JP4046351B2 - ２価および３価の小分子セレクチン阻害薬 - Google Patents
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Description
発明の属する技術分野
本発明は、シアリル−ルイスXおよびシアリル−ルイスaへのＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチンもしくはＬ−セレクチンの結合を阻害する化合物、ならびに該化合物を用いてシアリル−ルイスXもしくはシアリル−ルイスaへのＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチンもしくはＬ−セレクチンの結合を阻害する方法に関するものである。本発明はさらに、シアリル−ルイスXもしくはシアリル−ルイスaへのＥ、ＰもしくはＬ−セレクチンの結合を阻害する化合物を含む医薬的に活性な組成物に関するものでもある。
発明の背景
内皮白血球接着分子−１の場合にはＥＬＡＭ−１およびレクチン細胞接着分子の場合にはＬＥＣＡＭ−２とも称されているＥ−セレクチンは、毛細血管内壁を裏張りする細胞である内皮細胞の表面に認められる糖蛋白である。Ｅ−セレクチンは、ある種の白血球の表面に存在する炭水化物であるシリアル−ルイスx（ｓＬｅx）を認識し、それと結合する。Ｅ−セレクチンは、毛細血管を囲む組織が感染を受けたり損傷を受けた領域において、白血球がその毛細血管壁を認識し、接着するのを助ける。Ｅ−セレクチンは実際には、現在知られている３種類のセレクチンのうちの一つである。他の２つは、Ｌ−セレクチンとＰ−セレクチンである。Ｐ−セレクチンは、炎症を起こした内皮および血小板で発現され、Ｅ−セレクチンとかなり構造的に類似しており、シアリル−ルイスxも認識することができる。Ｌ−セレクチンは白血球で発現され、やはりＰ−およびＥ−セレクチンとかなり構造的に類似している。シアリル−ルイスXおよびシアリル−ルイスa（ｓＬｅa）の構造を、下記式ＩａおよびＩｂに示してある。
組織が微生物による侵襲を受けた場合または損傷を受けた場合、白血球は炎症反応において主要な役割を果たす。炎症反応の最も重要な側面の一つは、細胞接着事象である。通常、白血球は血流によって循環しているのが認められる。しかしながら、組織が感染または損傷を受けると、白血球は、侵襲または損傷を受けた組織を認識することができ、さらには冒された組織付近の毛細血管壁に結合し、その毛細血管を介して冒された組織内に拡散できなければならない。Ｅ−セレクチンは、２つの特定の種類の白血球が冒された部位を認識し、毛細血管壁に結合して、冒された組織中に拡散できるよう助けるものである。
白血球には主として３種類があり、それらは顆粒球、単核球およびリンパ球である。これらのカテゴリのうち、Ｅ−セレクチンは、単核球および好中球の表面で糖蛋白または糖脂質として提供されるｓＬｅxを認識する。好中球は、特に細菌などの小さい微生物に対して食作用を行ってそれらを破壊する顆粒球の下位分類である。単核球は、毛細血管壁を通って血流から出ると、成熟して大食細胞となり、それが侵襲微生物、異物および老化細胞に対して食作用を行って消化する。
単核球および好中球は、毛細血管周囲の組織が感染または損傷を受けた場合に毛細血管を裏張りする内被細胞の表面で産生されるＥ−セレクチンと結合することで、組織が損傷を受けた部位を認識することができる。代表的には、毛細血管に隣接する組織が冒されると、Ｅ−セレクチンおよびＰ−セレクチンの産生が増加する。Ｐ−セレクチンは貯蔵顆粒中に本来的に存在し、内皮が活性化されたら、そこから迅速に細胞表面に移動することができる。対照的にＥ−セレクチンは、ドゥノボＲＮＡおよび蛋白合成を必要とし、発現のピークに達するのは活性化から約４〜６時間後であり、約２４〜４８時間後に基底線レベルまで低下する。白血球表面に存在するｓＬｅx部分はＥ−セレクチンおよびＰ−セレクチンに結合することから、白血球は冒された領域を認識する。この結合は、活性化された内皮に沿った白血球の転がりを介在して、インテグリン（integrin）介在付着および移動を起こすので、その結合によって血流を通って循環する白血球速度が低下して、白血球の創傷または感染領域への局在が促進される。
創傷部位への白血球の移動は感染との戦いを助けて異物を破壊するが、過剰数の白血球蓄積は広範囲の組織損傷を起こす場合がある。従って、そのプロセスを遮断できる化合物は治療薬として有効である可能性がある。そこで、Ｅ−セレクチンまたはＰ−セレクチンに対する白血球の結合を防止するような阻害薬を開発することは有用であると考えられる。例えば、ｓＬｅxに結合するセレクチンの阻害によって治療できると考えられる疾患の例を一部挙げると、ＡＲＤＳ、クローン病、敗血症ショック、外傷性ショック、多臓器不全、自己免疫疾患、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、慢性関節リウマチ、ならびに心臓発症、卒中および臓器移植後に起こる再灌流損傷などがあるが、これらに限定されるものではない。関連性の強いｓＬｅxの位置化学的異性体であるｓＬｅaは、一部の白血球で認められるだけでなく、肺癌細胞および結腸癌細胞などの各種癌細胞にも認められる。ｓＬｅaが関与する細胞接着がある種の癌の転移に関与している可能性が示唆されている。
発明の概要
本発明は、下記式ＩＩの構造を有する化合物；
［式中、Ｘは、−ＣＮ、−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）nＣＯＮＨＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、−Ｏ（ＣＨ2）mＣＯＮＨＯＨ、−（ＣＨ2）nＣＯＮＨＮＨ2、−（ＣＨ2）nＣＯＺ、−（ＣＨ2）nＺ、−ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、−ＣＨ（ＯＺ）（ＣＯ2Ｈ）、−ＣＨ（Ｚ）（ＣＯ2Ｈ）、−（ＣＨ2）nＳＯ3Ｈ、−（ＣＨ2）nＰＯ3Ｄ1Ｄ2、−ＮＨ（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ3）ＣＯ2Ｈ、（１−Ｈ−テトラゾリル−５−アルキル−）および−ＯＨから成る群から選択され；
２価構造の場合、Ｙは、−（ＣＨ2）f−、−ＣＯ（ＣＨ2）fＣＯ−、−（ＣＨ2）fＯ（ＣＨ2）f−、−ＣＯ（ＣＨ2）fＯ（ＣＨ2）fＣＯ−、−（ＣＨ2）gＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）fＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）g−、−ＣＯ（ＣＨ2）gＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）fＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）gＣＯ−、−（ＣＨ2）fＶ（ＣＨ2）f−、−（ＣＨ2）fＣＯＶＣＯ（ＣＨ2）f−、−ＣＯ（ＣＨ2）fＣＯＶＣＯ（ＣＨ2）fＣＯ−、−ＣＯ（ＣＨ2）fＶ（ＣＨ2）fＣＯ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）fＮＨＣＯ−、−ＣＯ（ＣＨ2）fＷ（ＣＨ2）fＣＯ−、−（ＣＨ2）fＷＳＷ（ＣＨ2）f−、−（ＣＨ2）fＣＯＮＨ（ＣＨ2）fＮＨＣＯ（ＣＨ2）f−、−（ＣＨ2）fＣＯＷ（ＣＨ2）fＷＣＯ（ＣＨ2）f−もしくは−ＣＨ2（ＣＨ2）fＷ（ＣＨ2）fＣＨ2−［式中、Ｖは−Ｎ［（ＣＨ2）q］2Ｎ−であり、ｑは独立に２〜４であり、Ｗはアリールもしくはヘテロアリールである］であり；
３価構造の場合、Ｙは
であり；
Ｔは−（ＣＨ2）f−、−ＣＯ（ＣＨ2）f−、−（ＣＨ2）gＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）f−および−ＣＯ（ＣＨ2）gＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）f−［式中、カルボニル基はビフェニル単位に隣接する位置にある］からなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は独立に、水素、アルキル、ハロゲン、−ＯＺ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ、−ＮＨ2および−ＮＨＺから成る群から選択され；
Ｒ3は、水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボン酸およびアルキルカルボキサミドから成る群から選択され；
ｆは１〜１６であり、ｇは０〜６であり、ｎは０〜６であり、ｍは１〜６であり、ｐは０〜６であり、ｂは０〜２であり、Ｚはアルキル、アリールもしくはアラルキルであり、Ｄ1およびＤ2は独立に水素もしくはアルキルである。］、ならびに該化合物の医薬的に許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを提供する。
さらに詳細には、本発明は、下記式ＩＩＩの化合物を提供する。
式中、Ｘは、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）nＣＯＯＨもしくは−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＨであり、Ｙは−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＷ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＷＯＷ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＳ（ＣＨ2）nＳ（ＣＨ2）n−、−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＯ−もしくは−（ＣＨ2）nＣＯＷ（ＣＨ2）nＷＣＯ（ＣＨ2）n−［式中、Ｗおよびｎは上記で定義した通りである］である。
特に好ましい化合物には、以下のものがある。
本発明はさらに、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物をも提供するものである。
本発明はさらに、ｓＬｅxもしくはｓＬｅaに対するＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチンもしくはＬ−セレクチンの結合を阻害する方法において、ｓＬｅxもしくはｓＬｅaに対するＥ−、Ｐ−もしくはＬ−セレクチンまたはＰ−セレクチンの結合を阻害する上で有効な量の式ＩＩもしくは式ＩＩＩの構造を有する化合物、ならびに式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物と医薬的に許容される担体を含む医薬的に活性な組成物を患者に投与する段階を有してなる方法を提供するものでもある。
本発明の化合物は、ＡＲＤＳ、クローン病、敗血症ショック、外傷性ショック、多臓器不全、自己免疫疾患、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、慢性関節リウマチ、並びに心臓発症，卒中，臓器移植の後に起こる再灌流損傷、ならびに癌などの疾患の治療を必要とする動物に対して、治療上有効な量の式ＩＩもしくは式ＩＩＩの構造を有する化合物を投与して、該疾患の症状を軽減する段階を有する、該疾患の治療方法において使用できるものである。
好ましい実施態様の詳細な説明
上記で示した式（ＩＩ）の構造を有する化合物は、ｓＬｅxもしくはｓＬｅaに対するＥ−、Ｐ−もしくはＬ−セレクチンの結合を阻害する作用を有する。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、炭素数１〜１２である１価の直鎖または分岐の基を意味するものであり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「低級アルキル」という用語は、炭素数１〜６のアルキル基を意味するものとする。
「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素から成る群から選択される原子を意味する。
「アルコキシ」という用語は、酸素を介して分子に結合したアルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨ−（アルキル）もしくは−Ｎ−（アルキル）2−の構造を有する基を意味し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどがある。
「アリール」という用語は、炭素環式芳香族基を意味し、フェニル、１もしくは２−ナフチル、フルオレニル、（１，２）−ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノピリジルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アラルキル」（アリールアルキルとも称する）という用語は、アリール基がアルキル基に付加したものを意味し、ベンジル、１および２−ナフチルメチル、ハロベンジル、アルコキシベンジル、ヒドロキシベンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、グアニジノベンジル、フルオレニルメチル、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、−ＯＨがアルキル基に付加したものを意味する。
「アミノアルキル」という用語は、−ＮＲxＲyがアルキル基に付加した構造を有する基を意味するものとする。ＲｘおよびＲｙは独立に、例えば水素、アルキルおよびアリールから選択される。
「アルキルカルボン酸」という用語は、カルボキシル基（−ＣＯ2Ｈ）がアルキル基に付加したものを意味する。
「アルキルカルボキサミド」という用語は、式−ＣＯＮＲxＲy（ここで、ＲxおよびＲyはアミノアルキルについて上記で定義した通りである）を有する基がアルキル基に付加したものを意味する。
本明細書で使用される「医薬的に許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、患者の組織と接触して使用する上で好適であって過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことがなく、妥当な利益／危険比を持ち、所期の用途において有効である本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ、ならびに可能な場合は本発明の化合物の両性イオン型を指す。「塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性である無機酸および有機酸の付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製時にin situで製造するか、あるいは遊離型での精製化合物を有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別個に反応させ、そうして形成された塩を単離することで製造することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシラート、グルコヘプトナート、ラクチオビオナート、ラウリルスルホン酸塩などがある。これらには、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づく陽イオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の無毒性のアンモニウム、４級アンモニウムおよびアミン陽イオンなどがあり得る（例えば、引用によって本明細書に含まれるベルゲらの報告（S.M.Berge,et al.,″Pharmaceutical Salts,″J.Pharm.Sci.,66:1-19(1977)）参照）。
本発明の化合物の医薬的に許容される無毒性エステルの例としては、アルキル基が直鎖もしくは分岐であるＣ1〜Ｃ6アルキルエステルなどがある。許容されるエステルには、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルエステルならびにアリールアルキルエステルも含まれ、例えばベンジルエステルなどがあるが、それに限定されるものではない。本発明の化合物のエステルは、従来の方法に従って製造することができる。
本発明の化合物の医薬的に許容される無毒性アミドの例としては、アンモニア、１級Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミンおよび２級Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミン（アルキル基は直鎖もしくは分岐である）から誘導されるアミドなどがある。２級アミンの場合、アミンは窒素原子１個を含む５もしくは６員の複素環の形態であることもできる。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ1〜Ｃ3アルキル１級アミドおよびＣ1〜Ｃ2ジアルキル２級アミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、従来の方法に従って製造することができる。
「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によってin vivoで急速に変換を受けて、上記の式の親化合物を与える化合物を指す。ヒグチらの著作（T.Higuchi and V.Stella,″Pro-drugs as Novel Delivery Systems″,A.C.S.Symposium Seriesの第14巻）およびロッシェ編の刊行物（Bioreversible Carriers in Drug Design,ed Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987）（いずれも引用によって本明細書に含まれる）に十分な議論がある。
本発明はさらに、本発明の化合物を含む医薬的に活性な組成物をも提供するものである。医薬的に活性な組成物は、本発明の化合物と、ｓＬｅxおよびｓＬｅa自体を含めたｓＬｅxもしくはｓＬｅaへのＥ−セレクチンもしくはＰ−セレクチンの結合を阻害するかまたはそれと競合する他の化合物を含むことができることも想到される。
本発明の医薬的活性な組成物は、生理的担体および式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含むものである。
本発明の医薬組成物は、非経口注射、固体もしくは液体剤型での経口投与、経直腸もしくは局所投与などに向けて、１以上の無毒性の生理的に許容される担体、補助剤もしくは媒体（これらは総称して本明細書では担体と称する）とともに製剤された上記構造ＩＩもしくはＩＩＩを有する１以上の化合物を含むことができる。
組成物は、経口投与、経直腸投与、非経口投与（静脈投与、筋肉投与もしくは皮下投与）、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏もしくは滴剤）、あるいは口腔剤としてもしくは吸入によって（噴霧もしくは鼻噴霧剤として）、ヒトおよび動物に投与することができる。
非経口注射に好適な組成物は、生理的に許容される無菌の水系もしくは非水系の液剤、分散液、懸濁液もしくは乳剤および再生によって無菌の注射液剤もしくは分散液とするための無菌粉剤を含むことができる。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒もしくは媒体の例としては、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油もしくはカノーラ油など）ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルなどがある。例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の場合には必要な粒径の維持、ならびに界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
これらの組成物はさらに、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むこともできる。例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種の抗細菌剤および抗真菌剤によって、微生物の作用を防止することができる。さらに、例えば糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を使用することで、医薬注射剤の長時間吸収を行うことができる。
所望に応じて、さらにはより効果的な分配を行うために、ポリマー基材、リポソームおよびミクロスフェアなどの遅延性すなわち徐放性または標的化デリバリーシステムに本発明の化合物を組み入れることができる。それらは例えば、細菌保持フィルターでの濾過により、あるいは無菌水または他の何らかの無菌注射可能媒体の製剤に使用直前に滅菌剤を組み入れることによって滅菌することができる。
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒などがある。そのような固体製剤では、活性化合物またはプロドラッグエステルを、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸ジカルシウムなどの１以上の不活性な通常の賦形剤（または担体）と、あるいは（ａ）デンプン、乳頭、ショ糖、グルコース、マニトールおよび珪酸などの充填剤もしくは増量剤、（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸化合物、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤、（ｃ）グリセリンなどの湿潤剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカのデンプン、海藻酸、ある種の複雑な珪酸化合物および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの液体凝固遅延剤、（ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンおよびベントナイトなどの吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物などの潤滑剤と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤には緩衝剤を含有させることもできる。
同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤などを用いる軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することもできる。
錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および顆粒などの固体製剤は、腸溶性コーティングおよび当業界で公知の他のものなどのコーティングおよび外皮を用いて製造することができる。それには乳白剤を含むことができ、腸管の一定の部分で遅く活性化合物を放出するような組成物であることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウなどがある。
適切な場合には、活性化合物を、１以上の上記の賦形剤とともにマイクロカプセル製剤とすることもできる。
経口投与用の液体製剤には、医薬的に許容される乳剤、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤には、水その他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特には綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、カノーラ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれら物質の混合物などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤を含むことができる。
そのような不活性希釈剤に加えて組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。
懸濁液には、活性化合物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンのエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントガムまたはそれら物質の混合物などの懸濁剤を含有させることができる。
経直腸投与用組成物は好ましくは、本発明の化合物を、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ロウなど（これらは、常温では固体であるが体温では液体であることから、直腸および膣腔で融解して活性化合物を放出する）の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することで製造することができる。
本発明の局所投与用製剤には、軟膏、粉剤、噴霧剤および吸入剤などがある。
活性成分は、生理的に許容される担体と必要とされ得る必要な保存剤、緩衝剤もしくは推進剤とともに無菌条件下に混合される。眼科製剤、すなわち眼軟膏、懸濁液、粉剤および液剤も本発明の範囲に含まれるものと考えられる。
本発明の化合物はさらに、リポソーム製剤で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは通常、リン脂質その他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水系媒体中に分散された単ラメラまたは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒性の生理的に許容できる代謝可能な脂質は使用することができる。リポソーム製剤での本発明の組成物は、本発明のセレクチン結合阻害薬以外にも、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質としては、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）（天然および合成の両方）である。リポソームを形成する方法は、当業界で公知である。
本発明の組成物における有効成分の実際の投与レベルは変動させて、特定の組成物および投与方法に対する所望の治療応答を得る上で効果的な有効成分量を得るようにすることができる。従って、選択される投与レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の投与期間その他の要素によって決まるものである。
単回投与または分割投与で宿主に投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．３ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。単位投与組成物には、合計で１日用量となるような、それの整数分の１量を含有させることもできる。しかしながら、ヒトまたは他の動物を問わず、特定の患者についての具体的な用量レベルは、体重、全身の健康、性別、食事、投与の時刻および経路、吸収および排泄の速度、他薬剤の併用ならびに治療対象の特定の疾患の重度などの各種要素によって決まるものである。
詳細には、本発明の化合物を用いて、炎症ならびに細胞−細胞認識および接着に関係する各種疾患を治療することができる。例えば、本発明の化合物を患者に投与して、敗血症ショック、乾癬および慢性関節リウマチなどの慢性炎症疾患、ならびに心臓発症、卒中および臓器移植後に起こる再灌流組織創傷、外傷性ショック、多臓器不全、自己免疫疾患、喘息および炎症性腸疾患を治療することができる。各場合において、有効量の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする患者に対して、単独でまたは医薬的に活性な組成物の一部として投与する。これら化合物を併用にて、そのような投与を必要とする患者に対して投与することができることも明らかである。本発明の化合物を投与することで、細胞−細胞接着に関連する他の疾患を治療することも可能である。本発明の化合物は、Ｅ−セレクチンもしくはＰ−セレクチンとｓＬｅxもしくはｓＬｅaとの結合を阻害することから、この相互作用に関係する疾患は、この結合相互作用の阻害によって治療できる可能性がある。
ｓＬｅaは、一部の白血球で認められるだけでなく、肺癌細胞および結腸癌細胞などの各種癌細胞にも認められる。ｓＬｅaが関与する細胞接着がある種の癌の転移に関与している可能性、ならびにｓＬｅa結合の阻害薬が一部の種類の癌の治療に有用である可能性が示唆されている。
本発明の化合物の多くは、以下の一般的合成図式に従って合成することができる。
この図式において、置換ビフェニル（１、米国特許５４４４０５０号）を二酸塩化物と反応させてジアリールジオン２を得る。好ましい例としては、炭素数５〜１６の直鎖および分岐の二酸塩化物ならびにアリールおよびアラルキル二酸塩化物などがある。これらの化合物は、当業者には公知の多くの方法のいずれか、すなわち接触水素化、ウォルフ−キシュナー還元、トリエチルシランなどの金属水素化物またはクレメンゼン還元によって還元することができる。得られた化合物（３）を、ハロゲン化溶媒中、好ましくは０℃〜室温で三臭化ホウ素の作用によってフェノール化合物４に変換する。三フッ化ホウ素エーテラート（boron trifluoride etherate）の存在下での保護されたマンノース単位を用いるグリコシル化とそれに続く塩基加水分解によって、所望の化合物５が得られる。
場合によっては、２つの環の間に結合鎖を構築し、それを後にマンノース単位と置換してから、カルボン酸を有する環の付加を行うことが望ましいことがある。例えばこの図式では、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸などの化合物を塩化チオニルを用いて酸塩化物に変換し、次にアニソールとのフリーデル−クラフツ反応によってケトン７を得る。当業者には公知の多くの各種方法のいずれかによってケトンを還元することで、化合物８を得る。メトキシ基に対してオルトの位置でリチウム化を行い、次にボロン酸への変換およびパラジウムを介したビアリールカップリングによって９を得る。エーテルの脱メチル化とそれに続くグリコシル化および脱保護によって標的化合物１０を得る。
他の場合には、糖部分がすでにある１１（米国特許５４４４０５０号）などの化合物に対してフリーデル−クラフツ反応を行うのが有利な場合がある。例えば、塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下に１１を無水コハク酸で処理して、ケト酸１２を得ることができる。当業者に公知の多くの方法のいずれかによってケトンを還元することで、酸１３を得て、それを低温下にハロゲン化溶媒中で塩化チオニルを用いる方法かもしくは別の好適な方法によって酸塩化物１４に変換する。得られた酸塩化物を、多くの１級もしくは２級アミン（特には、エチレンジアミン、ピペラジン、ホモピペラジン、４，４’−トリメチレンジピペリジンその他のアルキルジアミンのようなジアミン）のいずれかと反応させて、１５のような複数量体化合物を得る。ボランまたは別の好適な試薬を酸素化溶媒中で低温にて用いたアミドの還元と、それに続く保護基の加水分解によって、所望の化合物１６を得る。さらに、アミド１５を直接加水分解して、アミド１７を得ることができる。
エーテル結合を有する化合物は図式４に従って製造することができる。ヒドロキシエステル（１８）の酸化によるアルデヒド生成とそれに続く自己縮合によってエーテル（１９）を得て、それを酸塩化物（２０）に変換する。フリーデル−クラフツカップリング、還元、脱メチル化、グリコシル化および脱保護によって、エーテルが得られる（２３）。
場合によっては、図式５に示した一連の反応によって他の化合物を製造することが望ましい場合がある。即ち、１について、例えば３−ブロモプロピオニルクロライドなどの他のハロゲン化酸ハライドとのフリーデル−クラフツ反応を行って、２４を得ることができる。当業者に公知の多くの方法のいずれかによってベンジルケトンの還元を行って、ハライド２５を得る。好適な塩基の存在下に、２５を１，３−プロパンジチオールまたは他の好適なジスルフィドと反応させることで、化合物２６を得る。多くの方法のいずれか（特には、低温でハロゲン化溶媒中での三臭化ホウ素）によって、脱メチル化を行って、フェノール２７を得ることができる。得られたフェノールを、ハロゲン化溶媒中、三フッ化ホウ素エーテラートを用いて保護されたマンノピラノシドと反応させ、塩基水溶液を用いて保護基を脱離させて、化合物２９を得る。別法として、グリコシド２８を、適切な溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸などの好適な酸化剤で処理することで、スルホンを得ることができる。塩基水溶液で処理することで、最終化合物３０が得られる。
さらに他の場合では、塩化アルミニウムその他の好適なルイス酸の存在下にハロゲン化溶媒中、中間体１１について二酸塩化物とのフリーデル−クラフツ反応を行って、３１を得る。水酸化物もしくはメトキシドの水溶液を用いたマンノース部分の脱保護と、それに続く加水分解によって、最終化合物３２が得られる。
この図式では、置換ビフェニル（１、米国特許５４４４０５０号）を三酸塩化物と反応させて、ベンジルケトン３３を得る。これらのケトンは、当業者には公知であって、図式１に挙げてある多くの方法のいずれかによって還元することができる。得られる化合物（３４）について、脱メチル化、グリコシル化および脱保護を行って、所望の化合物３５を得ることができる。
同様にして、１１についてブロモアルキル酸臭化物を用いたフリーデル−クラフツ反応を行って、３６を得ることができる。塩基の存在下に、ブロモケトンを１，３，５−置換ベンゼントリチオールと反応させることで、化合物３７が得られる。保護基の加水分解によって、所望の化合物（３８）を得る。
以下の代表的な実施例によって、本発明を説明する。
実施例１
１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキサン
段階１：
アジポイルクロライド（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却した。塩化アルミニウム（５．８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を加え、次に３−（２−メトキシフェニル）フェニル酢酸メチルエステル（５．７５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、次に氷水（３０ｍＬ）と混合した。有機層を分液し、水層を塩化メチレン（５ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサンから３：１ヘキサン／酢酸エチルへの勾配溶離）による精製を行って、生成物２を得た（２．２３ｇ、３３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．６，１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）、３．６９（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、４Ｈ）、３．０１（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣ１）：１７４１、１６７７ｃｍ-1
段階２：
パートＡ：
段階１からの生成物（２．２３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かし、水酸化リチウム溶液（水酸化リチウム・１水和物０．８ｇ（１８ｍｍｏｌ）の水溶液（水８ｍＬ））で処理した。混合物を室温で終夜攪拌し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７１１、１６７７ｃｍ-1
パートＢ：
パートＡからのケト酸（１．８６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（１．０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を窒素下に８０℃で２．５時間加熱し、冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（３．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度８０℃で終夜加熱し、水（３０ｍＬ）と混合し、２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮し、３を得た（１．６ｇ、９１％）。
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７１３ｃｍ-1
段階３：
パートＡ：
段階２パートＢからの二酸（１．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を窒素下に塩化メチレン（１４ｍＬ）に溶かし、ドライアイス／２−プロパノール浴で冷却した。三臭化ホウ素（１．４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で２時間攪拌し、氷水（２５ｍＬ）と混合した。有機層を分液し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、粗生成物２．３８ｇを得た。
パートＢ：
パートＡからの残留物をメタノール（５０ｍＬ）と混合し、硫酸（５滴）を加えた。混合物を終夜で加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、炭酸ナトリウムで処理し、シリカゲル層を通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物についてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離液をヘキサンから３：１ヘキサン／酢酸エチルとする勾配溶離）精製を行って、１，６−ビス−（３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル）ヘキサンを得た（０．９ｇ、３８％）。
1ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：６．８０〜７．５０（ｍ、１４Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、４Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３４３０、１７３１ｃｍ-1
段階４：
１，６−ビス−（３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン（０．９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）に溶かした。五酢酸α−Ｄ−マンノース（１．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を一時に加え、三臭化ホウ素エーテラート（２．５ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を窒素下に室温で終夜攪拌し、水（１５ｍＬ）と混合した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（２ｍＬで３回）。抽出液を最初の有機層と合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ2、溶離液をヘキサンから３：１ヘキサン／酢酸エチルとする勾配溶離）を行って、１，６−ビス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシル）オキシフェニル］ヘキサン（１．５ｇ、７７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．３１〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、７．１９〜７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｍ、４Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７〜３．６６（ｍ、６Ｈ）、３．３〜３．５０（ｍ、１０Ｈ）、２．５４（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７５２ｃｍ-1
段階５：
段階４からのグリコシド（１．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム・１水和物（１．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で終夜攪拌し、濃塩酸を用いてｐＨ２の酸性とした。混合物を減圧下に濃縮し、残留物についてＨＰＬＣ精製（逆相、５から５０％アセトニトリル／水の勾配溶離、２５４ｎｍのモニタリング）を行って、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキサン（５）（０．３５ｇ、３３％）を白色固体として得た。
融点：１１５〜１１７℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３１〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、７．１９〜７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｍ、４Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７〜３．６６（ｍ、６Ｈ）、３．３〜３．５０（ｍ、１０Ｈ）、２．５４（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、１７１１ｃｍ-1
実施例２
１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキサン・２ナトリウム塩（別法）
段階１：
アジポイルクロライド（１６．８ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）および３−（２−メトキシフェニル）フェニル酢酸メチルエステル（６０．９ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。塩化アルミニウム（６７．７ｇ、５０７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間攪拌し、氷で反応停止した。生成物をＥｔＯＡｃ（１リットル）で抽出し、水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、硫酸マグネシウム層を通して濾過し、濃縮し、エーテル／酢酸エチルからの再結晶を行って、２を得た（６４．７ｇ、８９％）。
段階２：
ビスケトン２（１５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を熱ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（４：１、１００ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を冷却し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）およびパールマン触媒（０．７５ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に１８時間振盪し、セライト層を通して濾過した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3、水および飽和ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、ＭｇＳＯ4を通して濾過し、濃縮した。トルエンを生成物から留去して、ＥｔＯＡｃを除去し、残留物を高真空下に乾燥して、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］ヘキサンを定量的に得た。
段階３：
ビスメチルエーテル（２５．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１６５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（３３ｍＬ）をゆっくり加え、冷却浴を外し、反応液を室温で２０分間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、窒素雰囲気導入管をＣａＣｌ2乾燥管に取り替え、エタノール（３５ｍＬ）を滴下した。混合物を氷に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分液し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］ヘキサン（２４．２ｇ、１００％）を得た。
段階４：
得られたビスフェノール（２５．３７ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）およびテトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルフルオライド（６６．４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）［I.L.Scott and T.P.Kogan,１９９６年５月２０日出願の米国特許出願、発明の名称「High Yield Stereospecific Mannosylation」］の塩化メチレン（４２７ｍＬ）溶液に、ＢＦ3・ＯＥｔ2（４７．３ｍＬ、３８４ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷混合物を１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）、水酸化ナトリウム（２Ｍ）、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカ、溶離液をヘキサン／酢酸エチル３０：１から６：１とする勾配溶離）によって、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキサン（５９．８ｇ、８９％）を得た。
段階５：
パートＡ：
得られたビスグリコシドのＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に、メタノール（２４．４ｍＬ）と、次に調製したばかりのナトリウムメトキシド（ナトリウム０．５ｇ（２２ｍｍｏｌ）から）の氷冷メタノール（２４．４ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。沈殿物を濾取し、少量のＴＨＦ／メタノール（２：１）で洗浄し（２回）、次にアセトンで洗浄した。固体のナトリウムアルコキシド（６．３ｇ）をアセトンとともに攪拌し、濾過することでさらに精製した。
パートＢ：
沈殿物を水（２７ｍＬ）中、室温で３０分間攪拌した。ｐＨを調節して１４とし、攪拌しながら、最少量の水酸化ナトリウム（２Ｍ）を用いてｐＨ１４を維持した。４時間後、逆相ＨＰＬＣによって、脱保護が完結していることがわかった。溶液を、予め洗浄してあるイオン交換樹脂（ダウエックス（Dowex）５０、水素型）で中和し、セライト濾過した。溶液を凍結乾燥して、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキサン・２ナトリウム塩をわずかに吸湿性の白色粉末として得た（６．０ｇ、９０％）。
融点＝２４３〜２４５℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．００〜４．２０（ｍ、４Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１２．１および３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０〜３．９２（ｍ、６Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｂｒ、４Ｈ）、１．３９（ｂｒ、４Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）１８０．９、１５１．５、１３８．４、１３７．５、１３７．４、１３２．５、１３０．９、１２９．１、１２９．０、１２８．９、１２７．３、１１７．２、１００．２、７４．２、７０．９、６６．６、６０．９、４５．５、３２．３、３１．６、２９．５
元素分析：Ｃ46Ｈ52Ｏ16Ｎａ2・３Ｈ2Ｏ
実測値：Ｃ、５７．５４％；Ｈ、５．９８％；Ｎａ、５．１２％
計算値：Ｃ、５７．５０％；Ｈ、６．０８％；Ｎａ、４．７８％
実施例３
１，４−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ブタン
段階１：
４−（４−メトキシフェニル）酪酸（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｍＬ）で処理した。反応液を室温で３時間攪拌し、６５℃で終夜加熱し、減圧下に濃縮して、４−（４−メトキシフェニル）ブチリルクロライド（２．３ｇ）を黄色油状物として得た。これをそれ以上精製せずに使用した。
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７９５、１５１０、１２４４ｃｍ-1
粗酸塩化物（２．０７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびアニソール（１．２６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３２ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却した。混合物に塩化アルミニウム（３．９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、５分間攪拌した後、氷水（５０ｍＬ）と混合した。混合物を塩化メチレンで抽出し（１０ｍＬで３回）、抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を１０：１ヘキサン／酢酸エチルとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行い、濃縮して、１，４−ビス−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−オン（２．４９ｇ、８２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１６７４、１６０２、１２４４ｃｍ-1
段階２：
上記のケトン（２．４９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２．７ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２．８ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）と次に三フッ化ホウ素・エーテラート（４．４ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、氷浴で冷却し、水（５０ｍＬ）と混合した。混合物を塩化メチレンで抽出し（５ｍＬで３回）、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を１０：１ヘキサン／酢酸エチルとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行い、濃縮して、１，４−ビス−（４−メトキシフェニル）ブタン（２．０ｇ、８５％）を透明油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、２．５６（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１６０５、１２４８ｃｍ-1
段階３：
１，４−ビス−（４−メトキシフェニル）ブタン（１．７８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（４．０ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を無水エーテル（３０ｍＬ）と混合し、氷浴で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液１０．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、ホウ酸トリメチル（３．０ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜攪拌し、２Ｎ ＨＣｌで反応停止し（ｐＨ２とする）、１時間攪拌した。有機相を分液し、水相を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで３回）。抽出液を有機相と合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、ボロン酸化合物を得た（３．０ｇ）。これをそれ以上精製せずに使用した。
ＩＲ（ＮａＣ１）：１６０３、１４９０、１４１６、１３２８、１２３４ｃｍ-1
粗ボロン酸化合物と３−ブロモフェニル酢酸メチル（３．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（３０ｍＬ）と混合し、窒素下に脱気した。混合物を三塩基性リン酸カリウム（１０．７ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を再度脱気し、２時間加熱還流し、冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）と混合した。混合物を塩化メチレンで抽出し（１０ｍＬで３回）、抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ2、溶離液を８：１ヘキサン／酢酸エチルから４：１ヘキサン／酢酸エチルとする勾配溶離）を行って、１，４−ビス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−（４−メトキシ）フェニル］ブタン（１．１４ｇ、２４％）を透明油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．４１〜７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．０８〜７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、２．６１（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３７、１６０６、１２３９ｃｍ-1
段階４：
１，４−ビス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−（４−メトキシ）フェニル］ブタン（０．９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．０ｍＬ）に溶かし、ドライアイス浴で冷却し、三臭化ホウ素（１．２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次に冷凍庫に入れて−１０℃で終夜放置した。氷水（１０ｍｌ）で反応停止し、塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、水（２５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ2、溶離液を５：１ヘキサン／酢酸エチルとする）を行って、１，４−ビス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］ブタン（０．４ｇ、４７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．４２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２７〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０２〜７．０５（ｍ、４Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、４Ｈ）、２．５９（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３４３９、１７３２、１６０６、１２６３ｃｍ-1
段階５：
１，４−ビス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］ブタン（０．４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および五酢酸α−Ｄ−マンノース（０．７２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（４．０ｍＬ）に溶かし、三フッ化ホウ素エーテラート（１．１ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜攪拌し、水（１０ｍＬ）で反応停止し、塩化メチレンで抽出した（４ｍＬで３回）。有機層を合わせ、水（１５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ2、２：１ヘキサン／酢酸エチル）を行って、１，４−ビス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ブタン（０．８８ｇ、９９％）を泡状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．３８〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０７〜７．１１（ｍ、４Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．２０〜５．３０（ｍ、６Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝１２．３，４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１２．４，２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６〜３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、６Ｈ）、２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）、２．００（ｓ、６Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７４８、１２１９ｃｍ-1
段階６：
上記の過酢酸化合物（０．８７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム水和物の溶液（０．４６ｇ（１１ｍｍｏｌ）の水溶液（水２ｍＬ））で処理し、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を濃塩酸でｐＨ２の酸性とした。混合物の一部を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水／アセトニトリルを４５分間かけて２０から８０％とする勾配溶離、２５４ｎｍでモニタリング）によって精製して、１，４−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ブタン（２３０ｍｇ）を白色固体として得た。
融点：１９５〜１９７℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３１〜７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１０〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４５（ｂｒｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５〜３．６８（ｍ、５Ｈ）、３．６２（ｓ、４Ｈ）、３．４０〜３．５０（ｍ、７Ｈ）、２．６０（ｍ、４Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３３、３２２９、１７２９、１２２４ｃｍ-1
元素分析：Ｃ44Ｈ50Ｏ16・０．４ＴＦＡ
実測値：Ｃ、６１．３０％；Ｈ、６．１５％
計算値：Ｃ、６１．３２％；Ｈ、５．７９％
実施例４
Ｎ，Ｎ’−ビス−［４−（３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル）ブタン−１−オイル］−４，４’−トリメチレンジピペリジン
段階１：
無水コハク酸（２．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（１７．７ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４５ｍＬ）と混合し、氷浴で冷却した。混合物を３−（２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル）フェニル酢酸エチルエステル（１０．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液で処理し、浴温を徐々に室温に戻しながら、混合物を終夜攪拌した。反応液を氷水（１００ｍＬ）と混合し、１５分間攪拌した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、１２を得た（１３．５ｇ）。これをそれ以上精製せずに用いた。
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３８，１６８５、１２２８ｃｍ-1
段階２：
上記の酸（１２）（１３．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６５ｍＬ）に溶かし、三フッ化ホウ素エーテラート（１５．３ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）と次にトリフルオロ酢酸（９．４ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をトリエチルシラン（９．４ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。反応液を水（２００ｍＬ）と混合し、有機層を分離した。水相を塩化メチレンで抽出し（１０ｍＬで３回）、抽出液を元の有機層と合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、４−（３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル）ブタン酸（１３）（１．４９ｇ、９７％）を透明油状物として得た。
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３７、１１３２ｃｍ-1
段階３：
酸１３（１６．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５０ｍＬ）と混合し、混合物を室温で３６時間攪拌し、減圧下に濃縮して、酸塩化物１４（１６．３ｇ、９９％）を得た。これをそれ以上精製せずに使用した。
ＩＲ（ＮａＣｌ）：２９７４、１７９７、１７４０、１１３５ｃｍ-1
段階４：
４，４’−トリメチレンジピペリジン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、酸塩化物１４（２．８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を加え、混合物を室温で１時間攪拌し、水（２０ｍＬ）と混合した。有機層を飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー精製を行って（ＳｉＯ2、２：１酢酸エチル：ヘキサン）、ビスアミド１５（１．１ｇ、１８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．４０〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、６．９８〜７．３０（ｍ、１０Ｈ）、５．２５〜５．４２（ｍ、６Ｈ）、４．０９〜４．１９（ｍ、４Ｈ）、３．５０〜３．９６（ｍ、８Ｈ）、２．６２〜２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．２８〜２．３６（ｍ、４Ｈ）、１．９０〜２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．６０〜１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．３５〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、１８Ｈ）、１．１５（ｓ、１８Ｈ）、１．１１（ｓ、３６Ｈ）、１．０８〜１．２８（ｍ、２６Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３９ｃｍ-1
段階５：
ビスアミド１５（１．０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液（０．４０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の水溶液（水３ｍＬ））で処理した。混合物を室温で終夜攪拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、残留物を濃塩酸でｐＨ２の酸性とし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス−［４−（３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル）ブタン−１−オイル］−４，４’−トリメチレンジピペリジン（１７）（３０ｍｇ、５％）を白色固体として得た。
融点：１１９〜１２１℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３２〜７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１０〜７．１４（ｍ、４Ｈ）、５．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３６（ｂｒｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ、８Ｈ）、３．７７（ｂｒｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０〜３．７０（ｍ、８Ｈ）、３．４０〜３．５２（ｍ、５Ｈ）、３．３１〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｂｒｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５〜２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．４２〜２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．２７〜２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．７３〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．５７〜１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．３６〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２２〜１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．１１〜１．２０（ｍ、４Ｈ）、０．８０〜１．０２（ｍ、４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１５、１７１３、１６０９ｃｍ-1
ＭＳ（ＦＡＢ）：１１５０（Ｍ+＋Ｎａ）
元素分析：Ｃ61Ｈ78Ｎ2Ｏ18・１．４ＴＦＡ：
計算値：Ｃ、５９．５４％；Ｈ、６．２２％；Ｎ、２．１８％
実測値：Ｃ、５９．６５％；Ｈ、６．５６％；Ｎ、２．２３％
実施例５
ジ−６−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキシルエーテル
段階１：
塩化オキサリル（１．６５ｍＬ、２Ｍ塩化メチレン溶液、３．３０ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（１０ｍＬ）に−７８℃で加えた。ジメチルスルホキシド（０．５６ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）を数分かけて滴下し、得られた溶液を１０分間攪拌した。６−ヒドロキシヘキサン酸エチル（０．５０ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分後、トリエチルアミン（２．１０ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、１５分後に水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、分液を行い、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）によって、精製生成物（０．４４ｇ、９１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：９．７５（１Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、２．４５（２Ｈ）、２．３０（２Ｈ）、１．６５（４Ｈ）、１．２４（３Ｈ）
段階２：
トリエチルシラン（０．８９ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（６３ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（６ｍＬ）に０℃で溶かし、５−カルボエトキシペンタナール（０．４４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を加えた。冷却浴を外し、反応液を室温で８０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物についてシリカゲルクロマトグラフィー（６：１ヘキサン：酢酸エチル）による精製を行って、生成物を得た（０．３１ｇ、７４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：４．１０（４Ｈ）、３．３７（４Ｈ）、２．２８（４Ｈ）、１．６０（８Ｈ）、１．３６（４Ｈ）、１．２４（６Ｈ）
段階３：
ジ−５−カルボエトキシペンチルエーテル（０．１６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。メタノールを減圧下に除去し、残留溶液を酸性とし（濃ＨＣｌにて）、ジエチルエーテルで２回抽出した。抽出液を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリルから２回再濃縮して、生成物を白色固体として得た（０．１６ｇ、定量的）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：３．４０（４Ｈ）、２．３６（４Ｈ）、１．６０（８Ｈ）、１．４２（４Ｈ）
段階４：
ジ−５−カルボキシペンチルエーテル（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を無水塩化メチレン（２．５ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。塩化オキサリル溶液（２Ｍの塩化メチレン溶液０．５９ｍＬ（１．１８ｍｍｏｌ））をゆっくり加えた。反応液を０℃で５分間攪拌し、冷却浴を外し、室温で攪拌を２０分間継続した。溶液を冷却して０℃とし、３−（２−メトキシフェニル）フェニル酢酸エチルエステル（０．２９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を加えた。塩化アルミニウムを、１分間の間隔を設けて３回に分けて加えた（０．１７ｇ、０．１７ｇ、０．０８ｇで計３．１５ｍｍｏｌ）。溶液を５分間攪拌し、氷に投入し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。得られた溶液を脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４：１から１：１ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離）によって、生成物を黄色油状物として得た（０．３４ｇ、８５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．９１（４Ｈ）、７．４１（６Ｈ）、７．２８（２Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、４．１４（４Ｈ）、３．８６（６Ｈ）、３．６６（４Ｈ）、３．４０（４Ｈ）、２．９４（４Ｈ）、２．１６（４Ｈ）、１．７５（４Ｈ）、１．５９（４Ｈ）、１．４３（４Ｈ）、１．２６（６Ｈ）
段階５：
ジ−６−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−６−オキソヘキシルエーテル（０．３４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（２．５ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。トリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルシラン（０．２９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテラート（０．３３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、反応液を室温で１時間攪拌した。塩化メチレンを加え、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（６：１ヘキサン：酢酸エチル）によって、生成物を透明油状物として得た（０．２３ｇ、７１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．４２（４Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、７．２５（２Ｈ）、７．０９（４Ｈ）、６．８７（２Ｈ）、４．１６（４Ｈ）、３．７７（６Ｈ）３．６５（４Ｈ）、３．３７（４Ｈ）、２．５７（４Ｈ）１．５７（１０Ｈ）、１．３５（８Ｈ）、１．２５（６Ｈ）
段階６：
ジ−６−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］ヘキシルエーテル（０．２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン（１．６ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。三臭化ホウ素溶液（１Ｍ塩化メチレン溶液１．４０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、冷却浴を外した。２０分後、溶液を再度冷却して０℃とし、無水エタノール（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を氷に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液を２：１から１：１ヘキサン：酢酸エチルとする勾配溶離）によって、生成物を得た（０．１１ｇ、５０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．４２（８Ｈ）、７．０４（４Ｈ）、６．８８（２Ｈ）、５．１４（２Ｈ）、４．１６（４Ｈ）、３．６７（４Ｈ）、３．３８（４Ｈ）、２．５７（４Ｈ）、１．８５（４Ｈ）、１．６２（６Ｈ）、１．４０（６Ｈ）、１．２７（６Ｈ）
段階７：
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルフルオライド（０．５２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびジ−６−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］ヘキシルエーテル（０．２３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。三フッ化ホウ素エーテラート（０．３８ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を９０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、１Ｎ ＮａＯＨ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。得られた溶液を脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（１５：１ヘキサン：酢酸エチル）、生成物を得た（０．４５ｇ、８２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．４５（７Ｈ）、７．１５（７Ｈ）、５．３２（８Ｈ）、４．１４（４Ｈ）、３．８６（４Ｈ）、３．７２（４Ｈ）、３．５４（２Ｈ）、３．４０（４Ｈ）、２．５９（４Ｈ）、１．８５（４Ｈ）、１．６２（４Ｈ）、１．４６（４Ｈ）、１．３６（４Ｈ）、１．２６（２４Ｈ）、１．１５（１８Ｈ）、１．１０（３６Ｈ）
段階８：
ジ−６−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキシルエーテル（０．４５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）およびメタノール（１．８ｍＬ）に溶かした。ナトリウムメトキシド（４９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。追加のナトリウムメトキシド（５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、次に４時間後にさらに追加した（１１２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）。反応をさらに４時間継続してから、混合物を濾過し、回収固体をテトラヒドロフランおよびメタノールの２：１混合液で洗浄した。次に固体を水（１ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）を加えて、ｐＨ１４とした。この溶液を４時間攪拌し、予め洗浄しておいたダウエックス５０イオン交換樹脂（Ｈ+型）で中和した。樹脂を濾去し、濾液を凍結乾燥した。生成物をＰ2Ｏ5で減圧乾燥して、ジ−６−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキシルエーテル（０．２１ｇ、７８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＮ／Ｄ2Ｏ）：７．４６（２Ｈ）、７．３４（２Ｈ）、７．１６（１０Ｈ）、５．３１（２Ｈ）、３．７９（２Ｈ）、３．６６（２Ｈ）、３．５７（４Ｈ）、３．４２（５Ｈ）、３．２８（２Ｈ）、２．５６（４Ｈ）、１．８０（４Ｈ）、１．６０（４Ｈ）、１．３６（６Ｈ）
実施例６
Ｓ，Ｓ−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３−フェニルプロプ−１−イル］−１，３−ジチオプロパン
段階１：
パートＡ：
３−（２−メトキシフェニル）フェニル酢酸エチルエステル（５．０４ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピオニルクロライド（１．８８ｍＬ、１８．６６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３０ｍＬ）と混合した。混合物を氷水浴で冷却し、塩化アルミニウム（７．６ｇ、５７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、反応液を氷水（１００ｍＬ）と混合し、有機層を分液した。水層を塩化メチレンで抽出し（５ｍＬで３回）、有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物をそれ以上精製せずに次の段階に使用した。
パートＢ：
パートＡからの生成物（８．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶かし、氷水浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（５．９ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（６．１ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）、次に三フッ化ホウ素エーテラート（９．４ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外した。混合物を室温で終夜攪拌してから、氷浴で冷却し、冷水（１００ｍＬ）で反応停止した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出し（１０ｍＬで３回）、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、３−（２−メトキシフェニル−５−（３−ブロモプロピル））フェニル酢酸エチルエステル（６．５３ｇ、９０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．４１〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３６ｃｍ-1
段階２：
１，３−プロパンジチオール（０．１０９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液を窒素下に脱気し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（８６．５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。段階１からの臭化物（０．８３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、混合物を終夜還流撹拌した。反応液を水と酢酸エチルとの間で（１：１混合物２０ｍＬ）分配し、有機層を分液し、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサンから３：１ヘキサン／酢酸エチルとする勾配溶離）によって精製して、Ｓ，Ｓ−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（メトキシ）−３−フェニルプロプ−１−イル］−１，３−ジチオプロパン（１６６．２ｍｇ、２４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．３９〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３２〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０８〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、６．８５〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．６５（ｓ、４Ｈ）、２．８０〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４〜２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．８１〜１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３１ｃｍ-1
段階３：
段階２からのビスチオエーテル（７０．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１０℃で終夜放置した。反応液を水（１０ｍＬ）と混合し、混合物を塩化メチレンで抽出した（２ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、Ｓ，Ｓ−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（ヒドロキシ）−３−フェニルプロプ−１−イル］−１，３−ジチオプロパン（６８ｍｇ、１００％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．４３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｂｒｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３〜７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６〜５．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．８０〜１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．２１〜１．２７（ｍ、２Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３４２０、１７２６ｃｍ-1
段階４：
得られたフェノール（０．４７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および五酢酸α−Ｄ−マンノース（０．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（８ｍＬ）と混合し、三フッ化ホウ素エーテラート（１．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で終夜攪拌し、水（１０ｍＬ）で反応停止した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（２ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３：１ヘキサン／酢酸エチルから１：１ヘキサン／酢酸エチルとする勾配溶離）精製を行って、Ｓ，Ｓ−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３−フェニルプロプ−１−イル］−１，３−ジチオプロパン（０．３３１ｇ、３６％）を得た。
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７５２ｃｍ-1
段階５：
上記の過酢酸化合物（０．６４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ溶液５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ２の酸性とし、揮発分を減圧下に除去した。水系残留物の一部を、逆相クロマトグラフィー精製して、Ｓ，Ｓ−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３−フェニルプロプ−１−イル］−１，３−ジチオプロパンを白色固体として得た。
融点：９６〜１００℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３１〜７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１１〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、３．３０〜３．７５（ｍ、２８Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．４５〜２．５２（ｍ、４Ｈ）、１．７５〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．６６〜１．７４（ｍ、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、１７１１ｃｍ-1
実施例７
１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−１，６−ビス−オキソヘキサン
段階１：
３−（２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル）フェニル酢酸エチルエステル（０．５６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびアジポイルクロライド（０．０６８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍＬ）に溶かし、氷水浴で冷却し、塩化アルミニウム（２．５６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、反応液を氷水（２５ｍＬ）と混合し、１５分間攪拌した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（２ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１：１ヘキサン／酢酸エチル）精製を行って、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−１，６−ビス−オキソヘキサン（０．４３ｇ、３５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．００（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ、６Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝０．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１〜５．３４（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３〜５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１２．３，５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１２．４，２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、４Ｈ）、３．００〜３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、１．８１〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７４７、１６８０ｃｍ-1
段階２：
上記の過酢酸化合物（０．４３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かし、溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）と攪拌した。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物をダウエックス５０Ｗ酸イオン交換樹脂で中和し、揮発分を減圧下に除去した。残留物の一部を、逆相ＨＰＬＣ精製して、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−１，６−ビス−オキソヘキサンを白色固体として得た。
融点：１２７〜１２９℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、２Ｈ）、７．３５〜７．４８（ｍ、８Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２〜３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．２８〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０７〜３．１５（ｍ、４Ｈ）、１．６７〜１．７３（ｍ、４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、１７１６、１６７２ｃｍ-1
元素分析：Ｃ46Ｈ50Ｏ18・０．６ＴＦＡ
計算値：Ｃ、５９．１０％；Ｈ、５．３２％
実測値：Ｃ、５８．９２％；Ｈ、５．６８％
実施例８
１，３，５−トリス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニルメチル］ベンゼン
段階１：
１，３，５−ベンゼントリカルボニルトリクロライド（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶かした。塩化アルミニウム（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、次に３−（２−メトキシフェニル）フェニル酢酸メチルエステル（４．８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を６５℃で終夜加熱した。氷浴で冷却後、氷水（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ2、ヘキサンから１：１ヘキサン：酢酸エチルとする勾配溶離）を行って、トリケトン３３（ｆ＝１）を得た（１．０５ｇ、３０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．３８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．８０〜７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．２１〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．７６，１．４４Ｈｚ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、９Ｈ）、３．６７（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３４、１６５４ｃｍ-1
段階２：
トリケトン３３（３．１３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１６ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却し、トリエチルシラン（３．８ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４．３ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、水（２５ｍＬ）と混合した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物について溶離液をヘキサン：酢酸エチル＝３：１とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行い、濃縮して、１，３，５−トリス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−（２−メトキシ）フェニルメチル］ベンゼン（０．８８ｇ、２８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．３８〜７．４３（ｍ、６Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２３（ｓ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．０８，１．８４Ｈｚ、３Ｈ）、６．９０（ｓ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．７６（ｓ、９Ｈ）、３．６８（ｓ、９Ｈ）、３．６６（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３８ｃｍ-1
段階３：
パートＡ：
１，３，５−トリス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−（２−メトキシ）フェニルメチル］ベンゼン（０．８８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。三臭化ホウ素（０．７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を０℃で２時間攪拌し、次に氷水（１０ｍＬ）と混合した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、粗生成物０．８２ｇを得た。
パートＢ：
パートＡからの残留物をメタノール（２０ｍＬ）と混合し、硫酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を終夜加熱還流し、次に減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）と混合した。有機相を分液し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物について溶離液をヘキサン：酢酸エチル＝１：１とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行い、濃縮して、１，３，５−トリス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ）フェニルメチル］ベンゼン（０．６３ｇ、７５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．２０〜７．５０（ｍ、１２Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．０８，２．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、３Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４４、３Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．６９（ｓ、９Ｈ）、３．６６（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３４２９、１７３７ｃｍ-1
段階４：
得られたトリフェノール（０．６２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶かし、五酢酸α−Ｄ−マンノース（１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、次に三フッ化ホウ素エーテラート（１．６ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水（１０ｍＬ）と混合した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（２ｍＬで３回）。有機相を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ2、ヘキサンから２：１酢酸エチル／ヘキサンとする勾配溶離）を行って、１，３，５−トリス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−（２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル）−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニルメチル］ベンゼン（０．９ｇ、６７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：６．９８〜７．５０（ｍ、２１Ｈ）、６．８６（ｓ、３Ｈ）、５．２６（ｍ、３Ｈ）、３．９０〜３．９３（ｍ、６Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｓ、９Ｈ）、１．９４〜２．１３（ｍ、３６Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７４５ｃｍ-1
段階５：
過酢酸化合物（０．８８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム・１水和物（０．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の水溶液（水２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で終夜攪拌し、濃塩酸によってｐＨ２の酸性とした。混合物を減圧下に濃縮し、残留物についてＨＰＬＣ精製（Ｃ−１８逆相、２０％から８０％アセトニトリル／水の勾配溶離、２５４ｎｍでモニタリング）を行って、１，３，５−トリス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニルメチル］ベンゼン（０．３５ｇ、５７％）を白色固体として得た。
融点：１５５〜１５８℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．２７〜７．３４（ｍ、９Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ、９Ｈ）、７．０８〜７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．４４，１．７０Ｈｚ、３Ｈ）、７．０１（ｓ、３Ｈ）、５．２４（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．３３〜３．６４（ｍ、２４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１、１７１０ｃｍ-1
元素分析：Ｃ69Ｈ72Ｏ24・１．０ＴＦＡ
計算値：Ｃ、６０．９４％；Ｈ、５．２６％
実測値：Ｃ、６０．８５％；Ｈ、５．２３％
実施例９
１，３，５−トリス−［４−３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェール］−４−オキソ−２−チオブチル］ベンゼン
段階１：
３−（２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル）フェニル酢酸エチル（０．３２ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）およびブロモアセチルブロマイド（０．０６ｍＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３ｍＬ）に溶かし、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。混合物を塩化アルミニウム（１．４５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）で処理し、浴を氷水に代えた。１５分後、反応液を氷水（２５ｍＬ）と混合し、１５分間攪拌した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（２ｍＬで３回）。有機相を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、生成物０．３８７ｇを得た。これをそれ以上精製せずに使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．０３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１〜５．３４（ｍ、３Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．１０〜４．２５（ｍ、５Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１２．１，２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７４６、１２２０ｃｍ-1
段階２：
１，３，５−トリス−（メルカプトメチル）ベンゼン（１０２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（５９．８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３０分間攪拌した。段階１からのα−ブロモケトン（１．０２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を水（１０ｍＬ）と混合し、酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ2、３：１ヘキサン／酢酸エチルから１：１ヘキサン／酢酸エチルへの勾配溶離）を行って、１，３，５−トリス−［４−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−４−オキソ−２−チオブチル］ベンゼン（０．５９ｇ、６０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．９８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．４０〜７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ、１２Ｈ）、５．６１（ｓ、３Ｈ）、５．２２〜５．３３（ｍ、９Ｈ）、４．１０〜４．２５（ｍ、１０Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１２．１，２．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．７８〜３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、９Ｈ）、２．０２（ｓ、９Ｈ）、２．０１（ｓ、９Ｈ）、１．９７（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７４７、１２１９ｃｍ-1
段階３：
段階２からの過酢酸のトリエステル（０．５９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、調製したばかりのナトリウムメトキシド溶液（９３ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌのメタノール３ｍＬ溶液）で処理し、混合物を室温で終夜攪拌した。生成している沈殿物を減圧濾過によって濾取し、２：１ＴＨＦ／メタノールで数回洗浄し、減圧乾燥して、白色固体０．３８ｇを得た。固体を水（１２ｍＬ）に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１４とし、混合物を室温で４時間攪拌した。反応液をダウエックス５０Ｗ酸性イオン交換樹脂で酸性とし、濾過し、揮発分を減圧下に除去した。水性残留物の一部分について逆相クロマトグラフィー精製を行って、１，３，５−トリス−［４−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−４−オキソ−２−チオブチル］ベンゼンを白色固体として得た。
融点：１４０〜１４３℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．３２〜７．４５（ｍ、１２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．１６〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、５．５４（ｓ、３Ｈ）、５．０５（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．８５（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．８８〜３．９２（ｍ、６Ｈ）、３．５８〜３．７３（ｍ、１８Ｈ）、３．４０〜３．４９（ｍ、６Ｈ）、３．３０〜３．４０（ｍ、６Ｈ＋Ｈ2Ｏ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２９、１７０８、１６６９ｃｍ-1
元素分析：Ｃ75Ｈ78Ｏ27Ｓ3・１．８ＴＦＡ
計算値：Ｃ、５５．１２％；Ｈ、４．７９％
実測値：Ｃ、５５．１４％；Ｈ、５．２０％
実施例１０
結合アッセイ
化合物について、Ｅ−、Ｐ−および／またはＬ−セレクチンのシアリル−ルイスxへの結合を阻害する能力のアッセイを行った。
Ｅ−セレクチン結合アッセイでは、シアリル−ルイスxおよびルイスxを発現するＨＬ６０細胞の精製Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチンおよびＬ−セレクチン組換え蛋白に対する能力を評価した（細胞−蛋白アッセイ）。精製糖脂質および精製Ｌ−セレクチン組換え蛋白（糖脂質−蛋白）を用いる同様の結合アッセイを用いて、Ｌ−セレクチン結合の評価を行った。
細胞−蛋白アッセイ
アミノ末端レクチン、ＥＧＦならびにマウスＩｇＧ2AｃＤＮＡのヒンジ領域および定常重鎖領域１および２に融合した相補的な調節的繰り返し単位（ＣＲ）１および２を有する融合蛋白として、組換え可溶型でＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチンおよびＬ−セレクチンを発現させた。全てのセレクチン融合カセットは、Ｅ−セレクチンｃＤＮＡ（R&D Systems,Minneapolis,MNから購入）からのＰＣＲ、ならびにヒト胎盤から抽出した総ＲＮＡからＰＣＲクローニングされたＰ−セレクチンおよびＬ−セレクチンｃＤＮＡからのＰＣＲによって得られた。マウスＩｇＧｃＤＮＡは、ハイブリドーマ細胞系４０２Ｃ１０から抽出したＲＮＡから得られたＰＣＲ増幅ｃＤＮＡからクローニングした。融合カセットはいずれも、ＢａｋＰＡＫ法およびＳＦ２１細胞（Clonetechから購入）を用いて、バキュロウィルスベクターから発現させた。
組換え融合蛋白は、ダイナル（Dynal；登録商標）ヤギ抗マウスＩｇＧをコーティングした磁石ビーズを用いる免疫沈殿によって、バキュロウィルス感染培養上清から精製した。未感染ＳＦ２１培養上清から、擬似ビーズを得た。免疫沈殿後、擬似培養上清とともにインキュベーションしたビーズは、シアリル−ルイスxを発現するＨＬ６０細胞とは結合せず、陰性対照とした。Ｅ−、Ｌ−またはＰ−セレクチン培養上清からインキュベーションしたビーズはＨＬ６０細胞と結合した。
ＨＬ６０細胞（細胞１０7個）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含むＲＰＭＩ １６４０中、カルセイン（calcein）ＡＭＣ−３０９９（Molecular Probes）で蛍光的に標識した。磁石ビーズ（７μＬ、ビーズ４×１０6個／ｍＬ）を、各種濃度の化合物７μＬおよびカルセイン標識ＨＬ６０細胞７μＬとともに、可撓性９６ウェルマイクロタイタープレートの２連ウェルでインキュベーションした。プレートを室温で１０分間インキュベーションした。プレートを磁気分離機に乗せ、２分間インキュベーションした。アッセイプレートを分離機に置いたまま、未結合のＨＬ６０細胞を除去し、ウェルをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄して、残留する未結合細胞を除去した。ビーズに結合したままのＨＬ６０細胞について顕微鏡による検査を行い、ＮＰ４０のＰＢＳ溶液（１％）５０ｍＬを加えて細胞を溶解させた。蛍光計（Millipore Cytofluor 2350蛍光計）を用いて蛍光測定によって結合の定量を行った。用量応答曲線および細胞結合の５０％を阻害する化合物濃度（ＩＣ50）を求めた。
以下の表に示した化合物は、本明細書において特に好ましい化合物として挙げた化合物である。
これらのアッセイの結果を以下の表に示してある。
in vitroでのセレクチンアッセイデータの表
本発明は、シアリル−ルイスXおよびシアリル−ルイスaへのＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチンもしくはＬ−セレクチンの結合を阻害する化合物、ならびに該化合物を用いてシアリル−ルイスXもしくはシアリル−ルイスaへのＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチンもしくはＬ−セレクチンの結合を阻害する方法に関するものである。本発明はさらに、シアリル−ルイスXもしくはシアリル−ルイスaへのＥ、ＰもしくはＬ−セレクチンの結合を阻害する化合物を含む医薬的に活性な組成物に関するものでもある。
発明の背景
内皮白血球接着分子−１の場合にはＥＬＡＭ−１およびレクチン細胞接着分子の場合にはＬＥＣＡＭ−２とも称されているＥ−セレクチンは、毛細血管内壁を裏張りする細胞である内皮細胞の表面に認められる糖蛋白である。Ｅ−セレクチンは、ある種の白血球の表面に存在する炭水化物であるシリアル−ルイスx（ｓＬｅx）を認識し、それと結合する。Ｅ−セレクチンは、毛細血管を囲む組織が感染を受けたり損傷を受けた領域において、白血球がその毛細血管壁を認識し、接着するのを助ける。Ｅ−セレクチンは実際には、現在知られている３種類のセレクチンのうちの一つである。他の２つは、Ｌ−セレクチンとＰ−セレクチンである。Ｐ−セレクチンは、炎症を起こした内皮および血小板で発現され、Ｅ−セレクチンとかなり構造的に類似しており、シアリル−ルイスxも認識することができる。Ｌ−セレクチンは白血球で発現され、やはりＰ−およびＥ−セレクチンとかなり構造的に類似している。シアリル−ルイスXおよびシアリル−ルイスa（ｓＬｅa）の構造を、下記式ＩａおよびＩｂに示してある。
白血球には主として３種類があり、それらは顆粒球、単核球およびリンパ球である。これらのカテゴリのうち、Ｅ−セレクチンは、単核球および好中球の表面で糖蛋白または糖脂質として提供されるｓＬｅxを認識する。好中球は、特に細菌などの小さい微生物に対して食作用を行ってそれらを破壊する顆粒球の下位分類である。単核球は、毛細血管壁を通って血流から出ると、成熟して大食細胞となり、それが侵襲微生物、異物および老化細胞に対して食作用を行って消化する。
単核球および好中球は、毛細血管周囲の組織が感染または損傷を受けた場合に毛細血管を裏張りする内被細胞の表面で産生されるＥ−セレクチンと結合することで、組織が損傷を受けた部位を認識することができる。代表的には、毛細血管に隣接する組織が冒されると、Ｅ−セレクチンおよびＰ−セレクチンの産生が増加する。Ｐ−セレクチンは貯蔵顆粒中に本来的に存在し、内皮が活性化されたら、そこから迅速に細胞表面に移動することができる。対照的にＥ−セレクチンは、ドゥノボＲＮＡおよび蛋白合成を必要とし、発現のピークに達するのは活性化から約４〜６時間後であり、約２４〜４８時間後に基底線レベルまで低下する。白血球表面に存在するｓＬｅx部分はＥ−セレクチンおよびＰ−セレクチンに結合することから、白血球は冒された領域を認識する。この結合は、活性化された内皮に沿った白血球の転がりを介在して、インテグリン（integrin）介在付着および移動を起こすので、その結合によって血流を通って循環する白血球速度が低下して、白血球の創傷または感染領域への局在が促進される。
創傷部位への白血球の移動は感染との戦いを助けて異物を破壊するが、過剰数の白血球蓄積は広範囲の組織損傷を起こす場合がある。従って、そのプロセスを遮断できる化合物は治療薬として有効である可能性がある。そこで、Ｅ−セレクチンまたはＰ−セレクチンに対する白血球の結合を防止するような阻害薬を開発することは有用であると考えられる。例えば、ｓＬｅxに結合するセレクチンの阻害によって治療できると考えられる疾患の例を一部挙げると、ＡＲＤＳ、クローン病、敗血症ショック、外傷性ショック、多臓器不全、自己免疫疾患、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、慢性関節リウマチ、ならびに心臓発症、卒中および臓器移植後に起こる再灌流損傷などがあるが、これらに限定されるものではない。関連性の強いｓＬｅxの位置化学的異性体であるｓＬｅaは、一部の白血球で認められるだけでなく、肺癌細胞および結腸癌細胞などの各種癌細胞にも認められる。ｓＬｅaが関与する細胞接着がある種の癌の転移に関与している可能性が示唆されている。
発明の概要
本発明は、下記式ＩＩの構造を有する化合物；
２価構造の場合、Ｙは、−（ＣＨ2）f−、−ＣＯ（ＣＨ2）fＣＯ−、−（ＣＨ2）fＯ（ＣＨ2）f−、−ＣＯ（ＣＨ2）fＯ（ＣＨ2）fＣＯ−、−（ＣＨ2）gＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）fＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）g−、−ＣＯ（ＣＨ2）gＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）fＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）gＣＯ−、−（ＣＨ2）fＶ（ＣＨ2）f−、−（ＣＨ2）fＣＯＶＣＯ（ＣＨ2）f−、−ＣＯ（ＣＨ2）fＣＯＶＣＯ（ＣＨ2）fＣＯ−、−ＣＯ（ＣＨ2）fＶ（ＣＨ2）fＣＯ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）fＮＨＣＯ−、−ＣＯ（ＣＨ2）fＷ（ＣＨ2）fＣＯ−、−（ＣＨ2）fＷＳＷ（ＣＨ2）f−、−（ＣＨ2）fＣＯＮＨ（ＣＨ2）fＮＨＣＯ（ＣＨ2）f−、−（ＣＨ2）fＣＯＷ（ＣＨ2）fＷＣＯ（ＣＨ2）f−もしくは−ＣＨ2（ＣＨ2）fＷ（ＣＨ2）fＣＨ2−［式中、Ｖは−Ｎ［（ＣＨ2）q］2Ｎ−であり、ｑは独立に２〜４であり、Ｗはアリールもしくはヘテロアリールである］であり；
３価構造の場合、Ｙは
Ｔは−（ＣＨ2）f−、−ＣＯ（ＣＨ2）f−、−（ＣＨ2）gＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）f−および−ＣＯ（ＣＨ2）gＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）f−［式中、カルボニル基はビフェニル単位に隣接する位置にある］からなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は独立に、水素、アルキル、ハロゲン、−ＯＺ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ、−ＮＨ2および−ＮＨＺから成る群から選択され；
Ｒ3は、水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボン酸およびアルキルカルボキサミドから成る群から選択され；
ｆは１〜１６であり、ｇは０〜６であり、ｎは０〜６であり、ｍは１〜６であり、ｐは０〜６であり、ｂは０〜２であり、Ｚはアルキル、アリールもしくはアラルキルであり、Ｄ1およびＤ2は独立に水素もしくはアルキルである。］、ならびに該化合物の医薬的に許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを提供する。
さらに詳細には、本発明は、下記式ＩＩＩの化合物を提供する。
特に好ましい化合物には、以下のものがある。
本発明はさらに、ｓＬｅxもしくはｓＬｅaに対するＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチンもしくはＬ−セレクチンの結合を阻害する方法において、ｓＬｅxもしくはｓＬｅaに対するＥ−、Ｐ−もしくはＬ−セレクチンまたはＰ−セレクチンの結合を阻害する上で有効な量の式ＩＩもしくは式ＩＩＩの構造を有する化合物、ならびに式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物と医薬的に許容される担体を含む医薬的に活性な組成物を患者に投与する段階を有してなる方法を提供するものでもある。
本発明の化合物は、ＡＲＤＳ、クローン病、敗血症ショック、外傷性ショック、多臓器不全、自己免疫疾患、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、慢性関節リウマチ、並びに心臓発症，卒中，臓器移植の後に起こる再灌流損傷、ならびに癌などの疾患の治療を必要とする動物に対して、治療上有効な量の式ＩＩもしくは式ＩＩＩの構造を有する化合物を投与して、該疾患の症状を軽減する段階を有する、該疾患の治療方法において使用できるものである。
好ましい実施態様の詳細な説明
上記で示した式（ＩＩ）の構造を有する化合物は、ｓＬｅxもしくはｓＬｅaに対するＥ−、Ｐ−もしくはＬ−セレクチンの結合を阻害する作用を有する。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、炭素数１〜１２である１価の直鎖または分岐の基を意味するものであり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「低級アルキル」という用語は、炭素数１〜６のアルキル基を意味するものとする。
「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素から成る群から選択される原子を意味する。
「アルコキシ」という用語は、酸素を介して分子に結合したアルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨ−（アルキル）もしくは−Ｎ−（アルキル）2−の構造を有する基を意味し、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどがある。
「アリール」という用語は、炭素環式芳香族基を意味し、フェニル、１もしくは２−ナフチル、フルオレニル、（１，２）−ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノピリジルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アラルキル」（アリールアルキルとも称する）という用語は、アリール基がアルキル基に付加したものを意味し、ベンジル、１および２−ナフチルメチル、ハロベンジル、アルコキシベンジル、ヒドロキシベンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、グアニジノベンジル、フルオレニルメチル、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、−ＯＨがアルキル基に付加したものを意味する。
「アミノアルキル」という用語は、−ＮＲxＲyがアルキル基に付加した構造を有する基を意味するものとする。ＲｘおよびＲｙは独立に、例えば水素、アルキルおよびアリールから選択される。
「アルキルカルボン酸」という用語は、カルボキシル基（−ＣＯ2Ｈ）がアルキル基に付加したものを意味する。
「アルキルカルボキサミド」という用語は、式−ＣＯＮＲxＲy（ここで、ＲxおよびＲyはアミノアルキルについて上記で定義した通りである）を有する基がアルキル基に付加したものを意味する。
本明細書で使用される「医薬的に許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、患者の組織と接触して使用する上で好適であって過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことがなく、妥当な利益／危険比を持ち、所期の用途において有効である本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ、ならびに可能な場合は本発明の化合物の両性イオン型を指す。「塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性である無機酸および有機酸の付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製時にin situで製造するか、あるいは遊離型での精製化合物を有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別個に反応させ、そうして形成された塩を単離することで製造することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシラート、グルコヘプトナート、ラクチオビオナート、ラウリルスルホン酸塩などがある。これらには、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づく陽イオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の無毒性のアンモニウム、４級アンモニウムおよびアミン陽イオンなどがあり得る（例えば、引用によって本明細書に含まれるベルゲらの報告（S.M.Berge,et al.,″Pharmaceutical Salts,″J.Pharm.Sci.,66:1-19(1977)）参照）。
本発明の化合物の医薬的に許容される無毒性エステルの例としては、アルキル基が直鎖もしくは分岐であるＣ1〜Ｃ6アルキルエステルなどがある。許容されるエステルには、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルエステルならびにアリールアルキルエステルも含まれ、例えばベンジルエステルなどがあるが、それに限定されるものではない。本発明の化合物のエステルは、従来の方法に従って製造することができる。
本発明の化合物の医薬的に許容される無毒性アミドの例としては、アンモニア、１級Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミンおよび２級Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミン（アルキル基は直鎖もしくは分岐である）から誘導されるアミドなどがある。２級アミンの場合、アミンは窒素原子１個を含む５もしくは６員の複素環の形態であることもできる。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ1〜Ｃ3アルキル１級アミドおよびＣ1〜Ｃ2ジアルキル２級アミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、従来の方法に従って製造することができる。
「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水分解によってin vivoで急速に変換を受けて、上記の式の親化合物を与える化合物を指す。ヒグチらの著作（T.Higuchi and V.Stella,″Pro-drugs as Novel Delivery Systems″,A.C.S.Symposium Seriesの第14巻）およびロッシェ編の刊行物（Bioreversible Carriers in Drug Design,ed Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987）（いずれも引用によって本明細書に含まれる）に十分な議論がある。
本発明はさらに、本発明の化合物を含む医薬的に活性な組成物をも提供するものである。医薬的に活性な組成物は、本発明の化合物と、ｓＬｅxおよびｓＬｅa自体を含めたｓＬｅxもしくはｓＬｅaへのＥ−セレクチンもしくはＰ−セレクチンの結合を阻害するかまたはそれと競合する他の化合物を含むことができることも想到される。
本発明の医薬的活性な組成物は、生理的担体および式ＩＩもしくはＩＩＩの化合物を含むものである。
本発明の医薬組成物は、非経口注射、固体もしくは液体剤型での経口投与、経直腸もしくは局所投与などに向けて、１以上の無毒性の生理的に許容される担体、補助剤もしくは媒体（これらは総称して本明細書では担体と称する）とともに製剤された上記構造ＩＩもしくはＩＩＩを有する１以上の化合物を含むことができる。
組成物は、経口投与、経直腸投与、非経口投与（静脈投与、筋肉投与もしくは皮下投与）、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏もしくは滴剤）、あるいは口腔剤としてもしくは吸入によって（噴霧もしくは鼻噴霧剤として）、ヒトおよび動物に投与することができる。
非経口注射に好適な組成物は、生理的に許容される無菌の水系もしくは非水系の液剤、分散液、懸濁液もしくは乳剤および再生によって無菌の注射液剤もしくは分散液とするための無菌粉剤を含むことができる。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒もしくは媒体の例としては、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油もしくはカノーラ油など）ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルなどがある。例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の場合には必要な粒径の維持、ならびに界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
これらの組成物はさらに、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むこともできる。例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種の抗細菌剤および抗真菌剤によって、微生物の作用を防止することができる。さらに、例えば糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を使用することで、医薬注射剤の長時間吸収を行うことができる。
所望に応じて、さらにはより効果的な分配を行うために、ポリマー基材、リポソームおよびミクロスフェアなどの遅延性すなわち徐放性または標的化デリバリーシステムに本発明の化合物を組み入れることができる。それらは例えば、細菌保持フィルターでの濾過により、あるいは無菌水または他の何らかの無菌注射可能媒体の製剤に使用直前に滅菌剤を組み入れることによって滅菌することができる。
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒などがある。そのような固体製剤では、活性化合物またはプロドラッグエステルを、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸ジカルシウムなどの１以上の不活性な通常の賦形剤（または担体）と、あるいは（ａ）デンプン、乳頭、ショ糖、グルコース、マニトールおよび珪酸などの充填剤もしくは増量剤、（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸化合物、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤、（ｃ）グリセリンなどの湿潤剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカのデンプン、海藻酸、ある種の複雑な珪酸化合物および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの液体凝固遅延剤、（ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンおよびベントナイトなどの吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物などの潤滑剤と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤には緩衝剤を含有させることもできる。
同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤などを用いる軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することもできる。
錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および顆粒などの固体製剤は、腸溶性コーティングおよび当業界で公知の他のものなどのコーティングおよび外皮を用いて製造することができる。それには乳白剤を含むことができ、腸管の一定の部分で遅く活性化合物を放出するような組成物であることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウなどがある。
適切な場合には、活性化合物を、１以上の上記の賦形剤とともにマイクロカプセル製剤とすることもできる。
経口投与用の液体製剤には、医薬的に許容される乳剤、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤には、水その他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特には綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、カノーラ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれら物質の混合物などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤を含むことができる。
そのような不活性希釈剤に加えて組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。
懸濁液には、活性化合物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンのエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントガムまたはそれら物質の混合物などの懸濁剤を含有させることができる。
経直腸投与用組成物は好ましくは、本発明の化合物を、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ロウなど（これらは、常温では固体であるが体温では液体であることから、直腸および膣腔で融解して活性化合物を放出する）の好適な非刺激性の賦形剤または担体と混合することで製造することができる。
本発明の局所投与用製剤には、軟膏、粉剤、噴霧剤および吸入剤などがある。
活性成分は、生理的に許容される担体と必要とされ得る必要な保存剤、緩衝剤もしくは推進剤とともに無菌条件下に混合される。眼科製剤、すなわち眼軟膏、懸濁液、粉剤および液剤も本発明の範囲に含まれるものと考えられる。
本発明の化合物はさらに、リポソーム製剤で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは通常、リン脂質その他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水系媒体中に分散された単ラメラまたは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒性の生理的に許容できる代謝可能な脂質は使用することができる。リポソーム製剤での本発明の組成物は、本発明のセレクチン結合阻害薬以外にも、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質としては、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）（天然および合成の両方）である。リポソームを形成する方法は、当業界で公知である。
本発明の組成物における有効成分の実際の投与レベルは変動させて、特定の組成物および投与方法に対する所望の治療応答を得る上で効果的な有効成分量を得るようにすることができる。従って、選択される投与レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の投与期間その他の要素によって決まるものである。
単回投与または分割投与で宿主に投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．３ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。単位投与組成物には、合計で１日用量となるような、それの整数分の１量を含有させることもできる。しかしながら、ヒトまたは他の動物を問わず、特定の患者についての具体的な用量レベルは、体重、全身の健康、性別、食事、投与の時刻および経路、吸収および排泄の速度、他薬剤の併用ならびに治療対象の特定の疾患の重度などの各種要素によって決まるものである。
詳細には、本発明の化合物を用いて、炎症ならびに細胞−細胞認識および接着に関係する各種疾患を治療することができる。例えば、本発明の化合物を患者に投与して、敗血症ショック、乾癬および慢性関節リウマチなどの慢性炎症疾患、ならびに心臓発症、卒中および臓器移植後に起こる再灌流組織創傷、外傷性ショック、多臓器不全、自己免疫疾患、喘息および炎症性腸疾患を治療することができる。各場合において、有効量の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする患者に対して、単独でまたは医薬的に活性な組成物の一部として投与する。これら化合物を併用にて、そのような投与を必要とする患者に対して投与することができることも明らかである。本発明の化合物を投与することで、細胞−細胞接着に関連する他の疾患を治療することも可能である。本発明の化合物は、Ｅ−セレクチンもしくはＰ−セレクチンとｓＬｅxもしくはｓＬｅaとの結合を阻害することから、この相互作用に関係する疾患は、この結合相互作用の阻害によって治療できる可能性がある。
ｓＬｅaは、一部の白血球で認められるだけでなく、肺癌細胞および結腸癌細胞などの各種癌細胞にも認められる。ｓＬｅaが関与する細胞接着がある種の癌の転移に関与している可能性、ならびにｓＬｅa結合の阻害薬が一部の種類の癌の治療に有用である可能性が示唆されている。
本発明の化合物の多くは、以下の一般的合成図式に従って合成することができる。
以下の代表的な実施例によって、本発明を説明する。
実施例１
１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキサン
段階１：
アジポイルクロライド（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却した。塩化アルミニウム（５．８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を加え、次に３−（２−メトキシフェニル）フェニル酢酸メチルエステル（５．７５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．６，１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）、３．６９（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、４Ｈ）、３．０１（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣ１）：１７４１、１６７７ｃｍ-1
段階２：
パートＡ：
段階１からの生成物（２．２３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かし、水酸化リチウム溶液（水酸化リチウム・１水和物０．８ｇ（１８ｍｍｏｌ）の水溶液（水８ｍＬ））で処理した。混合物を室温で終夜攪拌し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７１１、１６７７ｃｍ-1
パートＢ：
パートＡからのケト酸（１．８６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（１．０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を窒素下に８０℃で２．５時間加熱し、冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（３．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度８０℃で終夜加熱し、水（３０ｍＬ）と混合し、２Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮し、３を得た（１．６ｇ、９１％）。
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７１３ｃｍ-1
段階３：
パートＡ：
段階２パートＢからの二酸（１．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を窒素下に塩化メチレン（１４ｍＬ）に溶かし、ドライアイス／２−プロパノール浴で冷却した。三臭化ホウ素（１．４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を室温で２時間攪拌し、氷水（２５ｍＬ）と混合した。有機層を分液し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、粗生成物２．３８ｇを得た。
パートＢ：
パートＡからの残留物をメタノール（５０ｍＬ）と混合し、硫酸（５滴）を加えた。混合物を終夜で加熱還流し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、炭酸ナトリウムで処理し、シリカゲル層を通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物についてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶離液をヘキサンから３：１ヘキサン／酢酸エチルとする勾配溶離）精製を行って、１，６−ビス−（３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル）ヘキサンを得た（０．９ｇ、３８％）。
1ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：６．８０〜７．５０（ｍ、１４Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、４Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３４３０、１７３１ｃｍ-1
段階４：
１，６−ビス−（３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル）ヘキサン（０．９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）に溶かした。五酢酸α−Ｄ−マンノース（１．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を一時に加え、三臭化ホウ素エーテラート（２．５ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を窒素下に室温で終夜攪拌し、水（１５ｍＬ）と混合した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（２ｍＬで３回）。抽出液を最初の有機層と合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ2、溶離液をヘキサンから３：１ヘキサン／酢酸エチルとする勾配溶離）を行って、１，６−ビス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシル）オキシフェニル］ヘキサン（１．５ｇ、７７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．３１〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、７．１９〜７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｍ、４Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７〜３．６６（ｍ、６Ｈ）、３．３〜３．５０（ｍ、１０Ｈ）、２．５４（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７５２ｃｍ-1
段階５：
段階４からのグリコシド（１．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム・１水和物（１．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で終夜攪拌し、濃塩酸を用いてｐＨ２の酸性とした。混合物を減圧下に濃縮し、残留物についてＨＰＬＣ精製（逆相、５から５０％アセトニトリル／水の勾配溶離、２５４ｎｍのモニタリング）を行って、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキサン（５）（０．３５ｇ、３３％）を白色固体として得た。
融点：１１５〜１１７℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３１〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、７．１９〜７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．０９〜７．１３（ｍ、４Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７〜３．６６（ｍ、６Ｈ）、３．３〜３．５０（ｍ、１０Ｈ）、２．５４（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、１７１１ｃｍ-1
実施例２
１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキサン・２ナトリウム塩（別法）
段階１：
アジポイルクロライド（１６．８ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）および３−（２−メトキシフェニル）フェニル酢酸メチルエステル（６０．９ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。塩化アルミニウム（６７．７ｇ、５０７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間攪拌し、氷で反応停止した。生成物をＥｔＯＡｃ（１リットル）で抽出し、水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａ2ＳＯ4で脱水し、硫酸マグネシウム層を通して濾過し、濃縮し、エーテル／酢酸エチルからの再結晶を行って、２を得た（６４．７ｇ、８９％）。
段階２：
ビスケトン２（１５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を熱ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（４：１、１００ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を冷却し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）およびパールマン触媒（０．７５ｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に１８時間振盪し、セライト層を通して濾過した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3、水および飽和ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ2ＳＯ4）、ＭｇＳＯ4を通して濾過し、濃縮した。トルエンを生成物から留去して、ＥｔＯＡｃを除去し、残留物を高真空下に乾燥して、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］ヘキサンを定量的に得た。
段階３：
ビスメチルエーテル（２５．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１６５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（３３ｍＬ）をゆっくり加え、冷却浴を外し、反応液を室温で２０分間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、窒素雰囲気導入管をＣａＣｌ2乾燥管に取り替え、エタノール（３５ｍＬ）を滴下した。混合物を氷に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分液し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］ヘキサン（２４．２ｇ、１００％）を得た。
段階４：
得られたビスフェノール（２５．３７ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）およびテトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルフルオライド（６６．４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）［I.L.Scott and T.P.Kogan,１９９６年５月２０日出願の米国特許出願、発明の名称「High Yield Stereospecific Mannosylation」］の塩化メチレン（４２７ｍＬ）溶液に、ＢＦ3・ＯＥｔ2（４７．３ｍＬ、３８４ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷混合物を１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）、水酸化ナトリウム（２Ｍ）、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー精製（シリカ、溶離液をヘキサン／酢酸エチル３０：１から６：１とする勾配溶離）によって、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキサン（５９．８ｇ、８９％）を得た。
段階５：
パートＡ：
得られたビスグリコシドのＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に、メタノール（２４．４ｍＬ）と、次に調製したばかりのナトリウムメトキシド（ナトリウム０．５ｇ（２２ｍｍｏｌ）から）の氷冷メタノール（２４．４ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。沈殿物を濾取し、少量のＴＨＦ／メタノール（２：１）で洗浄し（２回）、次にアセトンで洗浄した。固体のナトリウムアルコキシド（６．３ｇ）をアセトンとともに攪拌し、濾過することでさらに精製した。
パートＢ：
沈殿物を水（２７ｍＬ）中、室温で３０分間攪拌した。ｐＨを調節して１４とし、攪拌しながら、最少量の水酸化ナトリウム（２Ｍ）を用いてｐＨ１４を維持した。４時間後、逆相ＨＰＬＣによって、脱保護が完結していることがわかった。溶液を、予め洗浄してあるイオン交換樹脂（ダウエックス（Dowex）５０、水素型）で中和し、セライト濾過した。溶液を凍結乾燥して、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキサン・２ナトリウム塩をわずかに吸湿性の白色粉末として得た（６．０ｇ、９０％）。
融点＝２４３〜２４５℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．００〜４．２０（ｍ、４Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１２．１および３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０〜３．９２（ｍ、６Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｂｒ、４Ｈ）、１．３９（ｂｒ、４Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）１８０．９、１５１．５、１３８．４、１３７．５、１３７．４、１３２．５、１３０．９、１２９．１、１２９．０、１２８．９、１２７．３、１１７．２、１００．２、７４．２、７０．９、６６．６、６０．９、４５．５、３２．３、３１．６、２９．５
元素分析：Ｃ46Ｈ52Ｏ16Ｎａ2・３Ｈ2Ｏ
実測値：Ｃ、５７．５４％；Ｈ、５．９８％；Ｎａ、５．１２％
計算値：Ｃ、５７．５０％；Ｈ、６．０８％；Ｎａ、４．７８％
実施例３
１，４−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ブタン
段階１：
４−（４−メトキシフェニル）酪酸（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｍＬ）で処理した。反応液を室温で３時間攪拌し、６５℃で終夜加熱し、減圧下に濃縮して、４−（４−メトキシフェニル）ブチリルクロライド（２．３ｇ）を黄色油状物として得た。これをそれ以上精製せずに使用した。
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７９５、１５１０、１２４４ｃｍ-1
粗酸塩化物（２．０７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびアニソール（１．２６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３２ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却した。混合物に塩化アルミニウム（３．９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、５分間攪拌した後、氷水（５０ｍＬ）と混合した。混合物を塩化メチレンで抽出し（１０ｍＬで３回）、抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を１０：１ヘキサン／酢酸エチルとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行い、濃縮して、１，４−ビス−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−オン（２．４９ｇ、８２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１６７４、１６０２、１２４４ｃｍ-1
段階２：
上記のケトン（２．４９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２．７ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２．８ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）と次に三フッ化ホウ素・エーテラート（４．４ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、氷浴で冷却し、水（５０ｍＬ）と混合した。混合物を塩化メチレンで抽出し（５ｍＬで３回）、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を１０：１ヘキサン／酢酸エチルとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行い、濃縮して、１，４−ビス−（４−メトキシフェニル）ブタン（２．０ｇ、８５％）を透明油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、２．５６（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１６０５、１２４８ｃｍ-1
段階３：
１，４−ビス−（４−メトキシフェニル）ブタン（１．７８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（４．０ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を無水エーテル（３０ｍＬ）と混合し、氷浴で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液１０．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、ホウ酸トリメチル（３．０ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜攪拌し、２Ｎ ＨＣｌで反応停止し（ｐＨ２とする）、１時間攪拌した。有機相を分液し、水相を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで３回）。抽出液を有機相と合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、ボロン酸化合物を得た（３．０ｇ）。これをそれ以上精製せずに使用した。
ＩＲ（ＮａＣ１）：１６０３、１４９０、１４１６、１３２８、１２３４ｃｍ-1
粗ボロン酸化合物と３−ブロモフェニル酢酸メチル（３．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（３０ｍＬ）と混合し、窒素下に脱気した。混合物を三塩基性リン酸カリウム（１０．７ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を再度脱気し、２時間加熱還流し、冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）と混合した。混合物を塩化メチレンで抽出し（１０ｍＬで３回）、抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ2、溶離液を８：１ヘキサン／酢酸エチルから４：１ヘキサン／酢酸エチルとする勾配溶離）を行って、１，４−ビス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−（４−メトキシ）フェニル］ブタン（１．１４ｇ、２４％）を透明油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．４１〜７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．０８〜７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、２．６１（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３７、１６０６、１２３９ｃｍ-1
段階４：
１，４−ビス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−（４−メトキシ）フェニル］ブタン（０．９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．０ｍＬ）に溶かし、ドライアイス浴で冷却し、三臭化ホウ素（１．２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次に冷凍庫に入れて−１０℃で終夜放置した。氷水（１０ｍｌ）で反応停止し、塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、水（２５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ2、溶離液を５：１ヘキサン／酢酸エチルとする）を行って、１，４−ビス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］ブタン（０．４ｇ、４７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．４２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２７〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０２〜７．０５（ｍ、４Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、４Ｈ）、２．５９（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３４３９、１７３２、１６０６、１２６３ｃｍ-1
段階５：
１，４−ビス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］ブタン（０．４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および五酢酸α−Ｄ−マンノース（０．７２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（４．０ｍＬ）に溶かし、三フッ化ホウ素エーテラート（１．１ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜攪拌し、水（１０ｍＬ）で反応停止し、塩化メチレンで抽出した（４ｍＬで３回）。有機層を合わせ、水（１５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ2、２：１ヘキサン／酢酸エチル）を行って、１，４−ビス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ブタン（０．８８ｇ、９９％）を泡状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．３８〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０７〜７．１１（ｍ、４Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．２０〜５．３０（ｍ、６Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝１２．３，４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１２．４，２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６〜３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、６Ｈ）、２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）、２．００（ｓ、６Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７４８、１２１９ｃｍ-1
段階６：
上記の過酢酸化合物（０．８７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム水和物の溶液（０．４６ｇ（１１ｍｍｏｌ）の水溶液（水２ｍＬ））で処理し、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を濃塩酸でｐＨ２の酸性とした。混合物の一部を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水／アセトニトリルを４５分間かけて２０から８０％とする勾配溶離、２５４ｎｍでモニタリング）によって精製して、１，４−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ブタン（２３０ｍｇ）を白色固体として得た。
融点：１９５〜１９７℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３１〜７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１０〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｂｒｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４５（ｂｒｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５〜３．６８（ｍ、５Ｈ）、３．６２（ｓ、４Ｈ）、３．４０〜３．５０（ｍ、７Ｈ）、２．６０（ｍ、４Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３３、３２２９、１７２９、１２２４ｃｍ-1
元素分析：Ｃ44Ｈ50Ｏ16・０．４ＴＦＡ
実測値：Ｃ、６１．３０％；Ｈ、６．１５％
計算値：Ｃ、６１．３２％；Ｈ、５．７９％
実施例４
Ｎ，Ｎ’−ビス−［４−（３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル）ブタン−１−オイル］−４，４’−トリメチレンジピペリジン
段階１：
無水コハク酸（２．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（１７．７ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４５ｍＬ）と混合し、氷浴で冷却した。混合物を３−（２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル）フェニル酢酸エチルエステル（１０．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液で処理し、浴温を徐々に室温に戻しながら、混合物を終夜攪拌した。反応液を氷水（１００ｍＬ）と混合し、１５分間攪拌した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、１２を得た（１３．５ｇ）。これをそれ以上精製せずに用いた。
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３８，１６８５、１２２８ｃｍ-1
段階２：
上記の酸（１２）（１３．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６５ｍＬ）に溶かし、三フッ化ホウ素エーテラート（１５．３ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）と次にトリフルオロ酢酸（９．４ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をトリエチルシラン（９．４ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。反応液を水（２００ｍＬ）と混合し、有機層を分離した。水相を塩化メチレンで抽出し（１０ｍＬで３回）、抽出液を元の有機層と合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、４−（３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル）ブタン酸（１３）（１．４９ｇ、９７％）を透明油状物として得た。
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３７、１１３２ｃｍ-1
段階３：
酸１３（１６．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５０ｍＬ）と混合し、混合物を室温で３６時間攪拌し、減圧下に濃縮して、酸塩化物１４（１６．３ｇ、９９％）を得た。これをそれ以上精製せずに使用した。
ＩＲ（ＮａＣｌ）：２９７４、１７９７、１７４０、１１３５ｃｍ-1
段階４：
４，４’−トリメチレンジピペリジン（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、酸塩化物１４（２．８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を加え、混合物を室温で１時間攪拌し、水（２０ｍＬ）と混合した。有機層を飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー精製を行って（ＳｉＯ2、２：１酢酸エチル：ヘキサン）、ビスアミド１５（１．１ｇ、１８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．４０〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、６．９８〜７．３０（ｍ、１０Ｈ）、５．２５〜５．４２（ｍ、６Ｈ）、４．０９〜４．１９（ｍ、４Ｈ）、３．５０〜３．９６（ｍ、８Ｈ）、２．６２〜２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．２８〜２．３６（ｍ、４Ｈ）、１．９０〜２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．６０〜１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．３５〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、１８Ｈ）、１．１５（ｓ、１８Ｈ）、１．１１（ｓ、３６Ｈ）、１．０８〜１．２８（ｍ、２６Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３９ｃｍ-1
段階５：
ビスアミド１５（１．０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液（０．４０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の水溶液（水３ｍＬ））で処理した。混合物を室温で終夜攪拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、残留物を濃塩酸でｐＨ２の酸性とし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ，Ｎ’−ビス−［４−（３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル）ブタン−１−オイル］−４，４’−トリメチレンジピペリジン（１７）（３０ｍｇ、５％）を白色固体として得た。
融点：１１９〜１２１℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３２〜７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１０〜７．１４（ｍ、４Ｈ）、５．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３６（ｂｒｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｂｒｓ、８Ｈ）、３．７７（ｂｒｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０〜３．７０（ｍ、８Ｈ）、３．４０〜３．５２（ｍ、５Ｈ）、３．３１〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｂｒｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５〜２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．４２〜２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．２７〜２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．７３〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．５７〜１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．３６〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２２〜１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．１１〜１．２０（ｍ、４Ｈ）、０．８０〜１．０２（ｍ、４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１５、１７１３、１６０９ｃｍ-1
ＭＳ（ＦＡＢ）：１１５０（Ｍ+＋Ｎａ）
元素分析：Ｃ61Ｈ78Ｎ2Ｏ18・１．４ＴＦＡ：
計算値：Ｃ、５９．５４％；Ｈ、６．２２％；Ｎ、２．１８％
実測値：Ｃ、５９．６５％；Ｈ、６．５６％；Ｎ、２．２３％
実施例５
ジ−６−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキシルエーテル
段階１：
塩化オキサリル（１．６５ｍＬ、２Ｍ塩化メチレン溶液、３．３０ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（１０ｍＬ）に−７８℃で加えた。ジメチルスルホキシド（０．５６ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）を数分かけて滴下し、得られた溶液を１０分間攪拌した。６−ヒドロキシヘキサン酸エチル（０．５０ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分後、トリエチルアミン（２．１０ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、１５分後に水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、分液を行い、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：酢酸エチル）によって、精製生成物（０．４４ｇ、９１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：９．７５（１Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、２．４５（２Ｈ）、２．３０（２Ｈ）、１．６５（４Ｈ）、１．２４（３Ｈ）
段階２：
トリエチルシラン（０．８９ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（６３ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（６ｍＬ）に０℃で溶かし、５−カルボエトキシペンタナール（０．４４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を加えた。冷却浴を外し、反応液を室温で８０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物についてシリカゲルクロマトグラフィー（６：１ヘキサン：酢酸エチル）による精製を行って、生成物を得た（０．３１ｇ、７４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：４．１０（４Ｈ）、３．３７（４Ｈ）、２．２８（４Ｈ）、１．６０（８Ｈ）、１．３６（４Ｈ）、１．２４（６Ｈ）
段階３：
ジ−５−カルボエトキシペンチルエーテル（０．１６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。メタノールを減圧下に除去し、残留溶液を酸性とし（濃ＨＣｌにて）、ジエチルエーテルで２回抽出した。抽出液を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリルから２回再濃縮して、生成物を白色固体として得た（０．１６ｇ、定量的）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：３．４０（４Ｈ）、２．３６（４Ｈ）、１．６０（８Ｈ）、１．４２（４Ｈ）
段階４：
ジ−５−カルボキシペンチルエーテル（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を無水塩化メチレン（２．５ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。塩化オキサリル溶液（２Ｍの塩化メチレン溶液０．５９ｍＬ（１．１８ｍｍｏｌ））をゆっくり加えた。反応液を０℃で５分間攪拌し、冷却浴を外し、室温で攪拌を２０分間継続した。溶液を冷却して０℃とし、３−（２−メトキシフェニル）フェニル酢酸エチルエステル（０．２９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を加えた。塩化アルミニウムを、１分間の間隔を設けて３回に分けて加えた（０．１７ｇ、０．１７ｇ、０．０８ｇで計３．１５ｍｍｏｌ）。溶液を５分間攪拌し、氷に投入し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。得られた溶液を脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４：１から１：１ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離）によって、生成物を黄色油状物として得た（０．３４ｇ、８５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．９１（４Ｈ）、７．４１（６Ｈ）、７．２８（２Ｈ）、６．９９（２Ｈ）、４．１４（４Ｈ）、３．８６（６Ｈ）、３．６６（４Ｈ）、３．４０（４Ｈ）、２．９４（４Ｈ）、２．１６（４Ｈ）、１．７５（４Ｈ）、１．５９（４Ｈ）、１．４３（４Ｈ）、１．２６（６Ｈ）
段階５：
ジ−６−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］−６−オキソヘキシルエーテル（０．３４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（２．５ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。トリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルシラン（０．２９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテラート（０．３３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、反応液を室温で１時間攪拌した。塩化メチレンを加え、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（６：１ヘキサン：酢酸エチル）によって、生成物を透明油状物として得た（０．２３ｇ、７１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．４２（４Ｈ）、７．３５（２Ｈ）、７．２５（２Ｈ）、７．０９（４Ｈ）、６．８７（２Ｈ）、４．１６（４Ｈ）、３．７７（６Ｈ）３．６５（４Ｈ）、３．３７（４Ｈ）、２．５７（４Ｈ）１．５７（１０Ｈ）、１．３５（８Ｈ）、１．２５（６Ｈ）
段階６：
ジ−６−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−メトキシフェニル］ヘキシルエーテル（０．２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン（１．６ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。三臭化ホウ素溶液（１Ｍ塩化メチレン溶液１．４０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、冷却浴を外した。２０分後、溶液を再度冷却して０℃とし、無水エタノール（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を氷に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液を２：１から１：１ヘキサン：酢酸エチルとする勾配溶離）によって、生成物を得た（０．１１ｇ、５０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．４２（８Ｈ）、７．０４（４Ｈ）、６．８８（２Ｈ）、５．１４（２Ｈ）、４．１６（４Ｈ）、３．６７（４Ｈ）、３．３８（４Ｈ）、２．５７（４Ｈ）、１．８５（４Ｈ）、１．６２（６Ｈ）、１．４０（６Ｈ）、１．２７（６Ｈ）
段階７：
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルフルオライド（０．５２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびジ−６−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−ヒドロキシフェニル］ヘキシルエーテル（０．２３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。三フッ化ホウ素エーテラート（０．３８ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を９０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、１Ｎ ＮａＯＨ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。得られた溶液を脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（１５：１ヘキサン：酢酸エチル）、生成物を得た（０．４５ｇ、８２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．４５（７Ｈ）、７．１５（７Ｈ）、５．３２（８Ｈ）、４．１４（４Ｈ）、３．８６（４Ｈ）、３．７２（４Ｈ）、３．５４（２Ｈ）、３．４０（４Ｈ）、２．５９（４Ｈ）、１．８５（４Ｈ）、１．６２（４Ｈ）、１．４６（４Ｈ）、１．３６（４Ｈ）、１．２６（２４Ｈ）、１．１５（１８Ｈ）、１．１０（３６Ｈ）
段階８：
ジ−６−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキシルエーテル（０．４５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）およびメタノール（１．８ｍＬ）に溶かした。ナトリウムメトキシド（４９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。追加のナトリウムメトキシド（５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、次に４時間後にさらに追加した（１１２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）。反応をさらに４時間継続してから、混合物を濾過し、回収固体をテトラヒドロフランおよびメタノールの２：１混合液で洗浄した。次に固体を水（１ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）を加えて、ｐＨ１４とした。この溶液を４時間攪拌し、予め洗浄しておいたダウエックス５０イオン交換樹脂（Ｈ+型）で中和した。樹脂を濾去し、濾液を凍結乾燥した。生成物をＰ2Ｏ5で減圧乾燥して、ジ−６−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキシルエーテル（０．２１ｇ、７８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＣＮ／Ｄ2Ｏ）：７．４６（２Ｈ）、７．３４（２Ｈ）、７．１６（１０Ｈ）、５．３１（２Ｈ）、３．７９（２Ｈ）、３．６６（２Ｈ）、３．５７（４Ｈ）、３．４２（５Ｈ）、３．２８（２Ｈ）、２．５６（４Ｈ）、１．８０（４Ｈ）、１．６０（４Ｈ）、１．３６（６Ｈ）
実施例６
Ｓ，Ｓ−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３−フェニルプロプ−１−イル］−１，３−ジチオプロパン
段階１：
パートＡ：
３−（２−メトキシフェニル）フェニル酢酸エチルエステル（５．０４ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピオニルクロライド（１．８８ｍＬ、１８．６６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３０ｍＬ）と混合した。混合物を氷水浴で冷却し、塩化アルミニウム（７．６ｇ、５７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、反応液を氷水（１００ｍＬ）と混合し、有機層を分液した。水層を塩化メチレンで抽出し（５ｍＬで３回）、有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物をそれ以上精製せずに次の段階に使用した。
パートＢ：
パートＡからの生成物（８．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶かし、氷水浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（５．９ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（６．１ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）、次に三フッ化ホウ素エーテラート（９．４ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外した。混合物を室温で終夜攪拌してから、氷浴で冷却し、冷水（１００ｍＬ）で反応停止した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出し（１０ｍＬで３回）、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、３−（２−メトキシフェニル−５−（３−ブロモプロピル））フェニル酢酸エチルエステル（６．５３ｇ、９０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．４１〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３６ｃｍ-1
段階２：
１，３−プロパンジチオール（０．１０９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液を窒素下に脱気し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（８６．５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。段階１からの臭化物（０．８３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、混合物を終夜還流撹拌した。反応液を水と酢酸エチルとの間で（１：１混合物２０ｍＬ）分配し、有機層を分液し、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサンから３：１ヘキサン／酢酸エチルとする勾配溶離）によって精製して、Ｓ，Ｓ−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（メトキシ）−３−フェニルプロプ−１−イル］−１，３−ジチオプロパン（１６６．２ｍｇ、２４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．３９〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３２〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０８〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、６．８５〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．６５（ｓ、４Ｈ）、２．８０〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４〜２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．８１〜１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３１ｃｍ-1
段階３：
段階２からのビスチオエーテル（７０．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却し、三臭化ホウ素（１Ｍ塩化メチレン溶液０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１０℃で終夜放置した。反応液を水（１０ｍＬ）と混合し、混合物を塩化メチレンで抽出した（２ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、Ｓ，Ｓ−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（ヒドロキシ）−３−フェニルプロプ−１−イル］−１，３−ジチオプロパン（６８ｍｇ、１００％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．４３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｂｒｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３〜７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．８７（ｂｒｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６〜５．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．８０〜１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．２１〜１．２７（ｍ、２Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３４２０、１７２６ｃｍ-1
段階４：
得られたフェノール（０．４７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および五酢酸α−Ｄ−マンノース（０．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（８ｍＬ）と混合し、三フッ化ホウ素エーテラート（１．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で終夜攪拌し、水（１０ｍＬ）で反応停止した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（２ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３：１ヘキサン／酢酸エチルから１：１ヘキサン／酢酸エチルとする勾配溶離）精製を行って、Ｓ，Ｓ−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３−フェニルプロプ−１−イル］−１，３−ジチオプロパン（０．３３１ｇ、３６％）を得た。
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７５２ｃｍ-1
段階５：
上記の過酢酸化合物（０．６４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ溶液５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ２の酸性とし、揮発分を減圧下に除去した。水系残留物の一部を、逆相クロマトグラフィー精製して、Ｓ，Ｓ−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３−フェニルプロプ−１−イル］−１，３−ジチオプロパンを白色固体として得た。
融点：９６〜１００℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．３１〜７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１１〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、３．３０〜３．７５（ｍ、２８Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．４５〜２．５２（ｍ、４Ｈ）、１．７５〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．６６〜１．７４（ｍ、２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、１７１１ｃｍ-1
実施例７
１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−１，６−ビス−オキソヘキサン
段階１：
３−（２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル）フェニル酢酸エチルエステル（０．５６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびアジポイルクロライド（０．０６８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍＬ）に溶かし、氷水浴で冷却し、塩化アルミニウム（２．５６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、反応液を氷水（２５ｍＬ）と混合し、１５分間攪拌した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（２ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物について、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１：１ヘキサン／酢酸エチル）精製を行って、１，６−ビス−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−１，６−ビス−オキソヘキサン（０．４３ｇ、３５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．００（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２〜７．４８（ｍ、６Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝０．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１〜５．３４（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３〜５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１２．３，５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１２．４，２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、４Ｈ）、３．００〜３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、１．８１〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７４７、１６８０ｃｍ-1
段階２：
上記の過酢酸化合物（０．４３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かし、溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）と攪拌した。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物をダウエックス５０Ｗ酸イオン交換樹脂で中和し、揮発分を減圧下に除去した。残留物の一部を、逆相ＨＰＬＣ精製して、１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−１，６−ビス−オキソヘキサンを白色固体として得た。
融点：１２７〜１２９℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、２Ｈ）、７．３５〜７．４８（ｍ、８Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２〜３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．２８〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０７〜３．１５（ｍ、４Ｈ）、１．６７〜１．７３（ｍ、４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０、１７１６、１６７２ｃｍ-1
元素分析：Ｃ46Ｈ50Ｏ18・０．６ＴＦＡ
計算値：Ｃ、５９．１０％；Ｈ、５．３２％
実測値：Ｃ、５８．９２％；Ｈ、５．６８％
実施例８
１，３，５−トリス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニルメチル］ベンゼン
段階１：
１，３，５−ベンゼントリカルボニルトリクロライド（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶かした。塩化アルミニウム（２．６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、次に３−（２−メトキシフェニル）フェニル酢酸メチルエステル（４．８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を６５℃で終夜加熱した。氷浴で冷却後、氷水（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ2、ヘキサンから１：１ヘキサン：酢酸エチルとする勾配溶離）を行って、トリケトン３３（ｆ＝１）を得た（１．０５ｇ、３０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．３８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．８０〜７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．２１〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．７６，１．４４Ｈｚ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、９Ｈ）、３．６７（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３４、１６５４ｃｍ-1
段階２：
トリケトン３３（３．１３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１６ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却し、トリエチルシラン（３．８ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４．３ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、水（２５ｍＬ）と混合した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物について溶離液をヘキサン：酢酸エチル＝３：１とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行い、濃縮して、１，３，５−トリス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−（２−メトキシ）フェニルメチル］ベンゼン（０．８８ｇ、２８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．３８〜７．４３（ｍ、６Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２３（ｓ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．０８，１．８４Ｈｚ、３Ｈ）、６．９０（ｓ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．７６（ｓ、９Ｈ）、３．６８（ｓ、９Ｈ）、３．６６（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７３８ｃｍ-1
段階３：
パートＡ：
１，３，５−トリス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−（２−メトキシ）フェニルメチル］ベンゼン（０．８８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。三臭化ホウ素（０．７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を０℃で２時間攪拌し、次に氷水（１０ｍＬ）と混合した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、粗生成物０．８２ｇを得た。
パートＢ：
パートＡからの残留物をメタノール（２０ｍＬ）と混合し、硫酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を終夜加熱還流し、次に減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）と混合した。有機相を分液し、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物について溶離液をヘキサン：酢酸エチル＝１：１とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行い、濃縮して、１，３，５−トリス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ）フェニルメチル］ベンゼン（０．６３ｇ、７５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．２０〜７．５０（ｍ、１２Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．０８，２．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、３Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．４４、３Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．６９（ｓ、９Ｈ）、３．６６（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３４２９、１７３７ｃｍ-1
段階４：
得られたトリフェノール（０．６２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶かし、五酢酸α−Ｄ−マンノース（１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、次に三フッ化ホウ素エーテラート（１．６ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水（１０ｍＬ）と混合した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（２ｍＬで３回）。有機相を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ2、ヘキサンから２：１酢酸エチル／ヘキサンとする勾配溶離）を行って、１，３，５−トリス−［３−（３−カルボメトキシメチルフェニル）−４−（２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル）−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニルメチル］ベンゼン（０．９ｇ、６７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：６．９８〜７．５０（ｍ、２１Ｈ）、６．８６（ｓ、３Ｈ）、５．２６（ｍ、３Ｈ）、３．９０〜３．９３（ｍ、６Ｈ）、３．８９（ｓ、６Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｓ、９Ｈ）、１．９４〜２．１３（ｍ、３６Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７４５ｃｍ-1
段階５：
過酢酸化合物（０．８８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム・１水和物（０．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の水溶液（水２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で終夜攪拌し、濃塩酸によってｐＨ２の酸性とした。混合物を減圧下に濃縮し、残留物についてＨＰＬＣ精製（Ｃ−１８逆相、２０％から８０％アセトニトリル／水の勾配溶離、２５４ｎｍでモニタリング）を行って、１，３，５−トリス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニルメチル］ベンゼン（０．３５ｇ、５７％）を白色固体として得た。
融点：１５５〜１５８℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．２７〜７．３４（ｍ、９Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ、９Ｈ）、７．０８〜７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．４４，１．７０Ｈｚ、３Ｈ）、７．０１（ｓ、３Ｈ）、５．２４（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、６Ｈ）、３．３３〜３．６４（ｍ、２４Ｈ）ｐｐｍ
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１、１７１０ｃｍ-1
元素分析：Ｃ69Ｈ72Ｏ24・１．０ＴＦＡ
計算値：Ｃ、６０．９４％；Ｈ、５．２６％
実測値：Ｃ、６０．８５％；Ｈ、５．２３％
実施例９
１，３，５−トリス−［４−３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェール］−４−オキソ−２−チオブチル］ベンゼン
段階１：
３−（２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル）フェニル酢酸エチル（０．３２ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）およびブロモアセチルブロマイド（０．０６ｍＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（３ｍＬ）に溶かし、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。混合物を塩化アルミニウム（１．４５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）で処理し、浴を氷水に代えた。１５分後、反応液を氷水（２５ｍＬ）と混合し、１５分間攪拌した。有機層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した（２ｍＬで３回）。有機相を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して、生成物０．３８７ｇを得た。これをそれ以上精製せずに使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．０３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１〜５．３４（ｍ、３Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．１０〜４．２５（ｍ、５Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１２．１，２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７４６、１２２０ｃｍ-1
段階２：
１，３，５−トリス−（メルカプトメチル）ベンゼン（１０２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（５９．８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３０分間攪拌した。段階１からのα−ブロモケトン（１．０２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を水（１０ｍＬ）と混合し、酢酸エチルで抽出した（５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ2、３：１ヘキサン／酢酸エチルから１：１ヘキサン／酢酸エチルへの勾配溶離）を行って、１，３，５−トリス−［４−［３−（３−カルボエトキシメチルフェニル）−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−４−オキソ−２−チオブチル］ベンゼン（０．５９ｇ、６０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．９８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．４０〜７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ、１２Ｈ）、５．６１（ｓ、３Ｈ）、５．２２〜５．３３（ｍ、９Ｈ）、４．１０〜４．２５（ｍ、１０Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１２．１，２．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．７８〜３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、９Ｈ）、２．０２（ｓ、９Ｈ）、２．０１（ｓ、９Ｈ）、１．９７（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ）：１７４７、１２１９ｃｍ-1
段階３：
段階２からの過酢酸のトリエステル（０．５９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、調製したばかりのナトリウムメトキシド溶液（９３ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌのメタノール３ｍＬ溶液）で処理し、混合物を室温で終夜攪拌した。生成している沈殿物を減圧濾過によって濾取し、２：１ＴＨＦ／メタノールで数回洗浄し、減圧乾燥して、白色固体０．３８ｇを得た。固体を水（１２ｍＬ）に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１４とし、混合物を室温で４時間攪拌した。反応液をダウエックス５０Ｗ酸性イオン交換樹脂で酸性とし、濾過し、揮発分を減圧下に除去した。水性残留物の一部分について逆相クロマトグラフィー精製を行って、１，３，５−トリス−［４−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−４−オキソ−２−チオブチル］ベンゼンを白色固体として得た。
融点：１４０〜１４３℃
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．３２〜７．４５（ｍ、１２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．１６〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、５．５４（ｓ、３Ｈ）、５．０５（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．８５（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．８８〜３．９２（ｍ、６Ｈ）、３．５８〜３．７３（ｍ、１８Ｈ）、３．４０〜３．４９（ｍ、６Ｈ）、３．３０〜３．４０（ｍ、６Ｈ＋Ｈ2Ｏ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２９、１７０８、１６６９ｃｍ-1
元素分析：Ｃ75Ｈ78Ｏ27Ｓ3・１．８ＴＦＡ
計算値：Ｃ、５５．１２％；Ｈ、４．７９％
実測値：Ｃ、５５．１４％；Ｈ、５．２０％
実施例１０
結合アッセイ
化合物について、Ｅ−、Ｐ−および／またはＬ−セレクチンのシアリル−ルイスxへの結合を阻害する能力のアッセイを行った。
Ｅ−セレクチン結合アッセイでは、シアリル−ルイスxおよびルイスxを発現するＨＬ６０細胞の精製Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチンおよびＬ−セレクチン組換え蛋白に対する能力を評価した（細胞−蛋白アッセイ）。精製糖脂質および精製Ｌ−セレクチン組換え蛋白（糖脂質−蛋白）を用いる同様の結合アッセイを用いて、Ｌ−セレクチン結合の評価を行った。
細胞−蛋白アッセイ
アミノ末端レクチン、ＥＧＦならびにマウスＩｇＧ2AｃＤＮＡのヒンジ領域および定常重鎖領域１および２に融合した相補的な調節的繰り返し単位（ＣＲ）１および２を有する融合蛋白として、組換え可溶型でＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチンおよびＬ−セレクチンを発現させた。全てのセレクチン融合カセットは、Ｅ−セレクチンｃＤＮＡ（R&D Systems,Minneapolis,MNから購入）からのＰＣＲ、ならびにヒト胎盤から抽出した総ＲＮＡからＰＣＲクローニングされたＰ−セレクチンおよびＬ−セレクチンｃＤＮＡからのＰＣＲによって得られた。マウスＩｇＧｃＤＮＡは、ハイブリドーマ細胞系４０２Ｃ１０から抽出したＲＮＡから得られたＰＣＲ増幅ｃＤＮＡからクローニングした。融合カセットはいずれも、ＢａｋＰＡＫ法およびＳＦ２１細胞（Clonetechから購入）を用いて、バキュロウィルスベクターから発現させた。
組換え融合蛋白は、ダイナル（Dynal；登録商標）ヤギ抗マウスＩｇＧをコーティングした磁石ビーズを用いる免疫沈殿によって、バキュロウィルス感染培養上清から精製した。未感染ＳＦ２１培養上清から、擬似ビーズを得た。免疫沈殿後、擬似培養上清とともにインキュベーションしたビーズは、シアリル−ルイスxを発現するＨＬ６０細胞とは結合せず、陰性対照とした。Ｅ−、Ｌ−またはＰ−セレクチン培養上清からインキュベーションしたビーズはＨＬ６０細胞と結合した。
ＨＬ６０細胞（細胞１０7個）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含むＲＰＭＩ １６４０中、カルセイン（calcein）ＡＭＣ−３０９９（Molecular Probes）で蛍光的に標識した。磁石ビーズ（７μＬ、ビーズ４×１０6個／ｍＬ）を、各種濃度の化合物７μＬおよびカルセイン標識ＨＬ６０細胞７μＬとともに、可撓性９６ウェルマイクロタイタープレートの２連ウェルでインキュベーションした。プレートを室温で１０分間インキュベーションした。プレートを磁気分離機に乗せ、２分間インキュベーションした。アッセイプレートを分離機に置いたまま、未結合のＨＬ６０細胞を除去し、ウェルをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄して、残留する未結合細胞を除去した。ビーズに結合したままのＨＬ６０細胞について顕微鏡による検査を行い、ＮＰ４０のＰＢＳ溶液（１％）５０ｍＬを加えて細胞を溶解させた。蛍光計（Millipore Cytofluor 2350蛍光計）を用いて蛍光測定によって結合の定量を行った。用量応答曲線および細胞結合の５０％を阻害する化合物濃度（ＩＣ50）を求めた。
以下の表に示した化合物は、本明細書において特に好ましい化合物として挙げた化合物である。
これらのアッセイの結果を以下の表に示してある。
in vitroでのセレクチンアッセイデータの表
Claims (9)
- 下記式ＩＩの構造を有する化合物；
［式中、Ｘは、−ＣＮ、−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）nＣＯＮＨＯＨ、−Ｏ（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、−Ｏ（ＣＨ2）mＣＯＮＨＯＨ、−（ＣＨ2）nＣＯＮＨＮＨ2、−（ＣＨ2）nＣＯＺ、−（ＣＨ2）nＺ、−ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、−ＣＨ（ＯＺ）（ＣＯ2Ｈ）、−ＣＨ（Ｚ）（ＣＯ2Ｈ）、−（ＣＨ2）nＳＯ3Ｈ、−（ＣＨ2）nＰＯ3Ｄ1Ｄ2、−ＮＨ（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ3）ＣＯ2Ｈ、（１−Ｈ−テトラゾリル−５−アルキル−）および−ＯＨから成る群から選択され；
２価構造の場合、Ｙは、−（ＣＨ2）f−、−ＣＯ（ＣＨ2）fＣＯ−、−（ＣＨ2）fＯ（ＣＨ2）f−、−ＣＯ（ＣＨ2）fＯ（ＣＨ2）fＣＯ−、−（ＣＨ2）gＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）fＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）g−、−ＣＯ（ＣＨ2）gＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）fＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）gＣＯ−、−（ＣＨ2）fＶ（ＣＨ2）f−、−（ＣＨ2）fＣＯＶＣＯ（ＣＨ2）f−、−ＣＯ（ＣＨ2）fＣＯＶＣＯ（ＣＨ2）fＣＯ−、−ＣＯ（ＣＨ2）fＶ（ＣＨ2）fＣＯ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）fＮＨＣＯ−、−ＣＯ（ＣＨ2）fＷ（ＣＨ2）fＣＯ−、−（ＣＨ2）fＷＳＷ（ＣＨ2）f−、−（ＣＨ2）fＣＯＮＨ（ＣＨ2）fＮＨＣＯ（ＣＨ2）f−、−（ＣＨ2）fＣＯＷ（ＣＨ2）fＷＣＯ（ＣＨ2）f−もしくは−ＣＨ2（ＣＨ2）fＷ（ＣＨ2）fＣＨ2−（ここで、Ｖは−Ｎ［（ＣＨ2）q］2Ｎ−であり、ｑは独立に２〜４であり、Ｗはアリールもしくはヘテロアリールである）であり；
３価構造の場合、Ｙは
であり；
Ｔは−（ＣＨ2）f−、−ＣＯ（ＣＨ2）f−、−（ＣＨ2）gＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）f−および−ＣＯ（ＣＨ2）gＳ（Ｏ）b（ＣＨ2）f−（ここで、カルボニル基はビフェニル単位に隣接した位置にある）からなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は独立に、水素、アルキル、ハロゲン、−ＯＺ、−ＮＯ2、−（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ、−ＮＨ2および−ＮＨＺから成る群から選択され；
Ｒ3は、水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルカルボン酸およびアルキルカルボキサミドから成る群から選択され；
ｆは１〜１６であり、ｇは０〜６であり、ｎは０〜６であり、ｍは１〜６であり、ｂは０〜２であり、Ｚはアルキル、アリールもしくはアラルキルであり、Ｄ1およびＤ2は独立に水素もしくはアルキルである。］、または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはアミド。 - 下記式ＩＩＩの化合物
［式中、Ｘは、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）nＣＯＯＨもしくは−Ｏ（ＣＨ2）nＣＯＯＨであり、Ｙは−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＷ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＷＯＷ（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）nＳ（ＣＨ2）nＳ（ＣＨ2）n−、−ＣＯ（ＣＨ2）nＣＯ−もしくは−（ＣＨ2）nＣＯＷ（ＣＨ2）nＷＣＯ（ＣＨ2）n−（ここで、Ｗはアリールもしくはヘテロアリールであり、ｎは０〜６である）である］、または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはアミド。 - Ｙが−（ＣＨ2） n −または−（ＣＨ 2 ） n Ｗ（ＣＨ 2 ） n −（ここで、ｎは０〜６である）である請求項２に記載の化合物。
- Ｘが３−ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、Ｙが−（ＣＨ2） n −または−（ＣＨ 2 ） n Ｗ（ＣＨ 2 ） n −（ここで、ｎは０〜６である）である請求項２に記載の化合物。
- １，７−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘプタン；
１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキサン；
１，５−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ペンタン；
１，４−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ブタン；
Ｎ，Ｎ’−ビス−［４−（３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル）ブタン−１−オイル］−４，４’−トリメチレンジピペリジン；
Ｓ，Ｓ’−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）−３−フェニルプロプ−１−イル］−１，３−ジチオプロパン；
１，７−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−１，７−ビス−オキソヘプタン；
１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−１，６−ビス−オキソヘキサン；
１，５−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−１，５−ビス−オキソペンタン；
１，４−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−１，４−ビス−オキソブタン；
１，３，５−トリス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニルメチル］ベンゼン；および
１，３，５−トリス−［４−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］−４−オキソ−２−チオブチル］ベンゼン
から選択される化合物。 - １，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキサン。
- 請求項１の化合物と医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- ｓＬｅxもしくはｓＬｅaに対するＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチンもしくはＬ−セレクチンの結合を阻害するための製剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
- ｓＬｅxもしくはｓＬｅaに対するＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチンもしくはＬ−セレクチンの結合を阻害するための製剤の製造における１，６−ビス−［３−（３−カルボキシメチルフェニル）−４−（２−α−Ｄ−マンノピラノシルオキシ）フェニル］ヘキサンの使用。
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