CN101827811B - 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备和用途 - Google Patents

组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备和用途 Download PDF

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Abstract

一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂、以该抑制剂为活性成分的组合物及其应用。该抑制剂的结构如通式(I)所示，其定义见说明书。这些组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其组合物可作为治疗增生性病症及其它与组蛋白去乙酰化酶调节异常有关的疾病的药物。

Description

组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备和用途。
背景技术
基因表达异常在许多疾病的发病机理中起着重要作用，这些疾病包括肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经系统疾病。人的基因组以DNA、组蛋白和非组蛋白包装成的染色质结构存在，染色质结构在决定一个特定基因是否表达时起着重要的作用。总的说来，浓缩的染色质抑制转录，而转录活跃的基因往往位于开放的染色质中。
真核生物的DNA缠绕于组蛋白上形成核小体，核小体进一步缠绕形成染色质，组蛋白的修饰对基因的转录、DNA复制和修复起着重要的调节作用，包括甲基化、磷酸化、乙酰化等。其中，组蛋白的乙酰化状态由一对功能活跃的组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)催化进行，近年来发现一些有机物分子能竞争性抑制HDACs而影响组蛋白的乙酰化状态，从而发挥治疗肿瘤、心脏病、某些原虫病的作用，HDACs由此而成为药物作用的新靶标。
已经发现了几类组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)，包括(1)短链脂肪酸，如丁酸和苯丁酸；(2)有机异羟肟酸，如suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA)和trichostatin A(TSA)；(3)含2-氨基-8-氧-9，10-环氧癸酰基的环四肽，如trapoxin和HC-toxon；(4)不含2-氨基-8-氧-9，10-环氧癸酰基的环四肽，如Apicidin和FK228；(5)苯甲酰胺类化合物，如MS-275(EP 0847992，US 2002/0103192，WO 02/26696，WO 01/70675，WO 01/18171)。其中，SAHA已经于2006年获得批准以Vorinostat(Zolinza)上市，用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(Cutaneous T-cell Lymphoma)(George S.Mack：Journal ofthe National Cancer Institute，2006；98(20)：1443-1444)。
WO 01/38322公开了一种具有下列结构通式(A)组蛋白去乙酰化酶抑制剂，
Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z
(A)
其中，Cy为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，这些基团可被取代基取代；
L1为-(CH2)m-W-，m为0-4，W为-C(O)NH-，-S(O)2NH-等；
Ar为取代芳基等；Y1为直链或支链饱和烯烃基等；Z选自对苯氨基、吡啶基、噻二唑基和-O-M，其中M为H或药学可接受的阳离子。
WO 02/22577公开了一种具有下列结构通式(B)组蛋白去乙酰化酶抑制剂，
其中，R1为H、卤素或直链C1-C6烷基；
R2：选自H、C1-C10烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C9杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基等；
R3和R4为相同或不同并且彼此独立地为H、C1-C6烷基、酰基或酰氨基，或者R3和R4与和其相连的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或者R2与和其相连的氮一起以及R3与和其相连的碳一起可形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多环杂芳基、非芳族多环杂环或混合的芳基和非芳基多环杂环；
R5选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基等；
n、m和p相同或不同并且彼此独立地选自0-6，当n为1-6时，每一个碳原子可选择性地且彼此独立地被R3和/或R4取代；
X和Y相同或不同并且彼此独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；
美国专利申请US20060052599公开了一种具有下列结构通式(C)组蛋白去乙酰化酶抑制剂，
Figure GPA00001099062900031
其中，R1为低级烷基、高级烷基、低级烯基、低级或高级炔基、环低级烷基、环高级烷基、环低级烷基低级烷基、环高级烷基低级烷基、环低级烯基低级烷基、芳基环低级烷基、低级烷氧基、酰基、芳基、芳基低级烷氧基、杂低级烷基、氨基、杂芳基、杂环基等；
R2为H或低级烷基；X为芳基、杂芳基、环芳基等；Y为芳基或杂芳基等；Z为低级烯基等。
美国专利US7135493公开了一种具有下列结构通式(D)组蛋白去乙酰化酶抑制剂，
其中，R3为含N的杂环基，这些基团可被一个或多个取代基取代；R2为肟基；R3为H或合适取代基；L1为-(CH2)n-，n：0-6，这些基团可被一个或多个取代基取代；L3为低级烯基或盐。
但是，疗效更好、副作用更小，以及药代谢动力学特性更好的化合物仍有待发现。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，为此本发明公开了一种组蛋白去乙酰酶抑制剂，并公开了其制备方法及其应用。
一种具有下列结构通式(I)化合物，
Figure GPA00001099062900041
其中，
A选自：H、硝基、氨基、烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、烷氧基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、酰基、芳基烷基，环烷基芳基、杂芳基、杂环基；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基包括：卤素、＝O、-CF3、烷基、链烯基、链炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基；
X选自：亚甲基、-O-、-S-、-NH-、-NR7-、-CO-NH-、-CO-NR7-、-NH-CO-、-NR7-CO-、-SO2NH-、-NH-SO2-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-CO-NH-CO-NH-、-CS-NH-CO-NH-，或者共价键；若X选自-NH-，-NR7时，A不为芳基、杂环芳基、环烯基或杂环烯基；
Y选自：-O-、-S-、-NH-和-S(O)-；X和Y分别连接到苯环上的C3、C4或C5位上；
Q选为：-(CR8R9)n-、-(CR8R9)n-X-(CR10R11)m-、-Ar-X-(CR10R11)m、-(CR8R9)n-X-Ar-；-Cy-X-(CR10R11)m、-(CR8R9)n-X-Cy-；
n和m分别为：1、2、3、4、5或者6；
Z为C2-C6链烯基；
R1和R2独立选自：H、烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烯基、杂烷基、烷氧基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、酰基；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基包括：卤素、＝O、＝S、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基；
R3为H、硝基、氨基、烷基和卤素；
R7独立选自：H、烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烯基、环烷基杂烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰胺基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、酰基；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基包括：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、烷基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷氧基烷基、-COOH、-C(O)OR4、-COR5、-SH、-SR6、-OR6和酰基；
各个R5、R6、R8、R9、R10和R11独立选自：H、烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烯基、环烷基杂烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰胺基、COOH、烷氧羰基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、酰基；
Ar为芳基、杂环芳基；各自可不被取代或被一个或多个取代基取代；这些取代基包括：卤素、＝O、-CF3、烷基、链烯基、链炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基；
Cy为环烷基、杂环烷基；各自可不被取代或被一个或多个取代基取代；这些取代基包括：卤素、＝O、-CF3、烷基、链烯基、链炔基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基；
或者其药学上可以接受的盐。
在某些具体实施方案中，A优选自：烷基、烯基、酰基、芳基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代；
X优选自：-NH-、-NR7-、-CO-NH-、-CO-NR7-、-NH-CO-、-NR7-CO-、-SO2NH-、-NH-SO2-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-CO-NH-CO-NH-、-CS-NH-CO-NH-；若X选自-NH-，-NR7时，A不为芳基、杂环芳基、环烯基或杂环烯基；
Y优选自：-O-、-S-或-NH-；
Q优选为C1-C10烷基或C1-C10链烯基；
R1和R2独自选自：C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10杂烷基、卤代烷基、链炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、C4-C9杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳烷基或杂芳烷基；
Z优选为：C2-C4链烯基；
以上取代基均可进一步被取代。
在另一具体实施方案中，优先选择的X为：-NH-、-CONH-、-NHR7-或者一个共价键。其中，最优先选择的R7基团包括：甲基、乙基、2-羟基-乙基、丙基、3，3-二甲基丁基、丁基、戊基、烯丙基、苯基、苄基或3，4，5一三甲氧基苄基。
在另一具体实施方案中，Y最优先选择为：-S-。
在另一具体实施方案中，Z最优选为：-CH＝CH-，此部份优选为E构形。
在另一具体实施方案中，R1和R2基优选为：甲基、乙基、2-羟基-乙基、丙基、3，3-二甲基丁基、丁基、戊基、烯丙基、苯基、苄基或3，4，5一三甲氧基苄基。
在另一具体实施方案中，X优先选择连接到苯环上的C4和C5位上；最优先为C5位上。
在另一具体实施方案中，Y优先选择连接到苯环上的C4和C5位上；最优为C4位上。
除通式(I)所表示的化合物以外，本发明还包括这些化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和医药活性代谢物，和这些代谢物在药学上可接受的盐。
本发明另一方面还公开了一种药物组合物，含有有效量的通式(I)所示化合物和药学上可接受的载体。
本发明另一方面还公开了通式(I)所表示的化合物或含有通式(I)所表示的化合物的药物组合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用。
本发明另一方面还公开了通式(I)所表示的化合物或含有通式(I)所表示的化合物的药物组合物在制备治疗细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、关联或伴随的病症的药物中的应用。
本发明提供使用有效量的通式(I)所表示的化合物或含有通式(I)所表示的化合物的药物组合物单独或者与其它药物联合使用进行治疗由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、关联或伴随的病症的方法。
细胞增殖和/或血管新生的所导致、关联或伴随的病症包括但不限于：增生性病症(例如：癌症)；神经变性疾病，包括：亨廷顿病、聚谷氨酰胺病、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痈发作、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转张力不全、痉挛性斜颈和运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合征、弥漫性Lewy体疾病、进行性核上性麻痹、皮克病、颅内出血、原发性侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、肥大性间质性多神经病、视网膜色素变性、遗传性视神经萎缩、遗传性痉挛性截瘫、进行性共济失调症和Shy-Drager症候群；代谢性疾病，包括：2-型糖尿病；眼部退化疾病，包括：青光眼、老年黄斑变性、虹膜红变性青光眼；炎性疾病和/或免疫系统病症，包括：类风湿性关苄炎(RA)、骨性关苄炎、青少年慢性关苄炎、移植物抗宿主病、牛皮癣、哮喘、脊椎关苄病变、牛皮癣、克罗恩病、炎性肠病、结肠溃疡、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens综合征(Sjoegrens′s syndrome)、多发性硬化症、强直性脊椎炎、膜性肾小球病、椎间盘性疼痛、全身性红斑狼疮；涉及血管新生的疾病，包括：癌症、牛皮癣、类风湿性关苄炎；心理病症，包括：双相性精神障碍、精神分裂症、抑郁和痴呆；心血管疾病，包括：心力衰竭、再狭窄和动脉硬化；纤维化疾病，包括：肝纤维化、囊性纤维病和血管纤维瘤；感染性疾病，包括：真菌感染，例如：白色念玖菌(CandidaAlbicans)；病毒性感染，例如：单纯疤疹；原虫感染，例如：疟疾、利什曼原虫感染、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)感染、弓形体病和对虫病和造血性病症，包括：海洋性贫血、贫血和镰状细胞性贫血。
在另一具体实施方案中，本发明的化合物与其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂等等组成的组合物优先用治疗增生性病症，尤其是癌症。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。
本发明公开苯乙酰胺类衍生物的制备方法及医药应用。这些化合物可作为但不限于组蛋白去乙酰化酶抑制剂。本发明公开苯乙酰胺类衍生物可以单独使用也可以与其它药物或者药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起使用，适用于预防或治疗由细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、关联或伴随的病症。这些病症之一实施例为癌症。
本文所使用的术语“癌症”一般是指广泛的以细胞的失控性异常生长为特征的病症。
本发明的化合物预料可用以治疗各种癌症，包括但不限于：骨癌类，包括：尤因肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤等；脑和CNS肿瘤，包括：听神经瘤、神经母细胞瘤、神经胶瘤和其他脑肿瘤，脊髓肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、进展期结肠直肠腺癌；内分泌癌类，包括：肾上腺皮质癌、胰癌、脑垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤；胃肠癌类，包括：胃癌、食道癌、小肠癌、肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌；泌尿生殖器癌类，包括：翠丸癌、阴茎癌、前列腺癌；妇科癌类，包括：子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、阴部癌、妊娠滋养细胞肿瘤、输卵管癌、子宫肉瘤；头和颈部肿瘤类，包括：口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、正咽癌、鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌；血癌类，包括：儿童白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、发状细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、血浆细胞性白血病；骨髓癌血液病症，包括：骨髓分化不良症候群、骨髓增生性病症、再生障碍性贫血、范禾尼贫血、特发性巨球蛋白血症；肺癌类，包括：小细胞肺癌、非小细胞肺癌；淋巴癌类，包括：霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤型T一细胞淋巴瘤、周围T一细胞林巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤；眼癌类，包括：视网膜母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤、皮肤癌类，包括：黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌、软组织肉瘤类，例如：儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、卡波希肉瘤、泌尿系统癌症，包括：肾癌维尔姆斯肿瘤、膀肤癌、尿道癌和转移性细胞癌。
本发明所公开的化合物，可以用来治疗的癌症首先包括：乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头和颈部癌、肾、胃和脑癌。
本发明所公开的化合物，可以用来治疗的癌类首先为：皮肤型T-细胞淋巴瘤(CTCL)和周围T-细胞淋巴瘤。
可藉由本发明的化合物加以治疗的优选癌类为固态肿瘤和血液恶性疾病。
该化合物亦可用以治疗涉及、关于或与组蛋白脱乙酰基酶的调节异常相关联的病症。已有许多病症已知涉及或至少一部分藉由HDAC活性所调节，其中已知HDAC活性对于促使疾病发作扮演某种角色，或者该等征状已知或已显示可藉由HDAC抑制剂予以减羟。预期可藉由本发明的化合物加以治疗的此型病症包括但不限于下列：抗增生性病症(例如：癌症)；神经变性疾病，包括：亨廷顿病、聚谷氨酰胺病、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痈发作、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转张力不全、痉挛性斜颈和运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合征、弥漫性Lewy体疾病、进行性核上性麻痹、皮克病、颅内出血、原发性侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、肥大性间质性多神经病、视网膜色素变性、遗传性视神经萎缩、遗传性痉挛性截瘫、进行性共济失调症和Shy-Drager症候群；代谢性疾病，包括：2型糖尿病；眼部退化疾病，包括：青光眼、老年黄斑变性、虹膜红变性青光眼；炎性疾病和/或免疫系统病症，包括：类风湿性关苄炎(RA)、骨性关苄炎、青少年慢性关节炎、移植物抗宿主病、牛皮癣、哮喘、脊椎关苄病变、牛皮癣、克罗恩病、炎性肠病、结肠溃疡、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens综合征、多发性硬化症、强直性脊椎炎、膜性肾小球病、椎间盘性疼痛、全身性红斑狼疮；涉及血管新生的疾病，包括：癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎；心理病症，包括：双相性精神障碍、精神分裂症、躁狂症、抑郁和痴呆：心血管疾病包括；心力衰竭、再狭窄和动脉硬化；纤维化疾病，包括：肝纤维化、囊性纤维病和血管纤维瘤；感染性疾病，包括：真菌感染，例如：白色念珠菌、细菌感染、病毒性感染，例如：单纯疱疹、原虫感染，例如：疟疾、利什曼原虫感染、布氏锥虫感染、弓形体病和球虫病和造血性病症，包括：海洋性贫血、贫血和镰状细胞性贫血。
本发明所使用的术语“不被取代”是指无取代基或仅被氢取代。“被一个或多个取代基取代”是指其中的一个氢或多个氢原子被取代，取代基选自本发明所使用的部分术语定义如下：
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“烷基”当作一基团或一基团的部分时是指直链或者带有支链的脂肪烃基团。优先选择烷基为C1-C14的烷基；更优先选择为：C1-C10烷基；最优先选择为C1-C6，除非另有指明。直链或和带有支链的C1-C6烷基的实例包括，但不限于：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、特丁基、己基等。
“烷基氨基”包括单烷基氨基和二烷基氨基两种，除非另有指明。“单烷基氨基”是指：(烷基-NH)-的基团；“二烷基氨基”是指：((烷基)2N)-的基团。其中，烷基见本文有关定义。该烷基基团优先选择C1-C6的烷基基团。实例包括，但不限于：N-甲胺基、N-乙胺基、N-异丙胺基、N，N-(二乙基)胺基等。
“氨基烷基”是指：(氨基-烷基)-的基团。其中，烷基见本文有关定义。实例包括，但不限于：氨基乙基、1-氨基丙基、1-氨基丙基等。
“芳基氨基”包括单-芳基氨基和二-芳基氨基两种，除非另有说明。单-芳基氨基是指：(芳基-)NH-的基团；二-芳基氨基是指式(芳基)2N-的基团；芳基的定义见本文相关部分。
“酰基“包括(烷基-CO)-的基团和(芳基-CO)-的基团，除非另有说明。其中烷基或芳基均见本文中的有关定义。酰基的实例包括，但不限于：乙酰基、丙酰基、异丁酰基、苯甲酰基等。
“酰胺基“包括(烷基-CONH)-的基团和(芳基-CONH)-的基团，除非另有说明。其中，烷基或芳基均见本文中的有关定义。酰胺基的实例包括，但不限于：乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、苯甲酰胺基等。
“烯基”作为一基团或一基团的一部分时是指至少含有一个碳-碳双键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择具有C2-C14的烯基。C2-C12则更好；最为优先选择的是C2-C6的烯基。该基团可在其主链中含有多个双键且其构象可各自为E或Z。烯基基团的例子包括，但不限于：乙烯基、丙烯基等。
“链烯基”是指指至少含有一个碳-碳双键的直链烯基。其中，烯基见本文有关定义。C2-C12的链烯基为优先选择。
“烷氧基”是指(烷基-O)-的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等。
“烯氧基”是指(烯基-O)-的基团。其中，烯基见本文有关定义。C1-C6的烯氧基为优先选择。
“炔氧基”是指(炔基-O)-的基团。其中，炔基见本文有关定义。C1-C6的炔氧基为优先选择。
“烷氧羰基”是指(烷基-O-C(O))-的基团。其中，烷基见本文有关定义。优先选择的烷基基团为C1-C6烷基。其实例包括，但不限于：甲氧羰基、乙氧羰基等。
“烷基亚磺酰基”是指(烷基-S(O))-的基团。其中，烷基见本文有关定义。优先选择的烷基为C1-C6烷基基团。烷基亚磺酰基基团包括，但不限于：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等。
“烷基磺酰基”是指(烷基-S(O)2-O)-的基团。其中，烷基见本文有关定义。该优先选择的烷基为C1-C6烷基基团。其实例包括，但不限于：甲磺酰基、乙磺酰基等。
“烷基氨基羰基”是指烷基氨基-羰基基团。其中，烷基氨基见本文有关定义。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环或螺环之碳环。以3-9个碳原子组成的环为优先选择。实例包括，但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“环烷基烷基”是指环烷基-烷基基团。其中，环烷基和烷基部分见本文有关定义。单环烷基烷基基团包括，但不限于：环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基、环庚基甲基等。
“杂环烷基”是指至少含有一个选自N，S，O的杂原子的环烷基。优选含有1-3个杂原子。优选的环为3-14员环，更优先选择的环为4-7员环。杂环烷基包括，但不限于：吡咯烷基、二氢吡咯基、四氢吡咯基、二氢吡唑基、哌啶基、吗啉四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、四氢吡喃基等。
“杂环烯基”是指至少含有一个双键的杂环烷基。杂环烷基见本文有关定义。
“杂环烷基烷基”是指：(杂环烷基-烷基)-的基团。其中，杂环烷基和烷基部分见本文有关定义。杂环烷基烷基基团包括，但不限于：(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢硫代呋喃基)甲基等。
“杂烷基”是指直链或含有支链烷基的基团，并且在主链中，至少含有一个或多个选自S，O和N的杂原子。优先选择含有2-14个原子链。杂烷基包括，但不限于：醚类、硫醚类、烷基酯类，第二或第三烷基胺类、烷基亚磺酸类等。
“芳基”作为一基团或一基团的部分是指：(1)芳香性的单环或稠环；优先选择具有5-12个碳原子的芳香性碳环(环原子均为碳的环状构造)。芳基的实例包括，但不限于：苯基，萘基；(2)可以连接部分饱和的碳环，例如：苯基和C5-7环烷基或C5-7环烯基基团系互相稠合而形成一环状结构。实例包括，但不限于：四氢萘基，茚基或氢茚基等。芳基基团可被一个或多个取代基取代。
“芳基烯基”是指：(芳基-烯基)-的基团。其中，芳基和烯基见本文有关定义。示例性的芳基烯基基团包括，但不限于：苯基丙烯基等。
“芳烷基”是指：(芳基-烷基)-的基团。其中，芳基和烷基部分见本文有关定义。示例性的芳烷基基团包括，但不限于：苯甲基，苯乙基、1-萘甲基等。
“环烯基”是指非芳香性单环或多环环系。其至少含有一个碳-碳双键且每环优选具有5-10个碳原子。示例性的单环状环烯基环包括，但不限于：环戊烯，环己烯或环庚烯。环烯基集团可被一个或多个取代基取代。
“杂芳基”是指单环性或稠合的多环芳香杂环。优先选择含有一个或多个选自N，O或/和S的杂原子的5-7员芳香环。典型的杂芳基取代基包括实例，但不限于：呋喃基，噻吩基，吡咯，吡唑，三唑，噻唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，吲哚，苯并咪唑等。
“杂芳烷基”是指：(杂芳基-烷基)-的基团。其中，杂芳基和烷基部分见本文有关定义。示例性的杂芳烷基基团包括，但不限于：2-呋喃甲基、3-呋喃甲基、2-吡啶甲基等。
本发明包括通式(I)所表示的化合物及其可能的各种异构型式。包括：非镜像异构体、镜像异构体、互变异构体和“E”或“Z”构型异构体的几何异构体等。任何具有一定基础的化学工作者均可以分离出上述光学纯或者立体异构纯的化合物。
本发明包括通式(I)所表示的化合物及其可能的消旋体或/和镜像异构物/或/和非镜像异构物的混合物。
此外，通式(I)所表示的化合物在应用上也涵盖该化合物的溶剂化及非溶剂化型式。因此，各式均包括具有所指明构造的化合物，包括其水合及无水合型式。
除了通式(I)所表示的化合物的外，不同具体实施方案的HDAC抑制剂和/或DNA甲基转移酶抑制剂包括：药学上可接受的盐，前药和该等化合物的活性代谢物。和该等代谢物的药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。通式(I)所表示的化合物的药学上可接受的盐有两种形成形式：一是与酸形成的盐；另一是与碱或者碱金属形成的盐。与通式(I)所表示的化合物形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸和有机酸。合适的无机酸包括：盐酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂肪族、环脂肪族、芳香性、杂环羧酸和磺酸类有机酸；其实例包括但不限于：甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、甘氨酸、精氨酸、柠檬酸、反丁烯二酸、烷基磺酸、芳级磺酸等。与通式(I)所表示的化合物形成药学上可接受的盐的碱金属包括：锂、钠、钾、镁、钙、铝、锌等；与通式(I)所表示的化合物形成药学上可接受的盐的碱包括：胆碱、二乙醇胺、吗啉等。
“前药”是一种通式(I)所表示的衍生物，借助于在体内代谢的方式将其于活体内转化(例如：藉由水解，还原或氧化)成通式(I)所表示的化合物。例如，可以将通式(I)所表示的、含有羟基基团的化合物与酸反应制备成相应的酯。相应的酯即为前药，可以再活体内水解母体药物。适合来制备“前药”的酸包括但不限于：乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、草酸、水杨酸、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、亚甲基-双-β-羟基萘酸、龙胆酸、羟乙基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明所指的HDAC抑制剂包括IC50值为100μM或更低的那些化合物。
通式(I)所表示的化合物的给药方式可以是胃肠道给药也可以是非胃肠道给药。胃肠道给药：经口或经直肠。非胃肠道给药方式包括：皮下，肌肉，静脉内和皮肤内等途径。通常，通式(I)所表示的活性化合物，在给药时，可以使用药学上可接受的载体或稀释剂。
“治疗有效量”或“治疗量”均是指足以产生疗效的量。有效量可分一或多次给药。通常，有效量足以缓和、改善、稳定、减慢或延迟疾病的进一步发展。
本发明的化合物可单独使用，也可以与其它一种或者多种药物联合使用；或者与手术或者放疗联合使用；或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂做成一定的剂型给药。具体的剂型依据给药途径而定。
本发明的非肠道注射用药物配方包括药学上可接受的无菌水剂或非水溶液、分散剂、悬浮剂或乳化剂以及使用前才配成可注射的无菌水溶液的粉针剂。
若需要，并为了更有效的分布，可将本发明的化合物并至缓慢释放或目标传送系统，例如：聚合物基质，脂质体和微球体内。
口服给药的固态型剂型包括：胶囊，药锭，药片，粉末和颗粒。在这些固体剂型中，含有通式(I)所表示的活性化合物与至少一种惰性并且药学上可接受的赋形剂或载剂混合。这些赋形剂或载剂包括柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，例如：淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和水杨酸；b)结合剂，例如：羧甲基纤维素，褐藻酸盐，明胶聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶；c)崩解剂，例如：洋菜胶，碳酸钙，马铃薯或树薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；d)溶解延迟剂，例如：石蜡；e)吸收加速剂，例如：季铵化合物；f)湿润剂，例如：鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；g)吸附剂，例如：高龄土和皂土；和h)润滑剂，例如：滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固态聚乙二醇。
固态剂型的药锭，糖衣锭，胶囊，药片和颗粒可制备成具有涂层或外壳。
活性化合物亦可呈微胶囊形式给药。如需要，可具备一或多种上述提及的赋形剂。
用口给药的液态剂型包括药学上可接受的乳化剂、溶液、悬浮剂、糖浆等。除了活性化合物以外，该液态剂型可含有普遍用于此项技艺中的惰性稀释剂，例如：水或其他溶剂，稳定剂和乳化剂，例如：乙基醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲酸醇，苯甲酸苯甲酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(特别是棉籽，落花生，玉米，胚芽，橄榄，蓖麻和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯类等。
除了惰性稀释剂的外，口服组合物亦可包括：辅剂，例如：湿润剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，香料和调香剂。
悬浮液中，除了活性化合物的外，可含有悬浮剂，例如：乙氧化异硬脂基醇类，聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯等。
用于直肠或阴道给予的组合物优选为栓剂。制备可由将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体混合而得。
本发明化合物的局部给药用的剂型包括粉末，贴片，喷剂，油膏和吸入剂。活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和所需的任何防腐剂，缓冲剂或推进剂混合而得。
优先选择的剂量范围为每公斤体重每天约为0.01-300毫克。更优选的剂量范围为每公斤体重每天为0.1-80毫克。也可以选择适当的剂量每天多次分剂给药。
如同前述，本发明的化合物可抑制组蛋白去乙酰基酶。组蛋白去乙酰基酶的酶活性测定方法可用已知的方法加以测定(J.Biol.chem.，1990；265：171-74；Science，1996；272：408)。
本发明的化合物尤其是可以用来治疗肿瘤。可以用于治疗的肿瘤包括：乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头和/或颈癌、或直肠、胃和脑癌。此外，本发明的化合物可用以治疗对于其他化疗法治疗具有抗性的增生性疾病；及用以治疗高增生疾病，例如：白血病、牛皮癣等。
本发明的化合物也可用以治疗神经变性疾病和炎性疾病和/或免疫系统疾病。
通式(I)所表示的化合物可以用下面讨论的合成路线和合成方法来合成。所用原材料方便易得。但是，本发明所用的合成路线和合成方法，可以广泛应用于类似物的合成，只需要变换起始原材料即可。例如，在本文实例中没有详细描述的化合物的合成，只要把始原材料更换成相应目标化合物的起始原材料，依据化学常识，在有必要时稍为改变一下反应条件即可合成出所需要的目标化合物。
各具体实施方案的试剂可利用说明如下的反应途径或合成流程图，使用此项技艺中可得的技术，以可取得的起始原料加以制备。具体实施方案的特定化合物的制备详细说明于下列实施例中，但熟习此项技术者知道所说明的化学反应可适用于制备不同具体实施方案中的多其他试剂，例如：非示例化合物的合成可成功地藉由精通本领域的熟练技术人员显见的修饰加以施行，例如：藉由适当地保护干扰基团，藉由改变成该项技术中已知的其他适当的试剂，或藉由进行反应条件的例行性修饰。在有机合成中的适当保护基团的列表可参见T.W.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1981.或者，本文中揭示或此项技艺中已知的其他反应可被认定为具有用以制备各具体实施方案的其他化合物的适用性。
可用以合成化合物的试剂可根据此项技艺中已知的技术加以取得或制备。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏度。
各种起始原料和试剂均来自市售。供应商包括但不限于：Aldrich ChemicalCompany、Lancaster Synthesis Ltd等等。市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明。
玻璃器皿用烘箱干燥和/或加热干燥。反应用玻璃硅胶-60F254平板(0.25mm)(TLC)上进行跟踪。分析性薄层层析并以适当的溶剂比例(v/v)加以展开。以TLC上起始物质耗尽时为反应终点。
通常，后续处理是用反应所用的溶剂将反应液的体积增大一倍，然后用总体积的25％萃取溶剂来进行萃取三次，除非另有指明。将含产物萃取经无水硫酸钠脱水，再加以过滤于旋转蒸发器上，于减压之下将溶剂蒸发并注意溶剂于真空中的去除。最后，用快速柱层析分离得到目标化合物(J.Org.Chem.，1978；43：2923)。
1H NMR图谱是用Bruker仪器(300MHz或者400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用氯仿作为参照标准(7.25ppm)或四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。视需要，也可以使用其它NMR常用的溶剂。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。所有熔点均未经修正。
下面的实例仅仅是用来说明所发明的具体化合物的合成方法。但在合成方法上并没有任何限制。在下面未列出的化合物，也可以用与下面同样的合成路线与合成方法，选择适当的起始原材料、在有必要的地方稍加适当的常识性的反应条件调整即可加以制备。
在通式(I)中，当Z＝-CH＝CH-，并且X、Y分别连接到C5-或者C4-位上时，相应的化合物可以用合成路线1所示的方法来合成；例如，当R3＝H、X＝NH时，通式(I)中所示的化合物可以用反式-3-硝基-4-氯-肉桂酸与合适胺化合物(R1R2N-Q-YH)缩合，经过酯化、还原后，再与合适的醛缩合还原，最后将所得化合物制备成相应目标化合物-异羟肟酸。
合成路线1
Figure GPA00001099062900181
具体地说，当Z＝-CH＝CH-，R3＝H，并且X、Y分别连接到C5-或者C4-位上时，通式(I)所示的目标化合物(VIII)，合成路线1所示的方法来合成。反式-4-氯-3-硝基肉桂酸(II)在一种碱(例如：三乙胺)的作用下，在适当的溶剂内与合适的胺(III)反应可得(IV)。(IV)在酸(例如：硫酸)的催化下，与甲醇发生酯化反应而得(V)。化合物(V)在SnCl2的催化下将硝基还原成氨基，所得氨基化合物(VI)与醛发生缩合还原反应，得到关键中间体(VII)。在甲醇钠的作用下，关键中间体(VII)与盐酸羟氨反应，即得到所需要的目标化合物(VIII)。
合成路线2
Figure GPA00001099062900191
另外，通式(I)所示的化合物也可以用合成路线2所示的方法来合成。用合成路线1方法所合成的化合物(VI)与合适的酸(A′-COOH)、合适的酰氯(A′-COCl)或者合适的磺酰氯(A′-SO2Cl)在适当催化剂的作用下反应，得到化合物(IX)。化合物(VI)在适当的溶剂里，用合适的异氰酸酯(A′-NCO)或者合适的异硫氰酸酯(A′-NCS)处理得到化合物(XI)。同样地，化合物(XIII)也是通过用化合物(VI)与合适的酰基异氰酸酯(A′-CO-NCO)或者合适的酰基异硫氰酸酯(A′-CO-NCS)作用而得。化合物(IX)、(XI)和(XIII)在甲醇钠的作用下，与盐酸羟氨反应分别得到相应的目标化合物(X)、(XII)和(XIV)。
下面结合实例进一步阐明本发明的内容。目的在于让具备有本领域相关的基本知识的技术人员更加清楚的了解并实践本发明的具体内容。但是，本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实例。
实施例1
N-羟基-3-{4-[2-(二乙基氨基)乙硫醇基]-3-(苯丙基氨基)苯基}-丙烯酰胺(1)的制备。
步骤1
在搅拌下，将4-氯-3-硝基肉桂酸(1.14g，5mmol)悬浮于甲醇(70mL)中，的溶液中加入KOH(4.21g，75mmol)加入(二乙基氨基)乙硫醇(过量)。所得的溶液在-10℃到50℃下搅拌维持1-24小时。在-10℃到50℃下加浓盐酸调节溶液的pH至3.0-9.0。在20-80℃水浴下减压除去溶剂。加水100mL溶解残留物并调节pH至1-5，得黄色沉淀。收集沉淀物并以冷水洗涤两次后干燥。可得到黄色固体3-{4-[2-(二乙基氨基)乙硫醇基]-3-硝基苯基}丙烯酸(收率：定量)。TLC：Rf＝0.2(DCM∶MeOH＝9∶1)。HPLC：96.6％；tR＝(LC/PDA：Diamonsil C185μ150X4.6mm流速1.0mL/min，梯度10-100％B、20分钟；流动相A：H2O；流动相B：乙腈；UV254)：7.25分钟；MP：229.4℃-230.1℃。IR(cm-1)：3364、1680、1603、1465、936。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：10.77(1H，s)，8.51(1H，d，J＝1.6Hz)，8.07(1H，d，J＝1.6Hz)，7.88(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝16.0Hz)，6.73(1H，d，J＝16Hz)，3.59(2H，t，J＝4Hz)；3.15-3.27(6H，br)；1.22(6H，t，J＝7.2Hz)。MS(m/z)：324(MH)+。
步骤2
在3-{4-[2-(二乙基氨基)乙硫醇基]-3-硝基苯基}丙烯酸(1.74g，5.4mmol)和MeOH(25mL)的溶液中，加入浓硫酸(1.0mL)。将所得的溶液加热回流19小时。冷却后，减压除去溶剂，加100ml水溶解残留物，用氨水溶液调节pH值至9.0。收集沉淀物并以冷水洗涤两次后干燥。可得到黄色固体的-3-{4-[2-(二乙基氨基)乙硫醇基]-3-硝基苯基}丙烯酸甲酯。TLC：Rf＝0.75(DCM∶MeOH＝9∶1)；MP：57.4℃-59.1℃。HPLC：92.0％；tR＝(LC/PDA：Diamonsil C 185μ150X4.6mm流速1.0mL/min，梯度10-100％B、20分钟；流动相A：H2O；流动相B：乙腈；UV254)：9.74分钟；IR(cm-1)：2967，2926，1720，1639，1604，918。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.36(1H，s)，7.70(1H，d，J＝1.6Hz)，7.69(1H，d，J＝16.0Hz)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.27(1H，s)，6.51(1H，d，J＝16Hz)，3.83(3H，s)，3.12(2H，t，J＝8Hz)；2.83(2H，t，J＝8Hz)；2.64(4H，q，J＝7.2Hz)，1.07(6H，t，J＝7.2Hz)。MS(m/z)：339(MH)+。
步骤3
在搅拌下，将3-{4-[2-(二乙基氨基)乙硫醇基]-3-硝基苯基}丙烯酸甲酯(736mg，2.2mmol)的悬浮于(15mL)冰醋酸-甲醇溶液中，加入氯化亚锡(4.9g，21.7mmol)。将所得的溶液加热至0-100℃维持0.5-5小时并再冷却至室温。减压将溶剂除去。将饱和碳酸钠水溶液(20mL)和二氯甲烷(20mL)加至残留物中并搅拌10-120分钟。分出有机层并用MgSO4脱水。去滤MgSO4滤液减压浓缩成油状残物。柱层析分离可得产物：3-{3-氨基-4-[2-(二乙基氨基)]乙硫醇基苯基}丙烯酸酯甲酯，496.3mg。收率：73.9％。TLC：0.31(DCM∶MeOH＝9∶1)。MP：153.2℃-154.6℃。HPLC：98.5％；tR＝(LC/PDA：Diamonsil C185μ150X4.6mm。流速1.0mL/min；梯度10-100％B。12分钟。流动相A：H2O；流动相B：乙腈；UV254)：7.82分。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.56(1H，d，J＝16.0Hz)，7.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，s)，6.87(1H，dd，J＝8.0Hz和16.0Hz)，6.39(1H，d，J＝16.0Hz)，4.51(2H，s)，3.81(3H，s)，3.05(6H，m)，1.29(6H，t，J＝7.2Hz)；MS(m/z)：309(MH)+。
步骤4
在含有3-{3-氨基-4-[2-(二乙基氨基)]乙硫醇基苯基}丙烯酸甲酯(250mg，0.62mmol)中的乙腈溶液中(5mL)加入苯丙醛(108mg，0.8mmol)，搅拌均匀后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(636mg，3mmol)。在室温下，搅拌3-60小时。减压除去溶剂后，加水和乙酸乙酯。收集有机相、经干燥后，柱层析得到黄色油状物：3-{4-[2-(二乙基氨基)乙硫醇基]-3-(苯丙基胺基)苯基}丙烯酸甲酯，产率为86.6％(229mg)。TLC：Rf＝0.6(DCM∶MeOH＝9∶1)。HPLC：91％；tR＝(LC/PDA：Diamonsil C185μ150X4.6mm。流速1.0mL/min；梯度10-100％B。18分钟。流动相A：H2O；流动相B：乙腈；UV254)：9.90分钟。MS(m/z)：427(MH)+；
步骤5
在搅拌下，将甲醇钠(30％溶于甲醇)(2.72g，15.1mmol)加到含有3-{4-[2-(二乙基氨基)乙硫醇基]-3-(苯丙基胺基)苯基}丙烯酸甲酯(229mg，0.54mmol)和盐酸羟胺(750mg，10.8mmol)的甲醇(1.6mL)的溶液中。将反应混合物于室温之下5-50分钟后，加HCl-MeOH溶液调节pH值到7.0。真空除去溶剂后，柱层析得到产物：N-羟基-3-{4-[2-(二乙基氨基)乙硫醇基]-3-(苯丙基氨基)苯基}-丙烯酰胺(1)(5mg，2％)。TLC：Rf＝0.23(DCM∶MeOH＝9∶1)。HPLC：93.1％；tR＝(LC/PDA：Diamonsil C185μ150X4.6mm。流速1.0mL/min；梯度10-100％B。20分钟。流动相A：H2O；流动相B：乙腈；UV254)：8.16分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.68(1H，s)，9.00(1H，s)，7.17-7.37(6H，m)，6.77(1H，d，J＝8.0Hz)，6.72(1H，s)，6.40(1H，d，J＝16.0Hz)，5.45(1H，br)，3.20(2H，q，J＝6.4Hz)，2.86(2H，br)，2.69(3H，t，8.0Hz)，1.90(2H，m，3.2Hz)，0.92(6H，br)。MS(m/z)：428(MH)+。
实施例2-17
根据实施例1的方法，只要变换适当的起始原材料，即可以合成出广泛的各种各样的衍生物。实施例2-17是其中的一些代表性的例子(见表1)。
表1本发明实施例子1-17
Figure GPA00001099062900221
Figure GPA00001099062900231
Figure GPA00001099062900241
实施例18-35
另外，参考实施例1的方法，只要适当选择起始原材料，还可以合成出更加广泛的各种各样的衍生物，如表2所列的化合物就是其中的一些例子。
表2本发明代表化合物
Figure GPA00001099062900261
实施例36生物实验和药效学分析
HDACi的体外生物活性IC50测定方法
根据试剂盒说明书，于白色96孔板中进行HDACi体外活性测定，利用BIOMOL公司萤光底物进行HDACi体外抑制HDAC酶活性分析，筛选候选化合物并了解受试化合物的作用靶点。实验之前制作标准曲线：倍比稀释标准品从20μM至0.3125μM，并设置time zero孔，以优化实验条件和获取最佳激发光和发射光波长。实验设置空白对照，阴性对照，阳性对照(SAHA，4μM)和化合物5个剂量组(100μM、20μM、4μM、0.8μM、0.16μM)，反应溶液包括缓冲液(包含50mM Tris pH8.0，137mM NaCl，2.7mM KC1，1mM MgCl2，1mg/mL BSA)、受试化合物或阳性药、500nM HDAC8酶或600nM HDAC1酶、HDAC8酶用的200μM Flur de lys基质或HDAC1酶用的500nMFlur de lys通用底物混匀，随后于室温放置2小时，震摇；加入Flur de lys展开剂并使该反应于室温进行10分钟。简言之，底物的去乙酰化可使其对展开剂敏感，并产生荧光信号团(标记)。在多功能检测仪(Molecular Device Ultra Microplatedetection system，MD Group Ltd.)上以360nm激发荧光信号团并于460nm检测其发射光。
使用分析软件Prism 4.0自一系列数据之中产生IC50。代表性化合物的HDAC酶抑制结果显示于表3，这些数据表明本发明之化合物具有较强的体外特异性抑制HDAC酶的活性(见表3)。
肿瘤细胞抑制活性GI50值的测定
利用SRB法(磺酰丹明染色法，Sigma Pte Ltd)测定本发明之化合物体外实验对各系肿瘤细胞的半数生长抑制浓度。人类结肠癌细胞株((Colo205和HCT116)、人类乳腺癌细胞株MDA-MB231和MDA-MB435、人类肺癌细胞株A549、中国仓鼠卵巢细胞株CHO获自ATCC。将Colo205细胞培养于含2mM谷氨酞胺、5％FBS，1.0mM丙酮酸钠的RPMI 1640中。将A549和MDA-MB231细胞培养于含2mM L-谷氨酰胺、5％FBS的RPMI1640中。将MDA-MB435细胞细胞培养于含2mM L-谷氨酰胺、5％FBS的DMEM中。将HCT116细胞培养于含2mML一谷氨酰胺、5％FBS的IMEM中。CHO细胞培养于CHO专用培养基，作为正常细胞毒性对照。将A549和Colo205细胞接种于96孔板，100μL/孔，每孔分别为2000和5000个细胞。将MDA-MB435，HCT116，MDA-MB231，CHO细胞接种于96孔板，每孔为6000个细胞，将96孔板于37℃，5％CO2，100％相对湿度培养箱预培养24小时，使细胞贴壁。
在每种细胞株的time zero对照孔加入50μL预冷的50％(质量/体积)TCA固定细胞。其他孔加入不同浓度的化合物100μL(终浓度为0.1μM，1μM，5μM，10μM)作用不同的时间长度(24h，48h，72h)，每个药物浓度每个时间点设3个复孔，并设空白对照(细胞培养液，不含细胞)、无药对照孔(不加药物，加等量完全培养基)、阳性药对照(SAHA)和正常细胞对照(CHO)，置于37℃、5％CO2培养箱在全湿(100％相对湿度)条件下培养48h。于培养液液面上加入50μL预冷的50％(质量/体积)TCA固定细胞。然后在4℃中放置1h，弃上清，各孔用去离子水洗涤5遍，以去除TCA和血清蛋白等。在空气中干燥后，每孔加足够量的0.4％SRB(用1％乙酸配制)约100μL，室温放置20～30min。弃去各孔内液体，快速用1％乙酸洗涤5遍，去除未结合的染料，直到未结合的染料漂洗干净。空气中干燥直到看不见湿气后，用200μL Tris base溶解，在平板振荡器上振荡5min或用Tip头上下击打混匀，并在多功能仪上(M5detection system，MD Group Ltd.)测定，690nm空白对照调零，检测波长为565nm。
使用XL-fit绘制剂量反应曲线以测定其GI50值。
代表性化合物的肿瘤细胞抑制活性的结果见表3。这些数据指出本发明的化合物对于多种肿瘤细胞生长的抑制具有高度活性，尤其是结肠癌细胞系，并且对正常细胞毒性较低。
表3本发明酶抑制活性与对肿瘤细胞抑制活性部分数据
序号.   IC50(nM)HDACs   IC50(nM)HDAC6   GI50(μM)MDAMB435 GI50(μM)HL-60 GI50(μM)Colo205 GI50(μM)HCT116 GI50(μM)SKOV-3 GI50(μM)BXPC-3
  1   98   627   3.33   3.52   5.68   0.78   4.57   15.00
  2   21   578   3.10   3.51   4.23   3.99   5.46   6.89
  3   19   653   2.6   1.98   2.95   3.65   2.58   14.52
  4   ＞100   357   Ia ia ia ia ia   Ia
  5   86   313   3.56   1.63   2.00   2.02   0.70   95.43
  6   35   275   1.95   1.32   2.28   0.78   2.81   4.33
  7   ＞100   350   Ia ia ia ia ia   Ia
  8   95   800   16.55   15.23   10.63   13.86   15.64   15.98
  9   ＞100   295   Ia ia ia ia ia   Ia
  10   55   200   10.23   15.69   17.56   18.23   16.85   19.86
  11   ＞100   247   Ia ia ia ia ia   Ia
  12   ＞100   310   Ia ia ia ia ia ia
  13   96   313   5.96   4.31   5.63   2.56   3.82   97.68
  SB939   18   488   2.65   0.645   2.409   1.355   5.25   6.78
  SAHA   58   100   4.10   2.00   3.15   1.52   3.56   5.68
本发明化合物在小鼠肝微粒体代谢清除率
将10mM的阳性对照药verapamil和化合物均作200倍稀释，设置6个反应时间段(分别为0min，5min、15min、30min、45min、60min)，每孔作三个复孔。实验设置time zero对照孔和阴性对照(不含孵育液，no enzyme)，每个化合物和阳性药均设置两个阴性对照浓度(分别为5μM和2.5μM)。已稀释的阳性药和化合物分别与预热至37℃的孵育液(用Milli-Q超纯水配制，内含100mM磷酸钾缓冲液、NADPH溶液B、NADPH溶液A和小鼠肝微粒体)混匀，置37℃，10min。在另一96孔板(称检测板)对应每孔里先加好100μL终止液(80％乙腈+20％DMSO，均为HPLC级别)。依次在反应时间点0min，5min、15min、30min、45min、60min，从对应孔里取50μL至检测板里的终止液击打混匀，置冰上；然后分别从阴性对照孔里取50μL至检测板对应孔的终止液击打混匀，置冰上，盖上盖。4℃离心，2000rpm，15min，每孔取100μL上清液进行LC/MS分析(或在LC/MS分析前置4℃保存)。使用分析软件：Prism4.0，根据数据计算化合物的残余量％remaining，并根据软件方程y＝y0e(-kT)制作％remaining对应时间曲线，利用软件计算化合物的t1/2。结果将以TOP，K，t1/2(min)，R2值和％remaining对应时间曲线呈现。
结果见表4，这些数据证实本发明之化合物具有较好的代谢稳定性。
表4
Figure GPA00001099062900291
Figure GPA00001099062900301
组蛋白H3乙酰化分析
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制的特征是组蛋白的乙酰化程度提高。组蛋白乙酰化-包括：H3，H4和H2A的乙酰化水平的测定，可用Western-blot法来进行。取约1.5x10′个细胞/10公分盘的Colo205细胞接种于前述的培养基中，培养24小时并随后以终浓度为0.1，1，5和10μM的HDAC抑制剂加以处理.经24小时的后，收集细胞并根据Sigma哺乳动物细胞溶解套组的说明加以溶解。以BCA法(Sigma Pte Ltd)将蛋白质浓度加以定量。使用4-12％双一tris SDS-PAGE胶体(Invitrogen Pte Ltd)分离蛋白质溶解物并将其转移至PVDF膜(BioRad Pte Ltd)上。将该膜分别使用对乙酰化H3、乙酰化H4或乙酰化H2A具专一性的第一抗体(Upstate Pte Ltd)加以探测。根据制造商的说明使用检测抗体：与HRP结合的山羊抗兔抗体(Pierce Pte Ltd)。从膜上去除检测抗体的后，将用以检测HRP的增强性化学冷光基质(Pierce Pte Ltd)加至膜上。去除该基质后，将该膜在x一光底片(Kodak)上曝露1秒钟--20分钟。使用x一光底片处理机使光底片显影。使用[UVP Bioimaging软件(UVP，Inc，Upland，CA)分析在显像底片上的每个横带的密度.再将该数值对照相对应样品内的肌动蛋白的密度加以标化以获知该蛋白质的表达。
结果证实本发明的化合物可抑制组蛋白去乙酰化酶，因而造成乙酰化组蛋白的蓄积。
本发明化合物的体内抗肿瘤活性：
选择体外活性强，低毒的部分化合物用来测定在小鼠体内的最大耐受剂量(MTD)。本发明的化合物在体内的抗肿瘤活性是在人癌裸鼠异体移植肿瘤的模型上进行测定的，探索受试化合物产生药效作用的给药剂量、给药途径、给药频率和周期。
取5-6周龄雌性BALB/C裸鼠，体重约18-20克，饲养。建造人癌裸鼠异体移植性肿瘤模型：人结肠癌细胞株colo205、人类乳腺癌细胞株MDA-MB435、人类肺癌细胞株A549来自ATCC，培养，将单层培养的肿瘤细胞消化脱壁后，收集并重悬于不含血清的培养液，调整到浓度5×106/0.2mL，放于冰盒中携至动物房，直接用带6号针头的注射器取0.2mL细胞悬液移植于裸鼠左腋窝后方肩胛部皮下，5×106/0.2mL/只，每2-3天测一次成瘤体积，两周后选择肿瘤生长旺盛且无溃破的荷瘤裸鼠，在无菌条件下，取出肿瘤，将瘤组织剪成直径约2-3mm接种于裸鼠左腋窝后方肩胛部皮下，传三代后，当肿瘤体积生长至100mm3时去掉瘤块过大或过小的裸鼠随机分组给药。
随机分5个组，包括阴性对照组(溶媒)，阳性对照组(SAHA，4mg/kg)，高中低三个剂量的治疗组(分别为20mg/kg，12mg/kg，4mg/kg，其中高剂量低于MTD)，每组8只裸鼠，其中阴性对照组为16只，腹腔注射给药，每周一次，连续4周。期间每3天检测动物体重，瘤体积并记录动物死亡数。末次给药后24小时处死动物，测量肿瘤体积大小、瘤重、裸鼠体重，绘制肿瘤体积生长曲线、裸鼠体重生长曲线和肿瘤抑制率，动物死亡率，计算相对肿瘤增殖率T/C(％)，根据公式T/C(％)＝TRTV/CRTV*100％。(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV，相对肿瘤体积RTV＝Vt/V0，其中V0为分组给药时肿瘤体积，Vt为给药后肿瘤体积)。本发明之化合物的体内抗肿瘤药效的相对肿瘤增殖率T/C(％)≤50％，并且差异有统计学意义，具有明显药效作用，见表5。
表5裸鼠肿瘤模型上抑瘤率
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (23)

1.一种具有下列结构通式（Ⅰ）化合物，
Figure FDA00003477110800011
其中，
A选自：H、硝基、氨基、C1-C10烷基、C2-C12链烯基、C1-C10卤代烷基、C2-C12卤代烯基、C2-C14杂烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基C1-C10烷基、C2-C12烯氧基、C1-C6炔氧基、C1-C10烷基氨基、C1-C10氨基烷基、C1-C10烷基氨基羰基、C1-C10烷基羰基、C5-C12芳基羰基、C5-C12芳基C1-C10烷基，C3-C9环烷基C5-C12芳基、C5-C7杂芳基、C3-C14杂环基；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代；这些取代基包括：卤素、=O、-CF3、C1-C10烷基、C2-C12链烯基、C1-C6链炔基、羟基、C1-C10羟烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基C1-C10烷基；
X选自：亚甲基、-O-、-S-、-NR7-、-CO-NR7-、-NR7-CO-、-SO2NH-、-NH-SO2-、或者共价键；若X选自-NR7-时，A不为杂环芳基或杂环烯基；
Y选自：-O-、-S-和-NH-；X和Y分别连接到苯环上的C3、C4或C5位上；
Q选为：-(CR8R9)n-、-(CR8R9)n-X-(CR10R11)m-；
n和m分别为：1、2、3、4、5或者6；
Z为C2-C6链烯基；
R1和R2独立选自：H、C1-C10烷基、C2-C12链烯基、C1-C10卤代烷基、C2-C12卤代烯基、C2-C14杂烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基C1-C10烷基、C2-C12烯氧基、C1-C6炔氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C10氨基烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷基氨基羰基、C1-C10烷基羰基、C5-C12芳基羰基；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基包括：卤素、=O、=S、-CF3、-OCF3、C1-C10烷基、C2-C12链烯基、C1-C6链炔基、羟基、C1-C10羟烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基C1-C10烷基、C2-C12烯氧基、C1-C6炔氧基、氨基、C1-C10烷基氨基；
R3为H、硝基、氨基、烷基和卤素；
R7独立选自：H、C1-C10烷基、C2-C12链烯基、C1-C10卤代烷基、C2-C12卤代烯基、羟基、C1-C10羟烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基C1-C10烷基、C1-C10烷氧基C5-C12芳基、C2-C12烯氧基、C1-C6炔氧基、C3-C9环烷氧基、C3-C9杂环烷氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、氨基C1-C10烷基、酰胺基、COOH、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷基氨基羰基、C1-C10烷基羰基、C5-C12芳基羰基；在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代，这些取代基包括：卤素、=O、=S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、C1-C10烷基、C2-C12链烯基、C1-C6链炔基、C1-C10卤代烷基、C2-C12卤代烯基、C1-C6卤代炔基、羟基、C1-C10羟烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基C1-C10烷基、C2-C12烯氧基、C1-C6炔氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基C1-C10烷基、－COOH、-COR5、-SH、-SR6、-OR6、C1-C10烷基羰基和C5-C12芳基羰基；
各个R5、R6、R8、R9、R10和R11独立选自：H、C1-C10烷基、C2-C12链烯基、C1-C10卤代烷基、C2-C12卤代烯基、羟基、C1-C10羟烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基C1-C10烷基、C1-C10烷氧基C5-C12芳基、C2-C12烯氧基、C1-C6炔氧基、C3-C9环烷氧基、C3-C9杂环烷氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、氨基C1-C10烷基、酰胺基、COOH、C1-C10烷氧羰基、C1-C10烷基氨基羰基、C1-C10烷基羰基和C5-C12芳基羰基；
其中，上述C1-C6炔氧基、C1-C6链炔基、C1-C6卤代炔基均不包括C1；
或者其药学上可以接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，A选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷基羰基和C5-C12芳基羰基，在以上基团中，各自可不被取代或被一个或多个取代基取代；这些取代基包括：卤素、=O、-CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6链炔基、羟基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基；其中，所述C1-C6链炔基不包括C1。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自：-NR7-、-CO-NR7-、-SO2NH-；若X选自-NR7-时，A不为杂环芳基或杂环烯基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自：-NH-、-CONH-、-NR7-或者一个共价键，其中R7基团选自：甲基、乙基、2-羟基-乙基、丙基、3,3-二甲基丁基、丁基、戊基、烯丙基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，A-X-选自：氨基、硝基、氟、氯、甲胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、戊胺基、己胺基、2-二乙基氨基-乙基胺基、3-羟基-丙基胺基、3-甲氧基-丙基胺基、3-异丙氧基-丙基胺基、2，2-二甲基-丙基胺基、3-二甲基氨基-丙基胺基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基胺基、4-二甲基氨基-丁基胺基、芳基、杂环芳基，环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y选自：-O-、-S-或-NH-。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q为C1-C10烷基或C1-C10链烯基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q为-CH2CH2-。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z为C2-C4链烯基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z为-CH=CH-，构象为E构形。
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2独立选自:C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C2-C14杂烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C6链炔基；其中，所述C1-C6链炔基不包括C1。
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2基为:甲基、乙基、2-羟基-乙基、丙基、3,3-二甲基丁基、丁基、戊基、烯丙基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X和Y分别连接于环C5和C4位上。
14.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X和Y分别连接于环C4和C5位上。
15.根据权利要求1所述的化合物，其选自：N-羟基-3-{4-[2-(二乙基氨基)乙硫醇基]-3-(苯丙基胺基)苯基}-丙烯酰胺、N-羟基-3-{4-[2-(二乙基氨基)乙硫醇基]-3-(戊基氨基)苯基}-丙烯酰胺、N-羟基-3-{4-[2-(二乙基氨基)乙硫醇基]-3-(丙基氨基)苯基}-丙烯酰胺、N-羟基-3-{4-[2-(二乙基氨基)乙硫醇基]-3-(乙酰基氨基)苯基}-丙烯酰胺、N-羟基-3-{4-[2-(二乙基氨基)乙硫醇基]-3-(硝基)苯基}-丙烯酰胺或N-羟基-3-{4-[2-(二乙基氨基)乙硫醇基]-3-(苄基胺基)苯基}-丙烯酰胺或者其药学上可以接受的盐。
16.一种药物组合物，含有权利要求1-15中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
17.权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用。
18.权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备治疗细胞增殖和/或血管新生的破坏所导致、关联或伴随的病症的药物中的应用，所述病症选自：增生性病症；神经变性疾病；代谢性疾病；眼部退化疾病；炎性疾病和/或免疫系统病症；涉及血管新生的疾病；心理病症；心血管疾病；纤维化疾病：感染性疾病；以及造血性病症。
19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述病症选自：亨廷顿病、聚谷氨酰胺病、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫发作、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转张力不全、痉挛性斜颈和运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合症、弥漫性Lewy体疾病、皮克病、颅内出血、原发性侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、肥大性间质性多神经病、视网膜色素变性、遗传性视神经萎缩、遗传性痉挛性截瘫、进行性共济失调症和Shy-Drager症候群;2型糖尿病；青光眼、老年黄斑变性、虹膜红变性青光眼；类风湿性关节炎(RA)、骨性关节炎、青少年慢性关节炎、移植物抗宿主病、牛皮癣、哮喘、脊椎关节病变、牛皮癣、克罗恩病、炎性肠病、结肠溃疡、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens综合征、多发性硬化症、强直性脊椎炎、膜性肾小球病、椎间盘性疼痛、全身性红斑狼疮；癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎；双相性精神障碍、精神分裂症、躁狂症、抑郁和痴呆；心力衰竭、再狭窄和动脉硬化；肝纤维化、囊性纤维病和血管纤维痛；真菌感染疾病、细菌感染疾病、病毒性感染疾病；疟疾、利什曼原虫感染疾病、布氏锥虫感染疾病、弓形体病和球虫病；贫血。
20.根据权利要求19所述的应用，其特征在于，所述贫血为海洋性贫血或镰状细胞性贫血。
21.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述增生性病症为癌症。
22.权利要求1-15中任一项所述的化合物用于制备抑制组蛋白去乙酰化酶活性和/或抑制DNA甲基转移酶活性的药物中的应用。
23.根据权利要求22所述的应用，其中，所述组蛋白去乙酰化酶是I类组蛋白去乙酰化酶。
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