MX2008015396A - Metodos para preparar derivados de acido glutamico y sus intermedios. - Google Patents

Metodos para preparar derivados de acido glutamico y sus intermedios.

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Abstract

La presente invención se relaciona con métodos novedosos para la preparación de derivados de ácido glutámico y sus intermedios, y tales compuestos preparados por los métodos novedosos.

Description

MÉTODOS PARA PREPARAR DERIVADOS DE ÁCIDO GLUTÁMICO Y SUS INTERMEDIOS A lo largo de esta solicitud, se hace referencia a varias publicaciones. Las descripciones de estas publicaciones se incorporan en su totalidad como referencia en esta solicitud con el fin de describir más completamente el estado de la técnica como se conoce por aquellos expertos hasta la fecha de la invención descrita y reivindicada aquí.
Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad bajo el 35 U.S.C. §1 19(e) para la Solicitud de Patente Estadounidense No. de Serie 60/810,292 presentada en Junio 2, 2006 y se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
Campo de la Invención La presente invención se relaciona con métodos novedosos para la preparación de derivados de ácido glutámico y sus intermedios. Los derivados de ácido glutámico son útiles como inhibidores de metaloproteinasa.
Antecedente de la Invención Las metaloproteinasas, que incluyen metaloproteinasas de matriz y agrecanasas, se conocen por tener un papel en la degradación del tejido conectivo. Las metaloproteinasas de matriz ("MMP") constituyen una superfamilia de enzimas proteolíticas que se relacionan genéticamente y son capaces de degradar casi todos °los constituyentes de la matriz extracelular y la membrana básica que restringe el movimiento celular. Las agrecanasas son miembros de la familia de proteínas ADAMTS (una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina). La agrecanasa-1 y agrecanasa-2 se han designado ADAMTS-4 y ADAMTS-5, respectivamente (Tang B.L., Int J Biochem Cell Biol 2001 , 33, 33-44).
La familia ADAMTS está involucrada en la división del agrecano, un componente de cartílago también conocido como proteoglicano sulfato condroitina de agregación grande (Abbaszade I. et al., J Biol Chem 1999, 274, 23443-23450), procesamiento de procolágeno (Colige A. et al., Proc Nati Acad Csi USA 1997, 94, 2374-2379), angiogenia (Vázquez F. et al., J Biol Chem 1999, 274, 23349-23357), inflamación (Kuno K. et al., J Biol Chem 1997, 272, 556-562) e invasión de tumor (Masui T. et al., J Biol Chem 1997, 272, 556-562). También se ha mostrado el MMP por dividir el agrecano.
La pérdida de agrecano ha estado implicada en la degradación de cartílago articular en enfermedades artríticas, por ejemplo la osteoartritis es una enfermedad debilitante que afecta por lo menos a 30 millones de norteamericanos. La degradación del cartílago articular y el dolor crónico resultante puede reducir de forma severa la calidad de vida. Una característica importante e inicial del proceso osteoartrítico es la pérdida de agrecano de la matriz extracelular, que resulta en deficiencia en las características bioquímicas del cartílago. De la misma manera, se conoce que el MMP y las agrecanasas juegan un papel en muchos trastornos en los que ocurre la degradación o destrucción de la proteína extracelular, tal como cáncer, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica ("COPD"), aterosclerosis, degeneración macular relacionada con la edad, infarto del miocardio, úlcera de cornea y otras enfermedades de superficie ocular, hepatitis, aneurismas aórticos, tendonitis, enfermedades del sistema nervioso central, cicatrización anormal de heridas, angiogenia, reestenosis, cirrosis, esclerosis múltiple, glomerulonefritis, enfermedad del anfitrión versus injerto, diabetes, enfermedad inflamatoria del intestino, choque, degradación de disco intervertebral, apoplejía, osteopenia, y enfermedades periodontales.
Los derivados de ácido glutámico y su preparación se describen en las solicitudes de Patente U.S. comúnmente asignadas Nos. de Serie 60/697,590, presentada en Julio 1 1 , 2005, y 60/726,441 , presentada en Octubre 13, 2005, y en la WO2007/008994 y la WO/2007/044100.
En un intento por sintetizar un intermedio clave XlVa de acuerdo con el Esquema 1 , este encuentra que la etapa Grignard es difícil de controlar. Por ejemplo, la formación del reactivo Grignard 8 algunas veces no es confiable. Adicionalmente, es difícil evitar o limitar la formación del producto de homoacoplamiento 9. Así, subsiste la necesidad de encontrar un método más eficiente que pueda ser adecuado para la fabricación comercial de los derivados de ácido glutámico y sus intermedios.
Esquema 1 XiVa Mita Breve descripción de la Invención En un aspecto, la invención proporciona métodos novedosos como se describe en las reivindicaciones adjuntas para preparar un compuesto de la fórmula (I) y sus intermedios, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: es fenilo, heteroarilo, bifenilo, arilo bicíclico, arilo tricíclico, heteroarilo bicíclico, o heteroarilo tricíclico, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de R5 o R6, y cuando R-, se sustituye con más de uno de R5 o R6, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; R2 es hidrógeno, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(CH2)nRii, -OH, o - O-alquilo (CrC6); R5 es arilo, heteroarilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -C(=0)-alquilo (C C6), -C(=0)-arilo, - C(=0)-heteroarilo, -S02-alquilo (C C6), -S02-arilo, -S02-heteroarilo, -S02NH- arilo, -S02NH-heteroarilo, -NHS02-alquilo (C C6), -NHS02-arilo, -NHS02- heteroarilo, -NHC(=0)-arilo, -NHC(=0)-heteroarilo, -C(=0)NH-arilo, -C(=0)NH- heteroarilo, alquilo (CrC6), -O-alquilo (C C6), -S-alquilo (C C6), -NH-alquilo (C C6), -NHC(=0)-alquilo (C C6), -C(=0)NH-alquilo (C C6), -O-cicloalquilo (C C6), - S-cicloalquilo (C C6), -NH-cicloalquilo (C Ce), -NHC(=0)-cicloalquilo (C C6), o - C(=0)NH-cicloalquilo (C^Ce); cada alquilo, arilo, cicloalquilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R6, y cuando R5 se sustituye con más de un R6, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; R6 es hidrógeno, halógeno, -CN, -OCF3, -CF3, -N02, -OH, -SH, -NR7R8, -C(=0)NR7R8, - NR8C(=0)R7, -NR8C02R7, -C02R7, -C(=0)R7, -S02-alquilo (C C6), -S02-arilo, - S02-heteroarilo, -S02R7, -NR7S02R8, -S02NR7R8; alquilo (C C6), -O-alquilo (Cr C6), -S-alquilo (C C6), -NH-alquilo (C C6), -NHC(=0)-alquilo (C C6), -C(=0)NH- alquilo (CrC6), -O-cicloalquilo (CrC6), -S-cicloalquilo (C C6), -NH-cicloalquilo (C C6), -NHC(=0)-cicloalquilo (C C6), -C(=0)NH-cicloalquilo (C C6), heterocicloalquilo, -alquilo (Ci-C6)-OR7, alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), -O- alquilo (Ci-C6)-cicloalquilo, -O-alquenilo, -O-alquilo (C C6) sustituido con arilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)„-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -S- arilo, o -S-heteroarilo; cada alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquenilo, o alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más de R13, y cuando R6 se sustituye con más de un R13, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C Ce), arilo, heteroarilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo, -(CH2)n-ar¡lo, o -(CH2)n-heteroarilo; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren pueden formar un grupo cíclico de cinco- a siete-miembros que contiene hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O, o S; R 3 es halógeno, -O-alquilo (C Ce), -C02H, -OH, -CF3, hidrógeno, alquilo (C C6), arilo, heteroarilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con -OH, arilo sustituido con -NH2, arilo sustituido con -O-alquilo (CrC6), -(CH2)n- arilo, o -(CH2)n-heteroarilo; R17 y Ríe son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -OCF3, -CF3, - N02, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -(CH2)nRi i , o -O-alquilo (C C6); Rn es arilo, heteroarilo, o cicloalquilo; y n es 0, 1 , 2, 3, 0 4.
En otro aspecto, la invención proporciona derivados de ácido glutámico y sus intermedios, o sus sales farmacéuticamente aceptables preparados por tales métodos novedosos.
Descripción Detallada de la Invención Definiciones Todo lo dicho de un grupo, tal como alquilo, se entiende para los propósitos de esta especificación para abarcar ambas formas sustituidas y no sustituidas.
El término "alquilo", como se utiliza aquí, si se utiliza solo o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifática saturada sustituida o no sustituida e incluye, pero no se limita a, cadenas rectas y ramificadas que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, o en algunos casos, de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se especifique explícitamente de otra forma. Por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, i-butilo y t-butilo son abarcados por el término "alquilo." alquilo-(d-C6) incluye grupos alifáticos de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 carbonos.
Específicamente incluidos dentro de la definición de "alquilo" son aquellas cadenas de hidrocarburo alifático que se sustituyen opcionalmente. En una modalidad, un alquilo se sustituye opcionalmente con uno o más de los siguientes grupos: -V-halógeno, -V-alquilo-(CrC6), -V-alquenilo-(C2-C6), -V-alquinilo-(C2-C6), -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHS02R', -V-NR,C(=0)R', -V-NHCQ2R', -V-N02, -V-S02N(R')2, -V-S02R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-C02R', -V-C(=0)N(R')2, o -V-CN, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo-(C C6) no sustituido, o arilo no sustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o alquilo-(C C6). Cada tal grupo que sirve como sustituyente opcional puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono.
El número de átomos de carbono como se utiliza en las definiciones aquí se refiere a estructura de carbono y ramificación de carbono, pero no incluye átomos de carbono de los sustituyentes, tal como sustituciones alcoxi y similares.
El término "alquenilo", como se utiliza aquí, si se utiliza solo o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburo etilénicamente insaturada sustituida o no sustituida e incluye, pero no se limita a, cadenas rectas y ramificadas que tienen 2 a 8 átomos de carbono y que contienen por lo menos un enlace doble. En una modalidad, el grupo funcional alquenilo tiene 1 o 2 enlaces dobles. Tales grupos funcionales alquenilo pueden existir en las conformaciones E o Z y los compuestos de esta invención incluyen ambas conformaciones. Alquenilo (C2-C6) incluye una cadena recta o ramificada de 2 a 6 carbonos que tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Específicamente incluidos dentro de la definición de "alquenilo" están aquellas cadenas de hidrocarburo alifáticas que se sustituyen opcionalmente. En una modalidad, un heteroátomo, tal como O, S o N, adherido a un alquenilo no se adhiere a un átomo de carbono que está unido a un enlace doble. En una modalidad, un alquenilo se sustituye opcionalmente con uno o más de los siguientes grupos: -V-halógeno, -V-alquilo (C C6), -V-alquenilo-(C2-C6), -V-alquinilo-(C2-C6), -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHS02R', -V-NR'COR', -V-NHC02R', -V-N02, -V-S02N(R*)2, -V-S02R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-C02R', -V-C(=0)N(R')2, o -V-CN, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo-(d-C6) no sustituido, o arilo no sustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o alquilo-(CrC6). Cada tal grupo que sirve como sustituyente opcional puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono.
El término "alquinilo", como se utiliza aquí, si se utiliza solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo funcional hidrocarburo que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Alquinilo (C2-C6) incluye una cadena recta o ramificada de 2 a 6 carbonos que tiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. En una modalidad, un alquinilo se sustituye opcionalmente con uno o más de los siguientes grupos: -V-halógeno, -V-alquilo-(C C6), -V-alquenilo-(C2-C6), -V-alquinilo-(C2-C6), -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHS02R', -V-NR'C(0)R', -V-NHC02R', -V-N02, -V-S02N(R')2, -V-S02R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-C02R\ -V-C(=0)N(R')2, o -V-CN, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo-(C C6) no sustituido, o arilo no sustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o alquilo-(C C6). Cada tal grupo que sirve como sustituyente opcional puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico, tricíclico, fusionado, puenteado, o espiro monovalente saturado, en donde los átomos de carbono se localizan adentro o afuera del sistema de anillo, por ejemplo, de 3-15 átomos de carbono. Cualquier posición de anillo adecuada del grupo funcional cicloalquilo se puede ligar covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de grupos funcionales cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, espiro[4.5]decanilo, y homólogos, isómeros, y similares. Cicloalquilo C3-C6 incluye anillos saturados, monocíclicos de 3 a 6 carbonos. En una modalidad, un cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más de los siguientes grupos: -V-halógeno, -V-alquilo (CrC6), -V-alquenilo-(C2-C6), -V-alquinilo (C2-C6), -V- {R)2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHS02R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHC02R', -V-N02, -V-S02N(R')2, -V-S02R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-C02R', -V-C(=0)N(R')2, o -V-CN, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo-(C C6) no sustituido, o arilo no sustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o alquilo-(C C6). Cada tal grupo que sirve como sustituyente opcional puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono.
"Heteroarilo" se refiere a un anillo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de oxígeno, nitrógeno, y azufre en el anillo y se pueden fusionar con un anillo carbocíclico o heterocíclico en cualquier posición posible (por ejemplo fusionado a uno o más anillos carbocíclico o heterocíclico, cada uno tiene 5-8 átomos en el anillo, el anillo heterocíclico fusionado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de oxígeno, nitrógeno, y azufre en el anillo). Grupos heteroarilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, furanoilo, furazanilo, homopiperazinilo, imidazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolinilo. tiadiazinilo, tiadiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, y triazolilo. En una modalidad, un heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más de los siguientes grupos: -V-halógeno, -V-alquilo (C C6), -V-alquenilo-(C2-C6), -V-alquinilo-(C2-C6), -V-N(R')2, metilenodioxó, etilenodioxo, -V-NHS02R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHC02R', -V-N02, -V-S02N(R')2, -V-S02R\ -V-OR', -V-C(=0)R\ -V-C02R',.-V-C(=0)N(R')2, o -V-CN, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo-(C C6) no sustituido, o arilo no sustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o alquilo-(C C6). Cada tal grupo que sirve como sustituyente opcional puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o sistema de anillo que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, cada uno del anillo o sistema de anillo es de 5 a 7-miembros. Grupos heterocicloalquilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, azepanilo, . azetidinilo, aziridinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranoilo, y tiomorfolinilo. En una modalidad, un heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno o más de los siguientes: -V-halógeno, -V-alquilo-(CrC6), -V-alquenilo-(C2-C6), -V-alquinilo(C2-C6), -V-N(R')2, metilenodioxó, etilenodioxo, -V-NHS02R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHC02R', -V-N02, -V-S02N(R')2, -V-S02R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-C02R', -V-C(=0)N(R')2, o -V-CN, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo (C^Ce) no sustituido, o arilo no sustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o alquilo (C C6). Cada tal grupo que sirve como sustituyente opcional puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono.
El término "arilo" como se utiliza aquí como un grupo o parte de un grupo se refiere a un sistema de anillo carbocíclico aromático, por ejemplo, de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, que se puede sustituir opcionalmente. Un grupo arilo se pueden fusionar con un anillo carbocíclico o heterocíclico en cualquier posición posible (por ejemplo fusionado a uno o más anillos carbocíclico o heterocíclico, cada uno tiene 5-8 átomos en el anillo, el anillo heterocíclico fusionado que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de oxígeno, nitrógeno, y azufre en el anillo). "Fenilo", como se utiliza aquí, si se utiliza solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo fenilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, un grupo arilo tal como fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más de los siguientes: -V-halógeno, -V-alquilo-(C C6), -V-alquenilo-(C2-C6), -V-alquinilo-(C2-C6), -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHS02R\ -V-NR'C(=0)R', -V-NHC02R', -V-N02, -V-S02N(R')2, -V-S02R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-C02R', -V-C(=0)N(R')2, o -V-CN, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo-(C C6) no sustituido, o arilo no sustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o alquilo-(CrC6). Cada tal grupo que sirve como sustituyente opcional puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono.
El término "bifenilo" como se utiliza aquí se refiere a dos grupos fenilo conectados a un sitio de carbono en cada anillo. En una modalidad, uno o ambos grupos fenilo independientemente se sustituye opcionalmente con uno o más de los siguientes grupos: -V-halógeno, -V-alquilo (C C6), -V-alquenilo-(C2-C6), -V-alquinilo-(C2-C6), -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHS02R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHC02R\ -V-N02, -V-S02N(R')2, -V-S02R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-C02R', -V-C(=0)N(R')2, o -V-CN, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo (C C6) no sustituido, o arilo no sustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o alquilo (C^Ce). Cada tal grupo que sirve como sustituyente opcional puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono.
El término "biarilo" como se utiliza aquí se refiere a dos grupos arilo conectados a un sitio de carbono en cada anillo. En una modalidad, uno o ambos grupos arilo independientemente se sustituyen opcionalmente con uno o más de los siguientes grupos: -V-halógeno, -V-alquilo (CrC6), -V-alquenilo-(C2-C6), -V-alquinilo-(C2-C6), -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHS02R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHC02R', -V-N02, - V-S02N(R')2, -V-SO2R', -V-OR', -V-C(=0)R\ -V-C02R',:V-C(=0)N(R')2 o -V-CN, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo-(CrC6) no sustituido, o arilo no sustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o alquilo (CrC6). Cada tal grupo que sirve como sustituyente opcional puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono.
El término "arilo bicíclico" como se utiliza aquí se refiere a dos grupos carbocíclico fusionados, en donde uno o ambos de los grupos carbocíclico es aromático. Por ejemplo, un arilo bicíclico puede contener de 8 a 12 átomos en el anillo. En una modalidad, uno o ambos grupos carbocíclico del arilo bicíclico independientemente se sustituyen opcionalmente con uno o más de los siguientes grupos: -V-halógeno, -V-alquilo-(Ci-C6), -V-alquenilo-(C2-C6), -V-alquinilo-(C2-C6), -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHS02R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHC02R', -V-N02, -V-S02N(R')2, -V-S02R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-C02R', -V-C(=0)N(R')2, o -V-CN, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo-(CrC6) no sustituido, o arilo no sustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o alquilo-(C C6). Cada tal grupo que sirve como sustituyente opcional puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono.
El término "arilo tricíclico" como se utiliza aquí se refiere a tres grupos carbocíclico fusionados, en donde dos o tres de los grupos carbocíclico es aromático. Por ejemplo, un arilo tricíclico puede contener de 13 a 18 átomos en el anillo. En una modalidad, uno o más de los grupos carbocíclico del arilo tricíclico independientemente se sustituyen opcionalmente con uno o más de los siguientes grupos: -V-halógeno, -V-alquilo-(C C6), -V-alquenilo-(C2-C6), -V-alquinilo-(C2-C6), -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHS02R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHC02R', -V-N02, -V-S02N(R')2, -V-S02R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-C02R\ -V-C(=0)N(R')2, o -V-CN, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo-(d-C6) no sustituido, o arilo no sustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o alquilo-(C C6). Cada tal grupo que sirve como sustituyente opcional puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono.
El término "heteroarilo bicíclico" como se utiliza aquí se refiere a dos grupos cíclicos fusionados, en donde uno o ambos de los grupos cíclicos es aromático y contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de O, S, y N. Por ejemplo, un heteroarilo bicíclico puede contener de 8 a 12 átomos en el anillo, y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S en cada anillo. En una modalidad, uno o ambos grupos cíclicos independientemente se sustituyen opcionalmente con uno o más de los siguientes grupos: -V-halógeno, -V- alquilo-(C C6), -V-alquenilo-(C2-C6), -V-alquinilo-(C2-C6), -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHS02R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHC02R', -V-N02, -V-SQ2N(R')2, -V-S02R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-C02R', -V-C(=0)N(R')2 o -V-CN, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo-(C C6) no sustituido, o arilo no sustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o alquilo-(C C6). Cada tal grupo que sirve como sustituyente opcional puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono.
El término "heteroarilo tricíclico" como se utiliza aquí se refiere a tres grupos cíclicos fusionados, en donde dos o tres de los grupos cíclicos es aromático y por lo menos un grupo aromático contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, y N. Por ejemplo, un arilo tricíclico puede contener de 13 a 18 átomos en el anillo, y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N, y S en cada anillo. En una modalidad, los grupos cíclicos se sustituyen independientemente con uno o más de los siguientes grupos: -V-halógeno, -V-alquilo-(C C6), -V-alquenilo-(C2-C6), -V-alquinilo-(C2-C6), -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHS02R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHC02R', -V-N02, -V-S02N(R')2, -V-S02R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-C02R', -V-C(=0)N(R')2, o -V-CN, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo-(C C6) no sustituido, o arilo no sustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o alquilo-(C C6). Cada tal grupo que sirve como sustituyente opcional puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono.
Un grupo funcional opcionalmente sustituido se puede sustituir con uno o más sustituyentes, ejemplos de los cuales son como se ilustran aquí. En una modalidad, un grupo funcional "opcionalmente sustituido" se sustituye con uno o más de los siguientes: -V-halógeno, -V- alquilo-(CrC6), -V-alquenilo-(C2-C6), -V-alquinilo-(C2-C6), -V-N(R')2, metilenodioxo, etilenodioxo, -V-NHS02R', -V-NR'C(=0)R', -V-NHC02R\ -V-N02, -V-S02N(R')2, -V-S02R', -V-OR', -V-C(=0)R', -V-C02R', -V-C(=0)N(R')2, o -V-CN, en donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo-(C C6) no sustituido, o arilo no sustituido; y en donde cada V es independientemente un enlace o alquilo-(C C6). Cada tal grupo que sirve como sustituyente opcional puede contener hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono.
Cuando tales grupos funcionales son sustituidos, por ejemplo, ellos pueden típicamente ser mono-, di-, tri- o persustituidos. Ejemplos para un sustituyente halógeno incluyen 1-bromo vinilo, 1 -fluorovinilo, 1 ,2-difluorovinilo, 2,2-difluorovinilo, 1 ,2,2-trifluorovinilo, 1 ,2-dibromoetano, 1 ,2 difluoroetano, 1 -fluoro-2-bromoetano, CF2F3, CF2CF2CF3, y similares.
El término halógeno incluye bromo, cloro, flúor, y yodo.
Por simplicidad, los puntos de conexión ("-") no se representan. Cuando un átomo o compuesto se describe para definir una variable, se entiende que éste está destinado a reemplazar la variable en una forma para satisfacer la valencia del átomo o compuesto. Por ejemplo, si "X*" es C(R*)=C(R*), ambos átomos de carbono forman una parte del anillo con el fin de satisfacer sus respectivas valencias. En forma similar, cuando están presentes los sustituyentes divalentes, se entiende que ellos no se limitan al orden listado, por ejemplo, como se utiliza en esta especificación "OCH2" abarca CH20 y OCH2.
El término "grupo protector amina" como se utiliza aquí se refiere a un grupo funcional que bloquea temporalmente un sitio reactivo amina en un compuesto. Generalmente, este se hace de tal manera que una reacción química se pueda llevar a cabo en otro sitio reactivo en un compuesto multifuncional o para de otra forma estabilizar la amina. En una modalidad, un grupo protector amina se remueve selectivamente mediante una reacción química. Un grupo protector amina de ejemplo es un grupo protector 9-fluorenilmetoxicarbonilo. Otro grupo protector amina de ejemplo es un grupo organoxicarbonilo, es decir cuando la amina se protege como un carbamato. Los carbamatos incluyen, sin limitación, carbamato de t-butilo, carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 2,2,2-tricloroetilo, carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo, carbamato de 1 ,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, carbamato de bencilo, carbamato de p-metoxibencilo, carbamato de p-nitrobencilo, carbamato de p-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, y carbamato de 2,4-diclorobencilo. Ver, Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley & Sons (1999).
El término "grupo protector de ácido carboxílico" como se utiliza aquí se refiere a un grupo funcional que bloquea temporalmente un sitio reactivo de ácido carboxilico en un compuesto. De manera general, esto se hace de tal manera que se pueda llevar a cabo una reacción química en otro sitio reactivo en un compuesto multifuncional o para estabilizar de otra forma el ácido carboxilico. En una modalidad, un grupo protector de ácido carboxilico se puede remover selectivamente mediante una reacción química. Un grupo protector de ácido carboxilico de ejemplo es un grupo protector de éster alquilo, tal como un éster de tere-butilo. Ver, Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley & Sons (1999).
El término "trastorno relacionado con metaloproteinasa" se utiliza aquí para referirse a una afección para la que podría ser benéfico modular la actividad de la metaloproteinasa. Trastornos relacionados con la metaloproteinasa de ejemplo incluyen, sin limitación, trastornos artríticos, osteoartritis, cáncer, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aterosclerosis, degeneración macular relacionada con la edad, infarto del miocardio, úlcera de cornea y otras enfermedades de superficie ocular, hepatitis, aneurismas aórticos, tendonitis, enfermedades del sistema nervioso central, cicatrización anormal de heridas, angiogenia, reestenosis, cirrosis, esclerosis múltiple, glomerulonefritis, enfermedad del anfitrión versus injerto, diabetes, enfermedad inflamatoria del intestino, choque, degradación de disco intervertebral, apoplejía, osteopenia, y enfermedades periodontales.
El término "modulador de metaloproteinasa" se refiere a un compuesto que es capaz de modular la expresión de una metaloproteinasa. Por ejemplo, un modulador de metaloproteinasa puede mejorar la expresión de metaloproteinasa. Un modulador de metaloproteinasa también puede ser un inhibidor de una metaloproteinasa.
El término "aislado y purificado" como se utiliza aquí se refiere a un aislado que se separa de los otros componentes de una mezcla de reacción o una fuente natural. En ciertas modalidades, el aislado contiene por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 55%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 65%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 80%, por los menos aproximadamente 85%, por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 95%, o por lo menos aproximadamente 98% del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto por peso del aislado.
Como se utiliza aquí, un compuesto de la invención incluye su sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí se refiere a una sal de un ácido y un átomo de nitrógeno básico de un compuesto de la presente invención. Las sales de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, clorhidrato, bromuro, bromhidrato, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, canforsulfonato, naptalenosulfonato, propionato, sucinato, fumarato, maleato, malonato, mandelato, malato, ftalato, y pamoato. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza aquí también se refiere a una sal de un compuesto de la presente invención que tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional ácido carboxilico, y una base. Bases de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de metales álcali que incluyen sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tal como aluminio y zinc; amoniaco, aminas orgánicas tales como mono-, di-, o tri-alquilaminas hidroxilo sustituidas o no sustituidas, diciclohexilamina; amina tributilo; piridina; N-metilo, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris-(2-OH-alquilamina-íCi-Ce)), tal como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; y aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable" también incluye un hidrato de un compuesto de la presente invención.
El término "sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente" como se utiliza aquí significa que el compuesto contiene no más de aproximadamente 10% por peso de su enantiómero opuesto correspondiente. En otras modalidades, el compuesto que es sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente contiene no más de aproximadamente 5%, no más de aproximadamente 1%, no más de aproximadamente 0.5%, o no más de aproximadamente 0.1% por peso de su enantiómero opuesto correspondiente. Un enantiómero que está sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente incluye un compuesto que se ha aislado y purificado se ha preparado sustancialmente libre de su enantiómero opuesto correspondiente.
El término "tautómero" como se utiliza aquí se refiere a compuestos producidos por el fenómeno en donde un protón de un átomo de una molécula cambia a otro átomo. Ver, Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, páginas 69-74 (1992).
Las siguientes abreviaturas como se utiliza aquí significan: Ac es acetato; ACN es acetonitrilo; Boc es carbamato de t-butilo; Bu es butilo; DMF es dimetilformamida; DMSO es dimetilsulfóxido; Et es etilo; HPLC es cromatografía líquida de alta presión; IPA es alcohol isopropílico; Me es metilo; NMM es N-metilmorfolina; RMN es resonancia magnética nuclear; TBME es éter de metil t-butilo; TFA es ácido trifluoroacético; y THF es tetrahidrofurano.
Compuestos v Sales Farmacéuticamente Aceptables de los Compuestos de la Invención Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención puede contener más de un centro asimétrico o ningún centro asimétrico, y pueden así producir isómeros ópticos, diastereómeros y mezclas racémicas. Mientras se describen con o independiente de un centro asimétrico particular en los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención, la presente invención incluye tales isómeros ópticos y diastereómeros, así como también estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos, y también otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sus sales farmacéuticamente aceptables. Cuando se proporciona un estereoisómero, este puede en algunas modalidades ser proporcionado sustancialmente libre de sus enantiómeros opuestos correspondientes.
En adición, los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Tales tautómeros pueden ser transitorios o aislables como un producto estable. Estos tautómeros están dentro del alcance de la presente invención.
Los profármacos de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos están también dentro del alcance de la presente invención.
Ilustración Adicional de la Presente Invención Para los compuestos de las fórmulas (I) a (XIV) y todos los reactivos utilizados en su preparación, y a lo largo de la especificación, los símbolos se definen como sigue a menos que se anote de otra forma: Ri es fenilo, heteroarilo, bifenilo, arilo bicíclico, arilo tricíclico, heteroarilo bicíclico, o heteroarilo tricíclico, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de R5 o R6, y cuando R se sustituye con más de uno de R5 o R6, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; R2 es hidrógeno, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(CH2)nRn , -OH, o - O-alquilo (C C6); R5 es arilo, heteroarilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -C(=0)-alquilo (C C6), -C(=0)-arilo, - C(=0)-heteroarilo, -S02-alquilo (Ci-C6), -S02-arilo, -S02-heteroarilo, -S02NH- arilo, -S02NH-heteroarilo, -NHS02-alquilo (C C6), -NHS02-arilo, -NHS02- heteroarilo, -NHC(=0)-arilo, -NHC(=0)-heteroarilo, -C(=0)NH-arilo, -C(=0)NH- heteroarilo, alquilo (C C6), -O-alquilo (C^Ce), -S-alquilo (C C6), -NH-alquilo (C Ce), -NHC(=0)-alqu¡lo (C C6), -C(=0)NH-alquilo (d-Ce), -O-cicloalquilo (d-C6), - S-cicloalqu¡lo (C C6), -NH-cicloalquilo (d-Ce), -NHC(=0)-c¡cloalquilo (d-C6), o - C(=0)NH-cicloalquilo(C C6); cada alquilo, arilo, cicloalquilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R6, y cuando R5 se sustituye con más de un R6, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; R6 es hidrógeno, halógeno, -CN, -OCF3, -CF3, -N02, -OH, -SH, -NR7R8, -C(=0)NR7R8, - NR8C(=0)R7, -NR8C02R7, -C02R-7, -C(=0)R7, -S02-alquilo (d-C6), -S02-arilo, - S02-heteroarilo, -S02R7, -NR7S02R8, -S02NR7R8; alquilo (C C6), -O-alquilo (C C6), -S-alquilo (d-C6), -NH-alquilo (C C6), -NHC(=0)-alquilo (C C6), -C(=0)NH- alquilo (d-C6), -O-cicloalquilo (d-C6), -S-cicloalquilo (C C6), -NH-cicloalquilo (d-Ce), -NHC(=0)-cicloalquilo (d-C6), -C(=0)NH-cicloalquilo (C C6), heterocicloalquilo, -alquilo (Ci-C6)-OR7, alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), -O- alquilo (Ci-C6)-cicloalquilo, -O-alquenilo, -O-alquilo (C C6) sustituido con arilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroahlo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -S- arilo, o -S-heteroarilo; cada alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquenilo, o alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más de Ri3, y cuando R6 se sustituye con más de un Ri3, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (CrC6), arilo, heteroarilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo, -(CH2)n-arilo, o -(CH2)n-heteroarilo; o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren pueden formar un grupo cíclico de cinco- a siete-miembros que contiene hasta 3 heteroatomos cada uno independientemente seleccionado de N, O, o S; R11 es arilo, heteroarilo, o cicloalquilo; R13 es halógeno, -O-alquilo (d-C6), -C02H, -OH, -CF3, hidrógeno, alquilo (d-C6), arilo, heteroarilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con -OH, arilo sustituido con -NH2, arilo sustituido con -O-alquilo (d-Ce), -(CH2)n- arilo, o -(CH2)n-heteroarilo; Ri6 es alquilo (C C6); Ri7 y Ríe son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -OCF3, -CF3, - N02, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -(CH2)nRn , o -O-alquilo (C C6); PGi es un grupo protector amina; PG2 es un grupo protector de ácido carboxílico; y n es 0, 1 , 2, 3, o 4.
Los compuestos de la fórmula (I) a (XIV) incluyen compuestos enantioméricamente puros y/o grupos protectores sensibles que pueden ser lábiles a ciertas condiciones de reacción. Ventajosamente, la presente invención proporciona métodos para preparar tales compuestos sustancialmente libres de sus enantiómeros opuestos correspondientes y sin perturbar los grupos protectores cuando tales grupos se necesitan. En una modalidad, la presente invención se dirige a un método para preparar un compuesto de la fórmula (I), que comprende: (a) tratar un compuesto de la fórmula (VIII), (vni) con un compuesto organometálico seleccionado del grupo que consiste de haluro de isopropil magnesio, haluro de isopropil litio, diisopropil zinc e isopropil zinc, preferiblemente cloruro de isopropil magnesio, para proporcionar un compuesto de la fórmula (X); (b) tratar el compuesto de la fórmula (X) con por lo menos un ácido y cloroacetonitrilo bajo condiciones para efectuar una reacción Ritter (se contemplan la administración secuencial sin orden particular y la coadministración de dicho ácido y cloroacetonitrilo), para dar un compuesto de la fórmula (XIII), (c) tratar el compuesto de la fórmula (XIII) con una base y/o tiourea, preferiblemente tiourea, para dar un compuesto de la fórmula (XIV); (d) opcionalmente tratar el compuesto de la fórmula (XIV) con un ácido farmacéuticamente aceptable para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente del compuesto de la fórmula (XIV); (e) convertir el compuesto que tiene la fórmula (XIV) o su sal farmacéuticamente aceptable en el compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente la etapa (e) comprende adicionalmente las siguientes etapas: (f) tratar el compuesto de la fórmula (XIV) o su sal farmacéuticamente aceptable compuesto seleccionado del grupo que consiste de: compuesto de la fórmula (IV), (ii) un compuesto de la fórmula (IVb), y (iii) un compuesto de la fórmula (II), remover el grupo protector amina del compuesto de la fórmula (V) para dar compuesto de la fórmula (VI); (h) tratar el compuesto de la fórmula (VI) con un cloruro ácido que tiene la fórmula en la presencia de una base para dar un compuesto de la fórmula (VII); y (i) remover el grupo protector de ácido carboxilico del compuesto de la fórmula (VII) para dar un compuesto de la fórmula (I).
En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para preparar un compuesto de la fórmula (XIII), que comprende: (a) tratar un compuesto de la fórmula (VIII), con un compuesto organometálico seleccionado del grupo que consiste de haluro de isopropil magnesio, haluro de isopropil litio, diisopropil zinc e isopropil zinc, preferiblemente cloruro de isopropil magnesio, para proporcionar un compuesto de la fórmula (X); y (b) tratar el compuesto de la fórmula (X) con por lo menos un ácido y cloroacetonitrilo bajo condiciones para efectuar una reacción Ritter (se contemplan la administración secuencial sin orden particular y la coadministración de dicho ácido y cloroacetonitrilo).
En aún otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para preparar un compuesto de la fórmula (XIV) o su sal farmacéuticamente aceptable, que comprende: (a) tratar un compuesto de la fórmula (VIII), (VIU) con un compuesto organometálico seleccionado del grupo que consiste de haluro de isopropil magnesio, haluro de isopropil litio, diisopropil zinc e isopropil zinc, preferiblemente cloruro de isopropil magnesio, para proporcionar un compuesto de la fórmula (X); y (X) (b) tratar el compuesto de la fórmula (X) con por lo menos un ácido y cloroacetonitrilo bajo condiciones para efectuar una reacción Ritter (se contemplan la administración secuencial sin orden particular y la coadministración de dicho ácido y cloroacetonitrilo), para dar un compuesto de la fórmula (XIII); (c) tratar el compuesto de la fórmula (XIII) con una base y/o tiourea, preferiblemente tiourea, para dar el compuesto de la fórmula (XIV); y (d) opcionalmente tratar el compuesto de la fórmula (XIV) con un ácido farmacéuticamente aceptable para proporcionar la sal farmacéuticamente aceptable correspondiente del compuesto de la fórmula (XIV).
En una modalidad adicional, la presente invención se dirige a un método para preparar un compuesto de la fórmula (Xllla), que comprende: (a) tratar un compuesto de la fórmula (Villa), (Villa) con un compuesto organometálico seleccionado del grupo que consiste de haluro de isopropil magnesio, haluro de isopropil litio, diisopropil zinc e isopropil zinc, preferiblemente cloruro de isopropil magnesio, para proporcionar un compuesto de la fórmula (Xa); y (b) tratar el compuesto de la fórmula (Xa) con por lo menos un ácido y cloroacetonitrilo bajo condiciones para efectuar una reacción Ritter (se contemplan la administración secuencial sin orden particular y la coadministración de dicho ácido y cloroacetonitrilo).
En otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para preparar un compuesto de la fórmula (XlVa), o su sal farmacéuticamente aceptable, que comprende: (a) tratar un compuesto de la fórmula (Villa), compuesto organometálico seleccionado del grupo que consiste de haluro de isopropil magnesio, haluro de isopropil litio, diisopropil zinc e isopropil zinc, preferiblemente cloruro de isopropil magnesio, para proporcionar un compuesto de la fórmula (Xa); (b) tratar el compuesto de la fórmula (Xa) con por lo menos un ácido y cloroacetonitrilo bajo condiciones para efectuar una reacción Ritter (se contemplan la administración secuencial sin orden particular y la coadministración de dicho ácido y cloroacetonitrilo), para dar un compuesto de la fórmula (Xllla); (c) tratar el compuesto de la fórmula (Xllla) con una base y/o tiourea, preferiblemente tiourea, para dar un compuesto de la fórmula (XlVa); y (d) opcionalmente tratar el compuesto de la fórmula (XlVa) con un ácido farmacéuticamente aceptable para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente del compuesto de la fórmula (XlVa).
En aún otra modalidad, la presente invención se dirige a un método para preparar un compuesto de la fórmula (la), que comprende: (a) tratar un compuesto de la fórmula (Villa), (Villa) con un compuesto organometálico seleccionado del grupo que consiste de haluro de isopropil magnesio, haluro de isopropil litio, diisopropil zinc e isopropil zinc, preferiblemente cloruro de isopropil magnesio, para proporcionar un compuesto de la fórmula (Xa); (b) tratar el compuesto de la fórmula (Xa) con por lo menos un ácido y cloroacetonitrilo bajo condiciones para efectuar una reacción Ritter (se contemplan la administración secuencial sin orden particular y la coadministración de dicho ácido y cloroacetonitrilo), para dar un compuesto de la fórmula (Xllla); (c) tratar el compuesto de la fórmula (Xllla) con una base y/o tiourea, preferiblemente tiourea, para dar un compuesto de la fórmula (XlVa); y opcionalmente tratar el compuesto de la fórmula (XlVa) con un ácido farmacéuticamente aceptable para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente del compuesto de la fórmula (XlVa); (e) convertir el compuesto que tiene la fórmula (XlVa) o su sal farmacéuticamente aceptable en el compuesto de la fórmula (la) o su sal farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente la etapa (e) comprende adicionalmente las siguientes etapas: (f) tratar el compuesto de la fórmula (XlVa) o su sal farmacéuticamente aceptable con un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (i) un compuesto de la fórmula (IVa) (ii) un compuesto de la fórmula (IVc), y (iii) un compuesto de la fórmula (lia), para dar un compuesto de la fórmula (Va); (g) remover el grupo protector amina del compuesto de la fórmula (Va) para dar un compuesto de la fórmula (Vía); (h) tratar el compuesto de la fórmula (Vía) con un cloruro ácido que tiene la fórmula de la presencia de una base para dar un compuesto de la fórmula (Vlla); y (i) remover el grupo protector de ácido carboxilico del compuesto de la fórmula (Vlla) para dar un compuesto de la fórmula (la).
En una modalidad adicional, la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (Xllla) paila).
En aún otra modalidad, la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (XIII), preparado mediante el método que comprende: (a) tratar un compuesto de la fórmula (VIII), con un compuesto organometálico seleccionado del grupo que consiste de haluro de isopropil magnesio, haluro de isopropil litio, diisopropil zinc e isopropil zinc, preferiblemente cloruro de isopropil magnesio, para proporcionar un compuesto de la fórmula (X); y (b) tratar el compuesto de la fórmula (X) con por lo menos un ácido y cloroacetonitrilo bajo condiciones para efectuar una reacción Ritter (se contemplan la administración secuencial sin orden particular y la coadministración de dicho ácido y cloroacetonitrilo).
En aún otra modalidad, la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (XIV), o su sal farmacéuticamente aceptable, preparado mediante el método que comprende: (a) tratar un compuesto de la fórmula (VIII), con un compuesto organometálico seleccionado del grupo que consiste de haluro de isopropil magnesio, haluro de isopropil litio, díisopropil zinc e isopropil zinc, preferiblemente cloruro de isopropil magnesio, para proporcionar un compuesto de la fórmula (X); y (b) tratar el compuesto de la fórmula (X) con por lo menos un ácido y cloroacetonitrilo bajo condiciones para efectuar una reacción Ritter (se contemplan la administración secuencial sin orden particular y la coadministración de dicho ácido y cloroacetonitrilo), para dar un compuesto de la fórmula (XIII); (c) tratar el compuesto de la fórmula (XIII) con una base y/o tiourea, preferiblemente tiourea, para dar el compuesto de la fórmula (XIV); y opcionalmente tratar el compuesto de la fórmula (XIV) con un ácido farmacéuticamente aceptable para proporcionar la sal farmacéuticamente aceptable correspondiente del compuesto de la fórmula (XIV).
En aún otra modalidad, la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (I), preparado mediante el método que comprende: (a) tratar un compuesto de la fórmula (VIII), con gn compuesto organometálico seleccionado del grupo que consiste de haluro de isopropil magnesio, haluro de isopropil litio, diisopropil zinc e isopropil zinc, preferiblemente cloruro de isopropil magnesio, para proporcionar un compuesto de la fórmula (X); (b) tratar el compuesto de la fórmula (X) con por lo menos un ácido y cloroacetonitrilo bajo condiciones para efectuar una reacción Ritter (se contemplan la administración secuencial sin orden particular y la coadministración de dicho ácido y cloroacetonitrilo), para dar un compuesto de la fórmula (XIII), CXIII) (c) tratar el compuesto de la fórmula (XIII) con una base y/o tiourea, preferiblemente tiourea, para dar un compuesto de la fórmula (XIV); (d) opcionalmente tratar el compuesto de la fórmula (XIV) con un ácido farmacéuticamente aceptable para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente del compuesto de la fórmula (XIV); (e) convertir el compuesto que tiene la fórmula (XIV) o su sal farmacéuticamente aceptable en el compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente la etapa (e) comprende adicionalmente las siguientes etapas: (f) tratar el compuesto de la fórmula (XIV) o su sal farmacéuticamente aceptable con un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (i) un compuesto de la fórmula (IV), compuesto de la fórmula (IVb), y (¡ii) un compuesto de la fórmula (II), para dar un compuesto de la fórmula (V) remover el grupo protector amina del compuesto de la fórmula (V) para dar compuesto de la fórmula (VI); (h) tratar el compuesto de la fórmula (VI) con un cloruro ácido que tiene la fórmula en la presencia de una base para dar un compuesto de la fórmula (VII); y (i) remover el grupo protector de ácido carboxílico del compuesto de la fórmula (VII) para dar un compuesto de la fórmula (I).
En aún otra modalidad, la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (Xllla), (Xllla) preparado mediante el método que comprende: (a) tratar un compuesto de la fórmula (Villa), (Villa) con un compuesto organometálico seleccionado del grupo que consiste de haluro de isopropil magnesio, haluro de isopropil litio, diisopropil zinc e isopropil zinc, preferiblemente cloruro de isopropil magnesio, para proporcionar un compuesto de la fórmula (Xa); y (Xa) (b) tratar el compuesto de la fórmula (Xa) con por lo menos un ácido y cloroacetonitrilo bajo condiciones para efectuar una reacción Ritter (se contemplan la administración secuencial sin orden particular y la coadministración de dicho ácido y cloroacetonitrilo).
En aún otra modalidad, la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (XlVa), o su sal farmacéuticamente aceptable, preparado mediante el método que comprende: (a) tratar un compuesto de la fórmula (Villa), con un compuesto organometálico seleccionado del grupo que consiste de haluro de isopropil magnesio, haluro de isopropil litio, diisopropil zinc e isopropil zinc, preferiblemente cloruro de isopropil magnesio, para proporcionar un compuesto de la fórmula (Xa); (b) tratar el compuesto de la fórmula (Xa) con por lo menos un ácido y cloroacetonitrilo bajo condiciones para efectuar una reacción Ritter (se contemplan la administración secuencial sin orden particular y la coadministración de dicho ácido y cloroacetonitrilo), para dar un compuesto de la fórmula (Xllla); (c) tratar el compuesto de la fórmula (Xllla) con una base y/o tiourea, preferiblemente tiourea, para dar un compuesto de la fórmula (XlVa); y (d) opcionalmente tratar el compuesto de la fórmula (XlVa) con un ácido farmacéuticamente aceptable para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente del compuesto de la fórmula (XlVa).
En aún otra modalidad particular, la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (la), preparado mediante el método que comprend (a) tratar un compuesto de la fórmula (Villa), con un compuesto organometálico seleccionado del grupo que consiste de haluro de isopropil magnesio, haluro de isopropil litio, diisopropil zinc e isopropil zinc, preferiblemente cloruro de isopropil magnesio, para proporcionar un compuesto de la fórmula (Xa); (b) tratar el compuesto de la fórmula (Xa) con por lo menos un ácido y cloroacetonitrilo bajo condiciones para efectuar una reacción Ritter (se contemplan la administración secuencial sin orden particular y la coadministración de dicho ácido y cloroacetonitrilo), para dar un compuesto de la fórmula (Xllla); (c) tratar el compuesto de la fórmula (Xllla) con una base y/o tiourea, preferiblemente tiourea, para dar un compuesto de la fórmula (XlVa); y (d) opcionalmente tratar el compuesto de la fórmula (XlVa) con un ácido farmacéuticamente aceptable para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente del compuesto de la fórmula (XlVa); (e) convertir el compuesto que tiene la fórmula (XlVa) o su sal farmacéuticamente aceptable en el compuesto de la fórmula (la) o su sal farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente la etapa (e) comprende adicionalmente las siguientes etapas: (f) tratar el compuesto de la fórmula (XlVa) o su sal farmacéuticamente aceptable con un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (i) un compuesto de la fórmula (IVa), compuesto de la fórmula (IVc), y compuesto de la fórmula (lia), para dar un compuesto de la fórmula (Va); remover el grupo protector amina del compuesto de la fórmula (Va) para dar compuesto de la fórmula (Vía); (h) tratar el compuesto de la fórmula (Vía) con un cloruro ácido que tiene la fórmula de en la presencia de una base para dar un compuesto de la fórmula (Vlla); y (i) remover el grupo protector de ácido carboxílico del compuesto de la fórmula (Vlla) para dar un compuesto de la fórmula (la).
Métodos de Preparación Los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se pueden preparar utilizando una variedad de métodos que parten de compuestos disponibles comercialmente, compuestos conocidos, o compuestos preparados por métodos conocidos. Las rutas sintéticas generales para muchos de los compuestos de la invención están incluidas en los siguientes esquemas. Se entiende por aquellos expertos en la técnica que las etapas de protección y desprotección no mostradas en los Esquemas se pueden requerir para estas síntesis, y que el orden de las etapas se puede cambiar para acomodar la funcionalidad en la molécula objetivo.
El Esquema 2 demuestra la síntesis del compuesto de la fórmula (XIV) a partir del compuesto de la fórmula (VIII). El compuesto de la fórmula (VIII) está disponible comercialmente o puede ser preparado por una persona medianamente versada en la técnica. El compuesto de la fórmula (VIII) puede reaccionar con un compuesto organometálico tal como haluro de isopropil magnesio, haluro de isopropil litio, diisopropil zinc e isopropil zinc, preferiblemente cloruro de isopropil magnesio, para dar un compuesto de la fórmula (X). Los haluros preferidos para dicho compuesto organometálico son bromuro y cloruro. El tratamiento del compuesto de la fórmula (X) con por lo menos un ácido, tal como ácido sulfúrico, o ácido acético glacial y ácido sulfúrico, seguido por cloroacetonitrilo proporciona un compuesto de la fórmula (XIII). Presumiblemente, el tratamiento ácido del alcohol bencílico de la fórmula (X) proporciona un carbocatión de la fórmula (XI), que se dispone a un carbocatión de la fórmula (XII). Opcionalmente, el alcohol bencílico de la fórmula (X) se puede convertir a un derivado de estireno correspondiente (es decir, el producto de eliminación del grupo hidroxilo) antes de formar el carbocatión de la fórmula (XII) luego de tratar con por lo menos un ácido.
El carbocatión de la fórmula (XII) puede reaccionar adicionalmente con cloroacetonitrilo para dar una cloroacetamida de la fórmula (XIII), que se puede convertir a una amina terciaria de la fórmula (XIV) al hacer reaccionar con una base y/o tiourea, preferiblemente solo tiourea. Dicha base preferiblemente es una base acuosa, tal como hidróxido de sodio o potasio. Opcionalmente, la amina terciaria de la fórmula (XIV) se puede convertir adicionalmente a una sal farmacéuticamente aceptable al hacerla reaccionar con un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico.
El Esquema 3 describes una síntesis de un compuesto de la fórmula (I) a partir del compuesto de la fórmula (XIV), o su sal farmacéuticamente aceptable. La amina de la fórmula (XIV) se puede acoplar con (i) un compuesto de la fórmula (IV); o (ii) un compuesto de la fórmula (IVb), o (iii) un compuesto de la fórmula (II), en la presencia de una base y/o un reactivo de acoplamiento péptido, para proporcionar un compuesto de la fórmula (V). Ejemplos no limitantes del reactivo de acoplamiento péptido incluyen ?,?'- Diciclohexilcarbodiimida [DCC], clorhidrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida [EDCI], y aquellos mencionados en Bodansky and Bodansky, Practice of Peptide Synthesis, 2nd ed., Springer-Verlag, Berlín (1994), la descripción de la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad. El tratamiento del compuesto de la fórmula (V) con una base amina puede dividir el grupo protector amina de PGi para proporcionar un compuesto de la fórmula (VI). Una variedad de bases amina se pueden utilizar, que incluyen por ejemplo, dietilamina, piperidina, morfolina, diciclohexilamina, p-dimetilaminopiridina, o diisopropiletilamina en un disolvente, tal como acetonitrilo o DMF.
El acoplamiento del compuesto de la fórmula (VI) con un ácido de la fórmula P COCI en la presencia de una base proporciona un compuesto de la fórmula (VII). El grupo protector de ácido carboxilico del compuesto de la fórmula (VII) se puede dividir para dar el compuesto de la fórmula (I). La etapa de división se pueda llevar a cabo utilizando TFA, NaOH, LiOH, carbonato de potasio, o similares.
El Esquema 4 demuestra adicionalmente la síntesis de un compuesto de la fórmula (XlVa) o sus sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula (Villa), utilizando un método análogo a aquel descrito en el Esquema 2.
Esquema 4 El Esquema 5 describe adicionalmente la síntesis de un compuesto de la fórmula (la) a partir de un compuesto de la fórmula (XlVa) o sus sales farmacéuticamente aceptables, utilizando un método análogo a aquel descrito en el Esquema 3. El grupo protector de ácido carboxílico del compuesto de la fórmula (VI la) se puede dividir para dar el compuesto de la fórmula (la). La etapa de división se puede lograr al utilizar TFA. Alternativamente, la etapa de división se pueda llevar a cabo por vía de hidrólisis al utilizar una base tal como NaOH, LiOH, carbonato de potasio, o similares. Los solicitantes no desean estar unidos por algún mecanismo a través del cual se logre la etapa de desprotección Esquema 5 Una persona medianamente versada en la técnica reconocerá que los Esquemas 2 a 5 se pueden adapta para producir otros compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la presente invención.
Ejemplos Se utilizan las siguientes condiciones HPLC para los ejemplos mostrados adelante a menos que se anote de otra forma: Preparación de Muestra: Producto final: Disolver 2-3 mg de sólido en 2 mL de acetonitrilo.
Muestras en Proceso: Disolver 1-2 gotas de mezcla de reacción en 2 mL de 50:50 acetonitrilo-agua que contiene 1-2 gotas de ácido acético.
Columna: Agilent Eclipse XDB-C8, 5 µ, 4.6 x 150 mm Temperatura = 25° C Flujo: 1.5 mL/min Fase Móvil: Disolvente A = 95% de acetonitrilo/5% de H2O/0.05% de TFA Disolvente B = 95% de H20/5% de acetonitrilo/0.05% de TFA Calendario: Tiempo Disolvente A Disolvente B 0.00 10.0% 90.0% 15.00 min 100.0% 0.00% Tiempo de parada = 20.0 min Posttiempo = 5.0 min Detector: Señal = 220 nm, Bw = 4; Referencia = 360 nm Amplitud de Pico > 0.1 min Ranura = 4 nm Inyección = 5 µ? Ejemplo 1 Preparación de 1-(4-fluorofenil)-2-metil-1 -propanol Se agrega en forma de gota 4-fluorobenzaldehído (186.0 gramos, 1.50 moles) a una solución de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (2.0 M, 787.8 gramos, 1.62 moles) se mantiene en aproximadamente 0 - 10° C. Después de la terminación de la adición, la mezcla de reacción se le permite agitar a 0 - 10° C durante aproximadamente 2 hr.
La mezcla de reacción se transfiere durante aproximadamente 70 minutos en un frasco de fondo redondo de 4 cuellos, de 3 litros (equipado con un agitador mecánico, sonda de temperatura, y entrada nitrógeno) que contiene una solución de ácido acético glacial (126 mi) en agua (1.06 L) se mantiene aproximadamente 5 - 15° C. El frasco y los conductos de transferencia se enjuagan en el recipiente apagado con THF. La mezcla de dos fases resultante se le permite agitar durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 5 - 15° C, y luego las fases se separan. La fase orgánica luego se lava con 5% de solución NaCI.
La fase orgánica se concentra bajo presión reducida. Se agrega ácido acético glacial (253 gramos, 242 mi) al concentrado, que luego se concentra adicionalmente bajo presión reducida para dar 1-(4-fluorofenil)-2-metil-1 -propanol como una solución en ácido acético (359 gramos, 338 mi). Esta solución se utiliza en la siguiente etapa sintética sin purificación adicional. Tiempo de retención HPLC de 1-(4-fluorofenil)-2-metil-1 -propanol = 9.65 min.
Ejemplo 2 Preparación de Cloro-N-f2-(4-fluorofenil)-1 ,1-dimetiletillacetamida Un frasco de fondo redondo de 4 cuellos, de 500 mi se equipa con un agitador mecánico, sonda de temperatura, entrada nitrógeno, y embudo de adición de líquido 125 mi. Al frasco se carga una solución de 1-(4-fluorofenil)-2-metil-1 -propanol en ácido acético (135 gramos, 127 mL) como se prepara en la primera etapa. Luego se carga ácido acético glacial (90 gramos, 85.8 mi) al frasco. La mezcla resultante se enfría a aproximadamente 0 - 5o C. El embudo de adición de líquido 125 mi se carga con 32% de ácido sulfúrico (83.7 gramos). El ácido sulfúrico se agrega en forma de gota a la mezcla de reacción. Durante esta adición, la temperatura de reacción se mantiene en aproximadamente 0 — 10° C. Después de la terminación de la adición, la mezcla de reacción se le permite calentar a aproximadamente 20 — 25° C durante aproximadamente 40 minutos, y luego se agita a aproximadamente 20 - 25° C durante 20 hr. La mezcla de reacción luego se transfiere durante aproximadamente 55 minutos en un frasco de fondo redondo de 500 mi que contiene cloroacetonitrilo (63.0 gramos). Durante esta adición, la temperatura de reacción se mantiene entre aproximadamente 20 — 30° C. Después de la terminación de la adición, la mezcla resultante se le permite agitar a aproximadamente 20 — 30° C durante aproximadamente 3 hr. La terminación de la reacción se determina por HPLC. Cuando la reacción se completa, la mezcla se transfiere durante 20 minutos en un frasco de fondo redondo de 3 litros que contiene una mezcla de agua (470 mi), tolueno (62 mi), y heptano (62 mi) a aproximadamente 0 — 5o C. Durante la transferencia, la mezcla se mantiene entre aproximadamente 0 — 10° C. Después que la transferencia se completa, la mezcla de dos fases resultante se agita durante aproximadamente cinco minutos, y luego se le permite a la fase separarse. La fase acuosa inferior se remueve, y luego la fase orgánica se lava sucesivamente con 5% de solución de cloruro de sodio, seguido por agua. Se agrega heptano (178 gramos) a la fase orgánica, y luego la mezcla se destila bajo presión reducida para remover aproximadamente 53 mL de destilado. La tanda se permite enfriar lentamente a aproximadamente 20 - 25° C. Cuando la mezcla alcanza aproximadamente 29° C, el producto comienza a cristalizar. La mezcla se le permite agitar a aproximadamente 20 — 25° C durante aproximadamente 16 horas, y luego se enfría a aproximadamente 0 — 5o C. La mezcla se filtra y el producto se lava con heptano. El producto se seca para dar cloro-N-[2-(4-fluorofenil)-1 ,1-dimetiletiljacetamida como un sólido blanco (60.11 gramos, 96.4% de área de HPLC). Tiempo de retención HPLC = 10.32 min. H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.26 (s, IH)5 7.13 -7.06 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.17 (br s, 1 H), 3.95 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 1.36 (s, 6H).
Ejemplo 3 Preparación de clorhidrato de 2-(4-fluorofenil)-1 ,1-dimetiletilamina Una solución de cloro-N-[2-(4-fluorofenil)-1 ,1-dimetiletil]acetamida (71.4 g, 0.293 mol) en etanol (125 mi) y se agrega en forma de gota ácido acético (55 mi) a una suspensión agitada de tiourea (26.7 g, 0.351 mol) en etanol (125 mi) a aproximadamente 78 - 86° C. La mezcla resultante se le permite agitar a aproximadamente 80 — 86° C durante aproximadamente 4 horas. La reacción se monitorea para terminación mediante HPLC.
Cuando la reacción se completa, la mezcla se enfría a aproximadamente 2 -25° C y luego se filtra. El frasco de reacción y la torta de filtro se enjuagan con etanol, y luego el filtrado se concentra bajo vacío. Se agregan agua (aproximadamente 200 mi) y tolueno (aproximadamente 200 mi) y las fases se mezclan a fondo. Las fases se separan, y la fase orgánica superior se descarga. Se agrega tolueno (aproximadamente 400 mi) a la fase acuosa inferior, y la mezcla resultante se enfría a aproximadamente 5 — 10° C. Se agrega en forma de gota solución de hidróxido de sodio (50% p/p, aproximadamente 50 mi) para ajustar el pH de la fase acuosa a aproximadamente 13 - 14. Las fases se separan, y luego la capa orgánica superior se lava con agua. Se agrega solución de ácido clorhídrico (37%, 53 g, 44 mi, 0.44 mol) a la solución orgánica, y luego la mezcla se concentra bajo vacío a aproximadamente 500 mi de volumen. Durante la concentración, se remueve agua, y el producto se comienza a precipitar. La mezcla de producto se enfría a aproximadamente 15° C y luego se filtra. La torta de producto se enjuaga con tolueno y luego se seca para dar clorhidrato de 2-(4-fluorofenil)-1 ,1-dimetiletilamina (43.6 gramos, 87% de área de HPLC). Tiempo de retención HPLC = 4.6 min. 1H RMN: (DMSO-d6, con 2 gotas de D20, 300 MHz): d 7.31 - 7.16 (m, 4H), 2.86 (s, 2 H), 1.20 (s, 6H).
Ejemplo 4 Preparación de éster de tere-butilo de ácido 4(S)-Amino-4-[2-(4-fluoro-fen¡l)-1 ,1-dimetil- etilcarbamoill-butírico (Compuesto 4) 4 Esquema 6 Compuesto 1. éster de 5-terc-butilo de ácido [2(S)-(9H-Fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-pentanodioico] (161 g) se suspende en tolueno (1 L). Se agregan secuencialmente cloroformato de iso-butilo (59.5 g), N-metilmorfolina (91.7 g) y 2-(4-Fluoro-fenil)-1 ,1-dimetil-etil amina (88.7 g como sal de clorhidrato) a 5 a 15 ° C. Después que la reacción se completa en aproximadamente 1 h, la solución de tolueno se lava con agua, se trata con dietilamina (66.2 g) y se agita a temperatura ambiente hasta que la desprotección se completa (2 a 12 h). El producto se extrae con ácido clorhídrico 2N y los subproductos se remueven mediante extracción con heptano. La solución acuosa resultante se trata con carbonato de potasio y se extrae con éter de metil tere-butilo (TBME) para proporcionar el Compuesto 4 como una solución en TBME.
Síntesis Alternativa del Compuesto 4: el Compuesto 1 [éster de tere-butilo de ácido 2(5)-(9H-Fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-pentanodioico] (1 g, 2.3 mmol) se combina con THF (5 mL) y 1 gota de DMF y se enfría a 0 C. Se agrega cloruro de oxalilo (0.328 g, 2.5 mmol) y la solución se agita durante aproximadamente 30 min. Antes ésta se concentra para formar espuma. La espuma resultante se disuelve en THF y se agrega 2-(4- Fluoro-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamina (0.864 g, 4.6 mmol). Después que la reacción se completa según se determina por HPLC, el Compuesto 4 se aisla siguiendo el trabajo acuoso regular.
Ejemplo 5 Preparación de éster de tere-butilo de ácido 4(S)-f(Bifenil-4-carbonil)-aminol-4-f2-(4- fluoro-fenil)-1 ,1-dimetil-etilcarbamoiN-butírico (Compuesto 5) A la solución de TBME del Compuesto 4 (561 g, resistencia de 20%) se agregan trietilamina (64.6 g) y cloruro de bifenil carbonilo (58.9 g, se disuelve en THF) a 15 a 35 ° C. Después que la reacción se completa (1 a 18 h), la mezcla de reacción se lava con solución de HCI diluido, solución de bicarbonato de sodio y agua, se concentra, y el Compuesto 5 se precipita de la mezcla de IPA/agua como cristales blancos (131 g, 77% de rendimiento). Datos RMN: 1.35 - s, 6H, CH3; 1.40 - s, 9H, CH3; 2:10 - m, 2H, CH2; 2.20-2.30 - m, 2H, CH2, 2.90-3.10 - m, 2H, CH2; 4.50 -m, 1 H, CH; 6.80-7.80 - m, 13H, Ph; 7.90 - d, 1 H, NH.
Ejemplo 6 Preparación de ácido 4(S)-f( Bifenil-4-carbonil)-aminol-4-f2-(4-fluoro-fenil)-1 ,1-dimetil- etilcarbamoill-butírico (Compuesto 6) A una suspensión de el Compuesto 5 (100 g) en tolueno (325 mi) se agregan ácido trifluoroacético (TFA, 313 g) a 5 a 20° C. La solución resultante se agita a temperatura ambiente hasta que la reacción se completa (4 a 6 h). El TFA se remueve mediante destilación de vacío, la solución se diluye con acetato de etilo, se lava con acetato de potasio acuoso, y la cristalización se afecta al agregar heptano para proporcionar el Compuesto 6 como sólido blanco (82.7 g, rendimiento 92%; Pureza - 99.8% (área de HPLC %); Resistencia - 98.0%; ee - 99.0%). Datos RMN: 1.37, 1.45 - s, 6H, CH3; 2.10 -m, 2H, CH2; 2.35-2.60 - m, 2H, CH2; 2.80-3.10 - d, 2H, CH2; 4.80 - q, 1 H, CH; 6.80-7.80 -m, 13H, Ph; 7.90 - s, 2H, NH.
Mientras las modalidades particulares de la presente invención se han ilustrado y descrito, sería obvio para aquellos expertos en la técnica que se pueden hacer otros varios cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por lo tanto está destinada a cubrir en todas las reivindicaciones adjuntas tales cambios y modificaciones que están dentro del alcance de esta invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un método para preparar un compuesto de la fórmula (XIII) que comprende: (a) tratar un compuesto de la fórmula (VIII), con un compuesto organometálico seleccionado del grupo que consiste de haluro de isopropil magnesio, haluro de isopropil litio, diisopropil zinc e isopropil zinc, para proporcionar un compuesto de la fórmula (X); y (b) tratar el compuesto de la fórmula (X) con por lo menos un ácido y cloroacetonítrilo bajo condiciones para efectuar una reacción Ritter, en donde: R17 y Ríe son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -OCF3, - CF3, -N02, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -(CH2)nRn, o -O-alquilo (C C6); Rn es arilo, heteroarilo, o cicloalquilo; y n es 0, 1 , 2, 3, o 4. El método de la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto organometálico es cloruro de isopropil magnesio. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde dicho por lo menos un ácido comprende ácido sulfúrico. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende adicionalmente: (a) tratar el compuesto de la fórmula (XIII) con una base y/o tiourea para dar un compuesto de la fórmula (XIV); y (b) opcionalmente tratar el compuesto de la fórmula (XIV) con un ácido farmacéuticamente aceptable para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente del compuesto de la fórmula (XIV), en donde R 7 y R18 se definen como en la reivindicación 1. El método de la reivindicación 4, en donde dicho ácido farmacéuticamente aceptable es ácido clorhídrico. El método de la reivindicación 4 o 5, que comprende adicionalmente: (a) tratar el compuesto de la fórmula (XIV) o su sal farmacéuticamente aceptable con un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: compuesto de la fórmula (IV), (i¡) un compuesto de la fórmula (IVb), y compuesto de la fórmula (II), para dar un compuesto de la fórmula (V); (b) remover el grupo protector amina del compuesto de la fórmula (V) para dar un compuesto de la fórmula (VI); (c) tratar el compuesto de la fórmula (VI) con un cloruro ácido que tiene la fórmula RiC(=0)CI en la presencia de una base para dar un compuesto de la fórmula (VII); y remover el grupo protector de ácido carboxilico del compuesto de la fórmula (VII) para dar un compuesto de la fórmula (I), en donde: es fenilo, heteroarilo, bifenilo, arilo bicíclico, arilo tricíclico, heteroarilo bicíclico, o heteroarilo tricíclico, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de R5 o R6, y cuando R, se sustituye con más de uno de R5 o R6, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; R2 es hidrógeno, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(CH2)nRii, - OH, o -O-alquilo (C C6); R5 es arilo, heteroarilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, - S-arilo, -S-heteroarilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -C(=0)-alquilo (C C6), - C(=0)-arilo, -C(=0)-heteroarilo, -S02-alquilo (C C6), -S02-arilo, -S02- heteroarilo, -S02NH-arilo, -S02NH-heteroarilo, -NHS02-alquilo (C Ce), - NHS02-arilo, -NHS02-heteroarilo, -NHC(=0)-arilo, -NHC(=0)-heteroarilo, - C(=0)NH-arilo, -C(=0)NH-heteroarilo, alquilo (C C6), -O-alquilo (C C6), -S- alquilo (C Ce), -NH-alquilo (CrC6), -NHC(=0)-alquilo (CrC6), -C(=0)NH- alquilo (CrC6), -O-cicloalquilo (CrC6), -S-cicloalquilo (CrC6), -NH- cicloalquilo (CrC6), -NHC(=0)-cicloalquilo (CrC6), -C(=0) NH-cicloalquilo (CrC6); cada alquilo, arilo, cicloalquilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R6, y cuando R5 se sustituye con más de un R6, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; Re es hidrógeno, halógeno, -CN, -OCF3, -CF3, -N02, -OH, -SH, -NR7R8, - C(=0)NR7R8, -NR8C(=0)R7, -NR8C02R7, -C02R7, -C(=0)R7, -S02-alquilo (CrC6), -S02-arilo, -S02-heteroarilo, -S02R , -NR7S02R8, -S02NR7R8; alquilo (CrC6), -O-alquilo (CrC8), -S-alquilo (CrC6), -NH-alquilo (CrC6), - NHC(=0)-alquilo (CrC6), -C(=0)NH-alquilo (CrC6), -O-cicloalquilo (d-Ce), -S-cicloalquilo (CrC6), -NH-cicloalquilo (C C6), -NHC(=0)-cicloalquilo (C C6), -C(=0)NH-cicloalquilo (d-Ce), heterocicloalquilo, -alquilo (CrC6)-OR7l alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), -O-alquilo (C C6)-cicloalquilo, -O- alquenilo, -O-alquilo (CrC6) sustituido con arilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)n- arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -S-arilo, o -S-heteroarilo; cada alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquenilo, o alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más de Ri3, y cuando R6 se sustituye con más de un R13) los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (CrC6), arilo, heteroarilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo, -(CH2)narilo, o - (CH2)n-heteroarilo; o R7 y R8 con el átomo de nitrógeno al cual ellos se adhieren juntos pueden formar un grupo cíclico de cinco- a siete-miembros que contiene hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O, o S; Rn es arilo, heteroarilo, o cicloalquilo; R13 es halógeno, -O-alquilo (C C6), -C02H, -OH, -CF3, hidrógeno, alquilo (CrC6) , arilo, heteroarilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con -OH, arilo sustituido con -NH2, arilo sustituido con -O-alquilo (C Ce), -(CH2)n-arilo, o -(CH2)„-heteroarilo; R16 es alquilo (C C6) 17 y íe son como se define en la reivindicación 1 ; Pd es un grupo protector amina; PG2 es a grupo protector de ácido carboxílico; y n es 0, 1 , 2, 3, o 4. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (Xllla), que comprende: (a) tratar un compuesto de la fórmula (Villa), (Vffla) con cloruro de isopropilmagnesio, para proporcionar un compuesto de la fórmula (Xa); y (b) tratar el compuesto de la fórmula (Xa) con por lo menos un ácido seguido por cloroacetonitrilo. El método de la reivindicación 7, en donde dicho por lo menos un ácido comprende ácido sulfúrico. El método de la reivindicación 7, en donde dicho por lo menos un ácido comprende ácido acético glacial y ácido sulfúrico. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, que comprende adicionalmente: (a) tratar el compuesto de la fórmula (Xllla) con una base y/o tiourea para dar un compuesto de la fórmula (XlVa); y (b) opcionalmente tratar el compuesto de la fórmula (XlVa) con un ácido farmacéuticamente aceptable para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente del compuesto de la fórmula (XlVa). El método de la reivindicación 10, en donde en la etapa (a), el compuesto de la fórmula (Xllla) se trata con tiourea para dar un compuesto de la fórmula (XlVa). El método de la reivindicación 10 o 11 , en donde dicho ácido farmacéuticamente aceptable es ácido clorhídrico. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, que comprende adicionalmente: (a) tratar el compuesto de la fórmula (XlVa) o su sal farmacéuticamente aceptable con un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (i) un compuesto de la fórmula (IVa), compuesto de la fórmula (IVc), y (iii) un compuesto de la fórmula (lia), para dar un compuesto de la fórmula (Va); (b) remover el grupo protector amina del compuesto de la fórmula (Va) para dar un compuesto de la fórmula (Vía); (c) tratar el compuesto de la fórmula (Vía) con un cloruro ácido en 'a presencia de una base para dar un compuesto de la fórmula (Vlla); y (d) remover el grupo protector de ácido carboxílico del compuesto de la fórmula (Vlla) para dar un compuesto de la fórmula (la). en donde: PGi es un grupo protector amina; PG2 es un grupo protector de ácido carboxílico; y R16 es alquilo (CrC6). 14. Un compuesto de la fórmula (Xllla) se prepara mediante un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, y en donde R17 y R 8 se definen como en la reivindicación 1 . 16. Un compuesto de la fórmula (XIV), o su sal farmacéuticamente aceptable, se prepara mediante un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, y en donde R17 y R18 se definen como en la reivindicación 1. Un compuesto de la fórmula (I), y R2 se definen como en la reivindicación 7; y R17 y Ri8 se definen como en la reivindicación 1. Un compuesto de la fórmula (Xllla), se prepara mediante un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-9. Un compuesto de la fórmula (XlVa), o su sal farmacéuticamente aceptable, se prepara mediante un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-12. El compuesto de la reivindicación 19, en donde dicha sal farmacéuticamente aceptable es sal de ácido clorhídrico. Un compuesto de la fórmula (la), se prepara mediante un método de acuerdo con la reivindicación 13. Un método para preparar un compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, que comprende: (a) tratar un compuesto de la fórmula (VIII), con un compuesto organometálico seleccionado del grupo que consiste de haluro de isopropil magnesio, haluro de isopropil litio, diisopropil zinc e isopropil zinc, preferiblemente cloruro de isopropil magnesio, para proporcionar un compuesto de la fórmula (X); (b) tratar el compuesto de la fórmula (X) con por lo menos un ácido y cloroacetonitrilo bajo condiciones para efectuar una reacción Ritter para dar un compuesto de la fórmula (XIII), (c) tratar el compuesto de la fórmula (XIII) con una base y/o tiourea, preferiblemente tiourea, para dar un compuesto de la fórmula (XIV); (d) opcionalmente tratar el compuesto de la fórmula (XIV) con un ácido farmacéuticamente aceptable para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente del compuesto de la fórmula (XIV); (e) convertir el compuesto que tiene la fórmula (XIV) o su sal farmacéuticamente aceptable en el compuesto de la fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable; en donde: ^ es fenilo, heteroarilo, bifenilo, arilo bicíclico, arilo tricíclico, heteroarilo bicíclico, o heteroarilo tricíclico, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de R5 o R6, y cuando Ri se sustituye con más de uno de R5 o R6, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; R2 es hidrógeno, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(CH2)nRu> - OH, o -O-alquilo (d-C6); R5 es arilo, heteroarilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, - S-arilo, -S-heteroarilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -C(=0)-alquilo (CrC6), - C(=0)-arilo, -C(=0)-heteroarilo, -S02-alquilo (CVC6), -S02-arilo, -S02- heteroarilo, -S02NH-arilo, -S02NH-heteroarilo, -NHS02-alquilo (C C6), - NHS02-arilo, -NHS02-heteroarilo, -NHC(=0)-arilo, -NHC(=0)-heteroarilo, - C(=0)NH-arilo, -C(=0)NH-heteroarilo, alquilo (C C6), -O-alquilo (C C6), - S-alquilo (C Ce), -NH-alquilo (C C6), -NHC(=0)-alquilo (C C6), - C(=0)NH-(Ci-C6) alquilo, -O-cicloalquilo (C C6), -S-cicloalquilo (C C6), - NH-cicloalquilo (C C6), -NHC(=0)-cicloalquilo {C Ce), o -C(=0)NH- cicloalquilo (C C6); cada alquilo, arilo, cicloalquilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R6, y cuando R5 se sustituye con más de un R6, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; R6 es hidrógeno, halógeno, -CN, -OCF3, -CF3, -N02, -OH, -SH, -NR7R8, - C(=0)NR7R8, -NR8C(=0)R7, -NR8C02R7, -C02R7, -C(=0)R7, -S02-alquilo (C C6), -SOz-arilo, -S02-heteroarilo, -S02R7, -NR7S02R8, -S02NR7R8; alquilo (C C6), -O-alquilo (C C6), -S-alquilo (C C6), -NH-alquilo (C C6), - NHC(=0)-alquilo (C C6), -C(=0)NH-alquilo (C C6), -O-cicloalquilo (C C6), -S-cicloalquilo (Ci-C6), -NH-cicloalquilo (C C6), -NHC(=0)-cicloalquilo (C C6), -C(=0)NH-cicloalquilo (C C6), heterocicloalquilo, -alquilo (C C6)- OR7, alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), -O-alquilo (C C6)-cicloalquilo, -O- alquenilo, -O-alquilo (C C6) sustituido con arilo, arilo, heteroarilo, -(CH2)n- arilo, -(CH2)n-heteroarilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -S-arilo, o -S-heteroarilo; cada alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquenilo, o alquinilo opcionalmente sustituido con uno o más de R13, y cuando R6 se sustituye con más de un R13l los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (CrC6), arilo, heteroarilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo, -(CH2)narilo, o -(CH2)n-heteroarilo; o R7 y R8 juntos pueden formar un grupo cíclico de cinco- a siete-miembros que contiene hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de N, O, o S; R13 es halógeno, -O-alquilo (C C6), -C02H, -OH, -CF3, hidrógeno, alquilo (CrC6), arilo, heteroarilo, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con -OH, arilo sustituido con -NH2, arilo sustituido con -O-alquilo (CrC6), -(CH2)n-arilo, o -(CH2)n-heteroarilo; R17 y Ríe son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -OCF3, - CF3, -N02, alquilo (C,-Ce), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -(CH2)nRn , o -O-alquilo (CrC6); Rn es arilo, heteroarilo, o cicloalquilo; y n es O, 1 , 2, 3, o 4.
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