BR112012032171B1 - Método para a produção de ácido 2-amino-4- (hidroximetilfosfinil)-2-butenóico n-substituído - Google Patents
Método para a produção de ácido 2-amino-4- (hidroximetilfosfinil)-2-butenóico n-substituído Download PDFInfo
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Abstract
método para a produção de ácido 2-amino-4-(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico n-substituído. é provido um método para a produção de um composto representado pela fórmula (3) a seguir: [onde r^ 1^ representa um átomo de hidrogênio ou grupo alquil c~ 1-4~, e r^ 2^ representa um grupo alquil c~ 1-4~, grupo aril, grupo ariloxi ou grupo benziloxi], o método compreendendo uma reação de um composto representado pelo fórmula (1) a seguir: [onde r^ 1^ apresenta o mesmo significado definido acima] , e um composto representado pela fórmula (2) a seguir: [ onde r^ 2^ apresenta o mesmo significado definido acima] , que é convertido a um osômero geométrico desejado na presença ou ausência de um catalisador ácido, sob uma condição em que um solvente orgânico a ser utilizado para a reação é um solvente misto de ácido acético e um solvente selecionado do grupo consistindo em tolueno, xileno e clorobenzeno, e uma proporção de mistura de ácido acético para o outro solvente de 1:3 a 1:5 em volume, onde a reação é conduzida sob aquecimento e refluxo.
Description
(54) Título: MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE ÁCIDO 2-AMINO-4-(HIDROXIMETILFOSFINIL)-2BUTENÓICO N-SUBSTITUÍDO (51) Int.CI.: C07F 9/30; C07B 61/00 (30) Prioridade Unionista: 15/06/2010 JP 2010-136373 (73) Titular(es): MEIJI SEIKA PHARMA CO., LTD.
(72) Inventor(es): TAKASHI ANDO; NOBUTO MINOWA; MASAAKI MITOMI
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MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE ÁCIDO 2-AMIN0-4(HIDROXIMETILFOSFINIL)-2-BUTENÓICO N-SUBSTITUÍDO
CAMPO TÉCNICO [REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS]
Este pedido está baseado e reivindica o benefício da prioridade do pedido de patente japonês n° 2012-136373 (depositado em 15 de junho de 2010), o relatório do qual é aqui incorporado em sua totalidade como referência.
A presente invenção refere-se à produção de derivado
N-substituído de ácido 2-amino-4-(hidroximetilfosfinil)-2butenóico que é um intermediário útil na produção do herbicida, ácido L-2-amino-4-(hidroximetilfosfinil)butanóico (doravante abreviado como L-AMPB).
ANTECEDENTE DA TÉCNICA
É de conhecimento até o momento que derivado Nsubstituído de ácido 2-amino-4-(hidroximetilfosfinil)-2butenóico é um intermediário sintético de L-AMPB apresentando atividade herbicida (patente japonesa publicada n° 92897/1981 (Documento de Patente 1), J. Org. Chem., 56, 1783-1788 (1991) (Documento Não Patentário 1)).
Até o momento, um método para a síntese por condensação de ácido 2-oxo-4-(hidroximetilfosfinil)-225 butanóico e acetamida (patente japonesa publicada n° 226993/1987 (Documento de Patente 2) ) e um método para a síntese por condensação de derivado de fosfinilacetaldeído e isocianoacetato (Documento Não Patentário 1) foram reportados como um método para a produção de derivado N30 substituído de ácido 2-amino-4-(hidroximetilfosfinil)-2butenóico.
Também um método para a síntese de um derivado de fosforilglicina e um derivado de fosfinilacetaldeído por
2/17 uma reação de Horner-Emmons foi reportado (Documento de Patente 3).
REFERÊNCIAS DO ESTADO DA TÉCNICA
| DOCUMENTOS | DE | PATENTE | |||
| [Documento | de | Patente | 1] | Patente Japonesa | Publicada |
| n° 92897/1981 | |||||
| [Documento | de | Patente | 2] | Patente Japonesa | Publicada |
| n° 226993/1987 | |||||
| [Documento | de | Patente | 1] ' | WO 2008/114808 |
DOCUMENTOS NÃO PATENTÁRIOS [Documento Não Patentário 1] J. Org. Chem., 56, 17831788 (1991)
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO
A análise a seguir é provida pela presente invenção.
Os relatórios de cada um dos Documentos de Patente 1, 2, 3 e Documento Não Patentário 1 são incorporados q descritos aqui como referência.
Entretanto, o método de condensação de ácido 2-oxo-4(hidroximetilfosfinil)-butanóico e acetamida descrito no Documento de Patente 1 é difícil de conduzir em grandes quantidades uma vez que há a necessidade de aquecimento de um substrato sem solvente sob pressão reduzida. Por outro lado, os métodos para a condensação com acetamida descritos no Documento de Patente 2 e Documento Não Patentário 1 resultam em um rendimento moderado, porque a solubilidade ou dirpersibilidade do substrato e produto reacional em solvente são baixos. Como conseqüência, existem problemas de manipulação e rendimento associados com o aumento de escala. Além disto, como descrito no documento WO 2008/029754, um isômero geométrico que é especialmente útil
3/17 como intermediário sintético de L-AMPB é o derivado (Z)-Nsubstituido de ácido 2-amino-4-(hidroximetilfosfinil)-2butenóico (doravante abreviado como forma Z), entretanto, não há qualquer descrição da correlação entra as condições reacionais e a proporção sintética da forma Z no Documento de Patente 2 e Documento Não Patentário 1.
Por outro lado, um substrato reacional no método de síntese pela reação do tipo Horner-Emmons descrito no Documento de Patente 3 é diferente daquele do método da que utiliza ácido 2-oxo-4presente invenção (hidroximetilfosfinil)-butanóico como material de partida.
Um método para a fosfinilacetaldeído e condensação de isocianoacetato, derivado descrito de no
Documento Não Patentário 1, é também diferente no mesmo ponto, em adição, existem problemas de reagentes dispendiosos e dificuldade no método de preparação do derivado de fosfinilacetaldeído. Desta forma, é desejável se desenvolver um método de produção no qual a produção industrial possa ser alcançada.
É um objetivo da presente invenção prover um método para a produção de derivado (Z)-N-substituído de ácido 2amino-4-(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico que é um intermediário de produção de L-AMPB que é útil como herbicida, eficientemente.
MEIOS PARA SOLUCIONAR O PROBLEMA
Os presentes inventores pesquisaram condições reacionais para a desidro-condensação de derivado de ácido 2-OXO-4-(hidroximetilfosfinil)-butanóico e compostos de amida descrito no Documento de Patente 2 e Documento Não Patentário 1, e, como resultado, encontraram que o derivado N-substituído de ácido 2-amino-4-(hidroximetilfosfinil)-2butenóico pode ser obtido em alto rendimento acima daquele
4/17 do estado da técnica e, desta forma, conceberam a presente invenção.
Isto quer dizer, a presente invenção provê um método para a produção de um composto representado pela seguinte fórmula (3) :
(3) [onde R1 representa um átomo de hidrogênio ou grupo alquil Ci_4, e R2 representa um grupo alquil C1-4, grupo alcoxi C1-4, grupo aril, grupo ariloxi ou grupo benziloxi], o método compreendendo uma reação de desidro-condensação de um composto representado pela seguinte fórmula (1);
[onde R1 apresenta o mesmo significado definido acima], e um composto representado pela seguinte fórmula (2):
H2N-COR2 (2)
5/17 [onde R2 apresenta o mesmo significado definido acima], que é convertido a um isômero geométrico desejado na presença ou ausência de um catalisador ácido, sob uma condição em que um solvente orgânico a ser utilizado para a reação é um solvente misto de ácido acético e um solvente selecionado do grupo consistindo em tolueno, xileno e clorobenzeno, e uma proporção de mistura de ácido acético para o outro solvente de 1:3 a 1:5 em volume, onde a reação é conduzida sob aquecimento e refluxo.
No método de produção da presente invenção, o solvente orgânico a ser utilizado é um solvente misto de ácido acético e um solvente selecionado do grupo consistindo em tolueno, xileno e clorobenzeno, e, preferivelmente, a proporção de mistura de ácido acético para o outro solvente é de 1:3 a 1:5 em volume, mais preferivelmente, de 1:4 a 1:5 em volume.
No método de produção da presente invenção, preferivelmente, o solvente orgânico a ser utilizado solvente misto de ácido acético e tolueno, e a proporção de mistura de ácido acético para tolueno é preferivelmente de 1:3 a 1:5 em volume, mais preferivelmente, de 1:4 a 1:5 em volume. Conduzindo a reação dentro da faixa de condição descrita acima, não apenas a reação prossegue rapidamente, mas também o produto sintetizado da desidro-condensação como uma mistura de isômeros geométricos permite que apenas a forma Z, que apresenta uma solubilidade mais baixa no solvente misto, precipité.
degradação por aquecimento, e forma Z termodinamicamente mais estável em uma parte da solução.
No método de produção da presente invenção, um composto representado pela fórmula (2) é preferivelmente acetamida, benzamida, carbamato de metila, carbamato de mais é um
Isto permite evitar a aumentar a isomerização da
G/Ι,Ί etila ou carbamato de benzila, e mais preferivelmente, carbamato de metila ou carbamato de etila.
No composto representado pela fórmula (3) , um composto no qual R2 é o grupo metil é descrito como o composto mais preferido nos métodos de produção convencionais. Entretanto, uma vez que os compostos nos quais R2 é o grupo metoxi ou etoxi, apresentam uma maior estabilidade que o composto no qual R2 é o grupo metil sob a condição da reação de desidro-condensação, a degradação do produto (que é o composto representado pela fórmula (3)) pode ser evitada.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO derivado N-substituído de ácido 2-amino-415 (hidroximetilfosfinil)-2-butenóico que é um intermediário na produção do herbicida, L-AMPB, pode ser produzido pelo método de produção da presente invenção. Alem disto, o método de produção da presente invenção é vantajoso no fato da proporção de síntese da forma Z aumentar em comparação com a dos métodos de produção convencionais, resultando em um rendimento aumentado, uma vez que a desidro-condensação prossegue enquanto que sendo isomerizado ao isômero geométrico desejado. Desta forma, a presente invenção é especialmente útil como um método para a produção de derivado (Z)-N-substituído de ácido 2-amino-4(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico.
MODOS DE REALIZAR A INVENÇÃO
São descritos os grupos representados por R1 e R2 nos 30 compostos de fórmulas (1) a (3):
- grupo alquil C1-4 representado por R1 refere-se a um grupo alquil reto ou ramificado contendo de 1 a 4 carbonos; mais especificamente, é exemplificado pelo grupo metil, grupo etil, grupo n-propil, grupo isopropil, grupo n-butil,
7/17 grupo 2-butil, grupo isobutil, grupo t-butil, ou semelhantes, preferivelmente, o grupo metil ou o grupo etil.
Um grupo alquil C1-4 representado por R2 refere-se a um grupo alquil reto ou ramificado contendo de 1 a 4 carbonos; mais especificamente, é exemplificado pelo grupo metil, grupo etil, grupo n-propil, grupo isopropil, grupo n-butil, grupo 2-butil, grupo isobutil, grupo t-butil, ou semelhantes, preferivelmente, o grupo metil ou o grupo etil.
Um grupo alcoxi C1-4 representado por R2 refere-se um grupo alcoxi reto ou ramificado contendo de 1 a 4 carbonos; mais especificamente, é exemplificado pelo grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo isopropoxi, grupo nbutoxi, grupo 2-butoxi, grupo isobutoxi, grupo t-butoxi ou semelhantes, preferivelmente, grupo metoxi ou grupo etoxi.
Um grupo representado por R2 ou grupo aril existente no grupo é exemplificado pelo grupo fenil, grupo naftil ou semelhante.
Um grupo aril substituído representado por R2 indica que um ou mais átomos de hidrogênio, preferivelmente, de 1 a 3 átomos de hidrogênio, no anel benzeno é(são) substituído(s) , e o(s) substituinte(s) é(são) exemplificados pelos grupos alquil C1-4 retos ou ramificados tais como grupo metil, grupo etil, grupo n-propil, grupo isopropil, grupo n-butil, grupo 2-butil, grupo isobutil, grupo t-butil, etc.; átomos de halogênio tais como flúor, cloro ou bromo, etc.; a grupos alcoxi Ci_4 tais como o grupo metoxi, etc.
Um grupo ariloxi substituído representado por R2 indica que lou mais átomos de hidrogênio, preferivelmente 1 a 3 átomos de hidrogênio, no anel benzeno é(são) substituído(s), e o(s) substituinte(s) é(são) exemplificados pelos grupos alquil C1-4 retos ou ramificados
8/17 tais como grupo metil, grupo etil, grupo n-propil, grupo isopropil, grupo n-butil, grupo 2-butil, grupo isobutil, grupo t-butil, etc.; átomos de halogênio tais como flúor, cloro ou bromo, etc.; a grupos alcoxi C1-4 tais como o grupo metoxi, etc.
No composto representado pela fórmula (1), é preferível que R1 seja um átomo de hidrogênio ou um grupo alquil C1-4, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
Exemplos específicos dos compostos representados pela fórmula (1) são exemplificados a seguir:
Ácido 2-OXO-4-(hidroximetilfosfinil)-butanóico,
Éster metílico de ácido 2-oxo-4-(hidroximetilfosfinil) -butanóico,
Éster etílico de ácido 2-oxo-4-(hidroximetilfosfinil) -butanóico;
Preferivelmente, ácido 2-oxo-4-(hidroximetilfosfinil)butanóico.
No composto representado pela fórmula (2), é preferível que R2 seja o grupo alquil C1-4 ou grupo alcoxi C1-4, mais preferivelmente o grupo alcoxi C1-4.
Exemplos específicos dos compostos representados pela fórmula (2), são exemplificados a seguir:
- acetamida,
- benzamida,
- carbamato de metila,
- carbamato de etila,
- carbamato de benzila;
preferivelmente, carbamato de metila ou carbamato de etila.
Nos compostos representados pela fórmula (3), é preferível que R1 seja um átomo de hidrogênio ou grupo alquil C1-4, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio. É preferível que R2 seja um grupo alquil C1-4 ou grupo alcoxi C1-4, mais preferivelmente um grupo alcoxi C1-4.
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Exemplos específicos dos compostos representados pela fórmula (3), são exemplificados a seguir:
Ácido (Z)-2-amino-4-(hidroximetilfosfinil)-2butenóico,
Éster metílico de cido (Z)-2-amino-4(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico,
Éster etílico de ácido (Z)-2-amino-4(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico,
Ácido (Z)-2-propionilamino-4-(hidroximetilfosfinil)10 2-butenóico,
Éster metílico de ácido (Z)-2-propionilamino-4(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico,
Éster etílico de ácido (Z)-2-propionilamino-4(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico,
Ácido (Z)-2-metoxicarbonilamino-4-(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico,
Éster metílico de ácido (Z)-2-metoxicarbonilamino-4(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico,
Éster etílico de ácido (Z)-2-metoxicarbonilamino-420 (hidroximetilfosfinil)-2-butenóico,
Ácido (Z)-2-etoxicarbonilamino-4-(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico,
Éster metílico de ácido (Z)-2-etoxicarbonilamino-4(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico,
Éster etílico de ácido (Z)-2-etoxicarbonilamino-4(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico,
Ácido (Z)-2-benzoilamino-4-(hidroximetilfosfinil)-2butenóico,
Éster metílico de ácido (Z)-2-benzoilamino-430 (hidroximetilfosfinil)-2-butenóico,
Éster etílico de ácido (Z)-2-benzoilamino-4(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico,
Ácido (Z)-2-benzoiloxiamino-4-(hidroximetilfosfinil)2-butenóico,
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Éster metilico de ácido (Z)-2-benzoiloxiamino-4(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico,
Éster etílico de ácido (Z)-2-benzoiloxiamino-4(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico;
preferivelmente ácido (Z)-2-metoxicarbonilamino-4(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico ou ácido (Z)—2— etoxicarbonilamino-4-(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico.
No método de produção da presente invenção, o solvente orgânico a ser utilizado é preferivelmente um solvente misto de ácido acético e um solvente selecionado do grupo consistindo em tolueno, xileno e clorobenzeno. Mais preferivelmente, o solvente orgânico é o solvente misto de ácido acético e tolueno. A proporção de mistura do acético para o outro solvente é preferivelmente de 1:3 a 1:5 em volume, mais preferivelmente de 1:4 a 1:5 em volume. Conduzindo a reação dentro da faixa de condição descrita acima, não apenas a reação prossegue rapidamente, mas também o produto da desidro-condensação sintetizado como uma mistura de isômeros geométricos permite que apenas a forma Z desejada, que apresenta solubilidade mais baixa no solvente misto, precipite. Isto permite evitar a degradação por aquecimento, e aumentar a isomerização para a forma Z termodinamicamente mais estável em uma parte da solução.
No método de produção da presente invenção, a quantidade a ser utilizada do solvente misto é preferivelmente de 5 a 20 vezes em volume com base no pelo do composto representado pela fórmula (1),mais preferivelmente, de 7 a 10 vezes em volume.
Por exemplo, como descrito no J. Org. Chem. 1987, 52, 5143-5130, é de conhecimento que uma mistura de isômeros geométricos de derivado de ácido desidroamino que resulta da reação de desidro-condensação, pode ser isomerizada para a forma Z pela utilização de um catalisador ácido. No
11/17 método de produção da presente invenção, a mistura de isômeros geométricos de derivado N-substituído de ácido 2amino-4-(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico pode ser também isomerizada à forma Z desejada. Embora um catalisador ácido possa ser utilizado conforme necessário, ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácidos orgânicos tais como ácido metanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido trifluoracético são exemplificados como um catalisador ácido utilizável, preferivelmente ácido clorídrico, ácido p-toluenosulfônico. A quantidade a ser utilizada do catalisador ácido é preferivelmente dentro de uma quantidade de 0,01 a 0,5 equivalentes com base na quantidade do composto representado pela fórmula (1) , mais preferivelmente, de 0,02 a 0,1 equivalentes. 0 processo de isomerização pode ser conduzido juntamente com o procedimento da reação de desidro-condensação, embora possa ser conduzido separadamente após o final da reação de desidro-condensação.
Para o método de produção da presente invenção, são exemplificados os compostos representados pela fórmula (2) a seguir: acetamida, benzamida, carbamato de metila, carbamato de etila ou carbamato de benzila; maus preferivelmente carbamato de metila ou carbamato de etila.
A quantidade a ser utilizada do composto representado pela fórmula (2) fica preferivelmente dentro de uma quantidade de 1 a 5 equivalentes com base na quantidade do composto representado pela fórmula (2), mais preferivelmente, de 1,1 a 2,0 equivalentes.
No método de produção da presente invenção, embora a temperatura reacional seja diferente dependendo do solvente a ser utilizado, fica na faixa de 30 a 1650°C, preferivelmente de 80 a 120°C. A reação é usualmente conduzida separando-se a água gerada, preferivelmente
12/17 conduzida pela utilização de separadores tais como a armadilha de Dean-Stark ou semelhante. A reação é usualmente conduzida por um período de tempo de reação em uma faixa de 1 a 10 horas, preferivelmente, de 3 a 7 horas.
Uma vez que o composto representado pela fórmula (3) é precipitado em uma solução reacional, pode ser isolado por filtração da solução reacional ou a precipitação obtida pode ser isolada por filtração pela substituição de um solvente que é concentrado sob pressão reduzida, por outro solvente aplicável.
EXEMPLOS
Doravante a presente invenção é especificamente descrita por meio de exemplos, no entanto não se limita a estes exemplos. As proporções da forma Z e da forma E descritas nos Exemplos são determinadas por HPLC sob as seguintes condições:
Coluna: Develosil 5C30-U-G 4,6 x 250 mm (Nomura
Chemical Co., Ltd),
Temperatura da coluna: uma temperatura constante próxima à temperatura ambiente,
Fase móvel: A = solução aquosa de ácido fosfórico a 0,1%, B = acetonitrila.
[TABELA 1]
| 0 min | 15 min | 15,01-20 min | 20,01-30 min | |
| A | 100 | 30 | 50 | 100 |
| B | 0 | 70 | 50 | 0 |
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min Detecção: UV 210 nm
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Exemplo 1
Ácido (Z)-2-metoxicarbonilamino-4-(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico
Foram adicionados a 16 ml de ácido acético para serem suspendidos 7,085 g de carbamato de metila, 0,275 g de ácido p-toluenosulfônico monohidrato e 10,000 g de ácido 2oxo-4-(hidroximetilfosfinil)-butanóico preparado pelo método descrito na Patente Japonesa Publicada n° 92897/1981. Após serem dissolvidos por aquecimento, foram adicionados 64 ml de tolueno e então a solução foi posta em refluxo sob agitação vigorosa. A temperatura interna da solução reacional foi de 106 a 108°C. Uma hora e meia depois, 8 ml de tolueno foram adicionados à solução reacional e a agitação foi mantida. Três horas depois, o consumo de quase toda matéria prima foi confirmado por
HPLC. Neste ponto, a proporção da forma Z para a forma E foi de 94:6. Após a remoção de cerca de 60 ml do solvente sob pressão reduzida, foram adicionados 20 ml de ácido acético, e então o resultante foi posto sob agitação por 1 hora a 80°C. 0 precipitado que foi obtido por resfriamento gradual da solução para a temperatura ambiente e agitação durante a noite, foi filtrado e então lavado com ácido acético. Após lavagem com acetona, secagem por 5 horas a de 40 a 50°C sob pressão reduzida, 10,625 g do composto desejado foram obtidos (80,7% de rendimento, Z:E = 99,6:0,4).
p.f.: 254 - 256°C
1H-NMR (D20) [delta] 6,59 (dt, 1H, J = 6,8, 8,1 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,68 (dd, 2H, J = 8,3, 18,8 Hz) , 1,31 (d, 3H, J = 14,2 Hz).
MS (ES+) m/z 238 [M+H]+.
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Exemplo 2
Ácido (Z)-2-acetamida-4-(hidroximetilfos finil)-2butenóico
Foram adicionados a 16 ml de ácido acético para serem suspendidos 6,559 g de acetamida, 0,275 g de ácido ptoluenosulfônico monohidrato e 10,000 g de ácido 2-oxo-4(hidroximetilfosfinil)-butanóico. Após serem dissolvidos por aquecimento, foram adicionados 72 ml de tolueno e então a solução foi posta em refluxo sob agitação vigorosa. A temperatura interna da solução reacional foi de 106 a 108°C. Três horas depois, o consumo de quase toda a matéria prima foi confirmado por HPLC. Neste ponto, a proporção da forma Z para a forma E foi de 92:8. Após a remoção de cerca de 60 ml do solvente sob pressão reduzida, foram adicionados 20 ml de ácido acético, e então o resultante foi posto sob agitação por 30 minutos a 80°C. O precipitado que foi obtido por resfriamento gradual da solução para a temperatura ambiente e agitação durante a noite, foi filtrado e então lavado com ácido acético. Após lavagem com acetona, secagem por 5 horas a de 40 a 50°C sob pressão reduzida, 8,138 g do composto desejado foram obtidos (66,3% de rendimento, Z:E = 99,8:0,2).
Os dados de espectro do composto obtido correspondem aos descritos no J. Org. Chem., 56, 1783-1788 (1991).
Exemplo 3
Ácido (Z)-2-metoxicarbonilamino-4-(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico
Foram adicionados a 17 ml de ácido acético para serem suspendidos 5,835 g de carbamato de metila e 10,000 g de ácido 2-OXO-4-(hidroximetilfosfinil)-butanóico. Após serem dissolvidos por aquecimento, foram adicionados 68 ml de tolueno e então a solução foi posta em refluxo sob agitação vigorosa. A temperatura interna da solução reacional foi
15/17 de 106 a 108°C. Quatro horas depois, o consumo de quase toda a matéria prima foi confirmado por HPLC. Neste ponto, a proporção da forma Z para a forma E foi de 94:6. Após a remoção de cerca de 42 ml do solvente sob pressão reduzida, foram adicionados 23 ml de ácido acético, e então o resultante foi posto sob agitação por 1 hora a 80°C. O precipitado que foi obtido por resfriamento gradual da solução para a temperatura ambiente e agitação durante a noite, foi filtrado e então lavado com ácido acético. Após lavagem com acetona, secagem por 5 horas a de 40 a 50°C sob pressão reduzida, 9,931 g do composto desejado foram obtidos (75,4% de rendimento, Z:E = 99,6:0,4).
Exemplo 4
Ácido (Z)-2-metoxicarbonilamino-4-(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico
Foram adicionados a 16 ml de ácido acético para serem suspendidos 5,835 g de carbamato de metila, 0,275 g de ácido p-toluenosulfônico monohidrato e 10,000 g de ácido 2oxo-4-(hidroximetilfosfinil)-butanóico. Após serem dissolvidos por aquecimento, foram adicionados 80 ml de clorobenzeno e então a solução foi posta em refluxo sob agitação vigorosa. A solução restante foi removida apropriadamente enquanto a temperatura interna da solução reacional foi mantida de 106 a 110°C sob uma pressão ligeiramente reduzida, após o que foi adicionado clorobenzeno, o volume do qual foi igual ao volume da solução removida. Duas horas depois, o consumo de quase toda a matéria prima foi confirmado por HPLC. Neste ponto, a proporção da forma Z para a forma E foi de 93:7. Após a remoção de cerca de 50 ml do solvente sob pressão reduzida, foram adicionados 20 ml de ácido acético, e então o resultante foi posto sob agitação por 1 hora a 80°C. 0 precipitado que foi obtido por resfriamento gradual da
16/17 solução para a témperatura ambiente e agitação durante a noite, foi filtrado e então lavado com ácido acético. Após lavagem com acetona, secagem por 6 horas a de 40 a 50°C sob pressão reduzida, 9,505 g do composto desejado foram obtidos (72,2% de rendimento, Z:E = 99,5:0,5).
Exemplo 5
Ácido (Z)-2-metoxicarbonilamino-4-(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico
Foram adicionados a 160 ml de ácido acético para serem suspendidos 67,56 g de carbamato de metila, 2,97 g de ácido p-toluenosulfônico monohidrato e 108,06 g de ácido 2oxo-4-(hidroximetilfosfinil)-butanóico. Após serem dissolvidos por aquecimento, foram adicionados 800 ml de tolueno e então a solução foi posta em refluxo sob agitação vigorosa. De acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 1, 102,28 g do composto desejado foram obtidos (71,9% de rendimento, Z:E = 99,8:0,2).
Exemplo Comparativo 1
Ácido (Z)-2-metoxicarbonilamino-4-(hidroximetilfosfinil) -2-butenóico
Foram adicionados a 56 ml de ácido acético para serem suspendidos 16,673 g de carbamato de metila, 0,549 g de ácido p-toluenosulfônico monohidrato e 20,000 g de ácido 2oxo-4-(hidroximetilfosfinil)-butanóico. Após serem dissolvidos por aquecimento, foram adicionados 112 ml de tolueno e então a solução foi posta em refluxo sob agitação vigorosa. Seis horas depois, o consumo de quase toda a matéria prima foi confirmado por HPLC. Neste ponto, a proporção da forma Z para a forma E foi de 81:19. 0 precipitado depositado foi filtrado e então lavado com ácido acético. Após lavagem com acetona, secagem por 5 horas a de 40 a 50°C sob pressão reduzida, 14,966 g do
17/17 composto desejado foram obtidos (56,8% de rendimento, Z:E = 99,7:0,3).
As realizações típicas particulares ou exemplos podem ser modificados ou ajustados dentro do escopo da descrição da presente invenção como um todo, inclusive das reivindicações, com base no conceito técnico fundamental da invenção. Em adição, uma variedade de combinações ou seleções dos elementos descritos aqui podem ser realizadas dentro do contexto das reivindicações. Isto é, a presente invenção pode cobrir uma ampla variedade de modificações ou correções que possam ocorrer aos especialistas no assunto de acordo com toda a descrição da presente invenção, inclusive reivindicações, e o conceito técnico da presente invenção.
Em adição, deve ser entendido que o efeito da reivindicação de prioridade no presente pedido está baseado na provisão da Convenção de Paris, o efeito deve ser considerado somente com base no Relatório do pedido de patente mais antigo (pedido de patente japonês n° 201020 136373) baseado no qual a prioridade é reivindicada.
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Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES1. Método para a produção de um composto representado pela fórmula (3) a seguir:[onde R1 representa um átomo de hidrogênio ou grupo alquil Ci-4, e R2 representa um grupo alquil C1-4, grupo alcoxi C1-4, grupo aril, grupo ariloxi ou grupo benziloxi], caracterizado pelo fato de compreender uma reação de desidro-condensação de um composto representado pela seguinte fórmula (1):[onde R1 apresenta o mesmo significado definido acima], e um composto representado pela seguinte fórmula (2):H2N-COR2 (2) [onde R2 apresenta o mesmo significado definido acima], que é convertido a um isômero geométrico desejado na presença
- 2/2 ou ausência de um catalisador ácido, sob uma condição em que um solvente orgânico a ser utilizado para a reação é um solvente misto de ácido acético e um solvente selecionado do grupo consistindo em tolueno, xileno e clorobenzeno, e
5 uma proporção de mistura de ácido acético para o outro solvente de 1:3 a 1:5 em volume, onde a reação é conduzida sob aquecimento e refluxo. 2. Método de acordo com a reivindicação 1, 10 caracterizado pelo fato do solvente orgânico a ser utilizado para a reação ser um solvente misto de ácido acético e tolueno. - 3. Método de acordo com a reivindicação 1,15 caracterizado pelo fato do solvente orgânico a ser utilizado para a reação ser um solvente misto de ácido acético e tolueno, e onde a proporção da mistura de ácido acético para tolueno é de 1:
- 4 a 1:5 em volume.20 4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de R2 ser o grupo metoxi ou o grupo etoxi.
- 5. Composto representado pela fórmula (3) definida na25 reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser:Ácido (Z)-2-metoxicarbonilamino-4-(hidroximetil fosfinil)-2-butenóico; ouÁcido (Z)-2-etoxicarbonilamino-4-(hidroximetilfosfinil)-2-butenóico.
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