BRPI0712233A2 - método para preparar um composto de fórmula (xiii); método para preparar um composto de fórmula (xiiia); composto de fórmula (xiiia); composto de fórmula (xiii); composto de fórmula (xiv) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; composto de fórmula (i); composto de fórmula (xiiia); composto de fórmula (xiva) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; composto de fórmula (ia); e método de preparar um composto de fórmula (i) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo - Google Patents

método para preparar um composto de fórmula (xiii); método para preparar um composto de fórmula (xiiia); composto de fórmula (xiiia); composto de fórmula (xiii); composto de fórmula (xiv) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; composto de fórmula (i); composto de fórmula (xiiia); composto de fórmula (xiva) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; composto de fórmula (ia); e método de preparar um composto de fórmula (i) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo Download PDF

Info

Publication number
BRPI0712233A2
BRPI0712233A2 BRPI0712233-0A BRPI0712233A BRPI0712233A2 BR PI0712233 A2 BRPI0712233 A2 BR PI0712233A2 BR PI0712233 A BRPI0712233 A BR PI0712233A BR PI0712233 A2 BRPI0712233 A2 BR PI0712233A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
BRPI0712233-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy Doyle
Joseph Zeldis
Ronald S Michalak
Mel Jennings
David M Blum
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of BRPI0712233A2 publication Critical patent/BRPI0712233A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/13—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/10—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

MéTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE FóRMULA (XIII); MéTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE FóRMULA (Xllla); COMPOSTO DE FóRMULA (XIIIa); COMPOSTO DE FóRMULA (XIII); COMPOSTO DE FóRMULA (XIV) OU OS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITAVEIS DO MESMO; COMPOSTO DE FóRMULA (1); COMPOSTO DE FóRMULA (XIIIa); COMPOSTO DE FóRMULA (XIVa) OU OS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEIS DO MESMO; COMPOSTO DE FóRMULA (Ia); E MéTODO DE PREPARAR UM COMPOSTO DE FóRMULA (1) OU OS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEIS DO MESMO Trata-se de novos métodos para a preparaçáo de derivados de ácido glutâmico de fórmula (1) e os intermediários dos mesmos e aos referidos compostos preparados pelos novos métodos.

Description

"MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA (XIII); MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA (XIIIa); COMPOSTO DE FÓRMULA (XIIIa); COMPOSTO DE FÓRMULA (XIII); COMPOSTO DE FÓRMULA (XIV) OU OS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DO MESMO; COMPOSTO DE FÓRMULA (I); COMPOSTO DE FÓRMULA (XIIIa); COMPOSTO DE FÓRMULA (XIVa) OU OS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DO MESMO; COMPOSTO DE FÓRMULA (Ia); E MÉTODO DE PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I) OU OS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DO MESMO"
No transcorrer deste pedido são citadas diversas publicações. As descrições das referidas publicações encontram-se integralmente incorporadas no presente por referência de modo a mais amplamente descrever o estado da técnica como conhecem os versados na técnica na data da invenção ora descrita e reivindicada.
Referência cruzada aos pedidos relacionados O presente pedido reivindica os benefícios de prioridade nos termos do 35 U.S.C. §119(e) para o pedido de patente Número de série U.S. 60/810,292 depositado em 02 de Junho de 2006 e que se encontra aqui incorporado integralmente por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos métodos para a preparação de derivados de ácido glutâmico e intermediários dos mesmos. Os derivados de ácido glutâmico são úteis como inibidores de metaloproteinase.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As metaloproteinases, incluindo metaloproteinases matrizes e agrecanases, são conhecidas por desempenharem um papel na ruptura do tecido conectivo. As metaloproteinases matrizes ("MMPs") constituem a superfamilia das enzimas proteoliticas que são geneticamente relacionadas e capazes de degradar quase todos os constituintes da matriz extracelular e membrana basal que restringe o movimento celular. As agrecanases são membros da família das proteínas ADAMTS (uma disintegrina e metaloproteinase com motivos trombospondina). Agrecanase-I e agrecanase-2 foram designadas ADAMTS-4 e ADAMTS-5, respectivamente (Tang B.L., Int J Biochem Cell Biol 2001, 33, 33-44). A família ADAMTS está envolvida na clivagem de agrecan, um componente de cartilagem também conhecido como o grande proteoglicano de agregação de sulfato de condroitina (Abbaszade I. et al., J Biol Chem 1999, 274, 23443-23450), processamento de procolágeno (Colige A. et al., Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94, 2374-2379), angiogênese (Vazquez F. et al., J Biol Chem 1999, 274, 23349-23357), inflamação (Kuno K. et al.,J Biol Chem 1997, 272, 556-562) e invasão de tumor (Masui T. et al., J Biol Chem 1997, 272, 556-562). Também a MMPs mostrou que pode clivar a agrecan.
A perda de agrecan esteve implicada na degradação da cartilagem articular em doenças artríticas, por exemplo, osteoartrite é uma doença debilitante que afeta pelo menos 30 milhões de Americanos. A degradação da cartilagem articular e a dor crônica resultante pode reduzir gravemente a qualidade de vida. Uma característica precoce e importante do processo da osteoartrite é a perda de agrecan a partir da matriz extracelular, resultando em deficiências nas características bioquímicas da cartilagem. Da mesma forma, as MMPs e as agrecanases são conhecidas por desempenhar um papel em diversas desordens nas quais a degradação ou a destruição da proteína extracelular, tal como câncer, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica ("DPOC"), aterosclerose, degeneração macular relacionada à idade, infarto do miocárdio, ulceração da córnea e outras doenças da superfície ocular, hepatite, aneurismas aórticos, tendinite, doenças do sistema nervoso central, cicatrização anormal de lesão, angiogênese, restenose, cirrose, esclerose múltipla, glomeruionefrite, doença de hospedeiro com relação a enxerto, diabetes, doença de intestino inflamatório, choque, degeneração do disco intervertebral, derrame, osteopenia e doenças periodontais.
Os derivados de ácido glutâmico e a preparação dos mesmos são descritos nos pedidos de patente US comumente cessionados de números de série 60/697,590, depositado em 11 de Julho de 2005, e 60/726,441, depositado em 13 de Outubro de 2005, e em W02007/008994 e W0/2007/044100.
Em uma tentativa de sintetizar uma chave intermediária XIVa de acordo com o Esquema 1, foi observado que a etapa de Grignard foi difícil de controlar. Por exemplo, a formação do reagente de Grignard 8 algumas vezes não foi confiável. Adicionalmente, foi difícil se evitar ou limitar a formação de produto de homoacoplamento 9. Assim, há ainda a necessidade de se encontrar um método mais eficaz que possa ser adequado para a fabricação comercial dos derivados de ácido glutâmico e intermediários dos mesmos.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 5</formula>
SUMARIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção proporciona novos métodos como descrito nas reivindicações anexas para preparar um composto de fórmula (I) e intermediários dos mesmos, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde:
R1 é fenila, heteroarila, bifenila, arila biciclica, arila triciclica, heteroarila biciclica, ou heteroarila triciclica, cada um dos quais opcionalmente substituído com um ou mais de R5 ou R6, e quando Ri é substituído com mais de um de R5 ou R6, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes;
R2 é hidrogênio, alquila (C1-C5) , alquenila (C2-C6) , alquinila (C2-C6), -(CH2)nRn, -0H, ou -0-alquila (C1-C6);
R5 é arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, -(CH2)n- heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, -S- heteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -C (=0)-alquila (C1- C6), -C (=0)-arila, -C (=0)-heteroarila, -S02-alquila (C1-C6), -S02-arila, -S02-heteroarila, -S02NH-aríla, -SO2NH- heteroarila, -NHS02-alquíla (C1-C6), -NHS02-arila, -NHSO2- heteroarila, -NHC(=0)-arila, -NHC(=0)-heteroarila, -C(=0)NH-arila, -C(=0)NH-heteroarila, alquila (C1 - C6), -0-alquila (C1-C6) , -S-alquila (C1-C6) , -NH-alquila (C1-C6) , - NHC (=0)-alquila (C1-C6), -C (=0) NH-alquila (C1-C6), -0- cicloalquila (C1-C6) , -S-cicloalquila (C1-C6) , -NH- cicloalquila (C1-C6), -NHC (=0)-cicloalquila (C1-C6), ou -C(=0)NH-cicloalquila (C1-C6); cada alquila, arila, cicloalquila, ou heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais de R6, e quando R5 é substituído com mais de um R6, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes;
R6 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -SH, -NR7R8, -C (=0) NR7R8, -NR8C (=0) R7, -NR8CO2R7i-CO2R7, -C (=0) R7, -S02-alquila (C1-C6), -S02-arila, -S02-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8; alquila (C1-C6), -0-alquila (C1- C6), -S-alquila (C1-C6), -NH-alquila (C1-C6), -NHC(=0)- alquila (C1-C6), -C (=0) NH-alquila (C1-C6), -O-cicloalquila (C1-C6) , -S-cicloalquila (C1-C6) , -NH-cicloalquila (C1-C6) , -NHC(=0)-cicloalquila (C1-C5), -C(=0)NH-cicloalquila (C1-C6), heterocicloalquila, -alquila (C1-C6)-OR7, alquinila (C2-C6), alquenila (C2-C6), -0-alquila (Ci-C6)-cicloalquila, -0- alquenila, -0-alquila (Ci-C6) substituída com arila, arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, - (CH2) n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, ou -S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alquenila, ou alquinila opcionalmente substituída com um ou mais de R13 e quando R6 é substituído com mais de um Ri3, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes;
R7 e Rs são cada um dos quais independentemente hidrogênio, alquila (C1-C6), arila, heteroarila, alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), cicloalquila, - (CH2) n-arila, ou (CH2) nheteroarila; ou R7 e Rs junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados podem formar um grupo cíclico de cinco a sete membros contendo cerca de 3 heteroátomos, cada um dos quais independentemente selecionado a partir de N, 0, ou S;
R13 é halogênio, -0-alquila (C1-C6), -CO2H, -0H, -CF3, hidrogênio, alquila (C1-C6), arila, heteroarila, alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), cicloalquila, cicloalquila substituída com -0H, arila substituída com -NH2, arila substituída com -0-alquila (C1-C6), -(CH2)n- arila, ou - (CH2) n-heteroarila;
Ri7 e R18 são cada um dos quais independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, alquila (C1- C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), arila, heteroarila, cicloalquila, -(CH2)nR11, ou -0-alquila (C1-C6); Rn é arila, heteroarila, ou cicloalquila; e η é 0, 1, 2, 3, ou 4.
Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona derivados de ácido glutâmico e intermediários dos mesmos, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo preparados pelos referidos novos métodos.
DESCRIÇÃO ADICIONAL DA PRESENTE INVENÇÃO
Definições
Todas as citações de um grupo, tal como alquila, são entendidas para os objetivos da presente especificação englobar ambas as formas substituída e não substituída.
O termo "alquila", como usado aqui, seja usado isoladamente ou como parte de um outro grupo, se refere a uma cadeia de hidrocarboneto alifática saturada substituída ou não substituída e inclui, mas não é limitado a, cadeias retilíneas e ramificadas contendo de 1 a 12 átomos de carbono, ou em alguns casos, de 1 a 6 átomos de carbono, a não ser que explicitamente especificado o contrário. Por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, i- butila e t-butila são englobados pelo termo "alquila" alquila (C1-C6) inclui grupos alifáticos de cadeia retilínea ou ramificada dotados de 1 a 6 carbonos. Especificamente incluída na definição de "alquila" estão as referidas cadeias de hidrocarboneto alifático que são opcionalmente substituídas. Em uma modalidade, uma alquila é opcionalmente substituída com um ou mais dos grupos a seguir: -V- halogênio, -V-alquila (C1-C5) , -V-alquenila (C2-C6) , -V- alqu inila (C2—C6) t —V—N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C (=0) R' , -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R') 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=0)N(R')2, ou -V-CN, onde cada R' é independentemente hidrogênio, alquila (C1-C6) não substituída, ou arila não substituída; e onde cada V é independentemente uma ligação ou alquila (C1-C6) . Cada referido grupo que serve como substituinte opcional pode conter cerca de 12 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 átomos de carbono.
O número de átomos de carbono como usado nas definições aqui se refere a uma estrutura de carbono e ramificação de carbono, mas não inclui átomos de carbono dos substituintes, tais como alcóxi substituições e semelhante.
O termo "alquenila", como usado aqui, seja usado isoladamente ou como parte de um outro grupo, se refere a uma cadeia de hidrocarboneto etilenicamente insaturada substituída ou não substituída e inclui, mas não é limitado a, cadeias retilíneas e ramificadas dotadas de 2 a 8 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla. Em uma modalidade, a fração alquenila é dotada de 1 ou 2 ligações duplas. As referidas frações alquenila podem existir nas conformações E ou Z e os compostos da presente invenção incluem ambas as conformações. Alquenila (C2-C6) inclui uma cadeia retilínea ou ramificada de 2 a 6 carbonos dotada de pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Especificamente incluída na definição de "alquenila" estão as referidas cadeias de hidrocarboneto alifático que são opcionalmente substituídas. Em uma modalidade, um heteroátomo, tal como 0, S ou N, ligado a uma alquenila não é ligado a um átomo de carbono que é ligado a uma ligação dupla. Em uma modalidade, uma alquenila é opcionalmente substituída com um ou mais dos grupos a seguir: -V- halogênio, -V-alquila (C1-C6), -V-alquenila (C2-C6), -V- alquinila (C2-C6), -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'COR', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(R7)2, -V- SO2R', -V-OR', -V-C (=0) R', -V-CO2R', -V-C (=0) N (R') 2, ou -V- CN, onde cada R' é independentemente hidrogênio, alquila (C1-C6) não substituída, ou arila não substituída; e onde cada V é independentemente uma ligação ou alquila (C1-C6). Cada referido grupo que serve como substituinte opcional pode conter cerca de 12 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 átomos de carbono.
0 termo "alquinila", como usado aqui, seja usado isoladamente ou como parte de um outro grupo, se refere a uma fração hidrocarboneto contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Alquinila (C2-C6) inclui uma cadeia retilínea ou ramificada de 2 a 6 carbonos dotada de pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Em uma modalidade, uma alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais dos grupos a seguir: -V-halogênio, -V-alquila (C1-C6), -V- alquenila (C2-C6), -V-alquinila (C2-C6), -V-N (R' )2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHS02R% -V-NR'C(=0)R', -V- NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R') 2, -V-SO2R',-V-OR', -V-C (=0) R', -V-CO2R', -V-C (=0) N (R') 2, ou -V-CN, onde cada R' é independentemente hidrogênio, alquila (C1-C6) não substituída, ou arila não substituída; e onde cada V é independentemente uma ligação ou alquila (C1-C6). Cada referido grupo que serve como substituinte opcional pode conter cerca de 12 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 átomos de carbono.
O termo "cicloalquila" se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto monociclico, biciclico, triciclico, fundido, com ponte, ou espiro monovalente saturado, onde os átomos de carbono são localizados dentro ou fora do sistema de anel, por exemplo, de 3-15 átomos de carbono. Qualquer posição adequada do anel da fração cicloalquila pode ser covalentemente ligada à estrutura química definida. Exemplos de frações cicloalquila incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloexilametila, cicloexiletila, cicloeptila, norbornila, adamantila, spiro[4.5]decanila, e homólogos, isômeros, e semelhante. Cicloalquila C3-C6 inclui anéis monocíclicos saturados de 3 a 6 carbonos. Em uma modalidade, a cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais dos grupos a seguir: -V-halogênio, -V-alquila (C1-C6), -Valquenila-(C2-C6), -V-alquinila (C2-C6), -V-N(Ri)2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=0)R', -V- NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N (R') 2/ -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C (=0) N (R') 2, ou -V-CN, onde cada R' é independentemente hidrogênio, alquila (C1-C6) não substituída, ou arila não substituída; e onde cada V é independentemente uma ligação ou alquila (C1-C6). Cada referido grupo que serve como substituinte opcional pode conter cerca de 12 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 átomos de carbono. "Heteroarila" se refere a um anel heterociclico aromático de 5 a 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos selecionado a partir do grupo que consiste em átomos de oxigênio, nitrogênio, e enxofre no anel e pode ser fundido com um anel carbociclico ou heterociclico em qualquer posição possível (por exemplo, fundido a um ou mais anéis carbociclico ou heterociclico, cada um dos quais dotado de 5-8 átomos no anel, o anel heterociclico fundido contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionado a partir do grupo que consiste em átomos de oxigênio, nitrogênio, e enxofre no anel). Grupos heteroarila exemplificativos incluem, mas não são limitados a, furanila, furazanila, homopiperazinila, imidazolinila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila,pirimidinila,fenantridinila,piranila, pirazinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila,piridotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirrolinila, tiadiazinila, tiadiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, e triazolila. Em uma modalidade, uma heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais dos grupos a seguir: -V-halogênio, -V-alquila (C1-C6) , -V-alquenila (C2-C6),-V-alquinila (C2-C6) , -V- N (R' )2, metilenodioxo, etilenodioxo,-V-NHSO2R', -V- NR'C (=0) R',-V-NHCO2R',-V-N02, -V-S02N(R')2, -V-SO2R', -V- OR',-V-C (=0) R',-V-CO2R',.-V-C (=0) N (R')2, ou -V-CN, onde cada R' é independentemente hidrogênio, alquila (C1-C6) não substituída, ou arila não substituída; e onde cada V é independentemente uma ligação ou alquila (C1-C6). Cada referido grupo que serve como substituinte opcional pode conter cerca de 12 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 átomos de carbono.
"Heterocicloalquila" se refere a um anel saturado ou sistema de anel contendo átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, 0, e S, cada um dos anéis ou sistema de anel dotado de 5 a 7 membros. Grupos heterocicloalquila exemplificativos incluem, mas não são limitados a, azepanila, azetidinila, aziridinila, imidazolidinila, morfolinila, oxazolidinila, piperazinila, piperidinila, pirazolidinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetraidrofuranoila, e tiomorfolinila. Em uma modalidade, a heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais dos a seguir: -V-halogênio, -V-alquila (C1-C6) , -V- alquenila (C2-C6), -V-alquinila (C2-C6), -V-N (R') 2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=0)R', -V- NHC02R% -V-NO2, -V-SO2N (R') 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C (=0) R', -V-CO2R', -V-C (=0) N (R') 2, ou -V-CN, onde cada R' é independentemente hidrogênio, alquila (C1-C6) não substituída, ou arila não substituída; e onde cada V é independentemente uma ligação ou alquila (C1-C6). Cada referido grupo que serve como substituinte opcional pode conter cerca de 12 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 átomos de carbono.
0 termo "arila" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo se refere a um sistema de anel carbocíclico aromático, por exemplo, de cerca de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenila, que pode ser opcionalmente substituída. Um grupo arila pode ser fundido com um anel carbociclico ou heterociclico em qualquer posição possível (por exemplo, fundido a um ou mais anéis carbociclico ou heterociclico, cada um dos quais dotado de 5-8 átomos no anel, o anel heterociclico fundido contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionado a partir do grupo que consiste em átomos de oxigênio, nitrogênio, e enxofre no anel). "Fenila", como usado aqui, seja usado isoladamente ou como parte de um outro grupo, se refere a um grupo fenila substituída ou não substituída. Em uma modalidade, um grupo arila tal como fenila é opcionalmente substituído com um ou mais dos a seguir: -V-halogênio, -V-alquiia (C1-C6) , -V- alquenila (C2-C6), -V-alquinila (C2-C6), -V-N (R') 2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=0)R', -V- NHC02R% -V-NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C (=0) R', -V-CO2R', -V-C (=0) N (R') 2, ou -V-CN, onde cada R' é independentemente hidrogênio, alquila (C1-C6) não substituída, ou arila não substituída; e onde cada V é independentemente uma ligação ou alquila (C1-C6) . Cada referido grupo que serve como substituinte opcional pode conter cerca de 12 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 átomos de carbono.
0 termo "bifenila" como usado aqui se refere a dois grupos fenila conectados a um campo de carbono em cada anel. Em uma modalidade, um ou ambos os grupo fenila é independentemente opcionalmente substituída com um ou mais dos grupos a seguir: -V-halogênio, -V-alquila (C1-C6), -V- alquenila (C2-C6), -V-alquinila (C2-C6), -V-N (R')2, me tilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=0)R', -V- NHC02R% -V-NO2, -V-SO2N (R') 2/ -V-SO2R', -V-OR', -V-C (=0) R', -V-CO2R', -V-C (=0) N (R') 2, ou -V-CN, onde cada R' é independentemente hidrogênio, alquila (Ci-Cg) não substituída, ou arila não substituída; e onde cada V é independentemente uma ligação ou alquila (C1-C6). Cada referido grupo que serve como substituinte opcional pode conter cerca de 12 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 átomos de carbono.
0 termo "biarila" como usado aqui se refere a dois grupos arila conectados a um campo de carbono em cada anel. Em uma modalidade, um ou ambos os grupos arila é independentemente opcionalmente substituída com um ou mais dos grupos a seguir: -V-halogênio, -V-alquila (C1-C6) , -V- alquenila (C2-C6), -V-alquinila (C2-C6), -V-N (R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=0)R', -V- NHC02R% -V-NO2, -V-SO2N (R') 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C (=0) R', -V-CO2R', -V-C (=0) N (R') 2, ou -V-CN, onde cada R' é independentemente hidrogênio, alquila (C1-C6) não substituída, ou arila não substituída; e onde cada V é independentemente uma ligação ou alquila (C1-C6). Cada referido grupo que serve como substituinte opcional pode conter cerca de 12 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 átomos de carbono.
0 termo "arila bicíclica" como usado aqui se refere a dois grupos carbocíclicos fundidos, onde um ou ambos os grupos carbocíclicos é aromático. Por exemplo, uma arila bicíclica pode conter de 8 a 12 átomos no anel. Em uma modalidade, um ou ambos os grupos carbociclicos da arila biciclica são independentemente opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos a seguir: -V-halogênio, -V-alquila (C1-C6), -V-alquenila (C2-C6), -V-alquinila (C2-C6), -V- N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V- NR' C (=0) R' , -V-NHC02R% -V-NO2, -V-SO2N (R' ) 2, -V-SO2R', -V- OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=0)N(R')2, ou -V-CN7 onde cada R' é independentemente hidrogênio, alquila (Ci-C6) não substituída, ou arila não substituída; e onde cada V é independentemente uma ligação ou alquila (Ci-C6) . Cada referido grupo que serve como substituinte opcional pode conter cerca de 12 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 átomos de carbono.
0 termo "arila tricíclica" como usado aqui se refere a três grupos carbociclicos fundidos, onde dois ou três dos grupos carbociclicos são aromáticos. Por exemplo, uma arila tricíclica pode conter de 13 a 18 átomos no anel. Em uma modalidade, um ou mais dos grupos carbociclicos da arila tricíclica são independentemente opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos a seguir: -V- halogênio, -V-alquila (C1-C6) , -V-alquenila (C2-C6) , -V- alquinila (C2-C6), -V-N (R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C (=0) R' , -V-NHC02R% -V-NO2, -V-SO2N (R') 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=0)N(R')2, ou -V-CN, onde cada R' é independentemente hidrogênio, alquila (C1-C6) não substituída, ou arila não substituída; e onde cada V é independentemente uma ligação ou alquila (C1-C6) . Cada referido grupo que serve como substituinte opcional pode conter cerca de 12 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 átomos de carbono.
0 termo "heteroarila bicíclica" como usado aqui se refere a dois grupos cíclicos fundidos, onde um ou ambos os grupos cíclicos são aromáticos e contêm de um a quatro heteroátomos selecionados a partir de 0, S, e N. Por exemplo, a heteroarila bicíclica pode conter de 8 a 12 átomos no anel, e de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de 0, N, e S em cada anel. Em uma modalidade, um ou ambos os grupos cíclicos são independentemente opcionalmente substituídos com um ou mais dos grupos a seguir: -V- halogênio, -V-alquila (C1-C6), -V-alquenila (C2-C6), -V- alquinila (C2-C6), -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C (=0) R' , -V-NHC02R% -V-NO2, -V-SO2N (R') 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=0)N(R')2, ou -CN, onde cada R' é independentemente hidrogênio, alquila (C1-C6) não substituída, ou arila não substituída; e onde cada V é independentemente uma ligação ou alquila (C1-C6). Cada referido grupo que serve como substituinte opcional pode conter cerca de 12 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 átomos de carbono.
0 termo "heteroarila tricíclica" como usado aqui se refere a três grupos cíclicos fundidos, onde dois ou três dos grupos cíclicos é aromático e pelo menos um grupo aromático contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de 0, S, e N. Por exemplo, a arila tricíclica pode conter de 13 a 18 átomos no anel, e de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de 0, N, e S em cada anel. Em uma modalidade, os grupos cíclicos são independentemente substituídos com um ou mais dos grupos a seguir: -V-halogênio, -V-alquila (C1-C6), -V-alquenila (C2-C6), -V-alquinila (C2-C6), -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=0)R', -V- NHC02R% -V-NO2, -V-SO2N (R') 2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C (=0) R', -V-CO2R', -V-C (=0) N (R') 2, ou -V-CN, onde cada R' é independentemente hidrogênio, alquila (C1-C6) não substituída, ou arila não substituída; e onde cada V é independentemente uma ligação ou alquila (C1-C6) . Cada referido grupo que serve como substituinte opcional pode conter cerca de 12 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 átomos de carbono.
Uma fração opcionalmente substituída pode ser substituída com um ou mais substituintes, exemplos dos quais são como ilustrado aqui. Em uma modalidade, uma fração "opcionalmente substituída" é substituída com um ou mais dos a seguir: -V-halogênio, -V-alquila (C1-C6), -V-alquenila (C2- C6), -V-alquinila (C2-C6), -V-N (R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHC02R% -V-NO2, -V-SO2N (R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V- C(=0)N(R')2, ou —V-CN, onde cada R' é independentemente hidrogênio, alquila (C1-C6) não substituída, ou arila não substituída; e onde cada V é independentemente uma ligação ou alquila (C1-C6). Cada referido grupo que serve como substituinte opcional pode conter cerca de 12 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 átomos de carbono.
Quando as referidas frações são substituídas, por exemplo, as mesmas podem tipicamente ser mono-, di-, tri- ou persubstituída. Exemplos para um substituinte halogênio incluem 1-bromo vinila, 1-fluoro vinila, 1,2-difluoro vinila, 2, 2-difluorovinila, 1,2,2-trifluorovinila, 1,2- dibromo etano, 1,2 difluoro etano, 1-fluoro-2-bromo etano, CF2F3, CF2CF2CF3, e semelhante.
O termo halogênio inclui bromo, cloro, flúor, e iodo.
Por uma questão de simplicidade, os pontos de conexão ("-") não são ilustrados. Quando um átomo ou composto é descrito para definir uma variável, é entendido que se pretende se substituir a variável Ed modo a satisfazer a valência do átomo ou composto. Por exemplo, se "X*" for C(R*)=C(R*), ambos os átomos de carbono formam uma parte do anel de modo a satisfazer suas respectivas valências. Da mesma forma, quando substituintes divalentes são apresentados, é entendido que os mesmos não são limitados à ordem listada, por exemplo, como usado na presente especificação "OCH2" engloba CH2O e OCH2.
O termo "grupo de proteção amina" como usado aqui se refere a uma fração que temporariamente bloqueia um campo amina reativo em um composto. Em geral, isto é implementado de modo que uma reação química pode ser realizada em outro campo reativo em um composto multifuncional ou para de outro modo estabilizar a amina. Em uma modalidade, um grupo de proteção amina é seletivamente removível por meio de uma reação química. Um grupo de proteção amina exemplificativo é um grupo de proteção 9-fluorenilmetoxicarbonil. Outro grupo de proteção amina exemplificativo é um grupo organoxicarbonila, isto é, onde a amina é protegida como um carbamato. Carbamatos incluem, sem limitação, carbamato de t-butila, carbamato de metila, carbamato de etila, carbamato de 2,2,2-tricloroetila, carbamato de 2-(trimetilasilil) etila, carbamato de 1,l-dimetila-2,2,2-tricloroetila, carbamato de benzila, carbamato de p-metóxibenzila, carbamato de p-nitrobenzila, carbamato de p-bromobenzila, carbamato de p-clorobenzila, e carbamato de 2,4- diclorobenzila. Ver, Greene e Wuts, Protecting Grupos in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons (1999).
0 termo "grupo de proteção de ácido carboxílico" como usado aqui se refere a uma fração que temporariamente bloqueia um campo reativo de ácido carboxílico em um composto. Em geral, isto é realizado de modo que uma reação química pode ser realizada em outro campo reativo em um composto multifuncional ou para de outro modo estabilizar o ácido carboxílico. Em uma modalidade, a grupo de proteção de ácido carboxílico é seletivamente removível por meio de uma reação química. Um grupo de proteção de ácido carboxílico exemplificativo é um grupo de proteção éster alquila, tal como um éster terc-butíIico. Ver, Greene e Wuts, Protecting Grupos in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons (1999).
0 termo "desordem relacionada a metaloproteinase" usado aqui se refere a uma condição para a qual seria benéfico se modular a atividade da metaloproteinase. Desordens relacionadas a metaloproteinase exemplificativas incluem, sem limitação, desordens artríticas, osteoartrite, câncer, artrite reumatóide, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, aterosclerose, degeneração macular relacionada à idade, infarto do miocárdio, ulceração da córnea e outras doenças da superfície ocular, hepatite, aneurismas aórticos, tendinite, doenças do sistema nervoso central, cicatrização anormal de lesão, angiogênese, restenose, cirrose, esclerose múltipla, glomerulonefrite, doença de hospedeiro com relação a enxerto, diabetes, doença de intestino inflamatório, choque, degeneração do disco intervertebral, derrame, osteopenia e doenças periodontais.
O termo "modulador de metaloproteinase" se refere a um composto que é capaz de modular a expressão de uma metaloproteinase. Por exemplo, um modulador de metalo- proteinase pode aumentar a expressão da metaloproteinase. Um modulador de metaloproteinase pode ainda ser um inibidor de uma metaloproteinase.
O termo "isolado e purificado" como usado aqui se refere a um isolado que é separado de outros componentes de uma mistura de reação ou uma fonte natural. Em determinadas modalidades, o isolado contém pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 98% do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto em peso do isolado.
Como usado aqui, um composto da presente invenção inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" como usado aqui se refere a um sal de um ácido e um átomo de nitrogênio básico de um composto da presente invenção. Sais exemplificativos incluem, mas não são limitados a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, hidrocloreto, brometo, hidrobrometo, iodeto, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p- toluenossulfonato, canforsulfonato, naftalenossulfonato, propionato, succinato, fumarato, maleato, malonato, mandelato, malato, ftalato, e pamoato. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" como usado aqui também se refere a um sal de um composto da presente invenção dotado de um grupo funcional acidico, tal como um grupo funcional de ácido carboxilico, e um base. Bases exemplificativas incluem, mas não são limitados a, hidróxido de metais alcalinos incluindo sódio, potássio, e lítio; hidróxidos de metais alcalino terrosos tais como cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como alumínio e zinco; amônia, aminas orgânicas tais como não substituída ou mono-, di-, ou tri-alquilaminas hidroxil-substituídas, dicicloexilamina; tributil amina; piridina; N-metila, N- etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, ou tris- (2-OH-alquila (C1-C6) amina), tal como N,N-dimetila-N-(2- hidroxietila)amina ou tri-(2-hidroxietila) amina; N-metila- D-glucamina;morfolina;tiomorfolina;piperidina; pirrolidina; e amino ácidos tais como arginina, lisina, e semelhante. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" também inclui um hidrato de um composto da presente invenção.
O termo "substancialmente livre de seu enantiômero oposto correspondente" como usado aqui significa que o composto contém não mais do que cerca de 10% em peso de seu enantiômero oposto correspondente. Em outras modalidades, o composto que é substancialmente livre de seu enantiômero oposto correspondente contém não mais do que cerca de 5%, não mais do que cerca de 1%, não mais do que cerca de 0,5%, ou não mais do que cerca de 0,1% em peso de seu enantiômero oposto correspondente. Um enantiômero que é substancialmente livre de seu enantiômero oposto correspondente inclui um composto que foi isolado e purificado ou que foi preparado substancialmente livre de seu enantiômero oposto correspondente.
0 termo "tautômero" como usado aqui se refere a compostos produzidos pelo fenômeno onde a próton de um átomo de uma molécula se desloca para outro átomo. Ver, Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, páginas 69-74 (1992) .
As abreviações a seguir como usadas aqui significam:
Ac é acetato;
ACN é acetonitrila;
Boc é carbamato de t-butila;
Bu é butila; DMF é dimetilaformamida;
DMSO é dimetilasulfóxido;
Et é etila;
HPLC é cromatografia líquida de alta pressão;
IPA é álcool isopropíIico;
Me é metila;
NMM é N-metilamorfolina;
NMR é ressonância magnética nuclear;
TBME é éter t-butil metílico;
TFA é ácido trifluoroacético; e
THF é tetraidrofurano.
Compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos
Compostos da presente invenção
Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico e alguns dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção podem conter mais de um centro assimétrico ou nenhum centro assimétrico, e pode assim dar origem a isômeros óticos, diastereômeros e misturas racêmicas. Embora ilustrados com ou sem relação a um centro assimétrico particular nos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção, a presente invenção inclui os referidos isômeros óticos e diastereômeros, assim como os estereoisômeros ReS racêmicos e resolvidos, enantiomericamente puros, e ainda outras misturas dos estereoisômeros ReSe sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Onde um estereoisômero é proporcionado, o mesmo pode em algumas modalidades ser proporcionado substancialmente livre de seu enantiômero oposto correspondente.
Adicionalmente, os compostos e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção podem existir como tautômeros. Os referidos tautômeros podem ser transitório ou isolável como um produto estável. Os referidos tautômeros se encontram inseridos no âmbito da presente invenção.
Pródrogas dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos se encontram inseridos no âmbito da presente invenção.
Ilustração adicional da presente invenção Para os compostos de fórmulas (I) a (XIV) e todos os reagentes usados na preparação dos mesmos, e através da especificação, os símbolos são definidos como a seguir a não ser que observado o contrário:
Rx é fenila, heteroarila, bifenila, arila bicíclica, arila tricíclica, heteroarila bicíclica, ou heteroarila tricíclica, cada um dos quais opcionalmente substituído com um ou mais de Rs ou R6, e quando Ri é substituído com mais de um de R5 ou R6, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes;
R2 é hidrogênio, alquila (C1-C5) , alquenila (C2-C6) , alquinila (C2-C6), -(CH2)nR11, -0H, ou -0-alquila (C1-C6); R5 é arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, -(CH2)n- heteroarila, -0-arila, -0-heteroarila, -S-arila, -S- heteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -C(=0)-alquila (C1- C6), -C(=0)-arila, -C(=0)-heteroarila, -S02-alquila (Ci-C6), -S02-arila,-S02-heteroarila,-S02NH-arila, -SO2NH- heteroarila, -NHS02-alquila (C1-C6) , -NHS02-arila, -NHSO2- heteroarila, -NHC(=0)-arila, -NHC(=0)-heteroarila, -C(=0)NH- arila, -C(=0)NH-heteroarila, alquila (Ci-C6), -0-alquila (C1- C6), -S-alquila (Cx-C6), -NH-alquila (Ci-C6), -NHC (=0)- alquila (C1-C6), -C (=0) NH-alquila (C1-C6), -0- cicloalquila (C1-C6) , -S-cicloalquila (C1-C6) , -NH-cicloalquila (C1-C6) , -NHC(=0)-cicloalquila (C1-C6), ou -C(=0)NH-cicloalquila (C1- C6) ; cada alquila, arila, cicloalquila, ou heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais de R6, e quando R5 é substituído com mais de um R6, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes;
R6 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -SH, -NR7R8, -C (=0) NR7R8, -NR8C (=0) R7, -NR8CO2R7i-CO2R7, -C(=0)R7, -S02-alquila (C1-C6), -S02-arila, -S02-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8; alquila (C1-C6) , -0-alquila (C1- C6), -S-alquila (C1-C6), -NH-alquila (C1-C6), -NHC (=0)- alquila (C1-C6), -C (=0) NH-alquila (C1-C6), -O-cicloalquila (C1-C6), -S-cicloalquila (C1-C6), -NH-cicloalquila (C1-C6), -NHC(=0)-cicloalquila (C1-C6), -C(=0)NH-cicloalquila (C1-C6), heterocicloalquila, -alquila (C1-C6) -OR7, alquinila (C2-C6) , alquenila (C2-C6), -0-alquila (C1-C6)-Cicloalquila, -0- alquenila, -0-alquila (C1-C6) substituída com arila, arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, - (CH2) n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, ou -S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alquenila, ou alquinila opcionalmente substituída com um ou mais de Ri3 e quando R6 é substituído com mais de um R13, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes;
R7 e Rs são cada um dos quais independentemente hidrogênio, alquila (C1-C6), arila, heteroarila, alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), cicloalquila, - (CH2) n-arila, ou ~ (CH2) nheteroarila; ou R7 e Rs junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados podem formar um grupo cíclico de cinco a sete membros contendo cerca de 3 heteroátomos, cada um dos quais independentemente selecionado a partir de N, O, ou S;
R11 é arila, heteroarila ou cicloalquila;
R13 é halogênio, -O-alquila (C1-C6), -CO2H, -0H, -CF3, hidrogênio, alquila (C1-C6), arila, heteroarila, alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), cicloalquila, cicloalquila substituída com -0H, arila substituída com -NH2, arila substituída com -0-alquila (C1-C6), -(CH2)n- arila, ou - (CH2) n-heteroarila;
R16 é alquila (C1-C6) ;
R17 e R18 são cada um dos quais independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, alquila (C1- C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), arila, heteroarila, cicloalquila, -(CH2)nRn, ou -0-alquila (C1-C6);
PG1 é um grupo de proteção amina;
PG2 é a grupo de proteção de ácido carboxílico; e
n é O, 1, 2, 3, ou 4.
Os compostos de fórmula (I) a (XIV) incluem os compostos enantiomericamente puros e/ou grupos de proteção sensíveis que podem ser lábeis a determinadas condições de reação. Vantajosamente, a presente invenção proporciona métodos para preparar os referidos compostos substancial- mente livres de seus enantiômeros opostos correspondentes e sem perturbar os grupos de proteção quando os referidos grupos são necessários.
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a um método de preparar um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 28</formula>
Compreendendo:
(a) tratar um composto de fórmula (VIII),
<formula>formula see original document page 28</formula>
com um composto organometálico selecionado a partir do grupo que consiste em haleto de isopropil magnésio, haleto de isopropil litio, diisopropil zinco e isopropil zinco, preferivelmente cloreto de isopropil magnésio, para proporcionar um composto de fórmula (X); <formula>formula see original document page 29</formula>
(b) tratar o composto de fórmula (X) com pelo menos um ácido e cloroacetonitrila sob condições para efetuar uma reação de Ritter (tanto a administração seqüencial sem ordem particular como a co-administração do referido ácido e cloroacetonitrila são contemplados), para se obter um composto de fórmula (XIII),
<formula>formula see original document page 29</formula>
(c) tratar o composto de fórmula (XIII) com uma base e/ou tiouréia, preferivelmente tiouréia, para se obter um composto de fórmula (XIV);
<formula>formula see original document page 29</formula>
(d) tratar opcionalmente o composto de fórmula (XIV) com um ácido farmaceuticamente aceitável para proporcionar um sal farmaceuticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (XIV);
(e) converter o composto dotado de fórmula (XIV) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável em um composto de fórmula (I) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; e opcionalmente a etapa (e) compreende adicionalmente as etapas a seguir:
(f) tratar o composto de fórmula (XIV) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável com um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:
(i) um composto de fórmula (IV),
<formula>formula see original document page 30</formula>
(ii) um composto de fórmula (IVb), e
<formula>formula see original document page 30</formula>
(iii) um composto de fórmula (II),
<formula>formula see original document page 30</formula>
para se obter um composto de fórmula (V);
<formula>formula see original document page 30</formula>
(g) remover o grupo de proteção amina do composto de fórmula (V) para se obter um composto de fórmula (VI);
<formula>formula see original document page 31</formula>
(h) tratar o composto de fórmula (VI) com um cloreto ácido dotado de fórmula RiC(=0)Cl na presença de uma base para se obter um composto de fórmula (VII); e
<formula>formula see original document page 31</formula>
(i) remover o grupo de proteção de ácido carboxilico do composto de fórmula (VII) para se obter um composto de fórmula (I).
Em uma outra modalidade, a presente invenção está direcionada a um método para preparar um composto de fórmula (XIII),
<formula>formula see original document page 31</formula>
compreendendo:
(a) tratar um composto de fórmula (VIII), <formula>formula see original document page 32</formula>
com um composto organometálico selecionado a partir do grupo que consiste em haleto de isopropil magnésio, haleto de isopropil litio, diisopropil zinco e isopropil zinco, preferivelmente cloreto de isopropil magnésio, para proporcionar um composto de fórmula (X); e
<formula>formula see original document page 32</formula>
b) tratar o composto de fórmula (X) com pelo menos um ácido e cloroacetonitrila sob condições para efetuar uma reação de Ritter (tanto a administração seqüencial sem ordem particular como a co-administração do referido ácido e cloroacetonitrila são contemplados).
Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção está direcionada a um método para preparar um composto de fórmula (XIV) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
<formula>formula see original document page 32</formula>
compreendendo:
(a) tratar um composto de fórmula (VIII), <formula>formula see original document page 33</formula>
com um composto organometálico selecionado a partir do grupo que consiste em haleto de isopropil magnésio, haleto de isopropil litio, diisopropil zinco e isopropil zinco, preferivelmente cloreto de isopropil magnésio, para proporcionar um composto de fórmula (X); e
<formula>formula see original document page 33</formula>
(b) tratar o composto de fórmula (X) com pelo menos um ácido e cloroacetonitrila sob condições para efetuar uma reação de Ritter (tanto a administração seqüencial sem ordem particular como a co-administração do referido ácido e cloroacetonitrila são contemplados), para se obter um composto de fórmula (XIII);
<formula>formula see original document page 33</formula>
(c) tratar o composto de fórmula (XIII) com uma base e/ou tiouréia, preferivelmente tiouréia, para se obter o composto de fórmula (XIV); e
(d) tratar opcionalmente o composto de fórmula (XIV) com um ácido farmaceuticamente aceitável para proporcionar o sal farmaceuticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (XIV). Em uma modalidade adicional, a presente invenção está direcionada a um método para preparar um composto de fórmula (XIIIa),
<formula>formula see original document page 34</formula>
compreendendo:
(a) tratar um composto de fórmula (VIIIa),
<formula>formula see original document page 34</formula>
com um composto organometálico selecionado a partir do grupo que consiste em haleto de isopropil magnésio, haleto de isopropil litio, diisopropil zinco e isopropil zinco, preferivelmente cloreto de isopropil magnésio, para proporcionar um composto de fórmula (Xa); e
<formula>formula see original document page 34</formula>
(b) tratar o composto de fórmula (Xa) com pelo menos um ácido e cloroacetonitrila sob condições para efetuar uma reação de Ritter (tanto a administração seqüencial sem ordem particular como a co-administração do referido ácido e cloroacetonitrila são contemplados).
Em uma outra modalidade, a presente invenção está direcionada a um método para preparar um composto de fórmula (XIVa), ou a os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, <formula>formula see original document page 35</formula>
compreendendo:
(a) tratar um composto de fórmula (VIIIa),
<formula>formula see original document page 35</formula>
com um composto organometálico selecionado a partir do grupo que consiste em haleto de isopropil magnésio, haleto de isopropil litio, diisopropil zinco e isopropil zinco, preferivelmente cloreto de isopropil magnésio, para proporcionar um composto de fórmula (Xa);
<formula>formula see original document page 35</formula>
(b) tratar o composto de fórmula (Xa) com pelo menos um ácido e cloroacetonitrila sob condições para efetuar uma reação de Ritter (tanto a administração seqüencial sem ordem particular como a co-administração do referido ácido e cloroacetonitrila são contemplados), para se obter um composto de fórmula (XIIIa);
<formula>formula see original document page 35</formula>
(c) tratar o composto de fórmula (XIIIa) com uma base e/ou tiouréia, preferivelmente tiouréia, para se obter um composto de fórmula (XlVa); e
<formula>formula see original document page 36</formula>
(d) tratar opcionalmente o composto de fórmula (XIVa) com um ácido farmaceuticamente aceitável para proporcionar um sal farmaceuticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (XlVa).
Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção está direcionada a um método para preparar um composto de fórmula (Ia) ,
<formula>formula see original document page 36</formula>
compreendendo:
(a) tratar um composto de fórmula (VIIIa),
<formula>formula see original document page 36</formula>
com um composto organometálico selecionado a partir do grupo que consiste em haleto de isopropil magnésio, haleto de isopropil litio, diisopropil zinco e isopropil zinco, preferivelmente cloreto de isopropil magnésio, para proporcionar um composto de fórmula (Xa); <formula>formula see original document page 37</formula>
(b) tratar o composto de fórmula (Xa) com pelo menos um ácido e cloroacetonitrila sob condições para efetuar uma reação de Ritter (tanto a administração seqüencial sem ordem particular como a co-administração do referido ácido e cloroacetonitrila são contemplados), para se obter um composto de fórmula (XIIIa);
<formula>formula see original document page 37</formula>
(c) tratar o composto de fórmula (XIIIa) com uma base e/ou tiouréia, preferivelmente tiouréia, para se obter um composto de fórmula (XIVa); e
<formula>formula see original document page 37</formula>
(d) tratar opcionalmente o composto de fórmula (XIVa) com um ácido farmaceuticamente aceitável para proporcionar um sal farmaceuticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (XIVa);
(e) converter o composto dotado de fórmula (XIVa) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável em um composto de fórmula (Ia) ou a os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; e opcionalmente a etapa (e) compreende adicionalmente as etapas a seguir:
(f) tratar o composto de fórmula (XIVa) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável com um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:
(i) um composto de fórmula (IVa),
<formula>formula see original document page 38</formula>
(ii) um composto de fórmula (IVc), e
<formula>formula see original document page 38</formula>
(iii) um composto de fórmula (IIa),
<formula>formula see original document page 38</formula>
para se obter um composto de fórmula (Va);
<formula>formula see original document page 38</formula>
(g) remover o grupo de proteção amina do composto de fórmula (Va) para se obter um composto de fórmula (VIa); <formula>formula see original document page 39</formula>
(h) tratar o composto de fórmula (VIa) com um
cloreto ácido dotado de fórmula
<formula>formula see original document page 39</formula>
O na presença
de uma base para se obter um composto de fórmula (VIIa); e
(i) remover o grupo de proteção de ácido carboxilico do composto de fórmula (VIIa) para se obter um composto de fórmula (Ia).
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em uma modalidade adicional, a presente invenção está direcionada a um composto de fórmula (XIIIa)
Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção está direcionada a um composto de fórmula (XIII),
<formula>formula see original document page 39</formula>
preparado pelo método que compreende: (a) tratar um composto de fórmula (VIII), <formula>formula see original document page 40</formula>
com um composto organometálico selecionado a partir do grupo que consiste em haleto de isopropil magnésio, haleto de isopropil litio, diisopropil zinco e isopropil zinco, preferivelmente cloreto de isopropil magnésio, para proporcionar um composto de fórmula (X); e
<formula>formula see original document page 40</formula>
(b) tratar o composto de fórmula (X) com pelo menos um ácido e cloroacetomitrile sob condições para efetuar uma reação de Ritter (tanto a administração seqüencial sem ordem particular como a co-administração do referido ácido e cloroacetonitrila são contemplados).
Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção está direcionada a um composto de fórmula (XIV) , ou a os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
<formula>formula see original document page 40</formula>
preparado pelo método compreendendo:
(a) tratar um composto de fórmula (VIII),
<formula>formula see original document page 40</formula> com um composto organometálico selecionado a partir do grupo que consiste em haleto de isopropil magnésio, haleto de isopropil litio, diisopropil zinco e isopropil zinco, preferivelmente cloreto de isopropil magnésio, para proporcionar um composto de fórmula (X); e
<formula>formula see original document page 41</formula>
(b) tratar o composto de fórmula (X) com pelo menos um ácido e cloroacetonitrila sob condições para efetuar uma reação de Ritter (tanto a administração seqüencial sem ordem particular como a co-administração do referido ácido e cloroacetonitrila são contemplados), para se obter um composto de fórmula (XIII);
<formula>formula see original document page 41</formula>
(c) tratar o composto de fórmula (XIII) com uma base e/ou tiouréia, preferivelmente tiouréia, para se obter o composto de fórmula (XIV); e
<formula>formula see original document page 41</formula> (b) tratar opcionalmente o composto de fórmula (XIV) com um ácido farmaceuticamente aceitável para proporcionar o sal farmaceuticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (XIV).
Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção está direcionada a um composto de fórmula (I),
<formula>formula see original document page 42</formula>
preparado pelo método compreendendo:
(a) tratar um composto de fórmula (VIII),
<formula>formula see original document page 42</formula>
com um composto organometálico selecionado a partir do grupo que consiste em haleto de isopropil magnésio, haleto de isopropil litio, diisopropil zinco e isopropil zinco, preferivelmente cloreto de isopropil magnésio, para proporcionar um composto de fórmula (X);
<formula>formula see original document page 42</formula>
(b) tratar o composto de fórmula (X) com pelo menos um ácido e cloroacetonitrila sob condições para efetuar uma reação de Ritter (tanto a administração seqüencial sem ordem particular como a co-administração do referido ácido e cloroacetonitrila são contemplados), para se obter um composto de fórmula (XIII),
<formula>formula see original document page 43</formula>
(c) tratar o composto de fórmula (XIII) com uma base e/ou tiouréia, preferivelmente tiouréia, para se obter um composto de fórmula (XIV);
<formula>formula see original document page 43</formula>
(d) tratar opcionalmente o composto de fórmula (XIV) com um ácido farmaceuticamente aceitável para proporcionar um sal farmaceuticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (XIV);
(e) converter o composto dotado de fórmula (XIV) ou o seu sal f armaceut icamente aceitável em um composto de fórmula (I) ou a os sais f armaceuticamente aceitáveis do mesmo; e opcionalmente etapa (e) compreende adicionalmente as etapas a seguir:
(f) tratar o composto de fórmula (XIV) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável com um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:
(i) um composto de fórmula (IV), <formula>formula see original document page 44</formula>
(ii) um composto de fórmula (IVb), e
<formula>formula see original document page 44</formula>
(iii) um composto de fórmula (II),
<formula>formula see original document page 44</formula>
para se obter um composto de fórmula (V);
<formula>formula see original document page 44</formula>
(g) remover o grupo de proteção amina do composto de fórmula (V) para se obter um composto de fórmula (VI);
<formula>formula see original document page 44</formula> (h) tratar o composto de fórmula (VI) com um cloreto ácido dotado de fórmula RiC(=0)Cl na presença de uma base para se obter um composto de fórmula (VII); e
<formula>formula see original document page 45</formula>
(i) remover o grupo de proteção de ácido carboxilico do composto de fórmula (VII) para se obter um composto de fórmula (I).
Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção está direcionada a um composto de fórmula (XIIIa),
<formula>formula see original document page 45</formula>
preparado pelo método que compreende:
(a) tratar um composto de fórmula (VIIIa), com um composto organometálico selecionado a partir do grupo que consiste em haleto de isopropil magnésio, haleto de isopropil litio, diisopropil zinco e isopropil zinco, preferivelmente cloreto de isopropil magnésio, para proporcionar um composto de fórmula (Xa); e <formula>formula see original document page 46</formula>
(b) tratar o composto de fórmula (Xa) com pelo menos um ácido e cloroacetonitrila sob condições para efetuar uma reação de Ritter (tanto a administração seqüencial sem ordem particular como a co-administração do referido ácido e cloroacetonitrila são contemplados).
Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção está direcionada a um composto de fórmula (XIVa) , ou a os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,
<formula>formula see original document page 46</formula>
preparado pelo método compreendendo:
(a) tratar um composto de fórmula (VIIIa),
<formula>formula see original document page 46</formula>
com um composto organometálico selecionado a partir do grupo que consiste em haleto de isopropil magnésio, haleto de isopropil litio, diisopropil zinco e isopropil zinco, preferivelmente cloreto de isopropil magnésio, para proporcionar um composto de fórmula (Xa);
<formula>formula see original document page 46</formula>
(b) tratar o composto de fórmula (Xa) com pelo menos um ácido e cloroacetonitrila sob condições para efetuar uma reação de Ritter (tanto a administração seqüencial sem ordem particular como a co-administração do referido ácido e cloroacetonitrila são contemplados), para se obter um composto de fórmula (XIIIa);
<formula>formula see original document page 47</formula>
(c) tratar o composto de fórmula (XIIIa) com uma base e/ou tiouréia, preferivelmente tiouréia, para se obter um composto de fórmula (XIVa); e
<formula>formula see original document page 47</formula>
(d) tratar opcionalmente o composto de fórmula (XIVa) com um ácido farmaceuticamente aceitável para proporcionar um sal farmaceuticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (XIVa).
Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção está direcionada a um composto de fórmula (Ia),
<formula>formula see original document page 47</formula>
preparado pelo método que compreende: (a) tratar um composto de fórmula (VIIIa), <formula>formula see original document page 48</formula>
com um composto organometálico selecionado a partir do grupo que consiste em haleto de isopropil magnésio, haleto de isopropil litio, diisopropil zinco e isopropil zinco, preferivelmente cloreto de isopropil magnésio, para proporcionar um composto de fórmula (Xa);
(b) tratar o composto de fórmula (Xa) com pelo menos um ácido e cloroacetonitrila sob condições para efetuar uma reação de Ritter (tanto a administração seqüencial sem ordem particular como a co-administração do referido ácido e cloroacetonitrila são contemplados), para se obter um composto de fórmula (IIIa);
<formula>formula see original document page 48</formula>
(c) tratar o composto de fórmula (XIIIa) com uma base e/ou tiouréia, preferivelmente tiouréia, para se obter um composto de fórmula (XIVa); e
<formula>formula see original document page 48</formula>
(d) tratar opcionalmente o composto de fórmula um ácido farmaceuticamente aceitável para proporcionar um sal farmaceuticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (XIVa);
(e) converter o composto dotado de fórmula (XIVa) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável em um composto de fórmula (Ia) ou a os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; e opcionalmente etapa (e) compreende adicionalmente as etapas a seguir:
(f) tratar o composto de fórmula (XIVa) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável com um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:
(i) um composto de fórmula (IVa),
<formula>formula see original document page 49</formula>
(ii) um composto de fórmula (IVc), e
<formula>formula see original document page 49</formula>
(iii) um composto de fórmula (IIa),
<formula>formula see original document page 49</formula>
para se obter um composto de fórmula (Va); <formula>formula see original document page 50</formula>
(g) remover ο grupo de proteção amina do composto de fórmula (Va) para se obter um composto de fórmula (VIa);
<formula>formula see original document page 50</formula>
(h) tratar o composto de fórmula (VIa) com um
cloreto ácido dotado de fórmula
<formula>formula see original document page 50</formula>
na presença de uma base para se obter um composto de fórmula (VIIa); e
<formula>formula see original document page 50</formula>
(i) remover o grupo de proteção de ácido carboxilico do composto de fórmula (VIIa) para se obter um composto de fórmula (Ia).
Métodos de Preparação
Os compostos e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção podem ser preparados usando uma variedade de métodos partindo dos compostos comercialmente oferecidos, compostos conhecidos, ou compostos preparados por métodos conhecidos. As vias sintéticas gerais para muitos dos compostos da presente invenção são incluídas nos esquemas a seguir. É entendido por aqueles versados na técnica que as etapas de proteção e desproteção não mostradas nos Esquemas podem ser necessárias para as referidas sínteses, e que a ordem das etapas pode ser mudada para acomodar a funcionalidade na molécula alvo.
O Esquema 2 demonstra a síntese do composto de fórmula (XIV) a partir do composto de fórmula (VIII). O composto de fórmula (VIII) é comercialmente oferecido ou pode ser preparado por aqueles versados na técnica. O composto de fórmula (VIII) pode reagir com um composto organometálico tal como haleto de isopropil magnésio, haleto de isopropil lítio, diisopropil zinco e isopropil zinco, preferivelmente cloreto de isopropil magnésio, para se obter um composto de fórmula (X). Haletos preferidos para o referido composto organometálico são brometo e cloreto. 0 tratamento do composto de fórmula (X) com pelo menos um ácido, tal como ácido sulfúrico, ou ácido acético glacial e ácido sulfúrico, seguido de cloroacetonitrila proporciona um composto de fórmula (XIII). Presumivelmente, o tratamento ácido do álcool benzílico de fórmula (X) proporciona um carbocátion de fórmula (XI), o qual se reorganiza em um carbocátion de fórmula (XII). Opcionalmente, o álcool benzílico de fórmula (X) pode ser convertido em um derivado de estireno correspondente (isto é, a eliminação do produto do grupo hidroxila) antes da formação do carbocátion de fórmula (XII) com tratamento com pelo menos um ácido.
O carbocátion de fórmula (XII) pode adicionalmente reagir com cloroacetonitrila para se obter a cloroacetamida de fórmula (XIII), a qual pode ser convertida em uma amina terciária de fórmula (XIV) ao reagir com uma base e/ou tiouréia, preferivelmente apenas tiouréia. A referida base pref erivelmente é uma base aquosa, tal como hidróxido de sódio ou de potássio. Opcionalmente, a amina terciária de fórmula (XIV) pode ser adicionalmente convertida em um sal farmaceuticamente aceitável ao reagir com um ácido farmaceuticamente aceitável, tal como ácido hidrocloridrico.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 52</formula>
O Esquema 3 descreve a síntese de um composto de fórmula (I) a partir do composto de fórmula (XIV), ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. A amina de fórmula (XIV) pode ser acoplada com (i) um composto de fórmula (IV); ou (ii) um composto de fórmula (IVb), ou (iii) um composto de fórmula (II), na presença de uma base e/ou a reagente de acoplamento de peptídeo, para proporcionar um composto de fórmula (V). Exemplos não limitantes do reagente de acoplamento de peptideo incluem N,N'-Diciclo- exilacarbodiimida [DCC], hidrocloreto de 1—(3— Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida [EDCI] , e os referidos em Bodansky e Bodansky, Practice of Peptide Synthesis, 2nd ed., Springer-Verlag, Berlin (1994), a descrição do qual se encontra aqui incorporada por referência em sua totalidade. O tratamento do composto de fórmula (V) com uma base amina pode clivar o grupo de proteção amina de PGl para proporcionar um composto de fórmula (VI) . Uma variedade de bases amina pode ser usada, incluindo, por exemplo, dietilamina, piperidina, morfolina, dicicloexilamina, p- dimetilaminopiridina, ou diisopropiletilamina em um solvente, tal como acetonitrila ou DMF.
O acoplamento do composto de fórmula (VI) com um ácido de fórmula RiCOCl na presença de uma base proporciona um composto de fórmula (VII) . O grupo de proteção de ácido carboxilico do composto de fórmula (VII) pode ser clivado para se obter o composto de fórmula (I). A etapa de clivagem pode ser realizada pelo uso de TFA, NaOH, LiOH, carbonato de potássio, ou semelhante. Esquema 3
<formula>formula see original document page 54</formula>
O Esquema 4 adicionalmente demonstra a síntese de um composto de fórmula (XIVa) ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo a partir de um composto de fórmula (VIIIa), pelo uso de um método análogo àquele descrito no Esquema 2. Esquema 4
<formula>formula see original document page 55</formula>
O Esquema 5 adicionalmente descreve a síntese de um composto de fórmula (Ia) a partir de um composto de fórmula (XIVa) ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, pelo uso de um método análogo àquele descrito in Esquema 3. 0 grupo de proteção de ácido carboxílico do composto de fórmula (VIIa) pode ser clivado para se obter o composto de fórmula (Ia) . A etapa de clivagem pode ser alcançada pelo uso de TFA. Alternativamente, a etapa de clivagem pode ser realizada por meio de hidrólise pelo uso de uma base tal como NaOH, LiOH, carbonato de potássio, ou semelhante. Os requerentes não têm a intenção de estarem ligados a qualquer mecanismo através do qual a etapa de desproteção é alcançada. Esquema 5
<formula>formula see original document page 56</formula>
Aqueles versados na técnica reconhecerão que os Esquemas 2 a 5 podem ser adaptados para a produção de outros compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com o a presente invenção.
Exemplos
As condições de HPLC a seguir foram usadas para os exemplos mostrados abaixo, a não ser que de outro modo observado: Preparação da amostra: produto Final: Dissolver 2 mg-3 mg de sólido em 2 mL de acetonitrila.
Amostras em processo: Dissolver 1-2 gotas da mistura de reação em 2 mL de 50:50 acetonitrila:água contendo 1-2 gotas de ácido acético.
Coluna: Agilent Eclipse XDB-C8, 5 μ, 4,6 χ 150 mm
Temperatura = 25°C
Fluxo: 1,5 mL/min
Fase móvel: Solvente A = 95% de acetonitrila/ 5% de H20/0,05% de TFA
Solvente B = 95% de H2O/ 5% de acetonitrila/0,05% de TFAc
Cronograma Tempo Solvente A Solvente B
0,00 10,0% 90,0%
15,00 min. 100,00% 0,00%
Tempo de interrupção: 20,0 minutos
Tempo de re-inicio: 5 minutos
Detector: Sinal = 220 nm, Bw = 4; Referência= 360 nm, Bw= 100 Largura do pico >0,1 minuto Fenda = 4 nm
Injeção = 5 pL
Exemplo 1
Preparação de 1-(4-fluorofenil)-2-metil-l-propanol
4-Fluorobenzaldeido (186,0 gramas, 1,50 moles) foi adicionado gota a gota a uma solução de cloreto de isopropil magnésio em tetraidrofurano (2,0 M, 787,8 gramas, 1,62 moles) mantidas em cerca de O°C-10°C. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi permitida agitar a O°C-10°C por cerca de 2 horas.
A mistura de reação foi transferida em cerca de 70 minutos em um frasco de fundo arredondado com 4 pescoços e capacidade de 3 litros (equipado com um agitador mecânico, sonda de temperatura, e entrada de nitrogênio) contendo uma solução de ácido acético glacial (126 mL) em água (1,06 L) mantidas em cerca de 5°C-15°C. O frasco e as linhas de transferência foram enxaguados no recipiente de resfriamento com THF. A mistura de duas fases resultante foi permitida agitar por cerca de 15 minutos a cerca de 5°C-15°C, e então as fases foram separadas. A fase orgânica foi então lavada com uma solução de 5% de NaCl.
A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Ácido acético glacial (253 gramas, 242 mL) foi adicionado ao concentrado, o qual foi então adicionalmente concentrado sob pressão reduzida para se obter l-(4- fluorofenil)-2-metil-l-propanol como uma solução em ácido acético (359 gramas, 338 mL). A referida solução foi usada na próxima etapa sintética sem purificação adicional. Tempo de retenção de HPLC 1-(4-fluorofenil)-2-metil-l-propanol = 9,65 minutos
Exemplo 2
Preparação de Cloro-N-[2-(4-fluorofenil)-1,1- dimetiletil]acetamida
Um frasco de 500 mL, de fundo arredondado e com 4 pescoços foi equipado com um agitador mecânico, sonda de temperatura, entrada de nitrogênio, e um funil de adição de liquido de 125 mL. Ao frasco foi carregada uma solução de 1- (4-fluorofenil)-2-metil-l-propanol em ácido acético (135 gramas, 127 mL) como preparado na primeira etapa. Ácido acético glacial (90 gramas, 85,8 mL) foi então carregado ao frasco. A mistura resultante foi resfriada a cerca de 0-5°C. 0 funil de adição de liquido de 125 mL foi carregado com 32% de ácido sulfúrico (83,7 gramas). 0 ácido sulfúrico foi adicionado gota a gota à mistura de reação. Durante a referida adição, a temperatura de reação foi mantida em cerca de 0-10°C. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi permitida amornar a cerca de 20°C-25°C em cerca de 40 minutos, e então agitada a cerca de 20°C-25°C por cerca de 20 horas. A mistura de reação foi então transferida em cerca de 55 minutos em um frasco de fundo arredondado de 500 mL contendo cloroacetonitrila (63,0 gramas). Durante a referida adição, a temperatura de reação foi mantida entre cerca de 20°C-30°C. Após a conclusão da adição, a mistura resultante foi permitida agitar a cerca de 20°C-30°C por cerca de 3 horas. A conclusão da reação foi avaliada por HPLC.
Quando a reação foi concluída, a mistura foi transferida por 20 minutos em um frasco de fundo arredondado de 3 litros contendo uma mistura de água (470 mL), tolueno (62 mL), e heptano (62 mL) a cerca de 0-5°C. Durante a transferência, a mistura suprimida foi mantida entre cerca de 0-10°C. Após a transferência ser concluída, a mistura de duas fases resultante foi agitada por cerca de cinco minutos, e então permitida separar as fases. A fase aquosa inferior foi removida, e então a fase orgânica foi lavada sucessivamente com 5% de solução de cloreto de sódio, seguido de água. Heptano (178 gramas) foi adicionado à fase orgânica, e então a mistura foi destilada sob pressão reduzida para remover aproximadamente 53 mL do destilado. O lote foi permitido lentamente resfriar a cerca de 20°C-25°C. Quando a mistura alcançou cerca de 29°C, o produto começou a cristalizar. A mistura foi permitida agitar a cerca de 20°C- 25°C por cerca de 16 horas, e então resfriada a cerca de O- 5°C. A mistura foi filtrada e o produto foi lavado com heptano. O produto foi seco para se obter cloro-N-[2-(4- fluorofenil)-1,1-dimetiletil]acetamida como um sólido branco (60,11 gramas, 96,4% área HPLC). Tempo de retenção de HPLC = 10,32 min. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : δ 7,26 (s, 1H) , 7,13- 7,06 (m, 2H) , 7,01-6,95 (m, 2H) , 6,17 (br s, 1H) , 3,95 (s, 2H), 3,03 (s, 2H), 1,36 (s, 6H).
Exemplo 3
Preparação de hidrocloreto de 2-(4-fluorofenil)-1,1- dimetiIetilamina
Uma solução de cloro-N-[2-(4-fluorofenil)-1,1- dimetiletila]acetamida (71,4 g, 0,293 mol) em etanol (125 mL) e ácido acético (55 mL) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de tiouréia (26,7 g, 0,351 mol) em etanol (125 mL) a cerca de 78°C-86°C. A mistura resultante foi permitida agitar a cerca de 80°C-86°C por cerca de 4 horas.
A reação foi monitorada quanto a conclusão por HPLC.
Quando a reação foi concluída, a mistura foi resfriada a cerca de 20°C-25°C e então filtrada. O frasco de reação e a pasta de filtro foram enxaguados com etanol, e então o filtrado foi concentrado a vácuo. Água (cerca de 200 mL) e tolueno (cerca de 200 mL) foram adicionados e as fases foram vigorosamente misturadas. As fases foram separadas, e a fase orgânica superior foi descartada. Tolueno (cerca de 400 mL) foi adicionado à fase aquosa inferior, e a mistura resultante foi resfriada a cerca de 5°C-10°C. Uma solução de hidróxido de sódio (50% peso em peso, cerca de 50 mL) foi adicionada gota a gota para ajustar o pH da fase aquosa a cerca de 13-14. As fases foram separadas, e então a camada orgânica superior foi lavada com água. Uma solução de ácido hidrocloridrico (37%, 53 g, 44 mL, 0,44 mol) foi adicionada à solução orgânica, e então a mistura foi concentrada a vácuo a um volume de aproximadamente 500 mL. Durante a concentração, a água foi removida, e o produto começou a precipitar. A mistura de produto foi resfriada a cerca de 15°C e então filtrada. A pasta de produto foi enxaguada com tolueno e então seca para se obter hidrocloreto de 2-(4- fluorofenil)-1,1-dimetiletilamina (43,6 gramas, 87% Área de HPLC). O tempo de retenção de HPLC = 4,6 min. 1H NMR: (DMSO- d6 com 2 gotas D2O, 300 MHz) : δ 7,31-7,16 (m, 4H), 2,86 (s, 2 Η), 1,20 (s, 6H).
Exemplo 4
Preparação de éster terc- butilico de ácido 4(S)-Amino-4-[2- (4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-butirico (Composto 4) <formula>formula see original document page 62</formula>
Esquema 6
<formula>formula see original document page 62</formula>
Composto 1 éster 5-terc-butilico de ácido [2 (S)- (9H-Fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-pentanodióico] (161 g) foi suspenso em tolueno (1 L) . Cloroformato de isobutila (59,5 g) , N-metilmorfolina (91,7 g) e 2-(4-Fluoro-fenila)- 1,1-dimetil-etilamina (88,7 g como o sal hidrocloreto) foram adicionados em seqüência a 5°C a 15°C. Após a reação ter sido concluída em cerca de 1 hora, a solução de tolueno foi lavada com água, tratada com dietilamina (66,2 g) e agitada a temperatura ambiente até que a desproteção foi concluída (de 2 horas a 12 horas). O produto foi extraído com 2N de ácido hidroclorídrico e os subprodutos foram removidos por extração com heptano. A solução aquosa resultante foi tratada com carbonato de potássio e extraída com éter t- butil metílico (TBME) para proporcionar o Composto 4 como uma solução em TBME. Síntese alternativa do Composto 4: Composto 1 Éster 5-terc-butíIico de ácido [2(S)-(9H-Fluoren-9- ilmetoxicarbonilamino)-pentanodióico] (1 g, 2,3 mmol) foi combinado com THF (5 mL) e 1 gota de DMF e resfriada a O C. Cloreto de oxalila (0,328 g, 2,5 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada por cerca de 30 minutos antes de ser concentrada para formar uma espuma. A espuma resultante foi dissolvida em THF e 2-(4-Fluoro-fenila)-1,1-dimetil- etilamina (0,864 g, 4,6 mmol) foi adicionado. Após a reação ter sido concluída como determinado por HPLC, o Composto 4 foi isolado seguindo o trabalho aquoso regular.
Exemplo 5
Preparação de éster terc-butíIico de ácido 4 (S) -[ (Bifenil-4- carbonil)amino]-4-[2-(4-fluoro-fenil)-1,1 -dimetil- etilcarbamoil]- butírico (Composto 5)
<formula>formula see original document page 63</formula>
À solução TBME do Composto 4 (561 g, resistência de 20%) foram adicionados trietilamina (64,6 g) e cloreto de bifenil carbonila (58,9 g, dissolvida em THF) de 15°C a 35 °C. Após a reação ter sido concluída (1 hora a 18 horas), a mistura de reação foi lavada com uma solução de HCl diluída, solução de bicarbonato de sódio e água, concentrada, e o Composto 5 foi precipitado a partir da mistura de IP A/água como cristais brancos (131 g, 77% rendimento). Dados de NMR: 1,35-s, 6H, CH3; 1,40-s, 9H, CH3; 2:10-m, 2H, CH2; 2,20-2,30- m, 2H, CH2, 2, 90-3, 10-m, 2H, CH2; 4,50-m, 1H, CH; 6,80-7,80- m, 13H, Ph; 7,90 - d, 1H, NH.
Exemplo 6
Preparação de ácido 4(S) -[(Bifenil-4-carbonil)-amino]-4-[2- (4-fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilcarbamoil]-butírico
(Composto 6)
<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma suspensão do Composto 5 (100g) em tolueno (325 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (TFA, 313 g) a 5°C a 20°C. Δ solução resultante foi agitada a temperatura ambiente até que a reação tenha sido concluída (de 4 horas a 6 horas). TFA foi removido por destilação a vácuo, a solução diluída com acetato de etila, lavada com acetato de potássio aquoso, e a cristalização foi afetada pela adição de heptano para proporcionar o Composto 6 como um sólido branco (82,7 g, rendimento 92%; Pureza-99,8% (Área de HPLC %); Resistência -98,0%; ee-99,0%). Dados de NMR: 1, 37, 1, 45-s, 6H, CH3; 2, 10-m, 2H, CH2; 2,35-2, 60-m, 2H, CH2; 2,80-3,10-d, 2H, CH2; 4,80-q, 1H, CH; 6, 80-7,80-m, 13H, Ph; 7,90-s, 2H, NH.
Embora modalidades particulares da presente invenção tenham sido ilustradas e descritas, deve ser obvio para aqueles versados na técnica que diversas outras mudanças e modificações podem ser produzidas sem se desviar do espirito e âmbito da presente invenção. É portanto pretendido se cobrir nas reivindicações anexas todas as referidas mudanças e modificações que estão inseridas no âmbito da presente invenção.

Claims (22)

1. Método para preparar um composto de fórmula (XIII), <formula>formula see original document page 66</formula> caracterizado pelo fato de que compreende: (a) tratar um composto de fórmula (VIII), <formula>formula see original document page 66</formula> com um composto organometálico selecionado a partir do grupo que consiste em isopropila, magnésio haleto de, haleto de isopropil litio, diisopropil zinco e isopropil zinco, para proporcionar um composto de fórmula (X); e <formula>formula see original document page 66</formula> (b) tratar o composto de fórmula (X) com pelo menos um ácido e cloroacetonitrila sob condições para efetuar uma reação de Ritter, onde: R17 e R18 são cada um dos quais independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, alquila (C1- C6) , alquenila (C2-C6) , alquinila (C2-C6) , arila, heteroarila, cicloalquila, -(CH2)nR11/ ou -0- (C1-C6) alquila; R11 é arila, heteroarila, ou cicloalquila; e n é O, 1, 2, 3, ou 4.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto organometálico é cloreto de isopropil magnésio.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o referido pelo menos um ácido compreende ácido sulfúrico.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende: (a) tratar o composto de fórmula (XIII) com uma base e/ou tiouréia para se obter um composto de fórmula (XIV); e <formula>formula see original document page 67</formula> (b) tratar opcionalmente o composto de fórmula (XIV) com um ácido farmaceuticamente aceitável para proporcionar um sal farmaceuticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (XIV), onde R17 e R18 são definidos como na reivindicação 1.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o referido ácido farmaceuticamente aceitável é ácido hidrocloridrico.
6. Método, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende: (a) tratar o composto de fórmula (XIV) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável com um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: (i) um composto de fórmula (IV), <formula>formula see original document page 68</formula>) (ii) um composto de fórmula (IVb), e <formula>formula see original document page 68</formula> (iii) um composto de fórmula (II), <formula>formula see original document page 68</formula> para se obter um composto de fórmula (V); <formula>formula see original document page 68</formula> (b) remover o grupo de proteção amina do composto de fórmula (V) para se obter um composto de fórmula (VI); <formula>formula see original document page 69</formula> (c) tratar o composto de fórmula (VI) com um cloreto ácido dotado de fórmula RiC(=0)Cl na presença de uma base para se obter um composto de fórmula (VII); e <formula>formula see original document page 69</formula> (d) remover o grupo de proteção de ácido carboxilico do composto de fórmula (VII) para se obter um composto de fórmula (I), <formula>formula see original document page 69</formula> Onde: R1 é fenila, heteroarila, bifenila, arila biciclica, arila triciclica, heteroarila biciclica, ou heteroarila tricíclica, cada um dos quais opcionalmente substituído com um ou mais de R5 ou Rg, e quando Ri é substituído com mais de um de R5 ou R6, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes; R2 é hidrogênio, alquila (C1-C5) , alquenila (C2-C6) , alquinila (C2-C6), -(CH2)nRn, -0H, ou -0-alquila (C1-C6); R5 é arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, -(CH2)n- heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, -S- heteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -C(=0)-alquila (C1- C6), -C (=0)-arila, -C (=0)-heteroarila, -S02-alquila (C1-C6), -S02-arila, -S02-heteroarila, -S02NH-aríla, -SO2NH- heteroarila, -NHS02-alquila (C1-C6) , -NHS02-aríla, -NHSO2- heteroarila, -NHC(=0)-arila, -NHC(=0)-heteroarila, -C(=0)NH- arila, -C(=0)NH-heteroarila, alquila (C1 - C6), -0-alquila (C1-C6), -S-alquila (C1-C6), -NH-alquila (C1-C6), -NHC(=0)- alquila (C1-C6), -C (=0) NH-alquila (C1-C6), -0- cicloalquila (C1-C6) , -S-cicloalquila (C1-C6) , -NH-cicloalquila (C1-C6) , -NHC(=0)-cicloalquila (C1-C6), ou -C(=0)NH-cicloalquila (C1- C6) ; cada alquila, arila, cicloalquila, ou heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais de R6, e quando R5 é substituído com mais de um R6, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes; R6 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -SH, -NR7R8, -C (=0)NR7R8, -NR8C (=0) R7, -NR8CO2R7f-CO2R7, -C(=0)R7, -S02-alquila (C1-C6), -S02-arila, -S02-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8; alquila (C1-C6), -0-alquila (C1- C6), -S-alquila (C1-C6), -NH-alquila (C1-C6), -NHC (=0)- alquila (C1-C6), -C (=0) NH-alquila (C1-C6), -O-cicloalquila (C1-C6) , -S-cicloalquila (C1-C6) , -NH-cicloalquila (C1-C6) , -NHC (=0)-cicloalquila (C1-C6), -C (=0) NH-cicloalquila (C1-C6), heterocicloalquila, -alquila (C1-C6)-OR7, alquinila (C2-C6), alquenila (C2-C6) , -0-alquila (C1-C6) -cicloalquila, -0- alquenila, -0-alquila (C1-C6) substituída com arila, arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, - (CH2) n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, ou -S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alquenila, ou alquinila opcionalmente substituída com um ou mais de R13 e quando R6 é substituído com mais de um R13, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes; R7 e Rg são cada um dos quais independentemente hidrogênio, alquila (C1-C6) , arila, heteroarila, alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), cicloalquila, - (CH2) n-arila, ou - (CH2) nheteroarila; ou R7 e R8 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados podem formar um grupo cíclico de cinco a sete membros contendo cerca de 3 heteroátomos, cada um dos quais independentemente selecionado a partir de N, 0, ou S; R11 é arila, heteroarila ou cicloalquila; R13 é halogênio, -0-alquila (C1-C6) , -CO2H, -0H, -CF3, hidrogênio, alquila (C1-C6) , arila, heteroarila, alquenila (C2-C6) , alquinila (C2-C6) , cicloalquila, cicloalquila substituída com -0H, arila substituída com -NH2, arila substituída com -0-alquila (C1-C6), -(CH2)n- arila, ou - (CH2) n-heteroarila; R16 é alquila (C1-C6) ; R17 e R18 são como definido na reivindicação 1; PG1 é um grupo de proteção amina; PG2 é a grupo de proteção de ácido carboxílico; e n é O, 1, 2, 3, ou 4.
7. Método para preparar um composto de fórmula (XIIIa), <formula>formula see original document page 72</formula> caracterizado pelo fato de que compreende: (a) tratar um composto de fórmula (VIIIa), <formula>formula see original document page 72</formula> Com cloreto de isopropil magnésio, para proporcionar um composto de fórmula (Xa); e <formula>formula see original document page 72</formula> (b) tratar o composto de fórmula (Xa) com pelo menos um ácido seguido de cloroacetonitrila.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o referido pelo menos um ácido compreende ácido sulfúrico.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o referido pelo menos um ácido compreende ácido acético glacial e ácido sulfúrico.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende: (a) tratar o composto de fórmula (XIIIa) com uma base e/ou tiouréia para se obter um composto de fórmula (XIVa); e <formula>formula see original document page 73</formula> (b) tratar opcionalmente o composto de fórmula (XIVa) com um ácido farmaceuticamente aceitável para proporcionar um sal farmaceuticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (XIVa).
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que na etapa (a) , o composto de fórmula (XIIIa) é tratado com tiouréia para se obter um composto de fórmula (XIVa).
12. Método, de acordo com a reivindicação 10 ou -11, caracterizado pelo fato de que o referido ácido farmaceuticamente aceitável é ácido hidrocloridrico.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende: (a) tratar o composto de fórmula (XIVa) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável com um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: (i) um composto de fórmula (IVa), <formula>formula see original document page 74</formula> (ii) um composto de fórmula (IVc), e <formula>formula see original document page 74</formula> (iii) um composto de fórmula lia), <formula>formula see original document page 74</formula> para se obter um composto de fórmula (Va); <formula>formula see original document page 74</formula> (b) remover o grupo de proteção amina do composto de fórmula (Va) para se obter um composto de fórmula (VIa); <formula>formula see original document page 74</formula> (c) tratar o composto de fórmula (Via) com um cloreto ácido dotado de fórmula <formula>formula see original document page 75</formula> na presença de uma base para se obter um composto de fórmula (VIIa); e <formula>formula see original document page 75</formula> (d) remover o grupo de proteção de ácido carboxilico do composto de fórmula (VIIa) para se obter um composto de fórmula (Ia), onde: PG1 é um grupo de proteção amina; PG2 é a grupo de proteção de ácido carboxilico; e R16 é alquila (C1-C6) .
14. Composto de fórmula (XIIIa) <formula>formula see original document page 75</formula>
15. Composto de fórmula (XIII), <formula>formula see original document page 75</formula> preparado por um método, de acordo com o qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e caracterizado pelo fato de que R17 e R18 são definidos como na reivindicação 1.
16. Composto de fórmula (XIV), ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, <formula>formula see original document page 76</formula> preparado por um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 ou 5, e caracterizado pelo fato de que R17 e Ris são definidos como na reivindicação 1.
17. Composto de fórmula (I), <formula>formula see original document page 76</formula> preparado por um método, de acordo com a reivindicação 6, e caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são definidos como na reivindicação 7; e R17 e R18 são definidos como na reivindicação 1.
18. Composto de fórmula (XIIIa), <formula>formula see original document page 76</formula> preparado por um método de acordo com o qualquer uma das reivindicações 7 a 9.
19. Composto de fórmula (XIVa) , ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, <formula>formula see original document page 77</formula> preparado por um método de acordo com o qualquer uma das reivindicações 10 a 12.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o referido sal farmaceuti- camente aceitável é um sal de ácido hidrocloridrico.
21. Composto de fórmula (Ia), preparado por um método, de acordo com a reivindicação 13.
22. Método de preparar um composto de fórmula (I) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, <formula>formula see original document page 77</formula> caracterizado pelo fato de que compreende: (a) tratar um composto de fórmula (VIII), <formula>formula see original document page 78</formula> com um composto organometálico selecionado a partir do grupo que consiste em haleto de isopropil magnésio, haleto de isopropil litio, diisopropil zinco e isopropil zinco, preferivelmente cloreto de isopropil magnésio, para proporcionar um composto de fórmula (X); <formula>formula see original document page 78</formula> (b) tratar o composto de fórmula (X) com pelo menos um ácido e cloroacetonitrila sob condições para efetuar uma reação de Ritter para se obter um composto de fórmula (XIII), <formula>formula see original document page 78</formula> (c) tratar o composto de fórmula (XIII) com uma base e/ou tiouréia para se obter um composto de fórmula (XIV); <formula>formula see original document page 78</formula> (d) tratar opcionalmente o composto de fórmula (XIV) com um ácido farmaceuticamente aceitável para proporcionar um sal farmaceuticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (XIV); (e) converter o composto dotado de fórmula (XIV) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável em um composto de fórmula (I) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, onde: R1 é fenila, heteroarila, bifenila, arila biciclica, arila triciclica, heteroarila biciclica, ou heteroarila triciclica, cada um dos quais opcionalmente substituído com um ou mais de R5 ou R6, e quando Ri é substituído com mais de um de R5 ou R6, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes; R2 é hidrogênio, alquila (C1-C5) , alquenila (C2-C6) , alquinila (C2-C6), -(CH2)nRu, -0H, ou -0-alquila (C1-C6); R5 é arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, -(CH2)n- heteroarila, -0-arila, -0-heteroarila, -S-arila, -S- heteroarila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -C (=0)-alquila (C1- C6), -C(=0)-arila, -C(=0)-heteroarila, -S02-alquila (C1-C6), -S02-arila, -S02-heteroarila, -S02NH-arila, -SO2NH- heteroarila, -NHS02-alquila (C1-C6) , -NHS02-arila, -NHSO2- heteroarila, -NHC(=0)-arila, -NHC(=0)-heteroarila, -C(=0)NH- arila, -C(=0)NH-heteroarila, alquila (C1 - C6), -0-alquila (C1-C6), -S-alquila (C1-C6), -NH-alquila (C1-C6), -NHC (=0)- alquila (C1-C6), -C (=0) NH-alquila (C1-C6), -0- cicloalquila (C1-C6) , -S-cicloalquila (C1-C6) , -NH-cicloalquila (C1-C6) , -NHC(=0)-cicloalquila (C1-C6), ou -C (=0)NH-cicloalquila (C1- C6) ; cada alquila, arila, cicloalquila, ou heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais de R6, e quando R5 é substituído com mais de um R6, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes; R6 é hidrogênio, halogênio, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -0H, -SH, -NR7R8, -C (=0) NR7R8, -NR8C (=0) R7, -NR8CO2R7i-CO2R7, -C (=0) R7, -S02-alquila (C1-C6), -S02-arila, -S02-heteroarila, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8; alquila (C1-C6), -0-alquila (C1- C6), -S-alquila (Ci-C6), -NH-alquila (C1-C6), -NHC (=0)- alquila (C1-C6), -C (=0) NH-alquila (C1-C6), -O-cicloalquila (C1-C6), -S-cicloalquila (C1-C6), -NH-cicloalquila (C1-C6), -NHC (=0)-cicloalquila (C1-C6), -C (=0) NH-cicloalquila (C1-C6), heterocicloalquila, -alquila (C1-C6) -OR7, alquinila (C2-C6), alquenila (C2-C6), -0-alquila (C1-C6)-CiCloalquila, -0- alquenila, -0-alquila (C1-C6) substituída com arila, arila, heteroarila, - (CH2) n-arila, - (CH2) n-heteroarila, -0-arila, -O-heteroarila, -S-arila, ou -S-heteroarila; cada alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alquenila, ou alquinila opcionalmente substituída com um ou mais de R13 e quando R6 é substituído com mais de um R13, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes; R7 e R8 são cada um dos quais independentemente hidrogênio, alquila (C1-C6), arila, heteroarila, alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), cicloalquila, - (CH2) n-arila, ou - (CH2) nheteroarila; ou R7 e R8 junto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados podem formar um grupo cíclico de cinco a sete membros contendo cerca de 3 heteroátomos, cada um dos quais independentemente selecionado a partir de N, 0, ou S; Rn é arila, heteroarila ou cicloalquila; R13 é halogênio, -0-alquila (C1-C6) , -CO2H, -0H, -CF3, hidrogênio, alquila (C1-C6) , arila, heteroarila, alquenila (C2-C6) , alquinila (C2-C6) , cicloalquila, cicloalquila substituída com -0H, arila substituída com -NH2, arila substituída com -0-alquila (C1-C6), -(CH2)n- arila, ou -(CH2) n-heteroarila; R16 é alquila (C1-C6) ; Ri7 e R1S são como definido na reivindicação 1; PGi é um grupo de proteção amina; PG2 é a grupo de proteção de ácido carboxílico; e néO, 1, 2, 3, ou 4 .
BRPI0712233-0A 2006-06-02 2007-05-31 método para preparar um composto de fórmula (xiii); método para preparar um composto de fórmula (xiiia); composto de fórmula (xiiia); composto de fórmula (xiii); composto de fórmula (xiv) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; composto de fórmula (i); composto de fórmula (xiiia); composto de fórmula (xiva) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; composto de fórmula (ia); e método de preparar um composto de fórmula (i) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo BRPI0712233A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81029206P 2006-06-02 2006-06-02
US810,292 2006-06-02
PCT/US2007/012814 WO2007143014A2 (en) 2006-06-02 2007-05-31 Methods for preparing glutamic acid derivatives and intermediates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0712233A2 true BRPI0712233A2 (pt) 2012-01-10

Family

ID=38610555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0712233-0A BRPI0712233A2 (pt) 2006-06-02 2007-05-31 método para preparar um composto de fórmula (xiii); método para preparar um composto de fórmula (xiiia); composto de fórmula (xiiia); composto de fórmula (xiii); composto de fórmula (xiv) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; composto de fórmula (i); composto de fórmula (xiiia); composto de fórmula (xiva) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; composto de fórmula (ia); e método de preparar um composto de fórmula (i) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20080119670A1 (pt)
EP (1) EP2024326A2 (pt)
JP (1) JP2009539766A (pt)
KR (1) KR20090016503A (pt)
CN (1) CN101460449A (pt)
AR (1) AR061420A1 (pt)
AU (1) AU2007254960A1 (pt)
BR (1) BRPI0712233A2 (pt)
CA (1) CA2653463A1 (pt)
CR (1) CR10475A (pt)
EC (1) ECSP088933A (pt)
IL (1) IL195513A0 (pt)
MX (1) MX2008015396A (pt)
NO (1) NO20084839L (pt)
PA (1) PA8728901A1 (pt)
PE (1) PE20080312A1 (pt)
RU (1) RU2008146043A (pt)
TW (1) TW200808715A (pt)
WO (1) WO2007143014A2 (pt)
ZA (1) ZA200810201B (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007044100A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Wyeth Methods for preparing glutamic acid derivatives
US20100216886A1 (en) * 2006-11-09 2010-08-26 Wyeth Polymorphs of n2-(1,1'-biphenyl-4-ylcarbonyl)-n1-[2-(4-fluorophenyl)-1,1-dimethylethyl]-l-alpha-glutamine
EP2089012A2 (en) * 2006-11-09 2009-08-19 Wyeth Polymorphs of n²-(1,1'- biphenyl- 4-ylcarbonyl)-n¹-[2-(4-fluorophenyl)-1,1-dimethylethyl]-l-alpha -glutamine
JP5499947B2 (ja) * 2010-06-30 2014-05-21 日産化学工業株式会社 ポリ（５−（メタ）アクリロイル−２−アザアダマンタン−ｎ−オキシル）の製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006051373A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Pfizer Limited Compounds for the treatment of diseases
EP1902014A2 (en) * 2005-07-11 2008-03-26 Wyeth Glutamate aggrecanase inhibitors
WO2007044100A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Wyeth Methods for preparing glutamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007143014A2 (en) 2007-12-13
AR061420A1 (es) 2008-08-27
CN101460449A (zh) 2009-06-17
US20080119670A1 (en) 2008-05-22
CA2653463A1 (en) 2007-12-13
EP2024326A2 (en) 2009-02-18
MX2008015396A (es) 2008-12-15
ZA200810201B (en) 2010-01-27
NO20084839L (no) 2008-12-18
RU2008146043A (ru) 2010-07-20
CR10475A (es) 2009-01-07
JP2009539766A (ja) 2009-11-19
KR20090016503A (ko) 2009-02-13
ECSP088933A (es) 2009-01-30
TW200808715A (en) 2008-02-16
IL195513A0 (en) 2009-09-01
PA8728901A1 (es) 2009-02-09
AU2007254960A1 (en) 2007-12-13
WO2007143014A3 (en) 2008-01-24
PE20080312A1 (es) 2008-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU695507B2 (en) Metalloproteinase inhibitors
ES2396715T3 (es) Derivados de ácido fenoxifenilacético 4-sustituido
ES2544511T3 (es) Compuestos de aril-fenil-sulfonamido-cicloalquilo y su uso
BR112014011242A2 (pt) derivados de aril ureia como moduladores do receptor semelhante ao receptor de n-formil peptídio-1 (fprl-1)
SK281544B6 (sk) Inhibítory metaloproteinázy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom, spôsob ich výroby a ich použitie
CA2493660A1 (en) Process for preparing quinolin antibiotic intermediates
JP2002528434A (ja) Ｎ−（２−アリール−プロピオニル）−スルホンアミド類及びそれらを含む医薬製剤
JPWO2006098308A1 (ja) 新規なアントラニル酸誘導体またはその塩
JP3897594B2 (ja) ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質およびアポリポタンパク質分泌の阻害剤として有用なカルボキサミド
JPH08510233A (ja) Ａｃａｔ阻害剤としてのｎ’−複素環−ｎ−ベンゾフラニル尿素誘導体およびそれらの類縁体
MX2007016070A (es) Promotores de apoptosis.
CA2681320A1 (en) Biphenyl-4-yl-sulfonic acid arylamides and their use as therapeutic agents
ES2675074T3 (es) Compuestos de aril-fenil-sulfonamida-fenileno y su uso
BRPI0617348A2 (pt) mÉtodos para a preparaÇço de derivados de Ácido glutÂmico; e compostos preparados por esses mÉtodos
JP2010500345A (ja) バニロイド受容体ＴＲＰＶｌ関連障害の処置において有用なベンゾイミダゾール誘導体
BRPI0712233A2 (pt) método para preparar um composto de fórmula (xiii); método para preparar um composto de fórmula (xiiia); composto de fórmula (xiiia); composto de fórmula (xiii); composto de fórmula (xiv) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; composto de fórmula (i); composto de fórmula (xiiia); composto de fórmula (xiva) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; composto de fórmula (ia); e método de preparar um composto de fórmula (i) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo
Deprez et al. New potent calcimimetics: II. Discovery of benzothiazole trisubstituted ureas
WO2001021583A1 (fr) Derives d&#39;acide hydroxamique, procede de production desdits derives et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
JPH0592948A (ja) プロピオン酸アミド誘導体およびその医薬用途
JP2002538131A (ja) キラルβ−アミノエステルの調製方法
WO2019120198A1 (zh) 一类喹啉衍生物
JPS63203672A (ja) 新規な複素環化合物
UA56206C2 (uk) Похідні 4-(1-піперазиніл)бензойної кислоти, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
RU2155748C2 (ru) Производные циклогексадиена, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли и фармацевтическая композиция с избирательным модулирующим действием на зависимые от кальция калиевые канальцы высокой проводимости
JP2002080445A (ja) ヒドロキサム酸誘導体化合物、その製造方法及びその化合物を有効成分とする医薬

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: NAO APRESENTADA A GUIA DE CUMPRIMENTO DE EXIGENCIA. REFERENTE A 5A ANUIDADE.