素が置換していることができ、チアゾリルに
は塩素、シアノ、カルボキシルま４−１＋１’　　−ｒ
　、−７＋Ｌ　１ｈζ／−ｆ１１Ｉ／　＋：二ＪＬ　ｌ
ｙ　１　／ｌ１ｉｌキナーは２個置換しており、二置換
体の場合には２個の置換基は異なっていることができ、
４−および５−の位置は一緒になってカルボキシル、ア
ミノまたはヒドロキシルが置換し得る融合ベンゼン環を
含むことができ、 Ｒ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ８〜Ｃ４−
アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルスル
フォニルを表し、ここでＣ１〜Ｃ４−アルキルはヒドロ
キシル、アミノ、カルボキシルまたはＣ，−Ｃ４−アル
コキシカルボニルで置換されていることができ、フェニ
ルは塩素、臭素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルを１個また
は２個置換していることができ、Ｒ３およびＲ４はそれ
に置換したＮ原子と一緒になって１個または２個のメチ
ル、エチルおよびフェニルが置換したモルフォリン環、
ピペラジン環またはトリアゾール環をつくることもでき
、 さらに基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一つは１級または２Ａ
ＲＴ　　：　　／　ｊｔ　　　　ｌ−Ｖ　＋−１ｈ　；
／　＋Ｌｊｔ　　　−ｈ　　ｒｌ、ａ；ｈ　Ｓノ　＋Ｌ
基またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基を表すか
またはこれらの基を含んでいるか、或いは加水分解また
は水素化によりこのような基に変えることができる、 の式を有するクマリン誘導体の製造法において、（ａ）
式 但し式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記意味を有し、Ｒ５
はシアノ、ｃｌ〜Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはカ
ルボキシルを表す、 を互いに反応させるか、または （ｂ）サリシルアルデヒドおよび式 但し式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記範囲の意味
を有する、 の酢酸誘導体を互いに反応させ、この際（ａ）および（
ｂ）においてＲ５がＣＮである場合には先ず式但し式中
Ｒ２、 Ｒ３およびＲ４は上記範囲の意味を 有する、 のイミノ中間体をつくり、このイミノ中間体を加水分解
してイミノ基を除去するか、 或いは （ｃ）　Ｒ’がシアノを表す場合、（ｂ）におけるよう
なイミノ中間体または式（Ｉ）のクマリン誘導体をシア
ン化物イオンと反応させ、式 但し式中Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記範囲の意味を有す
る、 のイミノ−シアノ中間体またはシアノ中間体をつくり、
この中間体を酸化してクマリン誘導体にし、随時これを
加水分解する方法。
３、式 但し式中Ｒ６は塩素またはシアノを表し、Ｒ７は塩素を
表すか、 或いは置換基Ｒ６およびＲ７はそれに置換したＣ原子と
一緒になってカルボキシル、アミノまたはヒドロキシを
置換基として有し得るベンゼン核を表し、 Ｒ５はカルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニ
ルまたはシアノを表すものとする、を有することを特徴
とする２−チアゾリル酢酸誘導体。
４、式 但し式中ＲＩは水素またはシアノを表し、Ｒ１２は２−
１４−または５−の位置に結合したフェニルまたはチア
ゾリルを表し、ここでフェニルにはカルボキシル、Ｃ１
〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、−Ｎｕ−
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ＮＨ
，、−Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、シアノ、フッ素、塩素ま
たは臭素が置換していることができ、チアゾリルには塩
素、シアノまたはカルボキシル、或いは４−または５−
の位置で融合したベンゼン環が置換していることができ
、該融合ベンゼン環はさらにカルボキシルまたはアミノ
を有していることができ、 Ｒ１３は水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ１４は一
〇、〜Ｃ４−アルキルーＯＨ，−Ｃ，〜Ｃ４−アルキル
ーＮＨ，または−Ｃ１〜Ｃ１−アルキル−ＣＯＯＨであ
り、さらに基Ｒ１１１およびＲＩ４はそれに置換したＮ
原子と一緒になって１個または２個のメチル、エチルお
よびフェニルが置換したモルフォリン環、ピペラジン環
またはトリアゾール環をつくることもでき、 さらに基ＲＩ２、Ｒ１３およびＲＩ４は１級または２級
アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基またはＣ１
〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基を表すかまたはこれら
の基を含んでいるか、或いは加水分解または水素化によ
りこのような基に変えることができる、 を有するクマリン誘導体。
５、式 但し式中Ｒ１３およびＲ１４は上記の範囲の意味を有し
、 Ｒｔ２は２−の位置で結合したフェニルまたはチアゾリ
ルを表し、ここでフェニルはｐ−カルボキシル、ｐ−ア
ミノ、ｐ−ＮＨ−Ｃ，〜Ｃ４−アルキル、ｐ−Ｃｌ！−
ＮＨ，、シアノ、メチルまたはエチルで置換されている
ことができる、チアゾリルは塩素、シアノまたはカルボ
キシル或いは４−または５−の位置で融合したベンゼン
環が置換していることができ、該融合ベンゼン環はさら
にカルボキシルまたはアミノを有していることができ、 さらにＲＩ３、Ｒ１４およびＲ２２は１級または２級ア
ミノ基、ヒドロキシル基、またはカルボキシル基を表す
かこれらの基を含むできる、のクマリン誘導体。
６、特許請求の範囲第１項記載のクマリン誘導体を使用
する生理活性化合物を染色する方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し式中Ｒ＾１は水素またはシアノを表し、Ｒ＾２は２
    −、４−または５−の位置に結合したフェニルまたはチ
    アゾリルを表し、ここでフェニルにはニトロ、シアノ、
    アミノ、−ＮＨ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、−Ｃ＿１
    〜Ｃ＿４−アルキル−ＮＨ＿２、−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
    ルキル−ＮＨ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、カルボキシ
    ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿４−アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ＿
    １〜Ｃ＿４−アルキルアミノカルボニルまたはＣ＿１〜
    Ｃ＿４−アルキルカルボニルアミノが置換しており、さ
    らにＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、フッ素、塩素または臭
    素が置換していることができ、チアゾリルには塩素、シ
    アノ、カルボキシルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
    カルボニルを１個または２個置換しており、二置換体の
    場合には２個の置換基は異なっていることができ、４−
    および５−の位置は一緒になってカルボキシル、アミノ
    またはヒドロキシルが置換し得る融合ベンゼン環を含む
    ことができ、 Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿１
    〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
    ルキルを表し、Ｒ＾４は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
    ルまたはフェニルスルフォニルを表し、ここでＣ＿１〜
    Ｃ＿４−アルキルはヒドロキシル、アミノ、カルボキシ
    ルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニルで置換
    されていることができ、フェニルは塩素、臭素またはＣ
    ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを１個または２個置換している
    ことができ、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれに置換したＮ原
    子と一緒になって１個または２個のメチル、エチルおよ
    びフェニルが置換したモルフォリン環、ピペラジン環ま
    たはトリアゾール環をつくることもでき、 さらに基Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４の一つは１級また
    は２級アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基また
    はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基を表すかま
    たはこれらの基を含んでいるか、或いは加水分解または
    水素化によりこのような基に変えることができる、 を有することを特徴とするクマリン誘導体。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 但し式中Ｒ＾１は水素またはシアノを表し、Ｒ＾２は２
    −、４−または５−の位置に結合したフェニルまたはチ
    アゾリルを表し、ここでフェニルにはニトロ、シアノ、
    アミノ、−ＮＨ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、−Ｃ＿１
    〜Ｃ＿４−アルキル−ＮＨ＿２、−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
    ルキル−ＮＨ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、カルボキシ
    ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル、Ｃ＿１〜
    Ｃ＿４一アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ＿
    １〜Ｃ＿４−アルキルアミノカルボニルまたはＣ＿１〜
    Ｃ＿４−アルキルカルボニルアミノが置換しており、さ
    らにＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、フッ素、塩素または臭
    素が置換していることができ、チアゾリルには塩素、シ
    アノ、カルボキシルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
    カルボニルを１個または２個置換しており、二置換体の
    場合には２個の置換基は異なっていることができ、４−
    および５−の位置は一緒になってカルボキシル、アミノ
    またはヒドロキシルが置換し得る融合ベンゼン環を含む
    ことができ、 Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿１
    〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
    ルキルを表し、Ｒ＾４は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
    ルまたはフェニルスルフォニルを表し、ここでＣ＿１〜
    Ｃ＿４−アルキルはヒドロキシル、アミノ、カルボキシ
    ルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニルで置換
    されていることができ、フェニルは塩素、臭素またはＣ
    ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを１個または２個置換している
    ことができ、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれに置換したＮ原
    子と一緒になって１個または２個のメチル、エチルおよ
    びフェニルが置換したモルフォリン環、ピペラジン環ま
    たはトリアゾール環をつくることもでき、 さらに基Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４の一つは１級また
    は２級アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基また
    はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル基を表すかま
    たはこれらの基を含んでいるか、或いは加水分解または
    水素化によりこのような基に変えることができる、 を有するクマリン誘導体の製造法において、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
    、表等があります▼ 但し式中Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は上記意味を有し
    、Ｒ＾５はシアノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボ
    ニルまたはカルボキシルを表す、 を互いに反応させるか、または （ｂ）サリシルアルデヒドおよび式 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
    、表等があります▼ 但し式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は上記意
    味を有する、 の酢酸誘導体を互いに反応させ、この際（ａ）および（
    ｂ）においてＲ＾５がＣＮである場合には先ず式▲数式
    、化学式、表等があります▼ 但し式中Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は上記範囲の意味
    を有する、 のイミノ中間体をつくり、このイミノ中間体を加水分解
    してイミノ基を除去するか、或いは （ｃ）Ｒ＾１がシアノを表す場合、（ｂ）におけるよう
    なイミノ中間体または式（ I ）のクマリン誘導体をシ
    アン化物イオンと反応させ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼ 但し式中Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は上記範囲の意味
    を有する、 のイミノ−シアノ中間体またはシアノ中間体をつくり、
    この中間体を酸化してクマリン誘導体にし、随時これを
    加水分解することを特徴とする方法。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し式中Ｒ＾６は塩素またはシアノを表し、Ｒ＾７は塩
    素を表すか、 或いは置換基Ｒ＾６およびＲ＾７はそれに置換したＣ原
    子と一緒になってカルボキシル、アミノまたはヒドロキ
    シを置換基として有し得るベンゼン核を表し、 Ｒ＾５はカルボキシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカ
    ルボニルまたはシアノを表すものとする、 を有することを特徴とする２−チアゾリル酢酸誘導体。 ４、特許請求の範囲第１項記載のクマリン誘導体を使用
    することを特徴とする生理活性化合物を染色する方法。
JP2307347A 1989-11-21 1990-11-15 クマリン誘導体、その製造法および使用法、並びに中間体としてのチアゾリル酢酸誘導体 Pending JPH03176485A (ja)

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