JPH07504412A - リポキシゲナーゼ抑制活性を有するｎ−置換フリルアルケニルヒドロキサム酸およびｎ−ヒドロキシ尿素化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 リポキシゲナーゼ抑制活性を有する Ｎ−置換フリルアルケニルヒドロキサム酸およびＮ−ヒドロキシ尿素化合物　′ 技術分野 本発明は、リポキシゲナーゼ酵素抑制活性を有する化合物、これらの化合物を含 む医薬組成物および医薬療法に関する。さらに具体的には、本発明は、ロイコト リエン生合成を抑制するある種の置換フラニルアルケニレン尿素およびヒドロキ サム酸、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにリポキシゲナーゼ活性および ロイコトリエン生合成を抑制する方法に関する。

発明の背景 ５−リポキシゲナーゼはロイコトリエンの生合成経路に関与する最初の酵素であ る。この重要な酵素は、分布がかなり限定されており、主として殆どの哺乳類の 白血球およびマスト細胞中に認められる。通常、５−リポキシゲナーゼは細胞中 に不活性形態で存在するが、白血球力（外部刺激に反応すると、細胞内の５−リ ポキシゲナーゼの速やかな活性化が可能になる。この酵素は、シス、シス−１， ４−ペンタジェン構造を有する脂肪酸への分子状酸素の添加を触媒して、脂肪酸 を１−ヒドロペルオキシ−トランス、シス−２，４−ペンタジェンに転換する。

アラキドン酸、即ち、ロイコトリエン生成物に至る５−リポキシゲナーゼ基質は 、哺乳類の細胞内では非常に濃度が低く、先ず、細胞外の刺激に反応したホスホ リパーゼの作用により、細胞膜のリン脂質から加水分解されなければならない。

アラキドン酸に５−リポキシゲナーゼが働（と、先ずＨＰＥＴＥが生成され、こ のＨＰＥＴＥは５−ＨＥＴＥに還元されるか、またはＬＴＡ４に転換可能である 。この反応性ロイコトリエン中間体は、酵素的にＬＴＢ、に水和されるか、また はトリペプチドのグルタチオンと結合してＬ　Ｔ　Ｃ４が生成される。ＬＴＡ、 は、非酵素的に加水分解されてＬＴＢ４の二つの異性体を形成することも可能で あり、それに続くタンパク質分解開裂段階により、ＬＴＣ４はＬＴＤ４およびＬ ＴＢ４に転換される。さらに酸素化段階を経て得られる他の生成物についても当 該文献に記載されている。５−リポキシゲナーゼカスケードの生成物は、しばし ばナノモルから！″″＊ｈ″＠’ＩＬＱｌｙ４・　１．；５−リポキシゲナーゼ 経路生成物の驚異的力価およびその作用の多様さは、該生成物がさまざまな疾患 に重要な役割を果たすことを示唆している。ロイコトリエン代謝の変調は、喘息 、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎および通風、乾せん、大人の呼吸困難 症候群、炎症性腸病、内毒素ショック症候群、アテローム硬化症、虚血誘起心筋 損傷、並びに卒中およびクモ膜下出血によるロイコトリエン形成が原因となる中 枢神経系病理に見られる。

５−リポキシゲナーゼ酵素は、全てのロイコトリエン生合成経路の第１の段階を 触媒するので、この酵素を抑制することにより、この経路の全ての生成物の効果 を制限する手法が得られる。従って、５−リポキシゲナーゼ抑制性化合物は、ロ イコトリエンが重要な役割を果たす上記にリストしたような症状の治療に有用で ある。

Ｋｎｅｅｎらの米国特許第４．７３８，９８６号は、リポキシゲナーゼおよびシ クロオキシゲナーゼ酵素を抑制する効用を有するＮ−（３−フェノキシシンナミ ル）アセトヒドロキサム酸、その塩並びに関連化合物を開示且つ請求している。

Ｓｕｍｍｅｒｓの欧州特許出願第０２９２６９９号は、抗炎症および抗アレルギ ー剤として有用ないくつかのＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［（置換チェニル）アルキル ］尿素化合物を開示且つ請求している。

Ｓａｌｍｏｎらの欧州特許出願第０２９９７６１号は、リポキシゲナーゼおよび シクロオキシゲナーゼ活性の抑制剤として有用であるいくつかの（置換フェノキ シ）フェニルアルケニルヒドロキサム酸およびそれらの塩を開示且つ請求してい る。

発明の要旨 本発明は、その主要実施態様において、リポキシゲナーゼ酵素作用を抑制し、且 つ喘息、アレルギー性鼻炎、リューマチ性関節炎および通風、乾せん、大人の呼 吸困難症候群、炎症性腸病、内毒素ショック症候群、アテローム硬化症、心筋損 傷による虚血、並びに卒中およびクモ膜下出血によるロイコトリエンの形成が原 因となる中枢神経系病理を含む、ロイコトリエンが係わるアレルギー性および抗 炎症性疾病の治療に有用なある種の置換アルケニレン化合物を提供する。

本発明の化合物は、下記の構造 ■ （ここで、Ａは原子価結合であるか、または１〜１２個の炭素原子を有する直鎖 若しくは分枝鎖の二価アルキレン基である）および医薬上許容可能なその塩を有 する。基Ｍは、水素、医薬上許容可能なカチオン、または代謝により開裂可能で ある医薬上許容可能な基を表す。

基Ｒ１は、ａ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有 するハロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシまたは ハロゲンで任意に置換されたフェノキシ：ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアル キル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、１〜６個の炭素原子を有する アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換されたフェニルチオ；Ｃ） １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキ ル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意 に置換された２−１３−１若しくは４−ピリジルオキシ；ｄ）１〜６個の炭素原 子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、１〜６個の炭 素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換された２− １３−若しくは４−ピリジルメトキシ；ｅ）１〜６個の炭素原子を有するアルキ ル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するア ルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで任意に置換された１−若しくは２−ナフ チルオキシ；ｆ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を 有するハロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシまた はハロゲンで任意に置換された２−１４−１５−若しくは８−キノリルオキシ； およびｇ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有する ハロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシまたはハロ ゲンで任意に置換された２−１４−１５−若しくは８−キノリルメトキシからな る群から選択される。

基Ｒ１およびＲ３は独立に、水素、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは 分枝鎖のアルキル、ハロゲン、またはトリフルオロアルキルから選択される。

Ｒ４は、水素、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、３〜８個の炭素原子を 有するシクロアルキル、および−ＮＲ＠Ｒ’　［式中、Ｒ１は、水素、１〜６個 の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル 、並びに、アルコキシ部分およびアルキル部分がそれぞれ独立に１〜６個の炭素 原子を含むアルコキシアルキルからなる群から選択され、Ｒｅは、水素、１〜６ 個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキ ル、アルコキシ部分およびアルキル部分がそれぞれ独立に１〜６個の炭素原子を 含むアルコキシアルキル、２〜８個の炭素原子を有するアルカノイル、炭素環式 アリール、および、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含む（炭素環式アリー ル）アルキルからなる群から選択される１からなる群から選択される。

別の実施態様において、本発明は、医薬上許容可能な担体と組み合わせた治療上 有効量の上記定義の化合物を含む、ロイコトリエン生合成を抑制するための医薬 組成物を提供する。

さらに別の実施態様において、本発明は、前記の治療を必要とする哺乳類に治療 上有効量の上記定義の化合物を投与することを含む、前記の治療を必要とするホ スト哺乳類におけるロイコトリエンの生合成を抑制する方法を提供する。

本明細書および添付請求の範囲全体に使用されている用語「アルキル」は、直鎖 若しくは分枝鎖の飽和炭化水素から水素原子１個を除いた一価の基を指す。アル キル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−１ｓｅ ｃ−、イソ−およびｔｅｒｔ−ブチルなどがある。

「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の同一の炭素にはヒドロキシ 基が１個しか結合しないという条件で、１〜３個のヒドロキシル基で置換された 上記定義のアルキル基を表す。

「ハロアルキル」という用語は、１．２若しくは３個のハロゲン原子が結合した 上記定義のアルキル基を意味し、その例としては、クロロメチル、ブロモエチル 、トリフルオロメチルなどがある。

「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、窒素 原子を介して親分子部分に結合した上記定義の１若しくは２個のアルキル基を指 し、その例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル−およびジエチル アミノ、メチルエチルアミノなどがある。

「シクロアルキル」という用語は、単環若しくは二環式飽和炭素環式環化合物か ら水素原子１個を除いた一価の基を指す。例としては、シクロプロピル、シクロ ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２，２，１］へブタニル およびビシクロ［２，２，２］オクタニルがある。

「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、酸素原子を介して親分子 部分に結合した上記定義のアルキル基を指す。

「アルコキシアルキル」という用語は、アルキレン基を介して親分子部分に結合 した上記定義のアルコキシ基を指す。

「アルキレン」という用語は、直鎖若しくは分枝鎖の飽和炭化水素から水素原子 ２個を除いた二価の基を指し、その例としては、メチレン、１，２−エチレン、 １．１−エチレン、１．３−プロピレン、２．２−ジメチルプロピレンなどがあ る。

「アルカノイル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した上 記定義のアルキル基を表す。アルカノイル基の例としては、アセチル、プロピオ ニル、ブタノイルなどがある。

「炭素環式アリールｊという用語は、「４ｎ＋２π電子」即ち、芳香族性に関す るヒエッヶル則に従う、単環若しくは二環式の縮合若しくは非縮合環系から水素 原子１個を除いた、−価の芳香族炭素環式環基を指す。炭素環式アリール基の例 には、フェニル、１−および２−ナフチル、ビフェニルなどが含まれる。

「（炭素環式アリール）アルキル」という用語は、アルキレン基を介して親分子 部分に結合した上記定義の炭素環式アリール基を指す。代表的な（炭素環式子り −ル）アルキル基には、フェニルメチル即ちベンジル、フェニルエチル、フェニ ルプロピル、１−ナフチルメチルなどが含まれる。

「代謝により開裂可能な基」という用語は、インビボで分割されて上記に示され ている構造式（式中、Ｍは水素である）を有する親分子を生成する基を指す。代 謝により開裂可能な基の例としては、−、ＣＯＲ，−ＣＯＯＲ，−〇〇ＮＲＲお よび−ＣＨ，ＯＲ基（式中、Ｒは各々独立に、アルキル、トリアルキルシリル、 炭素環式アリールまたは１個以上のＣ，−Ｃ，アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ またはＣ＋　−Ｃ４アルコキシで置換された炭素環式アリールから選択される） が含まれる。代謝により開裂可能な代表的な基の具体例としては、アセチル、メ トキシカルボニル、ベンゾイル、メトキシメチルおよびトリメチルシリル基が挙 げられる。

好ましい実施態様 炭素−炭素二重結合のまわりの基の立体配置は上記一般構造式■には具体的に示 されていないが、好ましい立体配置は、Ｅ（「対向Ｊ　（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）） 即ち、トランス−立体配置である。

本発明の化合物の実施態様の中の一つの好ましい態様により、Ｒ４が１〜１２個 の炭素原子を有するアルキルまたは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル であり、Ｍが水素または医薬上許容可能なカチオンである一群のヒドロキサム酸 およびそれらの塩を含む化合物が提供される。

本発明の化合物の実施態様の中の特に好ましい態様により、Ｍが水素または医薬 上許容可能な塩であり、Ｒ４が−ＮＲ’Ｒ・（式中、ＲｓおよびＲ６は上記定義 と同じである）である一連のＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［（置換フリル）アルケニル ］尿素およびそれらの塩が提供される。最も好ましい化合物は、Ｍが水素であり 、Ｒ１が、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有する ハロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシまたはハロ ゲンで任意に置換されたフェノキシであり、Ｒ４が、アミノ、アルキルアミノま たはジアルキルアミノである化合物である。

本発明の範囲内に含まれる化合物の代表的な例としては非限定的に下記： Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−フルオロフェノキシ）−２＝フラニル）ブドー３− エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［３−（５−フェノキシ−２−フラニル）−２−プロペニル］−Ｎ−ヒ ドロキシ尿素：Ｚ−Ｎ−［４−（５−（４−フルオロフェノキシ）−２−フラニ ル）−２−フルオロブドー３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−フェノキシ−２−フラニル）ブドー３−エン−２−イル］ −Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｅ−Ｎ−［４−（５−（２−フルオロフェノキシ）−２ −フラニル）ブドー３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−フラニル）ブド ー３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（２−メチル−４−フルオロフェノキシ）−２−フラニル ）ブドー３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素： Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−クロロフェノキシ）−２−フラニル）ブドー３−エ ン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素： Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−ブロモフェノキシ）−２−フラニル）ブドー３−エ ン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素： Ｅ　Ｎ　［４−（５−（４−ｎ−ブトキシフェノキシ）＝２−フラニル）ブドー ３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素： Ｅ−Ｎ　−［４−（５−（４−ｎ−ブチルフェノキシ）−２−フラニル）ブドー ３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−チオメチルフェノキシ）−２−フラニル）ブドー３ −エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−シアノフェノキシ）−２−フラニル）ブドー３−エ ン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−フルオロフェノキシ）−３−メチル−２−フラニル ）ブドー３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（２−ナフトキシ）−２−フラニル）ブドー３−エン−２ −イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素：Ｅ−Ｎ−［４−（５−キノリルオキシ−２−フ ラニル）ブドー３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｅ−Ｎ−［４−（ ５−（４−フルオロチオフェノキシ）−２−フラニル）ブドー３−エン−２−イ ル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−チオフェノキシ）−２−フラニル）ブドー３−エン −２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（３−ピリジニルオキシ）ブドー３−エン−２−イル］　 −Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｅ−Ｎ−［４−（５−（６−メチル−３−ピリジニルオ キシ）−２−フラニル）ブドー３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（５−クロロ−３−ピリジニルオキシ）−２−フラニル） ブドー３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素： Ｅ−Ｎ−［４−（５−（２−メルカプトピリジニル）−２−フラニル）ブドー３ −エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素： Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−フルオロフェノキシ）−２−フラニル）ブドー３− エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキＥ−Ｎ−［３−（５−フェノキシ−２−フラニ ル）−２−プロペニル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；Ｅ−Ｎ−［４−（５− （２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−フラニル）ブドー３−エン−２−イル ］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド； Ｅ　Ｎ　［４−（５（４−ｎ−ブトキシフェノキシ）−２−フラニル）ブドー３ −エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−フルオロチオフェノキシ）−２−フラニル）ブドー ３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド： Ｅ−Ｎ−［４−（５−（３−ピリジニルオキシ）−２−フラニル）ブドー３−エ ン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド および、Ｎ−ヒドロキシ水素原子が医薬上許容可能なカチオンまたは医薬上許容 可能な代謝により開裂可能な基で置換された上記名称の化合物がある。

本発明のある種の化合物は、１個以上のキラル中心があるために立体異性体形態 で存在する。本発明は、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー並びにそ の混合物を含むそのような全ての立体異性体を本発明の範囲内に含むものとする 。特定の鏡像異性体が所望の場合には、該異性体は、キラル合成によるか、また は、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が開裂されて、所望の 純粋な鏡像異性体を生成させるような、キラル補体による誘導体化によって調製 してよい。あるいは、分子がアミノのような塩基性官能基またはカルボキシルの ような酸性官能基を含む場合には、ジアステレオマー塩を好適な光学活性酸若し くは塩基で形成し、次いで、当該技術において周知の分別結晶化またはクロマト グラフィ一手段によりジアステレオマーを分割し、次いで純粋な鏡像異性体を回 収する。

本発明のある種の化合物は、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノの ような塩基性官能基を含んでおり、従って医薬上許容可能な酸との塩を形成する ことが可能である。この点における「医薬上許容可能な塩」という用語は、本発 明の化合物の比較的無毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、該 化合物の最終単離および精製の間にその場で、または別個にその遊離塩基形態の 精製された化合物を好適な有機若しくは無機酸と反応させ、その結果形成された 塩を単離することにより調製可能である。

代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝′酸 塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリ ン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシレート、クエン酸 塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メジラ ード、グルコヘプトネート、ラフチオビオネート、ラウリルスルホン酸塩などが 含まれる。（例えば、本明細書中に参考文献として組み込まれている、Ｓ、Ｍ、 Ｂｅｒｇｅらによる、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ、”Ｊ、Ｐ ｈａｒｍ、Ｓｃｉ。

６６　：１−１９　（１９７７）を参照のこと。）他の場合には、本発明の化合 物は、カルボキシルなどの１種以上の酸性官能基を含んでおり、医薬上許容可能 な塩基との塩を形成することが可能である。これらの例における「医薬上許容可 能な塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機若しくは有機塩基 付加塩を指す。これらの塩も同様に、該化合物の最終単離および精製の間にその 場で、または別個に、その遊離酸形態の精製された化合物を、医薬上許容可能な 金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩と、あるいはアンモニアと、 あるいは第１級、第２級若しくは第３級有機アミンと反応させることにより調製 可能である。代表的なアルカリ若しくはアルカリ土金属塩には、リチウム、ナト リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などが含ま れる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエ チルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジェタノールアミン、ピペ ラジンなどが含まれる。（例えば、本明細書中に参考文献として組み込まれてい るＳ、Ｍ、Ｂｅｒｇｅらによる、“Ｐｈａｒｍａｃ、６６　：１−１９　（１９ ７７）を参照のこと。）リポキシゲナーゼの抑制 カルシウムイオノホア誘起ＬＴＢ４生合成により表現されたヒトの全血に関連す る検定により、ロイコトリエン生合成の抑制を評価した。ヒトのヘパリン化全血 を試験化合物またはビヒクルと共に１５分間３７℃で予備インキュベート、続い てカルシウムイオノホアＡ２３１８７でチャレンジ（最終濃度８．３μＭ）　し 、３０分後に内部回収基準としてのプロスタグランジンＢ２を含む２容のメタノ ールを加えて反応を停止させた。市販のラジオイムノアッセイを用いてメタノー ル抽出物をＴＬＢ４について分析した。

本発明の化合物は、表１に代表的な実施例について示されているデータによって 表されているように５−リポキシゲナーゼ酵素活性を抑制する。

表１ ２　０．２０で８３％ ３　０．３９で７７％ ロイコトリエン生合成の抑制 ラットの腹膜アナフィラキシ−モデルを用いて、Ｙｏｕｎｇおよび共同研究者に より記載されている方法（Ｙｏｕｎｇ、Ｐ、Ｒｏ；Ｄｙｅｒ、Ｒ，Ｄ、；Ｃａｒ ｔｅｒ、Ｇ。

Ｗ、、Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ、、Ｆｅｄ、Ａｍ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、１９８ ５　（４４）、１１８５）と同様の方法で、化合物を経口投与した後のロイコト リエンのインビボ生合成の抑制を定量した。このモデルでは、牛の血清アルブミ ン（ＢＳＡ）に対するラビットの抗体をラットの腹膜内に注射（ｉｐ）ｊ、、３ 時間後、ＢＳＡをｉｐ注射して抗原／抗体反応を誘起させた。このチャレンジの １５分後にラットを殺し、腹膜液を回収して、ロイコトリエンのレベルを分析し た。抗原のチャレンジの１時間前にガバーシュにより試験化合物を投与した。対 照グループの平均と治療グループとの比較により％抑制値を定量した。この検定 の結果から、本発明の化合物が経口投与することによりロイコトリエンのインビ ボ生合成の防止に有効であることは明らかである。本発明の代表的な実施例の結 果を表２に示す。

表２ 本発明の代表的な化合物のロイコトリエン生合成抑制活性実施例　１００μｍｏ ｌ／ｋｇの経口用量での本発明の化合物の製造 本発明の化合物は、反応図式１に示されているように製造することが可能である 。カルボニル中間体（ｎ）を、ウィティッヒーホルナーーエモンス型のオレフィ ン化反応またはマロン酸縮合させ、カルボニル基を含む対応オレフィン中間体を 生成するが、該中間体は、さらに公知の方法（オキシム形成および還元、または カルボニルをアルコールに還元してこれを活性化し、続いて適当なヒドロキシル アミン誘導体と置換して、ヒドロキシルアミン中間体を得るような）により、ヒ ドロキシルアミン中間体（ＤＩ）に転換することが可能である。この中間体（ｍ ）を、対応アシルハロゲン化物（ＲＣＯＸ）および塩基で処理することにより所 望のヒドロキサム酸に転換して、中間Ｎ、Ｏ−ジアシルヒドロキシルアミンを得 、続いて水酸化物で処理して選択的にＯ−アシル基を開裂し、所望の化合物（Ｉ ａ）を得る。

あるいは、中間体（ＩＩ［）を、トリメチルシリルイソシアナート、ＨＮ＝Ｃ＝ Ｏ１またはアルキル、シクロアルキル、または炭素環式アリールイソシアナート のような適切なイソシアナートを用いる公知の方法により、所望のＮ−ヒドロキ シ尿素（Ｉｂ）に転換する。

反応図式ｌ Ｒ４−アルキル、シクロアルキｋ　Ｒ４−７ミノまたは置換アミノ医薬組成物 本発明はさらに、１種以上の医薬上許容可能な無毒性担体と共に製剤した本発明 の化合物を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、固体若しくは液状であ る経口投与よい。

本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸内に、非経口的 に、槽内、膣内、腹膜内に、局所的に（散剤、軟膏剤若しくはドロップによるよ うな）、口腔内に、または経口的に若しくは鼻腔内にスプレーして投与すること が可能である。本明細書中に使用されている「非経口的」投与という用語は、静 脈内、筋肉内、腹膜内、胸骨内、皮下および関節内注射および注入を含む投与形 態を指す。

非経口注射用の本発明の医薬組成物には、医薬上許容可能な水性若しくは非水性 滅菌液剤、分散液剤、懸濁剤または乳剤、並びに使用直前に注射可能な滅菌液剤 若しくは分散液剤に再構成するための滅菌散剤が含まれる。好適な水性若しくは 非水性担体、希釈剤、溶媒またはベヒクルには、水、エタノール、ポリオール（ グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそ の好適な混合物、植物油（オリーブオイルのような）並びにオレイン酸エチルの ような注射可能な有機エステルが含まれる。例えばレシチンのようなコーテイン グ物質の使用、分散液剤の場合に必要とされる粒子サイズの維持および界面活性 剤の使用により、適切な流動性を保つことが可能である。

これらの組成物はさらに、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュ バントを含む。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸な どの種々の抗菌剤および抗カビ剤を入れて微生物の作用を確実に阻止する。また 、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい。モノステアリン酸 アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる物質を包含することによ り、注射可能な医薬剤形の吸収時間を延長させることが可能である。

薬効を長引かせるために、皮下または筋肉内注射した薬剤の吸収を遅延させるこ とが望ましい場合がある。そのためには、水溶性の低い結晶若しくは無定形物質 の懸濁液を使用するとよい。その場合、薬剤の吸収速度はその溶解速度に従い、 溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に従う。

あるいは、非経口的に投与する薬剤形は、油状ビヒクル中に薬剤を溶解若しくは 懸濁させることにより吸収開始を遅くする。

注射可能なデボ−剤型は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解可能な ポリマー中で薬剤のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって製 造する。薬剤対ポリマーの割合および使用される特定のポリマーの性質に応じて 、薬剤放出速度を調節することが可能である。

他の生分解可能ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無 水物）が含まれる。注射可能なデポ−剤は、体組織と親和性を有するリポソーム またはマイクロエマルション中に薬剤を混入することによっても製造される。

注射可能な製剤は、例えば、細菌保留フィルターを通して濾過するか、または使 用直前に、滅菌水若しくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解若しくは分散可能な 滅菌固体組成物形態の滅菌剤を取り込むことにより滅菌することが可能である。

経口投与用の固体投与形には、カプセル剤、錠剤、火剤、散剤および顆粒剤があ る。そのような固体投与形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたは リン酸二カルシウムのような少なくとも１種の医薬上許容可能な不活性賦形剤若 しくは担体、および／またはａ）スターチ、ラクトース、スクロース、グルコー ス、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤若しくは増量剤、ｂ）例えば、カ ルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、 スクロースおよびアカシアのような結合剤、Ｃ）グリセロールのような希釈剤、 ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテト若しくはタピオカスターチ、アルギン酸、あ る種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊防止剤、ｅ）パラフィンのよ うな溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例え ば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、ｈ ）カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収剤、およびｉ）タルク、ステア リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、 ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物のような滑沢剤と混合される。カプセ ル剤、錠剤および乳剤の場合には、投与形はさらに緩衝剤を含んでいてもよい。

同様なタイプの固体組成物を、ラクトースまたはミルクシュガー並びに高分子量 のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟および砂充填ゼラチンカプセ ル中の充填剤として用いてもよい。

錠剤、糖衣剤、カプセル剤、乳剤および顆粒剤といった固体投与形は、腸溶コー ティングおよび医薬製剤技術において周知の他のコーティング並びにシェルを用 いて製造することが可能である。固体投与形は、場合によって乳白剤を含んでい てよく、また活性成分のみを放出するか、または腸内の一定の部分で優先的に、 場合によって遅延放出する組成のものであってもよい。使用可能な包埋組成物の 例としては、高分子物質およびろう剤がある。

活性化合物もまた、適切な場合には、１種以上の上記の賦形剤を含むマイクロカ プセル化剤型中に封入してよい。

経口投与用の液体投与形には、医薬上許容可能な乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ およびエリキシールが含まれる。

液体投与形は、活性化合物の他に、例えば、水若しくは他の溶媒、エチルアルコ ール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール 、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１．３−ブチレングリコール、ジ メチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリ ーブ油、ひまし油および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアル コール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそ の混合物のような、溶解ないし乳化剤など、当該技術において一般的に使用され ている不活性希釈剤を含んでいてよい。

経口組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、芳 香剤および着香剤のようなアジュバントをさらに含んでいてよい。

懸濁剤は、活性化合物の他に、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、 ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステルのような懸濁剤、微 晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラ ガカント、並びにその混合物を含んでいてよい。

腸内または膣内投与用組成物は、室温では固体であるが、体内温度では液体であ り、従って腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する、ココアバター、ポ リエチレングリコールまたは座薬ろう剤のような好適な無刺激賦形剤若しくは担 体と本発明の化合物を混合することにより製造可能である座薬であるのが好まし い。

本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与可能である。当該分野において公 知のように、一般にリポソームはリン脂質または他の脂質物質由来である。リポ ソームは、水性媒体中に分散される単層若しくは多重層無水液晶によって形成さ れる。リポソームの形成が可能な無毒性で生理的に許容可能且つ代謝可能ないず れの脂質を使用してもよい。

リポソーム形態の本発明の化合物は、本発明の化合物の他に、安定剤、保存剤、 賦形剤などを含んでいてよい。好ましい脂質は、天然でも合成したものでもよい リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。

リポソームの形成法は当該技術において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ ｌｉ、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　ＣｅＩＩ　Ｂｔｏｌｏｇｙ、第１４巻、Ａｃａｄ ｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ、（１９７６）、ｐ。

３３以降を参照のこと。

本発明の化合物の局所的投与用の投与形には、散剤、スプレー、軟膏および吸入 剤が含まれる。無菌状態の下に、医薬上許容可能な担体および必要とされる保存 剤、緩衝剤または場合により推進薬と活性化合物を混合する。眼剤、目用軟膏、 散剤および液剤も本発明の範囲内に含まれるものとする。

本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成物お よび投与形態に対して所望の治療効果を達成するのに有効である活性化合物の量 を得るように変更してよい。選択された投与レベルは、特定の化合物、投与経路 、治療を要する症状の程度および治療を受ける患者の既往症に従う。しかし、所 望の治療効果を得るのに必要とされるレベル以下の化合物膜量で出発し、所望の 効果が得られるまで徐々に役員を増大させてゆくことは、当該技術分野の範喀に 属する。

一般に哺乳類の患者に対して、−日当たり、約１〜約５Ｏｍｇ、さらに好ましく は約５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の投与レベルの活性化合物を経口投与する。所望 の場合には、−日当たりの有効膜量を、投与目的に応じて、複数回、例えば、− 日当たり２〜４回に分けて投与してよい。

実施例Ｉ Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−フルオロフェノキシ）−２−フラニル）ブドー３− エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ段階ａ）５−（４−フルオロフェノキシ）− ２−フルフラルデヒド アルゴン下のＴＨＦ　（２００ｍｌ）中のペンタン洗浄８０％水素化ナトリウム （５，３ｇ、１７７ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に、固体状のｐ−フルオロフェノール （１９，９ｇ。

１７７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。ガスの発生が終了した後、ＴＨＦ懸濁 液をさらに半時間撹拌した。この冷却（０℃）撹拌混合物に、滴下漏斗を介して ５−ニトロフルフラルデヒド（２５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　（５Ｑｍｌ ）溶液として加えた。添加後、反応混合物を２時間撹拌し、少量の水を注意深（ 加えた。混合物を濃縮し、残渣をエーテル中に溶解、セライトを通して濾過した 。濾液を１０％水性ＮａＯＨ（３Ｘ１００ｍｌ）　、水（３Ｘ１０Ｑｍｌ）で洗 浄、脱水（ＭｇＳＯ４）した。混合物を濃縮し、得られた固体を酢酸エチル中に 溶解、脱色炭で処理、濾過、濃縮した。得られた固体をエーテル／ヘキサンから 再結晶化して、薄黄色の固体として所望のアルデヒド２５ｇ（６８％）を得た。

段階ｂ）１−　［３−（４−フルオロフェノキシ）−２−フリルコブテン−３− オン 上記で得られたアルデヒド（５ｇ、２４．３ｍｍｏ　］）および炭酸カリウム（ ６，７２ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液に、ジメチル（２−オキソプ ロピル）リン酸（４，０３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流 し、１７時間撹拌した。混合物を冷却、濾過し、固体を付加エーテルで洗浄した 。合わせた濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉｎｓ）にかけて精製 した。

カラムを３３％エーテル／ヘキサンで溶離して、黄色油状物として所望の不飽和 ケトン４．９ｇを得た。

フリル）４−ブド−３−エン−２−イル］ヒドロキシルアミン 上記で得られたケトン（４，９ｇ、２０．３ｍｍｏ　１）の１＝１エタノール／ ピリジン撹拌溶液（４０ｍｌ）に、塩酸ヒドロキシルアミン（５，０ｇ、７２． ５ｍｍｏ　１）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌、濃縮した。残渣をエーテ ル（３００ｍｌ）と２Ｎの水性ＨＣＩ　（１５０ｍｌ）とに分配した。エーテル 層を２Ｎの付加ＨＣＩ溶液（１５０ｍｌ、２Ｘ）　、Ｈ！Ｏ１塩水で洗浄、脱水 （Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）し、薄黄色の油状物としてオキシム混合物５．５ｇを得、 さらに精製することな（使用した。このようにして得られたオキシム（５，５ｇ 、２１．１ｍｍｏｌ）を１：ＩＴＨＦ／酢酸（５０ｍｌ）中に溶解した。この撹 拌溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（２，０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を数回 に分けて加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、シアノホウ水素化ナトリウ ムを追加し、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチ ル中に溶解した。酢酸エチル溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム、水、塩水で洗浄 、脱水（ＭｇＳＯ４）した。この粗ヒドロキシルアミンをさらに精製することな く使用した。

段階ｄ）Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−フルオロフェノキシ）−２−フラニル）ブ ドー３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素 上記で得られたヒドロキシルアミンをＴＨＦ　（５０ｍｌ）中に溶解した。この 撹拌溶液に、トリメチルシリルイソシアナート（３，６４ｇ、３１．６ｍｍｏｆ ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマ トグラフィー（Ｓ　ｉ　Ｏ１）にかけて精製、５％ＭｅＯＨ／　ＣＨＩＣＩ　！ で溶離して、オフホワイトの固体１．５ｇを得た。酢酸エチル／ヘキサンから再 結晶化して、白色固体として標記化合物を得た（融点：９７＝９９℃、分解）’ 　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ　）δＴＭＳ　： １．１７　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、４．７５　（ｍ、ＩＨ）、５．７２　（ ｄ、Ｊ−３Ｈｚ、ＩＨ）、５．５９　（ｄｄ。

Ｊ＝１６．５．６Ｈｚ、ＩＨ）、６．２４　（ｄ、Ｊ＝１６゜５Ｈｚ、ＩＨ）、 ６．３５　（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７゜３１　（ｍ、４Ｈ）、９．０３　（ｓ 、ＩＨ）。

ＭＳ　（Ｄ　ＣＩ　ＮＨ＊）ｍ／　ｅ、３２４　（Ｍ＋ＮＨ４）”。

３０７　（Ｍ＋１）”、２３１゜ イル）プロブ−２−エンイル］尿素の製造段階ａ）３−　（５−フェノキシ−２ −フリル）アクリル酸の製造 （５−フェノキシ）フラン−２−カルボキサルデヒド（１７，０ｇ、９０．４ｍ ｍｏｌ）のピリジン（７５ｍｌ）撹拌溶液に、マロン酸（１８，８ｇ、１８１ｍ ｍｏｌ）およびモルホリン（０，５ｍ１）を加えた。混合物を加熱還流し、１７ 時間撹拌した。混合物を冷却し、１０％水性ＨＣ１／水中に注いだ。褐色の固体 を回収し、洗浄、乾燥して、所望の酸を得、さらに精製せずに使用した。

段階ｂ）Ｎ、Ｏ−ジメチル−３−（５−フェノキシフルー２−イル）アクリルア ミドの製造 上記で得られた酸（６，３５ｇ、２７．６１ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（ １００ｍｌ）中に溶解した。この撹拌溶液に、塩化オキサリル（５，２７ｇ、４ １．１ｍｍｏｆ）およびＤＭＦ　（〜１ｍ１）を加えた。混合物を３時間撹拌し 、濃縮乾個した。残渣を新鮮な乾燥塩化メチレン（１００ｍｌ）中に溶解し、こ の撹拌溶液に、ピリジン（７ｇ、８３ｍｍｏ　１）およびＮ、Ｏ−ジメチル塩酸 ヒドロキシルアミン（４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応体を２時間撹拌 、濃縮した。得られた残渣を水と酢酸エチルとに分配した。水性層を酢酸エチル で洗浄し、有機層を合わせて、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　、濃縮した。残渣を フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯｘ、１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離 ）にかけて精製し、オフホワイトの固体として不飽和アミド７．１ｇ（９４％） を得た。

段階Ｃ）３−　（５−フェノキシフルー２−イル）アクロレインの製造 上記で得られた不飽和アミドを、−７８℃で塩化メチレン中のＤＩＢＡＬｌ、５ 当量で処理した。反応体を１０％水性ＨＣＩ中に注ぎ、抽出処理をして、粗アル デヒドを得、さらに精製することなく使用した。このようにして得られた粗アル デヒドを、実施例１に記載の方法により標記化合物に転換し、白色結晶固体を得 た（融点：１２５．５−１２８℃）；　ＮＭＲ（３０００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ ｓ）６４．０３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．２８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ）、５．８９　（ＩＨ，ｍ）、６．２８−６．３７　（３Ｈ，ｍ）、 ６．４０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７゜１０　（２Ｈ，ｍ）、７．２０　（ ＩＨ，ｍ）、７．４３　（２Ｈ，ｍ）、９．３２　（ＩＨ，ｓ）：ＭＳｍ／ｅ　 （ＤＣＩ／ＮＨｓ）　２７５　（Ｍ＋Ｈ）　”；　１９９゜実施例３ Ｚ−Ｎ−［４−（５−（４−フルオロフェノキシ）−２一段階ａ）　Ｚ　−［４ −（５−（４−フルオロフェノキシ）−２−フラニル）−２−フルオロブドー３ −エン酸エチルエステル ０℃のＮａＨｏ、７ｇ　（２３，３ｍｍｏ　Ｉ）の撹拌ＴＨＦ　（２０ｍｌ）溶 液に、ジエチルエチルフルオロアセトホスホネート５．６４ｇ　（２３，３ｍｍ ｏｌ）を加えた。反応体を１５分間撹拌した。この撹拌混合物に、５−　（４− フルオロフェノキシ）−２−フルフラル４．００ｇ　（１９゜４ｍｍｏｌ）をＴ ＨＦ　（３ｍｌ）溶液として加えた。次いで反応体を１時間撹拌、濃縮した。ク ロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル／ヘキサンを溶離剤として用いて溶離 ）にかけて精製し、油状物としてＥ−オレフィン（６０％）（Ｒｆ：２０％酢酸 エチル／ヘキサン中０．６９）３．４ｇおよび油状物としてＺ−オレフィン（２ １％）（Ｒｆ：２０％酢酸エチル／ヘキサン中０．５８）１．２ｇを得た：　Ｍ Ｓ　（ＤＣ！／ＮＨｓ）　ｍ／　ｅ　３１２　（Ｍ＝ＮＨ４）″、２９５　（Ｍ ＋Ｈ）”・：Ｚ−異性体　ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＣＤＣｌ５）６１．３ ５　（ｔ、Ｊ＝６゜８Ｈｚ、３Ｈ）、４．３１　（Ｑ、Ｊ＝６．８．２Ｈ）、５ ゜５６　（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、ＩＨ）、６．８１　（ｄ、Ｊ＝３３．５Ｈｚ、 ＬＨ）、６．８１　（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ。

ＩＨ）、７．０３−７．２６　（ｍ、４Ｈ）。

段階ｂ）Ｚ−［４−（５−（４−フルオロフェノキシ）−２−フラニル）−２− フルオロブドー３−エン酸イソプロピルアルコール１０ｍ１中の、Ｚ−［４−（ ５−（４−フルオロフェノキシ）−２−フラニル）−２−フルオロブドー３−エ ン酸エチルエステル（２，５９ｇ、８゜８１ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、２ＭのＬｉ ＯＨ（３０，８ｍｍｏｌ）をＮ、下に２５℃で加えた。１時間後、反応体をＩＮ の冷Ｈ，ＰＯ，中に注ぎ、酢酸エチルで完全に抽出した。

有機層を合わせ、塩水で１回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で脱水、蒸発させて、所望の 酸２．２０ｇ　（１００％）を得た：ＭＳ　（ＤＣＩ／ＮＨｓ）　ｍ／　ｅ　２ ８４　（Ｍ＝ＮＨ４）　”、　２６７　（Ｍ＋Ｈ）◆；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ）（ＣＤＣＩｍ）５．５８　（ｄ、Ｊ＝３．７５Ｈｚ、ＩＨ）、６．９４（ｄ 、Ｊ＝３２．２５Ｈｚ、ＩＨ）、６．９０　（ｄ、Ｊ＝３．７５Ｈｚ、ＩＨ）、 ７．０５−７．１３　（ｍ、４Ｈ）。

上記で製造された酸を部分すの３−［５−フェノキシフルー２−イルコアクリル 酸と置換して、実施例２に記載のように標記化合物を製造した。融点：１６４− １６５℃（分解）。

ＭＳ　（ＤＣＩ　／ＮＨｓ）　ｍ／　ｅ　３４２　（Ｍ＝ＮＨ４）″、３２５　 （Ｍ＋Ｈ）”；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ＤＭＳＯｄａ）１．２４　（ｄ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、４゜９７　（ｍ、ＩＨ）、５．７８　（ｄ、Ｊ＝３９ ．、ＯＨｚ、ＩＨ）、５．８１　（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、ＩＨ）、６．４３（ｓ 、ＩＨ）、６．４８　（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、ＩＨ）。

７、１２−７．２８　（ｍ、　４Ｈ）　、　９．２４　（ｓ、　ＩＨ）。

表３に示されている化合物は、ｐ−フルオロフェノールを適切なアルコール若し くはチオールに置換する以外は、実施例１に記載の方法に従って製造することが 可能である。

実施例　生成物 Ｅ−Ｎ−［４−（５−７Ｘ〕牛シー２−フラニリ１ト３−工ンー２−イル］−Ｎ −ヒＦＯキシ尿素Ｅ−Ｎ−［４−（５−（２−フルオロ７１］牛シ）−２−フラ ニｋ）ブドー３−エン−２−イ＊］−Ｎ−ｔＦロキシ尿素Ｅ−Ｎ−［４−（５− （２，４−ジフルオロ７１］牛シ）−２−フラニル）ブドー３−エン−２−イル コーＮ−ヒＦロキシ尿素Ｅ−Ｎ−［４−（５−（２−メチル−４−フルオロ７ｚ ｌキシ）−２−７ラニル）７）−３−ｚノー２−イル］−Ｎ−ｔＦａ＋シ尿！Ｅ −Ｎ−［４−（５−（４−クロロフェノキシ）−２−７ラニル）１トー３−エン −２−イル］−Ｎ−ヒＦｏキシ尿素Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−ブロモフェノキ シ）−２−フラニル）ブドー３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素Ｅ−Ｎ −［４−（５−（４−ｎ−１トキシフエノキシ）−２−フラニル）ブドー３−工 ン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−ｎ−ブチルフ ェノ牛シ）−２−７Ｃ％）ブドー３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒＦロキシ尿素Ｅ −Ｎ−［４−（５−（４−チオメチルフェノキシ）−２−７ラニルブトー３−エ ン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−シアノフェノ キシ）−２−フラニル）ブドー３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒＦロキシ尿素Ｅ− Ｎ−［４−（５−（４−フルオロフェノキシ）−３−メチル−２−フラニル）ブ ドー３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素Ｅ−Ｎ−［４−（５−（２−ナ フトキシ）−２−フラニル）ブドー３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素 Ｅ−Ｎ−［４−（５−（２−キノリルオキシ）−２−フラニル）ブドー３−エン −２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−フルオロフェノ キシ）−２−フラニル）ブドー３−エン−２−イル］−Ｎ−しドロキシ尿素Ｅ− Ｎ−［４−（５−（４−チオフェノキシ）−２−フラニル）ブドー３−エン−２ −イルコーＮ−ヒドロキシ尿素Ｅ−Ｎ−４−（５−（３−ピリジニルオキシ）− ２−フラニル）ブドー３−エン−２−イルコーＮ−ヒドロキシ尿素Ｅ−Ｎ−４− （５−（６−メチル−３−ピリジニルオキシ）−２−フラニル）ブドー３−エン −２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素Ｅ−Ｎ−［４−（５−（５−クロロ−３−ピ リジニルオキシ）−２−７ラニル）ブドー３−エン−２−イ＃］−Ｎ−しドロキ シ尿素Ｅ−Ｎ−［４−（５−（２−メルカプトビリジニル）−２−７ラニル）ブ ドー３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素表４に示されている化合物は、 実施例１の段階ａ　−Ｃのように製造され且つ適切に置換されたヒドロキシルア ミンを、テトラヒドロフラン中の塩化アセチルおよびトリエチルアミン２．５〜 ３．０当量で処理することにより製造可能である。得られたＮ、Ｏ−ジアシルヒ ドロキシルアミンを、水性イソプロピルアルコール中の水酸化リチウムまたはメ タノール中のアンモニアで選択的に開裂して、所望のＮ−ヒドロキシアセトアミ ドを得る。

表４ Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−７＊オσフエノキシ）−２−７ラニｋ）ブドー３− 工ン−２−イル］−Ｎ−しＦロキシアセトアミＦＥ−Ｎ−［３−（５−フェノキ シ−２−フラニル）プロ１〜２−エニｋ］−トヒＦＤキシアセトＴミＦトド［４ −（５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−７ラニル）１トー３−工ン− ２−イ＃］−Ｎ−とＦロ牛汀セトアミＦＥ−Ｎ−［４−（５−（４−ｎ−１トキ シフエノキシ）−２−フラニリ７）−３−エン−２−４Ｇ］−Ｎ−ｔＦｏ＋シフ ！）７　ＦＥ−Ｎ−［４−（５−（４−フルオ吋オフエノキシ）−２−フラニル ）１トー３−工ン−２−イル］−Ｎ−ヒＦＯキシ了セト７ミＦＥ−Ｎ−［４−（ ５−（３−ピリジニルオキシ）−２−７ラニル）ブドー３−五ンー２−イル］− Ｎ−Ｌドロキシアセトアミドフロントページの続き （７２）発明者　ステユワート、アンドリュウー・オーアメリカ合衆国、イリノ イ・６００３０、ワイルドウッド、ノース・シアーズ・プルバード・３３４２２ （７２）発明者　バーティア、プラミリーアメリカ合衆国、イリノイ・６００６ ０、マンゾリン、ナイフ・ブリッジ・ドライブ・（７２）発明者　クレッグ、リ チャード・ニーアメリカ合衆国、ライスコンシン・５３４０４、ラシーン、フォ ックス・ドライブ・３２１２

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．下記の構造 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［ここで、Ａは原子価結合であるか、または１〜１２個の炭素原子を有する直鎖 若しくは分枝鎖の二価アルキレン基であり； Ｍは、水素、医薬上許容可能なカチオン、および代謝により分割可能である医薬 上許容可能な基からなる群から選択され； Ｒ１は、 １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキ ル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシ、または ハロゲン で任意に置換されたフェノキシ； １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキ ル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシ、または ハロゲン で任意に置換されたフェニルチオ； １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキ ル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシ、または ハロゲン で任意に置換された２−、３−、若しくは４−ピリジルオキシ； １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキ ル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシ、または ハロゲン で任意に置換された２−、３−若しくは４−ピリジルメトキシ； １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキ ル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシ、または ハロゲン で任意に置換された１−若しくは２−ナフチルオキシ；１〜６個の炭素原子を有 するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、１〜６個の炭素原子 を有するアルコキシ、ヒドロキシ、または ハロゲン で任意に置換された２−，４−，５−若しくは８−キノリルオキシ；および １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキ ル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシ、または ハロゲン で任意に置換された２−，４−，５−若しくは８−キノリルメトキシ； からなる群から選択されろ、 Ｒ２およびＲ３は独立に、 水素、 １〜１２個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、および トリフルオロアルキル からなる群から選択され、 Ｒ４は、 水素、 １〜１２個の炭素原子を有するアルキル、３〜８個の炭素原子を有するシクロア ルキル、および−ＮＲ５Ｒ６｛式中、 Ｒ５は、 水素 １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシ アルキル、および アルコキシ部分およびアルキル部分がそれぞれ独立に１〜６個の炭素原子を含む アルコキシアルキル からなる群から選択され、 Ｒ６は、 水素、 １〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシ アルキル、アルコキシ部分およびアルキル部分がそれぞれ独立に１〜６個の炭素 原子を含むアルコキシアルキル、 ２〜８個の炭素原子を有するアルカノイル、炭素環式アリール、および、 アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含む（炭素環式アリール）アルキル からなる群から選択される｝ からなる群から選択される］を有する化合物または医薬上許容可能なその塩。
2. ２．Ｒ４が、１〜１２個の炭素原子を有するアルキルおよび３〜８個の炭素原子 を有するシクロアルキルから選択される請求項１に定義の化合物または医薬上許 容可能なその塩。
3. ３．Ｒ４が、−ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は請求項１の定義と同じであ る）である請求項１に定義の化合物。
4. ４．下記の構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項３の定義と同 じである） を有する請求項３に定義の化合物。
5. ５．Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−フルオロフェノキシ）−２−フラニル）ブト− ３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素という名称を有する化合物または医 薬上許容可能なその塩。
6. ６．Ｅ−Ｎ−［３−（５−フェノキシ−２−フラニル）−２−プロペン−１−イ ル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｚ−Ｎ−［４−（５−（４−フルオロフェノキシ） −２−フラニル）−２−フルオロブト−３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ 尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−フェノキシ−２−フラニル）プト−３−エン−２−イル］ −Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｅ−Ｎ−［４−（５−（２−フルオロフェノキシ）−２ −フラニル）ブト−３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−フラニル）プト −３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（２−メチル−４−フルオロフェノキシ）−２−フラニル ）ブト−３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−クロロフェノキシ）−２−フラニル）ブト−３−エ ン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−ブロモフエノキシ）−２−フラニル）ブト−３−エ ン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−ｎ−ブトキシフェノキシ）−２−フラニル）ブト− ３−エン−２−イルレルヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−ｎ−ブチルフェノキシ）−２−フラニル）ブト−３ −エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−チオメチルフェノキシ）−２−フラニル）ブト−３ −エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−シアノフェノキシ）−２−フラニル）ブト−３−エ ン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−フルオロフェノキシ）−３−メチル−２−フラニル ）ブト−３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（２−ナフトキシ）−２−フラニル）ブト−３−エン−２ −イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｅ−Ｎ−［４−（５−キノリルオキシ−２−フ ラニル）ブト−３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素：Ｅ−Ｎ−［４−（ ５−（４−フルオロチオフェノキシ）−２−フラニル）ブト−３−エン−２−イ ル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−チオフェノキシ）−２−フラニル）ブト−３−エン −２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（３−ピリジニルオキシ）ブト−３−エン−２−イル］− Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｅ−Ｎ−［４−（５−（６−メチル−３−ピリジニルオキ シ）−２−フラニル）ブト−３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（５−クロロ−３−ピリジニルオキシ）−２−フラニル） ブト−３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（２−メルカプトピリジニル）−２−フラニル）ブト−３ −エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−フルオロフェノキシ）−２−フラニル）ブト−３− エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド； Ｅ−Ｎ−［３−（５−フェノキシ−２−フラニル）−２−プロペニル］−Ｎ−ヒ ドロキシアセトアミド；Ｅ−Ｎ−［４−（５−（２，４−ジフルオロフェノキシ ）−２−フラニル）ブト−３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド ； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−ｎ−ブトキシフェノキシ）−２−フラニル）ブト− ３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシアセトァミド； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（４−フルオロチオフェノキシ）−２−フラニル）ブト− ３−エン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド； Ｅ−Ｎ−［４−（５−（３−ピリジニルオキシ）−２−フラニル）ブト−３−エ ン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド からなる群からなる群から選択された化合物または医薬上許容可能なその塩。
7. ７．医薬上許容可能な担体と組み合わせた治療上有効量の請求項１に定義の化合 物を含むロイコトリエンの生合成を抑制するための医薬組成物。