CN101282927A - 制备谷氨酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备谷氨酸衍生物和其中间体的新颖方法，和由所述新颖方法制备的此等化合物。

Description

制备谷氨酸衍生物的方法
在整个本申请案中，参考各种公开案。此等公开案的全部揭示内容是以引用的方式并入本申请案中以更完全描述到本文中所述且所主张的发明日期为止所属领域的技术人员所已知的技术状态。
本专利揭示内容含有受版权保护的材料。版权所有人不反对任何人对专利文件或专利揭示内容进行摹真复制，如同其出现于美国专利商标局(U.S.Patent and TrademarkOffice)专利文档或档案中一样，但无论如何另外保留任何以及所有版权。
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2005年10月13日提交的35 U.S.C.§119(e)到美国专利申请案第60/726,441号的优先权益，且所述文件是以引用的方式全部并入本文中。
技术领域
本发明涉及制备谷氨酸衍生物的新颖方法，所述衍生物适用作金属蛋白酶抑制剂。
背景技术
已知金属蛋白酶(包括基质金属蛋白酶和聚蛋白多糖酶(aggrecanase))具有分解结缔组织的作用。基质金属蛋白酶(“MMP”)构成蛋白水解酶的超级家族，其遗传相关且能够分解限制细胞运动的细胞外基质和基底膜的几乎所有成分。聚蛋白多糖酶是蛋白质的ADAMTS(具有凝血栓蛋白基元的去整合素和金属蛋白酶)家族的成员。聚蛋白多糖酶-1和聚蛋白多糖酶-2已分别命名为ADAMTS-4和ADAMTS-5(Tang BL，国际生物化学与细胞生物学杂志(Int J Biochem Cell Biol)，2001，33，33-44)。
ADAMTS家族与裂解聚蛋白多糖(软骨组分，也称作大聚集硫酸软骨素蛋白多糖)(Abbaszade I等人，生物化学杂志(J Biol Chem)，1999，274，23443-23450)、前胶原加工(Colige A等人，美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA)，1997，94，2374-2379)、血管生成(Vazquez F等人，生物化学杂志(J Biol Chem)，1999，274，23349-23357)、炎症(Kuno K等人，生物化学杂志(J Biol Chem)，1997，272，556-562)和肿瘤侵袭(Masui T.等人，生物化学杂志(J Biol Chem)，1997，272，556-562)有关。已显示MMP也分解聚蛋白多糖。
聚蛋白多糖的丧失与关节炎疾病中关节软骨的退化有关，例如骨关节炎是侵袭至少3000万美国人的衰竭性疾病。关节软骨的退化和所产生的慢性疼痛可严重降低生活质量。骨关节炎过程的早期且重要特征是细胞外基质失去聚蛋白多糖，导致软骨缺乏生物力学特性。同样，已知MMP和聚蛋白多糖酶在众多出现细胞外蛋白质降解或破坏的病症中起作用：例如，癌症、哮喘、慢性阻塞性肺病(“COPD”)、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡和其它眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、异常伤口愈合、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化症、肾小球肾炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎症性肠病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少和牙周疾病。
谷氨酸衍生物和其制备揭示于2005年7月11日提交的共同转让且共同代决的美国专利申请案第60/697,590号中。仍需要找到适于商业制造谷氨酸衍生物的更有效方法。
发明内容
一方面，本发明提供用于制备式(I)化合物和其中间体的如随附权利要求中所述的新颖方法，
Figure A20068003767600221
其中：
R1为苯基、杂芳基、联苯基、双环芳基、三环芳基、双环杂芳基或三环杂芳基，各基团视情况经一个或多个R5或R6取代，且当R1经一个以上R5或R6取代时，取代基可相同或不同；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6)烷基；
R5为芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHC(＝O)-芳基、-NHC(＝O)-杂芳基、-C(＝O)NH-芳基、-C(＝O)NH-杂芳基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基或-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基；各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况经一个或多个R6取代，且当R5经一个以上R6取代时，取代基可相同或不同；
R6为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、-C(＝O)NR7R8、-NR8C(＝O)R7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8；(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基、杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基-环烷基、-O-烯基、经芳基取代的-O-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基或-S-杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基或炔基视情况经一个或多个R13取代；
R7和R8各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；或R7和R8可一起形成含有至多3个选自N、O或S的杂原子的五到七元环状基团；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；
R12为卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、-C(＝O)NR7R8、-NR8C(＝O)R7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、直链或支链或环状(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基环烷基、-O-烯基、-O-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基，各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基或炔基视情况经一个或多个R13取代；
R13为卤素、-O-(C1-C6)烷基、-CO2H、-OH、-CF3、氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、经-OH取代的环烷基、经-NH2取代的芳基、经-O-(C1-C6)烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；
R14和R15各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-芳基、双环芳基、三环芳基、双环杂芳基或三环杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基视情况经一个或多个R12取代；或R14和R15可一起形成含有至多3个选自N、O或S的杂原子的五到七元环状基团；
R16为(C1-C6)烷基；且
n为0、1、2、3或4。
另一方面，本发明提供一种由此等新颖方法制备的式(I)化合物和其中间体。
附图说明
无
具体实施方式
定义
对本说明书的目的来说，关于基团(例如烷基)的所有叙述应理解为涵盖经取代形式与未经取代形式。
如本文中所用，除非另外明确说明，否则单独或作为另一基团的部分使用的术语“烷基”指的是经取代或未经取代脂肪族烃链且包括(但不限于)含有1到12个碳原子或(在一些情况下)1到6个碳原子的直链和支链。举例来说，术语“烷基”涵盖甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。(C1-C6)-烷基包括具有1到6个碳的直链和支链脂肪族基团。“烷基”的定义中明确包括视情况经取代的脂肪族烃链。在一个实施例中，烷基视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)-烷基、-V-(C2-C6)-烯基、-V-(C2-C6)-炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-V-NHSO2R′、-V-NR′C(＝O)R′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、-V-C(＝O)R′、-V-CO2R′、-V-C(＝O)N(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代(C1-C6)-烷基或未经取代芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)-烷基。
如本文定义中所用的碳原子数指的是碳主链和碳分枝，但不包括取代基(例如烷氧基取代等等)的碳原子。
如本文中所用，单独或作为另一基团的部分使用的术语“烯基”指的是经取代或未经取代烃链且包括(但不限于)具有2到8个碳原子且含有至少一个双键的直链和支链。在一个实施例中，烯基部分具有1或2个双键。此等烯基部分可以E或Z构象存在且本发明的化合物包括两种构象。(C2-C6)烯基包括具有至少一个碳碳双键的2到6个碳的直链或支链。“烯基”的定义中明确包括视情况经取代的脂肪族烃链。在一个实施例中，与烯基连接的杂原子(例如O、S或N)不与与双键键结的碳原子连接。在一个实施例中，烯基视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)-烷基、-V-(C2-C6)-烯基、-V-(C2-C6)-炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-V-NHSO2R′、-V-NR′COR′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、-V-C(＝O)R′、-V-CO2R′、-V-C(＝O)N(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代(C1-C6)-烷基或未经取代芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)-烷基。
如本文中所用，单独或作为另一基团的部分使用的术语“炔基”指的是含有至少一个碳碳三键的烃部分。(C2-C6)炔基包括具有至少一个碳碳三键的2到6个碳的直链或支链。在一个实施例中，炔基视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)-烷基、-V-(C2-C6)-烯基、-V-(C2-C6)-炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-V-NHSO2R′、-V-NR′C(＝O)R′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、-V-C(＝O)R′、-V-CO2R′、-V-C(＝O)N(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代(C1-C6)-烷基或未经取代芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)-烷基。
术语“环烷基”指的是具有(例如)3-15个碳原子的单环、双环、三环、稠合、桥接或螺单价饱和烃环系统，其中碳原子位于环系统内部或外部。环烷基部分的任何适合环位置都可与指定化学结构共价键联。环烷基部分的实例包括(但不限于)环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基、降冰片基、金刚烷基、螺[4.5]癸基和同系物、异构体等等。C3-C6环烷基包括3到6个碳的单环、饱和环。在一个实施例中，环烷基视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)-烷基、-V-(C2-C6)-烯基、-V-(C2-C6)-炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-V-NHSO2R′、-V-NR′C(＝O)R′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、-V-C(＝O)R′、-V-CO2R′、-V-C(＝O)N(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代(C1-C6)-烷基或未经取代芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)-烷基。
“杂芳基”指的是在环中含有1到4个选自由氧、氮和硫原子组成的群组的杂原子且可在任何可能位置上与碳环或杂环稠合(例如与一个或多个碳环或杂环稠合，各环具有5-8个环原子，稠合杂环在环中含有1到4个选自由氧、氮和硫原子组成的群组的杂原子)的5到6元芳香族杂环。例示性杂芳基包括(但不限于)呋喃基、呋吖基、高哌嗪基、咪唑啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、菲啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、噻二嗪基、噻二唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基和三唑基。在一个实施例中，杂芳基视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)-烷基、-V-(C2-C6)-烯基、-V-(C2-C6)-炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-V-NHSO2R′、-V-NR′C(＝O)R′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、-V-C(＝O)R′、-V-CO2R′、-V-C(＝O)N(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代(C1-C6)-烷基或未经取代芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)-烷基。
“杂环烷基”指的是含有碳原子和1到4个选自N、O和S的杂原子的5到7元饱和环。例示性杂环烷基包括(但不限于)氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、咪唑烷基、吗啉基、噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基和硫代吗啉基。在一个实施例中，杂环烷基视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)-烷基、-V-(C2-C6)-烯基、-V-(C2-C6)-炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-V-NHSO2R′、-V-NR′C(＝O)R′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、-V-C(＝O)R′、-V-CO2R′、-V-C(＝O)N(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代(C1-C6)-烷基或未经取代芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)-烷基。
如本文中作为基团或基团的部分所用的术语“芳基”指的是(例如)具有6到14个碳原子的芳香族碳环系统，例如苯基，其可视情况经取代。芳基可在任何可能位置上与碳环或杂环稠合(例如与一个或多个碳环或杂环稠合，各环具有5-8个环原子，稠合杂环在环中含有1到4个选自由氧、氮和硫原子组成的群组的杂原子)。如本文中所用，单独或作为另一基团的部分使用的“苯基”指的是经取代或未经取代苯基。在一个实施例中，芳基(例如苯基)视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)-烷基、-V-(C2-C6)-烯基、-V-(C2-C6)-炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-V-NHSO2R′、-V-NR′C(＝O)R′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、-V-C(＝O)R′、-V-CO2R′、-V-C(＝O)N(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代(C1-C6)-烷基或未经取代芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)-烷基。
如本文中所用的术语“联苯基”指的是在各环上的一个碳位点处连接的两个苯基。在一个实施例中，一或两个苯基独立地视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)-烷基、-V-(C2-C6)-烯基、-V-(C2-C6)-炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-V-NHSO2R′、-V-NR′C(＝O)R′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、-V-C(＝O)R′、-V-CO2R′、-V-C(＝O)N(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代(C1-C6)-烷基或未经取代芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)-烷基。
如本文中所用的术语“联芳基”指的是在各环上的一个碳位点处连接的两个芳基。在一个实施例中，一或两个芳基独立地视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)-烷基、-V-(C2-C6)-烯基、-V-(C2-C6)-炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-V-NHSO2R′、-V-NR′C(＝O)R′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、-V-C(＝O)R′、-V-CO2R′、-V-C(＝O)N(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代(C1-C6)-烷基或未经取代芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)-烷基。
如本文中所用的术语“双环芳基”指的是两个稠合碳环基团，其中所述碳环基团中的一个或两个为芳香族。举例来说，双环芳基可含有8到12个环原子。在一个实施例中，双环芳基的一或两个碳环基团独立地视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)-烷基、-V-(C2-C6)-烯基、-V-(C2-C6)-炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-V-NHSO2R′、-V-NR′C(＝O)R′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、-V-C(＝O)R′、-V-CO2R′、-V-C(＝O)N(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代(C1-C6)-烷基或未经取代芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)-烷基。
如本文中所用的术语“三环芳基”指的是三个稠合碳环基团，其中所述碳环基团中的两个或三个为芳香族。举例来说，三环芳基可含有13到18个环原子。在一个实施例中，三环芳基的一个或多个碳环基团独立地视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)-烷基、-V-(C2-C6)-烯基、-V-(C2-C6)-炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-V-NHSO2R′、-V-NR′C(＝O)R′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、-V-C(＝O)R′、-V-CO2R′、-V-C(＝O)N(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代(C1-C6)-烷基或未经取代芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)-烷基。
如本文中所用的术语“双环杂芳基”指的是两个稠合环状基团，其中所述环状基团中的一个或两个为芳香族且含有1到4个选自O、S和N的杂原子。举例来说，双环杂芳基可含有8到12个环原子，且在各环中可含有1到3个选自O、N和S的杂原子。在一个实施例中，一或两个环状基团独立地视情况经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)-烷基、-V-(C2-C6)-烯基、-V-(C2-C6)-炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-V-NHSO2R′、-V-NR′C(＝O)R′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、-V-C(＝O)R′、-V-CO2R′、-V-C(＝O)N(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代(C1-C6)-烷基或未经取代芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)-烷基。
如本文中所用的术语“三环杂芳基”指的是三个稠合环状基团，其中所述环状基团中的两个或三个为芳香族且至少一个芳香族基团含有1到4个选自O、S和N的杂原子。举例来说，三环芳基可含有13到18个环原子，且在各环中可含有1到3个选自O、N和S的杂原子。在一个实施例中，环状基团独立地经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)-烷基、-V-(C2-C6)-烯基、-V-(C2-C6)-炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-V-NHSO2R′、-V-NR′C(＝O)R′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、-V-C(＝O)R′、-V-CO2R′、-V-C(＝O)N(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代(C1-C6)-烷基或未经取代芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)-烷基。
视情况经取代的部分可经一个或多个取代基取代，其实例如本文中所说明。在一个实施例中，“视情况经取代”的部分经以下基团中的一个或多个基团取代：-V-卤素、-V-(C1-C6)-烷基、-V-(C2-C6)-烯基、-V-(C2-C6)-炔基、-V-N(R′)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基、-V-NHSO2R′、-V-NR′C(＝O)R′、-V-NHCO2R′、-V-NO2、-V-SO2N(R′)2、-V-SO2R′、-V-OR′、-V-C(＝O)R′、-V-CO2R′、-V-C(＝O)N(R′)2或-V-CN，其中各R′独立地为氢、未经取代(C1-C6)-烷基或未经取代芳基；且其中各V独立地为一键或(C1-C6)-烷基。
当此等部分经取代时，例如，其通常可为单取代、二取代、三取代或全取代。卤素取代基的实例包括1-溴乙烯基、1-氟乙烯基、1，2-二氟乙烯基、2，2-二氟乙烯基、1，2，2-三氟乙烯基、1，2-二溴乙烷、1，2二氟乙烷、1-氟-2-溴乙烷、CF2F3、CF2CF2CF3等等。
术语卤素包括溴、氯、氟和碘。
为了简单起见，未描述连接点(“-”)。当描述原子或化合物以限定变量时，应了解希望以满足所述原子或化合物的价数的方式来代替变量。举例来说，如果“X*”为C(R*)＝C(R*)，那么两个碳原子形成环的一部分以满足其个别价数。同样，当呈现二价取代基时，应了解其不限于所列出的次序，举例来说，如本说明书中所用，“OCH2”涵盖CH2O和OCH2。
如本文中所用的术语“胺保护基”指的是暂时阻断化合物中的胺反应性位点的部分。通常，进行此举以使得化学反应可在多官能化合物中的另一反应性位点处进行或以其它方式使胺稳定。在一个实施例中，胺保护基可通过化学反应选择性除去。例示性胺保护基为9-芴基甲氧基羰基保护基。另一例示性胺保护基为氨基甲酸酯保护基。氨基甲酸酯保护基包括(但不限于)氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯、氨基甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯、氨基甲酸1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙酯、氨基甲酸苄酯、氨基甲酸对甲氧基苄酯、氨基甲酸对硝基苄酯、氨基甲酸对溴苄酯、氨基甲酸对氯苄酯和氨基甲酸2，4-二氯苄酯。参看Greene和Wuts，有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版，约翰威立父子出版公司(John Wiley& Sons)(1999)。
如本文中所用的术语“羧酸保护基”指的是暂时阻断化合物中的羧酸反应性位点的部分。通常，进行此举以使得化学反应可在多官能化合物中的另一反应性位点处进行或以其它方式使羧酸稳定。在一个实施例中，羧酸保护基可通过化学反应选择性除去。例示性羧酸保护基为烷基酯保护基，例如叔丁酯。参看Greene和Wuts，有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版，约翰威立父子出版公司(JohnWiley & Sons)(1999)。
本文中所用的术语“金属蛋白酶相关病症”指的是调节金属蛋白酶活性将对所述病状有益。例示性金属蛋白酶相关病症包括(但不限于)关节炎病症、骨关节炎、癌症、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、心肌梗塞、角膜溃疡和其它眼表疾病、肝炎、主动脉瘤、肌腱炎、中枢神经系统疾病、异常伤口愈合、血管生成、再狭窄、肝硬化、多发性硬化症、肾小球肾炎、移植物抗宿主病、糖尿病、炎症性肠病、休克、椎间盘退变、中风、骨质减少和牙周疾病。
术语“金属蛋白酶调节剂”指的是能够调节金属蛋白酶的表达的化合物。举例来说，金属蛋白酶调节剂可增强金属蛋白酶表达。金属蛋白酶调节剂也可为金属蛋白酶的抑制剂。
如本文中所用的术语“分离及纯化”指的是与反应混合物的其它组分分离或从天然来源分离的分离物。在某些实施例中，以分离物的重量计，分离物含有至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约98％的化合物或化合物的医药学上可接受的盐。
如本文中所用，本发明化合物包括其医药学上可接受的盐。如本文中所用的术语“医药学上可接受的盐”指的是酸与本发明化合物的碱性氮原子形成的盐。例示性盐包括(但不限于)硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、盐酸盐、溴化物、氢溴酸盐、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、萘磺酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、邻苯二甲酸盐和双羟萘酸盐。如本文中所用的术语“医药学上可接受的盐”还指具有酸性官能团(例如羧酸官能团)的本发明化合物与碱形成的盐。例示性碱包括(但不限于)碱金属(包括钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属(例如钙和镁)的氢氧化物；其它金属(例如铝和锌)的氢氧化物；氨、有机胺，例如未经取代或经羟基取代的单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺、二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单-(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)、双-(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)或三-(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)，例如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷；和氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等等。术语“医药学上可接受的盐”也包括本发明化合物的水合物。
如本文中所用的术语“实质上不含其相应的相反对映异构体”表示化合物含有不大于约10重量％的其相应的相反对映异构体。在其它实施例中，实质上不含其相应的相反对映异构体的化合物含有不大于约5重量％、不大于约1重量％、不大于约0.5重量％或不大于约0.1重量％的其相应的相反对映异构体。实质上不含其相应的相反对映异构体的对映异构体包括已经分离且纯化或已经制备为实质上不含其相应的相反对映异构体的化合物。
如本文中所用的术语“互变异构体”指的是由其中分子中一个原子的质子转移到另一个原子上的现象而产生的化合物。参看Jerry March，高等有机化学：反应、机理和结构(Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structures)，第4版，约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)，第69-74页(1992)。
如本文中所用的以下缩写表示：
Ac为乙酸盐；
ACN为乙腈；
Boc为氨基甲酸叔丁酯；
Bu为丁基；
DEA为二乙胺；
DIEA为二异丙基乙胺；
DME为二甲氧基乙烷；
DMF为二甲基甲酰胺；
DMSO为二甲亚砜；
Et为乙基；
Fmoc为9-芴基甲氧基羰基；
HPLC为高压液相色谱；
HRMS为高分辨质谱；
IPA为异丙醇；
LCMS为液相色谱-质谱；
Me为甲基；
MS为质谱；
m/z为质荷比；
NMM为N-甲基吗啉；
NMR为核磁共振；
r.t.为滞留时间；
TBME为叔丁基甲基醚；
TFA为三氟乙酸；且
THF为四氢呋喃。
本发明化合物和本发明化合物的医药学上可接受的盐
本发明化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐含有不对称碳原子，且一些本发明化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐可含有一个以上不对称中心或无不对称中心，且因此可产生光学异构体、非对映异构体和外消旋混合物。无论是否已关于本发明化合物或本发明化合物的医药学上可接受的盐中的特定不对称中心进行描述，本发明包括此等光学异构体和非对映异构体，以及外消旋且经拆分、对映异构纯R立体异构体和S立体异构体，以及R立体异构体和S立体异构体的其它混合物和其医药学上可接受的盐。如果提供立体异构体，那么在一些实施例中其可以实质上不含其相应的相反对映异构体的形式提供。
另外，本发明化合物和本发明化合物的医药学上可接受的盐可以互变异构体形式存在。此等互变异构体可为瞬时的或可以稳定产物形式分离。此等互变异构体在本发明的范围内。
所述化合物或化合物的医药学上可接受的盐的前药也在本发明的范围内。
本发明的进一步说明
对于式(I)到(VII)的化合物和其制备中所用的所有试剂来说，且在整个说明书中，除非另外说明，否则如下定义符号：
R1为苯基、杂芳基、联苯基、双环芳基、三环芳基、双环杂芳基或三环杂芳基，各基团视情况经一个或多个R5或R6取代，且当R1经一个以上R5或R6取代时，取代基可相同或不同；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6)烷基；
R5为芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHC(＝O)-芳基、-NHC(＝O)-杂芳基、-C(＝O)NH-芳基、-C(＝O)NH-杂芳基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基或-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基；各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况经一个或多个R6取代，且当R5经一个以上R6取代时，取代基可相同或不同；
R6为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、-C(＝O)NR7R8、-NR8C(＝O)R7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8；(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基、杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基-环烷基、-O-烯基、经芳基取代的-O-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基或-S-杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基或炔基视情况经一个或多个R13取代；
R7和R8各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；或R7和R8可一起形成含有至多3个选自N、O或S的杂原子的五到七元环状基团；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；
R12为卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、-C(＝O)NR7R8、-NR8C(＝O)R7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、直链或支链或环状(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基环烷基、-O-烯基、-O-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基，各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基或炔基视情况经一个或多个R13取代；
R13为卤素、-O-(C1-C6)烷基、-CO2H、-OH、-CF3、氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、经-OH取代的环烷基、经-NH2取代的芳基、经-O-(C1-C6)烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；
R14和R15各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-芳基、双环芳基、三环芳基、双环杂芳基或三环杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基视情况经一个或多个R12取代；或R14和R15可一起形成含有至多3个选自N、O或S的杂原子的五到七元环状基团；
R16为(C1-C6)烷基；
PG1为胺保护基；
PG2为羧酸保护基；且
n为0、1、2、3或4。
式(I)到(VII)的化合物包括对映异构纯化合物和/或敏感保护基。有利的是，本发明提供制备实质上不含其相应的相反对映异构体的此等化合物且在需要此等基团时不干扰保护基的方法。
在一个实施例中，本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法：
Figure A20068003767600331
其包含：
a)用式(III)的氯甲酸烷酯和碱，
Figure A20068003767600332
处理式(II)化合物，
Figure A20068003767600333
得到式(IV)化合物；
b)用具有式HNR14R15的胺或其医药学上可接受的盐处理式(IV)化合物；得到式(V)化合物；
Figure A20068003767600341
c)将式(V)化合物的胺保护基脱保护，得到式(VI)化合物；
Figure A20068003767600342
以及
d)在碱存在下，用具有式R1C(＝O)Cl的酸性氯化物处理式(VI)化合物，得到式(VII)化合物；
Figure A20068003767600343
以及
e)优选通过水解将式(VII)化合物的羧酸保护基脱保护，得到式(I)化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及一种制备式(IV)化合物的方法：
Figure A20068003767600351
其包含用式(III)的氯甲酸烷酯和碱，
Figure A20068003767600352
处理式(II)化合物，
Figure A20068003767600353
得到式(IV)化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及一种制备式(V)化合物的方法：
Figure A20068003767600354
其包含：
a)用式(III)的氯甲酸烷酯和碱，
Figure A20068003767600361
处理式(II)化合物，
Figure A20068003767600362
得到式(IV)化合物；
以及
b)用具有式HNR14R15的胺或其医药学上可接受的盐处理式(IV)化合物；得到式(V)化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及一种制备式(VI)化合物的方法，
其包含：
a)用式(III)的氯甲酸烷酯和碱，
Figure A20068003767600364
处理式(II)化合物，
得到式(IV)化合物；
Figure A20068003767600372
b)用具有式HNR14R15的胺或其医药学上可接受的盐处理式(IV)化合物；得到式(V)化合物；以及
Figure A20068003767600373
c)将式(V)化合物的胺保护基脱保护，得到式(VI)化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及一种制备式(VII)化合物的方法，
其包含：
a)用式(III)的氯甲酸烷酯和碱，
Figure A20068003767600374
处理式(II)化合物，
Figure A20068003767600381
得到式(IV)化合物；
Figure A20068003767600382
b)用具有式HNR14R15的胺或其医药学上可接受的盐处理式(IV)化合物；得到式(V)化合物；
Figure A20068003767600383
c)将式(V)化合物的胺保护基脱保护，得到式(VI)化合物；以及
Figure A20068003767600384
d)在碱存在下，用具有式R1C(＝O)Cl的酸性氯化物处理式(VI)化合物，得到式(VII)化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及一种式(IV)化合物，
Figure A20068003767600391
其中：
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6)烷基；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；
n为0、1、2、3或4；
R16为(C1-C6)烷基；
PG1为胺保护基；且
PG2为羧酸保护基。
在另一个实施例中，本发明涉及一种式(IV)化合物，其中R2为氢；且R16为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
在另一个实施例中，本发明涉及一种式(IV)化合物，其中R2为氢；R16为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；PG1为Fmoc；且PG2为叔丁基。
在另一个实施例中，本发明涉及一种式(I)化合物，
Figure A20068003767600392
其是由包含以下步骤的方法制备：
a)用式(III)的氯甲酸烷酯和碱，
Figure A20068003767600401
处理式(II)化合物，
Figure A20068003767600402
得到式(IV)化合物；
Figure A20068003767600403
b)用具有式HNR14R15的胺或其医药学上可接受的盐处理式(IV)化合物；得到式(V)化合物；
Figure A20068003767600404
c)将式(V)化合物的胺保护基脱保护，得到式(VI)化合物；
Figure A20068003767600411
以及
d)在碱存在下，用具有式R1C(＝O)Cl的酸性氯化物处理式(VI)化合物，得到式(VII)化合物；
Figure A20068003767600412
以及
e)优选通过水解将式(VII)化合物的羧酸保护基脱保护，得到式(I)化合物。在另一个实施例中，本发明涉及一种式(Ia)化合物：
Figure A20068003767600413
其是由包含以下步骤的方法制备：
a)用式(III)的氯甲酸烷酯和碱，
处理式(IIa)化合物，
Figure A20068003767600421
得到式(IVa)化合物；
b)用具有式
Figure A20068003767600423
的胺或其医药学上可接受的盐处理式(IVa)化合物；得到式(Va)化合物；
c)将式(Va)化合物的胺保护基脱保护，得到式(VIa)化合物；
Figure A20068003767600431
以及
d)在碱存在下，用具有式
Figure A20068003767600432
的酸性氯化物处理式(VIa)化合物，得到式(VIIa)化合物；
Figure A20068003767600433
以及
e)优选通过水解将式(VIIa)化合物的羧酸保护基脱保护，得到式(Ia)化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及一种制备式(Ia)化合物的方法，
Figure A20068003767600434
其包含：
a)用式(III)的氯甲酸烷酯和碱，
Figure A20068003767600441
处理式(IIa)化合物，
得到式(IVa)化合物；
Figure A20068003767600443
b)用具有式
Figure A20068003767600444
的胺或其医药学上可接受的盐处理式(IVa)化合物；得到式(Va)化合物；
Figure A20068003767600445
c)将式(Va)化合物的胺保护基脱保护，得到式(VIa)化合物；
Figure A20068003767600451
以及
d)在碱存在下，用具有式
Figure A20068003767600452
的酸性氯化物处理式(VIa)化合物，得到式(VIIa)化合物；
Figure A20068003767600453
以及
e)优选通过水解将式(VIIa)化合物的羧酸保护基脱保护，得到式(Ia)化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，
Figure A20068003767600454
其包含：
a)视情况在催化量DMF存在下，用例如乙二酰氯或亚硫酰氯的氯化试剂处理式(II)化合物，
Figure A20068003767600461
得到式(IVb)化合物；
b)用具有式HNR14R15的胺或其医药学上可接受的盐处理式(IVb)化合物；
得到式(V)化合物；
Figure A20068003767600463
c)将式(V)化合物的胺保护基脱保护，得到式(VI)化合物；
Figure A20068003767600464
d)在碱存在下，用具有式R1C(＝O)Cl的酸性氯化物处理式(VI)化合物，得到式(VII)化合物；
以及
e)优选通过水解将式(VII)化合物的羧酸保护基脱保护，得到式(I)化合物。
在另一个实施例中，本发明涉及一种式(I)化合物，
Figure A20068003767600472
其是由包含以下步骤的方法制备：
a)视情况在催化量DMF存在下，用例如乙二酰氯或亚硫酰氯的氯化试剂处理式(II)化合物，
Figure A20068003767600473
得到式(IVb)化合物；
b)用具有式HNR14R15的胺或其医药学上可接受的盐处理式(IVb)化合物；
得到式(V)化合物；
c)将式(V)化合物的胺保护基脱保护，得到式(VI)化合物；
Figure A20068003767600482
以及
d)在碱存在下，用具有式R1C(＝O)Cl的酸性氯化物处理式(VI)化合物，得到式(VII)化合物；
Figure A20068003767600483
以及
e)优选通过水解将式(VII)化合物的羧酸保护基脱保护，得到式(I)化合物。
制备方法
可使用多种方法由市售化合物、已知化合物或由已知方法制备的化合物起始来制备本发明化合物和本发明化合物的医药学上可接受的盐。以下方案包括多种本发明化合物的一般合成途径。所属领域的技术人员应了解，这些合成可能需要方案中未展示的保护和脱保护步骤，且可改变步骤次序以适应目标分子中的官能度。
方案1展示由式(II)化合物来合成式(I)化合物。式(II)化合物可与式(III)的氯甲酸(C1-C6)烷酯(例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸异丁酯)反应，接着用碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸氢钠或碳酸钾)处理，得到式(IV)化合物。式(IV)化合物可与式HNR14R15的胺进一步反应，得到式(V)化合物。用胺碱处理式(V)化合物可使PG1的胺保护基裂解，得到式(VI)化合物。可使用多种胺碱，其包括(例如)溶剂(例如乙腈或DMF)中的二乙胺、哌啶、吗啉、二环己胺、对二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺。
在碱存在下使式(VI)化合物与式R1COCl的酸偶合，得到式(VII)化合物。式(VII)化合物的羧酸保护基可通过水解而裂解，得到式(I)化合物。可使用TFA、NaOH、LiOH、碳酸钾等等进行水解步骤。
方案1
Figure A20068003767600491
方案1a描述式(V)化合物的替代性合成。用氯化试剂(例如乙二酰氯、亚硫酰氯等)且视情况在催化量DMF存在下处理式(II)化合物，得到式(IVb)的酸性氯化物，其可与式HNR14R15的胺偶合，得到式(V)化合物。
方案1a
方案2进一步展示使用与方案1中所述方法类似的方法，由式(IIa)化合物来合成式(Ia)化合物。或者，可根据方案2a(其使用与方案1a的方法类似的方法)由式(IIa)化合物来制备式(Va)化合物。
方案2
Figure A20068003767600502
方案2a
Figure A20068003767600511
所属领域的技术人员将认识到，方案1、1a、2和2a可用以制备根据本发明的其它化合物和化合物的医药学上可接受的盐。
实例
方案3
Figure A20068003767600512
实例1：制备4(S)-氨基-4-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基胺甲酰基]-丁酸叔丁酯(化合物4)
将化合物1[2(S)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊二酸5-叔丁酯](161g)悬浮于甲苯(1L)中。在5-15℃下，依次添加氯甲酸异丁酯(59.5g)、N-甲基吗啉(91.7g)和2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺(88.7g，呈盐酸盐形式)。在约1小时内完成反应后，将甲苯溶液用水洗涤，用二乙胺(66.2g)处理且在周围温度下搅拌，直到脱保护完成(2-12小时)。将产物用2N盐酸萃取且通过用庚烷萃取来去除副产物。将所得水溶液用碳酸钾处理且用叔丁基甲基醚(TBME)萃取，得到呈TBME中的溶液形式的化合物4。
化合物4的替代性合成：将化合物1[2(S)-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊二酸5-叔丁酯](1g，2.3mmol)与THF(5mL)和1滴DMF合并且冷却到0℃。添加乙二酰氯(0.328g，2.5mmol)且将溶液搅拌约30分钟，随后将其浓缩形成发泡体。将所得发泡体溶解于THF中且添加2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺(0.864g，4.6mmol)。在根据HPLC所测定完成反应后，根据常规水性处理分离出化合物4。
实例2：制备4(S)-[(联苯基-4-羰基)-氨基]-4-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基胺甲酰基]-丁酸叔丁酯(化合物5)
Figure A20068003767600521
在15-35℃下，向化合物4(561g，浓度20％)的TBME溶液中添加三乙胺(64.6g)和联苯基甲酰氯(58.9g，溶解于THF中)。在反应完成后(1-18小时)，将反应混合物用稀HCl溶液、碳酸氢钠溶液和水洗涤，浓缩，且由IPA/水混合物中沉淀出呈白色晶体状的化合物5(131g，77％产率)。NMR数据：1.35-s，6H，CH3；1.40-s，9H，CH3；2.10-m，2H，CH2；2.20-2.30-m，2H，CH2，2.90-3.10-m，2H，CH2；4.50-m，1H，CH；6.80-7.80-m，13H，Ph；7.90-d，1H，NH。
实例3：制备4(S)-[(联苯基-4-羰基)-氨基]-4-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基胺甲酰基]-丁酸(化合物6)
Figure A20068003767600522
在5-20℃下，向化合物5(100g)在甲苯(325ml)中的悬浮液中添加三氟乙酸(TFA，313g)。将所得溶液在周围温度下搅拌，直到反应完成(4-6小时)。通过真空蒸馏去除TFA，将溶液用乙酸乙酯稀释，用乙酸钾水溶液洗涤，且通过添加庚烷实现结晶，得到呈白色固体状的化合物6(82.7g，产率92％；纯度为99.8％(HPLC面积％)；浓度98.0％；ee-99.0％)。NMR数据：1.37，1.45-s，6H，CH3；2.10-m，2H，CH2；2.35-2.60-m，2H，CH2；2.80-3.10-d，2H，CH2；4.80-q，1H，CH；6.80-7.80-m，13H，Ph；7.90-s，2H，NH。
尽管已说明且描述本发明的具体实施例，但所属领域的技术人员应显而易见可在不偏离本发明的精神和范围的情况下作出各种其它改变和更改。因此，希望在随附申请专利范围中涵盖在本发明范围内的所有此等改变和更改。

Claims (20)

1.一种制备式(IV)化合物的方法，
Figure A20068003767600021
其中：
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6)烷基；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；
n为0、1、2、3或4；
R16为(C1-C6)烷基；
PG1为胺保护基；且
PG2为羧酸保护基，
其包含用式(III)的氯甲酸烷酯和碱，
Figure A20068003767600022
其中R16如上文所定义，
处理式(II)化合物，
Figure A20068003767600023
其中R2、PG1和PG2如上文所定义。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R16为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R16为甲基或异丁基；PG1为Fmoc；且所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其另外包含用具有式HNR14R15的胺或其医药学上可接受的盐处理所述式(IV)化合物，其中：
R14和R15各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-芳基、双环芳基、三环芳基、双环杂芳基或三环杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基视情况经一个或多个R12取代；或R14和R15可一起形成含有至多3个选自N、O或S的杂原子的五到七元环状基团；
R12为卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、-C(＝O)NR7R8、-NR8C(＝O)R7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、直链或支链或环状(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基环烷基、-O-烯基、-O-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基，各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基或炔基视情况经一个或多个R13取代；
R7和R8各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；或R7和R8可一起形成含有至多3个选自N、O或S的杂原子的五到七元环状基团；
R13为卤素、-O-(C1-C6)烷基、-CO2H、-OH、-CF3、氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、经-OH取代的环烷基、经-NH2取代的芳基、经-O-(C1-C6)烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；且n为0、1、2、3或4；
得到式(V)化合物，
Figure A20068003767600041
其中R2、PG1和PG2如权利要求1中所定义；且R14和R15如上文所定义。
5.根据权利要求4所述的方法，其中R16为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
6.根据权利要求4所述的方法，其中R16为甲基或异丁基；PG1为Fmoc；且所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾。
7.根据权利要求4所述的方法，其另外包含裂解所述式(V)化合物的胺保护基，得到式(VI)化合物，
Figure A20068003767600042
其中R2、PG2、R14和R15如权利要求4中所定义。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述裂解胺保护基是通过使用胺来实现。
9.根据权利要求7所述的方法，其另外包含在碱存在下用具有式R1C(＝O)Cl的酸性氯化物处理所述式(VI)化合物，其中：
R1为苯基、杂芳基、联苯基、双环芳基、三环芳基、双环杂芳基或三环杂芳基，各基团视情况经一个或多个R5或R6取代，且当R1经一个以上R5或R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R5为芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHC(＝O)-芳基、-NHC(＝O)-杂芳基、-C(＝O)NH-芳基、-C(＝O)NH-杂芳基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基或-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基；各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况经一个或多个R6取代，且当R5经一个以上R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R6为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、-C(＝O)NR7R8、-NR8C(＝O)R7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8；(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基、杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基-环烷基、-O-烯基、经芳基取代的-O-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基或-S-杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基或炔基视情况经一个或多个R13取代；且
R7、R8和R13如权利要求4中所定义；
得到式(VII)化合物，
Figure A20068003767600051
其中R1如上文所定义；且R2、PG2、R14和R15如权利要求7中所定义。
10.根据权利要求9所述的方法，其另外包含裂解所述式(VII)化合物的羧酸保护基，得到式(I)化合物，
其中R1、R2、R14和R15如权利要求9中所定义。
11.一种式(IV)化合物，
Figure A20068003767600061
其中：
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6)烷基；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；
n为0、1、2、3或4；
R16为(C1-C6)烷基；
PG1为胺保护基；且
PG2为羧酸保护基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R2为氢；且R16为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中PG1为Fmoc，且PG2为叔丁基。
14.一种式(I)化合物，
Figure A20068003767600062
其由包含以下步骤的方法制备：
a)用式(III)的氯甲酸烷酯和碱，
处理式(II)化合物，
Figure A20068003767600072
得到式(IV)化合物；
Figure A20068003767600073
b)用具有式HNR14R15的胺或其医药学上可接受的盐处理所述式(IV)化合物；得到式(V)化合物；
Figure A20068003767600074
c)将所述式(V)化合物的胺保护基脱保护，得到式(VI)化合物；
d)在碱存在下，用具有式R1C(＝O)Cl的酸性氯化物处理所述式(VI)化合物，得到式(VII)化合物；
以及
e)将所述式(VII)化合物的羧酸保护基脱保护，得到所述式(I)化合物，
其中：
R1为苯基、杂芳基、联苯基、双环芳基、三环芳基、双环杂芳基或三环杂芳基，各基团视情况经一个或多个R5或R6取代，且当R1经一个以上R5或R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6)烷基；
R5为芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHC(＝O)-芳基、-NHC(＝O)-杂芳基、-C(＝O)NH-芳基、-C(＝O)NH-杂芳基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基或-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基；各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况经一个或多个R6取代，且当R5经一个以上R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R6为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、-C(＝O)NR7R8、-NR8C(＝O)R7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8；(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基、杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基-环烷基、-O-烯基、经芳基取代的-O-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基或-S-杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基或炔基视情况经一个或多个R13取代；
R7和R8各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；或R7和R8可一起形成含有至多3个选自N、O或S的杂原子的五到七元环状基团；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；
R12为卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、-C(＝O)NR7R8、-NR8C(＝O)R7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、直链或支链或环状(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基环烷基、-O-烯基、-O-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基，各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基或炔基视情况经一个或多个R13取代；
R13为卤素、-O-(C1-C6)烷基、-CO2H、-OH、-CF3、氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、经-OH取代的环烷基、经-NH2取代的芳基、经-O-(C1-C6)烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；
R14和R15各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-芳基、双环芳基、三环芳基、双环杂芳基或三环杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基视情况经一个或多个R12取代；或R14和R15可一起形成含有至多3个选自N、O或S的杂原子的五到七元环状基团；
R16为(C1-C6)烷基；
PG1为胺保护基；
PG2为羧酸保护基；且
n为0、1、2、3或4。
15.一种式(Ia)化合物，
Figure A20068003767600101
其由包含以下步骤的方法制备：
a)用式(III)的氯甲酸烷酯和碱，
Figure A20068003767600102
处理式(IIa)化合物，
Figure A20068003767600103
得到式(IVa)化合物；
Figure A20068003767600104
b)用具有式
Figure A20068003767600111
的胺或其医药学上可接受的盐处理所述式(IVa)化合物；得到式(Va)化合物；
Figure A20068003767600112
c)将所述式(Va)化合物的胺保护基脱保护，得到式(VIa)化合物；
Figure A20068003767600113
d)在碱存在下，用具有式
Figure A20068003767600114
的酸性氯化物处理所述式(VIa)化合物，得到式(VIIa)化合物；
以及
e)将所述式(VIIa)化合物的羧酸保护基脱保护，得到所述式(Ia)化合物，
其中：
PG1为胺保护基；
PG2为羧酸保护基；且
R16为(C1-C6)烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R16为甲基或异丁基；PG1为Fmoc；PG2为(C1-C4)烷基；且所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾。
17.一种制备式(Ia)化合物的方法，
Figure A20068003767600121
其包含：
a)用式(III)的氯甲酸烷酯和碱，
Figure A20068003767600122
处理式(IIa)化合物，
Figure A20068003767600123
得到式(IVa)化合物；
Figure A20068003767600131
b)用具有式
Figure A20068003767600132
的胺或其医药学上可接受的盐处理所述式(IVa)化合物；得到式(Va)化合物；
Figure A20068003767600133
c)将所述式(Va)化合物的胺保护基脱保护，得到式(VIa)化合物；
Figure A20068003767600134
以及
d)在碱存在下，用具有式
Figure A20068003767600135
的酸性氯化物处理所述式(VIa)化合物，得到式(VIIa)化合物；
Figure A20068003767600141
以及
e)将所述式(VIIa)化合物的羧酸保护基脱保护，得到所述式(Ia)化合物，
其中：
PG1为胺保护基；
PG2为羧酸保护基；且
R16为(C1-C6)烷基。
18.一种制备式(I)化合物的方法，
Figure A20068003767600142
其包含：
a)视情况在催化量DMF存在下，用乙二酰氯或亚硫酰氯处理式(II)化合物，
Figure A20068003767600143
得到式(IVb)化合物；
b)用具有式HNR14R15的胺或其医药学上可接受的盐处理所述式(IVb)化合物；得到式(V)化合物；
Figure A20068003767600152
c)将所述式(V)化合物的胺保护基脱保护，得到式(VI)化合物；
Figure A20068003767600153
d)在碱存在下，用具有式R1C(＝O)Cl的酸性氯化物处理所述式(VI)化合物，得到式(VII)化合物；
Figure A20068003767600154
以及
e)将所述式(VII)化合物的羧酸保护基脱保护，得到所述式(I)化合物，
其中：
R1为苯基、杂芳基、联苯基、双环芳基、三环芳基、双环杂芳基或三环杂芳基，各基团视情况经一个或多个R5或R6取代，且当R1经一个以上R5或R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6)烷基；
R5为芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHC(＝O)-芳基、-NHC(＝O)-杂芳基、-C(＝O)NH-芳基、-C(＝O)NH-杂芳基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基或-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基；各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况经一个或多个R6取代，且当R5经一个以上R6取代时，取代基可相同或不同；
R6为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、-C(＝O)NR7R8、-NR8C(＝O)R7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8；(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基、杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基-环烷基、-O-烯基、经芳基取代的-O-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基或-S-杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基或炔基视情况经一个或多个R13取代；
R7和R8各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；或R7和R8可一起形成含有至多3个选自N、O或S的杂原子的五到七元环状基团；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；
R12为卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、-C(＝O)NR7R8、-NR8C(＝O)R7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、直链或支链或环状(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基环烷基、-O-烯基、-O-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基，各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基或炔基视情况经一个或多个R13取代；
R13为卤素、-O-(C1-C6)烷基、-CO2H、-OH、-CF3、氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、经-OH取代的环烷基、经-NH2取代的芳基、经-O-(C1-C6)烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；
R14和R15各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-芳基、双环芳基、三环芳基、双环杂芳基或三环杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基视情况经一个或多个R12取代；或R14和R15可一起形成含有至多3个选自N、O或S的杂原子的五到七元环状基团；
R16为(C1-C6)烷基；
PG1为胺保护基；
PG2为羧酸保护基；且
n为0、1、2、3或4。
19.一种式(I)化合物，
Figure A20068003767600171
其由包含以下步骤的方法制备：
a)视情况在催化量DMF存在下，用乙二酰氯或亚硫酰氯处理式(II)化合物，
Figure A20068003767600181
得到式(IVb)化合物；
Figure A20068003767600182
b)用具有式HNR14R15的胺或其医药学上可接受的盐处理所述式(IVb)化合物；
得到式(V)化合物；
Figure A20068003767600183
c)将所述式(V)化合物的胺保护基脱保护，得到式(VI)化合物；
d)在碱存在下，用具有式R1C(＝O)Cl的酸性氯化物处理所述式(VI)化合物，得到式(VII)化合物；
Figure A20068003767600191
以及
e)将所述式(VII)化合物的羧酸保护基脱保护，得到所述式(I)化合物，
其中：
R1为苯基、杂芳基、联苯基、双环芳基、三环芳基、双环杂芳基或三环杂芳基，各基团视情况经一个或多个R5或R6取代，且当R1经一个以上R5或R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R2为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-(CH2)nR11、-OH或-O-(C1-C6)烷基；
R5为芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-NHSO2-(C1-C6)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHC(＝O)-芳基、-NHC(＝O)-杂芳基、-C(＝O)NH-芳基、-C(＝O)NH-杂芳基、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基或-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基；各烷基、芳基、环烷基或杂芳基视情况经一个或多个R6取代，且当R5经一个以上R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R6为氢、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、-C(＝O)NR7R8、-NR8C(＝O)R7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8；(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)环烷基、-S-(C1-C6)环烷基、-NH-(C1-C6)环烷基、-NHC(＝O)-(C1-C6)环烷基、-C(＝O)NH-(C1-C6)环烷基、杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基-环烷基、-O-烯基、经芳基取代的-O-(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基或-S-杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基或炔基视情况经一个或多个R13取代；R11为芳基、杂芳基或环烷基；
R7和R8各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；或R7和R8可一起形成含有至多3个选自N、O或S的杂原子的五到七元环状基团；
R11为芳基、杂芳基或环烷基；
R12为卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OH、-SH、-NR7R8、-C(＝O)NR7R8、-NR8C(＝O)R7、-NR8CO2R7、-CO2R7、-C(＝O)R7、-SO2-(C1-C6)烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2R7、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、直链或支链或环状(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-S-(C1-C6)烷基、-NH-(C1-C6)烷基、杂环烷基、-(C1-C6)烷基-OR7、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、-O-(C1-C6)烷基环烷基、-O-烯基、-O-(C1-C6)烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基，各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基或炔基视情况经一个或多个R13取代；
R13为卤素、-O-(C1-C6)烷基、-CO2H、-OH、-CF3、氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、经-OH取代的环烷基、经-NH2取代的芳基、经-O-(C1-C6)烷基取代的芳基、-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基；且
R14和R15各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-芳基、双环芳基、三环芳基、双环杂芳基或三环杂芳基；各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基视情况经一个或多个R12取代；或R14和R15可一起形成含有至多3个选自N、O或S的杂原子的五到七元环状基团；
PG1为胺保护基；
PG2为羧酸保护基；且
n为0、1、2、3或4。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中：
R1为视情况经一个或多个R5或R6取代的联苯基，且当R1经一个以上R5或R6取代时，所述取代基可相同或不同；
R2为氢；
R14为氢；且
R15为视情况经一个或多个R12取代的(C1-C6)烷基。
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PB01 Publication
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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