WO2011158813A1 - N－置換－２－アミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸の製造法 - Google Patents
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Definitions
- the present invention is based on the priority claim based on the Paris Convention of Japanese Patent Application No. 2010-136373 (filed on Jun. 15, 2010), the entire contents of which are incorporated herein by reference. It shall be described.
- the present invention relates to N-substituted-2-amino-4 which is a useful production intermediate of the herbicide L-2-amino-4- (hydroxymethylphosphinyl) -butanoic acid (hereinafter abbreviated as L-AMPB). It relates to the production of-(hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoic acid derivatives.
- N-substituted-2-amino-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoic acid derivatives are synthetic intermediates of L-AMPB having herbicidal activity (Japanese Patent Laid-Open No. Sho 56- No. 92897 (Patent Document 1), J. Org. Chem., 56, 1783-1788 (1991) (Non-Patent Document 1)).
- N-substituted-2-amino-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoic acid derivatives have been produced by condensing 2-oxo-4- (hydroxymethylphosphinyl) -butanoic acid with acetamide.
- a method of synthesizing by condensing a phosphinylacetaldehyde derivative and isocyanoacetate (Non-patent Document 1).
- a method of synthesizing by a Horner-Emmons type reaction of a phosphorylglycine derivative and a phosphinylacetaldehyde derivative has been reported (Patent Document 3).
- Patent Documents 1, 2, 3 and Non-Patent Document 1 are incorporated herein by reference.
- the method of condensing 2-oxo-4- (hydroxymethylphosphinyl) -butanoic acid and acetamide described in Patent Document 1 heats the substrate in a solvent-free state under reduced pressure, and is handled in large quantities. It is difficult.
- the method of condensing with acetamide described in Patent Document 2 and Non-Patent Document 1 has a moderate yield, but the solubility or dispersibility of the substrate and the reaction product in the solvent is poor, and accompanying the scale-up There are problems in yield reduction and operability.
- Non-Patent Document 1 The method of condensing the phosphinylacetaldehyde derivative and isocyanoacetate described in Non-Patent Document 1 is different in the same point, and is problematic in that the reagent is expensive and the difficulty in the preparation method of the phosphinylacetaldehyde derivative. Therefore, development of a manufacturing method capable of realizing industrial production is desired.
- the present invention efficiently produces (Z) -N-substituted-2-amino-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoic acid derivatives, which are intermediates for the production of L-AMPB, which are useful as herbicides. It aims to provide a way to do.
- the present inventor has examined in detail the reaction conditions for the dehydration condensation of the 2-oxo-4- (hydroxymethylphosphinyl) -butanoic acid derivative and the amide compound described in Patent Document 2 and Non-Patent Document 1.
- an N-substituted-2-amino-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoic acid derivative was obtained in a yield exceeding that reported above, and the present invention was completed.
- the present invention provides the following formula (1) (1) [Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group], and a compound represented by the following formula (2) (2) [Wherein R 2 represents a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, an aryl group, an aryloxy group, or a benzyloxy group] in the presence or absence of an acid catalyst
- R 1 and R 2 represent the same meaning as defined above]
- the organic solvent used in the reaction is toluene, xylene, and chlorobenzene
- the solvent is a solvent selected from the group consisting of acetic acid and acetic acid, and the mixing ratio thereof is 3 to 5 volumes with respect to 1 volume of acetic acid. To do.
- the organic solvent to be used is a mixed solvent of acetic acid and a solvent selected from the group consisting of toluene, xylene, and chlorobenzene. It is preferably 3 to 5 volumes, and more preferably 4 to 5 volumes.
- the organic solvent to be used is a mixed solvent of toluene and acetic acid, and the mixing ratio is preferably 3 to 5 volumes of toluene with respect to 1 volume of acetic acid. More preferably, it is ⁇ 5 volumes.
- the compound represented by the formula (2) is preferably acetamide, benzamide, methyl carbamate, ethyl carbamate, or benzyl carbamate, and may be methyl carbamate or ethyl carbamate. Further preferred.
- an N-substituted-2-amino-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoic acid derivative which is an intermediate for producing the herbicide L-AMPB
- the production method of the present invention performs dehydration condensation while isomerizing to the desired geometric isomer, the production ratio of the Z form is increased compared to the conventional production method, and as a result, the yield is improved. Yes. Therefore, the present invention is particularly useful as a method for producing a (Z) -N-substituted-2-amino-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoic acid derivative.
- the C 1-4 alkyl group represented by R 1 means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more specifically, a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n- Examples thereof include a butyl group, a 2-butyl group, an isobutyl group, and a t-butyl group. Preferably, they are a methyl group and an ethyl group.
- the C 1-4 alkyl group represented by R 2 means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n- Examples thereof include a butyl group, a 2-butyl group, an isobutyl group, and a t-butyl group. Preferably, they are a methyl group and an ethyl group.
- the C 1-4 alkoxy group represented by R 2 means a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and more specifically, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, n -Butoxy group, 2-butoxy group, isobutoxy group, t-butoxy group and the like can be mentioned. Preferably, it is a methoxy group or an ethoxy group.
- Examples of the group represented by R 2 or the aryl group on the group include a phenyl group and a naphthyl group.
- the substituted aryl group represented by R 2 means that one or more hydrogen atoms on the benzene ring, preferably 1 to 3 hydrogen atoms, are substituted.
- the substituent include a methyl group , Ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, 2-butyl group, isobutyl group, t-butyl group or other linear or branched C 1-4 alkyl group, fluorine, chlorine atom, bromine Examples thereof include halogen atoms such as atoms, and C 1-4 alkoxy groups such as methoxy groups.
- the substituted aryloxy group represented by R 2 means that one or more hydrogen atoms, preferably 1 to 3 hydrogen atoms on the benzene ring are substituted, and specific substituents include methyl Group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, 2-butyl group, isobutyl group, t-butyl group and the like linear or branched C 1-4 alkyl group, fluorine, chlorine atom, Examples thereof include a halogen atom such as a bromine atom and a C 1-4 alkoxy group such as a methoxy group.
- R 1 is preferably a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, more preferably a hydrogen atom.
- Specific examples of the compound represented by the formula (1) include 2-oxo-4- (hydroxymethylphosphinyl) -butanoic acid, 2-oxo-4- (hydroxymethylphosphinyl) -methyl butanoate, 2-oxo-4- (hydroxymethylphosphinyl) -ethyl butanoate, 2-Oxo-4- (hydroxymethylphosphinyl) -butanoic acid is preferred.
- R 2 is preferably a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy group, more preferably a C 1-4 alkoxy group.
- Specific examples of the compound represented by the formula (2) include Acetamide, Benzamide, Methyl carbamate, Ethyl carbamate, Benzyl carbamate, Preferable is methyl carbamate or ethyl carbamate.
- R 1 is preferably a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, more preferably a hydrogen atom.
- R 2 is preferably a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy group, more preferably a C 1-4 alkoxy group.
- the compound represented by the formula (3) include (Z) -2-acetamido-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoic acid, (Z) -2-acetamido-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoate methyl, (Z) -2-acetamido-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoate, (Z) -2-propionylamino-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoic acid, (Z) -2-propionylamino-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoate methyl, (Z) -2-propionylamino-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoate, (Z) -2-methoxycarbonylamino-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoic acid, (Z) -2-methoxycarbonylamino-4- (hydroxymethylphosphiny
- the organic solvent to be used is preferably a mixed solvent of acetic acid and a solvent selected from the group consisting of toluene, xylene, and chlorobenzene. More preferably, it is a mixed solvent of toluene and acetic acid.
- the mixing ratio of the mixed solvent is preferably 3 to 5 volumes with respect to 1 volume of acetic acid. More preferably, the volume is 4 to 5 volumes.
- the use amount of the mixed solvent is preferably 5 to 20 times the volume of the compound represented by the formula (1). More preferably, the capacity is 7 to 10 times.
- a geometrical isomer mixture of dehydroamino acid derivatives obtained as a result of a dehydration condensation reaction is isomerized to a Z-form by using an acid catalyst. It is known that it can be done. Also in the production method of the present invention, a mixture of geometric isomers of N-substituted-2-amino-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoic acid derivatives can be isomerized to a desired Z form. .
- an acid catalyst can be used if necessary, but the acid catalyst used is a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid.
- the organic acid include hydrochloric acid and p-toluenesulfonic acid.
- the amount of the acid catalyst used is preferably 0.01 to 0.5 equivalents relative to the compound represented by the formula (1). More preferably, it is 0.02 to 0.1 equivalent.
- the isomerization step can be performed simultaneously with the progress of the dehydration condensation reaction, but can also be performed separately after completion of the dehydration condensation reaction.
- examples of the compound represented by the formula (2) include acetamide, benzamide, methyl carbamate, ethyl carbamate, benzyl carbamate and the like, and methyl carbamate or ethyl carbamate is more preferable.
- the amount of the compound represented by the formula (2) is preferably 1 to 5 equivalents relative to the compound represented by the formula (1). More preferably, it is 1.1 to 2.0 equivalents.
- the reaction temperature varies depending on the solvent used, it is 20 to 150 ° C., preferably 80 to 120 ° C.
- the reaction is usually carried out while separating generated water. Preferably, it is carried out using a separator such as a Dean-Stark trap.
- the reaction time is usually 1 to 10 hours, preferably 3 to 7 hours.
- the compound represented by the formula (3) is precipitated in the reaction solution, it is filtered, or the precipitate obtained by concentrating the solvent under reduced pressure and substituting with another suitable solvent is filtered. Can be isolated.
- Example 1 (Z) -2-Methoxycarbonylamino-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoic acid methyl carbamate 7.085 g, p-toluenesulfonic acid monohydrate 0.275 g and JP-A 56- 10.000 g of 2-oxo-4- (hydroxymethylphosphinyl) -butanoic acid prepared by the method described in Japanese Patent No. 92897 was suspended in 16 mL of acetic acid. The mixture was dissolved by heating, and 64 mL of toluene was added and refluxed with vigorous stirring. The internal temperature of the reaction solution was 106-108 ° C.
- Example 2 (Z) -2-acetamido-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoic acid acetamide 6.559 g, p-toluenesulfonic acid monohydrate 0.275 g and 2-oxo-4- (hydroxymethyl) Phosphinyl) -butanoic acid (10.000 g) was added to acetic acid (16 mL) and suspended. The mixture was dissolved by heating, and 72 mL of toluene was added and refluxed with vigorous stirring. The internal temperature of the reaction solution was 106-108 ° C. After 3 hours, it was confirmed by HPLC measurement that the raw material had almost disappeared. At this time, the area ratio of the Z body and the E body was 92: 8.
- Example 3 (Z) -2-Methoxycarbonylamino-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoic acid methyl carbamate 5.835 g and 2-oxo-4- (hydroxymethylphosphinyl) -butanoic acid 10.000 g was added to 17 mL of acetic acid and suspended. The mixture was dissolved by heating, and 68 mL of toluene was added and refluxed with vigorous stirring. The internal temperature of the reaction solution was 106-108 ° C. After 4 hours, it was confirmed by HPLC measurement that the raw materials had almost disappeared. At this time, the area ratio of the Z body and the E body was 94: 6.
- Example 4 (Z) -2-Methoxycarbonylamino-4- (hydroxymethylphosphinyl) -2-butenoic acid methyl carbamate 5.835 g, p-toluenesulfonic acid monohydrate 0.275 g and 2-oxo-4 -(Hydroxymethylphosphinyl) -butanoic acid (10.000 g) was added to acetic acid (16 mL) and suspended. The mixture was dissolved by heating, 80 mL of chlorobenzene was added, and the mixture was refluxed with vigorous stirring. While maintaining the internal temperature of the reaction liquid at 106 to 110 ° C. by slightly reducing the pressure, the distillate was appropriately removed, and the volume of chlorobenzene added was added.
- the area ratio of the Z body and the E body was 81:19.
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Abstract
（Z）－N－置換－２－アミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸誘導体を効率よく製造する方法を提供する。 次式（１） [式中、R1は水素原子、C1－4アルキル基を表す]で表される化合物と、次式（２） [式中、R２はC1－4アルキル基、C1－4アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基またはベンジルオキシ基を表す] で表される化合物を、酸触媒の存在下または非存在下に脱水縮合することにより、（Z）－N－置換－２－アミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸誘導体を製造する方法であって、反応に使用する有機溶媒が、酢酸と、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼンからなる群より選択される溶媒との混合溶媒であり、その混合比率が酢酸１容量に対して他の溶媒が３～５容量である条件下、加熱還流することにより実施する方法を提供するものである。
Description
［関連出願の記載］
本発明は、日本国特許出願：特願２０１０－１３６３７３号（２０１０年６月１５日出願）のパリ条約に基づく優先権主張に基づくものであり、同出願の全記載内容は引用をもって本書に組み込み記載されているものとする。
本発明は、除草剤L－２－アミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸（以下L－AMPBと略記する）の有用な製造中間体であるN－置換－２－アミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸誘導体の製造に関するものである。
本発明は、日本国特許出願：特願２０１０－１３６３７３号（２０１０年６月１５日出願）のパリ条約に基づく優先権主張に基づくものであり、同出願の全記載内容は引用をもって本書に組み込み記載されているものとする。
本発明は、除草剤L－２－アミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸（以下L－AMPBと略記する）の有用な製造中間体であるN－置換－２－アミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸誘導体の製造に関するものである。
N－置換－２－アミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸誘導体は除草活性を有するL－AMPBの合成中間体であることはすでに知られている（特開昭56－92897号公報（特許文献１)、J. Org. Chem., 56, 1783-1788(1991)（非特許文献１））。
現在までにN－置換－２－アミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸誘導体の製法としては２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸とアセトアミドを縮合することにより合成する方法（特開昭62－226993号公報（特許文献２）およびホスフィニルアセトアルデヒド誘導体とイソシアノアセテートを縮合させることにより合成する方法が報告されている（非特許文献１）。
また、ホスホリルグリシン誘導体とホスフィニルアセトアルデヒド誘導体のHorner-Emmonsタイプの反応により合成する方法が報告されている（特許文献３）。
また、ホスホリルグリシン誘導体とホスフィニルアセトアルデヒド誘導体のHorner-Emmonsタイプの反応により合成する方法が報告されている（特許文献３）。
J. Org. Chem., 56, 1783-1788(1991)
以下の分析が本発明により与えられる。上記特許文献１、２、３および非特許文献１の各全記載は、引用をもって本書に繰り込み記載される。
しかし、特許文献１に記載の２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸とアセトアミドを縮合する方法は、減圧下に基質を無溶媒で加熱するものであり、大量に扱うことは困難である。一方、特許文献２および非特許文献１に記載のアセトアミドと縮合する方法は、中程度の収率であるが、基質および反応生成物の溶媒への溶解性または分散性が悪く、スケールアップに伴う収率低下や操作性において問題がある。さらに、WO 2008/029754に記載されているように、L－AMPBの合成中間体として特に有用である幾何異性体は（Z）－N－置換－２－アミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸誘導体（以下Z体と略記する）であるが、反応条件とZ体生成比率についての相関が特許文献２および非特許文献１には何ら記載されていない。
一方、特許文献３に記載のHorner-Emmonsタイプの反応により合成する方法は、２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸を原料として用いる本発明の方法とは反応基質が異なっている。非特許文献１に記載のホスフィニルアセトアルデヒド誘導体とイソシアノアセテートを縮合させる方法も同様の点で異なることに加え、試薬が高価であることやホスフィニルアセトアルデヒド誘導体の調製方法の難しさに問題があり、工業的生産を実現し得る製造方法の開発が望まれている。
しかし、特許文献１に記載の２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸とアセトアミドを縮合する方法は、減圧下に基質を無溶媒で加熱するものであり、大量に扱うことは困難である。一方、特許文献２および非特許文献１に記載のアセトアミドと縮合する方法は、中程度の収率であるが、基質および反応生成物の溶媒への溶解性または分散性が悪く、スケールアップに伴う収率低下や操作性において問題がある。さらに、WO 2008/029754に記載されているように、L－AMPBの合成中間体として特に有用である幾何異性体は（Z）－N－置換－２－アミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸誘導体（以下Z体と略記する）であるが、反応条件とZ体生成比率についての相関が特許文献２および非特許文献１には何ら記載されていない。
一方、特許文献３に記載のHorner-Emmonsタイプの反応により合成する方法は、２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸を原料として用いる本発明の方法とは反応基質が異なっている。非特許文献１に記載のホスフィニルアセトアルデヒド誘導体とイソシアノアセテートを縮合させる方法も同様の点で異なることに加え、試薬が高価であることやホスフィニルアセトアルデヒド誘導体の調製方法の難しさに問題があり、工業的生産を実現し得る製造方法の開発が望まれている。
本発明は、除草剤として有用であるL－AMPBの製造中間体である（Z）－N－置換－２－アミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸誘導体を効率よく製造する方法を提供することを目的とする。
本発明者は、特許文献２および非特許文献１に記載の２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸誘導体とアミド化合物を脱水縮合する反応条件について詳細に検討したところ、従前の報告を上回る収率でN－置換－２－アミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸誘導体が得られ、本発明を完成した。
すなわち本発明は、次式（１）
（１）
[式中、R1は水素原子、またはC1－4アルキル基を表す]で表される化合物と、次式（２）
（２）
[式中、R２はC1－4アルキル基、C1－4アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、またはベンジルオキシ基を表す] で表される化合物を、酸触媒の存在下または非存在下に所望の幾何異性体へ変換させながら脱水縮合することにより、次式（３）
（３）
[式中、R1およびR2は、前記で定義したことと同一の意味を表す]で表される化合物を製造する方法であって、反応に使用する有機溶媒が、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼンからなる群より選択される溶媒と酢酸との混合溶媒であり、その混合比率が酢酸１容量に対して他の溶媒が３～５容量である条件下、加熱還流することにより実施する方法を提供するものである。
[式中、R1は水素原子、またはC1－4アルキル基を表す]で表される化合物と、次式（２）
[式中、R２はC1－4アルキル基、C1－4アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、またはベンジルオキシ基を表す] で表される化合物を、酸触媒の存在下または非存在下に所望の幾何異性体へ変換させながら脱水縮合することにより、次式（３）
[式中、R1およびR2は、前記で定義したことと同一の意味を表す]で表される化合物を製造する方法であって、反応に使用する有機溶媒が、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼンからなる群より選択される溶媒と酢酸との混合溶媒であり、その混合比率が酢酸１容量に対して他の溶媒が３～５容量である条件下、加熱還流することにより実施する方法を提供するものである。
本発明の製造方法では、使用する有機溶媒は、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼンからなる群より選択される溶媒と酢酸との混合溶媒であり、その混合比率が酢酸１容量に対して他の溶媒が３～５容量であることが好ましく、同４～５容量であることがさらに好ましい。
本発明の製造方法では、より好ましくは、使用する有機溶媒は、トルエンと酢酸の混合溶媒であり、その混合比率が酢酸１容量に対してトルエンが３～５容量であることが好ましく、同４～５容量であることがさらに好ましい。上記の条件範囲内で実施することにより、反応が速やかに進行するだけでなく、幾何異性体の混合物として生成した脱水縮合物は該混合溶媒への溶解性がより低い所望とするZ体のみを析出させることができる。このため加熱による分解を抑制することができるとともに、溶液部では熱力学的により安定なZ体への異性化が促進される。
本発明の製造方法では、式（２）で表される化合物は、アセトアミド、ベンズアミド、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸ベンジルであることが好ましく、カルバミン酸メチルまたはカルバミン酸エチルであることがさらに好ましい。
式（３）で表される化合物において、R2がメチル基である化合物は従来の製造方法において最も適する化合物として開示されるが、該化合物に比較して、R2がメトキシ基またはエトキシ基である化合物は脱水縮合反応の条件化での安定性が高いため、生成物である式（３）で表される化合物の分解を抑制することができる。
本発明の製造法により除草剤L－AMPBの製造中間体であるN－置換－２－アミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸誘導体を製造することができる。さらに本発明の製造法は、所望の幾何異性体へ異性化させながら脱水縮合するため、従来の製造法に比べてZ体の生成比率が増加し、その結果収率が向上した点において優れている。したがって、本発明は特に（Z）－N－置換－２－アミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸誘導体を製造する方法として有用である。
式（１）～式（３）で表される化合物において、R1、R２で示される基について説明する。
R1が表すC1－4アルキル基は炭素数１～４の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、より具体的にはメチル基、エチル基、n－プロピル基、イソプロピル基、n－ブチル基、２－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基などが挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基である。
R２が表すC1－4アルキル基は炭素数１～４の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、より具体的にはメチル基、エチル基、n－プロピル基、イソプロピル基、n－ブチル基、２－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基などが挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基である。
R２が表すC1－4アルコキシ基は炭素数１～４の直鎖または分岐状のアルコキシ基を意味し、より具体的にはメトキシ基、エトキシ基、n－プロポキシ基、イソプロポキシ基、n－ブトキシ基、２－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などが挙げられる。好ましくは、メトキシ基、エトキシ基である。
R２が表す基または基上のアリール基とは、フェニル基またはナフチル基などが挙げられる。
R２が表す置換アリール基とは、そのベンゼン環上の１以上の水素原子、好ましくは１～３個の水素原子が置換されていることを意味し、具体的な置換基としては、メチル基、エチル基、n－プロピル基、イソプロピル基、n－ブチル基、２－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基などの直鎖または分岐状のC1－4アルキル基、フッ素、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メトキシ基などのC1－4アルコキシ基が挙げられる。
R２が表す置換アリールオキシ基とは、そのベンゼン環上の１以上の水素原子、好ましくは１～３個の水素原子が置換されていることを意味し、具体的な置換基としては、メチル基、エチル基、n－プロピル基、イソプロピル基、n－ブチル基、２－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基などの直鎖または分岐状のC1－4アルキル基、フッ素、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メトキシ基などのC1－4アルコキシ基が挙げられる。
式（１）で表される化合物において、R1は、好ましくは水素原子またはC1－4アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
式（１）で表される化合物の具体例としては、
２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸、
２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸メチル、
２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸エチルが挙げられ、
好ましくは２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸である。
２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸、
２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸メチル、
２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸エチルが挙げられ、
好ましくは２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸である。
式（２）で表される化合物において、R2は、好ましくはC1－4アルキル基またはC1－4アルコキシ基であり、より好ましくはC1－4アルコキシ基である。
式（２）で表される化合物の具体例としては、
アセトアミド、
ベンズアミド、
メチルカルバメート、
エチルカルバメート、
ベンジルカルバメートが挙げられ、
好ましくは、メチルカルバメートまたはエチルカルバメートである。
アセトアミド、
ベンズアミド、
メチルカルバメート、
エチルカルバメート、
ベンジルカルバメートが挙げられ、
好ましくは、メチルカルバメートまたはエチルカルバメートである。
式（３）で表される化合物において、R1は、好ましくは水素原子またはC1－4アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。R2は、好ましくはC1－4アルキル基またはC1－4アルコキシ基であり、より好ましくはC1－4アルコキシ基である。
式（３）で表される化合物の具体例としては、
（Z）－２－アセトアミド－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸、
（Z）－２－アセトアミド－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸メチル、
（Z）－２－アセトアミド－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸エチル、
（Z）－２－プロピオニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸、
（Z）－２－プロピオニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸メチル、
（Z）－２－プロピオニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸エチル、
（Z）－２－メトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸、
（Z）－２－メトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸メチル、
（Z）－２－メトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸エチル、
（Z）－２－エトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸、
（Z）－２－エトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸メチル、
（Z）－２－エトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸エチル、
（Z）－２－ベンゾイルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸、
（Z）－２－ベンゾイルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸メチル、
（Z）－２－ベンゾイルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸エチル、
（Z）－２－ベンジルオキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸、
（Z）－２－ベンジルオキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸メチル、
または
（Z）－２－ベンジルオキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸エチルが挙げられ、
好ましくは、（Z）－２－メトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸または（Z）－２－エトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸である。
（Z）－２－アセトアミド－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸、
（Z）－２－アセトアミド－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸メチル、
（Z）－２－アセトアミド－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸エチル、
（Z）－２－プロピオニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸、
（Z）－２－プロピオニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸メチル、
（Z）－２－プロピオニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸エチル、
（Z）－２－メトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸、
（Z）－２－メトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸メチル、
（Z）－２－メトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸エチル、
（Z）－２－エトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸、
（Z）－２－エトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸メチル、
（Z）－２－エトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸エチル、
（Z）－２－ベンゾイルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸、
（Z）－２－ベンゾイルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸メチル、
（Z）－２－ベンゾイルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸エチル、
（Z）－２－ベンジルオキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸、
（Z）－２－ベンジルオキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸メチル、
または
（Z）－２－ベンジルオキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸エチルが挙げられ、
好ましくは、（Z）－２－メトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸または（Z）－２－エトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸である。
本発明の製造方法では、使用する有機溶媒は、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼンからなる群より選択される溶媒と酢酸の混合溶媒であることが好ましい。より好ましくは、トルエンと酢酸の混合溶媒である。前記混合溶媒の混合比率は、酢酸１容量に対して他の溶媒は３～５容量であることが好ましい。より好ましくは、４～５容量である。上記の条件範囲内で実施することにより、反応が速やかに進行するだけでなく、幾何異性体の混合物として生成した脱水縮合物は該混合溶媒への溶解性がより低い所望とするZ体のみを析出させることができる。このため加熱による分解を抑制することができるとともに、溶液部では熱力学的により安定なZ体への異性化が促進される。
本発明の製造方法では、前記混合溶媒の使用量は、式（１）で表される化合物の重量に対して５～２０倍容量であることが好ましい。より好ましくは、７～１０倍容量である。
例えば、J. Org. Chem. 1987, 52, 5143-5130に記載されるように、脱水縮合反応の結果得られるデヒドロアミノ酸誘導体の幾何異性体混合物を酸触媒を使用することによりZ体へ異性化できることが知られている。本発明の製造方法においても、N－置換－２－アミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸誘導体の幾何異性体の混合物を所望とするZ体へ異性化することができる。このとき必要に応じて酸触媒を使用することができるが、使用する酸触媒としては、塩酸、硫酸のような鉱酸、またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸が挙げられ、好ましくは、塩酸、p-トルエンスルホン酸である。前記酸触媒の使用量は、式（１）で表される化合物に対して0.01～0.5当量であることが好ましい。より好ましくは、0.02～0.1当量である。異性化の工程は脱水縮合反応の進行と同時に行うこともできるが、脱水縮合反応終了後に別途行うこともできる。
本発明の製造方法では、式（２）で表される化合物としてアセトアミド、ベンズアミド、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸ベンジルなどが挙げられるが、カルバミン酸メチルまたはカルバミン酸エチルがより好ましい。前記式（２）で表される化合物の使用量は、式（１）で表される化合物に対して1～5当量であることが好ましい。より好ましくは、1.1～2.0当量である。
本発明の製造方法において、反応温度は、用いる溶媒によって異なるが、20～150℃であり、好ましくは80～120℃の範囲で実施される。該反応は、通常生成してくる水を分離しながら実施される。好ましくは、ディーンスタークトラップなどの分離器を用いて実施される。反応時間は通常1～10時間、好ましくは3～7時間の範囲で実施される。
式（３）で表される化合物は反応液中に析出してくるため、これを濾過するか、または溶媒を減圧下濃縮して適切な別の溶媒に置換して得られる沈殿物を濾過することにより単離できる。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。実施例に記載のZ体とE体の面積比とは、以下に示す条件でHPLCを測定したときの面積比を表す。
カラム：野村化学Develosil 5C30-U-G 4.6×250mm
カラム温度：室温付近の一定温度
移動相：A＝0.1％リン酸水溶液、B＝アセトニトリル
カラム：野村化学Develosil 5C30-U-G 4.6×250mm
カラム温度：室温付近の一定温度
移動相：A＝0.1％リン酸水溶液、B＝アセトニトリル
実施例１ （Z)－２－メトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸
カルバミン酸メチル 7.085ｇ、p-トルエンスルホン酸一水和物 0.275ｇおよび特開昭56－92897号公報に記載の方法で調製した２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸10.000ｇを酢酸16 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、トルエン64 mＬを加えて激しく攪拌しながら還流した。反応液の内部温度は106～108℃であった。1時間30分後にトルエンをさらに8 mL加えて攪拌を続けた。 3時間後、HPLC測定により原料がほぼ消失したことを確認した。このとき、Z体とE体の面積比は94：6であった。減圧下、約60 mLの溶媒を留去して、酢酸を20 mL加えて80℃で1時間攪拌した。徐々に室温まで冷却して一晩攪拌して得られた沈殿物を濾過して、酢酸で洗浄した。次いで、アセトンで洗浄して、40～50℃で減圧下５時間乾燥して、表題化合物を10.625ｇ得た（収率80.7％、Ｚ：Ｅ＝99.6：0.4）。
mp 254 - 256 ℃
1H-NMR (D2O) δ 6.59 (dt, 1H, J = 6.8, 8.1 Hz), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, 2H, J = 8.3, 18.8 Hz), 1.31 (d, 3H, J = 14.2 Hz)
MS (ES+) m/z 238 [M+H]+
カルバミン酸メチル 7.085ｇ、p-トルエンスルホン酸一水和物 0.275ｇおよび特開昭56－92897号公報に記載の方法で調製した２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸10.000ｇを酢酸16 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、トルエン64 mＬを加えて激しく攪拌しながら還流した。反応液の内部温度は106～108℃であった。1時間30分後にトルエンをさらに8 mL加えて攪拌を続けた。 3時間後、HPLC測定により原料がほぼ消失したことを確認した。このとき、Z体とE体の面積比は94：6であった。減圧下、約60 mLの溶媒を留去して、酢酸を20 mL加えて80℃で1時間攪拌した。徐々に室温まで冷却して一晩攪拌して得られた沈殿物を濾過して、酢酸で洗浄した。次いで、アセトンで洗浄して、40～50℃で減圧下５時間乾燥して、表題化合物を10.625ｇ得た（収率80.7％、Ｚ：Ｅ＝99.6：0.4）。
mp 254 - 256 ℃
1H-NMR (D2O) δ 6.59 (dt, 1H, J = 6.8, 8.1 Hz), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, 2H, J = 8.3, 18.8 Hz), 1.31 (d, 3H, J = 14.2 Hz)
MS (ES+) m/z 238 [M+H]+
実施例２ （Z)－２－アセトアミド－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸
アセトアミド 6.559ｇ、p-トルエンスルホン酸一水和物 0.275ｇおよび２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸10.000ｇを酢酸16 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、トルエン72 mＬを加えて激しく攪拌しながら還流した。反応液の内部温度は106～108℃であった。3時間後、HPLC測定により原料がほぼ消失したことを確認した。このとき、Z体とE体の面積比は92：8であった。減圧下、約60 mLの溶媒を留去して、酢酸を20 mL加えて80℃で30分攪拌した。徐々に室温まで冷却して一晩攪拌して得られた沈殿物を濾過して、酢酸で洗浄した。次いで、アセトンで洗浄して、40～50℃で減圧下５時間乾燥して、表題化合物を8.138ｇ得た（収率66.3％、Ｚ：Ｅ＝99.8：0.2）。
得られた化合物のスペクトルデータは、J. Org. Chem., 56, 1783-1788(1991)記載のそれと一致した。
アセトアミド 6.559ｇ、p-トルエンスルホン酸一水和物 0.275ｇおよび２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸10.000ｇを酢酸16 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、トルエン72 mＬを加えて激しく攪拌しながら還流した。反応液の内部温度は106～108℃であった。3時間後、HPLC測定により原料がほぼ消失したことを確認した。このとき、Z体とE体の面積比は92：8であった。減圧下、約60 mLの溶媒を留去して、酢酸を20 mL加えて80℃で30分攪拌した。徐々に室温まで冷却して一晩攪拌して得られた沈殿物を濾過して、酢酸で洗浄した。次いで、アセトンで洗浄して、40～50℃で減圧下５時間乾燥して、表題化合物を8.138ｇ得た（収率66.3％、Ｚ：Ｅ＝99.8：0.2）。
得られた化合物のスペクトルデータは、J. Org. Chem., 56, 1783-1788(1991)記載のそれと一致した。
実施例３ （Z)－２－メトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸
カルバミン酸メチル 5.835ｇ、および２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸10.000ｇを酢酸17 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、トルエン68 mＬを加えて激しく攪拌しながら還流した。反応液の内部温度は106～108℃であった。4時間後、HPLC測定により原料がほぼ消失したことを確認した。このとき、Z体とE体の面積比は94：6であった。減圧下、約42 mLの溶媒を留去して、酢酸を23 mL加えて80℃で1時間攪拌した。徐々に室温まで冷却して一晩攪拌して得られた沈殿物を濾過して、酢酸で洗浄した。次いで、アセトンで洗浄して、40～50℃で減圧下５時間乾燥して、表題化合物を9.931ｇ得た（収率75.4％、Ｚ：Ｅ＝99.6：0.4）。
カルバミン酸メチル 5.835ｇ、および２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸10.000ｇを酢酸17 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、トルエン68 mＬを加えて激しく攪拌しながら還流した。反応液の内部温度は106～108℃であった。4時間後、HPLC測定により原料がほぼ消失したことを確認した。このとき、Z体とE体の面積比は94：6であった。減圧下、約42 mLの溶媒を留去して、酢酸を23 mL加えて80℃で1時間攪拌した。徐々に室温まで冷却して一晩攪拌して得られた沈殿物を濾過して、酢酸で洗浄した。次いで、アセトンで洗浄して、40～50℃で減圧下５時間乾燥して、表題化合物を9.931ｇ得た（収率75.4％、Ｚ：Ｅ＝99.6：0.4）。
実施例４ （Z)－２－メトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸
カルバミン酸メチル 5.835ｇ、p-トルエンスルホン酸一水和物 0.275ｇおよび２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸10.000ｇを酢酸16 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、クロロベンゼン80 mＬを加えて激しく攪拌しながら還流した。微減圧にして反応液の内部温度を106～110℃に維持しながら、適宜留液を抜いて、抜いた分の容量のクロロベンゼンを加えた。2時間後、HPLC測定により原料がほぼ消失したことを確認した。このとき、Z体とE体の面積比は93：7であった。減圧下、約50 mLの溶媒を留去して、酢酸を20 mL加えて80℃で1時間攪拌した。徐々に室温まで冷却して一晩攪拌して得られた沈殿物を濾過して、酢酸で洗浄した。次いで、アセトンで洗浄して、40～50℃で減圧下6時間乾燥して、表題化合物を9.505ｇ得た（収率72.2％、Ｚ：Ｅ＝99.5：0.5）。
カルバミン酸メチル 5.835ｇ、p-トルエンスルホン酸一水和物 0.275ｇおよび２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸10.000ｇを酢酸16 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、クロロベンゼン80 mＬを加えて激しく攪拌しながら還流した。微減圧にして反応液の内部温度を106～110℃に維持しながら、適宜留液を抜いて、抜いた分の容量のクロロベンゼンを加えた。2時間後、HPLC測定により原料がほぼ消失したことを確認した。このとき、Z体とE体の面積比は93：7であった。減圧下、約50 mLの溶媒を留去して、酢酸を20 mL加えて80℃で1時間攪拌した。徐々に室温まで冷却して一晩攪拌して得られた沈殿物を濾過して、酢酸で洗浄した。次いで、アセトンで洗浄して、40～50℃で減圧下6時間乾燥して、表題化合物を9.505ｇ得た（収率72.2％、Ｚ：Ｅ＝99.5：0.5）。
実施例５ （Z)－２－メトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸
カルバミン酸メチル 67.56ｇ、p-トルエンスルホン酸一水和物 2.97ｇおよび２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸108.06ｇを酢酸160 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、トルエン800 mＬを加えて激しく攪拌しながら還流した。実施例1と同様の操作により、表題化合物を102.28ｇ得た（収率71.9％、Ｚ：Ｅ＝99.8：0.2）。
カルバミン酸メチル 67.56ｇ、p-トルエンスルホン酸一水和物 2.97ｇおよび２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸108.06ｇを酢酸160 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、トルエン800 mＬを加えて激しく攪拌しながら還流した。実施例1と同様の操作により、表題化合物を102.28ｇ得た（収率71.9％、Ｚ：Ｅ＝99.8：0.2）。
比較例１ （Z)－２－メトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－２－ブテン酸
カルバミン酸メチル 16.673ｇ、p-トルエンスルホン酸一水和物 0.549ｇおよび２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸20.000ｇを酢酸56 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、トルエン112 mＬを加えて激しく攪拌しながら還流した。反応液の内部温度は106～108℃であった。6時間後、HPLC測定により原料がほぼ消失したことを確認した。このとき、Z体とE体の面積比は81：19であった。析出した沈殿物を濾過して、酢酸で洗浄した。次いで、アセトンで洗浄して、40～50℃で減圧下５時間乾燥して、表題化合物を14.966ｇ得た（収率56.8％、Ｚ：Ｅ＝99.7：0.3）。
カルバミン酸メチル 16.673ｇ、p-トルエンスルホン酸一水和物 0.549ｇおよび２－オキソ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル)－ブタン酸20.000ｇを酢酸56 mLに加えて縣濁させた。加熱して溶解し、トルエン112 mＬを加えて激しく攪拌しながら還流した。反応液の内部温度は106～108℃であった。6時間後、HPLC測定により原料がほぼ消失したことを確認した。このとき、Z体とE体の面積比は81：19であった。析出した沈殿物を濾過して、酢酸で洗浄した。次いで、アセトンで洗浄して、40～50℃で減圧下５時間乾燥して、表題化合物を14.966ｇ得た（収率56.8％、Ｚ：Ｅ＝99.7：0.3）。
本発明の全開示（請求の範囲及び図面を含む）の枠内において、さらにその基本的技術思想に基づいて、実施例ないし実施例の変更・調整が可能である。また、本発明の請求の範囲の枠内において種々の開示要素の多様な組み合わせないし選択が可能である。すなわち、本発明は、請求の範囲及び図面を含む全開示、技術的思想にしたがって当業者であればなし得るであろう各種変形、修正を含むことは勿論である。
なお、本願における優先権主張の効果は、パリ条約の規定に基づくものと解すべきものであり、専ら優先権主張の基礎となった前記出願（特願２０１０－１３６３７３号）の記載事項に基づいて判断されるべきものである。
なお、本願における優先権主張の効果は、パリ条約の規定に基づくものと解すべきものであり、専ら優先権主張の基礎となった前記出願（特願２０１０－１３６３７３号）の記載事項に基づいて判断されるべきものである。
Claims (5)
- 次式（１）
[式中、R1は水素原子、またはC1－4アルキル基を表す]で表される化合物と、次式（２）
[式中、R２はC1－4アルキル基、C1－4アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、またはベンジルオキシ基を表す] で表される化合物を、酸触媒の存在下または非存在下に所望の幾何異性体へ変換させながら脱水縮合することにより、次式（３）
[式中、R1およびR2は、前記で定義したことと同一の意味を表す]で表される化合物を製造する方法であって、反応に使用する有機溶媒が、酢酸と、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼンからなる群より選択される溶媒との混合溶媒であり、その混合比率が酢酸１容量に対して他の溶媒が３～５容量である条件下、加熱還流することにより実施する方法。 - 反応に使用する有機溶媒が、酢酸とトルエンとの混合溶媒である、請求項１に記載の方法。
- 反応に使用する有機溶媒が、酢酸とトルエンの混合溶媒であって、その混合比率が酢酸１容量に対してトルエンが４～５容量である、請求項１に記載の方法。
- R2がメトキシ基またはエトキシ基である、請求項１～３に記載のいずれかの方法。
- （Z）－２－メトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸、または
（Z）－２－エトキシカルボニルアミノ－４－(ヒドロキシメチルホスフィニル) －２－ブテン酸である請求項１に記載の式（３）の化合物。
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