TW200808715A - Methods for preparing glutamic acid derivatives and intermediates thereof - Google Patents

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200808715 九、發明說明： t發明所屬之技術領域3 [0001] 本申請案從頭至尾引用各種專利公開案作為 參考資料。這些公開案之揭示内容的全文在此併入本申請 5案作為參考資料以更詳細說明根據文中所述並申請專利之 本發明的曰期，為熟悉本項技藝者已知之最新發展的技藝。 有關申請案介紹 [0002] 本申請案係根據35 U.s.c· § 119(e)主張2006 年6月2曰中請之美國專利申請案系號第6〇/81〇,292號，其全 10 文在此併入本案以為參考資料，之優先權。 發明領域 [0003]本發明係有關於用於製備麩胺酸衍生物及其 中間產物之新穎方法。麵胺酸衍生物可作為金屬蛋白酶抑 制劑。 15 【先前技術】 發明背景 [0004]已知金屬蛋白酶，其包括基質金屬蛋白酶及聚 集蛋白聚糖酶(aggrecanase)，在結締組織之斷裂中起作用。 基質金屬蛋白酶(“MMP”)可構成具遺傳關聯性且可降解細 20胞外基質之幾乎所有成份及限制細胞活動之基底膜的蛋白 水解酶之超料。聚集蛋白聚糖酶為ADAMTS(具有血小板反 應素模序（thromb〇spondin _邱之抗血栓蛇毒蛋白 (disintegrm)及金屬蛋白酶)之成份。聚集蛋白聚糖酶_丨及聚 集蛋白聚糖酶-2業經分別命名為ADAMTS_4&ADAMTS-5 5 200808715 (Tang B.L·，Int J Biochem Cell Biol 2001，33, 33-44)。 [0005]該ADAMTS族涉及聚集蛋白聚糠，一種亦稱為 大聚集性軟骨素硫酸鹽蛋白多醣之軟骨組份，之分裂 (Abbaszade I·等人，J Biol Chem 1999, 274, 23443-23450)、 5 溶膠原蛋白加工(Colige A.等人，Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94, 2374-2379)、血管生成(Vazquez F·等人，J Biol Chem 1999, 274, 23349-23357)、炎症(Kuno K·等人，J Biol Chem 1997, 272, 556-562)及腫瘤侵襲(MasuiT.等人，J Biol Chem 1997, 272, 556-562)。MMP亦業經証明可分裂聚集蛋 10 白聚糖。 [〇〇〇6]聚集蛋白聚糖之流失業經涉及關節炎疾病中 之關節軟骨的降解作用，例如骨關節炎為影響至少3千萬美 國人之致衰弱的疾病。關節軟骨之降解及所形成之慢性疼 痛可嚴重地降低生活品質。該骨關節炎過程之早期且重要 15的特徵為聚集蛋白聚糖自細胞外基質之流失，其導致軟骨 之生物機械特性的缺乏。同樣，已知MMP及聚集蛋白聚糖 酶在其中係發生細胞外蛋白質之降解或破壞的許多病症中 起作用，該等病症為，諸如癌、氣喘、慢性阻塞性肺症 (“COPD”）、動脈粥瘤硬化、老年相關之黃斑變性、心机梗 20基肖膜/貝瘍及其它眼表面疾病、肝炎、主動脈瘤、肌鍵 炎、中樞神經系疾病、異常創傷癒合、血管生成、再狹窄、 肝硬化、多發性硬化、腎絲球腎炎、移植物對抗宿主之疾 病、糖尿病、發炎性腸病、休克、椎間盤退化、 、 質減少症，及牙周病。 月 6 200808715 [0007]遠專麵胺酸衍生物及其製法係揭示在以下專 利案中·· 2005年7月11日申請之一般指定的美國專利申請案 系號第60/697,590號、2005年10月13曰申請之第60/726,441 號，及 WO 2007/008994與 WQ/2007/044100。 5 [0008]根據圖解1，在合成主要中間產物xiVa之一：Π 嘗試中’已發現很難控制格林納(Grignard)步驟。例如格林 納試劑§之形成有時並不可靠。另外，很難預防或限制同偶 合(homoconpling)產物£之形成。因此，仍有需要尋找一種 可適於商業性製備該等麩胺酸衍生物及其中間產物之更有 10 效方法。

Mg° 圖解1

OH

F

H2S04 / HOAc

F

硫脲

H〇Ac/Et〇H

CICH2CN

【發明内容】 發明概要 [0009]如申請專利範圍中所述，本發明一方面係提供 用於製備式（I )化合物或其中間康物或其藥學上可接受鹽 之新穎方法， 7 200808715

其中： I為苯基、雜芳基、聯苯、雙環芳基、三環芳基、雙 環雜芳基或三環雜芳基，其各選擇性經一或多個R5或R6取 5 代，且當I經超過一個R5或R6取代時，該等取代基可相同 或不同； R2為氫、（CrC6)烷基、（C2_C6)烯基、（C2-C6)炔基、 -(CH2)nRn、-OH或-(HCVCO烧基； R5為芳基、雜芳基、_(CH2)n_芳基、_(CH2)n-雜芳基、-0-10 芳基、-0_雜芳基、-S-芳基、-S-雜芳基、_NH_芳基、-NH-雜芳基、烷基、-C(=0)-芳基、-C(=0)-雜芳 基、-so2-(crc6)烷基、-so2_芳基、-so2·雜芳基、-so2nh-芳基、_S02NH-雜芳基、_NHC(=0)·芳基、-NHC(=0)雜芳 基、-C(=0)NH_芳基、-C(=0)NH-雜芳基、（CVCJ烷基、 15 -CKCVC6)烷基、-SJCVQ)烷基、-NIHCrQ)烷基、 -NHC(=〇HCrC6)烷基、-CtCONIHCVC^)烷基、-CKCVC6) 環烷基、_S-(CrC6)環烷基、-ΝΗ-Ο^-α)環烷基、 -NHChOHQ-C^)環烷基或-C(=0)NH-(CrC6)環烷基；烷 基、芳基、環烷基或雜芳基各可選擇性經一或多個R6取代， 20 且當R5經超過一個R6取代時，該等取代基可相同或不同； 8 200808715 R6為氫、i 素、-CN、-OCF3、-CF3、-N02、七H、_SH、 -NR7R8、-C(=0)NR7R8、-NR8C(=0)R7、-NR8C02H7、_c〇2R7、 -C(=0)R7、-SOHCrQ)烷基、_S02_芳基、-S02-雜芳基、 _S02R7、_NR7S02R8、-S〇2NR7R8 ; (Ci_c6)烧基、〇 (C _C6) 5 烧基、_s-(crc6)燒基、-nh_(Ci_C6)烧基、丽 c(=〇)_(Ci_C6) 烧基、_C(=0)丽 _(Ci-C6)烧基、；(c广C6)環烧基、·Sfi-G) 環烷基、-KH-(CVC6)環烷基、-NHC(=0)-(CrC6)環烷基、 -cecomncvC6)環烷基、雜環烷基、_(Ci-c6)烧基_〇r7、 (C2-C6)炔基、（CVC6)烯基、-〇-(Cl_c6)烷基_環烷基、_〇_烯 10基、經芳基取代之-〇-(CVC6)烷基、芳基、雜芳基、_(CH2)n· 芳基、-(CH2)n_#芳基、_〇_芳基、办雜芳基、芳基或_s· 雜芳基；烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、烯基 或炔基各可選擇性經一或多個Ri3取代，且當經超過一個 R!3取代時，該等取代基可相同或不同； 15 R7及Rs各獨立為氫、（C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、（c2-c6) 烯基、（CVC6)炔基、環烷基、_(CH2)n_芳基或-(CH2)n_雜芳 基；或R7及R8—起與彼等所連接之氮原子可形成含有至高3 個各獨立選自N、0或s之雜原子的5_至7_員環系基團；

Ri3為 i 素、-0-(CrC6)燒基、_c〇2H、-OH、-CF3、氫、 20 (Cl-C6)烷基、芳基、雜芳基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、 壞烷基、經-OH取代之環烷基、經_NPj2取代之芳基、經 -CKCVC6)烷基取代之芳基、_(CH2)n-芳基或_(CH2)n_雜芳 基；

Ri7及Ri8各獨立為氫、_ 素、、_〇cf3、-CF3、-N〇2、 9 200808715 (CVC滅基、（c2，基、（C2_C6)快基、芳基 環烧基、-(CHARn或诚基； 基

Rn為芳基、雜芳基或環烧基；且 η為0、1、2、3或4。 5 15 Ι_υυιυ』奉發明另— 万面係提供藉此等新穎方法 成之麵胺酸衍生物及其”產物或錢學上可接❹1 【實施方式】 π 較佳實施例之詳細說明 定義 "ms ，隊解所有基因之列舉 J υ十、号刊說明書 涵蓋經取代及未經取代形式 或^0Ζ如文中使用，該名詞“院基”不論單獨使用或作 °卩伤，係指經取代或未經取代之飽和脂肪 族烴鏈且包括，作兀 、不限於(除非另有詳細指定）：含有自1至 12個碳原子或在 任杲些貫例中含有自1至6個碳原子之直鏈及 为支鏈。該名詞“焓装, Μ , 几基包括，例如甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、 __子之直鍵及=崎烧基包括具有自 μ 分支編旨職基®。更明相，該 二=選擇性經取代之脂肪族煙鏈。在-實 m選擇性經-或多種以下基團取m 素、-v-(crc6)_燒基、 -(C2_C6)-烯基、-v-(c2-c6)-炔基、 _V_N(R )2、亞甲二 〆 虱基、乙一氧基、_V-NHS02R，、 -V-NR，C(=0)R，、、VxTTTn • c〇2R’、_V_N0” -V-S02N(R，)2、 -V-SO2R、-V-〇R，、^ …C(=0)R’、-V_C〇2R,、_V c(=〇)n(r，)2 20 200808715 或-V-CN，其中R，各獨立為氫、未經取代之(CrC6)-烷基或 未經取代之芳基；且其中V各獨立為一化學鍵或(Ci-C6)-燒 基。此基團各可作為含至高12個碳原子、較佳至高6個碳原 子之可視需要選用之取代基。 5 [0013]如同於文中該等定義中之碳原子數係才曰石反主 鏈及碳分支鏈，但是不包括取代基，諸如烷氧基取代基及 諸如此類，之碳原子。 [0014]如文中使用，該名詞“烯基”不論單獨使用或作 10 15 20 為另一基團之一部份，係指經取代或未經取代之烯系不飽 和烴鏈且包括，但不限於··具有2至8個碳原子且含有至少 一個雙鍵之直鏈及分支鏈。在一實施例中，該烯基分子團 具有1或2個雙鍵。此等烯基分子團可以以E或z構形存在， 且本發明該等化合物包括這兩種構形。（C2_c6)烯基包括具 有至少1個碳·碳雙鍵之含有2至6個碳原子的直鏈或分支 鏈。更明確地，經“稀基，，之定義包括可選擇性經取代之脂 肪族烴鏈。在-實施财，連接至稀基之—雜原子，諸如〇、 8絲，並未連接至與雙鍵鍵結之碳原子。在-實施例中， 烯基可選擇性經一或多種以下基團取代：·ν_函素、 . -V-(C2-C6)^^ . -V-(C2-c6)^i . -_>W2、，亞甲二氧基、乙二氧基、々七则火、 V-NRCOR、-V_NHC〇2R’、·νΝ〇2、V s〇2N(r)2、 ；V'S〇2R，'-V-〇R，'-V·^- 去-V-CN，其巾R，各獨立錢、未經取代之‘ο烧基或 未經取代之芳基；且其中V各獨立為一化學鍵或(Cl-C㈣ 11 200808715 基此基團各可作為含至高12個破原子、較佳至高6個碳原 子之可視需要選用之取代基。 [0015]如文中使用，該名詞“炔基，，不論單獨使用或作 為另一基團之一部份，係指含有至少一個碳_碳三鍵之烴分 . 5子團。（。2<6)炔基包括具有至少一個碳-碳三鍵之含2至6個 • 碳原子的直鏈或分支鏈。在一實施例中，炔基可選擇性經 一或多種以下基團取代：鹵素、_v_(Ci_c6)-烷基、 -V_(c2-c6)_稀基、-V-(C2_C6)^基、·V_N(R，)2、亞甲二氧基、 乙一氧基、_V-NHS02Rf、-V-NR，C(=0)R，、_v_NHC02R；、 10 -v_no2、_v_so2N(R，)2、-v-so2R，、_v_〇R，、_V_C(=0)R，、 -vco2R’、-V-C(=0)N(R’)wVV_CN，其中R’各獨立為氫、 未經取代之(Ci-C6)-烷基或未經取代之芳基；且其中v各獨 立為一化學鍵或(CVC：6)-烷基。此基團各可作為含至高12個 碳原子、較佳至高6個碳原子之可視需要選用之取代基。 15 [0016]該名詞“環烧基”係指單環、二環、三環、稠合、 橋接或螺環單價飽和烴環系，其中該等碳原子係位於，例 如具有3至15個碳原子之環系内或外。該環烷基分子團之任 何合適環位置可共價鍵結至特定化學結構。環烷基分子團 之實例包括，但不限於··環丙基、環丙基甲基、環丁基、 20每戊基、環己基、環己基甲基、環己基乙基、環庚基、原 冰片烷基、金剛烷基、螺[4.5]癸基，及同系物、異構物等。 C>C6環烷基包括具有3至6個碳原子之單環系飽和環。在一 實施例t，環烷基可選擇性經一或多種以下基團取代：_v_ _ 素、·ν-(〇νί：6)-烧基、_V-(CVC6)·稀基、_ν_((：2{6).炔基、 12 200808715 -v姆，)2、亞甲二氧基m _v_ -V-NR，C(=0)R，、_v -v-so2r- . -V.0R,. v cr 2 ' 'V'N〇2 ' -v-s〇2N(r，^ ' 或 —0)R’K〇2R，、-V-C(=〇)N(R，)2 未經取代之以.且Π 狀(C「C6)·燒基或 土，八中V各獨立為一化學鍵或(Cl_C6H^ 2此基團各可作為含至高12個碳原子、較佳至高 子之可視需要選用之取代基。 火眾 10 15 20 人_17] ‘‘雜芳基”係指5至6員芳香族雜環系環，其環中 έ有自1至4_自由氧、氮，及硫原子所組成之群組之雜 '可以於任何合輕置與錢I或雜環㈣稠合(例 t稠合至—❹種各具有5至8個環原子之碳環线雜環系 衣口亥'，工稠"隹J衣系環之環中含有自i至相選自由氧、氣， 及硫原子所組成之群組之雜原子）。雜芳基之實例包括但 不限於·吱喃基、吱咱基(furazanyl)、高派讲基、p米唾琳基、 異嘆峻基、異十域H基、，錄、做基、啡咬 f “比喃基、_基、t㈣基、Dtt録、射基、吼咬 可坐基t匕定坐基"比咬。塞唾基、吼。定基、吼洛琳基、 嗟一 4基”塞二唾基”g吩基“^基、。塞吩十坐基、 嘆吩味唾基、苯硫基、三4基，及三唾基。在—實施例中， 雜芳基可選擇性經—或多種以下基團取代：_v_齒素、 -v-(Cl-c6)·貌基、_v_((VC6)_ 烯基、_V-(C2_C6)_ 炔基、 V-N(R )2、亞曱二氧基、乙二氧基、-V-NHS〇2R'、 -V-NR'C(=〇)R. . -V-NHC02R' . -V-N〇2 . -V-S02N(R')2 , -V-S02R ^ -V-OR' . -V.C(=〇)R. . -V_C〇2R, , -V-C(=〇)N(R-)2 13 200808715 或-V-CN，其中R’各獨立為氫、未經取代之(c^q)•烧基或 未經取代之芳基；且其中V各獨立為一化學鍵或(CrC6)_烷 基。此基團各可作為含至南12個碳原子、較佳至高6個碳原 子之可視需要選用之取代基。 [0018] “雜環烷基”係指含有碳原子及自丨至4個選自 N、0,及S之要原子的飽和環或環系，該環或環系各具5至 貝。雜環烷基之實例包括，但不限於：吖啐基(azepanyl)、 吖咀基(azetidinyl)、吖丙啶基(aziridinyl)、咪唑啶基、嗎啉 基、噚唑啶基、哌畊基、哌啶基、吡唑啶基、吡咯啶基、 1〇喂啶基(叫丨111^11^1^1)、四氫呋喃基，及硫代嗎啉基。在一 實施例中，雜環烷基可選擇性經一或多種以下之基團取 代：-v-i 素、_V-(CrC6)_ 烧基、v_(CVC6)_ 稀基、 快基、-v-n(r，)2、亞甲二氧基、乙二氧基、_v_NHs〇2R.6、 15 -V-NR'C(=〇)R. . .v.nhco2r· . -v-no2 . -v-s〇2n(r.)2、 -v-so2r’、-v_0R，、_V_C(=0)R’、_v_c〇2R’、_v c(=_⑽2 或-V-CN，其中R，各獨立為氫、未經取代之(Ci^)·院基或2 未、’工取代之方基；且其中V各獨立為—化學鍵或(C】_C6)_烧 此基團各可作為含至高12個碳原子、較佳至高6個碳: 子之可視需要選用之取代基。 20 t _9]料一基團或一基團之部份的該名詞“芳基 例如具有自6至14個碳原子之芳香族碳環系環， cr生經取代。芳基可以於任何合適位置與唆環 子之石反㈣或雜環系環，該經稠合雜環系環之環中含有自1 200808715 们4自由氧、鼠，及硫原子所組成之群組的雜原子）。 如文中使用之“苯基”不論單獨使用或作為另一基團之一部 份，係指經取代或未經取代之苯基，在一實施例中，芳基， 諸如苯基，可選擇性經一或多種以下基團取代：-V-鹵素、 5 -VJCVCe)-燒基、_ν_((ν(：6)-稀基…v_(cvC6)_ 炔基、 -V-N(R’)2、亞甲二氧基、乙二氧基、_v->jhso2r，、 •V-NR’C(=0)R’、_V-NHC〇2R，、_v N〇2、V-S〇2N(R，)2、 -v-so2r’、-v-or’、_V_C(=0)R，、_v_c〇2R，、-V-C(^〇)n(r，)2 或-V-CN，其中r’各獨立為氫、未經取代之(CrC0)_烷基或 10未經取代之芳基；且其中V各獨立為一化學鍵或(Ci-C6)··燒 基。此基團各可作為含至高12個碳原子、較佳至高6個碳原 子之可視需要選用之取代基。 [0020] 如文中使用，該名詞“聯苯，，係指雨個苯基於各 環上之一碳部位處連接。在一實施例中，一或雨個笨可獨 15立選擇性地經一或多種以下基團取代：-V-鹵素、-V_(Ci-C6)-烷基、-V-(C2-C6)-烯基、-V-(C2-C6)-炔基、尽n(r’)2、亞甲 二氧基、乙二氧基、-V-NHS02R，、-V-NR，C(=〇)R，、 -V-NHCO2R’、_ν·Ν〇2、_v_so2n(r，)2、-V-SO2R’、-v-〇R，、 _V-C(=〇)R’、-V-C02R’、-V-C(=0)N(R，)2 或-V-CN，其中 R， 20各獨立為氫、未經取代之(CrC6)_烷基或未經取代之芳基； 真其中V各獨立為一化學鍵或(Ci-c6)-烧基。此基團各可作 為含至咼12個碳原子、較佳至高6個碳原子之可視需要選用 之取代基。 [0021] 如文中使用，該名詞“二芳基，，係指兩個芳基於 15 200808715 各環上之一碳部位處連接。在一實施例中，一或兩個芳基 可獨立選擇性地經一或多種以下基團取代：-V-鹵素、 -v-(crc6)_ 烷基、-v_(c2-c6)-烯基、-v_(c2-c6)-炔基、 -V-N(R’)2、亞甲二氧基、乙二氧基、-V-NHS02R’、 5 -V-NR，C(=0)R，、-V-NHC02R，、-V-N02、-V-S02N(R，)2、 -V-S02R，、-V-OR，、_V-C(=0)R，、-V-C02R，、-V-C(=0)N(R，)2 或-V-CN，其中各獨立為氫、未經取代之(CrC6)·烷基或 未經取代之芳基；且其中V各獨立為一化學鍵或(CrC6)-烷 基。此基圑各可作為含至高12個碳原子、較佳至高6個碳原 10 子之可視需要選用之取代基。 [0022] 如文中使用，該名詞“二環芳基”係指兩個稠合 碳環系基團，其中一或兩個碳環系基團為芳香族基團。例 如二環芳基可含有自8至12個環原子。在一實施例中，該二 環芳基之一或兩個碳環系基團可獨立選擇性經一或多種以 15 下基團取代：-V-ifi素、-VJCVQ)-烷基、-V-(C2-C6)-烯基、 -V-(C2-C6)-炔基、-V-N(R’)2、亞甲二氧基、乙二氧基、 -V-NHS02R，、-V_NR’C(=0)R’、-V-NHC02R，、-V-N02、 -V-S02N(R，)2、-V-S02R’、-V-OR，、-V-C(=0)R，、-V-C02R，、 _V-C(=0)N(R’)2*-V-CN，其中R/各獨立為氫、未經取代之 20 (cvc6)-烷基或未經取代之芳基；且其中V各獨立為一化學 鍵或(CrC6)-烷基。此基團各可作為含至高12個碳原子、較 佳至高6個碳原子之可視需要選用之取代基。 [0023] 如文中使用，該名詞“三環芳基”係指3個稠合碳 環系基團，其2或3個碳環系基圑為芳香族基團。例如三環 16 200808715 芳基可含有自13至18個環原子。在一實施例中，該三環芳 基之一或多個碳環系基團可獨立選擇性地經一或多種以下 基團取代：-V_i| 素、-VKCrC^)-烷基、-V-(C2-C6)-烯基、 -V-(C2-C6)-炔基、-V-N(R’)2、亞甲二氧基、乙二氧基、 5 -V-NHS02R，、-V-NR，C(=0)R，、-V-NHC02R，、·ν·Ν02、 -V-S02N(R，)2、_V_S02R，、-V-OR，、-V-C(=0)R，、-V-C02R，、 -V-C(=0)N(R’)2或-V-CN，其中R’各獨立為氫、未經取代之 (CrC6)-烷基或未經取代之芳基；且其中V各獨立為一化學 鍵或(CrC6)-烷基。此基團各可作為含至高12個碳原子、較 10 佳至高6個碳原子之可視需要選用之取代基。 [0024] 如文中使用，該名詞“二環雜芳基”係指兩個稠 合環系基團，其中一或兩個環系基團為芳香族基團且含有1 至4個選自0、S，及N之雜原子。例如二環雜芳基之環中可 含有自8至12個環原子及自1至3個選自Ο、N，及S之雜原 15 子。在一實施例中，一或兩個環系基團可獨立選擇性經一 或多種以下基團取代·· -V- _素、-V_(CrC6)·烷基、-V-(C2-C6)-烯基、-V-(C2-C6)-炔基、-V-N(R’)2、亞甲二氧基、乙二氧基、 -V-NHS02R? ^ -V-NRfC(=0)Rf > -V-NHC02R, > -V-N02 ' -V-S02N(R，)2、_V-S02R，、-V-OR，、_V-C(=0)R，、-V-C02R，、 20 -V-C(=0)N(R’)24-V-CN，其中R’各獨立為氫、未經取代之 (CrC6)-烷基或未經取代之芳基；且其中V各獨立為一化學 鍵或(CrC6)-烷基。此基團各可作為含至高12個碳原子、較 佳至高6個碳原子之可視需要選用之取代基。 [0025] 如文中使用，該名詞“三環雜芳基”係指3個稠合 17 200808715 環系基團，其中2或3個環系基團為芳香族基團且至少一個 芳香族基團含有1至4個選自Ο、S，及N之雜原子。例如三 環芳基之環中可含有自13至18個環原子及自1至3個選自 Ο、N，及S之雜原子。在一實施例中，該等環系基團可獨 5 立選擇性經一或多種以下基團取代：-V-鹵素、-V-(CrC6)- 烷基、-V-(C2-C6)-烯基、-V-(C2_C6)-炔基、-V_N(R’)2、亞甲 二氧基、乙二氧基、-V-NHS02R’、-V-NR’C(=0)R’、 -V-NHC02R’、_V-N02、-V-S02N(R，)2、-V-S02R，、-V-OR，、 -V-C(=0)R’、-V-C02R，、-V-C(=0)N(R’)2 或-V-CN，其中 R’ 10 各獨立為氫、未經取代之(crc6)-烷基或未經取代之芳基； 且其中V各獨立為一化學鍵或(crc6)-烷基。此基團各可作 為含至高12個碳原子、較佳至高6個碳原子之可視需要選用 之取代基。 [0026]可選擇性經取代之分子團可以經一或多種取 15 代基取代，其實例如文中闡明。在一實施例中，“可選擇性 經取代之”分子團係經一或多種以下基團取代：-V-鹵素、 -v-(crc6)-烷基、-v-(c2-c6)-烯基、-v-(c2-c6)·炔基、 -V-N(R’)2、亞甲二氧基、乙二氧基、_V-NHS02R’、 -V-NR’C(=0)R，、-V-NHC02R，、-V-N02、-V-S02N(R，)2、 20 -V-S02R，、-V-OR，、-V-C(=0)R，、-V-C02R，、-V-C(=0)N(R，)2 或-V-CN，其中R’各獨立為氫、未經取代之(Q-C6)-烷基或 未經取代之芳基；且其中V各獨立為一化學鍵或（crc6)-烷 基。此基團各可作為含至高12個碳原子、較佳至高6個碳原 子之可視需要選用之取代基。 18 200808715 [0027] 當此等分子團經取代時，例如其典型上可經單-、 二_、三·或全減。㈣取餘之實他括㈣乙締基、i_ 氟乙烯基、Μ—二氟乙烯基、2,2·二氟乙烯基、1，2,2-三氟乙 烯基、1，2-二溴乙烷、!，2_二氟乙烷、“氟_2_溴乙烷、 CF2CF2CF3 等。 [0028] 該名詞_素包括漠、氣、氟，及峨。 10 15 20 、[0029]為簡單明瞭起見，並未描述連接點(”）。當描 述原子或化口物以定義變數時，已知計劃取代該變數， 其取代方式可符合該原子或化合物之價數。例如若“X*，，為 邮>狀）時，㈣嶋何形成該環之—部份以符合 彼等之個別價數。同樣，當表示二價取代基時其當然不 限於所揭就順序’例如在本專觀明書巾，“GCH2，，涵蓋 ch2o及 0CH2。 [30] 士文中使用，該名詞“胺基保護基團，，係指可暫 時性阻斷化合物中之胺反應性部位之分子團。—般而言， 係進行該倾作心使化學反應可叫多官能性化合物中 t另Γ反應性部位進行或可安定化該胺。在-實施例中， ^保411基團可藉化學反應而選擇性移除。胺保護基團之 貝J為9苐甲氧基碳基保護基團。另一胺保護基團實例為 機氧化基亦即该胺係以胺基甲酸醋形式經保護。胺 土甲S^S日〇括不限於：胺基甲酸第三丁自旨、胺基甲酸 :胺基甲^乙自旨、胺基甲酸2,2,2_三氯乙醋、胺基甲酸 (甲基甲石夕垸基）乙酉旨、胺基甲酸^-二甲基_2,2,2·三氣 乙酿、胺基甲酸㉞、絲甲酸對·甲氧基㉞、胺基甲酸 19 200808715 對-硝基苄酯、胺基曱酸對-溴苄酯、胺基曱酸對-氯苄酯， 及胺基曱酸2,4-二氯苄酉旨。見Greene and Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第 3版，John Wiley & Sons (1999) 〇 5 [0031]如文中使用，該名詞“羧酸保護基團”係指可暫 時阻斷化合物中之羧酸反應性部位的分子團。一般而言， 係進行該保護作用以使化學反應可以在多官能性化合物中 之另一反應部位進行或可安定化該羧酸。在一實施例中， 魏酸保護基團可藉化合反應而選擇性移除。羧酸保護基團 10之實例為烷基S旨保護基團，諸如第三_丁_。見，Greene and Wuts，Protecting Groups in 〇rganic Synthesis，第 3版， Wiley & Sons (1999)。 [0032]文中使用之該名詞“金屬蛋白酶關聯性病症，，係 指調節該金屬蛋白酶之活性有益於治療之病症。金屬蛋白 ’但不限於：關節炎障礙、骨關

15 酶關聯性障礙之實例包括，但不阳 節炎、癌、風濕性關節炎、氣喘、 粥瘤硬化、老年相關之黃斑變性、 其它眼表面疾病、肝炎、主動脈癌 白酶之表現性的化合物 該名詞“金屬蛋白酶調節劑”係指可調節金屬 金屬蛋白调節劑可增強金屬蛋 20 200808715 白酶表現性。金屬蛋白酶調節劑亦可以是金屬蛋白酶之抑 制劑。 [0034] 如文中使用，該名詞“離析並純化”係指與反應 混合物或天然來源之其它組份隔開之離析物。在特定實施 5 例中，以離析物之重量計，該離析物含有至少約50%、至 少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約 75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95% 或至少約98%該化合物或該化合物之藥學上可接受鹽。 [0035] 如文中使用，本發明化合物包括其藥學上可接 10 受鹽。如文中使用，該名詞“藥學上可接受鹽”係指本發明 化合物之酸及驗性氮原子之鹽。代表性鹽類包括，但不限 於：硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、鹽酸 鹽、溴化物、溴化氫、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸 鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式 15 擰檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸 氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、 反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸 鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、 苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、萘磺酸鹽、丙酸 20 鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、蘋果酸鹽、酞酸鹽，及帕莫酸 鹽(pamoate)。如文中使用，該名詞“藥學上可接受鹽”係指 具有酸性官能基(諸如羧酸官能基），及鹼之本發明化合物之 鹽。代表性驗類包括，但不限資：驗金屬，其包括納、钟， 及链，之氫氧化物；驗土金屬，諸如約及鎮，之氫氧化物； 21 200808715 其它金屬，諸如鋁及鋅，之氫氧化物；氨；有機胺，諸如 未經取代或經羥基取代之單…二-或三·烷基胺、二環己基 胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基胺、N—乙基胺；二乙胺；三 乙胺，單-、雙-或參-(2-OH-(CrC6)-烧基胺），諸如ν,ν·二甲 5基-Ν-(2-羥基乙基)胺或三_(2-羥基乙基)胺；甲基-D-還原 葡萄糠胺，嗎琳·，硫代碼琳；旅σ定；a比嘻咬：及胺基酸， 諸如精胺S文、賴胺酸荨。該名詞“藥學上可接受鹽，，亦包括 本發明化合物之水合物。 [0036] 如文中使用，該名詞“實質上無其對應之反向鏡 10 像異構物”係指該化合物含有不超過約10重量％其對應之反 向鏡像異構物。在一實施例中，實質上無其對應之反向鏡 像異構物之該化合物含有不超過約5重量％、不超過約1重 量％、不超過約0.5重量％或不超過約〇·ΐ重量％其對應之反 向鏡像異構物。實質上無其對應的反向鏡像異構物之鏡像 15 異構物包括業經離析並純化或業經製成實質上無其對應反 向鏡像異構物之化合物。 [0037] 如文中使用，該名詞“互變異構物，，係指藉其中 分子之一原子的質子轉移另一原子的現象而製成之化合 物。見 Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions， 20 Mechanisms and Structures，第 4版 ’ John Wiley & Sons，第 69-74 頁（1992)。 [0038]如文中使用之以下縮寫表示： A為乙酸鹽； ACN為乙腈； 22 200808715 BOC為胺基甲酸第三-丁酯； Bu為丁基； DMF為二曱基甲醯胺； DMSO為二曱基亞颯； 5 Et為乙基； ϋΙΆ馮咼心夜相層析法； ΙΡΑ為異丙醇；

Me為曱基； NMM為N_甲基嗎啉； 10 NMR為核磁共振； TBME為第三-丁基甲基醚； TFA為三氟乙酸；及 THF為四氫吱喃。 董冬化合物及化合後 15 ，9]本發明之化合物或化合物之^上可接受鹽 可含有-個非對稱碳原子，且本發明之1化合物或化合 物之藥學上可接受鹽可含有超過—個非對稱中心或不含非 對稱中心，且因此可產生光學異構物、非對映異構物及外 消旋混合物。雖然就或未就本發明該等化合物或化合物之 藥學上可接受鹽中之特定非對稱中心而描述，本發明兼包 括此等光學異構物及非對映異構物，以及外消旋且已拆分 之鏡像異構性純R與S立體異構物，且包括該等曝 構物及彼等之藥學上可接受鹽的其它混合物。若妙 異構物，在某些實施例中，其可提供實質上無其對應的反 23 200808715 向鏡像異構物之立體異構物。 [0040]此外，本發明該等化合物及化合物之藥學上可 接受鹽可以以互變異構物存在。此等互變異構物可短暫或 可離析呈安定產物。這些互變異構物皆屬於本發明範圍。 5 [0041]該等化合物或化合物之藥學上可接受鹽的藥 亦屬於本發明範圍。 本發明之進一步闡明 [0042]就式（I)至（XIV)化合物及用於彼等之製法的 所有試劑，及本專利說明書從頭至尾，除非另有指定，該 10 等符號之定義如下： 心為苯基、雜芳基、聯苯、雙環芳基、三環芳基、雙 環雜芳基或三環雜芳基，其各選擇性經一或多個尺5或116取 代，且當I經超過一個R5或R6取代時，該等取代基可相同 或不同； 15 r2為氫、（crc6)烷基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、 -(CH2)nRn、-OH或-CHCVC6)烧基； R5為芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-雜芳基、-0-芳基、-0-雜芳基、-S-芳基、-S·雜芳基、-NH-芳基、_NH-雜芳基、烷基、-C(=0)-芳基、-C(=0)-雜芳 20 基、-S02-(CrC6)烷基、-S02-芳基、-S02-雜芳基、-S02NH-芳基、-S02NH_雜芳基、-NHC(=0)_芳基、_NHC(=0)_雜芳 基、-C(=0)NH_芳基、-C(=0)NH_雜芳基、（C「C6)烷基、 -CKCVQ)烷基、-S-(CrC6)烷基、-NH-(CrC6)烷基、 NHCeOHCVCd烷基、-CeCONIHCVC^)烷基、-o-(crc6) 24 200808715 環烷基、-S-(CrC6)環烷基、-NH-(CrC6)環烷基、 -NHC(-OHCi-C6)環燒基或-C(=0)NH-(Ci-C6)環烧基；炫 基、芳基、環烷基或雜芳基各可選擇性經一或多個r6取代， 且當R5經超過一個R6取代時，該等取代基可相同或不同； 5 R6為氫、i 素、-CN、-OCF3、-CF3、-N〇2、-OH、-SH、 -NR7R8、-c(=0)NR7R8、-NR8C(=0)R广nr8co2r7、-C02R7、 -c(=o)R7、-S〇HCl_C6)烷基、_s〇2_芳基、_s〇2_雜芳基、 -so2R7、-NR7S〇2R8、-s〇2NR7R8; (Ci_c6)烷基、_〇 (Ci_C6) 烧基、-SJCVD烧基、-NH-CCVC6)烧基、-NHC(=〇HCrC6) 10 烷基、_C(=〇)NiHCVC6)统基、-CHCrQ)環烷基、KCVC^) 環烷基、-NH-(CrC6)環烷基、-NHC(K})-(Cl_c6)環烷基、 -CtCONiHCVC6)環烷基、雜環烷基、_(CVC6)烷基名R7、 (c2-c6)炔基、（C2_C6)烯基、_〇_(Ci-C6)烷基_環烷基、_〇_烯 基絰芳基取代之-〇_(Cl_C6)烷基、芳基、雜芳基、_(CH2)n_ 芳基、-(CH2)n-雜芳基、_〇_芳基、办雜芳基、 雜芳基；烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、 ^、-S-芳基或 、雜芳基、烯基 且當R6經超過個 或炔基各可選擇性經一或多個R13取代， R13取代時，該等取代基可相同或不同；

25 200808715 環烷基、經-OH取代之環烷基、經-NH2取代之芳基、經 -0-(CrC6)烷基取代之芳基、-(CH2)n-芳基或_(CH2)n-雜芳 基； 心6為(CrC6)烷基； 5 Rl 7及 Rl 8各獨立為鼠、1¾ 素、-CN、-OCF3、-CF3、-N〇2、 (CrC6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、芳基、雜芳基、 環烷基、-(CHARu或-0-(CrC6)烷基； PGig胺保護基團； PG2為羧酸保護基團；且 10 η為0、1、2、3或4。 [0043] 式（I )至（XIV)化合物包括鏡像異構性純化合 物及/或對特定反應條件下可能不穩定之敏感性保護基 團。有利的是，本發明提供用於製備此等實質上無其對應 之反向鏡像異構物的化合物之方法且當需要保護基團時， 15 該等方法不會妨礙該等保護基團。 [0044] 在一實施例中，本發明係有關於製備式（I )化 合物方法，

其包括： 20 (a)使用一選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基 26 200808715 辞及異丙基i化辞所組成之群組的有機金屬化合物，較佳 為異丙基氣化鎂，處理式()化合物，

以得到式（X)化合物；

5 (b) 於可進行里特反應（Ritter reaction)之條件下，使用 至少一種酸及氯乙腈（在沒有特定順序下連續投予且涵蓋 該酸及氯乙腈之共投予）處理式（X)化合物以得到式（XIII) 化合物， --(r+Tcl 10 R17 (XIII) (c) 使用鹼及/或硫脲，較佳為硫脲，處理式(XIII)化 合物以得到式(XIV)化合物；

R17 (XIV) (d) 可選擇性使用藥學上可接受酸處理式(XIV)化合物 15 以得到式(XIV)化合物之對應藥學上可接受鹽； (e) 使具有式(XIV)之化合物或其藥學上可接受鹽轉化 27 200808715 成式（I )化合物或其藥學上可接受鹽；且步驟(e)可選擇性 進一步包括以下步驟： (f)使用一種選由： ⑴式(IV)化合物，

(IV) (ii)式(IVb)化合物、

(IVb) 及 (iii)式（Π)化合物 10

o-pg2 (II) 所組成之群組之化合物處理式（XIV)化合物或其藥學 上可接受鹽以得到式（V)化合物；

28 (V) 200808715 (g)移除式（V)化合物之該胺保護基團以得到式（VI)化 合物；

(VI) (h)在鹼存在下使用具有式之醯基氯處理式 5 (VI)化合物以得到式（W)化合物；並

(VII) (i)移除式（W)化合物之該羧酸保護基團以得到式（I ) 化合物。 [0045]在另一實施例中，本發明係有關於一種用於製 10 備式（XIII)化合物之方法， --(Tt 丫Cl R17 (XIII) 其包括： (a)使用一選自由異丙基i化鎂、異丙基鋰、二異丙基 辞及異丙基鹵化辞所組成之群組的有機金屬化合物，較佳 29 200808715 為異丙基氯化鎂，處理式(VIII)化合物， 〇

Ri7 (VIII) 以得到式（X)化合物；

OH

R18-Q^T R17 (X) 5 (b)於可進行里特反應之條件下，使用至少一種酸及氣 乙腈（在沒有特定順序下連續投予且涵蓋該酸及氯乙腈之 共投予）處理式（X)化合物。 [0046]在又另一實施例中，本發明係有關於一種用於 製備式（XIV)化合物或其藥學上可接受鹽之方法， 10

(XIV) 其包括： (a)使用一選自由異丙基函化鎂、異丙基鋰、二異丙基 鋅及異丙基IS化辞所組成之群組的有機金屬化合物，較佳 為異丙基氯化鎂，處理式（)化合物， 15 Ri7 (VIII) 以得到式（X)化合物； 30 200808715

(b)於可進行里特反應之條件下，使用至少一種酸及氣 乙腈（在沒有特定順序下連續投予且涵蓋該酸及氯乙腈之 共投予）處理式（X)化合物， 以得到式(XIII)化合物，

(C)使用鹼及/或硫脲，較佳為硫脲，處理式(χπι)化 合物以得到式(XIV)化合物；及 (d)可選擇性使用藥學上可接受酸處理式(χιν)化合物 10以得到式(XIV)化合物之對應藥學上可接受鹽。 [0047]在另一實施例中，本發明係有關於一種用於製 備式(xnia)化合物之方法，

(XHIa) 其包括： (a)使用一選自由異丙基i化鎂、異丙基鋰、二異丙基 鋅及異丙基鹵化鋅所組成之群組的有機金屬化合物，較佳 為異丙基氣化鎂，處理式(VIIIa)化合物，

(Villa) 31 200808715 以得到式(Xa)化合物；

F

(Xa) (b)於可進行里特反應之條件下，使用至少一種酸及氯 乙腈（在沒有特定順序下連續投予且涵蓋該酸及氯乙腈之 5 共投予）處理式(Xa)化合物。 [0048]在另一實施例中，本發明係有關於一種用於製 備式(XlVa)化合物或其藥學上可接受鹽之方法， j0M NH2 (XI Va) 其包括： 10 (a)使用一選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基 鋅及異丙基鹵化辞所組成之群組的有機金屬化合物，較佳 為異丙基氣化鎂，處理式(Villa)化合物， 〇 (Villa) 以得到式(Xa)化合物；

OH

(b)於可進行里特反應之條件下，使用至少一種酸及氯 乙腈（在沒有特定順序下連續投予且涵蓋該酸及氯乙腈之 共投予）處理式(Xa)化合物， 以得到式(Xllla)化合物， 32 200808715

F

(XHIa) (c)使用鹼及/或硫脲，較佳為硫脲，處理式(Xllla)化 合物以得到式(XlVa)化合物；

F

nh2 (XlVa) 5 (d)可選擇性使用藥學上可接受酸處理式（XlVa)化合 物以得到式(XlVa)化合物之對應藥學上可接受鹽； [0049]在又另一實施例中，本發明係有關於一種用於 製備式（la)化合物之方法，

10 其包括： (a)使用一選自由異丙基_化鎂、異丙基鋰、二異丙基 辞及異丙基i化辞所組成之群組的有機金屬化合物，較佳 為異丙基氯化鎂，處理式(Villa))化合物，

F

(Villa) 15 以得到式(Xa)化合物；

F

(Xa) 33 200808715 (b)於可進行里特反應之條件下，使用至少一種酸及氯 乙腈（在沒有特定順序下連續投予且涵蓋該酸及氯乙腈之 共投予）處理式(Xa)化合物， 以得到式(Xllla)化合物；

F (Xllla) (c)使用鹼及/或硫脲，較佳為硫脲，處理式(XIIIa^ 合物以得到式(XlVa)化合物；

(XlVa) (d) 可選擇性使用藥學上可接受酸處理式（XIVa)化合 10物以得到式(XlVa)化合物之對應藥學上可接受鹽； (e) 使具有式（XlVa)之化合物或其藥學上可接受鹽轉 化成式(〗a)化合物或其藥學上可接受鹽；且步驟(e)可選擇性 進一步包括以下步驟： ⑴使用一種選由： ⑴式(IVa)化合物，

(IVa) (ii)式(IVc)化合物、 34 200808715

Q PGrN- 〇-PG2 〇 (IVc) 及

(iii)式(Ila)化合物 Q

-OH

PGrNH ^^-o-pg2 〇 (Ila) 5 所組成之群組之化合物處理式（XlVa)化合物或其藥學 上可接受鹽以得到式(Va);

F (Va) (g)移除式（Va)化合物之該胺保護基團以得到式（Via) 化合物； 04

-NH

F H2N-< 10 〇-PG2 O (Via) (h)在驗存在下使用具有式一一\之酿基氯處 理式(Via)化合物以得到式(Vila)化合物；並 35 200808715

(i)移除式(Vila)化合物之該羧酸保護基團以得到式(la) 化合物。 [0050]在另一實施例中，本發明係有關於式(Xllla)化 5 合物

(Xllla)。 [0051]在又另一實施例中，本發明係有關於式(XIII) 化合物，

10 其係藉包括以下步驟之方法而製成： (a)使用一選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基 辞及異丙基化辞所組成之群組的有機金屬化合物，較佳 為異丙基氯化鎂，處理式(VIII)化合物， 〇

Ri? (VIII) 15 以得到式（X)化合物；及 36 200808715

OH

ris^tV R17 (X) (b)於可進行里特反應之條件下，使用至少一種酸及氯 乙腈（在沒有特定順序下連續投予且涵蓋該酸及氯乙腈之 共投予）處理式（X)化合物。 5 [0052]在又另一實施例中，本發明係有關於式(XIV) 化合物或其藥學上可接受鹽，

(XIV) 其係藉包括以下步驟之方法而製成·· (a)使用一選自由異丙基_化鎂、異丙基鋰、二異丙基 10 辞及異丙基IS化鋅所組成之群組的有機金屬化合物，較佳 為異丙基氯化鎂，處理式(VIII)化合物， 〇 R 18'

R Γ, 汩 17 (VIII) 以得到式（X)化合物；

(X) 15 (b)於可進行里特反應之條件下，使用至少一種酸及氯 乙腈（在沒有特定順序下連續投予且涵蓋該酸及氯乙腈之 37 200808715 共投予）處理式（X)化合物以得到式(XIII)化合物，

V- 0

Ri7 (XIII) (c)使用鹼及/或硫脲，較佳為硫脲，處理式(XIII)化 合物以得到式(XIV)化合物；及 5 (d)可選擇性使用藥學上可接受酸處理式(XIV)化合物 以得到式(XIV)化合物之對應藥學上可接受鹽。 [0053]在又另一實施例中，本發明係有關於式（I )化 合物，

I V r2 -\ 17

NH λ-〇Η 〇 (ΐ) 10 其係藉包括以下步驟之方法而製成： (a)使用一選自由異丙基齒化鎂、異丙基鋰、二異丙基 辞及異丙基函化鋅所組成之群組的有機金屬化合物，較佳 為異丙基氯化鎂，處理式(VIII)化合物，

Ri7 (VIII) 15 以得到式（X)化合物； 38 200808715 R17 (X)

-(A (b)於可進行里特反應之條件下，使用至少一種酸及氯 乙腈（在沒有特定順序下連續投予且涵蓋該酸及氯乙腈之 共投予）處理式（X)化合物以得到式(XIII)化合物，

(XIII) (c)使用鹼及/或硫脲，較佳為硫脲，處理式(XIII)化 合物以得到式(XIV)化合物；

(XIV) (d) 可選擇性使用藥學上可接受酸處理式(XIV)化合物 10 以得到式(XIV)化合物之對應藥學上可接受鹽； (e) 使具有式(XIV)之化合物或其藥學上可接受鹽轉化 成式（I )化合物或其藥學上可接受鹽；且步驟(e)可選擇性 進一步包括以下步驟： (f) 使用一種選由： 15 ⑴式(IV)化合物，

(IV) 39 200808715

(ii)式(IVb)化合物 Q -Cl o-pg2 〇 (IVb) PGrN-< R2〜 及 (iii)式(II)化合物

Q

-OH

PGrN R2 •〇-PG2 Ο (II) 所組成之群組之化合物處理式（XIV)化合物或其藥學 上可接受鹽以得到式（V); τ>

17 (V) (g)移除式（V)化合物之該胺保護基團以得到式（VI)化 10 合物；

r2 o_pg2 17 ο (VI) (h)在鹼存在下使用具有式10(=0)(:1之醯基氯處理式 200808715 (VI)化合物以得到式(VII)化合物；並

⑴移除式（VII)化合物之該羧酸保護基團以得到式 (I )化合物。 5 [0054]在又另一實施例中，本發明係有關於式(xnia) 化合物，

F

(XHIa) 其係藉包括以下步驟之方法而製成： (a)使用一選自由異丙基_化鎂、異丙基鋰、二異丙基 10 鋅及異丙基il化鋅所組成之群組的有機金屬化合物，較佳 為異丙基氣化鎂，處理式(Villa)化合物， (Villa) 以得到式(Xa)化合物；及

OH

15 (b)於可進行里特反應之條件下，使用至少一種酸及氯 乙腈（在沒有特定順序下連續投予且涵蓋該酸及氯乙腈之 41 200808715 共投予）處理式(Xa)化合物。 [0055]在又另一實施例中，本發明係有關於式(XlVa) 化合物或其藥學上可接受鹽，

(XlVa) 5 其係藉包括以下步驟之方法而製成： (a)使用一選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異丙基 鋅及異丙基鹵化辞所組成之群組的有機金屬化合物，較佳 為異丙基氯化鎂，處理式(Villa)化合物，

F

(Villa) 10 以得到式(Xa)化合物；

(Xa) (b)於可進行里特反應之條件下，使用至少一種酸及氯 乙腈（在沒有特定順序下連續投予且涵蓋該酸及氯乙腈之 共投予）處理式(Xa)化合物以得到式(Xllla)化合物；

F

(Xllla) (c)使用鹼及/或硫脲，較佳為硫脲，處理式(Xllla)化 合物以得到式(XlVa)化合物；及

15 200808715 (d)可選擇性使用藥學上可接受酸處理式（乂1%)化合 物以#到式(XlVa)化合物之對應藥學上可接受鹽； [〇〇56]在又另一實施例中，本發明係有關於式(la)化 合物，

其係藉包括以下步驟之方法而製成： (a)使用一選自由異丙基i化鎂、異丙基鋰、二異丙基 鋅及異丙基_化辞所組成之群組的有機金屬化合物，較佳 為/、丙基氣化鎮’處理式(Villa)化合物，

以得到式(Xa)化合物；

OH

(b)於可進行里特反應之條件下，使用至少一種酸及氣 乙猜（在沒有特定順序下連續投予且涵蓋該酸及氯乙腈之 共投予）處理式(Xa)化合物以得到式(Xllla)化合物；

Η Ν ^ ^ (Xllla) (c)使用鹼及/或硫脲，較佳為硫脲，處理式(Xllla)化 43 15 200808715 合物以得到式(XlVa)化合物；

F

NH2 (XlVa) (d)可選擇性使用藥學上可接受酸處理式（XlVa)化合 物以得到式(XlVa)化合物之對應藥學上可接受鹽； 5 (e)使具有式（XlVa)之化合物或其藥學上可接受鹽轉 化成式(la)化合物或其藥學上可接受鹽；且步驟(e)可選擇性 進一步包括以下步驟： (f)使用一種選由： ⑴式(IVa)化合物， 10

V-O-PG2 〇 (IVa) (ii)式(IVc)化合物、

及 (iii)式(Ila)化合物 15 PGi

(Ha) 44 200808715 所組成之群組之化合物處理式（XlVa)化合物或其藥學 上可接受鹽以得到式(Va);

Ο (Va) (g)移除式（Va)化合物之該胺保護基團以得到式（Via) 5 化合物；

Ο (Via) (h)在驗存在下使用具有式~一\之酸基氯處 理式(Via)化合物以得到式(Vila)化合物；並

10 ⑴移除式(Vila)化合物之該羧酸保護基團以得到 式(la)化合物。 製法 [0057]可使用多種方法自市售化合物、已知化合物或 藉已知方法而製成之化合物製備本發明該等化合物及化合 45 200808715 物之藥學上可接受鹽。本發明該化合物之一般合成方法包 括在以下圖解中。熟悉本項技藝者可知這些合成法需要未 顯示在該等圖解中之保護作用及脫除保護作用步驟，且知 道可改變步驟之順序以配合目標分子之官能性質。 5 [0058]圖解2係說明自式(彻)化合物合成式(XIV)化 合物之方法。式(VIII)化合物係市售或可藉一般技術者而製 成。式(VIII)化合物可以與有機金屬化合物，諸如異丙基齒 化鎂、異丙基链、二異丙基鋅及異丙基^化鋅(較佳為異丙 基氣化鎮）’進行反應以得到式（x)化合物。用於該有機金 10屬化合物之較佳_化物為溴化物及氯化物。先後使用至少 -種酸，諸如硫酸或冰㈣及俩，絲乙腈處理式（x) 化合物可得到式(xm)化合物。據推測，該式（χ)节系醇之 酸處理可產生式(XI)碳陽離子，其可重新排列成式(χπ)之 石反陽離子。式（X)节系醇可選擇性轉化成對應的苯乙烯衍生 15物（亦即該羥基之脫去產物），然後藉經至少一種酸處理而形 成式(XII)碳陽離子。 [0059]式（XU)碳陽離子可進一步與氣乙腈反應以得 到式（XIII)氣乙醯胺，其可藉與鹼及/或硫脲，較佳為硫 脲’進仃反應而轉化成式（XIV)第三胺。該鹼較佳為水性 20鹼諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀。式(XIV)第三胺可選擇性進 ν藉44藥學上可接受鹽，諸如鹽酸，進行反應而轉化成 藥學上可接受鹽。 46 200808715 圖解2

鹼及/或

XIV17 硫脲 [0060] 圖解3係描述自式(XIV)化合物或其藥學上可接 受鹽合成式（I )化合物之方法。在驗及/或胜肽偶合劑存在 5 下，式(XIV)胺可以與⑴式(IV)化合物或(ii)式(IVb)化合物或 (iii)式（Π)化合物偶合以產生式（V)化合物。該胜肽偶合劑 之非限制性實例包括N，N，-二環己基碳化二醯亞胺[DCC]、 1-(3_二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽[EDCI]，及 詳述在以下參考文獻中之胜肽偶合劑：Bodansky and 10 Bodansky，Practice of Peptide Synthesis，第 2 版， Springer-Verlag，Berlin (1994)，其全文在此併入本案以為參 考資料。使用胺鹼處理式（V)化合物可分裂PGi之胺保護基 團以得到式(VI)化合物。可使用多種胺驗，其包括，例如二 乙胺、哌啶、嗎啉、二環己基胺、對-二甲胺基吡啶或二異 15 丙基乙胺，在溶劑，諸如乙腈或DMF，中之溶液。 [0061] 在鹼存在下，式(XI)化合物與式R1COC1酸之偶 合反應可產生式(VII)化合物。可分裂式(VII)化合物之該羧 47 200808715 基保護基團以得到式（I )化合物。可使用TFA、NaOH、 LiOH、碳酸鉀等以進行該分裂步驟。 圖解3

5 [0062]圖解4進一步說明使用類似於圖解2中所述之 方法自式(Villa)化合物合成式(XlVa)化合物或其藥學上可 接受鹽之方法。 48 200808715

異丙基 金屬i化物 Villa 圖解4

Xia 碳陽離子 -^ 重新排列

Xiia

XHia

XiVa 鹼及/或 硫脲 [0063]圖解5進一步描述使用類似於圖解3中所述之 方法自式（XiVa)化合物或其藥學上可接受鹽合成式（la)化 5 合物之方法。可分裂式(Vila)化合物之該羧酸保護基團以得 到式(la)化合物。可藉使用TFA而進行該分裂步驟。或者， 可藉使用鹼，諸如NaOH、LiOH、碳酸鉀等，而水解以進 行該分裂步驟。本專利申請者不想受限於進行該脫除保護 作用步驟之任何機制。 10 49 200808715 圖解5

[0064] —般技術者瞭解圖解2至5可經修飾以產生根 據本發明之其它化合物及化合物之藥學上可接受鹽。 5 實例 [0065] 除非另有指定，下述HPLC條件係用於下示實 例： 試樣製法：最終產物：將2至3毫克固體溶解在2毫升乙 腈中。 10 製程中之試樣：將1至2滴反應混合物溶解在含1至2滴 50 200808715 乙酸之2毫升乙腈··水(50:50)混合物中。 柱：Agilent Eclipse XDB-C8，5微米，4.6x15〇毫米。 溫度= 25°C 流率：1.5毫升/分

5 流動相：溶劑A=95%乙腈/5%H2O/0.05%TFA

溶劑 B = 9 5 %H20 / 5 % 乙腈 / 0 · 0 5 %TFA

時間表：時間 溶劑A 溶劑B 〇.〇〇 10.0% 90.0〇/〇 15.00 分 100.0% 0.00% 10 中止時間= 20.0分鐘 開始時間=5.0分鐘 檢測器：信號= 220毫微米，Bw = 4 ;參考信號;^360 毫微米，Bw= 100 峰寬>0.1毫米 15 縫隙=4毫微米 注射=5微升 實例1 1-(4-氣笨基)-2-曱基-1-丙醇之製法 [0066] —滴滴添加4-氟苯甲醛（186.0克，1·5〇莫耳）至 20異丙基氯化鎂在四氫呋喃（2.0M，7.87.8克，1.62莫耳）中之 溶液内並維持於約0至l〇°C下。完成添加後，於〇至10。〇下 攪拌該反應混合物，費時約2小時。 [0067] 以約70分鐘將該反應混合物移入含有冰醋酸 (126毫升)在水（1.06升）内之溶液的3升4頸圓底燒瓶（其配備 51 200808715 機械攪拌n、溫度探針，及氮人口管）内，並維持於約5至 15 C下以THF沖洗驟冷溶器内之該燒瓶及輸送管。於約$ 至15 C下’授拌所形成雙相混合物，費時系化分鐘，然後 分離各相。接著以5%NaC1溶液清洗有機相。 5 [〇〇68]於減壓下濃縮該有機相。添加冰酷酸(253克， 242毫升）至該濃縮物内，然後進一步於減壓下使其濃縮以 得到1-(4_氟苯基)-2-甲基丙醇在乙酸(359克，338毫升） 中之溶液。該溶液不需要進一步純化即可用於下一合成步 驟。1·(4-氟苯基)-2-甲基_丨_丙醇之HpLC滯留時間=9.65分。 10 實例2 1：_Ν_[2-(4-氟苯基甲某匕暮醯胺之事法 [0069]使500毫升、4頸圓底燒瓶配備機械攪拌器、溫 度探針、氮入口管，及125毫升液體添加漏斗。將如第一步 驟製成之1-(4-氟苯基)-2-甲基_ι·丙醇在乙酸（135克，127毫 15升）中之溶液裝入該燒瓶内。然後將冰醋酸(90克，85.8毫升) 裝入燒瓶内。將所形成混合物冷卻至約〇至5它。將32%硫 酸(83.7克）裝入鑪125¾升液體添加漏斗内。一滴滴添加該 硫酸至反應混合物内。於添加期間，維持反應溫度於約〇至 l〇°C下。完成添加後，以約40分鐘使該反應混合物溫熱至 2〇約2〇至25°C，然後於20至25。(：下攪拌超過20小時。接著以 約55分鐘將該反應混合物移入5〇〇毫升含氯乙腈(63 〇克）之 圓底燒瓶内。於添加期間，維持該反應溫度於約2〇至3〇。〇 之間。完成添加後，於約20至3〇°c下攪拌所形成混合物， 費時約3小時。藉HPLC而評估該反應之完成。 52 200808715 [0们〇]當該反應完成時，於約〇至5X：下，以20分鐘將 该混合物移入含水(470毫升）、甲苯(62毫升），及庚烷(62毫 升）之混合物的3升圓底燒瓶内。於轉移期間，維持該經浸 沒的混合物於約〇至腕之間。完成轉移後，授掉所形錢 5相混合物，費時約5分鐘，然後進行相分離。移除下水性相， 然後先後以5%氯化鈉溶液及水連續清洗有機相。添加庚烷 (178克）至有機相，然後於減壓下蒸餾該混合物以移除約兄 毫升蒸餾物。使該批產物緩慢冷卻至約汕至乃它。當該混 合物達到約29°C時，該產物開始晶化。於約加至乃它下攪 10拌該混合物，費時16小時，然後冷卻至約〇至5〇c。過濾該 混合物並以庚烷清洗該產物。乾燥該產物以得到如白色固 體之氯-N_[2-(4-氟苯基)-1，1_二甲基乙基]乙醯胺(6〇11克， 96.4%HPLC 面積）。HPLC 滯留時間=10·32 分。nmr (CDC13, 300MHz): 7.26(s，1H)、7.13-7.06(m，2H)、7.01-6.95 15 (m，2H)、6.17(br s，1H)、3.95(s，2H)、3.03(s，2H)、1.36(s， 6H)。 實例3 2-i4-氧笨基)-1，1 -二曱基乙脸鹽酸骧之事法 [0071]於約78至86C下，一滴滴添加氯_n-[2-(4-氟苯 2〇基)-1，1-«—甲基乙基]乙酿胺(71·4克，0.293莫耳)在乙醇（125 毫升）及乙酸(55毫升）中之溶液至硫脲(26.7克，0.351莫耳) 在乙醇（125¾升）中之攪拌懸浮液内。於約至gyc下攪拌 所形成混合物，費時約4小時。藉HPLC而監測該反應之完 成0 53 200808715 [0072]當反應完成時，使該混合物冷卻至約20至25 °C，然後過濾。以乙醇沖洗反應燒瓶及濾餅，然後於真空 下濃縮濾液。添加水（約200毫升)及甲苯（約200毫升)並徹底 混合各該相。分離各該相，並棄置上有機相。添加甲苯（約 5 400毫升）至下水性相，並使所形成混合物冷卻至約5至10 °C。一滴滴添加氳氧化鈉溶液(50%w/w，約50毫升）以將水 性相之pH調整至約13至14。分離各該相，然後以水清洗上 有機層。添加鹽酸溶液(37%，53克，44毫升，0.44莫耳）至 該有機溶液内，然後於真空下將該混合物濃縮至約500毫升 10 體積。於濃縮期間，移除水，且該產物開始沉澱。使產物 混合物冷卻至約15°C，然後過濾。以甲苯沖洗產物濾餅， 然後乾燥以得到2_(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽（43.6 克，87% HPLC面積）。HPLC滯留時間=4.6分。1H NMR ··(在 2滴 D20下，DMSOd6，300MHz): 5 7.31 -7.16(m，4Η)、2.86(s， 15 2H)、1.20(s，6H)。 實例4 4(S)-月安基-4-^2-(4_乱-笨基)-1,1 -二曱基-乙基月安曱酷基1 丁酸 第三-丁酯（化合物4)之製法

54 20 200808715 圖解6

[0073] 使化合物i [2(S)-(9H-第冬基甲氧基羰基胺 基)-戊二酸-5-第三_丁酯](161克）懸浮在甲苯（1升）中。於5至 5 15它下相繼添加氯甲酸異丁酯（59.5克）、；^-甲基嗎啉(91.7 克）及2·(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺（88.7克，呈鹽酸鹽形 式）。在約一小時内完成該反應後，以水清洗甲苯溶液，經 二乙胺(66.2克）處理並於環境溫度下攪拌，直到脫除保護作 用完成(2至12小時）為止。以2Ν鹽酸萃取該產物並藉庚烧萃 10 取而移除副產物。以碳酸鉀處理所形成水溶液並經第三·丁 基甲基醚(ΤΒΜΕ)萃取以得到化合物注在ΤΒΜΕ中之溶液。 [0074] 化合物£之另一種合成法：使化合物1 [2(S)-(9H-苐-9-基甲氧基羰基胺基戊二酸5-第三·丁酯](1 克’ 2.3¾莫耳）與THF(5毫升）及一滴DMF組合並冷卻至〇 15 C。添加草酿氣(0·328克，2.5毫莫耳)並授拌該溶液，費時 約30分鐘。然後濃縮以形成發泡體。使所形成發泡體溶解 在THF内並添加2-(4·氟-苯基)-1,1-二甲基_乙胺（〇.864克， 4.6¾升）。在如藉HPLC而測定該反應完成後，遵照正常的 55 200808715 水性處理法以離析化合物4。 實例5 41处_11 聯苯·4·羰基胺某 基胺甲醯基1-丁酸第三-丁 aw化合物5)_之製生

[0075]於15至35°C下添加三乙胺（64.6克）及聯苯氣化 羰基(58·9克，溶解在THF中）至化合物！（561克，強度20%) 之TBME溶液内。該反應完成（1至18小時）後，以稀HC1溶 液、碳酸氫鈉溶液及水清洗該反應混合物，濃縮並自该IPA 10 /水混合物沉澱如白色結晶之化合物乏（131克，W°/。產率）。 NMR數據：i.35_s，6H，CH3; 1.40-S，9H，CH3; 2.1〇_m，2H， CH2; 2.20-2.30-m，2H，CH2, 2.90-3.10-m，2H，CH2; 4.50-m， 1H，CH; 6.80-7.80-m，13H，Ph; 7.90-d，1H，NH。 貫例6 15 策基 VU-二甲某4 1胺曱醯基1-丁醅i化合物

[0076]於5至20°C下添加二 Μ , 三氟乙酸(TFA，313克）至化 56 200808715 合物乏（100克)在甲苯(325毫升）中之懸浮液内。於環境温度 下攪拌所形成溶液，直到該反應完成(4至6小時)為止。藉真 空蒸餾而移除TFA，以乙酸乙酯稀釋該溶液，經水性乙酸 卸清洗，並藉添加庚烧而進行晶化反應以得到如白色固體 5 之化合物致（82.7克，產率92%;純度：99.8% (1^1^面積％); 強度：98.0%; ee: 99.0%)°NMR數據：1.37, 1.45_s，6H，CH3; 2.10-m，2H，CH2; 2.35-2.60-m，2H，CH2; 2.80-3.10-d，2H, CH2; 4.80-q，1H，CH; 6.80-7.80-m，13H，Ph; 7.90-s，2H，NH。 [0077]雖然本發明之特定實施例業經闡明及描述，熟 10 悉本項技藝者知道只要不違背本發明之精神及範圍，可以 進行各種其它改變及修飾。因此附加申請專利範圍有意涵 蓋屬於本發明範圍之所有此等改變及修飾。 【圖式簡單說明3 (無） 15 【主要元件符號說明】 (無） 57

Claims (1)

1. 200808715 十、申請專利範圍： 1. 一種製備式(XIII)化合物之方法， -〇r+Vci R17 (XIII) 其包括： (a)使用一選自由異丙基鹵化鎂、異丙基鋰、二異 丙基鋅及異丙基鹵化辞所組成之群組之有機金屬化合 物處理式(VIII)化合物， 〇

   Ri7 (VIII) 以得到式（X)化合物；及

   10 (b)於可進行里特反應之條件下使用至少一種酸及 氯乙腈處理式（X)化合物， 其中： R17及R18各獨立為氫、鹵素、-CN、-OCF3、-CF3、 -N02、（crc6)烷基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、芳基、 雜芳基、環烷基、-(CH2)nRn或-CKCVC6)烷基； Rn為芳基、雜芳基或環烷基；且 η為 0、1、2、3或4。 58 15 200808715 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該有機金屬化合物 為異丙基氯化鎮。 3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該至少一種酸包 含硫酸。 5 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其進一步包 括： (a)使用鹼及/或硫脲處理式（XIII)化合物以得到 式(XIV)化合物；並

   (XIV) 10 (b)可選擇性使用藥學上可接受酸處理式（XIV)化 合物以得到式(XIV)化合物之對應的藥學上可接受鹽， 其中R17及R18如申請專利範圍第1項之定義。 5.如申請專利範圍第4項之方法，其中該藥學上可接受酸 為鹽酸。 15 6.如申請專利範圍第4或5項之方法，其進一步包括： (a)使用一種選自由： ⑴式（IV)化合物，

   〇 (IV) (ii)式(ivb)化合物，及 59 200808715

   (IVb) (iii)式（Π)化合物 Q -OH PGrN- I R2 〇 o-pg2 (Π) 所組成之群組之化合物處理式(XIV)化合物或其藥 學上可接受鹽得到式(V)化合物；

   (V) (b)移除式（V)化合物之該胺保護基團以得到式(VI) 化合物；

   (VI) (c)在鹼存在下使用具有式之醯基氯處 理式(VI)化合物以得到式(VII)化合物；並 60 10 200808715

   (d)移除式(VII)化合物之該羧酸保護基團以得到式 (I )化合物，

   其中： I為苯基、雜芳基、聯苯、雙環芳基、三環芳基、 雙環雜芳基或三環雜芳基，其各選擇性經一或多個& 或R6取代，且當Ri經超過一個或R6取代時，該等取代 基可相同或不同； 10 R2為氫、（Q-C6)烷基、（c2-c6)烯基、（C2-C6)炔基、 -(CH2)nRu ^ -OH^.〇-(CrC6)^^ ； Rs為芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n_雜芳基、 -0-芳基、-〇-雜芳基、_S_芳基、_s_雜芳基、_NH-芳基、 -NH_雜芳基、-C(=〇HCrC6)烷基、_C(=0)-芳基、-C(=〇)_ 雜芳基、-so2-(crc6)烷基、-so2-芳基、-so2-雜芳基、 -S02NH-芳基、-S02NH-雜芳基、-NHC(=0)-芳基、 61 200808715 -NHC(=0)_雜芳基、-C(=〇)NH-芳基、_C(=0)NH-雜芳 基、（Crc6)烷基、-〇-(crC6)烷基、-S-(CrC6)烷基、 -NH-(CrC6)烷基、·ΝίΚ：(=〇Μ(：ι<6)烷基、 -c(=o)nh-(cvc6)燒基、-〇_(Cl_C6^烷基、各((：1{6) 5 環烷基' -NH_(Ci_C6)環烷基、-NHCpOMCrC^)環烷基 或-C(=0)NH-(CrC6)環烷基；烷基、芳基、環烷基或雜 芳基各可選擇性經一或多個取代，且當R5經超過_個 R6取代時，該等取代基可相同或不同； R6為氫、鹵素、_CN、-〇CF3、-CF3、·Ν02、-OU、 10 -SH ^ -NR7R8 > -C(=〇)NR7R8 > -NR8C(=0)R7 > -nr8co2r7 > -C02R7、-C(=0)r7、_s〇HCVC6)烷基、_s〇2 芳基、_s〇2· 雜芳基、_so2R7、-nr7so2r8、-s〇2NR7R8; (Cl_c6)烷基、 -◦-(CVC6)烧基、-S-(CVC6)烧基、·ΝΗ-(〇ν(：6)烷基、 -nhc(=〇HCi_C6)烷基、-c(=〇)NH (c _C6)烷基、 15 -〇-(Cl_C6)環烷基、-S_(CVC6)環烷基、-NtHCrQ)環烷 基、_NHC(=〇MCl_C6)環烷基、-CPC^NIHCVC^)環烷 基、雜環烧基、(CVC6)燒基视7、（CVC6)块基、（(：Λ) 烯基、、〇_(CrC6)烷基-環烷基、烯基、經芳基取代之 •◦•(CiA)烧基、芳基、雜芳基、_(CH2)n_芳基、_仰丄_ 20 雜芳基、-〇-芳基、0-雜芳基、-s-芳基或i雜芳基: 烧基、、芳基、環絲、辆絲、雜絲、燁基或快基 各可選擇性經-或多個Rl3取代，且當R6經超過一個〜 取代時，該等取代基可相同或不同； Mr8各獨立為氫、(Ci_c6)烷基、芳基、雜芳基、 62 200808715 (C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、環烷基、-(CH2)n-芳基或 •(CH2)n-雜芳基；或心及118—起與彼等所連接之氮原子 可形成含有至高3個各獨立選自N、Ο或S之雜原子的5-至7-員環系基團； R13為 i 素、-〇-(CrC6)烷基、-C02H、-OH、-CF3、 氫、（crc6)烷基、芳基、雜芳基、（c2-c6)烯基、（c2-c6) 炔基、環烷基、經-OH取代之環烷基、經-NH2取代之芳 基、經_0-(CrC6)烷基取代之芳基、-(CH2)n-芳基或 -(CH2)n-雜芳基； 10 15 Rl6為(Ci_C6)烧基； R17及R18如申請專利範圍第1項之定義； 卩〇1為胺保護基團； pg2為羧酸保護基團；且 η為0、1、2、3或4。 7. 一種用於製備式(Xllla)化合物之方法，

   其包括： ⑻使用異丙基氯化鎂處理式(Villa)化合物， (Villa) 以得到式(Xa)化合物；並 OH (Xa) 63 20 200808715 (b)先後使用至少一種酸及氯乙腈處理式(Xa)化合 物。 8.如申請專利範圍第7項之方法，其中該至少一種酸包含 硫酸。 5 9.如申請專利範圍第7項之方法，其中該至少一種酸包含 冰醋酸及硫酸。 10·如申請專利範圍第7至9項中任一項之方法，其進一步包 括： (a)使用鹼及/或硫脲處理式（Xllla)化合物以得到 式(XlVa)化合物；並

   (b)可選擇性使用藥學上可接受鹽處理式（XlVa)化 合物以得到式(XlVa)化合物之對應的藥學上可接受鹽。 11.如申請專利範圍第10項之方法，其中在步驟⑻内係使用 硫脲處理式(Xllla)化合物以得到（XIVa)化合物。 12. 如申請專利範圍第10或11項之方法，其中該藥學上可接 受酸為鹽酸。 13. 如申請專利範圍第10至12項中任一項之方法，其進一步 包括： (a)使用一種選自由： ⑴式(IVa)化合物 64 200808715

   (IVa) (ii)式(IVc)化合物及

   (IVc) (iii)式(Ila)化合物，

   (Ila) 所組成之群組之化合物處理式（XIVa)化合物或其 藥學上可接受鹽以得到式(Va)化合物；

   Ο (Va) (b)移除式（Va)化合物之該胺保護基團以得到式 (Via)化合物；

   ~^y~〇_PG2 〇 (Via) 65 10 200808715

   之醯基 (c)在鹼存在下使用具有式 氣處理式(Via)化合物以得到式(Vila)化合物；並

   5 (d)移除式（Vila)化合物之該羧酸保護基團以得到 式(la)化合物，

   其中： 卩〇1為胺保護基團； 10 14. PG2為羧酸保護基團；且 為(CVC6)烷基。 一種式(Xllla)化合物

   15. 一種式(XIII)化合物，

   66 (XIII) 200808715 其係藉如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法 而製成，且其中Rn及R18如申請專利範圍第1項之定義。 16. —種式(XIV)化合物或其藥學上可接受鹽，

   (XIV) 5 其係藉如申請專利範圍第4或5項中任一項之方法 而製成，且其中Rn及R18如申請專利範圍第1項之定義。 17· —種式（I )化合物，

   其係藉如申請專利範圍第6項之方法而製成，且其 10 中Ri及R2如申請專利範圍第7項之定義；而R17及R18如申 請專利範圍第1項之定義。 18· —種式(Xllla)化合物， F

   (Xllla)。 其係藉如申請專利範圍第7至9項中任一項之方法 15 而製成。 19. 一種式(XlVa)化合物或其藥學上可接受鹽， 67 200808715 F

   NH2 (XIYa) 其係藉如申請專利範圍第10至12項中任一項之方 法而製成。 20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中該藥學上可接受 5 鹽為鹽酸鹽。 21. —種式(la)化合物，

   F (la) 其係藉如申請專利範圍第13項之方法而製成。 22. —種製備式（I )化合物或其藥學上可接受鹽之方法，

   10 其包括： (a)使用一選自由異丙基鹵化鎮、異丙基鋰、二異 丙基辞及異丙基i化鋅所組成之群組之有機金屬化合 物，較佳為異丙基氯化鎂，處理式(VIII)化合物， 68 200808715 ο

   Ri7 (VIII) 以得到式（X)化合物； R18 OH-(A r17 (X) (b)於可進行里特反應之條件下使用至少一種酸及 氯乙腈處理式（X)化合物以得到式(XIII)化合物，

   (c)使用鹼及/或硫脲處理式（XIII)化合物以得到 式(XIV)化合物；

   10 (d) 可選擇性使用藥學上可接受酸處理式（XIV)化 合物以得到式(XIV)化合物之對應的藥學上可接受鹽； (e) 使具有式（XIV)之化合物或其藥學上可接受鹽 轉化成式（I)化合物或其藥學上可接受鹽， 其中： R!為苯基、雜芳基、聯苯、雙環芳基、三環芳基、 雙環雜芳基或三環雜芳基，其各選擇性經一或多個R5或 69 15 200808715 R6取代’且當I經超過一個R5或R0取代時，該等取代基 可相同或不同； R2為氫、（crc6)烷基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、 -(CH2)nRn、-OH或-0-(CVC6)烧基； 5 R5為芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、_(CH2)n•雜芳基、 -〇_芳基、_〇-雜芳基、-S-芳基、-S-雜芳基、_ΝΗ·芳基、 -ΝΗ-雜芳基、-C(=〇)-(Cl_C6)烷基、_C(=0)_芳基、{(=〇)_ 雜芳基、-so2-(crc6)烷基、-so2-芳基、_S02_雜芳基、 _S02NH·芳基、-S02NH-雜芳基、-NHC(=0)-芳基、 10 -NHC(=0)-雜芳基、-C(=0)NH-芳基、-C(=0)NH-雜芳 基、（CVC6)烷基、-CKCrC6)烷基、_s-(crc6)烷基、 -NH-(CVC6)烷基、-NHC(=〇HCrC6)烷基、 -C(=0)NH-(CrC6)烷基、-0-(CrC6)環烷基、KCVQ) 環烷基、-NH-(CVC6)環烷基、-NHCtOHCVCe)環烷基 15 或-C(=0)NH-(CrC6)環烷基；烷基、芳基、環烷基或雜 芳基各可選擇性經一或多個R6取代，且當R5經超過一個 R6取代時，該等取代基可相同或不同； R6為氫、i 素、-CN、-OCF3、-CF3、-N02、-OH、 -SH、-NR7R8、-c(=o)nr7r8、-nr8c(=o)r7、-nr8co2r7、 20 -co2r7、-c(=o)r7、-so2-(crc6)烷基、-so2-芳基、-so2_ 雜芳基、-S02R7、-NR7S02R8、-S02NR7R8; (CVC6)烷基、 -〇-(Ci_C6)烧基、-S-(Ci_C6)烧基、-NH_(Ci_C6)烧基、 -NHCtOHCVQ)烷基、-CtCONIHCVC^)烷基、 -〇-(Ci_C6)環烧基、-S-(Ci_C6)環烧基、-NH-(Ci-C6)%l 燒 70 200808715 基、-NHCtOHCi-Ce)環烷基、-CtCONiHCrC^)環烷 基、雜環烷基、-(CrC6)烷基-OR7、（C2-C6)炔基、（C2-C6) 烯基、烷基-環烷基、-ο-烯基、經芳基取代之 -0-(CrC6)烷基、芳基、雜芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-5 雜芳基、-Ο-芳基、-Ο-雜芳基、-S-芳基或-S-雜芳基；烷 基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、烯基或炔基各 可選擇性經一或多個R13取代，且當R6經超過一個R13取 代時，該等取代基可相同或不同； 117及118各獨立為氫、（CrC6)烷基、芳基、雜芳基、 10 (C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、環烷基、-(CH2)n-芳基或 -(CH2)n-雜芳基；或R7及R8 —起與彼等所連接之氮原子可 形成含有至高3個各獨立選自Ν、Ο或S之雜原子的5-至7-貝環糸基團； R13為鹵素、-CKCVC6)烷基、-C02H、-OH、-CF3、 15 氫、（crc6)烷基、芳基、雜芳基、（c2-c6)烯基、（c2-c6) 炔基、環烷基、經-OH取代之環烷基、經-NH2取代之芳 基、經-CKCrC^)烷基取代之芳基、-(CH2)n-芳基或 -(CH2)n-雜芳基； Rl7 及 Rl8 各獨立為鼠、ifi 素、-CN、-OCF3、-CF3、 20 -no2、（crc6)烷基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、芳基、 雜芳基、環烷基、-(CH2)nRn或-CKCVC6)烷基； Rn為芳基、雜芳基或環烷基；且 η為0、1、2、3或4。 71 200808715 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：