KR20090016503A - 글루탐산 유도체 및 그의 중간체의 제조 방법 - Google Patents

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티모씨 도일
조셉 젤디스
로날드 에스. 미칼락
멜 제닝스
데이비드 엠. 블룸
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와이어쓰
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 글루탐산 유도체 및 그의 중간체의 신규 제조 방법 및 이 신규 방법으로 제조된 그러한 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008090748617-PCT00123
글루탐산 유도체의 제조 방법, 금속단백분해효소 저해제

Description

글루탐산 유도체 및 그의 중간체의 제조 방법{METHODS FOR PREPARING GLUTAMIC ACID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF}
본 명세서 전반에 걸쳐 여러 문헌들이 참조된다. 이들 문헌의 개시내용은 전적으로, 본 원에 개시되고 청구된 본 발명 일자로 당업자들에게 알려진 기술 현황을 보다 충분히 기술하기 위하여 본 원에 참고로 인용된다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e)에 의거 2006년 6월 2일자로 출원된 미국 특허출원 제60/810,292호에 대한 우선권의 이점을 청구하며, 이는 전체가 본 원에 참고로 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 글루탐산 유도체 및 그의 중간체의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 글루탐산 유도체는 금속단백분해효소 저해제로 유용하다.
기질 금속단백분해효소(matrix metalloproteinase, "MMP") 및 아그레카나제(aggrecanase)를 비롯한 금속단백분해효소는 결합 조직의 파괴에 관여하는 것으로 알려져 있다. 기질 금속단백분해효소는 유전적으로 연관되고 세포 이동을 제한하는 기저막 및 세포외 기질의 구성성분들을 거의 전부 분해할 수 있는 단백가수분 해 효소의 슈퍼패밀리를 구성한다. 아그레카나제는 단백질의 ADAMTS[트롬보스폰딘 모티프(thrombospondin motif)를 갖는 디스인테그린(disintegrin) 및 금속단백분해효소] 패밀리 일원이다. 아그레카나제-1 및 아그레카나제-2는 각각 ADAMTS-4 및 ADAMTS-5로 명명된다(Tang B.L., Int J Biochem Cell Biol 2001, 33, 33-44).
ADAMTS 패밀리는 또한 대형 결집 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸(Abbaszade I. et al., J Biol Chem 1999, 274, 23443-23450)으로도 알려진 연골 성분인 아그레칸의 절단, 프로콜라겐 프로세싱(Colige A. et al., Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94, 2374-2379), 혈관신생(Vazquez F. et al., J Biol Chem 1999, 274, 23349-23357), 염증(Kuno K. et al., J Biol Chem 1997, 272, 556-562) 및 종양 침윤(Masui T., et al., J Biol Chem 1997, 272, 556-562)에 관여한다. MMP는 또한 아그레칸을 절단하는 것으로 판명되었다.
아그레칸 손실은 관절염 질환에서 관절 연골의 파괴에 연루되는데, 예를 들면, 골관절염은 적어도 3천만명의 미국인들에게 영향을 미치는 쇠약성 질환이다. 관절 연골의 파괴 및 그 결과로 나타나는 만성 통증은 삶의 질을 심각하게 저하시킬 수 있다. 골관절염 진행의 초기 중요한 특징은 세포외 기질에서 아그레칸의 손실로 연골의 생체역학적 특성에 결함을 초래하는 것이다. 마찬가지로, MMP 및 아그레카나제는 암, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환("COPD"), 아테롬성 동맥경화증, 연령 관련 황반 변성, 심근경색, 각막 궤양 및 기타 안구 표면 질환, 간염, 대동맥류, 건염, 중추신경계 질환, 비정상적 상처 치유, 혈관신생, 재협착, 간경변, 다발성 경화증, 사구체 신염, 이식편 대 숙주 질환, 당뇨병, 염증성 장 질환, 쇼크, 추간판 퇴화(invertebral disc degeneration), 발작, 골감소증 및 치주 질환과 같은 세포외 단백질 분해 또는 파괴가 일어나는 많은 질환들에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.
글루탐산 유도체 및 그의 제조는, 동일 출원인에 의한, 2005년 7월 11일자로 출원된 미국 특허출원 제60/697,590호, 2005년 10월 13일자로 출원된 미국 특허출원 제60/726,441호 및 WO2007/008994호 및 WO2007/044100호에 개시되어 있다.
반응식 1에 따른 주요 중간체 XIVa를 합성하려는 시도에 있어서, 그리냐드(Grignard) 단계의 제어가 곤란한 것으로 발견되었다. 예를 들어, 그리냐드 시약 8의 형성은 신뢰성이 없는 경우가 종종 있다. 또한, 호모커플링 생성물인 9의 형성을 저지하거나 제한하는 것이 곤란하다. 따라서, 글루탐산 유도체 및 그의 중간체의 상업적 제조에 적절할 수 있는 보다 효율적인 방법을 찾아내기 위한 필요성이 여전히 남아 있다.
[반응식 1]
Figure 112008090748617-PCT00001
발명의 개요
일 측면으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 중간체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한, 청구범위에 기재된 바와 같은 신규 방법들을 제공한다:
Figure 112008090748617-PCT00002
상기 식에서,
R1은, 각각 하나 이상의 R5 또는 R6에 의해 임의로 치환된, 페닐, 헤테로아릴, 바이페닐, 바이사이클릭 아릴, 트리사이클릭 아릴, 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 트리사이클릭 헤테로아릴이고, R1이 1개 초과의 R5 또는 R6에 의해 치환되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R2는 수소, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, -(CH2)nR11, -OH 또는 -0-(C1-C6) 알킬이고;
R5는 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -C(=O)-(C1-C6) 알킬, -C(=O)-아릴, -C(=O)-헤테로아릴, -SO2-(C1-C6) 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -NHSO2-(C1-C6) 알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHC(=O)-아릴, -NHC(=O)-헤테로아릴, -C(=O)NH-아릴, -C(=0)NH-헤테로아릴, (C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -S-(C1-C6) 알킬, -NH-(C1-C6) 알킬, -NHC(=O)-(C1-C6) 알킬, -C(=O)NH-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 사이클로알킬, -S-(C1-C6) 사이클로알킬, -NH-(C1-C6) 사이클로알킬, -NHC(=O)-(C1-C6) 사이클로알킬 또는 -C(=O)NH-(C1-C6) 사이클로알킬이고, 각 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R6에 의해 임의로 치환되며, R5가 1개 초과의 R6에 의해 치환되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고;
R6은 수소, 할로겐, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -OH, -SH, -NR7R8, -C(=O)NR7R8, -NR8C(=O)R7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -C(=0)R7, -SO2-(C1-C6) 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, (C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -S-(C1-C6) 알킬, -NH-(C1-C6) 알킬, -NHC(=0)-(C1-C6) 알킬, -C(=O)NH-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 사이클로알킬, -S-(C1-C6) 사이클로알킬, -NH-(C1-C6) 사이클로알킬, -NHC(=O)-(C1-C6) 사이클로알킬, -C(=O)NH-(C1-C6) 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -(C1-C6) 알킬-OR7, (C2-C6) 알키닐, (C2-C6) 알케닐, -0-(C1-C6) 알킬-사이클로알킬, -O-알케닐, 아릴로 치환된 -0-(C1-C6) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-아릴 또는 -S-헤테로아릴이며; 각 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 R13에 의해 임의로 치환되고, R6이 1개 초과의 R13에 의해 치환되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 사이클로알킬, -(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 사이클릭기를 형성할 수 있고;
R13은 할로겐, -0-(C1-C6) 알킬, -CO2H, -OH, -CF3, 수소, (C1-C6) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 사이클로알킬, -OH로 치환된 사이클로알킬, -NH2로 치환된 아릴, -O-(C1-C6) 알킬로 치환된 아릴, -(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, -(CH2)n-R11 또는 -O-(C1-C6) 알킬이며;
R11은 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고;
n은 O, 1, 2, 3 또는 4이다.
다른 측면으로, 본 발명은 상기 신규 방법으로 제조된 글루탐산 유도체 및 그의 중간체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
발명의 보다 상세한 설명
정의
알킬 등과 같은 상술된 모든 기는 본 명세서의 목적상, 치환 및 비치환 형태 모두를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본 원에 사용된 "알킬"이라는 용어는 단독으로 사용되든, 다른 기의 일부로 사용되든지 간에 상관없이 치환되거나 비치환된 포화 지방족 탄화수소 쇄를 의미하며, 달리 구체적으로 특정하지 않으면, 1 내지 12개의 탄소 원자, 또는 일부 경우에는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 및 분지쇄를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, i-부틸 및 t-부틸이 상기 "알킬"이라는 용어에 포함된다. (C1-C6)-알킬은 1 내지 6개의 탄소를 갖는 직쇄 및 분지쇄 지방족기를 포함한다. 특히 "알킬"의 정의 내에는 임의로 치환된 상기 지방족 탄화수소 쇄가 포함된다. 일 구체예에 있어서, 알킬은 다음의 기들: -V-할로겐, -V-(C1-C6)-알킬, -V-(C2-C6)-알케닐, -V-(C2-C6)-알키닐, -V-N(R')2, 메틸렌디옥소, 에틸렌디옥소, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=O)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=O)N(R')2 또는 -V-CN 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 각 R'는 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6)-알킬 또는 비치환된 아릴이고, 각 V는 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다, 임의적인 치환기로 제공되는 이들 각 기는 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
본 원에서 정의에 이용된 탄소 원자의 수는 탄소 골격 및 탄소 분지의 것을 의미하지만, 알콕시 치환 등과 같은 치환기의 탄소 원자는 포함하지 않는다.
본 원에 사용된 "알케닐"이라는 용어는 단독으로 사용되든, 다른 기의 일부로 사용되든지 간에 상관없이 치환되거나 비치환된 에틸렌적으로 불포화된 탄화수소 쇄를 의미하고, 2 내지 8개의 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지쇄를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에 있어서, 알케닐 부분은 1 또는 2개의 이중 결합을 가진다. 이러한 알케닐 부분은 E 또는 Z 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명의 화합물은 이들 두 형태를 모두 포함한다. (C2-C6) 알케닐은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 6 탄소 직쇄 또는 분지쇄를 포함한다. 특히 "알케닐"의 정의 내에는 임의로 치환된 상기 지방족 탄화수소 쇄가 포함된다. 일 구체예에 있어서, 알케닐에 부착된 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자는 이중 결합에 결합된 탄소 원자에 부착되지 않는다. 일 구체예에 있어서, 알케닐은 다음의 기들: -V-할로겐, -V-(C1-C6)-알킬, -V-(C2-C6)-알케닐, -V-(C2-C6)-알키닐, -V-N(R')2, 메틸렌디옥소, 에틸렌디옥소, -V-NHSO2R', -V-NR'COR', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=O)N(R')2 또는 -V-CN 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 각 R'는 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6)-알킬 또는 비치환된 아릴이고, 각 V는 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다. 임의적인 치환기로 제공되는 이들 각 기는 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
본 원에 사용된 "알키닐"이라는 용어는 단독으로 사용되든, 다른 기의 일부로 사용되든지 간에 상관없이 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄화수소 부분을 나타낸다. (C2-C6) 알키닐은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 2 내지 6 탄소 직쇄 또는 분지쇄를 포함한다. 일 구체예에 있어서, 알키닐은 다음의 기들: -V-할로겐, -V-(C1-C6)-알킬, -V-(C2-C6)-알케닐, -V-(C2-C6)-알키닐, -V-N(R')2, 메틸렌디옥소, 에틸렌디옥소, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=O)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=O)N(R')2 또는 -V-CN 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 각 R'는 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6)-알킬 또는 비치환된 아릴이고, 각 V는 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다. 임의적인 치환기로 제공되는 이들 각 기는 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 융합, 브릿지(bridged) 또는 스피로(spiro) 일가 포화 탄화수소 환계를 의미하고, 여기에서, 탄소 원자는 예를 들면, 탄소 원자수 3 내지 15의 환계의 내부 또는 외부에 위치한다. 사이클로알킬 부분의 임의의 적절한 환 위치가 정의된 화학 구조에 공유 결합될 수 있다. 사이클로알킬 부분의 예로는 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸, 노보닐, 아다만틸, 스피로[4.5]데카닐 및 동족체 및 이성체 등이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다. C3-C6 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 6의 모노사이클릭 포화 환을 포함한다. 일 구체예에 있어서, 사이클로알킬은 다음의 기들: -V-할로겐, -V-(C1-C6)-알킬, -V-(C2-C6)-알케닐, -V-(C2-C6)-알키닐, -V-N(R')2, 메틸렌디옥소, 에틸렌디옥소, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=O)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=O)N(R')2 또는 -V-CN 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 각 R'는 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6)-알킬 또는 비치환된 아릴이고, 각 V는 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다. 임의적인 치환기로 제공되는 이들 각 기는 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
"헤테로아릴"은 환 내에 산소, 질소 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 임의의 가능한 위치에서 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환과 융합될 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로사이클릭 환을 의미한다(예를 들면, 각각 5 내지 8 환 원자를 갖는 하나 이상의 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 융합되고, 융합된 헤테로사이클릭 환은 환 내에 산소, 질소 및 황 원자로 이루진 군에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다). 대표적인 헤테로아릴기로는 푸라닐, 푸라자닐, 호모피페라지닐, 이미다졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에 있어서, 헤테로아릴은 다음의 기들: -V-할로겐, -V-(C1-C6)-알킬, -V-(C2-C6)-알케닐, -V-(C2-C6)-알키닐, -V-N(R')2, 메틸렌디옥소, 에틸렌디옥소, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=O)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=O)N(R')2 또는 -V-CN 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 각 R'는 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6)-알킬 또는 비치환된 아릴이고, 각 V는 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다. 임의적인 치환기로 제공되는 이들 각 기는 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 탄소 원자와, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 포화 환 또는 환계를 나타낸다. 대표적인 헤테로사이클로알킬기로는 아제파닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리디닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐 및 티오모르폴리닐이 포함되나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에 있어서, 헤테로사이클로알킬은 다음의 기들: -V-할로겐, -V-(C1-C6)-알킬, -V-(C2-C6)-알케닐, -V-(C2-C6)-알키닐, -V-N(R')2, 메틸렌디옥소, 에틸렌디옥소, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=O)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=O)N(R')2 또는 -V-CN 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 각 R'는 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6)-알킬 또는 비치환된 아릴이고, 각 V는 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다. 임의적인 치환기로 제공되는 이들 각 기는 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
기 또는 기의 일부로서 본 원에 사용된 "아릴"이라는 용어는 임의로 치환될 수 있는 탄소 원자수 6 내지 14의 방향족 카르보사이클릭 환계, 예를 들면, 페닐을 의미한다. 아릴기는 임의의 가능한 위치에서 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환과 융합될 수 있다(예를 들면, 각각 5 내지 8 환 원자를 갖는 하나 이상의 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 융합되고, 융합된 헤테로사이클릭 환은 환 내에 산소, 질소 및 황 원자로 이루진 군에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다). 본 원에 사용된 "페닐"은 단독으로 사용되든지 또는 다른 기의 일부로 사용되든지 간에 상관없이 치환되거나 비치환된 페닐기를 의미한다. 일 구체예에서 페닐과 같은 아릴기는 다음의 기들: -V-할로겐, -V-(C1-C6)-알킬, -V-(C2-C6)-알케닐, -V-(C2-C6)-알키닐, -V-N(R')2, 메틸렌디옥소, 에틸렌디옥소, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=O)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=O)N(R')2 또는 -V-CN 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 각 R'는 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6)-알킬 또는 비치환된 아릴이고, 각 V는 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다. 임의적인 치환기로 제공되는 이들 각 기는 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
본 원에 사용된 "바이페닐"이라는 용어는 각 환상의 한 탄소 부위에 연결된 두 페닐기를 의미한다. 일 구체예에 있어서, 하나 또는 두 페닐기는 독립적으로 다음의 기들: -V-할로겐, -V-(C1-C6)-알킬, -V-(C2-C6)-알케닐, -V-(C2-C6)-알키닐, -V-N(R')2, 메틸렌디옥소, 에틸렌디옥소, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=O)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=O)N(R')2 또는 -V-CN 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 각 R'는 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6)-알킬 또는 비치환된 아릴이고, 각 V는 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다. 임의적인 치환기로 제공되는 이들 각 기는 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
본 원에 사용된 "바이아릴"이라는 용어는 각 환상의 한 탄소 부위에 결합된 두 아릴기를 의미한다. 일 구체예에 있어서, 하나 또는 두 아릴기는 독립적으로 다음의 기들: -V-할로겐, -V-(C1-C6)-알킬, -V-(C2-C6)-알케닐, -V-(C2-C6)-알키닐, -V-N(R')2, 메틸렌디옥소, 에틸렌디옥소, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=O)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=O)N(R')2 또는 -V-CN 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 각 R'는 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6)-알킬 또는 비치환된 아릴이고, 각 V는 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다. 임의적인 치환기로 제공되는 이들 각 기는 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
본 원에 사용된 "바이사이클릭 아릴"이라는 용어는 두 개의 융합된 카르보사이클릭기를 의미하고, 여기에서 카르보사이클릭기의 하나 또는 둘 모두는 방향족이다. 예를 들어, 바이사이클릭 아릴은 8 내지 12개의 환 원자들을 포함할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 바이사이클릭 아릴의 하나 또는 두 카르보사이클릭기는 독립적으로 다음의 기들: -V-할로겐, -V-(C1-C6)-알킬, -V-(C2-C6)-알케닐, -V-(C2-C6)-알키닐, -V-N(R')2, 메틸렌디옥소, 에틸렌디옥소, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=O)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=O)N(R')2 또는 -V-CN 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 각 R'는 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6)-알킬 또는 비치환된 아릴이고, 각 V는 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다. 임의적인 치환기로 제공되는 이들 각 기는 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
본 원에 사용된 "트리사이클릭 아릴"이라는 용어는 세 개의 융합된 카르보사이클릭기를 의미하고, 여기에서 사이클릭기의 두 개 또는 세 개는 방향족이다. 예를 들어, 트리사이클릭 아릴은 13 내지 18개의 환 원자를 함유할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 트리사이클릭 아릴의 하나 이상의 카르보사이클릭기는 독립적으로 다음의 기들: -V-할로겐, -V-(C1-C6)-알킬, -V-(C2-C6)-알케닐, -V-(C2-C6)-알키닐, -V-N(R')2, 메틸렌디옥소, 에틸렌디옥소, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=O)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=O)N(R')2 또는 -V-CN 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 각 R'는 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6)-알킬 또는 비치환된 아릴이고, 각 V는 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다. 임의적인 치환기로 제공되는 이들 각 기는 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
본 원에 사용된 "바이사이클릭 헤테로아릴"이라는 용어는 두 개의 융합된 사이클릭기를 의미하고, 여기에서 사이클릭기의 하나 또는 둘 다는 방향족이며, O, S, 및 N로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 예를 들어, 바이사이클릭 헤테로아릴은 8 내지 12개의 환 원자 및 각 환 내에 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 하나 또는 두 개의 사이클릭기는 독립적으로 다음의 기들: -V-할로겐, -V-(C1-C6)-알킬, -V-(C2-C6)-알케닐, -V-(C2-C6)-알키닐, -V-N(R')2, 메틸렌디옥소, 에틸렌디옥소, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=O)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=O)N(R')2 또는 -V-CN 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 각 R'는 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6)-알킬 또는 비치환된 아릴이고, 각 V는 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다. 임의적인 치환기로 제공되는 이들 각 기는 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
본 원에 사용된 "트리사이클릭 헤테로아릴"은 세 개의 융합된 사이클릭기를 의미하고, 여기에서 사이클릭기의 두 개 또는 세 개는 방향족이며, 하나 이상의 방향족기는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 예를 들면, 트리사이클릭 아릴은 13 내지 18개의 환 원자 및 각 환 내에 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 사이클릭기는 독립적으로 다음의 기들: -V-할로겐, -V-(C1-C6)-알킬, -V-(C2-C6)-알케닐, -V-(C2-C6)-알키닐, -V-N(R')2, 메틸렌디옥소, 에틸렌디옥소, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=O)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=O)N(R')2 또는 -V-CN 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 각 R'는 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6)-알킬 또는 비치환된 아릴이고, 각 V는 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다. 임의적인 치환기로 제공되는 이들 각 기는 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
임의로 치환된 부분은 본 원에 예시된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일 구체예에 있어서, "임의로 치환된" 부분은 다음의 기들: -V-할로겐, -V-(C1-C6)-알킬, -V-(C2-C6)-알케닐, -V-(C2-C6)-알키닐, -V-N(R')2, 메틸렌디옥소, 에틸렌디옥소, -V-NHSO2R', -V-NR'C(=O)R', -V-NHCO2R', -V-NO2, -V-SO2N(R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-CO2R', -V-C(=O)N(R')2 또는 -V-CN 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 각 R'는 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C6)-알킬 또는 비치환된 아릴이고, 각 V는 독립적으로 결합 또는 (C1-C6)-알킬이다. 임의적인 치환기로 제공되는 이들 각 기는 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
상기 부분들이 치환되는 경우, 예를 들어, 이들은 전형적으로 일-, 이-, 삼- 또는 과치환될 수 있다. 할로겐 치환기에 대한 예는 1-브로모비닐, 1-플루오로비닐, 1,2-디플루오로비닐, 2,2-디플루오로비닐, 1,2,2-트리플루오로비닐, 1,2-디브로모에탄, 1,2-디플루오로에탄, 1-플루오로-2-브로모에탄, CF2F3, CF2CF2CF3 등을 포함한다.
용어 할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드를 포함한다.
간명하게 하기 위하여, 연결점("-")은 표시하지 않는다. 원자 또는 화합물이 변수를 한정하여 기재되는 경우, 원자 또는 화합물의 원자가를 만족시키는 방식으로 그 변수를 대신하는 것으로 의도되는 것은 자명하다. 예를 들어, "X*"이 C(R*)=C(R*)인 경우, 두 탄소 원자는 그들 각자의 원자가를 만족시키도록 환 부분을 형성한다. 마찬가지로, 2원자가 치환기들이 존재하는 경우, 이들은 기재된 순서에 한정되지 않는 것으로 이해하여야 하며, 예를 들면, 이와 같은 열거로 사용된 바와 같은 "OCH2"는 CH2O 및 OCH2를 포함한다.
본 원에 사용된 "아민 보호기"라는 용어는 화합물내 아민 반응 부위를 일시적으로 차단하는 부분을 나타낸다. 일반적으로, 이는 화학 반응이 다작용성 화합물중 다른 반응 부위에서 수행될 수 있도록 하거나, 달리는 아민을 안정화하도록 하기 위한 것이다. 일 구체예에 있어서, 아민 보호기는 화학 반응에 의해 선택적으로 제거가능하다. 대표적인 아민 보호기는 9-플루오레닐메톡시카르보닐 보호기이다. 다른 대표적인 아민 보호기는 유기 옥시 카르보닐이며, 즉 이 경우 아민은 카르바메이트로서 보호된다. 카르바메이트는 t-부틸 카르바메이트, 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트, 2-(트리메틸실릴)에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트, 벤질 카르바메이트, p-메톡시벤질 카르바메이트, p-니트로벤질카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트 및 2,4-디클로로벤질 카르바메이트를 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다(Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons (1999) 참조).
본 원에 사용된 "카르복실산 보호기"라는 용어는 화합물중 카르복실산 반응 부위를 일시적으로 차단하는 부분을 나타낸다. 일반적으로, 이는 화학 반응이 다작용성 화합물중 다른 반응 부위에서 수행될 수 있도록 하거나, 달리는 카르복실산을 안정화하도록 하기 위한 것이다. 일 구체예에 있어서, 카르복실산 보호기는 화학 반응에 의해 선택적으로 제거가능하다. 대표적인 카르복실산 보호기는 t-부틸 에스테르와 같은 알킬 에스테르 보호기이다(Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons (1999) 참조).
본 원에 사용된 "금속단백분해효소 관련 질환"이라는 용어는 금속단백분해효소의 활성을 조절하는 것이 도움이 되는 증상을 의미한다. 대표적인 금속단백분해효소 관련 질환은 관절염 질환, 골관절염, 암, 류마티스성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 아테롬성 경화증, 연령 관련 황반 변성, 심근경색, 각막 궤양 및 다른 안구 표면 질환, 간염, 대동맥류, 건염, 중추신경계 질환, 비정상적 상처 치유, 혈관신생, 재협착증, 간경변, 다발성 경화증, 사구체 신염, 이식편 대 숙주 질환, 당뇨병, 염증성 장 질환, 쇼크, 추간판 퇴화, 발작, 골감소증 및 치주 질환을 포함하나, 이들로만 한정되는 것은 아니다.
"금속단백분해효소 조절제"라는 용어는 금속단백분해효소의 발현을 조절할 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 금속단백분해효소 조절제는 금속단백분해효소의 발현을 증강시킬 수 있다. 금속단백분해효소 조절제는 또한 금속단백분해효소의 저해제일 수도 있다.
본 원에 사용된 "분리 및 정제된"이라는 용어는 반응 혼합물의 다른 성분 또는 천연 공급원으로부터 분리된 단리물을 의미한다. 특정 구체예에 있어서, 단리물은 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을, 단리물의 중량에 대해 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 또는 약 98% 이상으로 포함한다.
본 원에 사용된 본 발명의 화합물은 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 원에 사용된 "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 산 및 염기성 질소 원자의 염을 의미한다. 대표적인 염은 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 염산염, 브롬화물, 브롬화수소산염, 요오드화물, 질산염, 이황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 젖산염, 살리실산염, 산 구연산염, 타르타르산염, 올레산염, 타닌산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 젠티시네이트(gentisinate), 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카로네이트(glucaronate), 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캄포술폰산염, 나프탈렌술폰산염, 프로피온산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 말론산염, 만델산염, 말산염, 프탈산염 및 파모산염(pamoate)을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 원에 사용된 "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 또한 염기와 카르복실산 작용기와 같은 산성 작용기를 갖는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 대표적인 염기는 나트륨, 칼륨 및 리튬을 포함한 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 수산화물; 암모니아, 유기 아민, 예컨대 비치환되거나, 하이드록실-치환된 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민, 디사이클로헥실아민; 트리부틸아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-OH-(C1-C6)-알킬아민), 예컨대 N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 모르폴린; 티오모르폴린; 피페리딘; 피롤리딘; 및 아미노산, 예컨대 아르기닌 및 리신 등을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 수화물도 포함한다.
본 원에 사용된 "그의 상응하는 반대 거울상이성체가 실질적으로 없는"이라는 용어는 화합물이 그의 상응하는 반대 거울상이성체를 약 10 중량% 이하로 함유한다는 것을 의미한다. 다른 구체예에 있어서, 그의 상응하는 반대 거울상이성체가 실질적으로 없는 화합물은 그의 상응하는 반대 거울상이성체를 약 5 중량% 이하, 약 1 중량% 이하, 약 0.5 중량% 이하 또는 약 0.1 중량% 이하로 함유한다. 그의 상응하는 반대 거울상이성체가 실질적으로 없는 거울상이성체는 그의 상응하는 반대 거울상이성체가 실질적으로 없게 제조되거나, 분리 및 정제된 화합물을 포함한다.
본 원에 사용된 "호변이성체"라는 용어는 분자에 있는 한 원자의 양성자가 다른 원자로 이동하는 현상에 의해 생성된 화합물을 의미한다(Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, p. 69-74 (1992) 참조).
본 원에 사용된 약자는 다음과 같은 의미를 가진다:
Ac: 아세테이트;
ACN: 아세토니트릴;
Boc: t-부틸 카르바메이트;
Bu: 부틸;
DMF: 디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸술폭사이드;
Et: 에틸;
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피;
IPA: 이소프로필 알콜;
Me: 메틸;
NMM: N-메틸모르폴린;
NMR: 핵자기공명;
TBME: t-부틸 메틸 에테르;
TFA: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라하이드로푸란.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 본 발명의 일부 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 복수개의 비대칭 중심을 포함할 수 있거나, 또는 비대칭 중심을 포함하지 않을 수도 있고, 따라서, 광학 이성체, 부분입체이성체 및 라세미 혼합물을 발생시킬 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 중에 특정 비대칭 중심을 고려하거나 또는 고려하지 않고 서술되어 있더라도, 본 발명은 이러한 광학 이성체 및 부분입체이성체뿐만 아니라 라세미 및 분할된 거울상이성체적으로 순수한 R 및 S 입체이성체 및 R 및 S 입체이성체의 다른 혼합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 입체이성체가 제공될 경우, 이는 일부 구체예에서 그의 상응하는 반대 거울상이성체가 실질적으로 없는 상태로 제공될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 호변이성체로 존재할 수 있다. 이러한 호변이성체는 일시적이거나, 또는 안정한 생성물로 분리될 수 있다. 이들 호변이성체는 본 발명의 범위에 속한다.
화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 프로드럭도 또한 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 추가 예시
화학식 (I) 내지 (XIV)의 화합물 및 이들 제조에 이용된 모든 시약의 경우와 명세서 전반에 걸쳐서, 기호들은 다른 특별한 언급이 없으면 하기와 같이 정의된다:
R1은, 각각 하나 이상의 R5 또는 R6에 의해 임의로 치환된, 페닐, 헤테로아릴, 바이페닐, 바이사이클릭 아릴, 트리사이클릭 아릴, 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 트리사이클릭 헤테로아릴이고, R1이 1개 초과의 R5 또는 R6에 의해 치환되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R2는 수소, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, -(CH2)nR11, -OH 또는 -0-(C1-C6) 알킬이고;
R5는 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -C(=O)-(C1-C6) 알킬, -C(=O)-아릴, -C(=O)-헤테로아릴, -SO2-(C1-C6) 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -NHSO2-(C1-C6) 알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHC(=O)-아릴, -NHC(=O)-헤테로아릴, -C(=O)NH-아릴, -C(=0)NH-헤테로아릴, (C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -S-(C1-C6) 알킬, -NH-(C1-C6) 알킬, -NHC(=O)-(C1-C6) 알킬, -C(=O)NH-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 사이클로알킬, -S-(C1-C6) 사이클로알킬, -NH-(C1-C6) 사이클로알킬, -NHC(=O)-(C1-C6) 사이클로알킬 또는 -C(=O)NH-(C1-C6) 사이클로알킬이며; 각 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R6에 의해 임의로 치환되며, R5가 1개 초과의 R6에 의해 치환되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고;
R6은 수소, 할로겐, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -OH, -SH, -NR7R8, -C(=O)NR7R8, -NR8C(=O)R7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -C(=0)R7, -SO2-(C1-C6) 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, (C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -S-(C1-C6) 알킬, -NH-(C1-C6) 알킬, -NHC(=0)-(C1-C6) 알킬, -C(=O)NH-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 사이클로알킬, -S-(C1-C6) 사이클로알킬, -NH-(C1-C6) 사이클로알킬, -NHC(=O)-(C1-C6) 사이클로알킬, -C(=O)NH-(C1-C6) 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -(C1-C6) 알킬-OR7, (C2-C6) 알키닐, (C2-C6) 알케닐, -0-(C1-C6) 알킬-사이클로알킬, -O-알케닐, 아릴로 치환된 -0-(C1-C6) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-아릴 또는 -S-헤테로아릴이며, 각 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 R13에 의해 임의로 치환되고, R6이 1개 초과의 R13에 의해 치환되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 사이클로알킬, -(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 사이클릭기를 형성할 수 있고;
R11은 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이며;
R13은 할로겐, -0-(C1-C6) 알킬, -CO2H, -OH, -CF3, 수소, (C1-C6) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 사이클로알킬, -OH로 치환된 사이클로알킬, -NH2로 치환된 아릴, -O-(C1-C6) 알킬로 치환된 아릴, -(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이고;
R16은 (C1-C6) 알킬이며;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, -(CH2)n-R11 또는 -O-(C1-C6) 알킬이고;
PG1은 아민 보호기이며;
PG2는 카르복실산 보호기이고;
n은 O, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 (I) 내지 (XIV)의 화합물은 거울상이성체적으로 순수한 화합물 및/또는 특정 반응 조건에 불안정할 수 있는 민감한 보호기를 포함한다. 유리하게, 본 발명은 보호기가 필요할 때 이들 보호기를 방해하지 않으면서 그의 상응하는 반대 거울상이성체가 실질적으로 없는 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구체예로, 본 발명은, 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
(a) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 이소프로필 마그네슘 할라이드, 이소프로필 리튬, 디이소프로필 아연 및 이소프로필 아연 할라이드로 구성된 군에서 선택되는 유기 금속 화합물, 바람직하게는 이소프로필 마그네슘 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 하기 화학식 (X)의 화합물을 리터(Ritter) 반응을 수행하기 위한 조건하에서 적어도 하나의 산 및 클로로아세토니트릴(상기 산 및 클로로아세토니트릴을 특정 순서없이 연속 투입 및 공동 투입하는 경우 모두가 고려됨)로 처리하여 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하는 단계;
(c) 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 염기 및/또는 티오우레아, 바람직하게는 티오우레아로 처리하여 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 제공하는 단계;
(d) 임의로, 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 하기 화학식 (XIV)의 화합물의 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계;
(e) 하기 화학식 (XIV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하며; 그리고 임의로, 단계 (e)는 하기 단계들:
(f) 하기 화학식 (XIV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을,
(i) 하기 화학식 (IV)의 화합물,
(ii) 하기 화학식 (IVb)의 화합물 및
(iii) 하기 화학식 (II)의 화합물
로 구성된 군에서 선택되는 화합물로 처리하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 단계;
(g) 하기 화학식 (V)의 화합물의 아민 보호기를 제거하여 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계;
(h) 하기 화학식 (VI)의 화합물을 염기의 존재하에 식 R1C(=O)Cl의 산 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(i) 하기 화학식 (VII)의 화합물의 카르복실산 보호기를 제거하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계
를 추가로 포함하는 것인 방법에 관한 것이다:
Figure 112008090748617-PCT00003
Figure 112008090748617-PCT00004
Figure 112008090748617-PCT00005
Figure 112008090748617-PCT00006
Figure 112008090748617-PCT00007
Figure 112008090748617-PCT00008
Figure 112008090748617-PCT00009
Figure 112008090748617-PCT00010
Figure 112008090748617-PCT00011
Figure 112008090748617-PCT00012
Figure 112008090748617-PCT00013
다른 구체예로, 본 발명은 하기 화학식 (XIII)의 화합물의 제조 방법으로서,
(a) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 이소프로필 마그네슘 할라이드, 이소프로필 리튬, 디이소프로필 아연 및 이소프로필 아연 할라이드로 구성된 군에서 선택되는 유기 금속 화합물, 바람직하게는 이소프로필 마그네슘 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 하기 화학식 (X)의 화합물을 리터 반응을 수행하기 위한 조건하에서 적어도 하나의 산 및 클로로아세토니트릴(상기 산 및 클로로아세토니트릴을 특정 순서없이 연속 투입 및 공동 투입하는 경우 모두가 고려됨)로 처리하는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008090748617-PCT00014
Figure 112008090748617-PCT00015
Figure 112008090748617-PCT00016
또 다른 구체예로, 본 발명은, 하기 화학식 (XIV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
(a) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 이소프로필 마그네슘 할라이드, 이소프로필 리튬, 디이소프로필 아연 및 이소프로필 아연 할라이드로 구성된 군에서 선택되는 유기 금속 화합물, 바람직하게는 이소프로필 마그네슘 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 하기 화학식 (X)의 화합물을 리터 반응을 수행하기 위한 조건하에서 적어도 하나의 산 및 클로로아세토니트릴(상기 산 및 클로로아세토니트릴을 특정 순서없이 연속 투입 및 공동 투입하는 경우 모두가 고려됨)로 처리하여 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하는 단계;
(c) 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 염기 및/또는 티오우레아, 바람직하게는 티오우레아로 처리하여 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(d) 임의로, 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 하기 화학식 (XIV)의 화합물의 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008090748617-PCT00017
Figure 112008090748617-PCT00018
Figure 112008090748617-PCT00019
Figure 112008090748617-PCT00020
그밖의 다른 구체예로, 본 발명은 하기 화학식 (XIIIa)의 화합물의 제조 방법으로서,
(a) 하기 화학식 (VIIIa)의 화합물을 이소프로필 마그네슘 할라이드, 이소프로필 리튬, 디이소프로필 아연 및 이소프로필 아연 할라이드로 구성된 군에서 선택되는 유기 금속 화합물, 바람직하게는 이소프로필 마그네슘 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (Xa)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 하기 화학식 (Xa)의 화합물을 리터 반응을 수행하기 위한 조건하에서 적어도 하나의 산 및 클로로아세토니트릴(상기 산 및 클로로아세토니트릴을 특정 순서없이 연속 투입 및 공동 투입하는 경우 모두가 고려됨)로 처리하는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008090748617-PCT00021
Figure 112008090748617-PCT00022
Figure 112008090748617-PCT00023
다른 구체예로, 본 발명은 하기 화학식 (XIVa)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
(a) 하기 화학식 (VIIIa)의 화합물을 이소프로필 마그네슘 할라이드, 이소프로필 리튬, 디이소프로필 아연 및 이소프로필 아연 할라이드로 구성된 군에서 선택되는 유기 금속 화합물, 바람직하게는 이소프로필 마그네슘 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (Xa)의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 하기 화학식 (Xa)의 화합물을 리터 반응을 수행하기 위한 조건하에서 적어도 하나의 산 및 클로로아세토니트릴(상기 산 및 클로로아세토니트릴을 특정 순서없이 연속 투입 및 공동 투입하는 경우 모두가 고려됨)로 처리하여 하기 화학식 (XIIIa)의 화합물을 제공하는 단계;
(c) 하기 화학식 (XIIIa)의 화합물을 염기 및/또는 티오우레아, 바람직하게는 티오우레아로 처리하여 하기 화학식 (XIVa)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(d) 임의로, 하기 화학식 (XIVa)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 하기 화학식 (XIVa)의 화합물의 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008090748617-PCT00024
Figure 112008090748617-PCT00025
Figure 112008090748617-PCT00026
Figure 112008090748617-PCT00027
Figure 112008090748617-PCT00028
또 다른 구체예로, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법으로서,
(a) 하기 화학식 (VIIIa)의 화합물을 이소프로필 마그네슘 할라이드, 이소프로필 리튬, 디이소프로필 아연 및 이소프로필 아연 할라이드로 구성된 군에서 선택되는 유기 금속 화합물, 바람직하게는 이소프로필 마그네슘 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (Xa)의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 하기 화학식 (Xa)의 화합물을 리터 반응을 수행하기 위한 조건하에서 적어도 하나의 산 및 클로로아세토니트릴(상기 산 및 클로로아세토니트릴을 특정 순서없이 연속 투입 및 공동 투입하는 경우 모두가 고려됨)로 처리하여 하기 화학식 (XIIIa)의 화합물을 제공하는 단계;
(c) 하기 화학식 (XIIIa)의 화합물을 염기 및/또는 티오우레아, 바람직하게는 티오우레아로 처리하여 하기 화학식 (XIVa)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(d) 임의로, 하기 화학식 (XIVa)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 하기 화학식 (XIVa)의 화합물의 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계;
(e) 하기 화학식 (XIVa)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하며; 그리고 임의로, 단계 (e)는 하기 단계들:
(f) 화학식 (XIVa)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을,
(i) 하기 화학식 (IVa)의 화합물,
(ii) 하기 화학식 (IVc)의 화합물 및
(iii) 하기 화학식 (IIa)의 화합물
로 구성된 군에서 선택되는 화합물로 처리하여 하기 화학식 (Va)의 화합물을 제공하는 단계;
(g) 화학식 (Va)의 화합물의 아민 보호기를 제거하여 하기 화학식 (VIa)의 화합물을 제공하는 단계;
(h) 화학식 (VIa)의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식
Figure 112008090748617-PCT00029
을 갖는 산 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (VIIa)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(i) 화학식 (VIIa)의 화합물의 카르복실산 보호기를 제거하여 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계
를 추가로 포함하는 것인 방법에 관한 것이다:
Figure 112008090748617-PCT00030
Figure 112008090748617-PCT00031
Figure 112008090748617-PCT00032
Figure 112008090748617-PCT00033
Figure 112008090748617-PCT00034
Figure 112008090748617-PCT00035
Figure 112008090748617-PCT00036
Figure 112008090748617-PCT00037
Figure 112008090748617-PCT00038
Figure 112008090748617-PCT00039
Figure 112008090748617-PCT00040
또 다른 구체예로, 본 발명은 하기 화학식 (XIIIa)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008090748617-PCT00041
그밖의 다른 구체예로, 본 발명은
(a) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 이소프로필 마그네슘 할라이드, 이소프로필 리튬, 디이소프로필 아연 및 이소프로필 아연 할라이드로 구성된 군에서 선택되는 유기 금속 화합물, 바람직하게는 이소프로필 마그네슘 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 하기 화학식 (X)의 화합물을 리터 반응을 수행하기 위한 조건하에서 적어도 하나의 산 및 클로로아세토니트릴(상기 산 및 클로로아세토니트릴을 특정 순서없이 연속 투입 및 공동 투입하는 경우 모두가 고려됨)로 처리하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된 하기 화학식 (XIII)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008090748617-PCT00042
Figure 112008090748617-PCT00043
Figure 112008090748617-PCT00044
또 다른 구체예로, 본 발명은
(a) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 이소프로필 마그네슘 할라이드, 이소프로필 리튬, 디이소프로필 아연 및 이소프로필 아연 할라이드로 구성된 군에서 선택되는 유기 금속 화합물, 바람직하게는 이소프로필 마그네슘 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 하기 화학식 (X)의 화합물을 리터 반응을 수행하기 위한 조건하에서 적어도 하나의 산 및 클로로아세토니트릴(상기 산 및 클로로아세토니트릴을 특정 순서없이 연속 투입 및 공동 투입하는 경우 모두가 고려됨)로 처리하여 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하는 단계;
(c) 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 염기 및/또는 티오우레아, 바람직하게는 티오우레아로 처리하여 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(d) 임의로, 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 화학식 (XIV)의 화합물의 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된 하기 화학식 (XIV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008090748617-PCT00045
Figure 112008090748617-PCT00046
Figure 112008090748617-PCT00047
Figure 112008090748617-PCT00048
그밖의 다른 구체예로, 본 발명은
(a) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 이소프로필 마그네슘 할라이드, 이소프로필 리튬, 디이소프로필 아연 및 이소프로필 아연 할라이드로 구성된 군에서 선택되는 유기 금속 화합물, 바람직하게는 이소프로필 마그네슘 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 하기 화학식 (X)의 화합물을 리터 반응을 수행하기 위한 조건하에서 적어도 하나의 산 및 클로로아세토니트릴(상기 산 및 클로로아세토니트릴을 특정 순서없이 연속 투입 및 공동 투입하는 경우 모두가 고려됨)로 처리하여 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하는 단계;
(c) 화학식 (XIII)의 화합물을 염기 및/또는 티오우레아, 바람직하게는 티오우레아로 처리하여 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 제공하는 단계;
(d) 임의로, 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 화학식 (XIV)의 화합물의 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계;
(e) 화학식 (XIV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하며; 그리고
임의로 단계 (e)는 하기 단계들:
(f) 화학식 (XIV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을,
(i) 하기 화학식 (IV)의 화합물,
(ii) 하기 화학식 (IVb)의 화합물 및
(iii) 하기 화학식 (II)의 화합물
로 구성된 군에서 선택되는 화합물로 처리하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 단계;
(g) 하기 화학식 (V)의 화합물의 아민 보호기를 제거하여 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계;
(h) 하기 화학식 (VI)의 화합물을 염기의 존재하에 식 R1C(=O)Cl의 산 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(i) 하기 화학식 (VII)의 화합물의 카르복실산 보호기를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계
를 추가로 포함하는 것인 방법에 의해 제조된 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008090748617-PCT00049
Figure 112008090748617-PCT00050
Figure 112008090748617-PCT00051
Figure 112008090748617-PCT00052
Figure 112008090748617-PCT00053
Figure 112008090748617-PCT00054
Figure 112008090748617-PCT00055
Figure 112008090748617-PCT00056
Figure 112008090748617-PCT00057
Figure 112008090748617-PCT00058
Figure 112008090748617-PCT00059
또 다른 구체예로, 본 발명은
(a) 하기 화학식 (VIIIa)의 화합물을 이소프로필 마그네슘 할라이드, 이소프로필 리튬, 디이소프로필 아연 및 이소프로필 아연 할라이드로 구성된 군에서 선택되는 유기 금속 화합물, 바람직하게는 이소프로필 마그네슘 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (Xa)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 하기 화학식 (Xa)의 화합물을 리터 반응을 수행하기 위한 조건하에서 적어도 하나의 산 및 클로로아세토니트릴(상기 산 및 클로로아세토니트릴을 특정 순서없이 연속 투입 및 공동 투입하는 경우 모두가 고려됨)로 처리하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된 하기 화학식 (XIIIa)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008090748617-PCT00060
Figure 112008090748617-PCT00061
Figure 112008090748617-PCT00062
또 다른 구체예로, 본 발명은
(a) 하기 화학식 (VIIIa)의 화합물을 이소프로필 마그네슘 할라이드, 이소프로필 리튬, 디이소프로필 아연 및 이소프로필 아연 할라이드로 구성된 군에서 선택되는 유기 금속 화합물, 바람직하게는 이소프로필 마그네슘 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (Xa)의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 하기 화학식 (Xa)의 화합물을 리터 반응을 수행하기 위한 조건하에서 적어도 하나의 산 및 클로로아세토니트릴(상기 산 및 클로로아세토니트릴을 특정 순서없이 연속 투입 및 공동 투입하는 경우 모두가 고려됨)로 처리하여 하기 화학식 (XIIIa)의 화합물을 제공하는 단계;
(c) 하기 화학식 (XIIIa)의 화합물을 염기 및/또는 티오우레아, 바람직하게는 티오우레아로 처리하여 하기 화학식 (XIVa)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(d) 임의로, 화학식 (XIVa)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 화학식 (XIVa)의 화합물의 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조된 하기 화학식 (XIVa)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008090748617-PCT00063
Figure 112008090748617-PCT00064
Figure 112008090748617-PCT00065
Figure 112008090748617-PCT00066
Figure 112008090748617-PCT00067
또 다른 구체예로, 본 발명은
(a) 하기 화학식 (VIIIa)의 화합물을 이소프로필 마그네슘 할라이드, 이소프로필 리튬, 디이소프로필 아연 및 이소프로필 아연 할라이드로 구성된 군에서 선택되는 유기 금속 화합물, 바람직하게는 이소프로필 마그네슘 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (Xa)의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 하기 화학식 (Xa)의 화합물을 리터 반응을 수행하기 위한 조건하에서 적어도 하나의 산 및 클로로아세토니트릴(상기 산 및 클로로아세토니트릴을 특정 순서없이 연속 투입 및 공동 투입하는 경우 모두가 고려됨)로 처리하여 하기 화학식 (XIIIa)의 화합물을 제공하는 단계;
(c) 하기 화학식 (XIIIa)의 화합물을 염기 및/또는 티오우레아, 바람직하게는 티오우레아로 처리하여 하기 화학식 (XIVa)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(d) 임의로, 하기 화학식 (XIVa)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 하기 화학식 (XIVa)의 화합물의 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계;
(e) 하기 화학식 (XIVa)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하며; 그리고
임의로, 단계 (e)는 하기 단계들:
(f) 화학식 (XIVa)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을,
(i) 하기 화학식 (IVa)의 화합물,
(ii) 하기 화학식 (IVc)의 화합물 및
(iii) 하기 화학식 (IIa)의 화합물
로 구성된 군에서 선택되는 화합물로 처리하여 하기 화학식 (Va)의 화합물을 제공하는 단계;
(g) 하기 화학식 (Va)의 화합물의 아민 보호기를 제거하여 하기 화학식 (VIa)의 화합물을 제공하는 단계;
(h) 하기 화학식 (VIa)의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식
Figure 112008090748617-PCT00068
을 갖는 산 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (VIIa)의 화합물을 제공하는 단계; 및
(i) 하기 화학식 (VIIa)의 화합물의 카르복실산 보호기를 제거하여 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계
를 추가로 포함하는 것인 방법에 의해 제조된 하기 화학식 (Ia)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008090748617-PCT00069
Figure 112008090748617-PCT00070
Figure 112008090748617-PCT00071
Figure 112008090748617-PCT00072
Figure 112008090748617-PCT00073
Figure 112008090748617-PCT00074
Figure 112008090748617-PCT00075
Figure 112008090748617-PCT00076
Figure 112008090748617-PCT00077
Figure 112008090748617-PCT00078
Figure 112008090748617-PCT00079
제조 방법
본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 상업적으로 입수할 수 있는 화합물, 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물로부터 출발하여 다양한 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 다수 화합물에 대한 일반적인 합성 경로가 이후 반응식들에 포함된다. 반응식에 예시되지 않은 보호 및 탈보호 단계가 이들 합성에 필요할 수 있으며, 단계들의 순서가 표적 분자중에 작용기를 수용하도록 변경될 수 있다는 것은 당업자들에게 자명하다.
반응식 2는 화학식 (VIII)의 화합물로부터 화학식 (XIV)의 화합물을 합성하는 것에 대해 설명한다. 화학식 (VIII)의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 당업자들에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (VIII)의 화합물을 유기 금속 화합물, 예컨대 이소프로필 마그네슘 할라이드, 이소프로필 리튬, 디이소프로필 아연 및 이소프로필 아연 할라이드, 바람직하게는 이소프로필 마그네슘 클로라이드와 반응시켜 화학식 (X)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 유기 금속 화합물에 대한 바람직한 할로겐화물은 브로마이드 및 클로라이드이다. 화학식 (X)의 화합물을 적어도 하나의 산, 예컨대 황산, 또는 빙초산 및 황산으로 처리한 후, 클로로아세토니트릴로 처리하여 화학식 (XIII)의 화합물을 제공한다. 화학식 (X)의 벤질 알콜의 산 처리로 화학식 (XI)의 카르보양이온(carbocation)이 제공되고, 이는 화학식 (XII)의 카르보양이온으로 재배열될 것으로 생각된다. 임의로, 화학식 (XII)의 카르보양이온이 생성되기 전에, 화학식 (X)의 벤질 알콜을 적어도 하나의 산 처리에 의해 상응하는 스티렌 유도체(즉, 하이드록실기의 제거 생성물)로 전환시킬 수 있다.
화학식 (XII)의 카르보양이온을 클로로아세토니트릴과 더 반응시켜 화학식 (XIII)의 클로로아세트아미드를 제공할 수 있으며, 이를 염기 및/또는 티오우레아, 바람직하게는 티오우레아와만 반응시킴으로써 화학식 (XIV)의 삼차 아민으로 전환시킬 수 있다. 이때 염기는 바람직하게는 수성 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 임의로, 화학식 (XIV)의 삼차 아민을 약제학적으로 허용가능한 산, 예컨대 염산과 반응시켜 약제학적으로 허용가능한 염으로 추가로 전환시킬 수 있다.
반응식 2
Figure 112008090748617-PCT00080
반응식 3은 화학식 (XIV)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 합성하는 것에 대해 설명한다. 화학식 (XIV)의 아민을 염기 및/또는 펩티드 커플링 시약의 존재하에, (i) 화학식 (IV)의 화합물; 또는 (ii) 화학식 (IVb)의 화합물; 또는 (iii) 화학식 (II)의 화합물과 커플링하여 화학식 (V)의 화합물을 제공할 수 있다. 펩티드 커플링 시약의 예에는 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드[DCC], 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드[EDCI], 및 그의 전체내용이 본 원에 참고로 포함되는 문헌 [Bodansky and Bodansky, Practice of Peptide Synthesis, 2nd ed., Springer-Verlag, Berlin (1994)]에 인용된 것들이 포함되나, 이들로만 제한되는 것은 아니다. 화학식 (V)의 화합물을 아민 염기로 처리하여 PG1의 아민 보호기를 절단함으로써 화학식 (VI)의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 DMF 중의 디에틸아민, 피페리딘, 모르폴린, 디사이클로헥실아민, p-디메틸아미노피리딘 또는 디이소프로필에틸아민을 비롯한 각종 아민 염기가 사용될 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물을 염기의 존재하에 식 R1COCl의 산과 커플링하여 화학식 (VII)의 화합물을 제공한다. 화학식 (VII)의 화합물의 카르복실산 보호기를 절단하여 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 절단 단계는 TFA, NaOH, LiOH, 탄산칼륨 등을 이용하여 수행할 수 있다.
반응식 3
Figure 112008090748617-PCT00081
반응식 4는 반응식 2에 예시된 것과 유사한 방법을 이용하여, 화학식 (VIIIa)의 화합물로부터 화학식 (XIVa)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 합성하는 것에 대해 추가로 설명한다.
반응식 4
Figure 112008090748617-PCT00082
반응식 5는 반응식 3에 예시된 것과 유사한 방법을 이용하여, 화학식 (XIVa)의 화합물로부터 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 합성하는 것에 대해 추가로 설명한다. 화학식 (VIIa)의 화합물의 카르복실산 보호기를 절단하여 화학식 (Ia)의 화합물을 제공할 수 있다. 절단 단계는 TFA를 사용하여 수행할 수 있다. 별법으로, 절단 단계는 염기, 예컨대 NaOH, LiOH, 탄산칼륨 등을 이용한 가수분해로 수행될 수도 있다. 본 발명자들은 탈보호 단계가 이루어지는 어떤 메카니즘에 대해서도 한정할 생각은 없다.
반응식 5
Figure 112008090748617-PCT00083
당업자들이라면 반응식 2 내지 5를 적절히 변경하여 본 발명에 따른 그밖의 다른 화합물 및 본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있음을 알 것이다.
실시예
달리 언급이 없으면, 이후 실시예에서는 하기 HPLC 조건이 이용되었다:
샘플 준비: 최종 생성물: 아세토니트릴 2 mL에 고체 2 내지 3 mg을 용해시킨다.
공정 샘플: 아세트산 1 내지 2 방울을 함유한 50:50 아세토니트릴:물 2 mL에 반응 혼합물 1 내지 2 방울을 용해시킨다.
칼럼: Agilent Eclipse XDB-C8, 5 μ, 4.6 × 150 mm
온도: 25 ℃
유속: 1.5 mL/분
이동상: 용매 A = 95% 아세토니트릴/5% H2O/0.05% TFA
용매 B = 95% H2O/5% 아세토니트릴/0.05% TFA
시간표: 시간 용매 A 용매 B
0.00 10.0% 90.0%
15.00 분 100.0% 0.00%
정지시간 = 20.0 분
후시간 = 5.0 분
검출기: 시그널 = 220 nm, Bw = 4; 기준 = 360 nm, Bw = 100
피크폭 > 0.1 분
슬릿 = 4 nm
주입량: 5 ㎕
실시예 1
1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-프로판올의 제조
약 0 내지 10 ℃로 유지되는 테트라하이드로푸란 (2.0M, 787.8 g, 1.62 mol) 중의 이소프로필 마그네슘 클로라이드의 용액에 4-플루오로벤즈알데하이드 (186.0 g, 1.50 mol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 0 내지 10 ℃에서 약 2 시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 약 5 내지 15 ℃로 유지되는 수 (1.06 ℓ) 중 빙초산 (126 ml) 용액이 충전된 3 ℓ 4-구 둥근바닥 플라스크 (기계적 교반기, 온도 프로브 및 질소 주입구가 장착되어 있음)로 약 70 분에 걸쳐 옮겼다. 플라스크 및 이송 라인을 THF를 함유한 퀀칭 용기(quench vessel)에서 헹구었다. 생성된 2 상 혼합물을 약 5 내지 15 ℃에서 약 15 분동안 교반한 후, 상을 분리하였다. 이어서, 유기상을 5% NaCl 용액으로 세척하였다.
유기상을 감압하에 농축하였다. 이 농축물에 빙초산 (253 g, 242 ml)을 첨가한 뒤, 감압하에서 더 농축하여 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-프로판올을 아세트산 중의 용액 (359 g, 338 ml)으로 수득하였다. 이 용액을 다음 합성 단계에 더 이상의 정제없이 사용하였다. 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-프로판올의 HPLC 체류 시간은 9.65 분이었다.
실시예 2
클로로-N-[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]아세트아미드의 제조
500 ml의 4-구 둥근바닥 플라스크에 기계적 교반기, 온도 프로브, 질소 주입구 및 125 ml 액체 부가 깔때기를 장착하였다. 플라스크에 제1 단계에서 제조한 아세트산 중의 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-프로판올 용액 (135 g, 127 mL)을 투입하였다. 그 다음에, 빙초산 (90 g, 85.8 ml)을 플라스크에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 약 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 125 ml 액체 부가 깔때기에 32% 황산 (83.7 g)을 부가하였다. 황산을 반응 혼합물에 적가하였다. 적가중에 반응 온도는 약 0 내지 10 ℃로 유지하였다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 약 40 분에 걸쳐 약 20 내지 25 ℃로 가온한 후, 약 20 내지 25 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 클로로아세토니트릴 (63.0 g)을 함유하고 있는 500 ml 둥근 바닥 플라스크로 약 55 분에 걸쳐 옮겼다. 이 동안 반응 온도는 약 20 내지 3O ℃로 유지하였다. 첨가 완료 후, 얻은 혼합물을 약 20 내지 30 ℃에서 약 3 시간동안 교반하였다. HPLC로 반응 완료를 조사하였다.
반응이 완료되었으면, 혼합물을 약 0 내지 5 ℃에서 물 (470 ml), 톨루엔 (62 ml) 및 헵탄 (62 ml)의 혼합물을 포함하고 있는 3 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 20 분에 걸쳐 옮겼다. 이 동안, 첨가되는 혼합물은 약 0 내지 10 ℃로 유지하였다. 첨가 완료 후, 얻은 2상 혼합물을 약 5 분간 교반한 후, 상을 분리하였다. 하부 수성상을 제거한 다음, 유기상을 5% 염화나트륨 용액 및 물로 연속 세척하였다. 헵탄 (178 g)을 유기상에 첨가한 뒤, 혼합물을 감압하에 증류시켜 약 53 ml의 증류물을 제거하였다. 배치를 약 20 내지 25 ℃로 서서히 냉각시켰다. 혼합물이 약 29 ℃에 다다르면, 생성물은 결정화하기 시작하였다. 혼합물을 약 20 내지 25 ℃에서 약 16 시간동안 교반한 다음, 약 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 혼합물을 여과한 후, 생성물을 헵탄으로 세척하였다. 생성물을 건조시켜 클로로-N-[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]아세트아미드를 백색 고체 (60.11 g, 96.4% HPLC 면적)로 수득하였다. HPLC 체류 시간 = 10.32 분. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.26 (s, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.17 (br s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 1.36 (s, 6H).
실시예 3
2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아민 하이드로클로라이드의 제조
에탄올 (125 ml) 및 아세트산 (55 ml) 중의 클로로-N-[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]아세트아미드 (71.4 g, 0.293 mol)의 용액을 약 78 내지 86 ℃에서 에탄올 (125 ml) 중의 티오우레아 (26.7 g, 0.351 mol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 얻은 혼합물을 약 80 내지 86 ℃에서 약 4 시간동안 교반하였다. HPLC로 반응 완료를 추적하였다.
반응이 완료되었으면, 혼합물을 약 20 내지 25 ℃로 냉각시킨 다음, 여과하였다. 반응 플라스크 및 필터 케이크를 에탄올로 헹군 후, 여액을 진공하에 농축하였다. 물 (약 200 ml) 및 톨루엔 (약 200 ml)을 첨가하고, 상을 철저히 혼합하였다. 상 분리 후, 상부 유기상을 버렸다. 하부 수성상에 톨루엔 (약 400 ml)을 첨가한 후, 얻은 혼합물을 약 5 내지 10 ℃로 냉각하였다. 수산화나트륨 용액 (50% w/w, 약 50 ml)을 적가하여 수성상의 pH를 약 13 내지 14로 조정하였다. 상 분리 후, 상부 유기층을 물로 세척하였다. 염산 용액 (37%, 53 g, 44 ml, 0.44 mol)을 유기 용액에 첨가한 뒤, 혼합물을 진공하에서 약 500 ml 부피가 되도록 농축하였다. 농축동안 물이 제거되어 생성물은 침전하기 시작하였다. 생성 혼합물을 약 15 ℃로 냉각한 후, 여과하였다. 생성물 케이크를 톨루엔으로 행군 후, 건조시켜 2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아민 하이드로클로라이드 (43.6 g, 87% HPLC 면적)를 제공하였다. HPLC 체류 시간 = 4.6 분. 1H NMR: (DMSO-d 6 , D2O 2 방울 함유, 300 MHz): δ 7.31-7.16 (m, 4H), 2.86 (s, 2 H), 1.20 (s, 6H).
실시예 4
4( S )-아미노-4-[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸카르바모일]부티르산 t-부틸 에스테르 (화합물 4)의 제조
Figure 112008090748617-PCT00084
반응식 6
Figure 112008090748617-PCT00085
화합물 1 [2(S)-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-펜탄디오산 5-t-부틸 에스테르] (161 g)을 톨루엔 (1 ℓ)에 현탁시켰다. 이소-부틸 클로로포르메이트 (59.5 g), N-메틸모르폴린 (91.7 g) 및 2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아민 (염산염으로서 88.7 g)을 5 내지 15 ℃에서 연속 첨가하였다. 약 1 시간내에 반응이 완료된 후, 톨루엔 용액을 물로 세척하여 디에틸아민 (66.2 g)으로 처리한 다음, 주변 온도에서 탈보호가 완료될 때까지 (2 내지 12 시간) 교반하였다. 생성물을 2N 염산으로 추출하고, 부산물을 헵탄으로 추출하여 제거하였다. 얻은 수용액을 탄산칼륨으로 처리하고, t-부틸 메틸 에테르 (TBME)로 추출하여 화합물 4를 TBME 중의 용액으로 수득하였다.
화합물 4의 또 다른 합성예:
화합물 1 [2(S)-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)펜탄디오산 5-t-부틸 에스테르] (1 g, 2.3 mmol)을 THF (5 mL) 및 DMF 1 방울과 합하여 0 ℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.328 g, 2.5 mmol)를 첨가하고, 용액을 약 30 분동안 교반한 다음, 농축하여 포움을 형성하였다. 얻은 폼을 THF에 용해시키고, 2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸아민 (0.864 g, 4.6 mmol)을 첨가하였다. HPLC로 반응이 완료된 것을 확인하고, 화합물 4를 분리하여 통상의 수성 후처리를 행하였다.
실시예 5
4( S )-[(바이페닐-4-카르보닐)아미노]-4-[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸카르바모일]부티르산 t-부틸 에스테르 (화합물 5)의 제조
Figure 112008090748617-PCT00086
화합물 4의 TBME 용액 (561 g, 20% 세기)에 트리에틸아민 (64.6 g) 및 바이페닐 카르보닐 클로라이드 (58.9 g, THF에 용해됨)를 15 내지 35 ℃에서 첨가하였다. 반응 완료 후 (1 내지 18 시간), 반응 혼합물을 묽은 HCl 용액, 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하여 농축시킨 다음, 화합물 5를 IPA/물 혼합물로부터 백색 결정 (131 g, 77% 수율)으로 침전시켰다. NMR 데이터: 1.35 - s, 6H, CH3; 1.40 - s, 9H, CH3; 2:10 - m, 2H, CH2; 2.20-2.30 - m, 2H, CH2, 2.90-3.10 - m, 2H, CH2; 4.50 - m, 1H, CH; 6.80-7.80 - m, 13H, Ph; 7.90 - d, 1H, NH.
실시예 6
4( S )-[(바이페닐-4-카르보닐)아미노]-4-[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸카르바모일]부티르산 (화합물 6)의 제조
Figure 112008090748617-PCT00087
톨루엔 (325 ml) 중의 화합물 5 (100 g)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 (TFA, 313 g)을 5 내지 20 ℃에서 첨가하였다. 얻은 용액을 주변 온도에서 반응이 완료될 때까지 (4 내지 6 시간) 교반하였다. TFA를 진공 증류로 제거하고, 용액을 에틸 아세테이트로 희석시킨 뒤, 수성 아세트산칼륨으로 세척하고, 헵탄을 첨가하여 결정화시킴으로써 화합물 6을 백색 고체 (82.7 g, 수율 92%; 순도 - 99.8% (HPLC 면적%); 강도 - 98.0%; ee - 99.0%)로 수득하였다. NMR 데이터: 1.37, 1.45 - s, 6H, CH3; 2.10 - m, 2H, CH2; 2.35-2.60 - m, 2H, CH2; 2.80-3.10 - d, 2H, CH2; 4.80 - q, 1H, CH; 6.80-7.80 - m, 13H, Ph; 7.90 - s, 2H, NH.
이상, 본 발명의 특정 구체예들을 예시하고 설명하였지만, 다양한 다른 변경 및 변형이 본 발명의 기술적 사상 및 영역을 벗어나지 않고 행해질 수 있다는 것을 당업자라면 명백히 알 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 영역 내에 속하는 이와 같은 모든 변경 및 변형은 이하 청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (XIII)의 화합물의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 이소프로필 마그네슘 할라이드, 이소프로필 리튬, 디이소프로필 아연 및 이소프로필 아연 할라이드로 구성된 군에서 선택되는 유기 금속 화합물로 처리하여 하기 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (b) 하기 화학식 (X)의 화합물을 리터(Ritter) 반응을 수행하기 위한 조건하에서 적어도 하나의 산 및 클로로아세토니트릴로 처리하는 단계
    를 포함하는 방법:
    Figure 112008090748617-PCT00088
    Figure 112008090748617-PCT00089
    Figure 112008090748617-PCT00090
    상기 식에서,
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, -(CH2)n-R11 또는 -O-(C1-C6) 알킬이고;
    R11은 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이며;
    n은 O, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기 금속 화합물이 이소프로필 마그네슘 클로라이드인 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 산은 황산을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 화학식 (XIII)의 화합물을 염기 및/또는 티오우레아로 처리하여 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (b) 임의로, 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 하기 화학식 (XIV)의 화합물의 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계
    를 더 포함하는 방법:
    Figure 112008090748617-PCT00091
    상기 식에서,
    R17 및 R18은 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 산이 염산인 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    (a) 화학식 (XIV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을,
    (i) 하기 화학식 (IV)의 화합물,
    (ii) 하기 화학식 (IVb)의 화합물 및
    (iii) 하기 화학식 (II)의 화합물
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물로 처리하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 하기 화학식 (V)의 화합물의 아민 보호기를 제거하여 하기 화학식 (VI)의 화합물을 제공하는 단계;
    (c) 하기 화학식 (VI)의 화합물을 염기의 존재하에 식 R1C(=O)Cl을 갖는 산 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (VII)의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (d) 하기 화학식 (VII)의 화합물의 카르복실산 보호기를 제거하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계
    를 더 포함하는 방법:
    Figure 112008090748617-PCT00092
    Figure 112008090748617-PCT00093
    Figure 112008090748617-PCT00094
    Figure 112008090748617-PCT00095
    Figure 112008090748617-PCT00096
    Figure 112008090748617-PCT00097
    Figure 112008090748617-PCT00098
    상기 식에서,
    R1은, 각각 하나 이상의 R5 또는 R6에 의해 임의로 치환된, 페닐, 헤테로아릴, 바이페닐, 바이사이클릭 아릴, 트리사이클릭 아릴, 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 트리사이클릭 헤테로아릴이고, R1이 1개 초과의 R5 또는 R6에 의해 치환되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R2는 수소, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, -(CH2)nR11, -OH 또는 -0-(C1-C6) 알킬이고;
    R5는 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -C(=O)-(C1-C6) 알킬, -C(=O)-아릴, -C(=O)-헤테로아릴, -SO2-(C1-C6) 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -NHSO2-(C1-C6) 알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHC(=O)-아릴, -NHC(=O)-헤테로아릴, -C(=O)NH-아릴, -C(=0)NH-헤테로아릴, (C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -S-(C1-C6) 알킬, -NH-(C1-C6) 알킬, -NHC(=O)-(C1-C6) 알킬, -C(=O)NH-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 사이클로알킬, -S-(C1-C6) 사이클로알킬, -NH-(C1-C6) 사이클로알킬, -NHC(=O)-(C1-C6) 사이클로알킬 또는 -C(=O)NH-(C1-C6) 사이클로알킬이고, 각 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R6에 의해 임의로 치환되며, R5가 1개 초과의 R6에 의해 치환되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R6은 수소, 할로겐, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -OH, -SH, -NR7R8, -C(=O)NR7R8, -NR8C(=O)R7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -C(=0)R7, -SO2-(C1-C6) 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, (C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -S-(C1-C6) 알 킬, -NH-(C1-C6) 알킬, -NHC(=0)-(C1-C6) 알킬, -C(=O)NH-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 사이클로알킬, -S-(C1-C6) 사이클로알킬, -NH-(C1-C6) 사이클로알킬, -NHC(=O)-(C1-C6) 사이클로알킬, -C(=O)NH-(C1-C6) 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -(C1-C6) 알킬-OR7, (C2-C6) 알키닐, (C2-C6) 알케닐, -0-(C1-C6) 알킬-사이클로알킬, -O-알케닐, 아릴로 치환된 -0-(C1-C6) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-아릴 또는 -S-헤테로아릴이며, 각 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 R13에 의해 임의로 치환되고, R6이 1개 초과의 R13에 의해 치환되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 사이클로알킬, -(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 사이클릭기를 형성할 수 있고;
    R11은 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이며;
    R13은 할로겐, -0-(C1-C6) 알킬, -CO2H, -OH, -CF3, 수소, (C1-C6) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 사이클로알킬, -OH로 치환된 사이클로알킬, -NH2로 치환된 아릴, -O-(C1-C6) 알킬로 치환된 아릴, -(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이고;
    R16은 (C1-C6) 알킬이며;
    R17 및 R18은 제1항에 정의된 바와 같고;
    PG1은 아민 보호기이며;
    PG2는 카르복실산 보호기이고;
    n은 O, 1, 2, 3 또는 4이다.
  7. 하기 화학식 (XIIIa)의 화합물의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 (VIIIa)의 화합물을 이소프로필 마그네슘 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (Xa)의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (b) 하기 화학식 (Xa)의 화합물을 적어도 하나의 산으로 처리한 후, 클로로아세토니트릴로 처리하는 단계
    를 포함하는 방법:
    Figure 112008090748617-PCT00099
    Figure 112008090748617-PCT00100
    Figure 112008090748617-PCT00101
  8. 제7항에 있어서, 상기 적어도 하나의 산은 황산을 포함하는 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 적어도 하나의 산은 빙초산 및 황산을 포함하는 것인 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 화학식 (XIIIa)의 화합물을 염기 및/또는 티오우레아로 처리하여 하기 화학식 (XIVa)의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (b) 임의로, 하기 화학식 (XIVa)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 하기 화학식 (XIVa)의 화합물의 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계
    를 더 포함하는 방법:
    Figure 112008090748617-PCT00102
  11. 제10항에 있어서, 상기 단계 (a)에서는 화학식 (XIIIa)의 화합물을 티오우레아로 처리하여 화학식 (XIVa)의 화합물을 제공하는 것인 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 산이 염산인 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 화학식 (XIVa)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을,
    (i) 하기 화학식 (IVa)의 화합물,
    (ii) 하기 화학식 (IVc)의 화합물 및
    (iii) 하기 화학식 (IIa)의 화합물
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물로 처리하여 하기 화학식 (Va)의 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 하기 화학식 (Va)의 화합물의 아민 보호기를 제거하여 하기 화학식 (VIa)의 화합물을 제공하는 단계;
    (c) 하기 화학식 (VIa)의 화합물을 염기의 존재하에 하기 식
    Figure 112008090748617-PCT00103
    을 갖는 산 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (VIIa)의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (d) 하기 화학식 (VIIa)의 화합물의 카르복실산 보호기를 제거하여 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계
    를 더 포함하는 방법:
    Figure 112008090748617-PCT00104
    Figure 112008090748617-PCT00105
    Figure 112008090748617-PCT00106
    Figure 112008090748617-PCT00107
    Figure 112008090748617-PCT00108
    Figure 112008090748617-PCT00109
    Figure 112008090748617-PCT00110
    상기 식에서,
    PG1은 아민 보호기이고;
    PG2는 카르복실산 보호기이며;
    R16은 (C1-C6) 알킬이다.
  14. 하기 화학식 (XIIIa)의 화합물:
    Figure 112008090748617-PCT00111
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 하기 화학식 (XIII)의 화합물:
    Figure 112008090748617-PCT00112
    상기 식에서,
    R17 및 R18은 제1항에 정의된 바와 같다.
  16. 제4항 또는 제5항에 따른 방법으로 제조된 하기 화학식 (XIV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008090748617-PCT00113
    상기 식에서,
    R17 및 R18은 제1항에 정의된 바와 같다.
  17. 제6항에 따른 방법으로 제조된 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112008090748617-PCT00114
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 제7항에 정의된 바와 같고,
    R17 및 R18은 제1항에 정의된 바와 같다.
  18. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 하기 화학식 (XIIIa)의 화합물:
    Figure 112008090748617-PCT00115
  19. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 하기 화학식 (XIVa)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008090748617-PCT00116
  20. 제19항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염이 염산염인 방법.
  21. 제13항에 따른 방법으로 제조된 하기 화학식 (Ia)의 화합물:
    Figure 112008090748617-PCT00117
  22. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 이소프로필 마그네슘 할라이드, 이소프로필 리튬, 디이소프로필 아연 및 이소프로필 아연 할라이드로 구성된 군에서 선택되는 유기 금속 화합물, 바람직하게는 이소프로필 마그네슘 클로라이드로 처리하여 하기 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 하기 화학식 (X)의 화합물을 리터 반응을 수행하기 위한 조건하에서 적어도 하나의 산 및 클로로아세토니트릴로 처리하여 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하는 단계;
    (c) 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 염기 및/또는 티오우레아로 처리하여 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 제공하는 단계;
    (d) 임의로, 하기 화학식 (XIV)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 하기 화학식 (XIV)의 화합물의 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계; 및
    (e) 하기 화학식 (XIV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 방법:
    Figure 112008090748617-PCT00118
    Figure 112008090748617-PCT00119
    Figure 112008090748617-PCT00120
    Figure 112008090748617-PCT00121
    Figure 112008090748617-PCT00122
    상기 식에서,
    R1은, 각각 하나 이상의 R5 또는 R6에 의해 임의로 치환된, 페닐, 헤테로아릴, 바이페닐, 바이사이클릭 아릴, 트리사이클릭 아릴, 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 트리사이클릭 헤테로아릴이고, R1이 1개 초과의 R5 또는 R6에 의해 치환되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R2는 수소, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, -(CH2)nR11, -OH 또는 -0-(C1-C6) 알킬이고;
    R5는 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -C(=O)-(C1-C6) 알킬, -C(=O)-아릴, -C(=O)-헤테로아릴, -SO2-(C1-C6) 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -NHSO2-(C1-C6) 알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHC(=O)-아릴, -NHC(=O)-헤테로아릴, -C(=O)NH-아릴, -C(=0)NH-헤테로아릴, (C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -S-(C1-C6) 알킬, -NH-(C1-C6) 알킬, -NHC(=O)-(C1- C6) 알킬, -C(=O)NH-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 사이클로알킬, -S-(C1-C6) 사이클로알킬, -NH-(C1-C6) 사이클로알킬, -NHC(=O)-(C1-C6) 사이클로알킬 또는 -C(=O)NH-(C1-C6) 사이클로알킬이고, 각 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 R6에 의해 임의로 치환되며, R5가 1개 초과의 R6에 의해 치환되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고;
    R6은 수소, 할로겐, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -OH, -SH, -NR7R8, -C(=O)NR7R8, -NR8C(=O)R7, -NR8CO2R7, -CO2R7, -C(=0)R7, -SO2-(C1-C6) 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2R7, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8, (C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 알킬, -S-(C1-C6) 알킬, -NH-(C1-C6) 알킬, -NHC(=0)-(C1-C6) 알킬, -C(=O)NH-(C1-C6) 알킬, -0-(C1-C6) 사이클로알킬, -S-(C1-C6) 사이클로알킬, -NH-(C1-C6) 사이클로알킬, -NHC(=O)-(C1-C6) 사이클로알킬, -C(=O)NH-(C1-C6) 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -(C1-C6) 알킬-OR7, (C2-C6) 알키닐, (C2-C6) 알케닐, -0-(C1-C6) 알킬-사이클로알킬, -O-알케닐, 아릴로 치환된 -0-(C1-C6) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-아릴 또는 -S-헤테로아릴이며, 각 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 알케닐 또는 알키닐은 하나 이상의 R13에 의해 임의로 치환되고, R6이 1개 초과의 R13에 의해 치환되는 경우, 치 환기는 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 사이클로알킬, -(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이거나, 또는 R7 및 R8은 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 사이클릭기를 형성할 수 있고;
    R13은 할로겐, -0-(C1-C6) 알킬, -CO2H, -OH, -CF3, 수소, (C1-C6) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 사이클로알킬, -OH로 치환된 사이클로알킬, -NH2로 치환된 아릴, -O-(C1-C6) 알킬로 치환된 아릴, -(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이며;
    R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6) 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, -(CH2)n-R11 또는 -O-(C1-C6) 알킬이고;
    R11은 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이며;
    n은 O, 1, 2, 3 또는 4이다.
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