CN108912000B

CN108912000B - 二苯基四氢化双吲哚衍生物催化不对称Mannich反应的应用

Info

Publication number: CN108912000B
Application number: CN201810585525.4A
Authority: CN
Inventors: 李正义; 殷乐; 潘勇; 肖唐鑫; 孙小强; 王治明
Original assignee: Changzhou University
Current assignee: Changzhou University
Priority date: 2018-06-08
Filing date: 2018-06-08
Publication date: 2020-10-16
Anticipated expiration: 2038-06-08
Also published as: CN108912000A

Abstract

本发明涉及化合物的新应用，特别涉及二苯基四氢化双吲哚衍生物作为不对称Mannich反应催化剂的应用，以芳胺、芳醛和环己酮为原料，二苯基四氢化双吲哚衍生物为催化剂进行Mannich催化反应。本发明的二苯基四氢化双吲哚衍生物合成工艺条件温和、催化效率高，其催化的不对称Mannich反应可获得很好的顺反比，具有广阔的应用前景。

Description

二苯基四氢化双吲哚衍生物催化不对称Mannich反应的应用

技术领域

本发明涉及催化有机合成技术领域，尤其是涉及二苯基四氢化双吲哚衍生物的新应用。

背景技术

Mannich反应是合成药物、天然产物和精细有机中间体的重要反应之一，在有机合成化学中占有十分重要的地位。它不仅在药物、农药、染料等方面有着广泛的用途，而且还是有机化学中合成天然生物活性分子的重要中间体。但是Mannich反应使用的传统催化剂往往具有毒性、腐蚀性、价格昂贵，并且对环境有很大的污染，而目前研制的新型催化剂也存在着各种问题，比如制备较为复杂，产率不高等。例如：Trypsin,HCl/SDS,Zn(OTf)₂,H₃PW₁₂O₄₀等催化剂。因此，寻找一种高效、经济、对环境友好的催化剂仍然是目前重要的课题。尤其是在设计合成结构新颖、催化效能更好地能广泛应用于Mannich反应的有机催化剂将成为今后的发展趋势。这对于利用不对称Mannich反应构建含碳-碳键以及碳-氮键手性药物、生物代谢的活性产物和其他手性化合物也具有重要意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：为了克服现有技术中不对称Mannich反应催化剂制备困难、催化效率低、立体选择性差和环境污染等问题，提供一种二苯基四氢化双吲哚衍生物催化不对称Mannich反应的应用。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种二苯基四氢化双吲哚衍生物，其结构式为：

其中，结构式包括：结构式a：R¹＝H，R²＝H，R³＝H；

结构式b：R¹＝Cl，R²＝H，R³＝H；

结构式c：R¹＝Cl，R²＝F，R³＝H；

结构式d：R¹＝H，R²＝H，R³＝CH₃；

结构式e：R¹＝H，R²＝H，R³＝Br；

结构式f：R¹＝H，R²＝H，R³＝CH(CH₃)₂。

一种二苯基四氢化双吲哚衍生物催化不对称Mannich反应的应用，包括以下步骤：

(1)以芳胺、芳醛和环己酮为原料，二苯基四氢化双吲哚衍生物为催化剂，进行Mannich催化反应；反应温度为0～40℃，反应时间为5～24h；

(2)步骤(1)催化反应结束后，乙醇重结晶得到Mannich产物。

所述芳胺为苯胺、取代苯胺。

所述芳醛为苯甲醛、取代苯甲醛。

所述芳胺、芳醛与环己酮的摩尔比为1:1:1～3。

所述催化剂用量为反应原料总物质的量的1～6mmol％。

具体地，所述取代苯胺苯环上的氢被1～5个取代基取代，所述取代基为氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、C₁～C₆烷基或烷氧基中的一种或几种。

具体地，所述取代苯甲醛苯环上的氢被1～5个取代基取代，所述取代基为氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、C₁～C₆烷基或烷氧基中的一种或几种。

具体地，所述催化反应中还包括溶剂，所述溶剂为环己酮、水、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙酸乙酯、氯仿、甲苯、DMF中一种或几种。

作为优选，所述芳胺、芳醛与环己酮的摩尔比为1:1:1，无需额外加入溶剂，以环己酮自身作溶剂，催化剂用量为反应原料总物质的量的3mmol％，催化反应温度为25℃。

作为优选，所述催化剂结构式为

本发明的有益效果是：

(1)本发明提供的一种二苯基四氢化双吲哚衍生物，可以有效结合和发挥两个N原子的识别和形成氢键的功能，具有合成工艺条件温和、催化效率高和工业应用前景广阔等优势；

(2)本发明提供的一种二苯基四氢化双吲哚衍生物催化不对称Mannich反应的方法，具有反应条件温和、催化剂用量少、立体选择性好、无需额外加入溶剂、高效、易于工业化生产等优点。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步对本发明进行阐述，应理解，引用实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。

实施例中产物的构型通过与已知化合物的核磁共振氢谱(¹H NMR)和核磁共振碳谱(¹³C NMR)数据比较确定；dr(anti/syn)为反式产物(anti)与顺式产物(syn)的摩尔比，通过核磁共振氢谱(¹H NMR)中耦合常数J值确定。

实施例1

本实施例为催化剂的制备方法，具体合成方法如下：

将6,12-二苯基二苯并[b,f][1,5]二氮环辛四烯(2g,5.6mmol)和10mL醋酸置于单口烧瓶中，然后再加入锌粉(5g,76.9mmol)，以CH₂Cl₂为溶剂(25mL)，25℃下反应，用TLC监控反应，直至反应结束，用乙醇重结晶，得到白色固体1.6g，即为催化剂a，产率为88％。Mp:206.2-207.6℃.¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.14-7.01(m,2H,NH),6.99-7.95(m,12H,ArH),6.79-6.77(m,4H,ArH),4.58(s,2H,NH)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ(ppm):150.9,141.3,134.1,129.1,128.1,127.2,126.8,124.6,119.8,110.1,83.1；ESI-MS:m/z＝361[M+1]⁺.

以上述同样的合成方法，分别得到催化剂b～f。

b：产率为83％。Mp:223.4-225.9℃.¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.24-7.10(m,2H,NH),6.99-6.93(m,12H,ArH),6.74-6.71(m,2H,ArH),4.52(d,J＝6Hz 2H,NH)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ(ppm):149.1,140.0,135.5,129.2,127.8,127.4,127.2,124.7,124.3,111.0,83.5；ESI-MS:m/z＝429[M+1]⁺.

c：产率为84％。Mp:203.8-205.2℃.¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.01(s,2H,ArH),7.09-7.02(m,6H,ArH),6.80-6.70,(m,4H,ArH),6.54-6.49(m,2H,ArH),4.37(s,2H,NH)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ(ppm):161.2,157.9,147.5,136.2,129.8,129.7,129.2,128.9,128.1,128.0,124.2,123.1,123.0,115.4,115.1,111.7,80.4；ESI-MS:m/z＝463[M+1]⁺.

d：产率为73％。Mp:186.4-188.3℃.¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.13-7.10(m,2H,ArH),6.98-6.95(m,2H,ArH),6.88-6.85(m,4H,ArH),6.78-6.73(m,8H,ArH),4.51(s,2H,NH),2.14(s,6H,CH₃)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ(ppm):150.8,138.4,136.2,134.4,129.0,128.0,124.6,119.7,109.9,82.7,20.9；ESI-MS:m/z＝387[M+1]⁺.

e：产率为70％。Mp:211.8-213.4℃.¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.16-7.06(m,6H,ArH),6.99-6.78(m,10H,ArH),4.51(s,2H,NH)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ(ppm):149.27,139.37,132.72,129.46,128.65,123.11,120.08,119.25,109.40,81.27；ESI-MS:m/z＝517[M+1]⁺.

f：产率为59％。Mp:81.3-82.1℃.¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.17-7.12(m,2H,ArH),7.04-7.02(m,2H,ArH),6.82-6.68(m,12H,ArH),4.53(s,2H,NH),2.74-2.61(m,2H,CH),1.07(dd,J₁＝6.9HZ,J₂＝1.2HZ,12H,CH₃)；¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ(ppm):151.2,147.4,138.6,133.5,129.0,127.9,125.0,124.8,119.6,109.8,83.2,33.6,24.0,23.9；ESI-MS:m/z＝443[M+1]⁺.

实施例2

本实施例以对苯胺、苯甲醛和环己酮为底物，对二苯基四氢化吲哚衍生物a～f催化的不对称Mannich反应的活性进行了确认。实验方法为：称取苯胺(1mmol)、苯甲醛(1mmol)、环己酮(1mmol)和催化剂(0.09mmol)分别加入到试管中，在25℃下搅拌，反应12小时。停止反应，用乙醇重结晶，得到反应产物。

结果如表1所示，可见a作为催化剂时，反应结果最佳。

表1环己酮、苯胺、苯甲醛在不同催化剂催化下的反应结果

实施例3

本实施例以苯胺、苯甲醛和环己酮为底物，参照实施例2的实验方法，对催化剂a催化的不对称Mannich反应的主要影响因素如催化剂用量和反应溶剂进行了系统研究。

结果如表2所示，编号为3的实验结果最好，因此催化剂a催化的不对称Mannich反应的最佳实验条件为：苯胺/苯甲醛/环己酮＝1:1:1(摩尔比)，催化剂用量为3mmol％(反应物总物质的量)，反应温度为25℃，自身做溶剂。

表2不同实验条件对催化剂a催化不对称Mannich反应的影响

实施例4

本实施例参照实施例3中最佳实验条件对催化剂a催化的不对称Mannich反应的胺、醛底物适用范围进行了考察。

实验方法为：称取芳胺(1mmol)、芳醛(1mmol)、环己酮(1mmol)和催化剂a(0.09mmol)分别加入到试管中，在25℃下搅拌。TLC跟踪反应，反应结束后，用乙醇重结晶得到产物。实验结果见表3。

表3催化剂a催化的不对称Mannich反应的醛底物适用范围考察

以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims

1.二苯基四氢化双吲哚衍生物催化不对称Mannich反应的应用，其特征在于，所述的二苯基四氢化双吲哚衍生物的结构式为：

其中，结构式包括：结构式a：R¹=H，R²=H，R³=H；

结构式b：R¹=Cl，R²=H，R³=H；

结构式c：R¹=Cl，R²=F，R³=H；

结构式d：R¹=H，R²=H，R³=CH₃；

结构式e：R¹=H，R²=H，R³=Br；

结构式f：R¹=H，R²=H，R³=CH（CH₃）₂；

具体应用包括以下步骤：

（1）以芳胺、芳醛和环己酮为原料，二苯基四氢化双吲哚衍生物为催化剂，进行Mannich催化反应；

所述芳胺为苯胺或取代苯胺；所述取代苯胺苯环上的氢被1~5个取代基取代，所述取代基为氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、C₁~C₆烷基或烷氧基中的一种或几种；

所述芳醛为苯甲醛或取代苯甲醛；取代苯甲醛苯环上的氢被1~5个取代基取代，所述取代基为氟、氯、溴、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、C₁~C₆烷基或烷氧基中的一种或几种；

（2）步骤（1）催化反应结束后，乙醇重结晶得到Mannich产物。

2.如权利要求1所述的二苯基四氢化双吲哚衍生物催化不对称Mannich反应的应用，其特征在于：步骤（1）中所述芳胺、芳醛与环己酮的摩尔比为1 : 1 : 1~3；所述催化剂用量为反应原料总物质的量的1~6 mmol%。

3.如权利要求1所述的二苯基四氢化双吲哚衍生物催化不对称Mannich反应的应用，其特征在于：步骤（1）所述催化反应中还包括溶剂，所述溶剂为环己酮、水、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙酸乙酯、氯仿、甲苯、DMF中一种或几种。

4.如权利要求1所述的二苯基四氢化双吲哚衍生物催化不对称Mannich反应的应用，其特征在于：步骤（1）中所述催化反应温度为0~40℃，催化反应时间为5~24 h。

5.根据权利要求1所述的二苯基四氢化双吲哚衍生物催化不对称Mannich反应的应用，其特征在于：所述芳胺、芳醛与环己酮的摩尔比为1 : 1 : 1；所述催化剂用量为反应原料总物质的量的3 mmol%；所述反应温度为25℃。