WO2009067856A1 - Histone deacetylase inhibitor, composition and use thereof - Google Patents

Histone deacetylase inhibitor, composition and use thereof Download PDF

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WO2009067856A1
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alkenyl
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Niefang Yu
Xiaoyun Liu
Xiaodong Hu
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Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd.
Central South University
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    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Definitions

  • the DNA of eukaryotes is entangled on histones to form nucleosomes, and nucleosomes are entangled to form chromatin.
  • the modification of histones plays an important regulatory role in gene transcription, "DNA replication and repair, including methylation.” Phosphorylation, acetylation, etc.
  • Phosphorylation, acetylation, etc. the acetylation status of histones is catalyzed by a pair of functionally active histone acetyltransferases and histone deacetylases (HDACs). In recent years, some organic molecules have been found to compete.
  • Cy is a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heterocyclic group, and these groups may be substituted with a substituent;
  • alkenyl as a group or part of a group means an aliphatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond, which may be straight or branched.
  • An alkenyl group having C2-C14 is preferred.
  • C2-C12 is even better; the most preferred is the C2-C6 alkenyl group.
  • the group may contain multiple double bonds in its backbone and its conformation may each be E or oxime.
  • alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, propenyl, and the like.
  • alkenyl means a straight-chain alkenyl group containing at least one carbon-carbon double bond. Among them, alkenyl is defined in the relevant definition herein. The alkenyl group of C2-C12 is preferred.
  • Alkoxycarbonyl means a group of (alkyl-OC(O))-. Among them, ⁇ see the relevant definitions in this article.
  • the preferred alkyl group is a C1-C6 fluorenyl group. Examples thereof include, but are not limited to, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and the like.
  • Alkylsulfinyl means a group of (alkyl-s(o))-. Among them, alkyl groups are defined in the text.
  • the preferred alkyl group is a C1-C6 fluorenyl group.
  • Alkylsulfinyl groups include, but are not limited to, methylsulfinyl, ethylsulfinyl and the like.
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated monocyclic, fused or spiro carbon ring. A ring composed of 3-9 carbon atoms is preferred. Examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • heteroalkyl group means a group having a straight chain or a branched alkyl group, and contains at least one or more hetero atoms selected from S, 0 and N in the main chain. It is preferred to have 2-14 atomic chains.
  • Heteroalkyl groups include, but are not limited to, ethers, thioethers, alkyl esters, second or third mercaptoamines, alkylsulfinic acids, and the like.
  • Heteroaryl means a monocyclic or fused polycyclic aromatic heterocycle. A 5-7 member aromatic ring containing one or more heteroatoms selected from N, 0 or / and S is preferred. Typical heteroaryl substituents include, but are not limited to, fluorenyl, thienyl, pyrrole, pyrazole, triazole, thiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, indole, benzimidazole and the like.
  • the synthetic route and synthesis method used in the present invention can be widely applied to the synthesis of analogs, and only the starting materials need to be changed.
  • the starting material is replaced with the starting material of the corresponding target compound, and the desired target compound can be synthesized by changing the reaction conditions as necessary according to chemical common sense.
  • the reagents of the specific embodiments can be prepared from the starting materials obtainable using the reaction schemes or synthetic schemes described below, using techniques available in the art. The preparation of specific compounds for specific embodiments is described in detail in the following examples, but those skilled in the art will recognize that the illustrated chemical reactions can be adapted to prepare different ones.
  • SAHA 58 100 4.10 2.00 3.15 1.52 3.56 5.68
  • the metabolic clearance rate of the compound of the present invention in mouse liver microsomes was diluted 200 times with the positive control drug verapami l and the compound of 10 m, and 6 reaction time periods were set (0 min, 5 respectively) Min, 15 min, 30 min, 45 min, 60 min), three replicate wells per well.
  • the experiment set the time zero control well and the negative control (no enzyme, no enzyme), and set two negative control concentrations (5 ⁇ and 2.5 ⁇ , respectively) for each compound and positive drug.
  • nude mice with large or too small tumor mass were removed when the tumor volume grew to 100 mm 3 .
  • Randomly divided into 5 groups including negative control group (media), positive control group (SAHA, 4mg/kg), high-medium-low three-dose treatment group (20mg/kg, 12mg/kg, 4mg/kg, respectively) The dose was lower than MTD), 8 nude mice in each group, and 16 in the negative control group, administered intraperitoneally, once a week for 4 weeks.
  • the relative anti-tumor effect of the compound of the present invention has a relative tumor growth rate of T/C (%) of 50%, and the difference is statistically significant, and has obvious pharmacodynamic effects, as shown in Table 5.
  • Table 5 Tumor inhibition rate on nude mouse tumor model

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Description

组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备和用途 技术领域 本发明涉及医药技术领域， 具体涉及组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备和用途。 背景技术 基因表达异常在许多疾病的发病机理中起着重要作用， 这些疾病包括肿瘤、 内分 泌紊乱、 免疫系统疾病、 遗传病和神经系统疾病。 人的基因组以 DNA、 组蛋白和非组 蛋白包装成的染色质结构存在， 染色质结构在决定一个特定基因是否表达时起着重要 的作用。 总的说来， 浓缩的染色质抑制转录， 而转录活跃的基因往往位于幵放的染色 质中。 真核生物的 DNA缠绕于组蛋白上形成核小体， 核小体进一歩缠绕形成染色质，组 蛋白的修饰对基因的转录、 "DNA复制和修复起着重要的调节作用， 包括甲基化、 磷酸 化、 乙酰化等。 其中， 组蛋白的乙酰化状态由一对功能活跃的组蛋白乙酰转移酶和组 蛋白去乙酰化酶 (； HDAC.)催化进行。近年来发现一些有机物分子能竞争性抑制 HDACs 而影响组蛋白的乙酰化状态， 从而发挥治疗肿瘤、 心脏病、 某些原虫病的作用， HDACs 由此而成为药物作用的新靶标。 已经发现了几类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 （HDACi ) ， 包括 （1 ) 短链脂肪酸， 如丁酸和苯丁酸； （ 2 ) 有机异羟肟酸， 如 suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) 和 trichostatin A (TS A); (3 )含 2-氨基- 8-氧- 9, 10-环氧癸酰基的环四肽， 如 trapoxin 和 HC-toxon; ( 4 ) 不含 2_氨基- S-氧- 9, 10-环氧癸酰基的环四肽， 如 Apicidin 和 FK228; ( 5 )苯甲酰胺类化合物， 如 MS-275 ( EP 0847992, US 2002/0103 192 , WO 02 / 26696 , WO 01/70675 , WO 01/18171)。 其中， SAHA已经于 2006年获得批准以 Vorinostat ( Zolinza)上市， 用于治疗皮肤 T-细胞淋巴瘤（Cutaneous T-cdl Lymphoma) (George S. Mack: Journal of the National Cancer Institute, 2006 ;98(20)： 1443-1444)。
WO 01/38322公开了一种具有下列结构通式 （A) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂，
确认本 Cy-L^Ar-Y^C^-NH-Z
(A) 其中， Cy为环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环基， 这些基团可被取代基取代;
L1为一 (CH2)m— W—， m为 0-4， W为一 C(0)NH- •S(0) 2NH—等;
Ar为取代芳基等； Y1为直链或支链饱和烯烃基等； Z选自对苯氨基、 吡啶基、 噻 .唑基和一O— M， 其中 M为 H或药学可接受的阳离子。
WO 02/22577公幵了一种具有下列结构通式 （B) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂，
Figure imgf000003_0001
(B) 其中， 为 H、 卤素或直链 d— C6垸基；
, R2 : 选自 H、 一 。垸基、 C4— C9环烷基、 （^一( 9 杂环垸基、 C4— C9杂环垸基烷 基、 环烷基烷基、 芳基、 杂芳基、 芳基垸基、 杂芳基烷基等；
R3和 为相同或不同并且彼此独立地为 H、 d— 烷基、 酰基或酰氨基， 或者 和 R4与和其相连的碳一起表示 C=0、 OS 或 C=NR8， 或者 R2与和其相连的氮一起以 及 R3与和其相连的碳一起可形成 C4-C9 杂环烷基、 杂芳基、 多环杂芳基、 非芳族多环 杂环或混合的芳基和非芳基多环杂环；
R5选自 H、 C - C。烷基、 C4— ( 9环烷基、 Ci—Cs杂环烷基等； n、 m和 p相同或不同并且彼此独立地选自 0— 6， 当 n为 1一 6 时， 每一个碳原 子可选择性地且彼此独立地被 R3 和 /或 取代； X 和 Y 相同或不同并且彼此独立地选自 Η、 卤素、 d- C4烷基、 N02、 C (0) R, , OR,
CN 和 NR〖0RI 1 ; 美国专利申请 US20060052599公幵了一种具有下列结构通式 (C ) 组蛋白去乙酰 化酶抑制剂,
R, X—— N Y一 Z -N OH
H
O
(C) 其中， R,为低级烷基、 高级垸基、 低级烯基、 低级或高级炔基、 环低级烷基、 环 高级垸基、 环低级烷基低级垸基、 环高级烷基低级垸基、 环低级烯基低级垸基、 芳基 环低级烷基、 低级烷氧基、 酰基、 芳基、 芳基低级垸氧基、 杂低级烷基、 氨基、 杂芳 基、 杂环基等；
R2为 H 或 低级烷基； X为芳基、 杂芳基、 环芳基等； Y为芳基或杂芳基等； Z为 低级烯基等。 美国专利 US7135493公开了一种具有下列结构通式（D )组蛋白去乙酰化酶抑制
Figure imgf000004_0001
(D) 其中， R3为含 N的杂环基， 这些基团可被一个或多个取代基取代； R2为肟基； R3为 H或合适取代基； ^为-^!^)。 -， n: 0-6， 这些基团可被一个或多个取代基取代; L3为低级烯基或盐。 但是，疗效更好、副作用更小， 以及药代谢动力学特性更好的化合物仍有待发现。 发明内容 本发明所要解决的技术问题是提供一种新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，为此本发 明公幵了一种组蛋白去乙酰酶抑制剂， 并公开了其制备方法及其应用。 一种具有下列结构通式 （ I ) 化合物，
Figure imgf000005_0001
I
Α选自： H、 硝基、 氨基、 垸基、 链烯基、 卤代烷基、 卤代烯基、 杂烷基、 烷氧 基、 烷氧烷基、 烯氧基、 炔氧基、 烷基氨基、 氨基烷基、 烷基氨基羰基、 磺酰基、 垸 基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 氨基磺酰基、 酰基、 芳基烷基， 环垸基芳基、 杂芳基、 杂 环基； 在以上基团中， 各自可不被取代或被一个或多个取代基取代， 这些取代基包括: 卤素、 =0、 - CF3、 烷基、 链烯基、 链炔基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 垸氧烷基；
X选自：亚甲基、 - 0-、 - S -、 - NH -、 - NR7-、 - C0-NH -、 -C0-NR7 -、 - NH-C0-、 - NR7- CO -、 - S02NH -、 - NH- S02-、 - NH- CO- NH -、 - NH-CS-NH -、 - CO- NH-CO- NH -、 -CS-NH-C0-NH-, 或 者共价键； 若 X选自- NH- , - NR7时， A不为芳基， 杂环芳基， 环烯基， 杂环烯基；
Y选自： - 0-、 - S -、 - NH-和- S (0) - ; X和 Y分别连接到苯环上的 C3、 （：4和（：5位上;
Q选为：- (CR8R9) n -、 - (CR8R9) n- X- (CR10RU) m~、 -Ar-Χ- (CR10RU) m、 一 (CR ) n—X-Ar -; -Cy-X- (CR10R") m、 - (CR8R9) n- X- Cy-;
n和 m 分别为： 1、 2、 3、 4、 5或者 6 ； Z为 C2-C6链烯基；
R1和 /或 R2独立选自： H、 烷基、 链烯基、 卤代垸基、 卤代烯基、 杂烷基、 烷氧基、 垸氧烷基、 烯氧基、 炔氧基、 氨基、 垸基氨基、 氨基烷基、 垸氧羰基、 烷基氨基羰基、 磺酰基、 垸基磺酰基、 垸基亚磺酰基、 氨基磺酰基、 酰基； 在以上基团中， 各自可不 被取代或被一个或多个取代基取代， 这些取代基包括： 卤素、 =0、 =S、 - CF3、 - 0CF3、 垸基、 链烯基、 链炔基、 羟基、 羟烷基、 垸氧基、 垸氧垸基、 烯氧基、 炔氧基、 氨基、 焼基氣基；
R H、 硝基、 氨基、 烷基和卤素；
R7独立选自： H、 烷基、 链烯基、 卤代垸基、 卤代烯基、 环烷基杂烷基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 垸氧垸基、 烷氧芳基、 烯氧基、 炔氧基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 氨基、 烷基氨基、 氨基垸基、 酰胺基、 C00H、 烷氧羰基、 烷基氨基羰基、 磺酰基、 垸 基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 氨基磺酰基、 酰基； 在以上基团中， 各自可不被取代或被 一个或多个取代基取代， 这些取代基包括： 卤素、 =0、 =S、 _CN、 - N02、 -CF3、 -0CF3、 烷基、 链烯基、 链炔基、 卤代垸基、 卤代烯基、 卤代炔基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 垸氧烷基、 烯氧基、 炔氧基、 氨基、 垸基氨基、 磺酰基、 烷基磺酰基、 氨基磺酰基、 垸氧基烷基、 一 C00H、 -C (0) 0R\ - C0R5、 - SH、 - SR6、 -OR6和酰基； 各个 R5、 R R8、 R9、 R'°和 R1'独立选自： H、 烷基、 链烯基、 卤代烷基、 卤代烯 基、 环烷基杂烷基、 羟基、 羟垸基、 垸氧基、 烷氧烷基、 烷氧芳基、 烯氧基、 炔氧基、 环垸氧基、 杂环烷氧基、 氨基、 垸基氨基、 氨基烷基、 酰胺基、 C00H、 烷氧羰基、 垸 基氨基羰基、 磺酰基、 垸基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 氨基磺酰基、 酰基；
Ar为芳基、 杂环芳基； 各自可不被取代或被一个或多个取代基取代； 这些取代 基包括： 卤素、 =0、 - CF3、 垸基、 链烯基、 链炔基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 烷氧垸 基； Cy为环烷基、 杂环垸基； 各自可不被取代或被一个或多个取代基取代； 这些取 代基包括： 卤素、 =0、 - CF3、 垸基、 链烯基、 链炔基、 羟基、 羟烷基、 垸氧基、 烷氧 焼基； 或者其药学上可以接受的盐。 在某些具体实施方案中， A优选自： 烷基、 烯基、 酰基、 芳基、 杂芳基、 杂环垸 基或杂环烯基； 在以上基团中， 各自可不被取代或被一个或多个取代基取代；
X优选自: -剛 -、 -NR7- s - CO- NH -、 - C0-NR7-、 - NH-C0-、 -NR7_C0-、 - S02NH -、 - NH- S02-、 - NH-CO- NH -、 - NH- CS- NH -、 -CO- NH- CO- NH -、 -CS-NH- CO-NH-； 若 X选自 - ΝΗ , - NR7时， A不为芳基， 杂环芳基， 环烯基， 杂环烯基；
Y优选自- - 0 -、 - S-或 -NH-；
Q优选为 C1-C10垸基或 C1-C10链烯基；
R1和 R2独自选自： C1-C10垸基、 C1-C10链烯基、 C1-C10杂垸基、 卤代烷基、 链炔基、 芳基、 环烷基、 杂环垸基、 杂芳基、 C4-C9杂环垸基烷基、 环烷基垸基、 芳 垸基或杂芳烷基；
Z优选为： C2-C4链烯基； 以上取代基均可进一步被取代。 在另一具体实施方案中， 优先选择的 X为： -NH -、 -CONH -、 -NHR7-或者一个共 价键。 其中， 最优先选择的 R7基团包括： 甲基、 乙基、 2-羟基-乙基、 丙基、 3,3-二甲 基丁基、 丁基、 戊基、 烯丙基、 苯基、 苄基或 3,4,5—三甲氧基苄基。 在另一具体实施方案中， Y最优先选择为： -S -。 在另一具体实施方案中， ' Z最优选为： -CH=CH-， 此部份优选为 E构形。 在另一具体实施方案中， R1和 R2基优选为：甲基、 乙基、 2-羟基-乙基、丙基、 3,3- 二甲基丁基、 丁基、 戊基、 烯丙基、 苯基、 苄基或 3,4,5—三甲氧基苄基。 在另一具体实施方案中， X优先选择连接到苯环上的 C4和 C5位上； 最优先为 C5位上。 在另一具体实施方案中， Y优先选择连接到苯环上的 C4和 C5位上； 最优为 C4 位上。 除通式（I )所表示的化合物以外， 本发明还包括这些化合物的药学上可接受的 盐、 药学上可接受的前药和医药活性代谢物， 和这些代谢物在药学上可接受的盐。 本发明另一方面还公开了一种药物组合物， 含有有效量的通式（I )所示化合物和 药学上可接受的载体。 本发明另一方面还公开了通式（ I )所表示的化合物或含有通式（ I )所表示的化 合物的药物组合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用。 本发明另一方面还公开了通式（I )所表示的化合物或含有通式（Π所表示的化 合物的药物组合物在制备治疗细胞增殖和 /或血管新生的破坏所导致、关联或伴随的病 症的药物中的应用。 本发明提供使用有效量的通式（ I )所表示的化合物或含有通式（ I )所表示的化 合物的药物组合物单独或者与其它药物联合使用进行治疗由细胞增殖和 /或血管新生 的破坏所导致、 关联或伴随的病症的方法。 细胞增殖和 /或血管新生的所导致、关联或伴随的病症包括但不限于： 增生性病症 (例如：癌症)； 神经变性疾病，.包括： 亨廷顿病、 聚谷氨酰胺病、 帕金森病、 阿尔茨海默 病、 癞痫发作、 紋状体黑质变性、 进行性核上性麻痹、 扭转张力不全、 痉挛性斜颈和 运动障碍、 家族性震颤、 抽动秽语综合征、 弥漫性 Lewy体疾病、 进行性核上性麻痹、 皮克病、 颅内出血、 原发性侧索硬化症、 脊髓性肌肉萎缩症、 肌萎缩侧索硬化症、 肥 大性间质性多神经病、 视网膜色素变性、 遗传性视神经萎缩、 遗传性痉挛性截瘫、 进 行性共济失调症和 Shy-Drager症候群；代谢性疾病， 包括： 2-型糖尿病； 眼部退化疾病， 包括： 青光眼、 老年黄斑变性、 虹膜红变性青光眼； 炎性疾病和 /或免疫系统病症， 包 括： 类风湿性关苄炎 (RA)、 骨性关苄炎、 青少年慢性关苄炎、 移植物抗宿主病、 牛皮 癣、 哮喘、 脊椎关节病变、 牛皮癣、 克罗恩病、 炎性肠病、 结肠溃疡、 酒精性肝炎、 糖尿病、 Sjoegrens综合征 (Sjoegrens' s syndrome), 多发性硬化症、 强直性脊椎炎、 膜 性肾小球病、 椎间盘性疼痛、 全身性红斑狼疮； 涉及血管新生的疾病， 包括： 癌症、 牛皮癣、 类风湿性关节炎； 心理病症， 包括： 双相性精神障碍、 精神分裂症、 抑郁和 痴呆;心血管疾病， 包括： 心力衰竭、再狭窄和动脉硬化;纤维化疾病， 包括： 肝纤维化、 囊性纤维病和血管纤维瘤;感染性疾病， 包括： 真菌感染， 例如： 白色念珠菌 (Candida Albicans); 病毒性感染， 例如： 单纯疤疹； 原虫感染， 例如： 疟疾、 利什曼原虫感染、 布氏锥虫 (Trypanosoma brucei)感染、 弓形体病和对虫病和造血性病症， 包括:海洋性贫 血、 贫血和镰状细胞性贫血。 在另一具体实施方案中， 本发明的化合物与其药学上可接受的载体、稀释剂或赋 形剂等等组成的组合物优先用治疗增生性病症， 尤某是癌症。 具体实施方式 以下结合具体实施例， 进一步阐明本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本 发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按 照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 比例和百分比基于重量， 除非特别说明。 本发明公开苯乙酰胺类衍生物的制备方法及医药应用。这些化合物可作为但不限 于组蛋白去乙酰化酶抑制剂。 本发明公开苯乙酰胺类衍生物可以单独使用也可以与其 它药物或者药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂一起使用， 适用于预防或治疗由细 胞增殖和 /或血管新生的破坏所导致、关联或伴随的病症。这些病症之一实施例为癌症。 本文所使用的术语"癌症"一般是指广泛的以细胞的失控性异常生长为特征的病 症。 本发明的化合物预料可用以治疗各种癌症，包括但不限于： 骨癌类，包括:尤因肉 瘤、 骨肉瘤、 软骨肉瘤等； 脑和 CNS肿瘤，'包括： 听神经瘤、 神经母细胞瘤、 神经胶 瘤和其他脑肿瘤， 脊髓肿瘤、 乳癌、 结肠直肠癌、 进展期结肠直肠腺癌； 内分泌癌类， 包括： 肾上腺皮质癌、 胰癌、 脑垂体癌、 甲状腺癌、 副甲状腺癌、 胸腺癌、 多发性内 分泌肿瘤； 胃肠癌类， 包括： 胃癌、 食道癌、 小肠癌、 肝癌、 肝外胆管癌、 胃肠类癌 性肿瘤、 胆囊癌； 泌尿生殖器癌类， 包括： 翠丸癌、 阴茎癌、 前列腺癌； 妇科癌类， 包括： 子宫颈癌、 卵巢癌、 阴道癌、 子宫 /子宫内膜癌、 阴部癌、 妊娠滋养细胞肿瘤、 输卵管癌、 子宫肉瘤； 头和颈部肿瘤类， 包括： 口腔癌、 唇癌、 唾腺癌、 喉头癌、 下 咽癌、 正咽癌、 鼻癌、 鼻窦癌、 鼻咽癌； 血癌类， 包括： 儿童白血病、 急性淋巴性白 血病、 急性骨髓性白血病、 慢性淋巴性白血病、 慢性骨髓性白血病、 发状细胞性白血 病、 急性早幼粒细胞白血病、 血浆细胞性白血病； 骨髓癌血液病症， 包括： 骨髓分化 不良症候群、 骨髓增生性病症、 再生障碍性贫血、 范禾尼贫血、 特发性巨球蛋白血症； 肺癌类， 包括： 小细胞肺癌、 非小细胞肺癌； 淋巴癌类， 包括： 霍奇金病、 非霍奇金 氏淋巴瘤、 皮肤型 T一细胞淋巴瘤、 周围 T一细胞林巴瘤、 AIDS相关性淋巴瘤； 眼 癌类， 包括： 视网膜母细胞瘤、 葡萄膜黑色素瘤、 皮肤癌类， 包括:黑色素瘤、 非黑色 素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌、软组织肉瘤类， 例如:儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、 卡波希肉瘤、 泌尿系统癌症， 包括:肾癌维尔姆斯肿瘤、 膀肤癌、 尿道癌和转移性细胞 癌 本发明所公幵的化合物， 可以用来治疗的癌症首先包括： 乳癌、 肺癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 头和颈部癌、 肾、 胃和脑癌。 本发明所公开的化合物， 可以用来治疗的癌类首先为： 皮肤型 T-细胞淋巴瘤 (CTCL)和周围 T-细胞淋巴瘤。
' 可藉由本发明的化合物加以治疗的优选癌类为固态肿瘤和血液恶性疾病。
' 该化合物亦可用以治疗涉及、关于或与组蛋白脱乙酰基酶的调节异常相关联的病 症。 已有许多病症己知涉及或至少一部分藉由 HDAC活性所调节， 其中己知 HDAC 活性对于促使疾病发作扮演某种角色， 或者该等征状已知或己显示可藉由 HDAC抑制 剂予以减羟。预期可藉由本发明的化合物加以治疗的此型病症包括但不限于下列:抗增 生性病症 (例如:癌症)；神经变性疾病， 包括:亨廷顿病、 聚谷氨酰胺病、 帕金森病、 阿尔 茨海默病、 癫痫发作、 紋状体黑质变性、 进行性核上性麻痹、 扭转张力不全、 痉挛性 斜颈和运动障碍、 家族性震颤、 抽动椤语综合征、 弥漫性 Lewy体疾病、 进行性核上 性麻痹、 皮克病、 颅内出血、 原发性侧索硬化症、 脊髓性肌肉萎缩症、 肌萎缩侧索硬 化症、 肥大性间质性多神经病、 视网膜色素变性、 遗传性视神经萎缩、 遗传性痉挛性 截瘫、 进行性共济失调症和 Shy-Drager症候群;代谢性疾病， 包括 :2型糖尿病;眼部退 化疾病， 包括:青光眼、 老年黄斑变性、 虹膜红变性青光眼;炎性疾病和 /或免疫系统病 症， 包括:类风湿性关节炎 (RA)、 骨性关节炎、 青少年慢性关节炎、 移植物抗宿主病、 牛皮癣、 哮喘、 脊椎关节病变、 牛皮癣、 克罗恩病、 炎性肠病、 结肠溃疡、 酒精性肝 炎、 糖尿病、 Sjoegrens综合征、 多发性硬化症、 强直性脊椎炎、 膜性肾小球病、 椎间 盘性疼痛、 全身性红斑狼疮;涉及血管新生的疾病.， 包括:癌症、 牛皮癣、 类风湿性关节 炎;心理病症， 包括:双相性精神障碍、 精神分裂症、 躁狂症、 抑郁和痴呆:心血管疾病 包括;心力衰竭、 再狭窄和动脉硬化； 纤维化疾病， 包括:肝纤维化、 囊性纤维病和血管 纤维瘤;感染性疾病， 包括:真菌感染， 例如:白色念珠菌、 细菌感染、 病毒性感染， 例 如:单纯疱疹、 原虫感染， 例如:疟疾、 利什曼原虫感染、 布氏锥虫感染、 弓形体病和球 虫病和造血性病症， 包括:海洋性贫血、 贫血和镰状细胞性贫血。 本发明所使用的术语 "不被取代" 是指无取代基或仅被氢取代。 "被一个或多 个取代基取代" 是指其中的一个氢或多个氢原子被取代， 取代基选自本发明所使用的 部分术语定义如下：
"卤素 "是指氟、 氯、 溴和碘。
"垸基 "当作一基团或一基团的部分时是指直链或者带有支链的脂肪烃基团。优先 选择垸基为 C1-C14的烷基； 更优先选择为： C1-C10烷基； 最优先选择为 C1-C6, 除 非另有指明。 直链或和带有支链的 C1-C6垸基的实例包括， 但不限于： 甲基、 乙基、 正丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁基、 特丁基、 己基等。
"烷基氨基"包括单垸基氨基和二烷基氨基两种， 除非另有指明。 "单垸基氨基 "是 指： ' (烷基 -NH)-的基团； "二垸基氨基"是指： （(垸基 )2 N) -的基团。 其中， 烷基见本文 有关定义。 该烷基基团优先选择 C1-C6的烷基基团。 实例包括， 但不限于： Ν-甲胺基、 Ν-乙胺基、 Ν-异丙胺基、 Ν,Ν- (二乙基)胺基等。
"氨基垸基"是指： （氨基-院基) -的基团。 其中， 烷基见本文有关定义。 实例包括， 但不限于： 氨基乙基、 1-氨基丙基、 1-氨基丙基等。 "芳基氨基"包括单 -芳基氨基和二-芳基氨基两种， 除非另有说明。 单 -芳基氨基是 指： （芳基-) NH-的基团； 二-芳基氨基是指式 （芳基 )2N-的基团； 芳基的定义见本文相 关部分。
"酰基 "包括 （垸基 -CO)-的基团和 (芳基 -CO)-的基团， 除非另有说明。 其中垸基或 芳基均见本文中的有关定义。 酰基的实例包括， 但不限于： 乙酰基、 丙酰基、 异丁酰 基、 苯甲酰基等。
"酰胺基"包括 （烷基 -CONH)-的基团和 (芳基 -CONH)-的基团， 除非另有说明。 其 中， 烷基或芳基均见本文中的有关定义。 酰胺基的实例包括， 但不限于： 乙酰胺基、 丙酰胺基、 丁酰胺基、 异丁酰胺基、 苯甲酰胺基等。
"烯基 "作为一基团或一基团的一部分时是指至少含有一个碳 -碳双键的脂肪烃基 团， 可为直链也可以带有支链。 优先选择具有 C2-C14的烯基。 C2-C12则更好； 最为 优先选择的是 C2-C6的烯基。 该基团可在其主链中含有多个双键且其构象可各自为 E 或∑。 烯基基团的例子包括， 但不限于： 乙烯基、 丙烯基等。
"链烯基" 是指指至少含有一个碳-碳双键的直链烯基。 其中， 烯基见本文有关 定义。 C2-C12的链烯基为优先选择。
"烷氧基"是指 (垸基 -0)-的基团。 其中， 烷基见本文有关定义。 C1-C6的垸氧基为 优先选择。 其实例包括， 但不限于： 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧 基、 异丁氧基等。
"烯氧基"是指 (烯基 -0)-的基团。 其中， 烯基见本文有关定义。 C1-C6的烯氧基为 优先选择。 ,
"炔氧基"是指 (炔基 -0)-的基团。 其中， 炔基见本文有关定义。 C1-C6的炔氧基为 优先选择。
"烷氧羰基"是指 (烷基 -O-C(O))-的基团。 其中， 垸基见本文有关定义。 优先选择 的烷基基团为 C1-C6垸基。 其实例包括， 但不限于： 甲氧羰基、 乙氧羰基等。 "烷基亚磺酰基"是指 (烷基 -s(o))-的基团。 其中， 烷基见本文有关定义。 优先选 择的烷基为 C1-C6垸基基团。 烷基亚磺酰基基团包括， 但不限于： 甲基亚磺酰基、 乙 基亚磺酰基等。
"烷基磺酰基 "是指 (垸基 -S(0)2-0)-的基团。 其中， 垸基见本文有关定义。 该优先 选择的垸基为 C1-C6烷基基团。 其实例包括， 但不限于： 甲磺酰基、 乙磺酰基等。
"烷基氨基羰基"是指烷基氨基 -羰基基团。 其中， 垸基氨基见本文有关定义。
"环垸基"是指饱和或部分饱和的单环、 稠环或螺环之碳环。 以 3-9个碳原子组成 的环为优先选择。 实例包括， 但不限于： 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等。
"环烷基烷基 "是指环烷基 -烷基基团。 其中， 环烷基和垸基部分见本文有关定义。 单环烷基垸基基团包括， 但不限于： 环丙基甲基， 环戊基甲基， 环己基甲基、 环庚基 甲基等。 .
"杂环垸基" 是指至少含有一个选自 N， S， 0的杂原子的环烷基。优选含有 1-3 个杂原子。 优选的环为 3-14员环， 更优先选择的环为 4-7员环。 杂环垸基包括， 但不 限于： 吡咯烷基、 二氢吡咯基、 四氢吡咯基、 二氢吡唑基、 哌啶基、 吗啉四氢呋喃基、 四氢硫代呋喃基、 四氢吡喃基等。
"杂环烯基"是指至少含有一个双键的杂环烷基。 杂环烷基见本文有关定义。
"杂环垸基烷基"是指： （杂环垸基-烷基) -的基团。 其中， 杂环烷基和垸基部分见 本文有关定义。 杂环烷基烷基基团包括， 但不限于： （2-四氢呋喃基)甲基、 （2-四氢硫 代呋喃基)甲基等。
"杂垸基"是指直链或含有支链烷基的基团， 并且在主链中， 至少含有一个或多个 选自 S, 0和 N的杂原子。优先选择含有 2-14个原子链。杂烷基包括,但不限于： 醚类、 硫醚类、 烷基酯类， 第二或第三垸基胺类、 烷基亚磺酸类等。
"芳基"作为一基团或一基团的部分是指： （1 ) 芳香性的单环或稠环； 优先选择 具有 5-12个碳原子的芳香性碳环 （环原子均为碳的环状构造） 。 芳基的实例包括， 但 不限于： 苯基， 萘基； （2) 可以连接部分饱和的碳环， 例如： 苯基和 C5-7环垸基或 C5-7环烯基基团系互相稠合而形成一环状结构。 实例包括， 但不限于： 四氢萘基， 茚 基或氢茚基等。 芳基基团可被一个或多个取代基取代。
. "芳基烯基"是指：（芳基-烯基) -的基团。其中， 芳基和烯基见本文有关定义。 示例 性的芳基烯基基团包括， 但不限于： 苯基丙烯基等。
"芳烷基"是指： （芳基-垸基) -的基团。 其中， 芳基和烷基部分见本文有关定义。 示例性的芳垸基基团包括， 但不限于： 苯甲基， 苯乙基、 1-萘甲基等。
"环烯基"是指非芳香性单环或多环环系。 其至少含有一个碳 -碳双键且每环优选 具有 5-10个碳原子。 示例性的单环状环烯基环包括， 但不限于： 环戊烯， 环己烯或环 庚烯。 环烯基集团可被一个或多个取代基取代。
"杂芳基" 是指单环性或稠合的多环芳香杂环。 优先选择含有一个或多个选自 N, 0或 /和 S的杂原子的 5-7员芳香环。 典型的杂芳基取代基包括实例， 但不限于： 咲喃基， 噻吩基， 吡咯， 吡唑， 三唑， 噻唑， 吡啶， 嘧啶， 吡嗪， 吲哚， 苯并咪唑等。
"杂芳烷基"是指： （杂芳基-垸基) -的基团。 其中， 杂芳基和垸基部分见本文有关 定义。 示例性的杂芳垸基基团包括， 但不限于： 2-呋喃甲基、 3-呋喃甲基、 2-吡啶甲基 等。 ' 本发明包括通式（I )所表示的化合物及其可能的各种异构型式。 包括： 非镜像异 构体、 镜像异构体、 互变异构体和 "E "或" Z"构型异构体的几何异构体等。 任何具有一 定基础的化学工作者均可以分离出上述光学纯或者立体异构纯的化合物。 本发明包括通式（ I )所表示的化合物及其可能的消旋体或 /和镜像异构物 /或 /和非 镜像异构物的混合物。 此外， 通式（ I )所表示的化合物在应用上也涵盖该化合物的溶剂化及非溶剂化型 式。 因此， 各式均包括具有所指明构造的化合物， 包括其水合及无水合型式。 除了通式（ I )所表示的化合物的外， 不同具体实施方案的 HDAC抑制剂和 /或 DNA甲基转移酶抑制剂包括： 药学上可接受的盐， 前药和该等化合物的活性代谢物。 和该等代谢物的药学上可接受的盐。 术语"药学上可接受的盐"是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药 用途的某些盐类。 通式（I )所表示的化合物的药学上可接受的盐有两种形成形式： 一 是与酸形成的盐； 另一是与碱或者碱金属形成的盐。 与通式（I )所表示的化合物形成 药学上可接受的盐的酸包括无机酸和有机酸。 合适的无机酸包括： 盐酸、 硫酸和磷酸。 合适的有机酸可选自脂肪族、 环脂肪族、 芳香性、 杂环羧酸和磺酸类有机酸； 其实例 包括但不限于： 甲酸、 乙酸、 丙酸、 琥珀酸、 甘醇酸、 葡萄糖酸、 乳酸、 苹果酸、 酒 石酸、 甘氨酸、 精氨酸、 柠檬酸、 反丁烯二酸、 烷基磺酸、 芳级磺酸等。 与通式（I ) 所表示的化合物形成药学上可接受的盐的碱金属包括： 锂、 钠、 钾、 镁、 钙、 铝、 锌 等； 与通式（I )所表示的化合物形成药学上可接受的盐的碱包括： 胆碱、 二乙醇胺、 吗啉等。
"前药 "是一种通式（ I )所表示的衍生物， 借助于在体内代谢的方式将其于活体内 转化 （例如： 藉由水解， 还原或氧化） 成通式（I )所表示的化合物。 例如， 可以将通 式（ I )所表示的、 含有羟基基团的化合物与酸反应制备成相应的酯。 相应的酯即为前 药， 可以再活体内水解母体药物。 适合来制备"前药"的酸包括但不限于： 乙酸、 柠檬 酸、 乳酸、 酒石酸、 丙二酸、 草酸、 水杨酸、 琥珀酸、 反丁烯二酸、 顺丁烯二酸、 亚 甲基-双 -β-羟基萘酸、 龙胆酸、羟乙基磺酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸等。 本发明所指的 HDAC抑制剂包括 IC5()值为 100 μΜ或更低的那些化合物。 通式（ I )所表示的化合物的给药方式可以是胃肠道给药也可以是非胃肠道给药。 胃肠道给药： 经口或经直肠。 非胃肠道给药方式包括： 皮下， 肌肉， 静脉内和皮肤内 等途径。 通常， 通式（I )所表示的活性化合物， 在给药时， 可以使用药学上可接受的 载体或稀释剂。
"治疗有效量 "或"治疗量"均是指足以产生疗效的量。 有效量可分一或多次给药。 通常， 有效量足以缓和、 改善、 稳定、 减慢或延迟疾病的进一步发展。 本发明的化合物可单独使用， 也可以与其它一种或者多种药物联合使用； 或者与 手术或者放疗联合使用； 或与药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂做成一定的剂型 给药。 具体的剂型依据给药途径而定。 本发明的非肠道注射用药物配方包括药学上可接受的无菌水剂或非水溶液、分散 剂、 悬浮剂或乳化剂以及使用前才配成可注射的无菌水溶液的粉针剂。 若需要， 并为了更有效的分布， 可将本发明的化合物并至缓慢释放或目标传送系 统， 例如： 聚合物基质， 脂质体和微球体内。 口服给药的固态型剂型包括： 胶囊， 药锭， 药片， 粉末和颗粒。 在这些固体剂型 中， 含有通式（ I：)所表示的活性化合物与至少一种惰性并且药学上可接受的赋形剂或 载剂混合。 这些赋形剂或载剂包括柠檬酸钠或磷酸二钙和 /或 a) 填充剂或增量剂， 例 如- 淀粉， 乳糖， 蔗糖， 葡萄糖， 甘露醇和水杨酸； b) 结合剂， 例如： 羧甲基纤维素， 褐藻酸盐， 明胶聚乙烯吡咯烷酮， 蔗糖和阿拉伯胶； c ) 崩解剂， 例如： 洋菜胶， 碳酸 钙， 马铃薯或树薯淀粉， 褐藻酸， 某些硅酸盐和碳酸钠； d) 溶解延迟剂， 例如： 石蜡； e) 吸收加速剂， 例如： 季铵化合物； f)湿润剂. 例如： 鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯； g) 吸附剂， 例如： 高龄土和皂土； 和 h) 润滑剂， 例如： 滑石粉， 硬脂酸钙， 硬脂酸镁， 固态聚乙二醇。 固态剂型的药锭， 糖衣锭， 胶囊， 药片和颗粒可制备成具有涂层或外壳。 活性化合物亦可呈微胶囊形式给药。如需要，可具备一或多种上述提及的赋形剂。 用口给药的液态剂型包括药学上可接受的乳化剂、 溶液、 悬浮剂、 糖浆等。 除了 活性化合物以外， 该液态剂型可含有普遍用于此项技艺中的惰性稀释剂， 例如： 水或 其他溶剂， 稳定剂和乳化剂， 例如： 乙基醇， 碳酸乙酯， 乙酸乙酯， 苯甲酸醇， 苯甲 酸苯甲酯， 丙二醇， 1， 3-丁二醇， 二甲基甲酰胺， 油类 （特别是棉籽， 落花生， 玉米， 胚芽， 橄榄， 蓖麻和芝麻油） ， 甘油， 四氢呋喃醇， 聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯 类等。 除了惰性稀释剂的外， 口服组合物亦可包括： 辅剂， 例如： 湿润剂， 乳化剂和悬 浮剂， 甜味剂， 香料和调香剂。 悬浮液中， 除了活性化合物的外， 可含有悬浮剂， 例如： 乙氧化异硬脂基醇类， 聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯等。 用于直肠或阴道给予的组合物优选为栓剂。制备可由将本发明的化合物与适当的 非刺激性赋形剂或载体混合而得。 本发明化合物的局部给药用的剂型包括粉末， 贴片， 喷剂， 油膏和吸入剂。 活性 化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和所需的任何防腐剂， 缓冲剂或推进剂混 合而得。 优先选择的剂量范围为每公斤体重每天约为 0.01— 300毫克。 更优选的剂量范围 为每公斤体重每天为 0.1— 80毫克。 也可以选择适当的剂量每天多次分剂给药。 如同前述， 本发明的化合物可抑制组蛋白去乙酰基酶。组蛋白去乙酰基酶的酶活 性测定方法可用已知的方法加以测定 (J. Biol, cheni., 1990; 265:171-74; Science, 1996; 272:408)。 本发明的化合物尤其是可以用来治疗肿瘤。 可以用于治疗的肿瘤包括： 乳癌、 肺 癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 头和 /或颈癌、 或直肠、 胃和脑癌。 此外， 本发明的化合物可 用以治疗对于其他化疗法治疗具有抗性的增生性疾病； 及用以治疗高增生疾病， 例如： 白血病、 牛皮癣等。 本发明的化合物也可用以治疗神经变性疾病和炎性疾病和 /或免疫系统疾病。 通式（I )所表示的化合物可以用下面讨论的合成路线和合成方法来合成。 所用原 材料方便易得。 但是， 本发明所用的合成路线和合成方法， 可以广泛应用于类似物的 合成， 只需要变换起始原材料即可。例如， 在本文实例中没有详细描述的化合物的合 成， 只要把始原材料更换成相应目标化合物的起始原材料， 依据化学常识， 在有必要 时稍为改变一下反应条件即可合成出所需要的目标化合物。 各具体实施方案的试剂可利用说明如下的反应途径或合成流程图，使用此项技艺 中可得的技术， 以可取得的起始原料加以制备。 具体实施方案的特定化合物的制备详 细说明于下列实施例中， 但熟习此项技术者知道所说明的化学反应可适用于制备不同 具体实施方案中的多其他试剂， 例如： 非示例化合物的合成可成功地藉由精通本领域 的熟练技术人员显见的修饰加以施行， 例如： 藉由适当地保护千扰基团， 藉由改变成 该项技术中己知的其他适当的试剂， 或藉由进行反应条件的例行性修饰。 在有机合成 中的适当保护基团的列表可参见 T.W.Greene的 Protective Groups in Organic
Synthesis,John Wiley&Sons,1981.或者， 本文中揭示或此项技艺中已知的其他反应可被 认定为具有用以制备各具体实施方案的其他化合物的适用性。 可用以合成化合物的试剂可根据此项技艺中已知的技术加以取得或制备。 在下列实例中， 除非另有指明. 所有温度为摄氏度。 各种起始原料和试剂均来自市售。 供应商包括但不限于： Aldrich Chemical Company、 Lancaster Synthesis Ltd等等。 市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用， 除非另有指明。 玻璃器皿用烘箱干燥和 /或加热干燥。 反应用玻璃硅胶 -60 F254平板 0.25 mm)(TLC)上进行跟踪。 分析性薄层层析并以适当的溶剂比例（v/v )加以展开。 以 TLC 上起始物质耗尽时为反应终点。 通常， 后续处理是用反应所用的溶剂将反应液的体积增大一倍， 然后用总体积的 25% 萃取溶剂来进行萃取三次， 除非另有指明。 将含产物萃取经无水硫酸钠脱水， 再 加以过滤于旋转蒸发器上， 于减压之下将溶剂蒸发并注意溶剂于真空中的去除。最后， 用快速柱层析分离得到目标化合物 （J. Org. Chem., 1978; 43： 2923)。
1H NMR图谱是用 Bi'uker仪器 (300MHz 或者 400MHz)测定而得，化学位移用 ppm 表示。 使用氯仿作为参照标准 (7.25ppm)或四甲基硅烷内标准 （O.OOppm) 。 视需要， 也可以使用其它 NMR常用的溶剂。 1H NMR的表示方法： s=单峰， d=双重峰， t=三重 峰， m-多重峰， =变宽的， dd=双重峰的双重峰， dt=三重峰的双重峰。 若提供偶合 常数时， 其单位为 Hz。 质谱是用 LC/MS仪测定得到， 离子化方式可为 ESI或 APCI。所有熔点均未经修 正。 下面的实例仅仅是用来说明所发明的具体化合物的合成方法。但在合成方法上并 没有任何限制。在下面未列出的化合物， 也可以用与下面同样的合成路线与合成方法， 选择适当的起始原材料、 在有必要的地方稍加适当的常识性的反应条件调整即可加以 制备。 在通式（I )中， 当∑= -。11-«1 -， 并且 X、 Y分别连接到 c5-或者 c4-位上时， 相 应的化合物可以用合成路线 1所示的方法来合成；例如， 当 R3=H、X==NH时，通式（I ) 中所示的化合物可以用反式 -3-硝基 -4-氯-肉桂酸与合适胺化合物（
Figure imgf000019_0001
缩合， 经过酯化、 还原后， 再与合适的醛缩合还原， 最后将所得化合物制备成相应目标化合 物 -异羟肟酸。 合成路线 1
Figure imgf000019_0002
具体地说， 当∑= 11=。11-， R3=H, 并且 X、 Y分别连接到 C5-或者 C4-位上时， 通式 (I)所示的目标化合物 (VIII), 合成路线 1所示的方法来合成。 反式 -4-氯 -3-硝基肉 桂酸 (II)在一种碱 （例如： 三乙胺） 的作用下， 在适当的溶剂内与合适的胺 (III)反应可 得 (IV)。 （IV)在酸 (例如： 硫酸)的催化下， 与甲醇发生酯化反应而得 (V)。 化合物 (V)在 SnCl2的催化下将硝基还原成氨基， 所得氨基化合物 (VI)与醛发生缩合还原反应， 得到 关键中间体 (VII)。 在甲醇钠的作用下， 关键中间体 (VII)与盐酸羟氨反应， 即得到所需 要的目标化合物 (VIII)。 合成路线 2
is
Figure imgf000020_0001
另外， 通式 (I)所示的化合物也可以用合成路线 2所示的方法来合成。用合成路线 1方法所合成的化合物 (VI)与合适的酸 (A'-COOH)、 合适的酰氯（ A'-COCl)或者合适的 磺酰氯（ A'-S02C1)在适当催化剂的作用下反应， 得到化合物 (IX)。 化合物 (VI)在适当 的溶剂里，用合适的异氰酸酯 (A'-NCO)或者合适的异硫氰酸酯（A'-NCS)处理得到化合 物 (XI)。 同样地， 化合物 (XIII)也是通过用化合物（VI)与合适的酰基异氰酸酯 ( A'-CO-NCO) 或者合适的酰基异硫氰酸酯（A'-CO-NCS)作用而得。化合物 (IX)、 (XI) 和 (XIII) 在甲醇钠的作用下， 与盐酸羟氨反应分别得到相应的目标化合物 (X)、 (XII) 和 (XIV)。 下面结合实例进一步阐明本发明的内容。目的在于让具备有本领域相关的基本知 识的技术人员更加清楚的了解并实践本发明的具体内容。 但是， 本发明的保护范围并 不仅仅局限于这些实例。 实施例 1
N-经基 -3-{4-[2- (二乙基氨基)乙硫醇基] -3- (苯丙基氨基)苯基 } -丙烯酰胺 (1)的制 备。 步骤 1 在搅拌下， 将 4-氯 -3-硝基肉桂酸 （1.14 g， 5 mmol) 悬浮于甲醇 （70 niL) 中， 所得的溶液中加入 KOH (4.21 g， 75 mmol)并加入 (二乙基氨基）乙硫醇 (过量）。 所得的 溶液在 -10°C到 50°C下搅拌维持 1-24小时。 在 -10°C到 50°C下加浓盐酸调节溶液的 pH至 3.0-9.0。在 20-80°C水浴下减压除去溶剂。加水 lOOmL溶解残留物并调节 pH至 1-5， 得黄色沉淀。 收集沉淀物并以冷水洗涤两次后干燥。 可得到黄色固体 3-{4-[2- (二 乙基氨基）乙硫醇基] -3-硝基苯基}丙烯酸 (收率： 定量）。 TLC: Rf = 0.2 (DCM:MeOH = 9:1)。 HPLC: 96.6%； tR=(LC/PDA: Diamonsil C18 5μ 150*4.6nim 流速 1.0 mL/min, 梯度 10-100%B、 20分钟； 流动相 A: H20; 流动相 B: 乙腈； UV254): 7.25分钟； MP: 229.4。C -230.1。C。 IR cn 1): 3364、 1680、 1603、 1465、 936。 1HNMR (400 MHz, CDC13) 5： 10.77 (1H, s)， 8.51 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 16 Hz), 3.59 (2H, t, J = 4Hz);
3.15-3.27 (6H, br); 1.22 (6H, t, J = 7.2 Hz)。 MS ( m/z) ： 324 (MH)+。 步骤 2 在 3_{4_[2_ (二乙基氨基)乙硫醇基 ]_3_硝基苯基}丙烯酸 ( 1.74 g， 5.4 mmol)和 MeOH (25 mL)的溶液中， 加入浓硫酸 （l .O mL) 。 将所得的溶液加热回流 19小时。 冷却后， 减压除去溶剂， 加 100ml水溶解残留物， 用氨水溶液调节 pH值至 9.0。 收集 沉淀物并以冷水洗涤两次后干燥。 可得到黄色固体的 -3-{4-[2- (二乙基氨基:)乙硫醇 基] -3-硝基苯基}丙烯酸甲酯。 TLC: Rf = 0.75 (DCM:MeOH = 9: 1); MP: 57.4°C -59.1 V。 HPLC: 92.0%； tR=(LC/PDA: Diamonsil C18 5μ 150*4.6mm 流速 l .OmL/min, 梯 度 10-100%B、20分钟；流动相 A: H20;流动相 B :乙腈； UV254): 9.74分钟； IR cm-1): 2967, 2926, 1720, 1639， 1604, 918c 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.36(1H, s)， 7.70 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 16.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz)， 7.27 (1H, s), 6.51 (1H, d, J = 16Hz), 3.83 (3H, s)， 3.12 (2H, t, J = 8Hz); 2.83 (2H, t, J = 8Hz); 2.64 (4H, q， J = 7.2Hz), 1.07 (6H, t, J = 7.2Hz)。 MS (m/z): 339 (MH)+。 步骤 3 在搅拌下，将 3-{4-[2- (二乙基氨基)乙硫醇基] -3-硝基苯基}丙烯酸甲酯 (736 mg， 2.2 mmol)悬浮于（15 mL)冰醋酸-甲醇溶液中， 加入氯化亚锡 (4.9 g, 21.7 mmol)。 将所 得的溶液加热至 0-100°C维持 0.5-5小时并再冷却至室温。 减压将溶剂除去。 将饱和碳 酸钠水溶液 (20 mL)和二氯甲垸 (20 mL)加至残留物中并搅拌 10-120分钟。 分出有机层 并用 MgS04脱水。去滤 MgS04滤液减压浓缩成油状残物。柱层析分离可得产物： 3-{3- 氨基 -4-[2- (二乙基氨基)]乙硫醇基苯基 }丙烯酸酯甲酯， 496.3 mgo 收率： 73.9%。 TLC: 0.31 (DCM:MeOH = 9:1)。 MP: 153.2°C-154.6。C。 HPLC: 98.5%； tR= (LC/PDA: Diamonsil C185μ 150*4.6 mmo 流速 l.O mL/min; 梯度 10-100%B。 12分钟。 流动相 A: H20; 流动相 B: 乙腈； UV254): 7.82分。 ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.56 (IH, d, J = 16.0 Hz), 7.39 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (IH, s), 6.87 (IH, dd, J = 8.0 Hz和 16.0 Hz), 6.39 (IH, d, J = 16.0 Hz), 4.51 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.05 (6H， m)， 1.29 (6H, t, J = 7.2 Hz); MS (m/z): 309 (MH)+。 步骤 4 . 在含有 3-{3-氨基 -4-[2- (二乙基氨基)]乙硫醇基苯基 }丙烯酸甲酯 （250 mg， 0.62 mmol)中的乙腈溶液中（5 mL)中加入苯丙醛 （108 mg， 0.8 mmol) ， 搅拌均匀后， 加入 三乙酰氧基硼氢化钠 （636 mg， 3 mmol) 。 在室温下 搅拌 3-60小时。 减压除去溶剂 后， 加水和乙酸乙酯。 收集有机相、 经干燥后， 柱层析得到黄色油状物： 3-{4-[2- (二 乙基氨基)乙硫醇基] -3- (苯丙基胺基)苯基 }丙烯酸甲酯，产率为 86.6%(229 mg)。TLC: Rf=0.6 (DCM: MeOH = 9： 1)。 HPLC: 91%； tR= (LC/PDA: Diamonsil CIS 5μ 150*4.6 mm。 流速 1.0 mL/min; 梯度 10-100%B。 18分钟。 流动相 A: H20; 流动相 B: 乙 腈； UV254): 9.90分钟。 MS (m/z): 427 (MH)+; 步骤 5 在搅拌下， 将甲醇钠 (30%溶于甲醇）（2.72 g， 15.1 mmol)加到含有 3-{4-[2- (二乙 基氨基)乙硫醇基] -3- (苯丙基胺基)苯基 }丙烯酸甲酯 (229 mg， 0.54 mmol)和盐酸羟胺 (750 mg， 10.8 mmol)的甲醇（1.6 mL)的溶液中。将反应混合物于室温之下 5-50分钟后， 加 HCl-MeOH溶液调节 pH值到 7.0。 真空除去溶剂后， 柱层析得到产物： N-羟基 一3-{4-[2- (二乙基氨基)乙硫醇基] -3- (苯丙基氨基)苯基 丙烯酰胺 (l) (5 mg， 2%)。 TLC: Rf=0.23 (DCM: MeOH = 9： 1)。 HPLC: 93.1%； tR= (LC/PDA: Diamonsil CI 85μ, 150*4.6mm。 流速 1.0 mL/min; 梯度 10-100%B。 20分钟。 流动相 A: H20-, 流动相 B: 乙腈； UV254): S.16分钟。 1H[ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.68 (1H, s), 9.00 (1H, s)， 7.17-7.37 (6H, m)， 6.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.72 (1H, s)， 6.40 (1H, d, J = 16.0 Hz), 5.45 (1H, br), 3.20 (2H, q, J = 6.4Hz), 2.86(2H,br), 2.69 (3H, t, 8.0 Hz), 1.90 (2H, m, 3.2 Hz), 0.92 (6H， br)。 MS (m/z): 428 (MH)+。 实施例 2-17 根据实施例 1 的方法， 只要变换适当的起始原材料， 即可以合成出广泛的各种 各样的衍生物。 实施例 2-17 是其中的一些代表性的例子 （见表 1) 。 表 1 本发明实施例子 1-17 实施例 结构 名称 "z/2[MH]+ iV-羟基 -3-{4-[2- (二乙基氨基）
1 乙硫醇基] -3- (苯丙基胺基)苯 428 基} -丙烯酰胺
N-羟基 -3-{4-[2- (二乙基氨基）
2 乙硫醇基 ]-3- (戊基氨基)苯 380 基} -丙烯酰胺 iV-羟基 -3-{4-[2- (二乙基氨基）
3 乙硫醇基] -3- (丙基氨基)笨 352 基 丙烯酰胺
Figure imgf000023_0001
W -羟基 -3-{4-[2- (二乙基氨基）
4 乙硫醇基] -3- (乙酰基氨基)苯 352 基 丙烯酰胺
Figure imgf000024_0001
N-羟基 -3-{4-[2- (二乙基氨基)
12 乙硫醇基] -3-[(4-烯戊基)氨 378 基]苯基 } -丙烯酰胺
N-羟基 -3-{4-[2- (二乙基氨基）
13 乙硫醇基] -3-(2,2'-二氯乙酰 421 z工
氨基)苯基 } -丙烯酰胺 〇=
： N-羟基 -3-{4-[2- (二乙基氨基）
14 乙硫醇基] -3-(2-噻酚甲基氨 406 基)苯基 } -丙烯酰胺
N-羟基 -3-{4-[2- (二乙基氨基)
15 乙硫醇基] -3-硝基苯基} -丙烯 295
Figure imgf000025_0001
酰胺
N-羟基 -3-(4-3,3-二甲基丁氧
16 309
-3-硝基苯基) -丙烯酰胺
N-羟基 -3-{4-[2- (二乙基氨基）
17 乙硫醇基] -3-[(3- (丁基)脲]苯 426 基} -丙烯酰胺
实施例 18-35 另外， 参考实施例 1 的方法， 只要适当选择起始原材料， 还可以合成出更加广 泛的各种各样的衍生物， 如表 2所列的化合物就是其中的一些例子。 表 2 本发明代表化合物
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
实施例 36生物实验和药效学分析 HDACi的体外生物活性 IC5o测定方法 根据试剂盒说明书， 于白色 96孔板中进行 HDACi体外活性测定， 利用 BI0M0L公 司萤光底物进行 HDACi体外抑制 HDAC酶活性分析， 筛选候选化合物并了解受试化合 物的作用靶点。 实验之前制作标准曲线： 倍比稀释标准品从 20 μΜ至 0. 3125 μΜ, 并 设置 time zero孔， 以优化实验条件和获取最佳激发光和发射光波长。 实验设置空白 对照， 阴性对照， 阳性对照（SAHA, 4μΜ)和化合物 5个剂量组（100 μΜ 、 20μ,Μ、 4 μΜ、 0. 8 μΜ、 0. 16 μΜ)， 反应溶液包括缓冲液 （包含 50 mU Tris pH 8. 0, 137 m NaCl, 2. 7 mM KC1， 1 mM MgCl2, 1 mg/niL BSA) 、 受试化合物或阳性药、 500 nM HDAC8酶 或 600 nM HDAC1酶、 HDAC8酶用的 200 μΜ Flur de lys基质或 HDAC1酶用的 500 nM Flur de lys通用底物混匀， 随后于室温放置 2小时， 震摇 ； 加入 Flur de lys展开 剂并使该反应于室温进行 10分钟。 简言之， 底物的去乙酰化可使其对展开剂敏感， 并产生荧光信号团（标记）。 在多功能检测仪（Molecular Device Ultra Microplate detection system, MD Group Ltd. )上以 360 nm激发荧光信号团并于 460 nm检测其 发射光。 使用分析软件 Pri sm 4. 0自一系列数据之中产生 IC5。。 代表性化合物的 HDAC酶抑 制结果显示于表 3， 这些数据表明本发明之化合物具有较强的体外特异性抑制 HDAC酶 的活性 （见表 3 ) 。 肿瘤细胞抑制活性 GI5()值的测定 利用 SRB法 （磺酰丹明染色法， Sigma Pte Ltd ) 测定本发明之化合物体外实验对 各系肿瘤细胞的半数生长抑制浓度。人类结肠癌细胞株（(Colo205和 HCT116)、人类乳 腺癌细胞株 MDA- MB231和 MDA_MB435、人类肺癌细胞株 A549、中国仓鼠卵巢细胞株 CH0 获自 ATCC。 将 Col o205细胞培养于含 2 mM谷氨酞胺、 5% FBS , 1. 0 mM丙酮酸钠的 RPMI 1640中。 将 A549和 MDA-MB231细胞培养于含 2 mM L_谷氨酰胺、 5% FBS的 RPMI 1640中。 将 MDA-MB435细胞细胞培养于含 2mM L -谷氨酰胺、 5% FBS的 DMEM中。 将 HCT 116细胞培养于含 2mML—谷氨酰胺、 5% FBS的 IMEM中。 CH0细胞培养于 CH0专用培 养基， 作为正常细胞毒性对照。 将 A549和 Colo205细胞接种于 96孔板， 100 μί/孔， 每孔分别为 2000和 5000个细胞。 将 MDA-MB435, HCT116, MDA-MB231 , CH0细胞接种 于 96孔板， 每孔为 6000个细胞， 将 96孔板于 37°C， 5% C02, 100%相对湿度培养箱预 培养 24小时， 使细胞贴壁。 在每种细胞株的 time zero 对照孔加入 50μί 预冷的 50% (质量 /体积） TCA固定 细胞。 其他孔加入不同浓度的化合物 100 μ L (终浓度为 0. 1 μΜ, 1 μΜ， 5 μΜ， 10 μΜ) 作用不同的时间长度 （24h，48h，72h ) ， 每个药物浓度每个时间点设 3个复孔， 并设空 白对照 （细胞培养液， 不含细胞） 、 无药对照孔 （不加药物， 加等量完全培养基） 、 阳性药对照 （SAHA)和正常细胞对照 （CH0) ， 置于 37°C 、 5%C02培养箱在全湿 （100% 相对湿度） 条件下培养 48 ho 于培养液液面上加入 50 L 预冷的 50% (质量 /体积） TCA固定细胞。然后在 4°C中放置 l h, 弃上清， 各孔用去离子水洗涤 5遍， 以去除 TCA 和血清蛋白等。在空气中干燥后， 每孔加足够量的 0. 4% SRB (用 1%乙酸配制）约 100μί， 室温放置 20〜30 min。弃去各孔内液体， 快速用 1%乙酸洗涤 5遍， 去除未结合的染料， 直到未结合的染料漂洗干净。 空气中干燥直到看不见湿气后， 用 200 μΐ Tris base 溶解， 在平板振荡器上振荡 5 min或用 Tip头上下击打混匀， 并在多功能仪上（M5 detection system, MD Group Ltd. )测定， ,690 nm空白对照调零， 检测波长为 565nm。 使用 XL-fit绘制剂量反应曲线以测定其 GI5C)值。 代表性化合物的肿瘤细胞抑制活性的结果见表 3。 这些数据指出本发明的化合物对 于多种肿瘤细胞生长的抑制具有高度活性， 尤其是结肠癌细胞系， 并且对正常细胞毒 性较低。 表 3 本发明酶抑制活性与对肿瘤细胞抑制活性部分数据
GIS0
ICS0
M ) GIS0^M GIS0( M GI5。 iM
(nM) IC50
GI50( M) GIS0( M) o. (nM) MDA
HDAC ) ) ) SKOV-3 BXPC-3
HDAC6 MB43 ' HL-60 Colo205 HCT1 16
s
5
1 98 627 3.33 3.52 5.68 0.78 4.57 15.00
2 21 578 3.10 3.51 4.23 3.99 5.46 6.89
3 19 653 2.6 1.98 2.95 3.65 2.58 14.52
4 > 100 357 ia ia ia ia ia ia
5 86 313 3.56 1.63 2.00 2.02 0.70 95.43
6 35 275 1.95 1.32 2.28 0.78 2.81 4.33
7 > 100 350 ia ia ia ia ia ia
8 95 800 16.55 15.23 10.63 13.86 15.64 15.98
9 > 100 295 ia ia ia ia ia ia
10 55 200 10.23 15.69 17.56 18.23 16.85 19.86
1 1 > 100 247 ia ia ia ia ia ia
12 > 100 310 ia ia ia ia ia ia 13 96 313 5.96 4.31 5.63 2.56 3.82 97.68
SB939 18 488 2.65 0.645 2.409 1.355 5.25 6.78
SAHA 58 100 4.10 2.00 3.15 1.52 3.56 5.68 本发明化合物在小鼠肝微粒体代谢清除率 将 lOm 的阳性对照药 verapami l和化合物均作 200倍稀释， 设置 6个反应时间段 (分别为 0 min， 5 min、 15 min、 30 min、 45 min、 60 min) , 每孔作三个复孔。 实验 设置 time zero对照孔和阴性对照 （不含孵育液， no enzyme ) ， 每个化合物和阳性 药均设置两个阴性对照浓度 （分别为 5 μΜ和 2. 5 μΜ) 。 已稀释的阳性药和化合物分 别与预热至 37°C的孵育液（用 Mil l i-Q超纯水配制， 内含 lOOmM磷酸钾缓冲液、 NADPH 溶液 B、 NADPH 溶液 A和小鼠肝微粒体） 混匀， 置 37°C， 10min。 在另一 96孔板 （称 检测板） 对应每孔里先加好 100 终止液 （80%乙腈 +20%DMSO， 均为 HPLC级别） 。 依次在反应时间点 0 min， 5 min, 15 min、 30 min, 45 min、 60 min, 从对应孔里取 50 L至检测板里的终止液击打混匀， 置冰上； 然后分别从阴性对照孔里取 50μΐ:至检 测板对应孔的终止液击打混匀， 置冰上， 盖上盖。 4 °C离心， 2000 rpm， 15 min, 每 孔取 100 上清液进行 LC/MS分析 （或在 LC/MS分析前置 4 °C保存） 。 使用分析 软件： Pri sm4. 0，根据数据计算化合物的残余量％1^111&1^^，并根据软件方程尸 y。e(—m 制作％remaining对应时间曲线， 利用软件计算化合物的 t1/2。 结果将以 TOP, K, t1/2 (min) , R2值和％remaining对应时间曲线呈现。 结果见表 4， 这些数据证实本发明之化合物具有较好的代谢稳定性。 表 4
HDAC ΟΙ50(μΜ)
化合 酶抑制 MDA HC BX
HL-6 Colo SKO MDA t]/2( ) 物 活性 ΜΒ43 Ti l PC-
0 205 V-3 B231
^50(μΜ) 5 6 3
1 0.7 3.3
98 3.33 3.52 5.68 4.57 3.49 1. 4
8 3 2 3.9 3.1
21 3.10 3.51 4.23 5.46 3.50 1. 8
9 0
3 3.6
19 2.6 1.98 2.95 2.58 2.6 2,98 1. 8
5
4 2.0 3.5
86 3.56 1.63 2.00 0.70 4.63 1. 6
2 6
5 0.7 1.9
35 1.95 1.32 2.28 2.81 1.92 9 0
8 5
6 2.5 5.9
96 5.96 4.31 5.63 3.82 4.39 0 5
6 6
SB93 2.40 1.3 6.7
18 2.65 0.645 5.25 2.35 1. 9
9 9 5 8
SAH 1.5 5.6
58 4.10 2.00 3.15 3.56 5.10 1. 6
A 8
组蛋白 H3乙酰化分析 组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)抑制的特征是组蛋白的乙酰化程度提高。 组蛋白乙酰 化-包括: H3, H4和 H2A的乙酰化水平的测定， 可用 Westem-blot法来进行。取约 1.5 x 10'个细胞 /10公分盘的 Colo205细胞接种于前述的培养基中， 培养 24小时并随后以 终浓度为 0.1 , 1,5和 10 μΜ的 HDAC抑制剂加以处理.经 24小时的后， 收集细胞并 根据 Sigma哺乳动物细胞溶解套组的说明加以溶解。 以 BCA法 (Sigma Pte Ltd)将蛋白 质浓度加以定量。 使用 4-12%双一 tris SDS-PAGE胶体 (InvitiOgen Pte Ltd)分离蛋白质 溶解物并将其转移至 PVDF膜 (BioRad Pte Ltd)上。 将该膜分别使用对乙酰化 H3、 乙 酰化 H4或乙酰化 H2A具专一性的第一抗体 (Upstate Pte Ltd)加以探测。根据制造商的 说明使用检测抗体:与 HRP结合的山羊抗兔抗体 (Pierce Pte Ltd)。从膜上去除检测抗体 的后， 将用以检测 HRP的增强性化学冷光基质 (Pierce Pte Ltd)加至膜上。 去除该基质 后，将该膜在 X—光底片 (Kodak)上曝露 1秒钟 --20分钟。使用 X—光底片处理机使光 底片显影。 使用 [UVP Bioimaging软件 (UVP, Inc, Upland, CA)分析在显像底片上的每 个横带的密度.再将该数值对照相对应样品内的肌动蛋白的密度加以标化以获知该蛋 白质的表达。 结果证实本发明的化合物可抑制组蛋白去乙酰化酶，因而造成乙 ¾化组蛋白的蓄 积。 本发明化合物的体内抗肿瘤活性： 选择体外活性强，低毒的部分化合物用来测定在小鼠体内的最大耐受剂量（MTD：)。 本发明的化合物在体内的抗肿瘤活性是在人癌裸鼠异体移植肿瘤的模型上进行测定 的， 探索受试化合物产生药效作用的1给药剂量、 给药途径、 给药频率和周期。 取 5-6周龄雌性 BALBZC裸鼠， 体重约 18-20克， 饲养。 建造人癌裸鼠异体移植性 肿瘤模型： 人结肠癌细胞株 colo205、 人类乳腺癌细胞株 MDA-MB435、 人类肺癌细胞株 A549来自 ATCC，培养， 将单层培养的肿瘤细胞消化脱壁后， 收集并重悬于不含血清的 培养液， 调整到浓度 5X1070.2 mL， 放于冰盒中携至动物房， 直接用带 6号针头的 注射器取 0.2 niL细胞悬液移植于裸鼠左腋窝后方肩胛部皮下， 5X1070.2 mL/只， 每 2-3天测一次成瘤体积， 两周后选择肿瘤生长旺盛且无溃破的荷瘤裸鼠， 在无菌条 件下， 取出肿瘤， 将瘤组织剪成直径约 2-3 mm接种于裸鼠左腋窝后方肩胛部皮下， 传 三代后， 当肿瘤体积生长至 100 mm3时去掉瘤块过大或过小的裸鼠随机分组给药。 随机分 5个组， 包括阴性对照组 （溶媒） ， 阳性对照组 （SAHA,4mg/kg) ， 高中低 三个剂量的治疗组（分别为 20mg/kg，12mg/kg，4mg/kg， 其中高剂量低于 MTD)， 每组 8 只裸鼠， 其中阴性对照组为 16只， 腹腔注射给药， 每周一次， 连续 4周。 期间每 3 天检测动物体重， 瘤体积并记录动物死亡数。 末次给药后 24小时处死动物， 测量肿瘤 体积大小、 瘤重、 裸鼠体重， 绘制肿瘤体积生长曲线、 裸鼠体重生长曲线和肿瘤抑制 率，动物死亡率，计算相对肿瘤增殖率 T/C(%)，根据公式 T/C(%) = TRTV I CRTV*100%。 (TRTV: 治疗组 RTV ； CRTV: 阴性对照组 RTV， 相对肿瘤体积 RTV = Vt / VO, 其中 VO为分组给药时肿瘤体积， Vt为给药后肿瘤体积） 。 本发明之化合物的体内抗肿瘤药 效的相对肿瘤增殖率 T/C (%) 50%, 并且差异有统计学意义， 具有明显药效作用， 见表 5。 表 5裸鼠肿瘤模型上抑瘤率
Figure imgf000033_0001
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术 人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书 所限定的范围。

Claims

权 利 要 求
种具有下列结构通式 （ I ) 化合物，
Figure imgf000034_0001
I 甚中
A选自： H、 硝基、 氨基、 烷基、 链烯基、 卤代烷基、 卤代烯基、 杂烷基、 烷氧基、 烷氧烷基、 烯氧基、 炔氧基、 垸基氨基、 氨基烷基、 烷基氨基羰基、 磺酰基、 烷基磺 酰基、 烷基亚磺酰基、 氨基磺酰基、 酰基、 芳基烷基， 环垸基芳基、 杂芳基、 杂环基; 在以上基团中， 各自可不被取代或被一个或多个取代基取代， 这些取代基包括： 卤素、 =0、 - CF3、 烷基、 链烯基、 链炔基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 垸氧垸基；
X选自：亚甲基、 -0 -、 - S -、 -NH-、 -NR7-、 -C0-NH-、 - CO- NR7-、 - NH- CO -、 -NR7- CO -、 - S02NH -、 - NH- S02-、 - NH-C0- NH -、 - NH- CS-NH -、 - CO-NH- C0-NH -、 - CS-NH- C0-NH- , 或 者共价键； 若 X选自 -NH- , - NR7时， A不为芳基、 杂环芳基、 环烯基或杂环烯基；
Y选自: - 0-、 - S -、 - NH-和- S (0) -; X和 Y分别连接到苯环上的 C3、 C.^ C5位上;
Q选为： (CRY) n-、 - (CRSR9) n-X- (CR'V1) m -、 -Ar- X- (CRT) m、 一 (CR8R9) n-X-Ar-, -Cy-X- (CR10R") m> - (CR8R9) n- X- Cy_; n和 m 分别为： 1、 2、 3、 4、 5或者 6 ；
Z为 C2-C6链烯基; R'和 R2独立选自： H、 垸基、 链烯基、 卤代垸基、 卤代烯基、 杂烷基、 烷氧基、 烷 氧烷基、 烯氧基、 炔氧基、 氨基、 垸基氨基、 氨基垸基、 烷氧羰基、 烷基氨基羰基、 磺酰基、 烷基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 氨基磺酰基、 酰基；
R3为 H、 硝基、 氨基、 烷基和卤素；
R7独立选自： H、 烷基、 链烯基、 卤代烷基、 ¾代烯基、 环烷基杂烷基、 羟基、 羟垸基、 烷氧基、 烷氧烷基、 烷氧芳基、 烯氧基、 炔氧基、 环垸氧基、 杂环烷氧基、 氨基、 垸基氨基、 氨基烷基、 酰胺基、 C00H、 烷氧羰基、 烷基氨基羰基、 磺酰基、 垸 基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 氨基磺酰基、 酰基； 在以上基团中， 各自可不被取代或被 一个或多个取代基取代， 这些取代基包括： 卤素、 =0、 =S、 - CN、 - N02、 - CF3、 -0CF3、 垸基、 链烯基、 链炔基、 卤代烷基、 卤代烯基、 卤代炔基、 羟基、 羟垸基、 烷氧基、 垸氧烷基、 烯氧基、 炔氧基、 氨基、 烷基氨基、 磺酰基、 烷基磺酰基、 氨基磺酰基、 垸氧基烷基、 — C00H、 _C (0) 0R4、 -C0R5、 - SH、 - SR6、 - 0R6和酰基； 各个 R5、 R6、 R8、 R9、 和 R1 '独立选自： H、 烷基、 链烯基、 卤代垸基、 卤代烯基、 环垸基杂烷基、 羟基、 羟烷基、 垸氧基、 垸氧烷基、 垸氧芳基、 烯氧基、 炔氧基、 环 烷氧基、 杂环垸氧基、 氨基、 垸基氨基、 氨基烷基、 酰胺基、 C00H、 烷氧羰基、 烷基 氨基羰基、 磺酰基、 烷基磺酰基、 垸基亚磺酰基、 氨基磺酰基、 酰基；
Ar为芳基、 杂环芳基； 各自可不被取代或被一个或多个取代基取代； 这些取代基 包括： 卤素、 _CF3、 烷基、 链烯基、 链炔基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 垸氧垸基；
Cy为环烷基、 杂环烷基； 各自可不被取代或被一个或多个取代基取代； 这些取代 基包括： 卤素、 =0、 -CF3s 烷基、 链烯基、 链炔基、 羟基、 羟烷基、 烷氧基、 烷氧垸 基； 或者其药学上可以接受的盐。
2、 根据权利要求 1所述的化合物， 其特征在于 A选自： 垸基、 烯基、 酰基、 芳 基、 杂芳基、 杂环垸基或杂环烯基， 在以上基团中， 各自可不被取代或被一个或多个 取代基取代； 这些取代基包括： 卤素、 =0、 -CF3、 烷基、 链烯基、 链炔基、 羟基、 羟 院基、 院氧基、 院氧院基。
3、根据权利要求 1 -2所述的化合物，其特征在于 X选自： -NH -、 -NR7-、-CO-NH -、 -CO-NR7-、 -NH-CO-、 -NR7-CO-、 -S02NH -、 -NH-S02-、 -NH-CO-NH -、 -NH-CS-NH -、 -CO-NH-CO-NH-或 -CS-NH-CO-NH-; 若 X选自 -NH-, -NR7时， A不为芳基、 杂环芳 基、 环烯基或杂环烯基。
4、根据权利要求 1 -3所述的化合物，其特征在于 X选自： -NH -、 -CONH -、 -NHR7- 或者一个共价键， 其中 R7基团选自： 甲基、 乙基、 2-羟基-乙基、 丙基、 3，3-二甲基 丁基、 丁基、 戊基、 烯丙基、 苯基、 苄基或 3,4,5—三甲氧基苄基。
5、 根据权利要求 1-4所述的化合物， 其特征在于 A-X-选自： 氨基、 硝基、 氟、 氯、 甲胺基、 丙胺基、 异丙胺基、 丁胺基、 异丁胺基、 戊胺基、 己胺基、 2-二乙基氨 基 -乙基胺基、 3-羟基 -丙基胺基、 3-甲氧基 -丙基胺基、 3-异丙氧基 -丙基胺基、 2， 2- 二甲基 -丙基胺基、 3-二甲基氨基 -丙基胺基、 3-二甲基氨基 -2， 2-二甲基 -丙基胺基、 4-二甲基氨基 -丁基胺基、 芳基、 杂环芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环烷基或杂环烯基。
6、 根据权利要求 1 -5所述的化合物， 其特征在于 Y选自： -0-、 -S-或 -NH -。
Ί、 根据权利要求 1 -6所述的化合物， 其特征在于 Q为 C1 -C 10烷基或 C 1 -C 10链 烯基。
8、 根据权利要求 1 -7所述的化合物， 其特征在于 Q为 -CH2CH2-。
• 9、 根据权利要求 1 -8所述的化合物， 其特征在于 Z为 C2-C4链烯基。
10、 根据权利要求 1 -9所述的化合物， 其特征在于 Z为 -CH=CH -， 构象为 E构 形。
1 1、 根据权利要求 1 -10所述的化合物， 其特征在于 R1和 R2独立选自： C1-C 10 烷基、 C1 -C10链烯基、 C 1 -C10杂烷基、 卤代垸基、 链炔基、 芳基、 环烷基、 杂环烷 基、 杂芳基、 C4-C9杂环烷基垸基、 环烷基垸基、 芳垸基或杂芳烷基。
12、 根据权利要求 1 -1 1所述的化合物， 其特征在于 R1和 R2基优选为:甲基、 乙 基、 2-羟基-乙基、 丙基、 3,3-二甲基丁基、 丁基、 戊基、 烯丙基、 苯基、 苄基和 3，4,5 一三甲氧基苄基。
13、 根据权利要求 1 -12所述的化合物， 其特征在于 X和 Y分别连接于环 C5和 C4位上。
14、 根据权利要求 1 -12所述的化合物， 其特征在于 X和 Y分别连接于环 C4和 C5位上。
15、 根据权利要求 1-14所述的化合物， 其选自： N-羟基 -3-{4-[2- (二乙基氨基)乙 硫醇基 ]-3- (苯丙基胺基)苯基 } -丙烯酰胺、 N-轻基 -3-{4-[2- (二乙基氨基)乙硫醇 基] -3- (戊基氨基)苯基 } -丙烯酰胺、 N-羟基 -3-{4-[2- (二乙基氨基)乙硫醇基] -3- (丙基氨 基)苯基 丙烯酰胺、 N-羟基 -3-{4-[2- (二乙基氨基)乙硫醇基] -3- (乙酰基氨基)苯基 } -丙 烯酰胺、 N-羟基 -3-{4-[2- (二乙基氨基)乙硫醇基] -3- (硝基)苯基 } -丙烯酰胺 或 N-羟基 -3-{4-[2- (二乙基氨基) 乙硫醇基] -3- (苄基胺基)苯基 } -丙烯酰胺或者其药学上可以接 §i白勺 ¾
16、 一种药物组合物， 含有权利要求 1-15中任一项所述的化合物和药学上可接 受的载体。
17、 权利要求 1-16中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体的制备方法。
18、 权利要求 1-15中任一项所述的化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的 应用。 '
19、 权利要求 1-15中任一项所述的化合物或权利要求 16所述的药物组合物在制 备治疗细胞增殖和 /或血管新生的破坏所导致、 关联或伴随的病症的药物中的应用。
20、 根据权利要求 18-19所述的应用， 其特征在于所述病症为增生性病症。
21、 根据权利要求 19所述的应用， 其特征在于所述增生性病症为癌症。
22 权利要求 1-16中任一项所述的化合物或者含有本发明的化合物的组合物， 用于抑制组蛋白去乙酰化酶活性或者 /和抑制 DNA甲基转移酶活性。
23、 根据权利要求 21所述的用途， 其中， 所述组蛋白去乙酰化酶活性是 I类组 蛋白去乙酰化酶活性。
24、 根据权利要求 21所述的用途， 其中， 所述甲基转移酶是 DNMT1。
25、根据权利要求 21或 22所述的用途，其中，所述组蛋白去乙酰化酶是 HDAC1。
26、 一种治疗可藉由抑制患者的组蛋白去乙酰化酶或者抑制患者的 DNA甲基转 移酶而加以治疗的病症的方法， 所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求 1-16种任一项所述的化合物或其组合物。
27、 根据权利要求 26所述的方法， 其中， 所述病症选自： 抗增生性病症 （例如 癌症） ； 神经变性疾病， 包括： 亨廷顿病、 聚谷氨酰胺病、 帕金森病、 阿尔茨海默病、 癫痫发作、 纹状体黑质变性、 进行性核上性麻痹、 扭转张力不全、 痉挛性斜颈和运动 障碍、 家族性震颤、 抽动秽语综合症、 弥漫性 Lewy体疾病、 皮克病、 颅内出血、 原 发性侧索硬化症、 脊髓性肌肉萎缩症、 肌萎缩侧索硬化症、 肥大性间质性多神经病、 视网膜色素变性、 遗传性视神经萎缩、 遗传性痉挛性截瘫、 进行性共济失调症和 Shy-Drager症候群;代谢性疾病， 包括 :2型糖尿病； 眼部退化疾病， 包括： 青光眼、 老年黄斑变性、 虹膜红变性青光眼： 炎性疾病和 /或免疫系统病症， 包括： 类风湿性 关节炎 (RA)、 骨性关节炎、 青少年慢性关节炎、 移植物抗宿主病、 牛皮癣、 哮喘、 脊 椎关节病变、牛皮癣、克罗恩病、炎性肠病、结肠溃疡、酒精性肝炎、糖尿病、 Sjoegrens 综合征、 多发性硬化症、 强直性脊椎炎、 膜性肾小球病、 椎间盘性疼痛、 全身性红斑 狼疮； 涉及血管新生的疾病， 包括： 癌症、 牛皮癣、 类风湿性关节炎； 心理病症， 包 括： 双相性精神障碍、 精神分裂症、 躁狂症、 抑郁和痴呆； 心血管疾病包括： 心力衰 竭、 再狭窄和动脉硬化； 纤维化疾病， 包括： 肝纤维化、 囊性纤维病和血管纤维痛： 感染性疾病， 包括： 真菌感染。 例如： 白色念珠菌， 细菌感染、 病毒性感染。 例如： 单纯疱疹， 原虫感染， 例如： 疟疾、 利什曼原虫感染、 布氏锥虫感染、 弓形体病和球 虫病， 以及造血性病症， 包括： 海洋性贫血、 贫血和镰状细胞性贫血。
28、 一种抑制细胞增生的方法， 所述方法包括给予治疗有效量的权利要求 1-16 中任一项所述的化合物或其组合物。
29、一种治疗患者的神经变性疾病的方法， 所述方法给予治疗有效量的权利要求 1-16中任一项所述的化合物或其组合物。
30、 一种治疗患者的炎性疾病和 /或免疫系统疾病的方法， 所述方法包括给予所 述患者治疗有效量的权利要求 1-16中任一项所述的化合物或其组合物。
31、 根据权利要求 30所述的方法， 其中， 所述炎性疾病和 /或免疫系统疾病是类 风湿性关节炎。
32、 根据权利要求 30所述的方法， 其中， 所述炎性疾病和 /或免疫系统疾病是全 身性红斑狼疮。
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