JPH04503074A - リポキシゲナーゼ阻止化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はリポキシゲナーゼ酵素を阻止する化合物、並びにこれら化合物を含有す る医薬組成物に関するものである。より詳細には、本発明はりボキシゲナーゼ酵 素を阻止する成る種のアリール−、アリールアルキル−および−アリールシクロ プロピル−Ｎ−ヒドロキシ尿素化合物、並びにこれら化合物を含有するアラキド ン酸カスケードの生成物によって媒介される疾病を処置するための医薬組成物に 関するものである。 発明の背景 リポキンゲナーゼは、アラキドン酸の酸化を触媒する種類の酵素である。酵素５ −リポキシゲナーゼはアラキドン酸を５−ヒドロベルオキシエイコサテトラエノ イック酸（５−ＨＰＥＴＥ）まで変換する。これらは、最終的に　５−ヒドロキ シエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）および重要な種類の媒介物、すなわち ロイコトリエン（ＬＴ）を生成する代謝経路における第１過程である。同様に、 １２−および１５−リポキシゲナーゼはアラキドン酸をそれぞれ１２−および１ ５−　ＨＰ　Ｅ　Ｔ　Ｅまで変換する。１２−ＨＰＥＴＨの生化学的還元は＋２ −ＨＥＴＥを生成する一方、＋５−ＨＰＥＴＥはリボキシンとして知られた種類 の生化物剤の先駆体である。 各種の整理作用がアラキドン酸のりポキシゲナーゼ代謝で小するこれら生成物に 関連し、これらは各種病状における媒介物として示唆されている。たとえば、Ｌ ＴＣ４およびＬＴＤ４はインビトロにおけるヒト気管の有力な収縮剤であり、こ れら物質を喘息でない志願者にエアロゾル投与すれば気管支収縮を誘発する。Ｌ ＴＢ４および５−　ＨＥ　Ｔ　Ｅは、たとえば多形核白血球のような炎症性細胞 の有力な走化性因子である。さらに、これらは慢性関節リューマチ症の患者の滑 液にも見出されている。ロイコトリエンの生理活性はルイスおよびオースチンし たがって、リポキシゲナーゼ酵素は喘息、アレルギー、関節炎、乾癖、炎症性胃 腸病、痛風、成人呼吸困難症候群、外生毒素シタツクおよび炎症の媒介物の生合 成に重要な役割を演する。これら酵素を阻止すれば、これら病気状態に関与する 生化学経路が遮断される。 背景技術 リポキシゲナーゼ酵素の阻止剤である化合物は、従来技術から比較的債かしか知 られていない。当業）で知られたりポキシゲナーゼ阻止剤としては次のものがあ る二テラオ等に係る１９８３年１月！り日付米国特許第４．３０．１１７５号に 開示されたＡＡ−８６１、すなわちＳ−リポキシゲナーゼ阻止剤；１日４年１０ 月１？日付公開のイリクラ等に係るヨーロッパ特許出願第Ｈ１，８０６号に開示 されに５−リポキシゲナーゼ阻止剤であるピラゾロピリジン；Ｅ、　Ｊ、Ｃｏｒ Ｂ等ＬＡｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｅｃ、、１０８．　１５１１Ｎ１９８４）および １０４年４月　４日は公開のネルソンに係るヨーロッパ　特許出願第１０４；１ ０号に開示された５−リポキシゲナーゼ阻止剤であるアラキトニルヒドロキシア ミン酸；　Ｒｓｄｓｔｒｋ等ＦＥＩＳ　Ｌｔ目、。 ｔｉｌｌ、　ＨＨ１９８Ｇ）に開示された５−および１２−リポキシゲナーゼの 阻止剤であるａｌＦ　７５５Ｃ；　Ｍａｔｒｔｓ＠　Ｐｒ１Ｉｓ　Ｉｓｓ＋１ｉ ａｓ、１９゜（１００）に開示された５−および１５−リポキシゲナーゼの阻止 剤であるノルジヒドログアリアレチン酸；　Ｃｏ５ｔｓ、　Ｔｏｔｌｕｆｆ轟１ ＋＊１ｒｘｃｌ　７０．　Ｐｒ＋ｓｌ＊　１ｓｅｄｉａｓ　ｓａｄ　Ｌｔｗｋｏ 目１ｅａｔｓ″８４に開示された５−リポキシゲナーゼ阻止剤である　ＲＥマー ５９０１　；　１００年！２月１９日付公開のハシズモ等に係るヨーロッパ特許 出願第１２８、３７４号に開示された５−リポキシゲナーゼ阻止剤であるキノリ ンＮ−オキシド；並びにＷ畠１ｋｔｒ、　Ｐｈ５ｒｔ　Ｉ’ｂｓｒ＋ｓ昌ｃｏ１ ．。 ３１、　７７８＋１９７９）に開示されたベノキサブロフェン。 発明の要点 本発明の化合物はりポキシゲナーゼ酵素の阻止剤として予想外の活性を有し、ロ イコトリエン類Ｂ４　、Ｃ４、Ｄ４およびＥ４の生合成を減少させる。これら化 合物およびこれら化合物を含有する組成物は、病気状態がロイコトリエンＢ４　 、Ｃ４。 Ｄ　およびＥ４により媒介される哺乳動物において病気状態の装置に悠揚である 。 本発明の化合物は構造式Ｘ： ［式中、Ａは１〜６個の炭素原子を育するアルキレン、２〜１２個の炭素原子を 有するアルケニレン、−（ＣＨ，）、−０−（ＣＨ，）、−（ここでｍ―晦びｎ は独立して０および１〜６の整数から選択される）、−０−（ＣＨ，）ｌ−（こ こでｍは上記の意味を有する）および二価の基として構造式：（ここでＸは存在 しないか或いは１〜４個の炭素原子を有する二価のアルキレンであり、Ｙは存在 しないか或いは１〜４個の炭素原子を育する二価のアルキレンであり、Ｒおよび Ｒ４は独立して水素もしくはアルキルから選択され、Ｒ５およびＲ６は独立して 水素、アルキルもしくはハロゲンから選択される）の基よりなる群から選択され る二価の基である］を有する。 Ａｒは基： よりなる群から選択され、ここで２は酸素、硫黄および−ＮＲ’から選択され、 ただしＡが式：の基であればＡｒは式： の基である。 Ｒ７はアルキル、シクロアルキル、炭素環式アリール炭素環式アラルキル、複素 環式アリールおよび複素環式アラルキルよりなる群から選択される。 Ｒ８は独立してハロゲン、シアハヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、ア ルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、 シクロアルキル、炭素環式アリール、炭素環式アリールオキシ、炭素環式アロイ ル、炭素環式アラルキル、炭素環式アラルケニル、炭素環式アラルコキシ、炭素 環式アリールチオアルコキシ、炭素環式アラルコキシアルキル、炭素環式アリー ルチオアルコキシアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルより なる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基である。これらはざらに ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロ置換アルキル、Ｇ −（ＣＨ２）、Ｃ（０）Ｒおよび−（ＣＩ−ｆ２）　ｐＮＨＣ（０）Ｒ１０はア ルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび炭素環 式アリールよりなる群から選択されるｊよりなる群から選択される置換基によっ て置換することもできる。 Ｒ９は水素、アルキル、炭素環式アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコ イル、炭素環式アロイルおよびヘテロアロイルよりなる群から選択される。 基ＲおよびＲ２は独立して水素、置換アルキル、置換炭素環式アラルキルおよび 置換シクロアルキルから選択され、ここで各置換基はアルコキシ、ハロ、シアノ 、アミノ、カルホキＧ シル、ヒトｏ：＋’ｙ、−Ｃ（０）Ｒ、−ＱＣ（０）Ｒ１０および−ＮＨＣ，（ ０）Ｒよりなる群から選択され、ＲｌＯはアルキル、アルコキシ、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノおよび炭素環式アリールよりなる群から選択され る。 Ｍは水素、医薬上許容しうる陽イオン、および医薬上許容しうる代謝的に開裂し うる基から選択される。 さらに本発明の範囲には、上記化合物の医薬上許容しつる酸付加塩も包含される と考えられる。 本発明の他面においては、さらにリポキシゲナーゼ酵素および関連する障害を阻 止する医薬組成物も提供され、これらは処置を必要とする哺乳動物、好ましくは ヒトに式ｌの化合物を投与することを特徴とする。 詳細な説明および好適実施例 本明細書および請求の範囲の全体にわたり使用される場合、次の用語は下記の定 義を育する。 「アルキル」という用語は１〜１２個の炭素原子を有する直鎮および分枝鎖の飽 和炭化水素基を意味する。この種の基の代表例はメチル、エチル、ｎ−プロピル 、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどで ある。 ここに使用する「アルケニル」という用語は２〜１２個の炭素原子を有し、さら に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素基 を意味する。この種の基の代表例はエチニル、！−プロペニル、２−プロベニル 、２−メチル−１〜プロペニル、　１−ブテニル、２−ブテニルなどである。　 ここに使用する「アルコキシ」という用語は、親分子の残部に酸素原子を介し結 合した上記のアルキル基を意味する。 この種の基の代表例はメトキシ、エトキシ、インプロキシ、ｎ−ブトキシ、１ｅ ｅ−ブトキシ、インブトキシ、ｔ−ブトキシなどである。 ここに用いる「アルコキシアルキル」という用語はアルキル基に結合した上記の アルコキシ基を意味し、限定はしないがメトキシメチル、エトキシメチルなどを 包含する。 ここで用いる「アルコキシアルコキシアルキル」という用語はアルキル基に結合 したアルコキシに結合するアルコキシ基を意味し、限定はしないがメトキシエト キシメチル、エトキシエトキシメチルなどを包含する。 ここで用いる「アルキレン」という用語は１〜６信の炭素原子を有する二価の直 鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素連鎖結合基を意味する。この種の基の代表例は メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、２−メチルトリメチレン および２．２−ジメチルトリメチレンである。 ここで用いる「アルキレンオキシアルキレン」という用語は−（ＣＨ）　Ｏ（Ｃ Ｈ２）　１１−を意味し、ここでｍおよびｎａ は独立して１〜６から選択される。 ここで用いる「オキシアルキレン」という用語は一〇（ＣＨ２）１１−を意味し 、ここでｍは上記の意味を育する。 ここで用いる「アルケニレン」という用語は２〜６個の炭素原子を有する少なく とも１個の炭素−炭素二重結合を持った二価の直鎮もしくは分枝鎖を意味する。 この種の基の代表例はエテニレンおよびプロペニレンである。 ここで用いる「炭素環式アリール」という用語は、融合したもしくは融合してな い芳香族環素を有する置換もしくは未置換の単環式もしくは多環式芳香族炭素環 式基を意味し、限定はしないがフェニル、ナフチル、ビフェニル、トリフェニル などを包含する。置換基はアルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、ヒドロキ シ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジ アルキルアミノアルキルなどから選択される。 ここで用いる「ヘテロアリール」という用語は酸素、硫黄および窒素よりなる群 から独立して選択される１個、２個もしくは３個の異原子を持った置換もしくは 未置換の５−もしくは６−員環の芳香族基を意味し、さらに芳香族複素環が１個 もしくは２個のベンゼン環に融合した二環式基をも包含する。この種の基の代表 例はピリジル、チェニル、フリル、インドリル、ピラジニル、インキノリル、キ ノリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル 、カルバゾリルなどである。置換基はアルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル 、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ１．アミノアルキル、アルキルアミノ アルキル、ジアルキルアミノアルキルなどから選択される。 ここで用いる「炭素環式アラルキル」という用語はアルキル基に結合した上記の 炭素環式アリール基を意味し、限定はしないがベンジル、フェニルエチル、ナフ チルメチルなどを包含する。 ここで用いる「炭素環式アラルケニル」という用語はアルケニル基に結合した炭 素環式アリール基を意味し、限定はしないがシンナミル、フェニルプロペニルな どを包含する。　ここで用いる゛ｆ炭素環式アラルコキシ」という用語は、アル コキシ基に結合した炭素環式アリール基を意味する。 「チオアルコキシ」という用語は、親分子に硫黄原子を介しここで用いる「炭素 環式アリールチオアルコキシ」という用語は、チオアルコキシ基に結合した炭素 環式アリール基を意味し、限定はしないがベンジルチオメトキシおよびナフチル チオメトキシを包含する。 ここで用いる「炭素環式アラルコキシアルキル」という用語は、アルキル基に結 合した上記の炭素環式アラルコキシ基を意味し、限定はしないがベンジルオキシ メチルなどを包含する。 ここで用いる「炭素環式アリールチオアルコキシアルキル」という用語は、アル キル基に結合した上記の炭素環式アリールチオアルコキシ基を意味する。 ここで用いる「アルコイル」という用語は、親分子にカルボニル基を介し結合し た上記のアルキル基を意味する。 ここで用いる「炭素環式アロイル」という用語は、親分子にカルボニル基を介し 結合した上記の炭素環式アリール基を意味する。 ここで用いる「ヘテロ７０イル」という用語は、親分子にカルボニル基を介し結 合した上記のへテロアリール基を意味する。 ここで用いる「炭素環式アリールオキシ」という用語は、親分子に酸素原子を介 し結合した上記の置換もしくは未置換の炭素環式アリール基を意味する。この種 の基の代表例は４−アセチルフェノキシ、フェノキシ、　１−ナフトキシ、２− ナフトキシなどである。 ここで用いる「シクロアルキル」という用語は３〜８個の炭素原子を育する飽和 および不飽和の環式もしくは二環式基を意味する。この種の基の代表例はシクロ プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、２ −クロルシクロヘキシルなどである。 ここで用いる「ハロ」および「ハロゲン」という用語は元素としての弗素、塩素 、臭素および沃素から誘導された基を意味する。 「ハロ置換」という用語は１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換された上記の 基を意味し、これらはさらに上記したようにＩＩＩ換することもできる。この種 の基の代表例はクロルメチル、トリフルオロメチル、２．２．２−トリクロルエ チル、２．２−ジクロル−１−ヒドロキシブチルなどである。 「医薬上許容しうる塩」という用語は比較的無毒性の無機もしくは有機酸付加塩 および本発明の化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を意味する。こ れら塩は、化合物の最終的な単離および精製に際しその場で製造することができ 、°或いは別途に遊離塩基を適する有機もしくは無機酸と反応させることにより 製造することもできる。代表的な塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、 重硫酸塩、酢酸塩、修酸塩、バレリン酸塩、オレイン酸塩、バルミチン酸塩、ス テアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸 塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル 酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩な どを包含する。代表的なアルカリもしくはアルカリ土類金属塩はナトリウム塩、 カルシウム塩、カリウム塩およびマグネシウム塩などを包含する。塩形成につき 利用しうるアミノ基の個数に応じ、本発明の塩はペルーＮ−塩とじうることも当 業者には了解されよう。 ここで用いる「医薬上許容しうる陽イオン」という用語は、たとえばナトリウム 、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびア ルカリ土類金属に基づく無毒性の陽イオン、並びに無毒ｐアンモニウム、第四ア ンモニウムおよびアミノ陽イオンに基づくものを意味し、限定はしないがアンモ ニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミノ 、ジメチルアミノ、トリメチ、ルアミノ、トリエチルアミノおよびエチルアミノ 陽イオンなどを包含する。 「代謝的に開裂しつる基」という用語は、代謝過程により分子から開裂すること ができ、さらに水素で置換しつる基（すなわち塩）、或いは開裂しうる基が分子 から除去された際に活性な酵素阻止剤をもたらす基を形成するものを意味する。 代謝的ニ開裂しウル基の例ｌｔ−ＣＯＲ，−ＣＯＯＲ，−ＣＯＮＲＲおよび−Ｃ Ｈ２０Ｒ基を包含し、ここでＲは独立してそれぞれの場合アルキル、炭素環式ア リールまたは１個もしくはそれ以上のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくは アルコキシにより置換された炭素環式アリールである。代表的な代謝的に開裂し うる基はアセチル、メトキシカルボニル、ベンゾイル、テトラヒドロピラニル、 メトキシメチルおよびトリメチルシリル基を包含する。 本発明の成る種の化合物は光学活性型で存在することができる。ラセミ混合物、 並びに　０口および１ｉｔａｓ異性体、さらにその混合物を包含するＲおよびＳ 異性体およびその混合物も本発明に包含される。たとえばアルキル基のような置 換基には、さらに不斉炭素原子が存在してもよい。これら異性体、ならびにその 混合物は全て本発明に包含されることを意図する。 本発明は１種もしくはそれ以上の無毒性の医薬上許容しうるキャリヤ、アジュバ ントもしくはベヒクル（これらを総称して、ここではキャリヤと称する）と組合 せて非経口的注射、固体もしくは液体型における経口投与、経腸投与などのため 組成物に処方される１種もしくはそれ以上の式Ｉの化合物を包含する。 これら組成物はヒトおよび動物に経口的、経腸的、非経口的（静脈内、筋肉内も しくは皮下）、槽内、腟内、腹腔内、局部的（粉末、軟膏もしくはドロップ）ま たは舌下もしくは鼻腔スプレーとして投与することができる。 非経口注射に適する組成物は医薬上許容しうる無菌の水性もしくは非水性溶液、 分散液、懸濁液もしくは乳液、並びに無菌の注射溶液もしくは分散液が生ずるよ うな無菌の粉末で構成することもできる。適する水性もしくは非水性キャリヤ、 希釈剤、溶剤もしくはベヒクルの例は水、エタノール、ポリオール（プロピレン グリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、その適する混合物、 植物油（たとえばオリーブ油）および注射しうる有機エステル、たとえばオレイ ン酸エチルを包含する。たとえばレシチンのような被覆を用いて、分散物の場合 には所要の粒子寸法を維持して、また表面活性剤を用いて適切な流動性を維持す ることができる。 さらにこれら組成物は、たとえば保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような アジュバントを含有することもできる。微生物の作用の防止は各種の抗細菌剤お よび抗黴剤、たとえばパラベン、クロルブタノール、フェノール、ソルビン酸な どによって確保することができる。さらに等張剤、たとえば砂糖、塩化ナトリウ ムなどを含ませることも望ましい。注射しうる医薬形態物の遅延吸収は、たとえ ばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤 を用いて与えることができる。 所望ならば一層効果的に分配するため、化合物は、たとえば重合体マトリックス 、リポソームおよび微小球のような遅延放出もしくは標的供給系へ組込むことも できる。これらは、たとえば細菌保持フィルタを介する濾過によって或いは無菌 水に溶解しうる無菌固体組成物の形態の滅菌剤または他の無菌注射媒体を使用直 前に混入して滅菌することができる。 経口投与のための固体投与形態物はカプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒を包 含する。この種の固体投与形態物においては、活性化合物を少なくとも１種の不 活性な慣用の賦形薬（もしくはキャリヤ）、たとえばクエン酸ナトリウムもしく は燐酸二カルシウムまたは（Ｉｌ　充填剤もしくは増量剤、たとえば澱粉、乳糖 、蔗糖、グルコース、マニトールおよび珪酸、（ｂ）結合剤、たとえばカルボキ シメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖お よびアカシア、（Ｃ）保湿剤、たとえばグリセリン、（ｄ）崩壊剤、たとえばア ガー・アガー、炭酸カルシウム、罵鈴薯もしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、成 る種のケイ酸複塩および炭酸ナトリウム、（ｔ）溶解抑制剤、たとえばパラフィ ン、（ｆ）吸収促進剤、たとえば第四アンモニウム化合物、（り湿潤剤、たとえ ばセチルアルコールおよびグリセリンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、たとえ ばカオリンおよびベントナイト、並びに（１）滑剤、たとえばタルク、ステアリ ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラ ウリル硫酸ナトリウムまたはその混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬 の場合、投与形態物はさらに緩衝剤を含むこともできる。 同様な種類の固体組成物を軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤 として使用することもでき、その際たとえば乳糖、或いは高分子量ポリエチレン グリコールなどの賦形薬を使用する。 たとえば錠剤、ドラギー、カプセル、丸薬および顆粒のような固体投与形態物は 、被覆および外殻、たとえば当業者で周知された腸溶性被覆などを用いて作成す ることができる。これらは乳白剤を含有することができ、さらに活性化合物を腸 管の成る部分に遅延して放出するような組成物とすることもできる。 使用しうる組成物を実現する例は高分子物質およびワックスである。 活性化合物は、必要に応じ１種もしくはそれ以上の上記賦形薬と共にマイクロカ プセル型とすることもできる。 経口投与のための液体投与形態物は医薬上許容しつる乳液、溶液、懸濁液、シロ ップおよびエリキシルを包含する。活性化活性な希釈剤、たとえば水または他の 溶剤、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコ ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロ ピレングリコール、１．３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、 特に綿実油、落花生油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グ リセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、並び にソルビタンの脂肪酸エステル或いはこれら物質の混合物などを含有することが できる。 この種の不活性希釈剤の他に、組成物はさらにたとえば湿潤剤、乳化剤および懸 濁剤、甘味料、香味料および着香料のようなアジユバントを含むこともできる。 懸濁液は、活性化合物の他に懸濁剤、たとえばエトキシル化インステアリルアル コール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、マイクロ クリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー・ア ガーおよびトラガカントまたはこれら物質の混合物などを含有することができる 。 経腸投与のための組成物は好ましくは座薬であって、本発明の化合物を適する無 刺激性の賦形薬もしくはキャリヤ、たとえばココア脂、ポリエチレングリコール または常温で固体であるが体温で液体となり、したがって肛門もしくは膣腔内で 溶融して活性成分を放出する座薬ワックスと混合して作成することができる。 本発明の化合物を局部投与するための投与形態物は粉末、スプレーおよび吸入剤 を包含する。活性成分は無菌条件下に医薬上許容しうるキャリヤおよび必要とさ れる保存料、緩衝剤もしくは必要に応じ噴射剤と混合される。目薬組成物、目薬 軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内であると考えられる。 さらに本発明は、リポソームの形態で投与することもできる。 当業界で知られているように、リポソームは一般に燐脂質または他のリビド物質 から誘導される。リポソームはモノ−もしくはマルチ−ラメラの水和液体結晶に よって形成され、水性媒体に分散される。無毒性の生理上許容しうる代謝性のリ ポソームを形成しうる任意の脂質を使用することができる。リポソーム型におけ る本発明の組成物は、本発明のりポキシゲナーゼ阻止化合物の他に安定化剤、保 存料、賦形薬などを含有することができる。好適脂質は燐脂質およびホスファチ ジルコリン（レシチン）であって天然および合成の両者である。 リポソームを形成する方法は当業界にて公知である［たとえばＰ＋ｓ＋ｃｏ１１ １１１ｃｊｂｅｄ＋　ｉｎ　Ｃｔｌｌ　Ｂｉｏ！ｏ（７，第１ＩＶ巻Ａｃ１ｄ＋ ｍｉｃ　Ｐ＋ｅｓ＋、　Ｎｓｖ　Ｙｏｌｋ、　Ｎ、　Ｙ、（１９７６）、　ｐ、 ３３以降参照］。 本発明の組成物における活性成分の実際の投与レベルは、特定の組成物および投 与方法につき所望の治療反応を得るのに有効な量の活性成分を得るよう変化させ ることができる。したがつて、選択される投与レベルは所望の治療効果、投与経 路、所望の処置期間および他の因子に依存する。 １回または分割の投与にて宿主に投与される本発明の化合物の１日投与量はたと えば約０．００１〜約１００■／体重１ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜ｌＯ■ ／贈／日の量とすることができる。投与単位組成物は、１日投与量を構成すべく 使用しうるような量またはその分割量を含有することができる。しかしながら、 任意特定の患者についての具体的投与量は、体重、一般的健康状態、性別、食餌 、投与の時間および経路、吸収および排泄の速度、他の薬剤との組合せ、並びに 処置する特定の病気の程度を包含する種々の因子に依存する。 化合物の合成 本発明の化合物は、次の各種方法により製造することができる。 方法１は一般式Ａｒ−Ａ−ＣＯＯＨ［式中、ＡｒおよびＡは上記の意味を有する ］のカルボン酸とジフェニルホスホリルアジド（Ｄ　Ｐ　Ｐ　Ａ）とをトリエチ ルアミノ存在下に反応させて中間インシアネートＡ　ｒ−Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏとし、 これを次いでヒドロキシルアミンＮＨＲＯＭ・［ここでＲ１およびＭは上記の基 である］と反応させて所望のヒドロキシ尿素化合物を生成させることを含む。 方法１ カルボン酸を対応のインシアネートまで変換させる他の公知方法を方法１の最初 の部分で用いることもできる。たとえばカルボン酸Ａｒ−Ａ−ＣＯＯＨを塩化チ オニルもしくは塩化オキサリルで処理して対応の酸塩化物Ａｒ−Ａ−ＣＯＣｊを 生成させ、次いでこれをアジド塩と反応させてアシルアジド中間体Ａｒ−Ａ−Ｃ ＯＮ３を生成させ、これを加熱してインシアネートＡ　ｒ−Ａ　−Ｎ　＝　Ｃ＝ 　Ｏにする。 方法２はカルボニル先駆体Ａｒ−Ａ−（Ｃ＝Ｏ）［ここでカルボニル基は上記の 基Ａに位置する］のシアノ硼水素化ナトリウム存在下でのアミノ塩Ｈ３Ｎ　Ｒ２ ０Ａ　ｃによる還元アミノ化により、アミン中間体Ａ　ｒ　Ａ　−Ｎ　ＨＲ２を 生成させることを含む。このアミンをＨＣＩで処理し、次いでホスゲンにより処 理してイソシアネート中間体を生成させ、これを単離せずにヒドロキシルアミン 、ＮＨＲ，ＯＭで直接に処理して所望のヒドロキシ尿素化合物を生成させる。 方法２ Ａがシクロプロピル環である上記式Ｉの化合物は、次の方法により製造すること ができる。 方法３は、シクロプロピルカルボン酸■［ここでＡｒおよびＸは上記の基である ］とジフェニルホスホリルアジド（Ｄ　Ｐ　Ｐ　Ａ）とのトリエチルアミン存在 下における反応により中間インシアネート■を生成させ、次いでこれをヒドロキ シルアミンＮＨＲＯＭ［ここでＲ１およびＭは上記の基である］と反応させて所 望のヒドロキシ尿素化合物■を生成させることを含む。 カルボン酸を対応のインシアネートまで変換するための他の公知方法を方法３の 最初の部分に用いることもでき、たとえばカルボン酸■を塩化チオニルもしくは 塩化オキサリルで処理して対応の酸塩化物を生成させ、これを次いでアジド塩と 反応させてアシルアジド中間体を生成させ、これは加熱するとインシアネート■ を生成する。 方法３ 方法４はシアノ硼水素化ナトリウム存在下でのアミノ塩Ｈｓ　Ｎ　Ｒ２０Ａ　ｃ でのシクロプロピルアルデヒドもしくはケトン先駆体Ｖ（ここでカルボニル基は 上記の基Ｙに位置する）の還元アミン化により、アミン中間体■を生成させるこ とを含む。 このアミンをＨＣＩで処理し、次いでホスゲンにより処理してイソシアネート中 間体を生成させ、これを単離せずにヒドロキシルアミンＲ，ＮＨＯＭで直接処理 して本発明の所望のヒドロキシ尿素化合物を生成させる。 以下、実施例により本発明をさらに説明するが、これらは決して本発明を限定す るものと解釈してはならない。 実施例Ｉ Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（フェニルメトキシフェニル）エチル１尿素の製 造 ａ、４−フェニルメトキシアセトフェノン４−ヒドロキシアセトフェノン（５， ０ｇ　、　３６．、７ミリモル）をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に溶解し 、カリウムｔ−ブ１キシド（４，７３ｇ、　４２．２ミリモル）を添加した。２ ０分後、臭化ベンジル＜７．８５ｇ、　４５．８ミリモル）を添加した。さらに １時間の後、反応混合物を水中に注ぎ込み、エーテルで抽出した。エーテル層を 硫酸マグネシウムで脱水し、さらに蒸発させて所望の物質をオフホワイト色の固 体として得、これを工程（ｂｌ　にさらに精製することなく使用した。 ｂ、１−（４−フェニルメトキシフェニル）エチルアミン上記工程（１１で作成 された物質（１２ｇ、　５３ミリモル）と酢酸アンモニウム（３８ｇ、５１１０ ミリモル）とシアノ硼水素化ナトリウム（２，２３ｇ、　３５ミリモル）とをメ タノール（２５０ｍｌ）に溶解し、３日間撹拌した。ｐＨを濃塩酸により　２． ０に調節し、溶剤を蒸発させた。残留物を水とエーテルとの間に分配させ、不溶 性固体を炉別して捨てた。水層を固体Ｎ　ａ　ＨＣＯ３および２ＮのＮａＯＨに てｐＨ９にした。次いで、濁った混合物をエーテルで抽出した。エーテル層をＭ ｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。 残留物を最初に回収された固体物質と合し、この物質をさらに精製することなく 工程（Ｃ）に使用した。 上記工程（ｂ）で作成された物質（４，０ｇ、　１６．４ミリモル）を１５０ｍ １のトルエンに溶解させた。ＨＣＩガスを溶液中に５分間にわたりバブリングさ せてアミン塩酸塩の沈澱を生ぜしめた。 懸濁物を１００℃まで加熱し、次いでホスゲンをバブリングさせた。１５分間以 内に固形物は全て溶解した。ホスゲンの流入を停止させ、この溶液をさらに３０ 分間にわたり加熱還流させた。大部分のトルエンを大気圧にて留去した（最終容 積１０ｍ１）。別の容器にてヒドロキシルアミン塩酸塩（１，４ｇ、２０ミリモ ル）を水（３ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ　（５０ｍｌ）におけるトリエチルアミン （２，５ｇ、２５ミリモル）を添加した。次いで、上記で作成された溶液を激し く撹拌しなれがら添加した。３０分間撹拌した後、混合物を２ＮのＨＣ１（ｌＱ Ｏｎ＋Ｉ　）に注ぎ込み、沈澱物を生ぜしめた。 この沈澱物を濾過により分離し、エタノールから再結晶化させて所望の物質を得 た。 融点：　１６４−１６５℃。 口Ｒ（３００ＭＨｓ、ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：　１．３６（ｄ、３１１）　；　 ４．７９（園、ＩＩＩ）　；　Ｓ、０ｇ（ｓ、２Ｈ）　；　６．８６（＋ｌ、　 １１）　；　６．９４（ｄ、　２８）　；　７．２６（ｄ、２１１）　；　７． ３２−７．４７（ｓ、　ＳＲ）　；　８．３１（Ｉ、　１１）　；　８．６０　 （＋、　ＩＨ）。 １１　（ＫＢｒ）　；　３３９Ｇ、　１６３０．１５５０．１５１０．。 質量スペクトル（Ｃｌ−ＮＨ３）　：　２ｇ？（Ｍ＋１）　、　３０４（Ｍ＋Ｎ Ｈ４）　。 実施例２ Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ　−［１−（４−フェニルメトキシフ゛エ ニル）エチル１尿素の製造 実施例１の手順にしたがい、ヒドロキシルアミノの代りにＮ−メチルヒドロキシ ルアミンを用いて標記化合物を製造した。 融点：　１０５−１０６℃。 ＮＩＲ（３ｆｌＯＭ［ｌ！、ＤＭＳＯ−ｄａ　）　：　１．３４（ｄ、　３Ｈ） 　；　２．９Ｈｓ、３１１）　；　４．　？Ｊ（ｍ、ＩＨ）　；　Ｓ、ＯＮｓ、 ２８）　；　６．９２（ｄ、１Ｂ）　；　７．０！（ｄ、２Ｂ）　；　フ、２４ 　（ｄ、２Ｂ）　；７．３２−’１．４７　（ｍ、５［１１；　９．３Ｂ　（ｓ 、ＩＨ）。 質量スペクトル（ＣＩ−ＮＨ３）　：　３０１（Ｍ＋Ｉ）　、　３１ｇ（Ｍ＋Ｎ Ｈ４）　。 ０１　、１０８．１０２゜ 実施例３ Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−ブトキシフェニル）エチル１尿素の製造 実施例１の手順にしたがい、臭化ベンジルの代りに１−ブロモブタンを用いて標 記化合物を製造した。 融点：　１２５−１０℃。 ＮＨ［３００ＭｌＩｂ　ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：　ｏ、９３　（１，３１１）　 ；　１．３フＴｄ、３１１）；　１．４２［ｍ、Ｎｉｌ　；　ｔ、６７（ｍ、２ Ｈ）　；　３．９２（＋、３１１）　；　４．７８（ｍ、１ｆｌ）　；　６．８ ２（ｄ、２Ｈ）　；６、８５（ｄ、　２８）　；　７．２３（ｄ、　２Ｈ）　； 　８．３Ｇ（ｓ、　１８）　；　８．５９（１，ＩＩＩ）。 ＩＲ（ＣＤＣｌ２）　；　３４２Ｇ、１６５０．　１６１０．１５４０．１５１ ０゜質量スペクトル（Ｅｌ）　：　２５２　Ｍ＋、　２３５　、１７７゜実施例 ４ Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ−［（１−ナフト−２−イル）エチル１尿素の製造 実施例１の手順にしたがい、４−フェニルメトキシアセトフェノンの代りに２− アセトナフタレンを用いて標記化合物を製造した。 融点：　１５６−１５７℃。 ”’　（３００ＭＩ１１．ｎｕｓｏ−ａ６）　：　１．４９　（ｄ、３Ｈ１；　 ５−０４　（Ｑ、Ｉｆ（）　；　７．’１０（ｄ、ＩＨ）、７．４５−７．５８ （ａ、３Ｈ）　；　７．ヰ？（ｓ、　ＩＩ）　；　７．８３−７．９０（ｍ、　 ＩＨ）　；１、３１　（Ｉ、　１８）　；　８．６５　（ｓ、　１！Ｉ）、、Ｉ Ｒ（ＫＢｒｌ　：　３４１１０．　１６４０．　１５６５．　１４４０質量スペ クトル（ＣＩ−Ｎｌｌｘ　）　：　２３１（ＩＨ７）　、２４ｇ［Ｍ＋ＮＩＩｔ 　）　。 Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ−［（１−ナフト−２−イル）エチルｌ尿 素の製造 実施例１の手順にしたがい、４−フェニルメトキシアセトフェノンの代りに２− アセトナフタレンを用いると共に酢酸アンモニウムの代りにメチルアミン塩酸塩 を用いて標記化合物を製造した。 融点：　１５２−１５３℃。 口Ｒ［３００ＭＨｒ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．５２（ｄ、３Ｂ）　；　２． ４９（＋、３８）　；　５．６５（Ｑ、　ＩＨ）　；　７．３７（ｄｄ、　ｌ１ ｌ）　、　？、　４７−７．９４（ｓ、　７Ｂ）　；　８．１０（＋、　１８） 　：　８．９W （寡、ｌ１ｌ）。 ＩＲ（ＫＢｒｌ　；　１６２０．　１５００．　１４８０゜質量スペクトルｆＥ Ｉ）　：　２４４　ｖ＋、　２７７　、１５５゜実施例６ Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′　−メチル−Ｎ−１（チェンー　２−イル）メチル］尿 素の製造 ベンゼン（７０ｍｌ）における　２−チオフェン酢酸（２，０Ｈｇ。 １４．１ミリモル）の撹拌溶液にトリエチルアミン（１，４２４ｇ　、　１４． １ミリモル）を添加し、次いでジフェニルホスホリルアジドｆ３．８６１１　ｇ 　、　１４．１ミリモル）を添加し、この混合物を９０℃にて１時間加熱した。 次いでＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２！６ｇ、２８．２ミリモル）を トリエチルアミン（２，１５ｇ、２８．２ミリモル）を含有する水（１ｍｌ）に おける溶液として添加し、この混−合物を９０℃にて１８時間加熱した。次いで 反応物を飽和ＮＨ４ＣＡ’水溶液（７０ｍｌ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３Ｘ７ Ｇｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合してＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濃縮した 。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル−ヘキサ ンｌ１ｌ）、次いで酢酸エチル−ヘキサンにおける結晶化により精製して所望の 生成物（４６７■）を得た。 融点＋　１０６−１０７℃。 ＮＭＲ（３００ＭＨ！、ＤＭＳＯ−ｄ６１　：　２．９６（＋、３１１１．４ｊ ６（ｄ５２８．Ｊ＝７Ｔｏ）　。 ６．９３（ｍ、２Ｈ）、　７．３４（ｍ、ＩＩＩ）、　７．４９（ｆ、ＬＨ，Ｉ ＝６Ｈｘ）、　９．３９　（ｓ、　ＩＮ）。 ＋ 質量スペクトル（Ｃｌ−ＮＯ３１：　Ｍ　−１８７゜Ｃ７Ｈ１ｏＮ２０２Ｓの分 析：計算値Ｃ，４５，１４、Ｈ，５，４１゜Ｎ、＋５．０５　。 実測値：　Ｃ，４５，２１；　Ｈ，５，２７，Ｎ、　１４．４５゜実施例７ Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ−［（１−ベンゾフラン−２−イル）エチル１尿素の製造 実施例１の手順にしたがい、４−フェニルメトキシアセトフェノンの代りにベン ゾフラン−２−イルメチルケトンを用いると共にヒドロキシルアミン塩酸塩の代 りに０−トリメチルシリルヒドロキシルアミンを用いて標記化合物を製造した。 融点：　１５７−１５８℃。 ＮＭＲ（３００ＭＨｘ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．５０（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈ ＋１．５．０７（ｍ、ＩＩ）。 ６．６７（ｍ、Ｉｌり、　？、０２（Ｃ１！１．Ｊ−９［１２）、　７．２３（ ｍ、２Ｈ）、　７．５５（ｍ、２日）。 ８、５１　（Ｌ　１８．　ｌｌｌ０．　Ｓ［＋り　、　８．６６　（ｄ、　ＩＩ 、　Ｉ＝ｌＨり。 質量スペクトル＃＃＃〒キ：　Ｍ”　＝２２１　。 ＣＩＬＨ１２Ｎ　２ｏ　３Ｘの分析：計算値Ｃ，５９，９９、Ｈ，５，４９゜Ｎ 、＋２．７２　。 実測値：　Ｃ，５９，６３、Ｈ，５，４４，Ｎ、　１２．６６゜実施例８ Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ−［（チェニル−３−イル）メチルｊ尿素 の製造 実施例６の手順にしたがい、２−チオフェン酢酸の代りに３＝チオフエン酢酸を 用いて標記化合物を製造した。 ｈ恵♂ｌ（１ｇ、　５−１０９．０℃。 ＮＭＲ（３００Ｈ＋、ＤＩＪＳＯ−ｄ６）　：　２．９６（ｓ、３Ｈ）、　４． ２０（ｄ、２１＋、Ｉ＝６．５Ｂ＋）。 ７．０３（ｄｄ、ＩＨ，Ｉ＝５．５．１ｆｌｘ）　、　７．２１（ｍ、ｌＨｌ、 　７．３５（ｂｌ、ＩＨ，Ｉ＝６．５Ｈｒ）　。 ？、　４４　（ｄ＋Ｉ、　１８．　Ｉ；５．５．３８）　、９．３６　（Ｉ。１ 旧。 質量スペクトル：　Ｍ＋＝１８７゜ Ｃ７Ｈ１ｏＮ２ｏ２Ｓの分析：計算値Ｃ，４５，１４，１（、５，４１；Ｎ、＋ ５．０５　。 実測値・Ｃ，４５，＋９　；　Ｈ，５，３４；　Ｎ、　１４．６６゜実施例９ Ｎ′　−ヒドロキシ−Ｎ　−［１−（２，５−ジメチルチェンー３−イル）エチ ル１尿素の製造 実施例１の手順にしたがい、４−フェニルメトキシアセトフェノンの代りに３− アセチル−２，５−ジメチルチオフェンを用いて標記化合物を製造した。 社兼干１２４−１２６　℃。 ＮＭＲ（３００ＭＨ！、ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．３１（ｄ、３Ｈ，Ｉ＝７． ５Ｈｒ）、　２．２９（＋、３Ｈ）。 ２゜３２（＋、３Ｈ）、４．１！３（ｍ、ＩＵ、６．７１（ｄ、ＩＥＩ、Ｉ＝８ ．５Ｌ）、６．７６（ｄ、ＩＨ，Ｉ：１ｕｘ）、８．２８（ｄ、１［１，Ｊ＝［ １，５Ｈ＋ｌ、８．５５（ｄ、ｌ）！、］＝ＩＨｓｌ＋　。 質量スペクトル：　Ｍ　−２１ご。 Ｃ，Ｈ１４Ｎ２０２Ｓ（Ｆ）分析：計算値Ｃ，５０，４４；Ｈ，６，５８；Ｎ、 　Ｈ，０８゜ 実測値：　Ｃ，５０，４１；　Ｈ，６，５３；Ｎ、　＋３．０２゜実施例ＩＯ Ｎ′−ヒドロキシ＝Ｎ′−メチル−Ｎ−［（１−ペンシラルー２−イル）−エチ ルｊ尿素の製造 実施例１の手順にしたがい、４−フェニルメトキシアセトフェノンの代りにベン ゾフラン−２−イルメチルケトンを用いると共にヒドロキシルアミン塩酸塩の代 りにＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて標記化合物を製造した。 融点：　１１９．５−１２Ｇ、５℃。 口Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６１　：　１．５０（ａ、３ｔｌ、］＝７１ １ｔ）、２．９９ｉ、３旧。 ５．０２（ｍ、ｌ［、６，６６（＋、ｌ１（）、　７．２２＋ｍ、３Ｈ）、　７ ．５２（ｄ、ｌＨ，Ｊ＝８Ｈｒ）。 ７、５８　（ｍ、　ｌ旧、９．４５　（＋、　１ｔｌ）。 質量スペクトル：　Ｍ＋・２３５゜ Ｃ１１！Ｈ１４Ｎ　２０３　ｊ　ノ分析：計算値Ｃ，６１，５２；　Ｈ，６，０ ２；Ｎ、Ｉｌ、９ｇ　。 実測値：　Ｃ，５１２９；　Ｈ，５，Ｈ，Ｎ、　１１．４３゜実施例１１ Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ　−ｌ　−（ｌｒＩｍｓ　−’ｌ−フェニルシクロプロピ ル）尿素の製造 実施例６の手順にしたがい、２−チオフェンカルボン酸の代りに＋ｎｎ５−２− フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸を用いると共にＮ−メチルヒドロキシ ルアミン塩酸塩の代りに〇−トリメチルシリルヒドロキシルアミンを用いて標記 化合物を製造した。 融庫、禦　１４３．５−１４５℃。 ＮＭｆｆｉ　ｆ３１１０ｍｌ’ｌｒ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　ｌ、ＩＩＨｍ、 ＩＩ）、　１．２６（ａ、ＩＢ）、　１．９５（ｓ、ＩＨ）、　２．７３（ａ、 ＋８）、　７．０１１（ｄ、ＩＨ，Ｊ−４Ｂり、　７．０６−７．２９［ｍ、５ Ｂ１　。 ８、３８　（ｓ、　Ｉｌｌ　、８．５６　（ｓ、　［）。 質量スペクトル：　Ｍ＋婁１９３゜ Ｃ１１１Ｈ１２Ｎ２０２”分析二計算値Ｃ，６２，４ｇ　、　）？、　６．２９ ：Ｎ、１４．５ｇ　。 実測値：　Ｃ，６１７３、Ｈ，６，４フ；　Ｎ、　１４．５５゜実施例１２ Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［（チェシー３−イ ル〕−メチルＪ尿素の製造実施例６の手順にしたがい、２−チオフェン、吟酸の 代りに３−チオフェン酢酸を用いると共にＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 の代りに　２−ヒドロキシルアミノエタノールの修酸塩　［Ｋｉｍ、　ｉｔ、　 Ｋ、　；　Ｂ＊ｍｂｗＢ、　Ｒ，Ｅ、　；　Ｙ＊ｋｊｉｎ、　Ｉｌ、　Ｋ、　１ ．　Ｍｔｄ。 Ｃｂ＊ｍ、１９７１．　１４．３０１にしたがつて作成１を用いて標記化合物を 製造した。 融Ａ、冨’　１１４．５−１１５’Ｃ０ＮＭＲ（３００ＭＩＩｓ、ＤＭＳＯ−ｄ ａ　）　：　３．４１Ｌ哨、２１１１．　３．５１（鳳、２！１）、４．２１（ ｄ、２Ｈ，ｌ−６８！１．　４．５２　（１，ＩＩＩ、ｌ−６Ｂｓ）、　７．０ ４　（ｄｄ、ＩＩ、Ｊ−５，５に＋！。 １．５１１り、　？、２１　Ｉｓ、ＩＩ）、　７．３４（ｂｌ、１Ｂ、Ｉｓ６． ５Ｈｓｌ　、　７．４４（ｄｄ、ＩＩＩ。 １−５．　ＳＲ１，３１１１１，９，２１（ｓ、　ｌ１１）。 質量スペクトル：　Ｍ＋−２１？。 Ｃａ　）Ｉ　１２Ｎ　２０３　Ｓ　（Ｄ分析：計算値Ｃ，４４，４３；Ｈ，５， ６０゜Ｎ、１２．９６　。 実測値：　Ｃ，４４，４２；　Ｈ，５，５９；　Ｎ、　１２．７！。 実施例１３ Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ　−（＋−＜２．５−ジメチルチェンー　 ３−イル）エチル１尿素の製造実施例１の手順にしたがい、４−フェニルメトキ シアセトフェノンの代りに３−アセチル−２，５−ジメチルチオフェンを用いる と共にヒドロキシルアミン塩酸塩の代りにＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 を用いて標記化合物を製造した。 融３、−　１０４、Ｓ−１１１５，５℃。 ＮＭＲ（３１１０ＭＢ！、ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．３０（＋１，３Ｈ，Ｊ− ７１１り、　２．２８！ｓ、３Ｈ”）。 ２．３１（ｓ、３Ｈ）、　２．９Ｈｓ、３Ｂ）、　４．７８（ｓ、１８１．　Ｓ 、？５（ｄ、ＩＨ，］Ｉ１１．５ＨＸｌ。 ６、９０　［ｄ；４Ｌ　ｌ−９１１り、　９．３３　（＋、　ＩＩＩ）。 質量スペクトル：　Ｍ”　−２２９゜ Ｃｌ０Ｈ１６Ｎ２０２　Ｓの分析：計算値Ｃ，５１Ｈ１；　Ｈ，１，０６：Ｎ、 １２．２７　。 実測値：　Ｃ，５２，７５、Ｈ，７，０！、　Ｎ、　１１２６゜実施例１４ Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ　−１−（Ｉｒｓｍｓ　−２−フェニル− シクロプロピル）尿素の製造 ベンゼン（９０ｍｌ）における　ｔｒｓｍｓ−２−フェニルシクロプロピルカル ボン酸（３，ＯＯｇ、　ｌＩｌ、５ミリモル）の撹拌溶液にトリエチルアミン（ １，８７１，Ｈ，５ミリモル）を添加し、次いでジフェニルホスホリルアジド＜ ５．１ｌｌｉｒ　、　ＩＣ５ミリモル）を添加し、この混合物を９０℃にて１時 間加熱した。次いでＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３，０９ｇ、　３７ ミリモル）をトリエチルアミン（３，７４ｇ、　３７ミリモル）を含有する水（ １ｍｌ）における溶液として添加し、この混合物を９０℃にて１８時間加熱した 。反応物を次いで飽和Ｎ１（４Ｃ１水溶液（９０ｍｌ）に注ぎ込み、酢酸エチル （３！９０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合してＭｇＳＯ４で脱水し、次いで 濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル ）、次いで酢酸エチル−へ牛サンにおける結晶化によって精製し、所望の生成物 （１，７９ｇ）を得た。 融点：　１１３．０−１１Ｌ５℃。 口Ｒ（３０１１ＭＨｓ、ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．０８（ｍ、１８）、１．２ ５　（ペンチット１１１１゜１、９４　（ｍ、　１Ｂ）、　２．６９　（セフス テッド、　ｌ１ｌ）　、　２．９５　（ｓ、　３１１）　、フ、Ｏ７−？、Ｈ（ ｓ、６１１）、　９．３２（ｓ、ＩＨ）。 質量スペクトル＝　Ｍ＋・２０１゜ Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２　Ｃ２”分析：　計、ｌ値ｃ、　６４．０６　、　Ｈ，６，８ ４：Ｎ、１３．５９　。 実測値：　Ｃ，６４，１！ｌ　、　Ｈ，６，８？、　Ｎ、　１３．４７゜実施例 １５ Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ−［１−１＋ｓｎｓ　−２−フェニル−シ クロプロピル）エチルｊ尿素の製造ａ、メタノール（６０ｍｌ）における　Ｈｌ ｆｉ＄＝２−フェニル−１−アセチルシクロプロパン（２，３８ｇ、　１４．９ ミリモル）と酢酸アンモニウム（２２，９３ｇ　、２９７．５ミリモル）とシア ノ硼水素化ナトリウム（６５５■、ＩＱ、４３ミリモル）との溶液を２４時間に わたり撹拌した。ｐＨを濃塩酸の添加により　２．０に調製し、溶剤を蒸発させ た。残留物を水（１００ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２Ｘ　ＩＯＱｍ＋）で洗 浄した。次いで水溶液を固体水酸化ナトリウムの添加により　ｐＨ−４０まで塩 基性となし、次いで酢酸エチル（３Ｘ　１００ｍｌ）で抽出した。これら最後の 有機物を合してＭｇＳＯ４で脱水し、さらに濃縮して得られた物質をさらに精製 することなく使用した。 ｂ、Ｉ−ｆＩＩｎｓ　−２−フェニルシクロプロピル）エチルアミン（１，１７ ｇ、７．３ミリモル）を５０ｍ１の飽和メタノール性ＨＣ１に溶解し、次いで濃 縮した。得られた残留物をトルエン（６ｍｌ）に溶解し、１００℃まで加熱した 。ホスゲンの溶液（ホスゲンにおける１、９３Ｍ溶液３７．８ｍｌ、　７３ミリ モル）をゆっくり添加した。 添加が完了した後、反応物を３０分間還流させた。トルエンを殆ど大気圧下での 蒸留により除去して、約５ｍｌの容量にした。水（１，３ｍ１）を含有するＴＨ Ｆ（２５ｍｌ）におけるＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７４４■、１９ １ミリモル）およびトリエチルアミン（１，１２ｇ、　１１．１ミリモル）の溶 液を室温にて滴下した。 反応物を室温にて４５分間撹拌した。次いで、これを１０％ＨＣＪ水溶液（７５ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３Ｘ７５ｍｌ）で抽出した。 有機物を合してＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濃縮した。得られた残留物をカラム クロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル−ヘキサン４：ＩＬ次いでエーテル −ヘキサン中での結晶化により精製して所望の生成物（７６７■）を得た。 融点：　−’１１０−８８℃。 ＮＭＲ（３００ＭＨ！、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　４５：５５ジアステレオマー の比０．８３および０．９３（ｅ、２Ｈ）、　１．１６およびり、　Ｉｌｌ　Ｉ ｄ、　３Ｈ，Ｉ＝７Ｈｓ）　、　１．２６　（ｍ、　１８）　。 １．７９および１．８９　（＋、　ＩＨＩ　、　２．９３および２．９５（＋、 ３ｔｌ）、　３．３０（＋ａ、ＩＨ）。 ６．７６（＋ａ、ＩＨ）、７．０３（ｍ、２１１）、？、ｌｌ［ｍ、Ｉ）り、７ ．２３（ｍ、２８）、９．３２および９．３７　（ｓ、　１８）。 質量スペクトル二　Ｍ＋・２３５゜ Ｃ１３Ｈｌａ　Ｎ　２０２　Ｚ　ノ分析：計算値Ｃ，６６，６４、Ｈ，？、７４ ゜Ｎ、＋１．９６　。 実測値：　Ｃ，６６，７４；　Ｈ，７，７９；　Ｎ、　＋１．９７゜実施例１６ 　・ Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′　−メチル−Ｎ　−［＋　−（１＋ｘａ＋　−２−（４ −メトキシフェニル）シクロプロピル）メチル１尿素の製造実施例１５の手順に したがい、＋＋ｘｅｓ−２−フェニル−１−アセチルシクロプロパンの代りに　 ｌ＋ｉ＋＋＋　−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシアル デヒドを用いて標記化合物を製造した。 融点：　１１１．５−１１２．５℃。 ＮＭＲ（３００ＭＨｘ、ＤＩＪＳＯ−ｄ６）　：　０．７４（ｍ、ＩＨ）、０． ８１（１，ＩＨ）、１．１７（ｍ、Ｉ）Ｉ）、　１．７７（ｍ、ＩＨ）、　２． ９４（＋、３Ｂ）、　３．Ｇ６（ｍ、Ｈｌ）、　３．７０（＋、３Ｈ１゜６．８ ０ｆｍ、１Ｂ）、６．９５（１１，２Ｈ１，７，０３（＋、ＩＩ、］＝６Ｈｚ） 、　９．３４（＋、ｌ１ｌ）。 質量スペクトル＝　Ｍ＋・２５１゜ Ｃｌ５Ｈ１８Ｎ２０３　’の分析：計算値Ｃ，６２ｊ８　；　Ｈ，？、２５；Ｎ 、＋１．２０　。 実測値：　Ｃ，６２，４１、Ｈ，？、３６．　Ｎ、　１１．１６゜表１の右欄に 示した化合物は、２−チオフェン酢酸の代りに左欄に示した適当なカルボン酸先 駆体を用いると共に中欄に示した適当なヒドロキシルアミン誘導体を用いて、実 施例６に記載したように方法１で製造することができる。 表　１ カルボン酸　ヒドロキシルアミン　生　成　物フェノンの代りに、第１欄に示し た適するカルボニル先駆体を用いると共に１１２．３欄に示した適当なアミン− Ｒ２誘導体とヒドロキシルアミン誘導体とを用いて、実施例１に記載したように 方法２によつて製造することができる。 表　２ カルボン酸　アミン　ヒドロキシルアミン　生成物表３の右欄に示した化合物は 、＋＋Ｉｎｓ　−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸の代りに左欄に 示した適当なシクロプロパンカルボン酸先駆体を用いると共に中欄に示した適当 なヒドロキシルアミン誘導体を用いて、実施例１４に記載したように方法３によ り製造することができる。 表　３ カルボン酸　ヒドロキシルアミン　生　成　物５−リポキシゲナーゼの阻止 本発明の化合物は　５−リポキシゲナーゼの有力な阻止剤である。その活性を、 ダイヤ−ら［Ｊｅ＋、　Ｒ，Ｄ、　ｅｔ　１１．；　Ｆｅｄ。 Ｆｒｏｃ、、　Ｆｓｄ、　Ａｍ、　Ｓｅｅ、　Ｅｘｐ、ｌ１ｉｏ１．　１９ｇ４ ．４３．　１４６２ＡＩにより記載されたと同様にして、ホモゲナイズされたＲ ＢＬ−１細胞からの２０．０ＯＯＸ　ｇ上澄液を用いて決定した。本発明の代表 例に関する阻止能力を表４に示す。ＩＣＡＯ値（５０％酵素阻止をもたらす化合 物の濃度）は、阻止％：対数阻止濃度のプロットの直線回帰分析によって計算し た。 表　４ インビトロの５−リポキシゲナーゼ阻止活性本発明の代表的化合物 実施例　ＩＣｓ。 １　１．２　μＭ ２　日μＭ ３　３．８　μ証 ４　４．６　μＭ ５　２７、０　８Ｍ ６　３．６　μＭ ７　１２．７　μＭ ８　４．０　μＭ ９　８．４　μＭ １０　０．２７　μＭ ！１　２８．０　μＭ ＋２　、、　、Ｈ，ＯμＭ Ｎ　Ｏ，Ｓ　μＭ インビボにおけるロイコトリエン生合成の阻止化合物を経口投与した後のインビ ボにおけるロイコトリエン生合成の阻止を、ラットの腹膜アナフィラキシ−モデ ルを用いて決定した。このモデルにおいては、ラットに対し牛血清アルブミン（ ＢＳＡ）のウサギ抗体を腹腔内（ｉｐ）注射し、３時間後にＢＳＡを腹腔内注射 して抗原抗体反応を誘発させた。この処理の１５分後にラットを殺し、腹水を集 めてロイコトリエンレベルにつき分析した。抗原処理の１時間前に経口投与によ って試験化合物を投与した。阻止％値を処理群と比較群の平均とを対比して決定 した。この分析の結果から示されるように、本発明の化合物はインビボにおける ロイコトリエンの生合成を防止するのに経口的に有効である。本発明の代表例の 結果を表５本発明の代表的化合物によるインビボでのロイコトリエン生合成の阻 止 実施例　２００μモル／−経ロ投与による阻止％国際調査報告 ”””””’”””””＝ＰＣＴ／１１Ｓ９０１００３７６

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．式：▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ａは１〜６個の炭素原子を 有するアルキレン、２〜１２個の炭素原子を有するアルケニレン、−（ＣＨ２） ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（ここでｍおよびｎは独立して０および１〜６の整数か ら選択される）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは上記の意味を有する）、お よび式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基（ここでＸは存在しないかまたは１〜４個の炭素原子を有する二価のアルキ レンであり； Ｙは存在しないかまたは１〜４個の炭素原子を有する二価のアルキレンであり； Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはアルキルから選択され；Ｒ５およびＲ６は 独立して水素、アルキルまたはハロゲンから選択される） よりなる群から選択される二価の基であり、Ａｒは基： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，および▲数式、化学式、表等があります▼より なる群から選択され、ここで Ｚは酸素、硫黄および−ＮＲ９から選択され、ただしＡが式：▲数式、化学式、 表等があります▼の基であればＡｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、 Ｒ７は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜８個の炭素原子を有するシク ロアルキル、炭素環式アリール、炭素環式アラルキル、複素環式アリールおよび 複素環式アラルキルよりなる群から選択され； Ｒ８は独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロ置換アルキル、 アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル 、シクロアルキル、炭素環式アリール、炭素環式アリールオキシ、炭素環式アロ イル、炭素環式アラルキル、炭素環式アラルケニル、炭素環式アラルコキシ、炭 素環式アリールチオアルコキシ、炭素環式アラルコキシアルキル、炭素環式アリ ールチオアルコキシアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルよ りなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基であり；Ｒ９は水量、 アルキル、炭素環式アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコイル、炭素環 式アロイルおよびヘテロアロイルよりなる群から選択され； Ｒ１およびＲ２は独立して水素、置換アルキル、置換炭素環式アラルキルおよび 置換シクロアルキルから選択され、ここで置換基はアルコキシ、ハロ、シアノ、 アミノ、カルボキシル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０お よびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０よりなる群から選択され、Ｒ１０はアルキル、アルコキ シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび炭素環式アリールよりな る群から選択され；Ｍは水素、医薬上許容しうる陽イオンおよび医薬上許容しう る代謝的に開裂しうる基から選択される］の化合物およびその医薬上許容しうる 酸付加塩。
2. ２．Ａが構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する二価の基であり、ここで Ｘが存在しないかまたは１〜４個の炭素原子を有する二価のアルキレンであり； Ｙが存在しないかまたは１〜４個の炭素原子を有する二価のアルキレンであり； Ｒ３およびＲ４が独立して水素もしくはアルキルから選択され； Ｒ５およびＲ６が独立して水素、アルキルもしくはハロゲンから選択される 請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｒ１およびＲ２が独立して置換アルキル、置換炭素環式アラルキルおよび置 換シクロアルキルから選択され、置換基がアルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、 カルボキシル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ ＨＣ（Ｏ）Ｒ１０よりなる群から選択され、ここでＲ１０がアルキル、アルコキ シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミンおよび炭素環式アリールよりな る群から選択される請求の範囲第１項記載の化合物。
4. ４．Ｍが炭素環式アロイル、アルコイル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチ ルおよびトリメチルシリルよりなる群から選択される代謝的に開製しうる基であ る請求の範囲第１項記載の化合物。
5. ５．Ｒ７がさらにハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロ置換アルキル、− （ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ１０および−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０から選択 される基により置換され、上記式中ｐは０であるかまたは１〜８の整数であり、 Ｒ１０はアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノお よび炭素環式アリールによりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の化合 物。
6. ６．Ｒ８がさらにハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロ置換アルキル、− （ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ１０および−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０よりなる 群から選択される基により置換され、上記式中ｐは０であるかまたは１〜８の整 数であり、Ｒ１０はナルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノおよび炭素環式アリールよりなる群から選択される請求の範囲第１項記 載の化合物。
7. ７．Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（フェニルメトキシフェニル）エチル］尿素 ； Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ−［１−（４−フェニルメトキシフェニル ）エチル］尿素； Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−ブトキシフェニル）エチル］尿素； Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ−［（１−ナフト−２−イル）エチル］尿素； Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ−［（１−ナフト−２−イル）エチル］尿 素； Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ−［（チエン−２−イル）メチル］尿素： Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ−［（１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］尿素； Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ−［（チエニル−３−イル）メチル］尿素 ； Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）エチル］ 尿素； Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ−［（１−ベンゾフラ−２−イル）エチル ］尿素； Ｎ′−ヒドロキシ−１−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）尿素； Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−［２−ヒドロキシエチル−Ｎ−（チエン−３−イル） メチル］尿素； Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ−［１−（２，５−ジメチルチエン−３− イル）−エチル］尿素； Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ−１−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロ プロピル）尿素； Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ−［１−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシク ロプロピル）エチル］尿素； Ｎ′−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ−［１−（ｔｒａｎｓ−２−（４−メトキ シフェニル）シクロプロピル）メチル］尿素よりなる群から選択される化合物、 並びにその医薬上許容しうる塩。
8. ８．有効量の請求の範囲第１項記載の化合物を医薬上許容しうるキャリヤと組合 せてなる、哺乳動物におけるリポキシゲナーゼ活性を阻止するための医薬組成物 。