JP5426560B2 - 新規なヒストンデアセチラーゼインヒビター、その調製方法および使用 - Google Patents
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- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
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Description
(1)ブチル酸(butylic acid)およびフェニルブチル酸(phenylbutylic acid)などの小さい脂肪酸;
(2)スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)およびトリコスタチンA(TSA)などのヒドロキサム酸(hydroximates);
(3)トラポキシン(trapoxin)およびHC−トキソン(HC-toxon)などの、2−アミノ−8−オキソ−9,10−エポキシ−デカノイルを有する環状テトラペプチド;
(4)アピシジン(Apicidin)およびFK228などの、2−アミノ−8−オキソ−9,10−エポキシ−デカノイルを有さない環状テトラペプチド;
(5)MS−275などのベンズアミド(欧州特許出願公開第0847992号明細書、米国特許出願公開第2002/0103192号明細書、国際公開第02/26696号パンフレット、国際公開第01/70675号パンフレット、国際公開第01/18171号パンフレット)。
Cyは、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクロアルキル基からなる群より選択され、これらはそれぞれ必要に応じて置換されていてもよく;
L1は、−(CH2)m−W−であり、かつmは0〜4であり;
Wは、−C(O)NH−または−S(O)2NH−であり;
Arは、置換されたアリール基であり;
Y1は、置換基を有していてもよい飽和または不飽和の炭化水素基であり;
Zは、フェニルアミノ基、ピリジニル基、トリアジアゾイル基および−O−Mより選択されるとともに、Mは、Hまたは薬剤的に認容され得る陽イオンである。
R1は、水素原子(H)、ハロゲンおよび鎖状C1−C6アルキル基からなる群より選択され;
R2は、H、C1−C10アルキル基、C4−C9シクロアルキル基、C4−C9ヘテロシクロアルキル基、C4−C9ヘテロシクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基などからなる群より選択され;
R3およびR4は、同じであっても異なっていてもよく、かつ独立してH、C1−C6アルキル基、アシル基、およびアシルアミノ基からなる群より選択されてもよく;または、
R3およびR4は、それら全てが結合している炭素原子とともに、C=O、C=SまたはC=NR8を形成しており;または、
R2およびR3は、R2が結合している窒素原子、およびR3が結合している炭素原子とともに、C4−C9ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、縮合環ヘテロアリール基、非アリール縮合環へテロシクリル基、またはアリールと非アリールとが混合した縮合環へテロシクリル基を形成し;
R5は、H、C1−C6アルキル基、C4−C9シクロアルキル基、C4−C9ヘテロシクロアルキル基などであり;
n、m、およびpは、同じであっても異なっていてもよく、かつ独立してそれぞれ0−6から選択されてもよく;nが1−6のとき、全ての炭素原子が独立してかつ必要に応じてR3および/またはR4によって置換されていてもよく;
XおよびYは、同じであっても異なっていてもよく、かつ独立してそれぞれ、H、ハロゲン、C1−C4アルキル基、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CNおよびNR10R11からなる群より選択される。
R1は、低級アルキル基、高級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または高級アルキニル基、低級シクロアルキル基、高級シクロアルキル基、低級シクロアルキル−低級アルキル基、高級シクロアルキル−低級アルキル基、低級シクロアルケニル−低級アルキル基、アリール−低級シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アシル基、アリール基、アリール−低級アルコキシ基、低級へテロアルキル基、アミノ基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基などであり;
R2は、Hまたは低級アルキル基であり;Xは、アリール基、ヘテロアリール、シクロアリールなどであり;Yは、アリール基またはヘテロアリール基などであり;Zは、低級アルケニル基などである。
R1は、Nを含むヘテロシクロアルキルであり、かつ必要に応じて1つまたはそれ以上の置換基によって置換されてもよく;
R2は、ヒドロキサム酸であり;
R3は、Hまたは適合する置換基であり;
L1は−(CH2)n−であり、nは0−6であり;これらの残基のそれぞれは、1つまたはそれ以上の置換基によって置換されてもよく;
L3は低級アルケニルである。
Aは、H、−NO2、−NH2、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、ヘテロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノカルボニル基、スルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アシル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基からなる群より選択され、かつこれらはそれぞれ必要に応じて、ハロゲン、=O、−CF3、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
Xは、メチレン基、−O−、−S−、−NH−、−NR7−、−CO−NH−、−CO−NR7−、−NH−CO−、−NR7−CO−、−SO2NH−、−NH−SO2−、−NH−CO−NH−、−NH−CS−NH−、−CO−NH−CO−NH−、−CS−NH−CO−NH−、および結合からなる群より選択され;Xが−NH−または−NR7−のとき、Aはアリール基、ヘテロシクロアリール基、シクロアルケニル基またはヘテロシクロアルケニル基のいずれでもなく;
Yは、−O−、−S−、−NH−および−S(O)−からなる群より選択され;
XおよびYは独立してフェニル環のC3、C4 またはC5に結合しており;
Qは、−(CR8R9)n−、−(CR8R9)n−X−(CR10R11)m−、−Ar−X−(CR10R11)m−、−(CR8R9)n−X−Ar−、−Cy−X−(CR10R11)m−、−(CR8R9)n−X−Cy−からなる群より選択され;
nおよびmは、独立して1、2、3、4、5または6であり;
ZはC2−C6アルケニルであり;
R1およびR2は独立して、H、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、ハロアルキニルヘテロアルキル基、アルコキシル基、アルコキシアルキル基、アルケンオキシ基(alkenoxy)、アルキニルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、スルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基およびアシル基からなる群より選択され、かつこれらはそれぞれ必要に応じてハロゲン、=O、=S、−CF3、−OCF3、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルケンオキシ基、アルキニルオキシ基、アミノ基およびアルキルアミノ基からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R3は、H、ニトロ基、アミノ基、アルキル基およびハロゲンからなる群より選択され;
R7は、H、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、アルケンオキシ基、アルキンオキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アミド基、COOH、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、スルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基またはアシル基であり、これらはそれぞれ必要に応じて、ハロゲン、=O、=S、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、ハロアルキニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルケンオキシ基、アルキンオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、スルホニル基、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、アルコキシアルキル基、−COOH、−C(O)OR4、−COR5、−SH、−SR6、−OR6またはアシル基から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R5、R6、R8、R9、R10およびR11は独立して、H、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、アルケンオキシ基、アルキンオキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アミド基、COOH、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、スルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基およびアシル基からなる群より選択され;
Arはアリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じてハロゲン、=O、−CF3、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基およびアルコキシアルキル基から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されてもよく;Cyはシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは必要に応じてハロゲン、=O、−CF3、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基およびアルコキシアルキル基から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されてもよく;
または薬剤的に認容され得るこれらの塩である。
Xは、−NH−、−NR7−、−CO−NH−、−CO−NR7−、−NH−CO−、−NR7−CO−、−SO2NH−、−NH−SO2−、−NH−CO−NH−、−NH−CS−NH−、−CO−NH−CO−NH−、および−CS−NH−CO−NH−から選択されることが好ましく、Xが−NH−または−NR7−のとき、Aはアリール基、ヘテロシクロアリール基、シクロアルケニル基またはヘテロシクロアルケニル基のいずれでもなく;
Yは、−O−、−S−または−NH−であることが好ましく;
Qは、C1−C10アルキル基およびC1−C10アルケニル基から選択されることが好ましく;
R1およびR2は独立して、C1−C10アルキル基、C1−C10アルケニル基、C1−C10ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、C4−C9ヘテロシクロアルキル アルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され;
Zは、C2−C4アルケニル基であることが好ましく;
上述した残基は、さらに置換されていてもよい。
3−(4−(2−(ジエチルアミノ)エチルチオ)−3−(3−フェニルプロピルアミノ)フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(1)の調製
<ステップ1>
4−クロロ−3−ニトロ−桂皮酸(1.14g、5.0mmol)を、メタノール(70mL)中に懸濁した。この懸濁液に、KOH(4.21g、75mmol)およびジエチルアミノ−エタンチオール(過剰量)をそれぞれ加えた。生じた混合物を−10℃〜50℃の温度にて1〜24時間、攪拌した。濃塩酸を用いて−10℃〜50℃にてpHを3.0〜9.0に調整した。減圧下において20〜80℃(水浴)にて溶媒を除去した。100mLの水を残渣に加え、攪拌して残渣を水に溶解し、pHを1〜5に調整した。黄色の沈殿を収集し、洗浄した。冷水を用いてこの沈殿を2回洗浄し、そして3−(4−(2−(ジエチルアミノ)エチルチオ)−3−ニトロフェニル)アクリル酸(収率:定量(quantitative))を得た。
TLC:Rf=0.2(DCM:MeOH=9:1)。HPLC:96.6%;tR=7.25min(LC/PDA:ジアモンシル(Diamonsil)C18 5μ 150×4.6mm、流速:1.0mL/min、勾配:10−100%B、20分;移動相A:水;移動相B:アセトニトリル;UV254);MP:229.4℃−230.1℃。IR(cm−1):3364、1680、1603、1465、936。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:10.77(1H,s),8.51(1H,d,J=1.6Hz),8.07(1H,d,J=1.6Hz),7.88(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,d,J=16Hz),6.73(1H,d,J=16Hz),3.59(2H,t,J=4Hz);3.15−3.27(6H,br);1.22(6H,t,J=7.2Hz)。MS(m/z):324(MH)+。
3−(4−(2−(ジエチルアミノ)エチルチオ)−3−ニトロフェニル)アクリル酸(1.74g、5.4mmol)を攪拌しながら、メタノール(25mL)に懸濁した。この溶液に濃硫酸(1.0mL)を加えた。生じた溶液を加熱して、19時間還流した。この溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下において除去した。生じた残渣に100mLの水を加えて溶解した。氷浴を用いて得られた溶液を冷却し、攪拌しながらアンモニアを用いてpHを9.0に調整した。(E)−メチル3−(4−(2−(ジエチルアミノ)エチルチオ)−3−ニトロフェニル)アクリレートを黄色の固体として得た。
TLC:Rf=0.75(DCM:MeOH=9:1);MP:57.4℃−59.1℃。HPLC:92.0%;tR=9.74min(LC/PDA:ジアモンシル C18 5μ 150×4.6mm,流速:1.0mL/min,勾配:10−100%B、20分;移動相A:水;移動相B:アセトニトリル;UV254);IR(cm−1):2967,2926,1720,1639,1604,918。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.36(1H,s),7.70(1H,d,J=1.6 Hz),7.69(1H,d,J=16Hz),7.50(1H,d,J=8Hz),7.27(1H,s),6.51(1H,d,J=16Hz),3.83(3H,s),3.12(2H,t,J=8Hz);2.83(2H,t,J=8Hz);2.64(4H,q,J=7.2Hz),1.07(6H,t,J=7.2Hz)。MS(m/z):339(MH)+。
(E)−メチル3−(4−(2−(ジエチルアミノ)エチルチオ)−3−ニトロフェニル)アクリレート(736mg,2.2mmol)を、氷酢酸−メタノールの溶液(15mL)に懸濁した。攪拌しながら、塩化スズ(4.9g、21.7mmol)を加え、生じた溶液を0〜100℃に0.5〜5.0時間、加熱した。この溶液を室温に冷却した。減圧下において溶媒を除去した。残渣に飽和炭酸ナトリウム(20mL)とジクロロメタン(20mL)とを、10〜120分間、徹底的に攪拌しながら、ゆっくりと加えた。有機層を分離し、MgSO4を用いて乾燥した。MgSO4を除去し、ろ液を濃縮して油にした。クロマトグラフィーを介して生成物を精製した。496.3mgの(E)−メチル3−(3−アミノ−4−(2−(ジエチルアミノ)エチルチオ)−フェニル)アクリレートを得た(収率:73.9%)。
TLC:0.31(DCM:MeOH=9:1)。MP:153.2℃−154.6℃.HPLC:98.5%;tR=7.82min(LC/PDA:ジアモンシル C18 5μ 150×4.6mm,流速1.0mL/min,勾配:10−100%B、12分;移動相A:H2O;移動相B:アセトニトリル;UV254)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.56(1H,d,J=16Hz),7.39(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,s),6.87(1H,dd,J=8Hzおよび16Hz),6.39(1H,d,J=16Hz),4.51(2H,s),3.81(3H,s),3.05(6H,m),1.29(6H,t,J=7.2Hz);MS(m/z):309(MH)+。
250mg(0.62mmol)の(E)−メチル3−(3−アミノ−4−(2−(ジエチルアミノ)エチルチオ)−フェニル)アクリレートをアセトニトリル(5mL)に懸濁し、この溶液に3−フェニルプロピオンアルデヒド(108mg、0.8mmol)を攪拌しながら加えた。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(636mg、3mmol)を加え、生じた混合物を室温にて3〜60時間攪拌した。溶媒−アセトニトリルを除去した後に、水およびエチルアセテートを加えた。有機層を収集し、乾燥した。クロマトグラフィーによって精製した後に、229mgの(E)−メチル3−(4−(2−(ジエチルアミノ)エチルチオ)−3−(3−フェニルプロピルアミノ)フェニル)アクリレートを、油状の生成物の形態で得た(収率:86.6%)。
TLC:Rf=0.6(DCM:MeOH=9:1)。HPLC:91%;tR=9.90min(LC/PDA:ジアモンシル C18 5μ 150×4.6mm,流速1.0mL/min,勾配:10−100%B、18分;移動相A:H2O;移動相B:アセトニトリル;UV254).MS(m/z):427(MH)+。
30%のナトリウムメトキシドのメタノール(2.72g、15.1mmol)を、(E)−メチル3−(4−(2−(ジエチルアミノ)エチルチオ)−3−(3−フェニルプロピルアミノ)フェニル)アクリレート(229mg、0.54mmol)とヒドロキシルアミノヒドロクロリド(750mg、10.8mmol)とのメタノール溶液(1.6mL)に攪拌しながら加えた。生じた混合物を室温にて5〜50分間維持し、次いで、予め冷却したHCl−MeOHの溶液を加えて、pHを7に調整した。溶媒を減圧下において除去した。クロマトグラフィーによって生成物を精製した。5mgの(E)−3−(4−(2−(ジエチルアミノ)エチルチオ)−3−(3−フェニルプロピルアミノ)フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド(I)を得た(収率:2%)。
TLC:Rf=0.23(DCM:MeOH=9:1);HPLC:93.1%;tR=8.16min(LC/PDA:Diamonsil C18 5μ 150×4.6mm,流速1.0mL/min,勾配:10−100%B、20分;移動相A:H2O;移動相B:アセトニトリル;UV254);1HNMR(400MHz,DMSO−δ6)δ:10.68(1H,s),9.00(1H,s),7.17−7.37(6H,m),6.77(1H,d,J=8.0Hz),6.72(1H,s),6.40(1H,d,J=16.0Hz),5.45(1H,br),3.20(2H,q,J=6.4Hz),2.86(2H,br),2.69(3H,t,8.0Hz),1.90(2H,m,3.2Hz),0.92(6H,br)。MS(m/z):428(MH)+。
式(I)で表される多種多様な化合物を、適切な出発物質を用いることによって実施例1に記載の手順に従って調製することができた。実施例2〜17の化合物は、いくつかの典型的な代表に過ぎない(表1)。
上記にて開示した方法と類似の方法によって、および、以下の合成に使用されるべき適切な出発物質を選択することによって、多種多様な式(I)の化合物を調製することができた。このような化合物としては、限定されないが、表2に載せた典型的な例(実施例18〜35)が挙げられる。
<IC50値を決定するためのin vitroのHDACiアッセイ>
本発明の化合物のIC50値を決定するためのin vitroのHDACiアッセイに、BIOMOLの蛍光に基づくHDAC活性のアッセイを適用した。このアッセイを、BIOMOLの方法に従って白色の96ウェルのフォーマットにて実施した。実験条件およびオプチナル(optinal)を最適化するために、蛍光光度計のモデルに依存して変化するデアセチル化される標準(biomol、KI−142)の正確な濃度範囲、ゲインのセッティング、ならびに正確な励起波長および発光波長を用いた。アッセイバッファーを用いてこの標準のいくつかを比較的低い濃度に希釈することが推奨される(デアセチル化される標準の適切な一連の希釈物は、20μM〜0.3125μMである。)。また、0時間としてのアッセイバッファーをマイクロタイタープレートの一組のウェルに配置することが推奨される。実験サンプル(5つの希釈グループ:100μM、20μM、4μM、0.8μM、0.16μM)は、0時間(HDACと基質とを混合した直後にディベロッパーが加えられるサンプル)、ネガティブコントロール(酵素なし)、およびポジティブコントロール(SAHA、4μM)と比較されるべきである。反応混合物は、アッセイバッファー(50mMのTris pH8.0、137mMのNaCl、2.7mMのKCl、1mMのMgCl2、1mg/mlのBSAを含んでいる)、テスト化合物またはポジティブコントロールとしての薬剤、適切な濃度のHDAC1(600nM)またはHDAC8(500nM)、HDAC1酵素用の200μMのFlur de lysの一般的基質またはHDAC8酵素用の200μMのFlur de lysの一般的基質から構成されている。反応混合物を室温にて2時間インキュベートした。Flur de lysのディベロッパーを加えて、反応を10分間インキュベートした。すなわち、基質のデアセチル化はディベロッパーに対して感受性があり、フルオロフォアを生成する。このフルオロフォアを360nmの光で励起し、発光(460nm)を蛍光分析用のプレートリーダー(Molecular Device Ultra Microplate detection system, MD Group Ltd)にて検出する。
本発明の化合物の増殖阻害効果を評価するために、スルホローダミンB(SRB)のタンパク質染色を用いたマルチウェルプレートの迅速なアッセイを採用した。癌細胞株のスクリーニングパネルは、Colo205およびHCT116の大腸癌細胞、MDA−MB231およびMDA−MB435の胸の癌細胞、A549の肺癌細胞、およびチャイニーズハムスターオバリー細胞株であるCHOを包含している。これらの細胞はATCCから入手した。
ベラパミル(ポジティブコントロール)および化合物の溶液(両方とも10mMである)を200倍に希釈した。実験には、6つの反応の時点(0分、5分、15分、30分、45分および60分)があり、三つ組のサンプルを各データの点のために使用する。0時間およびネガティブな薬剤効果のためのコントロール(インキュベーション用バッファを含んでいないか、酵素を含んでいないネガティブコントロール)が存在する。各化合物またはベラパミルのサンプルに関し、化合物またはベラパミルをポジティブな効果のない濃度(それぞれ5μMおよび2.5μM)で用いて処理されるサンプルも存在する。希釈されたポジティブコントロール(ベラパミル)および化合物の溶液は、予め(37℃に)加熱されたインキュベーション用バッファ(100mMのリン酸カリウムのバッファ、NADPHリジェネレーションシステム溶液(regeneration system solution)B、NADPHリジェネレーションシステム溶液A、HLM/MLMを含むMilli−Qの超純粋)と混合し、37℃にて10分間インキュベートする。100μLの停止溶液の混合物(80%のアセトニトリルおよび20%のDMSOを含んでいる(両方ともHPLCのグレードである))を、別々のサンプリングプレートの各ウェル内に分配する。各反応の時点(0分、5分、15分、30分、45分および60分)において、50μLの反応溶液をインキュベーションプレートのウェルから取り出し、この反応溶液をサンプリングプレートの対応するウェルに移動させる。そして、ピペットを用いて液体を上下に移動させることによって、このウェル内に既に添加されていた停止溶液と混合する。次いで、サンプリングプレートを覆い、氷上に配置し、4℃にて15分間、2000rpmで遠心する。100μLの上清を各ウェルから取り出し、LC/MSで分析する(または、分析するまで冷蔵庫において4℃にて保存する)。
化合物の残留のパーセンテージを、0時間に対する各時点の面積によって計算する。時間(分)に対する残留のパーセンテージの曲線は、Prism 4.0によって、第1フェーズの指数関数的減衰の方程式y=y0e(−kT)を用いてプロットした。結果を、頂点、K、t1/2(分)、R2の値、および時間に対する残留のパーセンテージの曲線の形式で示す。
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害の特徴は、ヒストンのアセチル化レベルの増加である。ヒストン(H3、H4およびH2Aが挙げられる)のアセチル化は、イムノブロッティング(ウエスタンブロット)によって検出することができる。適切な数のColo205細胞を培地中に播種し、24時間培養し、そして、0.1、1.5および10μMのHDAC阻害剤、ならびにポジティブコントロールを用いて処理した。24時間後に細胞を収集し、Sigma Mammalian Cell Lysis Kitからのインストラクションに従って溶解した。タンパク質の濃度を、BCA法(Sigma Pte Ltd.)を用いて定量した。タンパク質のライセートを、4〜12%のbis−tris SDS−PAGEゲル(Invitrogen Pte Ltd.)を用いて分離し、PVDFメンブレン(BioRad Pte Ltd.)に転写した。アセチル化されたH3、H4および/またはH2Aに特異的な一次抗体(Upstate Pte Ltd.)を用いて、このメンブレンを検出した。検出用抗体としては、HRPに結合したヤギのウサギ抗体を、製造業者(Pierce Pte Ltd.)のインストラクションに従って使用した。メンブレンから検出用抗体を除去した後、HRPを検出するための増強された化学発光基質(Pierce Pte Ltd.)をメンブレンに加えた。この基質を除去した後に、メンブレンを1秒間〜20分間、X線フィルム(Kodak)に曝露した。このX線フィルムを、X線フィルム処理装置を用いて現像した。現像したフィルム上にて観察可能な各バンドの密度を、UVPバイオイメージングソフトウェア(UVP Bio−imaging software)(UVP,Inc,Upland,CA)を用いて定量的に分析することができた。次いで、タンパク質の発現を得るために対応するサンプル中のアクチンの密度に対して値を正規化した。
本発明の選択された化合物の有効性を、in vivoの動物(マウス)における異種移植研究を用いて決定することができる。動物の異種移植モデルは、薬剤的に有効な量、投与経路、頻度および間隔を研究するために最も一般的に用いられるin vivoの癌モデルの1つである。
Claims (21)
- 下記式(I)の化合物、またはその薬剤的に認容され得る塩。
Aは、H、−NO2、−NH2、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、ヘテロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノカルボニル基、スルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基、アシル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクロアルキル基からなる群より選択され、これらはそれぞれ必要に応じて、ハロゲン、=O、−CF3、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
Xは、共有結合、または、メチレン基、−O−、−S−、−NH−、−NR7−、−CO−NH−、−CO−NR7−、−NH−CO−、−NR7−CO−、−SO2NH−、−NH−SO2−、−NH−CO−NH−、−NH−CS−NH−、−CO−NH−CO−NH−、−CS−NH−CO−NH−からなる群より選択された基であり;Xが−NH−または−NR7−のとき、Aはヘテロアリール基ではなく;
Yは、−O−、−S−、−NH−および−S(O)−からなる群より選択され;
XおよびYはそれぞれフェニル環のC3、C4またはC5に結合しており;
Qは、−(CR8R9)n−、−(CR8R9)n−X−(CR10R11)m−、−Ar−X−(CR10R11)m−、−(CR8R9)n−X−Ar−、−Cy−X−(CR10R11)m−、および−(CR8R9)n−X−Cy−からなる群より選択され
;
nおよびmは、独立して1、2、3、4、5または6であり;
ZはC2−C6アルケニルであり;
R1およびR2は、同じであるか異なっているかであり、かつ独立して、H、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、ハロアルキニル基、ヘテロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルケンオキシ基、アルキニルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、スルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基およびアシル基からなる群より選択され、これらはそれぞれ必要に応じて、ハロゲン、=O、=S、−CF3、−OCF3、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルケンオキシ基、アルキニルオキシ基、アミノ基およびアルキルアミノ基からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R3は、H、ニトロ基、アミノ基、アルキル基およびハロゲンからなる群より選択され;
R7は、H、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、アルケンオキシ基、アルキンオキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アミド基、COOH、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、スルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基またはアシル基であり;これらはそれぞれ必要に応じて、ハロゲン、=O、=S、−CN、−NO2、−CF3、−OCF3、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、ハロアルキニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルケンオキシ基、アルキンオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、スルホニル基、アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、−COOH、−COR5、−SH、−SR6、−OR6およびアシル基から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく;
R5、R6、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、H、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、アルケンオキシ基、アルキンオキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミノアルキル基、アミド基、COOH、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、スルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノスルホニル基およびアシル基からなる群より選択され;
Arはアリール基またはヘテロアリール基であり、これらのそれぞれは必要に応じてハロゲン、−CF3、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基およびアルコキシアルキル基から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されてもよく;
Cyはシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは必要に応じてハロゲン、=O、−CF3、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基およびアルコキシアルキル基から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されてもよい。) - 上記Aは、アルキル基、アルケニル基およびアシル基からなる群より選択され、これらはそれぞれ必要に応じて、ハロゲン、=O、−CF3、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、およびアルコキシアルキル基から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 上記Xは、−NH−、−NR7−、−CO−NH−、−CO−NR7−、−NH−CO−、−NR7−CO−、−SO2NH−、−NH−SO2−、−NH−CO−NH−、−NH−CS−NH−、−CO−NH−CO−NH−、および−CS−NH−CO−NH−からなる群より選択されるものであり;
上記Xが−NH−または−NR7−のとき、上記Aはヘテロアリール基ではなく;
上記R7は、メチル基、エチル基、2−ヒドロキシ−エチル基、プロピル基、3,3−ジメチルブチル基、ブチル基、ペンチル基、アリル基からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 上記A−Xは、−NH2、−NO2、−F、−Cl、メチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n−ブチルアミノ基、イソ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、2−(ジエチルアミノ)−エチルアミノ基、3−ハイドロキシプロピルアミノ基、3−(メトキシ)プロピルアミノ基、3−イソプロポキシプロピルアミノ基、2,2−(ジメチル)−プロピルアミノ基、3−(ジメチルアミノ)−プロピルアミノ基、3−(ジメチルアミノ)−2,2−(ジメチル)−プロピルアミノ基、4−(ジメチルアミノ)−ブチルアミノ基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 上記Yは−O−、−S−または−NH−であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 上記Qは、C1−C10アルキル基またはC3−C10アルケニル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 上記Zは、C2−C4アルケニル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 上記R1および上記R2は、それぞれ独立して、C1−C10アルキル基、C2−C10アルケニル基、C1−C10ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、およびアルキニル基から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 上記Xおよび上記Yは、それぞれフェニル環系のC5およびC4、またはC4およびC5の位置に結合していることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 3−(4−(2−(ジエチルアミノ)エチルチオ)−3−(3−フェニルプロピルアミノ)フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、3−(4−(2−(ジエチルアミノ)エチルチオ)−3−(ペンチルアミノ)フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、3−(4−(2−(ジエチルアミノ)エチルチオ)−3−(プロピルアミノ)フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、3−(3−アセトアミド−4−(2−(ジエチルアミノ)エチルチオ)フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、3−(4−(2−(ジエチルアミノ)エチルチオ)−3−ニトロフェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、3−(3−(ベンジルアミノ)−4−(2−(ジエチルアミノ)エチルチオ)フェニル)−N−ヒドロキシ−アクリルアミド、またはこれらの薬剤的に認容され得る塩から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と、薬剤的に認容され得る担体とを含んでいることを特徴とする医薬組成物。
- HDACインヒビター、または細胞増殖および/または脈管形成の崩壊によって引き起こされる障害、該崩壊に付随する障害、または該崩壊に伴って起こる障害を治療するための医薬、の調製における、請求項1に記載の化合物の使用であって、
上記障害は、増殖性障害;ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん発作、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア、痙性斜頚およびジスキネジア、家族性振戦、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、びまん性レビー小体病、ピック病、脳内出血、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、肥大性間質性多発ニューロパチー(hypertrophic interstitial polyneuropathy)、網膜色素変性症、遺伝性視神経萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、進行性運動失調およびシャイ・ドレーガー症候群を含む神経変性疾患;2型糖尿病を含む代謝性疾患;緑内障、加齢性黄斑変性症、黄斑性近視性変性症(macular myopic degeneration)、麻疹性緑内障(rubeotic glaucoma)、角膜実質炎、糖尿病性網膜症、ピーター異常(Peter’s anomaly)、網膜変性症、セロハン網膜症を含む目の変性疾患;コーガンジストロフィー(Cogan's Dystrophy);角膜ジストロフィー;虹彩血管新生(皮膚潮紅);角膜の血管新生;未熟児網膜症;黄斑浮腫;黄斑円孔;黄斑パッカー;眼瞼縁炎、近視、結膜の非悪性増殖;関節リウマチ(RA)、変形性関節症、若年性関節リウマチ、移植片対宿主病、乾癬、喘息、脊椎関節症、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性腎症、椎間板起因性疼痛(discogenic pain)、全身性エリテマトーデス、アレルギー性接触皮膚炎を含む炎症性疾患および/または免疫系障害;癌、乾癬、関節リウマチを含む、血管新生を伴う疾患;双極性障害、統合失調症、うつ病および認知症を含む心理学的障害;心不全、再狭窄、心肥大および動脈硬化症を含む循環器疾患;肝線維症、肺線維症、嚢胞性線維症および血管線維腫を含む繊維性疾患;カンジダ・アルビカンスなどの真菌症、細菌感染症を含む感染症;単純ヘルペスなどのウイルス感染症;マラリア、リーシュマニア感染症、ブルセイトリパノソーマ感染症、トキソプラズマ症、コクシジウム症などの原虫感染;ならびに地中海貧血症、貧血症および鎌状赤血球貧血を含む造血性障害からなる群より選択されることを特徴とする、使用。 - 上記障害は増殖性の障害であることを特徴とする請求項12に記載の使用。
- HDACインヒビターとして使用されるための医薬の調製における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 上記Xは、−NH−、−CO−NH−、−NR7−、または供給結合からなる群より選択されるものであることを特徴とする請求項3に記載の化合物。
- 上記Qは、−CH2CH2−であることを特徴とする請求項6に記載の化合物。
- 上記Zは、Eの立体配置を有する−CH=CH−であることを特徴とする請求項7に記載の化合物。
- 上記R1および上記R2は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、2−ヒドロキシ−エチル基、プロピル基、3,3−ジメチル−ブチル基、ブチル基、ペンチル基、およびアリル基から選択されることを特徴とする請求項8に記載の化合物。
- 上記障害は、癌であることを特徴とする請求項13に記載の使用。
- 上記HDACは、クラスIヒストンデアセチラーゼであることを特徴とする請求項14に記載の使用。
- 上記HDACは、HDAC1であることを特徴とする請求項14に記載の使用。
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