CN101460449A - 用于制备谷氨酸衍生物和其中间物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备式(I)的谷氨酸衍生物和其中间物的新颖方法以及由所述新颖方法制备的所述化合物。

Description

用于制备谷氨酸衍生物和其中间物的方法
在本申请案全文中，引用多个公开案。为更好地描述到本文所描述和主张的本发明时止如所属领域技术人员已知的技术现状，这些公开的揭示内容是以全文引用的方式并入本文中。
相关申请案的交叉参考
本申请案根据35 U.S.C.§119(e)主张2006年6月2日申请的美国专利申请案第60/810,292号的优先权并且所述专利申请案是以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及用于制备谷氨酸衍生物和其中间物的新颖方法。谷氨酸衍生物适用作金属蛋白酶抑制剂。
背景技术
据了解，金属蛋白酶(包括基质金属蛋白酶和聚蛋白多糖酶)具有破坏结缔组织的作用。基质金属蛋白酶(“MMP”)构成蛋白水解酶超家族，其在遗传上相关并且能够降解几乎所有限制细胞移动的细胞外基质和基底膜成分。聚蛋白多糖酶是ADAMTS(具有凝血栓蛋白基序的去整合素和金属蛋白酶(A disintegrin and metalloproteinase withthrombospondin motifs))蛋白质家族的成员。聚蛋白多糖酶-1和聚蛋白多糖酶-2分别称为ADAMTS-4和ADAMTS-5(唐B.L.(Tang B.L.)，国际生物化学与细胞生物学杂志(IntJ Biochem Cell Biol)2001，33，33-44)。
ADAMTS家族涉及裂解聚蛋白多糖(一种软骨组分，也称为大聚集硫酸软骨素蛋白多糖)(阿贝扎德I.(Abbaszade I.)等人，生物化学杂志(J Biol Chem)1999，274，23443-23450)、前胶原加工(克利格A.(Colige A.)等人，美国国家科学院院刊(Proc NatlAcad Sci USA)1997，94，2374-2379)、血管生成(瓦兹科兹F.(Vazquez F.)等人，生物化学杂志(J Biol Chem)1999，274，23349-23357)、发炎(库努K.(Kuno K.)等人，生物化学杂志(J Biol Chem)1997，272,556-562)和肿瘤侵袭(增井T.(Masui T.)等人，生物化学杂志(J Biol Chem)1997，272,556-562)。已证实MMP还裂解聚蛋白多糖。
聚蛋白多糖的损失已涉及关节炎性疾病中关节软骨的降解，举例来说，骨关节炎是一种影响至少三千万美国人的使人衰弱的疾病。关节软骨降解和由此引起的慢性疼痛会极大降低生活质量。骨关节炎过程的早期重要特征为细胞外基质中聚蛋白多糖的损失，从而导致软骨生物力学特征的缺乏。同样，已知MMP和聚蛋白多糖酶在发生细胞外蛋白降解或破坏的许多病症中起作用，诸如癌症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、心肌梗死、角膜溃疡和其它眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、异常创伤愈合、血管生成、再狭窄、硬化、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、发炎性肠病、休克、椎间盘退变、中风、骨质缺乏症和牙周病。
谷氨酸衍生物和其制备揭示于共同转让的2005年7月11日申请的美国专利申请案第60/697,590号和2005年10月13日申请的60/726,441以及WO2007/008994和WO/2007/044100中。
在尝试根据方案1合成关键中间物XIVa的过程中，发现难以控制格利雅步骤(Grignard step)。举例来说，格利雅试剂8的形成有时是不稳定的。此外，难以防止或限制同偶联产物9的形成。因此，仍需要发现一种适于工业制造谷氨酸衍生物和其中间物的更为有效的方法。
方案1
发明内容
一方面，本发明提供如随附权利要求书中所述的用于制备式(I)化合物和其中间物或其医药学上可接受的盐的新颖方法，
Figure A200780020125D00151
其中：
R1为苯基、杂芳基、联苯基、双环芳基、三环芳基、双环杂芳基或三环杂芳基，其各自视情况经一个或多个R5或R6取代，并且当R1经一个以上R5或R6取代时，取代基可相同或不同；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6)烷基；
R5为芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHC(＝O)-芳基、-NHC(＝O)-杂芳基、-C(＝O)NH-芳基、-C(＝O)NH-杂芳基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基或-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基；各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况经一个或多个R6取代，并且当R5经一个以上R6取代时，取代基可相同或不同；
R6为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、-C(＝O)NR7R8、-NR8C(＝O)R7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基、杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基-环烷基、-O-烯基、经芳基取代的-O-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基或-S-杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基或炔基视情况经一个或多个R13取代，并且当R6经一个以上R13取代时，取代基可相同或不同；
R7和R8各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；或R7和R8与其所连接的氮原子一起可形成含有至多3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5元到7元环基；
R13为卤素、-O-(C1-C6)烷基、-CO2H、-OH、-CF3、氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、经-OH取代的环烷基、经-NH2取代的芳基、经-O-(C1-C6)烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；
R17和R18各自独立地为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂芳基、环烷基、-(CH2)nR11或-O-(C1-C6)烷基；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；且
n为0、1、2、3或4。
另一方面，本发明提供由所述新颖方法制备的谷氨酸衍生物和其中间物或其医药学上可接受的盐。
附图说明
无
具体实施方式
定义
应了解，出于本说明书的目的，所有关于基团(诸如烷基)的叙述都涵盖经取代和未经取代形式。
除非另作清楚说明，否则如本文所使用，术语“烷基”无论单独使用或作为另一基团的一部分使用，都指经取代或未经取代的饱和脂肪族烃链并且包括(但不限于)含有1到12个碳原子或在一些情况下1到6个碳原子的直链和支链。举例来说，术语“烷基”涵盖甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。(C1-C6)烷基包括具有1到6个碳的直链和支链脂肪族基团。“烷基”定义内特别包括视情况经取代的脂肪族烃链。在一个实施例中，烷基视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)烷基、-V-(C2-C6)烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R＇)2、亚甲基二氧代基、亚乙基二氧代基、-V-NHSO2R＇、-V-NR＇C(＝O)R＇、-V-NHCO2R＇、-V-NO2、-V-SO2N(R＇)2、-V-SO2R＇、-V-OR＇、-V-C(＝O)R＇、-V-CO2R＇、-V-C(＝O)N(R＇)2或-V-CN，其中各R＇独立地为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为键结或(C1-C6)烷基。充当可选取代基的各所述基团可含有至多12个碳原子，优选至多6个碳原子。
如本文的定义中所使用，碳原子数量是指碳主链和碳分枝，但不包括取代基的碳原子，诸如烷氧基取代等。
如本文所使用，术语“烯基”无论单独使用或作为另一基团的一部分使用，都指经取代或未经取代的烯系不饱和烃链并且包括(但不限于)具有2到8个碳原子且含有至少一个双键的直链和支链。在一个实施例中，烯基部分具有1或2个双键。所述烯基部分可以E或Z构型存在并且本发明化合物包括两种构型。(C2-C6)烯基包括具有至少一个碳碳双键的具2到6个碳的直链或支链。“烯基”定义内特别包括视情况经取代的脂肪族烃链。在一个实施例中，与烯基连接的杂原子(诸如O、S或N)不与键结到双键的碳原子连接。在一个实施例中，烯基视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)烷基、-V-(C2-C6)烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R＇)2、亚甲基二氧代基、亚乙基二氧代基、-V-NHSO2R＇、-V-NR＇COR＇、-V-NHCO2R＇、-V-NO2、-V-SO2N(R＇)2、-V-SO2R＇、-V-OR＇、-V-C(＝O)R＇、-V-CO2R＇、-V-C(＝O)N(R＇)2或-V-CN，其中各R＇独立地为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为键结或(C1-C6)烷基。充当可选取代基的各所述基团可含有至多12个碳原子，优选至多6个碳原子。
如本文所使用，术语“炔基”无论单独使用或作为另一基团的一部分使用，都指含有至少一个碳碳三键的烃部分。(C2-C6)炔基包括具有至少一个碳碳三键的具2到6个碳的直链或支链。在一个实施例中，炔基视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)烷基、-V-(C2-C6)烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R＇)2、亚甲基二氧代基、亚乙基二氧代基、-V-NHSO2R＇、-V-NR＇C(＝O)R＇、-V-NHCO2R＇、-V-NO2、-V-SO2N(R＇)2、-V-SO2R＇、-V-OR＇、-V-C(＝O)R＇、-V-CO2R＇、-V-C(＝O)N(R＇)2或-V-CN，其中各R＇独立地为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为键结或(C1-C6)烷基。充当可选取代基的各所述基团可含有至多12个碳原子，优选至多6个碳原子。
术语“环烷基”是指例如具有3-15个碳原子的单环、双环、三环、稠合、桥接或螺式单价饱和烃环系统，其中碳原子是位于所述环系统的内部或外部。环烷基部分的任何适当环位置都可与指定化学结构共价键接。环烷基部分的实例包括(但不限于)环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基、降莰基、金刚烷基、螺[4.5]癸基和同系物、异构体等。C3-C6环烷基包括具有3到6个碳的单环饱和环。在一个实施例中，环烷基视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)烷基、-V-(C2-C6)烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R＇)2、亚甲基二氧代基、亚乙基二氧代基、-V-NHSO2R＇、-V-NR＇C(＝O)R＇、-V-NHCO2R＇、-V-NO2、-V-SO2N(R＇)2、-V-SO2R＇、-V-OR＇、-V-C(＝O)R＇、-V-CO2R＇、-V-C(＝O)N(R＇)2或-V-CN，其中各R＇独立地为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为键结或(C1-C6)烷基。充当可选取代基的各所述基团可含有至多12个碳原子，优选至多6个碳原子。
“杂芳基”是指5元到6元芳香族杂环，其在环中含有1到4个选自由氧、氮和硫原子组成的群组的杂原子并且可在任何可能位置处与碳环或杂环稠合(例如，与一个或多个各自具有5-8个环原子的碳环或杂环稠合，所述稠合杂环在环中含有1到4个选自由氧、氮和硫原子组成的群组的杂原子)。例示性杂芳基包括(但不限于)呋喃基、呋吖基、高哌嗪基、咪唑啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、菲啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、噻二嗪基、噻二唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基和三唑基。在一个实施例中，杂芳基视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)烷基、-V-(C2-C6)烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R＇)2、亚甲基二氧代基、亚乙基二氧代基、-V-NHSO2R＇、-V-NR＇C(＝O)R＇、-V-NHCO2R＇、-V-NO2、-V-SO2N(R＇)2、-V-SO2R＇、-V-OR＇、-V-C(＝O)R＇、-V-CO2R＇、-V-C(＝O)N(R＇)2或-V-CN，其中各R＇独立地为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为键结或(C1-C6)烷基。充当可选取代基的各所述基团可含有至多12个碳原子，优选至多6个碳原子。
“杂环烷基”是指含有碳原子和1到4个选自N、O和S的杂原子的饱和环或环系统，所述环或环系统各自为5元到7元环。例示性杂环烷基包括(但不限于)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、咪唑啉基、吗啉基、噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啉基、吡咯啉基、奎宁环基(quinuclidinyl)、四氢呋喃基和硫吗啉基。在一个实施例中，杂环烷基视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)烷基、-V-(C2-C6)烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R＇)2、亚甲基二氧代基、亚乙基二氧代基、-V-NHSO2R＇、-V-NR＇C(＝O)R＇、-V-NHCO2R＇、-V-NO2、-V-SO2N(R＇)2、-V-SO2R＇、-V-OR＇、-V-C(＝O)R＇、-V-CO2R＇、-V-C(＝O)N(R＇)2或-V-CN，其中各R＇独立地为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为键结或(C1-C6)烷基。充当可选取代基的各所述基团可含有至多12个碳原子，优选至多6个碳原子。
如本文所使用，作为一个基团或一个基团的一部分的术语“芳基”是指例如具有6到14个碳原子的芳香族碳环系统，诸如苯基，其可视情况经取代。芳基可在任何可能位置处与碳环或杂环稠合(例如，与一个或多个各自具有5-8个环原子的碳环或杂环稠合，所述稠合杂环在环中含有1到4个选自由氧、氮和硫原子组成的群组的杂原子)。如本文所使用，“苯基”无论单独使用或作为另一基团的一部分使用，都指经取代或未经取代的苯基。在一个实施例中，芳基(诸如苯基)视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)烷基、-V-(C2-C6)烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R＇)2、亚甲基二氧代基、亚乙基二氧代基、-V-NHSO2R＇、-V-NR＇C(＝O)R＇、-V-NHCO2R＇、-V-NO2、-V-SO2N(R＇)2、-V-SO2R＇、-V-OR＇、-V-C(＝O)R＇、-V-CO2R＇、-V-C(＝O)N(R＇)2或-V-CN，其中各R＇独立地为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为键结或(C1-C6)烷基。充当可选取代基的各所述基团可含有至多12个碳原子，优选至多6个碳原子。
如本文所使用，术语“联苯基”是指各环在一个碳位点处连接的两个苯基。在一个实施例中，一个或两个苯基独立地视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)烷基、-V-(C2-C6)烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R＇)2、亚甲基二氧代基、亚乙基二氧代基、-V-NHSO2R＇、-V-NR＇C(＝O)R＇、-V-NHCO2R＇、-V-NO2、-V-SO2N(R＇)2、-V-SO2R＇、-V-OR＇、-V-C(＝O)R＇、-V-CO2R＇、-V-C(＝O)N(R＇)2或-V-CN，其中各R＇独立地为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为键结或(C1-C6)烷基。充当可选取代基的各所述基团可含有至多12个碳原子，优选至多6个碳原子。
如本文所使用，术语“联芳基”是指各环在一个碳位点处连接的两个芳基。在一个实施例中，一个或两个芳基独立地视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)烷基、-V-(C2-C6)烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R＇)2、亚甲基二氧代基、亚乙基二氧代基、-V-NHSO2R＇、-V-NR＇C(＝O)R＇、-V-NHCO2R＇、-V-NO2、-V-SO2N(R＇)2、-V-SO2R＇、-V-OR＇、-V-C(＝O)R＇、-V-CO2R＇、-V-C(＝O)N(R＇)2或-V-CN，其中各R＇独立地为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为键结或(C1-C6)烷基。充当可选取代基的各所述基团可含有至多12个碳原子，优选至多6个碳原子。
如本文所使用，术语“双环芳基”是指两个稠合碳环基团，其中一个或两个碳环基团为芳香族基团。举例来说，双环芳基可含有8到12个环原子。在一个实施例中，双环芳基中的一个或两个碳环基团独立地视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)烷基、-V-(C2-C6)烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R＇)2、亚甲基二氧代基、亚乙基二氧代基、-V-NHSO2R＇、-V-NR＇C(＝O)R＇、-V-NHCO2R＇、-V-NO2、-V-SO2N(R＇)2、-V-SO2R＇、-V-OR＇、-V-C(＝O)R＇、-V-CO2R＇、-V-C(＝O)N(R＇)2或-V-CN，其中各R＇独立地为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为键结或(C1-C6)烷基。充当可选取代基的各所述基团可含有至多12个碳原子，优选至多6个碳原子。
如本文所使用，术语“三环芳基”是指三个稠合碳环基团，其中两个或三个碳环基团为芳香族基团。举例来说，三环芳基可含有13到18个环原子。在一个实施例中，三环芳基中的一个或多个碳环基团独立地视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)烷基、-V-(C2-C6)烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R＇)2、亚甲基二氧代基、亚乙基二氧代基、-V-NHSO2R＇、-V-NR＇C(＝O)R＇、-V-NHCO2R＇、-V-NO2、-V-SO2N(R＇)2、-V-SO2R＇、-V-OR＇、-V-C(＝O)R＇、-V-CO2R＇、-V-C(＝O)N(R＇)2或-V-CN，其中各R＇独立地为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为键结或(C1-C6)烷基。充当可选取代基的各所述基团可含有至多12个碳原子，优选至多6个碳原子。
如本文所使用，术语“双环杂芳基”是指两个稠合环基，其中一个或两个环基为芳香族基团并且含有1到4个选自O、S和N的杂原子。举例来说，双环杂芳基可在各环中含有8到12个环原子和1到3个选自O、N和S的杂原子。在一个实施例中，一个或两个环基独立地视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)烷基、-V-(C2-C6)烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R＇)2、亚甲基二氧代基、亚乙基二氧代基、-V-NHSO2R＇、-V-NR＇C(＝O)R＇、-V-NHCO2R＇、-V-NO2、-V-SO2N(R＇)2、-V-SO2R＇、-V-OR＇、-V-C(＝O)R＇、-V-CO2R＇、-V-C(＝O)N(R＇)2或-V-CN，其中各R＇独立地为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为键结或(C1-C6)烷基。充当可选取代基的各所述基团可含有至多12个碳原子，优选至多6个碳原子。
如本文所使用，术语“三环杂芳基”是指三个稠合环基，其中两个或三个环基为芳香族基团并且至少一个芳香族基团含有1到4个选自O、S和N的杂原子。举例来说，三环芳基可在各环中含有13到18个环原子和1到3个选自O、N和S的杂原子。在一个实施例中，环基独立地经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)烷基、-V-(C2-C6)烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R＇)2、亚甲基二氧代基、亚乙基二氧代基、-V-NHSO2R＇、-V-NR＇C(＝O)R＇、-V-NHCO2R＇、-V-NO2、-V-SO2N(R＇)2、-V-SO2R＇、-V-OR＇、-V-C(＝O)R＇、-V-CO2R＇、-V-C(＝O)N(R＇)2或-V-CN，其中各R＇独立地为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为键结或(C1-C6)烷基。充当可选取代基的各所述基团可含有至多12个碳原子，优选至多6个碳原子。
视情况经取代部分可经一个或多个取代基取代，其实例如本文中所述。在一个实施例中，“视情况经取代”部分是经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)烷基、-V-(C2-C6)烯基、-V-(C2-C6)炔基、-V-N(R＇)2、亚甲基二氧代基、亚乙基二氧代基、-V-NHSO2R＇、-V-NR＇C(＝O)R＇、-V-NHCO2R＇、-V-NO2、-V-SO2N(R＇)2、-V-SO2R＇、-V-OR＇、-V-C(＝O)R＇、-V-CO2R＇、-V-C(＝O)N(R＇)2或-V-CN，其中各R＇独立地为氢、未经取代的(C1-C6)烷基或未经取代的芳基；且其中各V独立地为键结或(C1-C6)烷基。充当可选取代基的各所述基团可含有至多12个碳原子，优选至多6个碳原子。
当所述部分经取代时，例如其通常可经单取代、二取代、三取代或全取代。卤素取代基的实例包括1-溴乙烯基、1-氟乙烯基、1，2-二氟乙烯基、2，2-二氟乙烯基、1，2，2-三氟乙烯基、1，2-二溴乙烷、1，2-二氟乙烷、1-氟-2-溴乙烷、CF2F3、CF2CF2CF3等。
术语卤素包括溴、氯、氟和碘。
为简单起见，未描述连接点(“-”)。当描述原子或化合物以定义变量时，应了解预期将以满足所述原子或化合物的价态的方式替换变量。举例来说，如果“X*”为C(R*)＝C(R*)，那么两个碳原子形成所述环的一部分以便满足其个别价态。同样，当存在二价取代基时，应了解其不限于所列次序，例如，如本说明书中所使用的“OCH2”涵盖CH2O和OCH2。
如本文所使用，术语“胺保护基”是指临时阻断化合物中胺反应性位点的部分。一般来说，这样做便于使化学反应能够在多官能化合物中的另一反应性位点进行或另外使胺稳定。在一个实施例中，可通过化学反应选择性去除胺保护基。例示性胺保护基为9-芴基甲氧基羰基保护基。另一例示性胺保护基为有机氧基羰基，即胺是以氨基甲酸酯的形式保护的情形。氨基甲酸酯包括(不限于)氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯、氨基甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙酯、氨基甲酸苯甲酯、氨基甲酸对甲氧基苯甲酯、氨基甲酸对硝基苯甲酯、氨基甲酸对溴苯甲酯、氨基甲酸对氯苯甲酯和氨基甲酸2，4-二氯苯甲酯。参看格林尼(Greene)和伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第三版，约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)(1999)。
如本文所使用，术语“羧酸保护基”是指临时阻断化合物中羧酸反应性位点的部分。一般来说，这样做便于使化学反应能够在多官能化合物中的另一反应性位点进行或另外使羧酸稳定。在一个实施例中，可通过化学反应选择性去除羧酸保护基。例示性羧酸保护基为烷基酯保护基，诸如叔丁基酯。参看格林尼(Greene)和伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第三版，约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)(1999)。
本文中所使用的术语“金属蛋白酶相关病症”是指调节金属蛋白酶活性将有益的病状。例示性金属蛋白酶相关病症包括(不限于)关节炎性病症、骨关节炎、癌症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、心肌梗死、角膜溃疡和其它眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、异常创伤愈合、血管生成、再狭窄、硬化、多发性硬化、肾小球肾炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病、炎症性肠病、休克、椎间盘退变、中风、骨质缺乏症和牙周病。
术语“金属蛋白酶调节剂”是指能够调节金属蛋白酶的表达的化合物。举例来说，金属蛋白酶调节剂可增强金属蛋白酶表达。金属蛋白酶调节剂也可以为金属蛋白酶抑制剂。
如本文所使用，术语“经分离和纯化”是指与反应混合物或天然来源的其它组分分开的分离物。在某些实施例中，分离物含有以所述分离物的重量计至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约98％的化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐。
如本文所使用，本发明化合物包括其医药学上可接受的盐。如本文所使用，术语“医药学上可接受的盐”是指酸与本发明化合物的碱性氮原子形成的盐。例示性盐包括(但不限于)硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、盐酸盐、溴化物、氢溴酸盐、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、萘磺酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、邻苯二甲酸盐和双羟萘酸盐。如本文所使用，术语“医药学上可接受的盐”还指具有酸性官能团(诸如羧酸官能团)的本发明化合物与碱形成的盐。例示性碱包括(但不限于)碱金属(包括钠、钾和锂)氢氧化物；碱土金属(诸如钙和镁)氢氧化物；其它金属(诸如铝和锌)氢氧化物；氨、有机胺，诸如未经取代或经羟基取代的单-、二-或三-烷基胺、二环己基胺、三丁基胺、吡啶、N-甲基胺、N-乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、单-、双-或三-(2-OH-(C1-C6)烷基胺)(诸如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺)、N-甲基-D-葡糖胺；吗啉；硫吗啉；哌啶；吡咯烷；和氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸等。术语“医药学上可接受的盐”还包括本发明化合物的水合物。
如本文所使用，术语“实质上不含其相应的相反对映异构体”意思指所述化合物含有仅约10重量％的其相应的相反对映异构体。在其它实施例中，实质上不含其相应的相反对映异构体的化合物含有仅约5重量％、仅约1重量％、仅约0.5重量％或仅约0.1％其相应相反对映异构体。实质上不含其相应相反对映异构体的对映异构体包括已经分离和纯化或已经制备而不含其相应相反对映异构体的化合物。
如本文所使用，术语“互变异构体”是指由分子中一个原子的质子移位到另一原子的现象所产生的化合物。参看杰瑞·马奇(Jerry March)，高等有机化学：反应、机制和结构(Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structures)，第4版，约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)，第69-74页(1992)。
如本文所使用，以下缩写意谓：
Ac为乙酸盐；
ACN为乙腈；
Boc为叔丁基氨基甲酸酯；
Bu为丁基；
DMF为二甲基甲酰胺；
DMSO为二甲亚砜；
Et为乙基；
HPLC为高效液相色谱；
IPA为异丙醇；
Me为甲基；
NMM为N-甲基吗啉；
NMR为核磁共振；
TBME为叔丁基甲基醚；
TFA为三氟乙酸；且
THF为四氢呋喃。
本发明的化合物和化合物的医药学上可接受的盐
本发明的化合物或化合物的医药学上可接受的盐可含有不对称碳原子，并且本发明的化合物或化合物的医药学上可接受的盐中有一些可含有一个以上不对称中心或无不对称中心，且因此可产生光学异构体、非对映异构体和外消旋混合物。尽管关于或未关于本发明的化合物或化合物的医药学上可接受的盐中的特定不对称中心加以描述，但本发明包括所述光学异构体和非对映异构体，以及外消旋物和经拆分的对映异构纯R和S立体异构体，和其它R和S立体异构体混合物以及其医药学上可接受的盐。当提供立体异构体时，在一些实施例中，其可以实质上无其相应相反对映异构体的形式提供。
此外，本发明化合物和化合物的医药学上可接受的盐可以互变异构体形式存在。所述互变异构体可为瞬时的或可以稳定产物形式分离。这些互变异构体都在本发明的范围内。
化合物的前药或化合物的医药学上可接受的盐也在本发明的范围内。
实施方式
除非另作指示，否则对于式(I)到(XIV)化合物和其制备过程中所使用的所有试剂以及在本说明书通篇，符号都定义如下：
R1为苯基、杂芳基、联苯基、双环芳基、三环芳基、双环杂芳基或三环杂芳基，其各自视情况经一个或多个R5或R6取代，并且当R1经一个以上R5或R6取代时，取代基可相同或不同；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6)烷基；
R5为芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHC(＝O)-芳基、-NHC(＝O)-杂芳基、-C(＝O)NH-芳基、-C(＝O)NH-杂芳基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基或-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基；各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况经一个或多个R6取代，并且当R5经一个以上R6取代时，取代基可相同或不同；
R6为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、-C(＝O)NR7R8、-NR8C(＝O)R7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基、杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基-环烷基、-O-烯基、经芳基取代的-O-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基或-S-杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基或炔基视情况经一个或多个R13取代，并且当R6经一个以上R13取代时，取代基可相同或不同；
R7和R8各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；或R7和R8与其所连接的氮原子一起可形成含有至多3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5元到7元环基；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；
R13为卤素、-O-(C1-C6)烷基、-CO2H、-OH、-CF3、氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、经-OH取代的环烷基、经-NH2取代的芳基、经-O-(C1-C6)烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；
R16为(C1-C6)烷基；
R17和R18各自独立地为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂芳基、环烷基、-(CH2)nR11或-O-(C1-C6)烷基；
PG1为胺保护基；
PG2为羧酸保护基；且
n为0、1、2、3或4。
式(I)到(XIV)化合物包括对映异构体纯化合物和/或可对某些反应条件不稳定的敏感保护基。有利地，本发明提供用于制备所述实质上无其相应相反对映异构体的化合物的方法，并且当需要保护基时，其不会妨碍所述基团。
在一个实施例中，本发明针对一种制备式(I)化合物的方法，
Figure A200780020125D00251
其包含：
(a)用选自由异丙基卤化镁、异丙基锂、二异丙基锌和异丙基卤化锌组成的群组的有机金属化合物，优选异丙基氯化镁处理式(VIII)化合物，
Figure A200780020125D00261
提供式(X)化合物；
Figure A200780020125D00262
(b)在实现里特反应(Ritter reaction)的条件下利用至少一种酸和氯乙腈处理式(X)化合物(涵盖所述酸和氯乙腈的无特定次序的依次投与和二者的共投与)，
得到式(XIII)化合物，
Figure A200780020125D00263
(c)用碱和/或硫脲(优选硫脲)处理式(XIII)化合物，得到式(XIV)化合物；
(d)视情况用医药学上可接受的酸处理式(XIV)化合物，提供式(XIV)化合物的相应医药学上可接受的盐；
(e)将具有式(XIV)的化合物或其医药学上可接受的盐转化成式(I)化合物或其医药学上可接受的盐；且视情况步骤(e)另外包含以下步骤：
(f)用选自由以下组成的群组的化合物处理式(XIV)化合物或其医药学上可接受的盐：
(i)式(IV)化合物，
Figure A200780020125D00271
(ii)式(IVb)化合物，和
Figure A200780020125D00272
(iii)式(II)化合物，
Figure A200780020125D00273
得到式(V)化合物；
Figure A200780020125D00274
(g)去除式(V)化合物的胺保护基，得到式(VI)化合物；
Figure A200780020125D00281
(h)在碱存在下，用具有式R1C(＝O)Cl的酰氯处理式(VI)化合物，得到式(VII)化合物；和
(i)去除式(VII)化合物的羧酸保护基，得到式(I)化合物。
在另一实施例中，本发明针对一种制备式(XIII)化合物的方法，
Figure A200780020125D00283
其包含：
(a)用选自由异丙基卤化镁、异丙基锂、二异丙基锌和异丙基卤化锌组成的群组的有机金属化合物，优选异丙基氯化镁处理式(VIII)化合物，
Figure A200780020125D00291
提供式(X)化合物；和
Figure A200780020125D00292
(b)在实现里特反应的条件下利用至少一种酸和氯乙腈处理式(X)化合物(涵盖所述酸和氯乙腈的无特定次序的依次投与和二者的共投与)。
在另一实施例中，本发明针对一种制备式(XIV)化合物或其医药学上可接受的盐的方法，
Figure A200780020125D00293
其包含：
(a)用选自由异丙基卤化镁、异丙基锂、二异丙基锌和异丙基卤化锌组成的群组的有机金属化合物，优选异丙基氯化镁处理式(VIII)化合物，
Figure A200780020125D00294
提供式(X)化合物；和
(b)在实现里特反应的条件下利用至少一种酸和氯乙腈处理式(X)化合物(涵盖无所述酸和氯乙腈的特定次序的依次投与和二者的共投与)，
得到式(XIII)化合物；
Figure A200780020125D00302
(c)用碱和/或硫脲(优选硫脲)处理式(XIII)化合物，得到式(XIV)化合物；和
(d)视情况用医药学上可接受的酸处理式(XIV)化合物，以提供式(XIV)化合物的相应医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明针对一种制备式(XIIIa)化合物的方法，
Figure A200780020125D00303
其包含：
(a)用选自由异丙基卤化镁、异丙基锂、二异丙基锌和异丙基卤化锌组成的群组的有机金属化合物，优选异丙基氯化镁处理式(VIIIa)化合物，
Figure A200780020125D00304
以提供式(Xa)化合物；和
Figure A200780020125D00311
(b)在实现里特反应的条件下利用至少一种酸和氯乙腈处理式(Xa)化合物(涵盖所述酸和氯乙腈的无特定次序的依次投与和二者的共投与)。
在另一实施例中，本发明针对一种制备式(XIVa)化合物或其医药学上可接受的盐的方法，
Figure A200780020125D00312
其包含：
(a)用选自由异丙基卤化镁、异丙基锂、二异丙基锌和异丙基卤化锌组成的群组的有机金属化合物，优选异丙基氯化镁处理式(VIIIa)化合物，
Figure A200780020125D00313
以提供式(Xa)化合物；
Figure A200780020125D00314
(b)在实现里特反应的条件下利用至少一种酸和氯乙腈处理式(Xa)化合物(涵盖所述酸和氯乙腈的无特定次序的依次投与和二者的共投与)，
得到式(XIIIa)化合物；
Figure A200780020125D00321
(c)用碱和/或硫脲(优选硫脲)处理式(XIIIa)化合物，得到式(XIVa)化合物；和
Figure A200780020125D00322
(d)视情况用医药学上可接受的酸处理式(XIVa)化合物，以提供式(XIVa)化合物的相应医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明针对一种制备式(Ia)化合物的方法，
Figure A200780020125D00323
其包含：
(a)用选自由异丙基卤化镁、异丙基锂、二异丙基锌和异丙基卤化锌组成的群组的有机金属化合物，优选异丙基氯化镁处理式(VIIIa)化合物，
Figure A200780020125D00324
以提供式(Xa)化合物；
Figure A200780020125D00331
(b)在实现里特反应的条件下利用至少一种酸和氯乙腈处理式(Xa)化合物(涵盖所述酸和氯乙腈的无特定次序的依次投与和二者的共投与)，
得到式(XIIIa)化合物；
Figure A200780020125D00332
(c)用碱和/或硫脲(优选硫脲)处理式(XIIIa)化合物，得到式(XIVa)化合物；和
Figure A200780020125D00333
(d)视情况用医药学上可接受的酸处理式(XIVa)化合物，以提供式(XIVa)化合物的相应医药学上可接受的盐；
(e)将具有式(XIVa)的化合物或其医药学上可接受的盐转化成式(Ia)化合物或其医药学上可接受的盐；且视情况步骤(e)另外包含以下步骤：
(f)用选自由以下组成的群组的化合物处理式(XIVa)化合物或其医药学上可接受的盐：
(i)式(IVa)化合物，
Figure A200780020125D00334
(ii)式(IVc)化合物，和
Figure A200780020125D00341
(iii)式(IIa)化合物，
得到式(Va)化合物；
Figure A200780020125D00343
(g)去除式(Va)化合物的胺保护基，得到式(VIa)化合物；
Figure A200780020125D00344
(h)在碱存在下，用具有式
Figure A200780020125D00351
的酰氯处理式(VIa)化合物，得到式(VIIa)化合物；和
Figure A200780020125D00352
(i)去除式(VIIa)化合物的羧酸保护基，得到式(Ia)化合物。
在另一实施例中，本发明针对一种式(XIIIa)化合物
Figure A200780020125D00353
在另一实施例中，本发明针对一种由以下方法制备的式(XIII)化合物，
Figure A200780020125D00354
所述方法包含：
(a)用选自由异丙基卤化镁、异丙基锂、二异丙基锌和异丙基卤化锌组成的群组的有机金属化合物，优选异丙基氯化镁处理式(VIII)化合物，
以提供式(X)化合物；和
Figure A200780020125D00361
(b)在实现里特反应的条件下利用至少一种酸和氯乙腈处理式(X)化合物(涵盖所述酸和氯乙腈的无特定次序的依次投与和二者的共投与)。
在另一实施例中，本发明针对一种由以下方法制备的式(XIV)化合物或其医药学上可接受的盐，
所述方法包含：
(a)用选自由异丙基卤化镁、异丙基锂、二异丙基锌和异丙基卤化锌组成的群组的有机金属化合物，优选异丙基氯化镁处理式(VIII)化合物，
以提供式(X)化合物；和
Figure A200780020125D00364
(b)在实现里特反应的条件下利用至少一种酸和氯乙腈处理式(X)化合物(涵盖所述酸和氯乙腈的无特定次序的依次投与和二者的共投与)，得到式(XIII)化合物；
Figure A200780020125D00371
(c)用碱和/或硫脲(优选硫脲)处理式(XIII)化合物，得到式(XIV)化合物；和
(b)视情况用医药学上可接受的酸处理式(XIV)化合物，以提供式(XIV)化合物的相应医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明针对一种由以下方法制备的式(I)化合物，
所述方法包含：
(a)用选自由异丙基卤化镁、异丙基锂、二异丙基锌和异丙基卤化锌组成的群组的有机金属化合物，优选异丙基氯化镁处理式(VIII)化合物，
Figure A200780020125D00373
以提供式(X)化合物；
Figure A200780020125D00374
(b)在实现里特反应的条件下利用至少一种酸和氯乙腈处理式(X)化合物(涵盖所述酸和氯乙腈的无特定次序的依次投与和二者的共投与)，以提供式(XIII)化合物；
Figure A200780020125D00381
(c)用碱和/或硫脲(优选硫脲)处理式(XIII)化合物，得到式(XIV)化合物；
Figure A200780020125D00382
(d)视情况用医药学上可接受的酸处理式(XIV)化合物，以提供式(XIV)化合物的相应医药学上可接受的盐；
(e)将具有式(XIV)化合物或其医药学上可接受的盐转化成式(I)化合物或其医药学上可接受的盐；且视情况步骤(e)另外包含以下步骤：
(f)用选自由以下组成的群组的化合物处理式(XIV)化合物或其医药学上可接受的盐：
(i)式(IV)化合物，
Figure A200780020125D00383
(ii)式(IVb)化合物，和
(iii)式(II)化合物，
Figure A200780020125D00391
得到式(V)化合物；
Figure A200780020125D00392
(g)去除式(V)化合物的胺保护基，得到式(VI)化合物；
Figure A200780020125D00393
(h)在碱存在下，用具有式R1C(＝O)Cl的酰氯处理式(VI)化合物，得到式(VII)化合物；和
Figure A200780020125D00401
(i)去除式(VII)化合物的羧酸保护基，得到式(I)化合物。
在另一实施例中，本发明针对一种由以下方法制备的式(XIIIa)化合物，
Figure A200780020125D00402
所述方法包含：
(a)用选自由异丙基卤化镁、异丙基锂、二异丙基锌和异丙基卤化锌组成的群组的有机金属化合物，优选异丙基氯化镁处理式(VIIIa)化合物，
以提供式(Xa)化合物；和
(b)在实现里特反应的条件下利用至少一种酸和氯乙腈处理式(Xa)化合物(涵盖所述酸和氯乙腈的无特定次序的依次投与和二者的共投与)。
在另一实施例中，本发明针对一种由以下方法制备的式(XIVa)化合物或其医药学上可接受的盐，
Figure A200780020125D00411
所述方法包含：
(a)用选自由异丙基卤化镁、异丙基锂、二异丙基锌和异丙基卤化锌组成的群组的有机金属化合物，优选异丙基氯化镁处理式(VIIIa)化合物，
Figure A200780020125D00412
以提供式(Xa)化合物；
Figure A200780020125D00413
(b)在实现里特反应的条件下利用至少一种酸和氯乙腈处理式(Xa)化合物(涵盖所述酸和氯乙腈的无特定次序的依次投与和二者的共投与)，得到式(XIIIa)化合物；
Figure A200780020125D00414
(c)用碱和/或硫脲(优选硫脲)处理式(XIIIa)化合物，得到式(XIVa)化合物；和
(d)视情况用医药学上可接受的酸处理式(XIVa)化合物，以提供式(XIVa)化合物的相应医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明针对一种由以下方法制备的式(Ia)化合物，
所述方法包含：
(a)用选自由异丙基卤化镁、异丙基锂、二异丙基锌和异丙基卤化锌组成的群组的有机金属化合物，优选异丙基氯化镁处理式(VIIIa)化合物，
Figure A200780020125D00422
以提供式(Xa)化合物；
Figure A200780020125D00423
(b)在实现里特反应的条件下利用至少一种酸和氯乙腈处理式(Xa)化合物(涵盖所述酸和氯乙腈的无特定次序的依次投与和二者的共投与)，得到式(XIIIa)化合物；
Figure A200780020125D00424
(c)用碱和/或硫脲(优选硫脲)处理式(XIIIa)化合物，得到式(XIVa)化合物；和
(d)视情况用医药学上可接受的酸处理式(XIVa)化合物，以提供式(XIVa)化合物的相应医药学上可接受的盐；
(e)将具有式(XIVa)的化合物或其医药学上可接受的盐转化成式(Ia)化合物或其医药学上可接受的盐；且视情况步骤(e)另外包含以下步骤：
(f)用选自由以下组成的群组的化合物处理式(XIVa)化合物或其医药学上可接受的盐：
(i)式(IVa)化合物，
(ii)式(IVc)化合物，和
Figure A200780020125D00433
(iii)式(IIa)化合物，
Figure A200780020125D00441
得到式(Va)化合物；
Figure A200780020125D00442
(g)去除式(Va)化合物的胺保护基，得到式(VIa)化合物；
(h)在碱存在下，用具有式
Figure A200780020125D00444
的酰氯处理式(VIa)化合物，得到式(VIIa)化合物；和
Figure A200780020125D00445
(i)去除式(VIIa)化合物的羧酸保护基，得到式(Ia)化合物。
制备方法
可使用多种方法由市售化合物、已知化合物或通过已知方法制备的化合物起始制备本发明的化合物和化合物的医药学上可接受的盐。许多本发明化合物的通用合成途径都包括在以下方案中。所属领域技术人员应了解，方案中未呈现的保护和去保护步骤可为这些合成法所需并且可改变步骤的次序以提供靶分子中的官能团。
方案2描述由式(VIII)化合物合成式(XIV)化合物。式(VIII)化合物在市面有售或可由所属领域技术人员制备。式(VIII)化合物可与有机金属化合物(诸如异丙基卤化镁、异丙基锂、二异丙基锌和异丙基卤化锌，优选异丙基氯化镁)反应，得到式(X)化合物。所述有机金属化合物的优选卤化物为溴化物和氯化物。用至少一种酸(诸如硫酸或冰乙酸和硫酸)随后氯乙腈处理式(X)化合物将提供式(XIII)化合物。推测起来，式(X)的苯甲醇的酸处理会提供式(XI)的碳阳离子，其重排成为式(XII)的碳阳离子。视情况，可在用至少一种酸处理后于形成式(XII)的碳阳离子之前，将式(X)的苯甲醇转化成相应的苯乙烯衍生物(即，羟基的消除产物)。
式(XII)的碳阳离子可进一步与氯乙腈反应，得到式(XIII)的氯乙酰胺，其可通过与碱和/或硫脲、优选仅硫脲反应而转化成式(XIV)的叔胺。所述碱优选为碱水溶液，诸如氢氧化钠或氢氧化钾。视情况，式(XIV)的叔胺可进一步通过与医药学上可接受的酸(诸如盐酸)反应而转化成医药学上可接受的盐。
方案2
Figure A200780020125D00451
方案3描述由式(XIV)化合物或其医药学上可接受的盐合成式(I)化合物。可在碱和/或肽偶联试剂存在下，将式(XIV)的胺与(i)式(IV)化合物；或(ii)式(IVb)化合物；或(iii)式(II)化合物偶联，得到式(V)化合物。肽偶联试剂的非限制性实例包括N，N＇-二环己基碳化二亚胺[DCC]、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐[EDCI]以及波丹斯基(Bodansky)和波丹斯基(Bodansky)，肽合成实践(Practice of PeptideSynthesis)，第2版，施普林格-维拉格出版公司(Springer-Verlag)，柏林(Berlin)(1994)中所述的试剂(所述参考文献的揭示内容以全文引用的方式并入本文中)。用胺碱处理式(V)化合物可裂解胺保护基PG1，从而提供式(VI)化合物。可使用多种胺碱，例如包括诸如乙腈或DMF等溶剂中的二乙胺、哌啶、吗啉、二环己基胺、对二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺。
在碱存在下，使式(VI)化合物与式R1COCl的酸偶联得到式(VII)化合物。可裂解式(VII)化合物的羧酸保护基，得到式(I)化合物。裂解步骤可使用TFA、NaOH、LiOH、碳酸钾等进行。
方案3
Figure A200780020125D00471
方案4进一步描述使用与方案2中所述类似的方法，由式(VIIIa)化合物合成式(XIVa)化合物或其医药学上可接受的盐。
方案4
Figure A200780020125D00481
方案5进一步描述使用与方案3中所述类似的方法，由式(XIVa)化合物或其医药学上可接受的盐合成式(Ia)化合物。可裂解式(VIIa)化合物的羧酸保护基，得到式(Ia)化合物。裂解步骤可通过使用TFA实现。或者，可通过使用诸如NaOH、LiOH、碳酸钾等碱经由水解进行裂解步骤。申请人不希望受实现去保护步骤的任何机制的束缚。
方案5
Figure A200780020125D00491
所属领域技术人员将认识到，方案2到5适于制备根据本发明的其它化合物和化合物的医药学上可接受的盐。
实例
除非另作指示，否则使用例如下文所示的以下HPLC条件：
样品制备：终产物：将2-3mg固体溶解于2mL乙腈中。
在制样品：将1-2滴反应混合物溶解于2mL 50:50的乙腈:水(含有1-2滴乙酸)中。
柱：         安捷伦公司(Agilent)Eclipse XDB-C8，5μ，4.6×150mm
温度＝25℃
流速：1.5mL/min
流动相：溶剂A＝95％乙腈/5％ H2O/0.05％ TFA
        溶剂B＝95％ H2O/5％乙腈/0.05％ TFA
时间表：时间     溶剂A    溶剂B
        0.00     10.0％   90.0％
        15.00min 100.0％  0.00％
停止时间＝20.0min
分析后时间＝5.0min
检测器：信号＝220nm，Bw＝4；参考＝360nm，Bw＝100
峰宽>0.1min
狭缝＝4nm
注射量＝5μl
实例1
1-(4-氟苯基)-2-甲基-1-丙醇的制备
将4-氟苯甲醛(186.0克，1.50摩尔)逐滴添加到保持在约0-10℃的异丙基氯化镁于四氢呋喃(2.0摩尔浓度，787.8克，1.62摩尔)中的溶液中。添加完成后，使反应混合物在0-10℃下搅拌约2小时。
经约70分钟将反应混合物转移到保持于约5-15℃的含有冰乙酸(126ml)水溶液(1.06L)的3升的4颈圆底烧瓶(装备有机械搅拌器、测温探头和氮气进口)中。将烧瓶和转移管线用THF冲洗到骤冷容器中。在约5-15℃下，使所得两相混合物搅拌约15分钟，且随后将各相分离。接着用5％ NaCl溶液洗涤有机相。
减压浓缩有机相。将冰乙酸(253克，242毫升)添加到浓缩物中，随后将其进一步减压浓缩，得到乙酸溶液形式的1-(4-氟苯基)-2-甲基-1-丙醇(359克，338毫升)。不经进一步纯化即将此溶液用于下一合成步骤中。1-(4-氟苯基)-2-甲基-1-丙醇的HPLC滞留时间＝9.65min。
实例2
氯-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺的制备
使500-ml的4颈圆底烧瓶装备机械搅拌器、测温探头、氮气进口和125ml的加液漏斗。向烧瓶中装入如第1步骤中所制备的1-(4-氟苯基)-2-甲基-1-丙醇于乙酸中的溶液(135克，127毫升)。随后将冰乙酸(90克，85.8毫升)装入烧瓶中。将所得混合物冷却到约0-5℃。将32％硫酸(83.7克)装入125ml加液漏斗中。将硫酸逐滴添加到反应混合物中。在此添加过程中，将反应温度保持在约0-10℃。添加完成后，经约40分钟使反应混合物加温到约20-25℃，且随后在约20-25℃下搅拌超过20小时。接着经约55分钟将反应混合物转移到含有氯乙腈(63.0克)的500ml圆底烧瓶中。在此添加过程中，将反应温度保持在约20-30℃之间。添加完成后，使所得混合物在约20-30℃下搅拌约3小时。通过HPLC评定反应完成。
当反应完成时，在约0-5℃下，经20分钟将混合物转移到含有水(470ml)、甲苯(62ml)和庚烷(62ml)的混合物的3升圆底烧瓶中。在转移过程中，将淹没的混合物保持在约0-10℃之间。转移完成后，将所得两相混合物搅动约5分钟，且随后使各相分离。去除下层水相，且随后依次用5％氯化钠溶液随后水洗涤有机相。将庚烷(178克)添加到有机相中，且随后减压蒸馏混合物以移出约53ml蒸馏物。使批料缓慢冷却到约20-25℃。当混合物达到约29℃时，产物开始结晶。使混合物在约20-25℃下搅拌约16小时，且随后将其冷却到约0-5℃。将混合物过滤且用庚烷洗涤产物。干燥产物得到呈白色固体状的氯-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺(60.11克，96.4％ HPLC面积)。HPLC滞留时间＝10.32min。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.26(s，1H)，7.13-7.06(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，6.17(br s，1H)，3.95(s，2H)，3.03(s，2H)，1.36(s，6H)。
实例3
2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐的制备
在约78-86℃下，将氯-N-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基]乙酰胺(71.4g，0.293mol)于乙醇(125ml)和乙酸(55ml)中的溶液逐滴添加到经搅拌的硫脲(26.7g，0.351mol)于乙醇(125ml)中的悬浮液中。使所得混合物在约80-86℃下搅拌约4小时。通过HPLC监测反应完成。
当反应完成时，将混合物冷却到约20-25℃且随后过滤。将反应烧瓶和滤饼用乙醇冲洗，且随后真空浓缩滤液。添加水(约200ml)和甲苯(约200ml)且充分混合各相。将各相分离，且丢弃上层有机相。将甲苯(约400ml)添加到下层水相中，且将所得混合物冷却到约5-10℃。逐滴添加氢氧化钠溶液(50％w/w，约50ml)以将水相的pH值调到约13-14。分离各相，且随后用水洗涤上层有机层。将盐酸溶液(37％，53g，44ml，0.44mol)添加到有机溶液中，且随后将混合物真空浓缩到约500ml体积。浓缩期间，去除水且产物开始沉淀。将产物混合物冷却到约15℃且随后过滤。将产物块用甲苯冲洗且随后干燥得到2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙胺盐酸盐(43.6克，87％HPLC面积)。HPLC滞留时间＝4.6min。1H NMR：(DMSO-d6，具有2滴D2O，300MHz)：δ 7.31-7.16(m，4H)，2.86(s，2H)，1.20(s，6H)。
实例4
4(S)-氨基-4-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙基氨甲酰基]-丁酸叔丁酯(化合物4)的制备
Figure A200780020125D00521
方案6
Figure A200780020125D00522
将化合物1[2(S)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊二酸5-叔丁酯](161g)悬浮于甲苯(1L)中。在5到15℃下，依次添加氯甲酸异丁酯(59.5g)、N-甲基吗啉(91.7g)和2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙胺(88.7g，盐酸盐形式)。反应在约1小时内完成后，将甲苯溶液用水洗涤，用二乙胺(66.2g)处理且在周围温度下搅拌直到去保护完成(2到12小时)。将产物用2N盐酸萃取并且通过用庚烷萃取去除副产物。将所得水溶液用碳酸钾处理且用叔丁基甲基醚(TBME)萃取，得到呈TBME溶液形式的化合物4。
化合物4的替代性合成：将化合物1[2(S)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊二酸5-叔丁酯](1g，2.3mmol)与THF(5mL)和1滴DMF组合且冷却到0℃。添加草酰氯(0.328g，2.5mmol)且将溶液搅拌约30min，随后将其浓缩以形成泡沫状物。将所得泡沫状物溶解于THF中且添加2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙胺(0.864g，4.6mmol)。通过HPLC确定反应完成后，遵循常规水溶液处理分离化合物4。
实例5
4(S)-[(联苯基-4-羰基)-氨基]-4-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙基氨甲酰基]-丁酸叔丁酯 (化合物5)的制备
在15到35℃下，向化合物4的TBME溶液(561g，浓度20％)中添加三乙胺(64.6g)和联苯基碳酰氯(58.9g，溶解于THF中)。反应完成(1到18小时)后，将反应混合物用稀HCl溶液、碳酸氢钠溶液和水洗涤，浓缩，并且由IPA/水混合物沉淀出呈白色晶体状的化合物5(131g，77％产率)。NMR数据：1.35-s，6H，CH3；1.40-s，9H，CH3；2：10-m，2H，CH2；2.20-2.30-m，2H，CH2，2.90-3.10-m，2H，CH2；4.50-m，1H，CH；6.80-7.80-m，13H，Ph；7.90-d，1H，NH。
实例6
4(S)-[(联苯基-4-羰基)-氨基]-4-[2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙基氨甲酰基]-丁酸(化合 物6)的制备
Figure A200780020125D00532
在5到20℃下，向化合物5(100g)于甲苯(325ml)中的悬浮液中添加三氟乙酸(TFA，313g)。在周围温度下搅拌所得溶液直到反应完成(4到6小时)。通过真空蒸馏去除TFA，将溶液用乙酸乙酯稀释，用乙酸钾水溶液洗涤并且通过添加庚烷实现结晶，得到呈白色固体状的化合物6(82.7g，产率92％；纯度-99.8％(HPLC面积％)；浓度-98.0％；ee-99.0％)。NMR数据：1.37，1.45-s，6H，CH3；2.10-m，2H，CH2；2.35-2.60-m，2H，CH2；2.80-3.10-d，2H，CH2；4.80-q，1H，CH；6.80-7.80-m，13H，Ph；7.90-s，2H，NH。
尽管已说明和描述本发明的特定实施例，但所属领域技术人员将显而易见，可在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行各种其它修改和变更。因此，预期随附权利要求中涵盖所有在本发明范围内的所述修改和变更。

Claims (22)

1.一种制备式(XIII)化合物的方法：
Figure A200780020125C00021
其包含：
(a)用有机金属化合物处理式(VIII)化合物
Figure A200780020125C00022
所述有机金属化合物选自由异丙基卤化镁、异丙基锂、二异丙基锌和异丙基卤化锌组成的群组，
以提供式(X)化合物；和
Figure A200780020125C00023
(b)在实现里特反应(Ritter reaction)的条件下，用至少一种酸和氯乙腈处理所述式(X)化合物，
其中：
R17和R18各自独立地为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂芳基、环烷基、-(CH2)nR11或-O-(C1-C6)烷基；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；且
n为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机金属化合物为异丙基氯化镁。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种酸包含硫酸。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其进一步包含：
(a)用碱和/或硫脲处理所述式(XIII)化合物，得到式(XIV)化合物；和
Figure A200780020125C00031
(b)视情况用医药学上可接受的酸处理所述式(XIV)化合物，以提供所述式(XIV)化合物的相应医药学上可接受的盐，
其中R17和R18如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述医药学上可接受的酸为盐酸。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其进一步包含：
(a)用选自由以下组成的群组的化合物处理所述式(XIV)化合物或其医药学上可接受的盐：
(i)式(IV)化合物，
Figure A200780020125C00032
(ii)式(IVb)化合物，和
Figure A200780020125C00033
(iii)式(II)化合物，
Figure A200780020125C00034
得到式(V)化合物：
Figure A200780020125C00041
(b)去除所述式(V)化合物的胺保护基，得到式(VI)化合物；
Figure A200780020125C00042
(c)在碱存在下，用具有式R1C(＝O)Cl的酰氯处理所述式(VI)化合物，得到式(VII)化合物；和
Figure A200780020125C00043
(d)去除所述式(VII)化合物的羧酸保护基，得到式(I)化合物，
Figure A200780020125C00044
其中：
R1为苯基、杂芳基、联苯基、双环芳基、三环芳基、双环杂芳基或三环杂芳基，其各自视情况经一个或多个R5或R6取代，并且当R1经一个以上R5或R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6)烷基；
R5为芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHC(＝O)-芳基、-NHC(＝O)-杂芳基、-C(＝O)NH-芳基、-C(＝O)NH-杂芳基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基或-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基；各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况经一个或多个R6取代，并且当R5经一个以上R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R6为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、-C(＝O)NR7R8、-NR8C(＝O)R7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基、杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基-环烷基、-O-烯基、经芳基取代的-O-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基或-S-杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基或炔基视情况经一个或多个R13取代，并且当R6经一个以上R13取代时，所述取代基可相同或不同；
R7和R8各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；或R7和R8与其所连接的氮原子一起可形成含有至多3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5元到7元环基；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；
R13为卤素、-O-(C1-C6)烷基、-CO2H、-OH、-CF3、氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、经-OH取代的环烷基、经-NH2取代的芳基、经-O-(C1-C6)烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；
R16为(C1-C6)烷基；
R17和R18如权利要求1中所定义；
PG1为胺保护基；
PG2为羧酸保护基；且
n为0、1、2、3或4。
7.一种制备式(XIIIa)化合物的方法，
其包含：
(a)用异丙基氯化镁处理式(VIIIa)化合物，
Figure A200780020125C00062
以提供式(Xa)化合物；和
(b)用至少一种酸随后氯乙腈处理所述式(Xa)化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述至少一种酸包含硫酸。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述至少一种酸包含冰乙酸和硫酸。
10.根据权利要求7至9中任一权利要求所述的方法，其进一步包含：
(a)用碱和/或硫脲处理所述式(XIIIa)化合物，得到式(XIVa)化合物；和
Figure A200780020125C00064
(b)视情况用医药学上可接受的酸处理所述式(XIVa)化合物，以提供所述式(XIVa)化合物的相应医药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中在步骤(a)中，将所述式(XIIIa)化合物用硫脲处理，得到式(XIVa)化合物。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述医药学上可接受的酸为盐酸。
13.根据权利要求10至12中任一权利要求所述的方法，其进一步包含：
(a)用选自由以下组成的群组的化合物处理所述式(XIVa)化合物或其医药学上可接受的盐：
(i)式(IVa)化合物，
(ii)式(IVc)化合物，和
Figure A200780020125C00072
(iii)式(IIa)化合物，
得到式(Va)化合物；
Figure A200780020125C00074
(b)去除所述式(Va)化合物的胺保护基，得到式(VIa)化合物；
Figure A200780020125C00075
(c)在碱存在下，用具有式
Figure A200780020125C00081
的酰氯处理所述式(VIa)化合物，得到式(VIIa)化合物；和
Figure A200780020125C00082
(d)去除所述式(VIIa)化合物的羧酸保护基，得到式(Ia)化合物，
其中：
PG1为胺保护基；
PG2为羧酸保护基；且
R16为(C1-C6)烷基。
14.一种式(XIIIa)化合物
Figure A200780020125C00084
15.一种式(XIII)化合物，
Figure A200780020125C00085
其是由根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法制备，且其中R17和R18如权利要求1中所定义。
16.一种式(XIV)化合物或其医药学上可接受的盐，
其是由根据权利要求4或5中任一权利要求所述的方法制备，且其中R17和R18如权利要求1中所定义。
17.一种式(I)化合物，
Figure A200780020125C00092
其是由根据权利要求6所述的方法制备，且其中R1和R2如权利要求7中所定义；且R17和R18如权利要求1中所定义。
18.一种式(XIIIa)化合物，
其是由根据权利要求7至9中任一权利要求所述的方法制备。
19.一种式(XIVa)化合物或其医药学上可接受的盐，
其是由根据权利要求10至12中任一权利要求所述的方法制备。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述医药学上可接受的盐为盐酸盐。
21.一种式(Ia)化合物，
其是由根据权利要求13所述的方法制备。
22.一种制备式(I)化合物或其医药学上可接受的盐的方法，
Figure A200780020125C00102
其包含：
(a)用选自由异丙基卤化镁、异丙基锂、二异丙基锌和异丙基卤化锌组成的群组的有机金属化合物，优选异丙基氯化镁处理式(VIII)化合物，
Figure A200780020125C00103
以提供式(X)化合物；
(b)在实现里特反应的条件下，用至少一种酸和氯乙腈处理所述式(X)化合物，得到式(XIII)化合物，
Figure A200780020125C00105
(c)用碱和/或硫脲处理所述式(XIII)化合物，得到式(XIV)化合物；
Figure A200780020125C00111
(d)视情况用医药学上可接受的酸处理所述式(XIV)化合物，以提供所述式(XIV)化合物的相应医药学上可接受的盐；
(e)将所述具有式(XIV)的化合物或其医药学上可接受的盐转化成所述式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，
其中：
R1为苯基、杂芳基、联苯基、双环芳基、三环芳基、双环杂芳基或三环杂芳基，其各自视情况经一个或多个R5或R6取代，并且当R1经一个以上R5或R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6)烷基；
R5为芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHC(＝O)-芳基、-NHC(＝O)-杂芳基、-C(＝O)NH-芳基、-C(＝O)NH-杂芳基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基或-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基；各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况经一个或多个R6取代，并且当R5经一个以上R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R6为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、-C(＝O)NR7R8、-NR8C(＝O)R7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基、杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基-环烷基、-O-烯基、经芳基取代的-O-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基或-S-杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基或炔基视情况经一个或多个R13取代，并且当R6经一个以上R13取代时，所述取代基可相同或不同；
R7和R8各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；或R7与R8一起可形成含有至多3个选自N、O或S的杂原子的5元到7元环基；
R13为卤素、-O-(C1-C6)烷基、-CO2H、-OH、-CF3、氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、经-OH取代的环烷基、经-NH2取代的芳基、经-O-(C1-C6)烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；
R17和R18各自独立地为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂芳基、环烷基、-(CH2)nR11或-O-(C1-C6)烷基；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；且
n为0、1、2、3或4。
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WO2007044100A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Wyeth Methods for preparing glutamic acid derivatives
US20100216886A1 (en) * 2006-11-09 2010-08-26 Wyeth Polymorphs of n2-(1,1'-biphenyl-4-ylcarbonyl)-n1-[2-(4-fluorophenyl)-1,1-dimethylethyl]-l-alpha-glutamine
EP2089012A2 (en) * 2006-11-09 2009-08-19 Wyeth Polymorphs of n²-(1,1'- biphenyl- 4-ylcarbonyl)-n¹-[2-(4-fluorophenyl)-1,1-dimethylethyl]-l-alpha -glutamine
JP5499947B2 (ja) * 2010-06-30 2014-05-21 日産化学工業株式会社 ポリ（５−（メタ）アクリロイル−２−アザアダマンタン−ｎ−オキシル）の製造方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006051373A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Pfizer Limited Compounds for the treatment of diseases
EP1902014A2 (en) * 2005-07-11 2008-03-26 Wyeth Glutamate aggrecanase inhibitors
WO2007044100A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Wyeth Methods for preparing glutamic acid derivatives

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