PT98440B - Processo de preparacao de derivados de acetileno e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de derivados de acetileno e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Processo de preparação de derivados de acetileno e de composições farmacêuticas que os contêm
RESUMO
O presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos com a estrutura
O
A-C=C-B» C.
N
ÓM onde p e q são zero ou um, mas não podem ser iguais, M é um catião farmaceuticamente aceitável ou um grupo clivável metabolicamente, B é uma ligação de valência ou um grupo alquileno linear ou ramificado, R é alquilo, cicloalquilo ou -NR^R2, onde R1 e R2 são hidrogénio, alquilo, cicloalquilo ou alcanoilo, e A é arilo carbocíclico opcionalmente substituído, fenilo, benzo[b]furilo, tienilo ou benzo[b]tienilo que compreende os passos de:
A) fazer reagir um álcool de fórmula A-C==C-B-OH com um composto de fórmula:
O H o
para formar um composto de fórmula:
O-R5
O-Cx
A-CsC-B-N λΟ fc=O
R6
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B) hidrolisar o produto do passo A) sob condiçoes^ácicías para se obter um composto possuindo a estrutura:
A-C=C-B—N
OH zc=o )
R6
C) fazer reagir o produto do passo B) com uma amina de fórmula HNR1R2, para formar um produto de estrutura
PH
A-OC-B-H R1
P-N
R2 e
D) em seguida, se desejado, converter o produto do passo C) num sal de fórmula
PM
A-CsC-B-N R1 £-N'
R2 invento refere-se ainda ao processo de preparação de composições farmacêuticas contendo estes compostos gue são potentes inibidores das enzimas lipoxigenase e assim inibem a biossíntese de leucotrienos. Estes compostos são úteis no tratamento ou na melhoria de estados de doença alérgicas e inflamatórias.
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MEMÓRIA DESCRITIVA
Referência cruzada a Pedidos de Patente relacionados
O presente invento é uma continuação em parte do pedido de patente copendente USSN 684.614 depositado em 12 de Abril de 1991 que é uma continuação em parte do pedido USSN 558.050 depositado em 25 de Julho de 1990.
Campo Técnico
O presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos possuindo a actividade de inibirem as enzimas lipoxigenase, ao processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e a um método médico de tratamento. Mais particularmemte, o presente invento refere-se a certas alcinilureias e ácidos hidroxâmicos, substituídos, que inibem a síntese de leucotrieno, a um novo processo para a síntese quimica dos compostos, ao processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e a um método para a inibição da actividade da lipoxigenase e da biossíntese de leucotrieno.
Antecedentes do Invento
A 5-lipoxigenase é a primeira enzima dedicada no percurso de síntese que conduz à biossíntese de leucotrienos. Esta importante enzima tem uma distribuição bastante restrita encontrando-se, predominantemente, nos leucócitos e nas mastócitos da maior parte dos mamíferos. Normalmente, a 5-lipoxigenase está presente na célula numa forma inactiva; contudo, quando os leucócitos respondem a um estímulo externo, a 5-lipoxigenase intracelular pode ser rapidamente activada. Esta enzima catalisa a adição de oxigénio molecular aos ácidos gordos com estruturas cis, cis-l,4-pentadieno, convertendo-os em 1-hidroperoxi-trans, cis-2,4-pentadienos. 0 ácido araquidónico, o substrato da 5-lipoxigenase que conduz aos produtos leucotrieno, é encontrado em muito baixas concentrações em células de mamífero e tem, em primeiro lugar, de ser hidrolisado dos fosfolípidos de membrana através das acções das fosfolipases em resposta a estímulos extracelulares. 0 produto inicial da acção da 5-lipoxigenase no araquidonato é o 5-HPETE que pode ser reduzido a 5-HETE ou convertido em LTAy. Este leucotrieno,
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-4intermediário, reactivo é hidratado enzimaticamente em LTB4 ou conjugado com a tripéptido-glutationa para produzir LTC4. 0 LTA4 pode também ser hidrolisado, não enzimaticamente, para formar dois isómeros de LTB4. Os passos de clivagem proteolítica, sucessivos, convertem o LTC4 em LTD4 e em LTE4. Também já foram descritos na literatura outros produtos resultantes de passos de oxigenação adicionais. Os produtos da cascata da 5-lipoxigenase são substâncias extremamente potentes que produzem uma grande variedade de efeitos biológicos, muitas vezes na gama de concentrações do nanomolar ao picomolar.
As potências notáveis e a diversidade de acções dos produtos do percurso biossintético da 5-lipoxigenase tem conduzido à sugestão de que estes desempenham papéis importantes numa grande variedade de doenças. Têm sido demonstradas alterações no metabolismo de leucotrieno num certo número de estados de doença incluindo asma, rinite alérgica, artrite reumatóide e gota, psoríase, síndrome da dificuldade respiratória no adulto, doença inflamatória do cólon, síndrome de choque de endotoxina, ateroesclerose, lesões do miocárdio induzidas por isquemia e patologia do sistema nervoso central resultante da formação de leucotrienos após ataque ou hemorragia subaracnóide.
A enzima 5-lipoxigenase catalisa o primeiro passo que conduz à biossíntese de todos os leucotrienos e, deste modo, a inibição desta enzima constitui uma abordagem à limitação dos efeitos de todos os produtos deste precurso sintéticos. Os compostos que inibem a 5-lipoxigenase são assim úteis no tratamento de estados de doenças tais como os anteriormente indicados e nos quais os leucotrienos desempenham um papel importante.
A Patente dos Estados Unidos da América n° 4.738.986 de Kneen et al., descreve e reivindica o ácido N-(3-fenoxicinamil)aceto-hidroxâmico, os seus sais e compostos relacionados possuindo utilidade na inibição das enzimas lipoxigenase e ciclo-oxigenase.
Pedido de Patente Europeia ns 0.299.761 de Salmon et al.,
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-5descreve e reivindica certos ácidos (fenoxi substituídoJfenilalcenil-hidroxâmicos e os seus sais que são úteis como agentes para a inibição da actividade da lipoxigenase e da ciclo-oxigenase.
Sumário do Invento
Na sua concretização principal, o presente invento refere-se ao processo de preparação de certos compostos de alcinileno substituídos que inibem a actividade da enzima lipoxigenase e que são úteis no tratamento de estados de doença alérgicos e inflamatórios nos quais os leucotrienos desempenham um papel, incluindo asma, rinite alérgica, artrite reumatóide e gota, psoríase, síndrome da dificuldade respiratória no adulto, doença inflamatória do cólon, síndrome de choque de endotoxina, lesões do miocárdio induzida por isquemia, ateroesclerose e patologia do sistema nervoso central, resultantes da formação de leucotrienos após ataque ou hemorragia subaracnóide.
Os compostos do presente invento têm a estrutura
A-CeC-B
onde B é uma ligação de valência ou é um grupo alquileno divalente, linear ou ramificado com um a doze átomos de carbono. O grupo M representa hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável ou um grupo, clivável metabolicamente, farmaceuticamente aceitável. Os índices p e q são, independentemente, zero ou um, com a condição de p e q não poderem ser iguais.
Quando p é um e q é zero, os compostos do presente invento compreendem uma classe de ácidos hidroxâmicos onde R é seleccionado de entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo linear ou ramificado com um a doze átomos de carbono e cicloalquilo com três a oito átomos de carbono.
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Quando p é zero e q é um, os compostos do presente invento compreendem uma classe de compostos de N-hidroxiamida e de ureia, onde R é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a doze átomos de carbono, cicloalquilo com três a oito átomos de carbono e -NR^R2 onde R1 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, hidroxialquilo com um a seis átomos de carbono e alcoxialquilo no qual a porção alcoxilo e a porção alquilo contêm, cada uma, independentemente, um a seis átomos de carbono; R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxilo, alquilo com um a seis átomos de carbono, hidroxialquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxialquilo no qual a porção alcoxilo e a porção alquilo contêm, cada uma, independentemente, um a seis átomos de carbono, alcanoilo com dois a oito átomos de carbono, alquil(arilo carbocíclico) no qual a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono e (arilo carbocíclico) opcionalmente substituído.
O grupo A é seleccionado de entre o grupo consistindo nos substituintes (a) a (q) que a seguir se descrevem:
(a) alquilo com cinco a vinte átomos de carbono; (b) cicloalquilo com três a oito átomos de carbono; (c) arilo carbocíclico opcionalmente substituído; (d) (arilo carbocíclico)oxilo opcionalmente substituído; (e) (arilo carbocíclico)cicloalquilo opcionalmente substituído no qual a porção cicloalquilo pode conter três a oito átomos de carbono; (f) (arilo carbocíclico)alquilo opcionalmente substituído no qual a porção alquilo pode conter um a seis átomos de carbono; (g) (arilo carbocíclico)oxialquilo opcionalmente substituído no qual a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono; (h) (arilo carbocíciclo)alcoxialquilo opcionalmente substituído no qual as porções alcoxilo e alquilo podem conter, independentemente, um a seis átomos de carbono; (i) (arilo carbocíclico) tioalquilo opcionalmente substituído no qual a porção alquilo pode conter um a seis átomos de carbono; (j) (arilo carbocíclico Jaminoalquilo opcionalmente substituído no qual a porção alquilo pode conter um a seis átomos de carbono; (k) [N-(arilo carbocíclico)-N-alquilamino]alquilo opcionalmente substituído no qual as duas porções alquilo podem conter, independentemente, um
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a seis átomos de carbono; (1) [N-(arilo carbocíclico-alquil)amino] alquilo, opcionalmente substituído, no qual as duas porções alquilo podem conter, independentemente, um a seis átomos de carbono; (m) [N-(arilo carbocíclico-alquil)-N-alquilamino]alquilo, opcionalmente substituído, no qual as três porções alquilo podem conter, independentemente, um a seis átomos de carbono.
Em todas as escolhas anteriormente citadas para A, o termo arilo carbocíclico representa fenilo ou 1- ou 2-naftilo, e os substituintes opcionais são seleccionados de entre o grupo consistindo em; (1) alquilo de um a seis átomos de carbono, (2) haloalquilo de um a seis átomos de carbono, (3) hidroxialquilo de um a seis átomos de carbono, (4) alcoxilo de um a doze átomos de carbono, (5) alcoxialcoxilo no qual as duas porções alcoxilo podem conter, cada uma, independentemente, um a seis átomos de carbono, (6) alquiltio de um a seis átomos de carbono, (7) hidroxilo, (8) halogéneo, (9) ciano, (10) amino, (11) alquilamino de um a seis átomos de carbono, (12) dialquilamino no qual os dois grupos alquilo podem conter, independentemente, de um a seis átomos de carbono, (13) alcanoilamino de dois a oito átomos de carbono, (14) N-alcanoíl-N-alquilamino no qual o grupo alcanoílo pode conter dois a oito átomos de carbono e o grupo alquilo pode conter um a seis átomos de carbono, (15) alquilaminocarbonilo com dois a oito átomos de carbono, (16) dialquilaminocarbonilo no qual os dois grupos alquilo podem conter, independentemente, um a seis átomos de carbono, (17) carboxilo, (18) alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono, (19) fenilo, opcionalmente substituído com (19a) alquilo com um a seis átomos de carbono (19b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (19c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (I9d) hidroxilo ou (19e) halogéneo; (20) fenoxilo, opcionalmente substituído com (20a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (20b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (20c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (20d) hidroxilo ou (20e) halogéneo; (21) feniltio, opcionalmente substituído com (21a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (21b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (21c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (21d) hidroxilo ou (21e) halogéneo; (22) 2-, 3- ou 4-piridilo, opcionalmente
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substituídos com (22a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (22b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (22c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (22d) hidroxilo ou (22e) halogéneo; (23) 2-, 3- ou 4-piridiniloxilo, opoionalmente substituído com (23a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (23b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (23c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (23d) hidroxilo ou (23e) halogéneo; (24) 2- ou 3-furilo, opoionalmente substituído com (24a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (24b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (24c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (24d) hidroxilo ou (24e) halogéneo; (25) tieniloxilo, opoionalmente substituído com (25a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (25b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (25c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (25d) hidroxilo ou (25e) halogéneo; (26) tiazoliloxilo, opoionalmente substituído com (26a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (26b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (26c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (26d) hidroxilo ou (26e) halogéneo; (27) benzoxazoliloxilo, opcionalmente substituído com (27a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (27b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (27c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (27d) hidroxilo ou (27e) halogéneo; (28) quino1iniloxilo, opoionalmente substituído com (28a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (28b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (28c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (28d) hidroxilo ou (28e) halogéneo; (29) isoquinoliloxilo, opcionalmente substituído com (29a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (29b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (29c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (29d) hidroxilo ou (29e) halogéneo; (30) piraziniloxilo, opoionalmente substituído com (30a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (30b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (30c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (30d) hidroxilo ou (30e) halogéneo; (31) pirimidiniloxilo, opoionalmente substituído com (31a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (31b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (31c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (31d) hidroxilo ou (31e) halogéneo.
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Continuando a definição de A, o grupo é seleccionado, adicionalmente, entre (n) 2- ou 3-furilo, opcíonalmente substituído com (nl) alquilo com um a seis átomos de carbono, (n2) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (n3) halogéneo, (n4) fenilo, opcionalmente substituído com (n4a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (n4b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (n4c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (n4d) hidroxilo ou (n4e) halogéneo, (n5) fenoxilo, opcíonalmente substituído com (n5a) alquilo com um a seis átomos de carbono (n5b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (n5c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (n5d) hidroxilo ou (n5e) halogéneo, (n6) feniltio, opcionalmente substituído com (n6a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (n6b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (n6c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (n6d) hidroxilo ou (n6e) halogéneo, (n7) 2-, 3- ou 4-piridilo, opcionalmente substituído com (n7a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (n7b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (n7c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (n7d) hidroxilo ou (n7e) halogéneo, (n8) 2-, 3- ou 4-piridiloxilo, opcionalmente substituído com (n8a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (n8b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (n8c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (n8d) hidroxilo ou (n8e) halogéneo; (o) benzo[b]furilo, opcionalmente substituído com (ol) alquilo com um a seis átomos de carbono, (o2) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (o3) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (o4) hidroxilo ou (o5) halogéneo; (p) 2- ou 3-tienilo, opcionalmente substituído com (pl) alquilo com um a seis átomos de carbono, (p2) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (p3) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (p4) halogéneo, (p5) fenilo, opcíonalmente substituído com (p5a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (p5b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (p5c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (p5d) hidroxilo ou (p5e) halogéneo, (p6) fenoxilo, opcíonalmente substituído com (p6a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (p6b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (p6c) alcoxilo de um a seis átomos de carbono, (p6d) metilenodioxilo, (põe) fenilo, (põf) fenoxilo, (põg) hidroxilo, (põh) halogéneo, (p6i) ciano, (põj) trifluorometilo, (p7) tiofenoxilo, opcíonalmente substituí,, 7
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do com (p7a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (p7b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (p7c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (p7d) hidroxilo ou (p7e) halogéneo, (p8) 1- ou 2-naftiloxilo, opcionalmente substituído com (p8a) alquilo com um a seis átomos de carbono (p8b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (p8c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (p8d) hidroxilo ou (p8e) halogéneo, (p9) 2-, 3- ou 4-piridilo, opcionalmente substituído com (p9a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (p9b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (p9c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (p9d) hidroxilo, (p9e) mercapto ou (p9f) halogéneo, (plO) 2-, 3- ou 4-piridiloxilo, opcionalmente substituído com (plOa) alquilo com um a seis átomos de carbono, (plOb) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (plOc) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (plOd) hidroxilo, (plOe) mercapto ou (plOf) halogéneo, (pll) 2- ou 3-furilo, ou (pl2) 2- ou 3-tienilo; (q) benzo[b]tienilo, opcionalmente substituído com (ql) alquilo com um a seis átomos de carbono, (q2) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (q2) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (q3) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (q4) hidroxilo, (q5) halogéneo ou (q6) fenoxilo, opcionalmente substituído com (q6a) alquilo com um a seis átomos de carbono, (q6b) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (q6c) alcoxilo com um a seis átomos de carbono, (q6d) hidroxilo ou (q6e) halogéneo.
Numa sua outra concretização, o presente invento refere-se ao processo de preparação de composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto definido anteriormente, em combinação com um transportador farmacêuticamente aceitável.
Numa sua concretização adicional, o presente invento descreve um método para inibição da biossintese de leucotrienos num mamífero hospedeiro que necessite de um tal tratamento, que compreende a administração, a um mamífero necessitado de um tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto definido como anteriormente.
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-11tín
Numa concretização adicional, o presente invento refere-se ao processo de preparação de um novo intermediário sintético e ao processo de preparação de compostos inibidores de lipoxigenase do presente invento com a fórmula.
OM H ι ι
A-CEC—Bx C R2 II 0
Em particular, o intermediário compreende um reagente de bis-carboxi-hidroxilamina com a fórmula
R5'CVO'V'J1'crR6
G1 H onde G1 e G2 são enxofre ou oxigénio, R5 é seleccionado de entre fenilo, opoionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, nitro ou halogéneo; fenilalquilo no qual a porção alquilo tem um a seis átomos de carbono e o anel fenilo está opoionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, nitro ou halogéneo; alquilo C^-Cg, 2,2,2-tricloroetilo e 2,2,2-trifluoroetilo e R6 é fenilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, nitro ou halogéneo. Os reagentes preferidos são a N,0-bis(carbofenoxi)hidroxilamina (R5= =r6 = fenilo e G^G^O) designada por CPHA, e a N-(carbofenoxi)-0-(carbo-terc-butoxi)hidroxilamina, designada por PTBHA.
processo compreende os passos de (a) reacção de um álcool de partida com a estrutura A-C^c-B-OH, onde A e B são definidos como anteriormente, com uma mistura de trifenilfosfina, um diéster de azodicarboxilato e o novo reagente de bis-carboxi-hidroxilamina descrito anteriormente, para se obter um bis-aduto acetilénico intermediário com a estrutura
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-12A-C=CW
II
CL θ OR5 onde A, B, R5 e R6 são definidos como anteriormente, e (b) subsequentemente, conversão do produto do passo (a), por reacção com amoníaco, com hidróxido de amónio ou com uma amina, com a estrutura r2nh2, para se obter uma N-hidroxi-ureia com a fórmula
OM H ι ι
A-CeC—Bz C R2 II O onde A, Β, M e R2 são definidos como anteriormente.
Descrição Detalhada do Invento
Definição de Termos
Tal como é usado ao longo da presente descrição e nas reivindicações, o termo alquilo refere-se a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramificada, pela remoção de um único átomo de hidrogénio. Os grupos alquilo são exemplificados por metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, sec-, iso- e terc-butilo, e similares.
O termo hidroxialquilo representa um grupo alquilo, definido como anteriormente, substituído com um a três grupos hidroxilo com a condição de a um único átomo de carbono do grupo alquilo não poder estar ligado mais do que um grupo hidroxilo.
termo haloalquilo representa um grupo alquilo, definido como anteriormente, possuindo um, dois ou três átomos de halogéneo a ele ligado e exemplos destes grupos incluem grupos tais como clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo e similares.
Alquilamino e dialquilaqmino referem-se, respectivamente, a um ou a dois grupos alquilo, definidos como anteriormente,
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-13ligados à porção molecular principal através de um átomo de azoto e são representados por metilamino, dimetilamino, etil- e dietilamino, metiletilamino e similares.
termo cicloalquilo representa um grupo monovalente derivado de um composto de anel carbocíclico saturado, monocíclico ou bicíclico, pela remoção de um único átomo de hidrogénio. Exemplos incluem, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, biciclo[2.2.1]heptanilo e biciclo[2.2.2]octanilo.
termo cicloalquileno refere-se a um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto carbocíclico saturado pela remoção de dois átomos de hidrogénio, por exemplo, ciclopentileno, ciclo-hexileno e similares.
Os termos alcoxi e alcoxilo referem-se a um grupo alquilo, definido como anteriormente, ligado à porção molecular principal através de um átomo de oxigénio. Grupos alcoxilo representativos incluem metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo e similares .
termo alcoxialquilo refere-se a um grupo alcoxilo, definido como anteriormente, ligado através de um grupo alquileno à porção molecular principal.
termo alquiltio refere-se a um grupo alquilo, definido como anteriormenete, ligado à porção molecular principal através de um átomo de enxofre e inclui exemplos tais como, metiltio, etiltio, propiltio, n-, sec- e terc-butiltio e similares.
termo alcenilo representa um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto contendo, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono, pela remoção de um único átomo de hidrogénio. Grupos alcenilo incluem, por exemplo, etenilo, propenilo, butenilo, l-metil-2-buten-l-ilo e similares.
termo alquileno representa um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto saturado, de cadeia linear ou ramificada,
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-14...
**#?* pela remoção de dois átomos de hidrogénio, por exemplo, metileno, 1,2-etileno, 1,1-etileno, 1,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno e similares.
termo alcenileno representa um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto, de cadeia linear ou ramificado, contendo, pelo menos, uma cadeia dupla carbono-carbono. Exemplos de grupos alcenileno incluem, -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2CH= =CHCH2- e similares.
O termo alcinilo refere-se a um grupo divalente derivado, pela remoção de dois átomos de hidrogénio de um grupo hidrocarboneto acíclico, de cadeia linear ou ramificada, contendo uma ligação tripla carbono-carbono.
O termo alcanoilo representa um grupo alquilo, definido como anteriormente, ligado à porção molecular principal através de um grupo carbonilo. Exemplos de grupos alcanoilo incluem acetilo, propionilo, butanoílo e similares.
Alcanoilamino refere-se a um grupo alcanoilo, definido como anteriormente, ligado à porção molecular principal através de um grupo amino e é representado por grupos tais como acetilamino, propionilamino e similares.
termo N-alcanoil-N-alquilamino representa um átomo de azoto ligado à porção molecular principal, átomo de azoto este que contém um grupo alcanoilo e um grupo alquilo, sendo estes termos definidos como anteriormente. Exemplos de grupos N-alcanoil-N-alquilamino incluem N-acetil-N-metilamino, N-propionil-N-etilamino e similares.
Alquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo representam, respectivamente, um grupo alquilamino ou dialquilamino ligado à porção molecular principal através de um grupo carbonilo. Estes grupos incluem, por exemplo metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, metiletilaminocarbonilo e similares.
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-150 termo ” alcoxicarbonilo representa um grupo éster; i.e., um grupo alcoxílo ligado à porção molecular principal através de um grupo carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e similares.
termo arilo carbocíclico representa um grupo de anel carbocíclico monovalente derivado, pela remoção de um único átomo de hidrogénio, de um sistema de anel, condensado ou não condensado, monocíclico ou bicíclico, obedecendo à regra de aromaticidade 4n+2 electrões π ou de Huckel. Exemplos de grupos arilo carbocíclicos incluem fenilo, 1- e 2-naftilo e similares.
O termo (arilo carbocíclico)alquilo refere-se a um grupo de anel carbocíclico, definido como anteriormente, ligado à porção molecular principal através de um grupo álquileno. Grupos (arilo carbocíclico)alquilo representativos incluem fenilmetilo ou benzilo, feniletilo, fenilpropilo, l-naftilmetilo e similares.
termo (arilo carbocíclicoJoxialquilo refere-se a um grupo arilo carbocíclico, definido como anteriormente, ligado à porção molecular principal através de um átomo de oxigénio e através de um grupo álquileno. Estes grupos são exemplificados por fenoximetilo, 1- e 2-naftiloximetilo, fenoxietilo e similares.
termo (arilo carbocíclico)alcoxialquilo representa um grupo arilo carbocíclico, definido como anteriormente, ligado à porção molecular principal através de um grupo alcoxialquilo. Grupos (arilo carbocíclico)alcoxialquilo representativos incluem fenilmetoximetilo, feniletoximetilo, 1- e 2-naftilmetoxietilo e similares.
(Arilo carbocíclico)tioalquilo representa um grupo arilo carbocíclico, definido como anteriormente, ligado à porção molecular principal através de um átomo de enxofre e através de um grupo álquileno e exemplos típicos incluem feniltiometilo, 1- e 2-naftiltioetilo e similares.
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-160 termo (arilo carbocíclico)aminoalquilo refere-se a um grupo arilo carbocíclico, definido como anteriormente, ligado à porção molecular principal através de um grupo -NH-alquileno e exemplos destes grupos incluem fenilaminometilo, fenilaminoetilo, 1- e 2-naftilaminometilo e similares.
[N-(arilo carbocíclico)-N-alquilamino]alquilo refere-se a um grupo ligado à porção molecular principal através de um grupo aminoalquilo, no qual um grupo arilo carbocíclico, definido como anteriormente, e um grupo alquilo, definido como anteriormente, estão ligados ao átomo de azoto, e inclui exemplos representativos tais como (N-fenil-N-metilamino)metilo, (N-fenil-N-etilamino)metilo, (N-(l-naftil)-N-propilamino)etilo e similares.
[N-(arilo carbocíclico-alquil)amino]alquilo representa um grupo (arilo carbocíclico)alquilo, definido como anteriormente, ligado à porção molecular principal através de um grupo aminoalquilo e exemplos típicos incluem [N-(fenilmetil)amino]metilo, [N-(feniletil)amino]metilo, (1- e 2-naftilmetilamino)metilo e similares .
[N-(arilo carbocíclico-alquil)-N-alquilamino]alquilo refere-se a um grupo ligado à porção molecular principal através de um grupo aminoalquilo e possuindo, ligado ao seu átomo de azoto, um grupo (arilo carbocíclico)alquilo, definido como anteriormente, e um grupo alquilo. Grupos [N-(arilo carbocíclico-alquil)-N-alquilamino]alquilo são representados por [N-fenilmetil-N-metilamino]metilo, [N-feniletil-N-metilamino]propilo, [N-(1-naftilmetil)-N-etilamino]metilo e similares.
termo grupo clivável metabolicamente representa um grupo que é clivado in vivo para dar a molécula principal com as fórmulas estruturais anteriormente indicadas, nas quais M é hidrogénio. Exemplos de grupos cliváveis metabolicamente incluem radicais -COR, -COOR, -CONRR e -CH2OR, onde R é seleccionado, independentemente, em cada caso, de entre alquilo, trialquilsililo, fenildialquilsililo, difenilalquilsililo, arilo carbocíclico ou arilo carbocíclico substituído com um ou mais grupos alquilo Cg72 919
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-17e··'·'
-C4, halogéneo, hidroxilo ou alcoxilo 02-04. Exemplos específicos de grupos cliváveis metabolicamente, representativos, incluem grupos acetilo, metoxicarbonilo, benzoílo, metoximetilo e trimetilsililo.
Concretizações Preferidas
Os compostos preferidos do presente invento são N-hidroxi-ureias, e os seus sais, com a estrutura
A-ChC— B
OM kc„NR1R2
II onde os valores de Α,Β,Μ,Ρ1 e R2 são definidos como anteriormente. Compostos particulares que são abrangidos no âmbito do presente invento incluem, mas não estão limitados a:
N-hidroxi-N-(4-ciclopropil-3-butin-2-il)ureia
N-hidroxi-N-(4-trans-(2-ciclopropil)ciclopropil-3-butin-2-il)ureia
N-hidroxi-N-[4-(1-trans-(4-metilfenoxi)fenil)cicloprop-2-il-3-butin-2-il]ureia
N-hidroxi-N-[3-(1-trans-(4-metilfenoxi)fenil)cicloprop-2-il-2-propinil]ureia
N-hidroxi-N-(4-ciclobutil-3-butin-2-il)ureia N-hidroxi-N-(4-ciclopentil-3-butin-2-il)ureia N-hidroxi-N-[4-(3-(2-feniletinil}fenil)-3-butin-2-il]ureia N-hidroxi-N-[4—(3-(4-fluorofenoxi}-6-metoxifeni1)-3-butin-2-il]ureia
N-hidroxi-N-[4-(3-(4-fluorofenoxi}-4-metoxifenil)-3-butin-2-il]ureia
N-hidroxi-N-4-(3-(1-feniletoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia N-hidroxi-N-[4-(2-(4-clorotiofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia
N-hidroxi-N-(4-ciclo-hexil-3-butin-2-il)ureia;
N-hidroxi-N-(4-ciclo-hexen-l-il-3-butin-2-il)ureia; N-hidroxi-N-(3-fenil-2-propinil)ureia;
N-hidroxi-N-(4-fenil-3-butin-2-il)ureia;
N-hidroxi-N-(5-fenil-3-pentin-2-il)ureia;
3/7
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-18N-hidroxi-N-(6-fenil-3-hexin-2-il)ureia;
N-hidroxi-N-(7-fenil-3-heptin-2-il)ureia;
N-hidroxi-N-[ 4- (4-metilfenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(4-etilfenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-[4-(1-metiletil)fenil]-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(4-metoxifenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(4-fluorofenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(4-clorofenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(4-bromofenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[3-(3-fenoxifenil)-2-propinil]ureia;
N-hidroxi-N-[ 4- (3-fenoxifenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(4-fenoxifenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[5-(3-fenoxifenil)-3-pentin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[3-(3-(4-metilfenoxi)fenil)-2-propinil]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(4-metilfenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[3-(3-(4-metoxifenoxi)fenil)-2-propinil]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(4-metoxifenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(4-metiltiofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[3-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-2-propinil]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; [+]-N-hidroxi-N-[4-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
[-]-N-hidroxi-N-[4-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(4-clorofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(4-fluoro-3-metilfenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(3-fluoro-4-metilfenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-benziloxifenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(4-benziloxifenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-(4-fenoxi-2-butini1)ureia;
N-hidroxi-N-(5-fenoxi-3-pentin-2-il)ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-fenoxifenoxi)-2-butinil]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(6-metoxinaft-2-il)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-(5-feniltio-3-pentin-2-il)ureia;
N-hidroxi-N-[5-((N-metil-N-benzil)amino)-3-pent-2-il]ureia;
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19N-hidroxi-N-[3-(3-(2-piridiniloxi)fenil)-2-propin-l-il]ureia;
N-hidroxi-N-[3-(3-(3-piridiniloxi)fenil)-2-propin-l-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(2-piridiniloxi)fenoxi)-2-butinil]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(3-piridiniloxi)fenoxi)-2-butinil]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(2-piridiniloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(2-piridiniloxi)fenil)-3-butin-2-il]-Ν' metilureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(3-piridiniloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia N-hidroxi-N-[4-(3-(4-piridiniloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[5-(3-(2-piridiniloxi)fenil)-4-pentin-3-il]ureia;
N-hidroxi-N-[5-(3-(4-piridiniloxi)fenoxi)-3-pentin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[5-(3-(3-piridiniloxi)fenoxi)-3-pentin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[5-(3-(2-piridiniloxi)fenoxi)-3-pentin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[6-(3-(2-piridiniloxi)fenil)-3-hexin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(6-metoxipiridin-2-iloxi)fenil)-3-butin -2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(6-metilpiridin-2-iloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(6-cloropiridin-2-iloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(2-tiazoliloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(2-tieniloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(3-tieniloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-{3-piridiloxi}-6-metoxifenil)-3-butin-2
-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(2-(2-piridiloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[3-(1-trans-(2-(3-piridiloxifenil)cicloprop-2-il-2-propinil]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(2-furil}fenil)-3-butin-2-il]ureia;
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J
20—
N-hidroxi-N-[4-(3-{l-benzoxazoliloxi}fenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(4-isoquinoniloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(2-quinonilmetoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(2-quinoniloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-piraziniloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(pirimid-2-iloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-metoxifur-2-il)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-n-butoxifur-2-il)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(4-bromo-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-fenil-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-fenoxi-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(2-naftoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(4-metilfenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(4-n-butilfenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(4-t-butilfenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(2-metil-4-fluorofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il}ureia;
N-hidroxi-N-{4-[5-(3-metil-4-fluorofenoxi)-2-furil]-3-butin-2-il)]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(4-metoxifenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(4-n-butoxifenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(3,4-metilenedioxifenoxi)-2-furil)-3-butin-2-i1]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(4-fenilfenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(4-fenoxifenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
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J
-21A.......
N-hidroxi-N-[4-(5-(3-fenoxifenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[3-(5-(4-fluorofenoxi)-2-furil)-2-propinil]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(2-fluorofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(3-fluorofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il] ureia;
N-hidroxi-N-[4-(2-(4-fluorofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(4-fluorofenoxi)-2-furil]-3-butin-2-metil -2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-((4-fluorofenoxi)fur-2-il)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(2,4-difluorofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(2,6-difluorofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(2,4-difluorofenoxi)-2-furil)-3-butin-2 -il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(4-trifluorometilfenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(4-(4-fluorofenilmetil)fenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-{4-[5-(4-clorofenoxi)-2-furil]-3-butin-2-il}ureia;
N-hidroxi-N-(4-[5-(2,4-diclorofenoxi)-2-furil]-3-butin-2-iljureia;
N-hidroxi-N-{4-[5-(2-cloro-3-hidroxietil-4-fluorofenoxi)-2-furil]-3-butin-2-il}ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(4-bromofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(4-cianofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(2-tiofenoxi-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-tiofenoxi-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-tiofenoxi-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(2-metiltiofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-
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J
-22-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(fur-2-il)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(tien-2-il)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(2-mercaptopiridil)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(5-cloro-3-piridiloxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(3-piridiloxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-4-(5-(6-metil-3-piridiloxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-4-(benzo[b]fur-2-il)-3-butin-2-il)ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(4-fluorofenoxi)benzo[b]fur-2-il)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(7-(4-fluorofenoxi)benzo[b]fur-2-il)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-metiltien-2-il)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-butiltien-2-il)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-metoxitien-2-il)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-bromotien-2-il)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(4-metoxifenoxi)tien-2-il)-3-butin-2-il]ureia
N-hidroxi-N-[4-(5-fenoxi)tien-2-il)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-tiofenoxi)tien-2-il)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(4-(4-fluorofenoxi)tien-2-il)-3-butin-2-il]ureia
N-hidroxi-N-[4-(5-(4-fluorotiofenoxi)tien-2-il)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(5-bromotien-2-il)tien-2-il)-3-butin-2-iljureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(tien-2-il)tien-2-il)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(2-benzo[b]tien-2-il)-3-butin-2-il]ureia;
Adioionalmente, o presente invento contempla compostos com os nomes anteriormente descritos, nos quais o átomo de hidrogénio do grupo N-hidroxilo está substituído por um catião farmacêutica72 919
4824.PG.01 /* χ
«<g»· —23 — mente aceitável ou por um grupo, clivável metabolicamente, farmaceuticamente aceitável, tal como anteriormente se definiu.
Particularmente preferido é o composto com o nome N-hidroxi-N-{4-[5-(4-fluorofenoxi)-2-furil]-3-butin-2-il}ureia, os seus enantiómeros e suas misturas, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Certos compostos do presente invento podem existir em formas estereoisoméricas devido à presença de um ou mais centros quirais. O presente invento contempla todos estes estereoisómeros, incluindo os enantiómeros R- e S-, os diastereómeros e suas misturas, como sendo abrangidos no âmbito do presente invento. Se se deseja um enantiómero particular, este pode ser preparado por síntese quiral ou por derivação com um auxiliar quiral, na qual a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar é clivado para se obterem os enantiómeros desejados, puros. Alternativamente, quando a molécula contém um grupo funcional básico, tal como um grupo amino, ou um grupo funcional ácido, tal como carboxilo, formam-se sais diastereoméricos com um ácido ou com uma base, opticamente activos, apropriados, seguindo-se a resolução dos diastereómeros assim formados por cristalização fraccionada ou por meios cromatográficos, bem conhecidos na arte, e a recuperação subsequente dos enantiómeros puros.
Certos compostos do presente invento podem conter um grupo funcional básico, tal como amino, alquilamino ou dialquilamino e assim são capazes de formar sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo sais farmaceuticamente aceitáveis, neste contexto, refere-se aos sais de adição de ácidos, inorgânicos e orgânicos, relativamente não tóxicos, dos compostos do presente invento. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos, fazendo reagir, separadamente, o composto purificado, na forma da sua base livre, com o ácido orgânico ou inorgânico adequado, e isolando o sal assim formado. Sais representativos incluem os sais de hidrobrometo, hidrocloreto, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, bo-2472 919
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rato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, gluco-heptonato, lactiobionato, laurilsulfonato e similares. (Ver, por exemplo, S. M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J.Pharm.Sei.. 66; 1-19 (1977) que é aqui incorporado como referência.)
Noutros casos, os compostos podem conter um ou mais grupos funcionais ácidos, tais como carboxilo e similares, e são capazes de formar sais com bases farmaceuticamente aceitáveis. Nestes casos, o termo sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se a sais de adição de bases, inorgânicas e orgânicas, relativamente não tóxicos, dos compostos do presente invento. Do mesmo modo, estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos, ou fazendo reagir, separadamente o composto purificado, na forma do seu ácido livre, com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um catião de metal farmaceuticamente aceitável, ou com amoníaco, ou com uma amina orgânica, primária, secundária ou terciária. Sais de metal alcalino ou metal alcalino-terroso representativos incluem os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, e similares. Aminas orgânicas representativas, úteis para a formação dos sais de adição de base, incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e similares. (Ver, por exemplo, S. M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J.Parm.Sci., 66: 1-19 (1977) que é aqui incorporado como referência.)
Determinação da Inibição da Lipoxigenase
Realizaram-se ensaios para determinar a actividade inibidora da 5-lipoxigenase de compostos representativos do presente invento, em incubações de 200 ml contendo o sobrenadante, obtido por centrifugação a 20.000xg, de 1,5 milhões de células RBL-1 homogeneizadas, e várias concentrações dos compostos teste. As reacções foram iniciadas pela adição de ácido araquidónico radio-marcado e terminadas por acidificação e extracção com éter. Os produtos da reacção foram separados do substrato não convertido, por cromatografia de camada fina, e medidos por espectroscopia de cintilação de líquido. Todas as incubações foram realizadas em
919 .x, *· tf'
4824.PG.01 triplicado. A inibição da actividade da 5-lipoxigenase foi calculada como a relação entre a quantidade de produto formado na presença de inibidor e na ausência de inibidor. Os valores de CI50 (concentração de composto que produz uma inibição da enzima de 50%) foram calculados por análise de regressão linear de representações da percentagem de inibição em função do logaritmo da concentração de inibidor. (Dyer, R.D.; Haviv, F.; Hanel, A. M.; Bornemier, D.A.; Cárter, G. W. Fed. Proc., Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 1984, 43, 1462A). Os resultados obtidos para os compostos dos exemplos seguintes estão indicados na Tabela 1.
Tabela 1
Potências inibidoras in vitro dos compostos do presente invento contra a 5-lipoxigenase de Sobrenadante de RBL-1 a 20.000xg
Exemplo CI50 (IO6 M)
1 2,4
3 0,1
4 0,4
5 3,6
6 0,2
7 0,13
8 1,9
9 1,2
11 0,7
12 0,3
13 0,3
14 1,7
15 3,3
16 0,1
17 0,8
18 0,5
19 0,4
20 1,1
21 2,1
919
4824.PG.01
-26Tabela 1 (cont.)
Exemplo CI50 (IO6 M)
22 0,4
23 0,5
24 0,3
25 0,4
26 0,9
27 0,7
28 1,4
29 0,8
30 2,1
31 6,2
32 5,9
33 0,5
34 7,0
35 0,4
36 0,6
37 2,0
39 0,6
40 0,5
41 3,5
42 0,5
43 0,3
44 0,4
45 0,2
46 1,2
47 0,9
55 0,9
56 0,3
57 0,2
58 0,2
59 0,2
62 0,3
64 0,6
65 0,2
66 0,5
67 0,3
68 0,2
919
4824.PG.01
-27z.
Inibição da Biossíntese de Leucotrienos A inibição da biossíntese de leucotrienos, in vivo, após administração oral do composto, for determinada usando um modelo de anafilaxia peritoneal de ratazana, de um modo similar ao descrito por Young e colaboradores (Young, P.R.; Dyer, R.D.; Cárter, G. W. Fed. Proc., Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 1985, 44, 1185). Neste modelo injectaram-se as ratazanas intraperitonealmente (i.p.) com anticorpo de coelho para albumina de soro de bovino (BSA) e três horas mais tarde injectaram-se as ratazanas i.p. com BSA para induzir uma resposta antigénio-anticorpo. Sacrificaram-se as ratazanas 15 minutos após este desafio e recolheram-se os fluidos peritoneais e analisaram-se para determinar os níveis de leucotrieno. Administraram-se os compostos teste por alimentação forçada uma hora antes do desafio com antigénio. Os valores da percentagem de inibição foram determinados por comparação do grupo de tratamento com a média do grupo de controlo. Os resultados obtidos neste ensaio demonstra-se que os compostos do presente invento são eficazes, oralmente, na prevenção da biossíntese de leucotrienos in vivo. Os resultados são apresentados na Tabela 2.
Tabela 2
Percentagem de Inibição de Leucotrieno
Exemplo Dose Oral Dose Oral Dose Oral a 200 /imo 1/kg a 100 /tmol/kg a 30 /imo 1/kg
99 98
919
4824.PG.01
-28✓
Tabela 2 (cont.)
Exemplo Dose Oral a 200 gmol/kg Dose Oral a 100 /ímol/kg Dose Oral a 30 gmol/kg
26 78
30 95
32 97
33 99
34 96
36 99
38 100
39 96
42 66
43 98
44 99
46 98
47 99
49 98
54 78
57 83
58 83
59 62
60 70
62 65
63 85
64 78
66 40
67 56
68 61
Preparação dos Compostos do Invento Os compostos do presente invento podem ser preparados a partir dos acetilenos mono-substituídos de partida apropriados, tal como se ilustra no Esquema 1. Os acetilenos mono-substituídos de partida podem ser preparados por um certo número de abordagens diferentes tal como é conhecido por um perito na arte. 0
919
4824.PG.01
Λ'·Γ
anião do acetileno de partida é preparado usando uma base apropriada, e é tratada com a nitrona preparada a partir de acetaldeído e de 5-hidroxipentanaloxima. 0 aduto protegido resultante é desprotegido in situ e acetilado com isocianato de trimetilsililo para se obterem os produtos de hidroxi-ureia desejados.
Esquema 1
Alternativamente, os compostos do presente invento podem ser preparados pelo processo geral ilustrado no Esquema 2. A partir do acetileno mono-substituído apropriado, o álcool propargílico pode ser preparado por metalação seguida por reacção com um aldeído. A substituição subsequente do álcool por uma função de hidroxilamina protegida pode ser efectuada por um processo de Mitsunobu modificado (Lee, B.H.,Miller, M.J., J.Org. Chem., 48, 24-31 (1983) e referências aí citadas). Por desprotecçâo obtém-se o
919
4824.PG.01
intermediário de hidroxilamina que é convertido na N-hidroxi-ureia desejada.
Esquema 2 n-butil-lítio, THF
Ar—C=C—H
-78°C, CH3CHO
CH3
Ar-CsC-CH OH
BOC-NH-BOC, DEAD Φ3Ρ, CH2C12, -10°C ch3
o=c
H n-ch3 nh2
Um novo e preferido processo para preparar os compostos de N-hidroxi-ureia do presente invento é ilustrado no Esquema 3. Neste procedimento, trata-se o álcool de partida A-C^c-B-OH com uma mistura de trifenilfosfina, dum diéster de azodicarboxilato e do novo reagente bis-carboxi-hidroxilamina R5OCG1ONHCG2OR6 (onde R5 é seleccionado de entre arilo, alquilo C^-Cg, arilalquilo no qual a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono e 2,2,2-tricloro- ou 2,2,2-trifluoroetilo e R6 é arilo e G1 e G2 são enxofre ou oxigénio) para se obter um bis-aduto acetilénico in-
919
4824.PG.01
-31termediário que é convertido, subsequentemente, na hidroxi-ureia. Os reagentes preferidos são Ν,Ο-bis(carbofenoxi)hidroxilamina (R5=R6= fenilo e G-^G^O), designada por CPHA, e N-(carbofenoxi)-0-(carbo-t-butoxi)-hidroxilamina, designada por PTBHA. Outros reagentes de bis-carboxi-hidroxilamina preferidos, úteis neste processo, incluem os compostos sintetizados pelos processos que se descrevem detalhadamente nos Exemplos 81-86, que depois se apresentam, nomeadamente
N-carbo-(4-nitrofenoxi)-O-carbometoxi-hidroxilamina;
Ν,O-bis[fenoxi(tiocarbonil)]-hidroxilamina;
Ν,Ο-bis[carbo-(4-clorofenoxi)]-hidroxilamina;
Ν,Ο-bis[carbo-(4-metilfenoxi)]-hidroxilamina;
N-carbo-[fenoxi(tiocarbonil)]-O-carbometoxi-hidroxilamina; e (N-carbofenoxi-O-carbo-terc-butoxi)-hidroxilamina.
As vantagens deste novo reagente resultam, principalmente, de R6 ser igual a arilo. O aril uretano resultante pode ser convertido, directamente, em N-hidroxi-ureias por tratamento com amoníaco, hidróxido de amónio ou aminas, constituindo-se assim um procedimento mais eficiente para se obterem os produtos desejados com um bom rendimento e sob condições moderadas.
Esquema 3
A-C=C-B
III r5xOxc'Oxnc
R6
II
O
A-C=C-B
OH (Cl)
DIAD/ΦοΡ
O ι
0<C0R5
C'°'R6 II
O
A-C=C-B
NHR
HO
N-C
RNHo
A—C=C—B H0'Ny°'R6
O
IV
VI
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4824.PG.01
-32Faz-se reagir o álcool acetilénico de partida, III, com a bis-carboxi-hidroxilamina, num solvente aprótico orgânico, tal como tetra-hidrofurano, benzeno ou diclorometano, na presença de um azodicarboxilato, a uma temperatura compreendida entre cerca de -20 °c e a temperatura ambiente, durante um período suficiente para efectuar a conversão substancial do material de partida no intermediário IV. Trata-se o intermediário, IV, sob condições padrão para clivar o carbonato (OR5) para produzir o N-hidroxi-uretano, V, que é por sua vez convertido pela acção da amina desejada, RNH2 (ou amoníaco, onde R=H) no produto desejado, VI. Alternativamente, o material de partida pode ser um cloreto acetilénico, III, que se faz reagir com a bis-carboxi-hidroxilamina na presença de um neutralizador de ácido tal como trietilamina.
Composições Farmacêuticas
O presente invento refere-se também ao processo de preparação de composições farmacêuticas que compreendem os compostos do presente invento formulados conjuntamente com um ou mais transportadores, farmaceuticamente aceitáveis, não toxicos. As composições farmacêuticas podem ser especialmente formuladas para administração oral, na forma sólida ou líquida, para injecção parentérica ou para administração rectal.
As composições farmacêuticas do presente invento podem ser administradas, a humanos e a outros animais, oralmente, rectalmente, parentericamente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (na forma de pós, pomadas ou gotas), bucalmente, ou na forma de um pulverizador oral ou nasal. 0 termo administração parentérica”, tal como é aqui usado, refere-se a modos de administração que incluem a injecção e a perfusão, intravenosa, intramuscular, intraperitonéal, intrasternal, subcutânea e intrarticular.
As composições farmacêuticas do presente invento para injecção parentérica compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões, aquosas ou não aquosas, estéreis, farmaceuticamente aceitáveis, bem como pós estéreis para reconstituição em soluções
919
4824.PG.01
-33jjF* ou dispersões injectáveis estéreis, imediatamente antes do uso. Exemplos de transportadores, diluentes, solventes ou veículos, aquosos e não aquosos, adequados, incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e similares) e as suas misturas adequadas, óleos vegetais (tais como azeite) e ésteres orgânicos injectáveis tais como oleato de etilo. Pode-se manter a fluidez adequada, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento tais como lecitina, mantendo o tamanho de partícula requerido, no caso de dispersões, ou usando surfactantes.
Estas composições podem conter também adjuvantes tais como agentes conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da acção de microrganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes anti-bacterianos e anti-fúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Pode ser também desejável incluir agentes isotónicos tais como açúcares, cloreto de sódio e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injectável pode ser conseguida pela inclusão de agentes que retardam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, de modo a prolongar o efeito da droga, pode ser desejável retardar a absorção da droga da injecção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pelo uso de uma suspensão liquida de material, cristalino ou amorfo, com uma solubilidade pobre em água. A velocidade de absorção da droga depende então da sua velocidade de dissolução que, por sua vez pode depender da dimensão do cristal e de forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada, de uma forma de droga administrada parentericamente, é conseguida dissolvendo ou suspendendo a droga num veículo oleoso.
As formas, em depósito, injectáveis, são preparadas formando matrizes de microcápsulas da droga em polímeros biodegradáveis, tais como polilactido-poliglicolido. Dependendo da proporção de droga para polímero e da natureza do polímero particular utilizado, pode-se controlar a velocidade de libertação da droga.
Λ
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Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injectáveis em depósito, podem também ser preparadas prendendo a droga em lipossomas ou em microemulsões, gue são compatíveis com os tecidos do corpo.
As formulações injectáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma das composições sólidas, estéreis, que podem ser dissolvidas ou dispersas em água esterilizada ou noutro meio injectávei esterilizado, imediatamente antes do uso.
As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas formas de dosagem sólidas, o composto activo é misturado com pelo menos um excipiente e transportador, inerte, farnmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou diluentes, tais como amidos lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e goma arábica, c) humectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução tais como parafina, f) acelaradores de absorção tais como compostos de amónio quaternário, g) agentes molhantes tais como, por exemplo, álcool de cétilo e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulino e argila bentonítica e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicois sólidos, laurilsulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes tamponantes.
Podem-se também utilizar composições sólidas de um tipo similar, como enchimentos de cápsulas de gelatina, dura e mole, com enchimento, usando excipientes, tais como lactose ou açúcar de leite bem como polietilenoglicois de elevada massa molecular e similares.
919
4824.PG.01
As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser preparadas com revestimentos e envólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte da formulação farmacêutica. Opcionalmente, podem conter agentes opacificadores e podem também ter uma composição de modo a libertar o(s) ingrediente(s) activo(s) apenas, ou preferencialmente, numa certa parte do tracto intestinal, opcionalmente, de um modo retardado. Exemplos de composições de embebimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
Os compostos activos podem estar também numa forma micro-capsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes anteriormente referidos.
As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires, farmaceuticamente aceitáveis. Para além dos compostos activos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes vulgarmente usados na arte tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes tais como, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de milho, óleo de gérmen, azeite, óleo de rícino e óleo de sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurilico, polietilenoglicois e ésteres de ácidos gordos de sorbitano, e suas misturas.
Para além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes.
As suspensões, para além dos compostos activos, podem conter agentes de suspensão tais como, por exemplo, álcoois de isoestearilo etoxilado, ésteres de polioxietileno de sorbitol e de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, ben72 919
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tonite, ágar-ágar e tragacanto, e suas misturas.
As composições para administração rectal ou vaginal são, preferivelmente, supositórios que podem ser preparados por mistura dos compostos do presente invento com excipientes ou transportadores, não irritantes, adequados, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera para supositório, que são sólidos à temperatura ambiente, mas que são líquidos à temperatura do corpo e que, deste modo, fundem no recto ou na cavidade vaginal libertando o composto activo.
Os compostos do presente invento podem também ser administrados na forma de lipossomas. Como é bem conhecido na arte, os lipossomas são, geralmente, derivados de fosfolípidos ou de outras substâncias lipídicas. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados, mono- ou multi-lamelares, que são dispersos num meio aquoso. Pode-se usar qualquer lípido, não tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável que seja capaz de formar lipossomas. As presentes composições na forma de lipossoma podem conter, para além de um composto do presente invento, estabilizantes, conservantes, excipientes e simulares. Os lípidos preferidos são os fosfolípidos e as fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturais como sintéticos.
Os métodos para formar lipossomas são bem conhecidos na arte. Ver, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Bioloqy, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33 et seq.
As formas de dosagem para administração tópica, de um composto do presente invento, incluem os pós, os pulverizados, as pomadas e os inalantes. 0 composto activo é misturado, sob condições assépticas, com um transportador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões e propulsores necessários, que possam ser requeridos. As formulações oftálmicas, pomadas, pós e soluções para o olho, são também contempladas como sendo abrangidas no âmbito do presente invento.
Os níveis de dosagem reais dos ingredientes activos nas
-3772 919
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composições farmacêuticas do presenete invento podem variar, de modo a obter uma quantidade de composto(s) activo(s) que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente, composições e modo de administração particulares, o nível de dosagem seleccionado dependerá da actividade do composto particular, da via de administração, da gravidade da condição que está a ser tratada, e da condição e do historial médico passado do paciente que está a ser tratado. Contudo, cabe ao perito na arte iniciar as doses do composto em níveis menores do que os requeridos para alcançar o efeito terapêutico desejado e, depois, aumentar gradualmente a dosagem até se atingir o efeito desejado.
Geralmente, a um paciente mamífero, administram-se, oralmente, níveis de dosagem de cerca de 1 a cerca de 50, mais preferivelmente, de cerca de 5 a cerca de 20 mg de composto activo por quilograma de peso corporal. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em doses múltiplas, para propósitos de administração , p.e., em duas a quatro doses separadas por dia.
Exemplo 1
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-fenil-3-butin-2-il)ureia Tratou-se uma solução de fenilacetileno (2,2 ml, 20 mmole) a
-70°C, em THF seco (20 ml), sob azoto, com n-BuLi (8 ml, 2,5M em hexanos, 20 mmole) e agitou-se a mistura durante 1 h. Adicionou-se uma solução de II (preparado por uma modificação do processo descrito em Acta. Chim. Acad. Sei. Hung. 1958, 14, 333, por tratamento de 5-hidroxipentanaloxima (3,5 g, 30 mmole) com acetaldeído (3,4 ml, 60 mmole), na presença de CaCl2 (17,4 g, 130 mmole) a 0°c, em diclorometano durante 6 h, filtração e evaporação do diclorometano in vacuo a 0°C) em THF pré-arrefecido a 0’C (50 ml), ao anião frio (-78°C) e agitou-se durante 30 minutos após a remoção do banho frio. Adicionou-se etanol (50 ml) e HCl 6N (5 ml) e agitou-se a mistura durante 0,5 h à temperatura ambiente, e adicionou-se a 250 ml de água, lavou-se com 3 x 100 ml de éter, alcalinizou-se com 50 ml de solução de hidróxido de amónio, saturada com sal, extraíu-se com 3 x 100 ml de éter, secou-se sobre carbonato de potássio, filtrou-se e evaporou-se obtendo-se o intermediário de hidroxilamina em bruto que foi
919 ?
4824.PG. 01
-38purifiçado por cromatografia em coluna (ca. 50 g SiO2, usando éter:hexano 1:1) obtendo-se a hidroxilamina pura (0,78 g, 4,8 mmole, 24%), p.f. 62-4°C. Tratou-se a hidroxilamina em 25 ml de THF seco com isocianato de trimetilsililo (0,8 ml, 5 mmole) e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se a solução a 10 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, agitou-se durante 1,5 h, diluiu-se com 10 ml de água, extractou-se com 3 x 25 ml de acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, evaporou-se e recristalizou-se em acetato de etilo/hexano obtendo-se 0,67 g do composto do titulo (16% de rendimento global), p.f. 141-142°C (decomp.); RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) 1,36 (3H,d,J=7 Hz), 5,13 (lH,q,J=7 Hz), 6,55 (2H, br s) 7,37 (5H, m), 9,33 (ÍH, s).
Análise calculada para C11H12N2O2: C, 64,69, H, 5,92, N, 13,72; Encontrado: C, 64,43, H, 6,00, N, 13,57.
Exemplo 2
Preparação de N-Hidroxi-N-Γ4-(6-metoxinaft-2-il)-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 6-metoxinaftilacetileno em vez de fenilacetileno. p.f. 181-183°C; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) 1,39 (3H,d,J = 7 Hz),3,88 (3H, s), 5,16 (ÍH, m), 6,56 (2H,br s), 7,19 (lH,dd,J) = 9 Hz, J = 2 Hz), 7,33 (lH,d, J = 2 Hz), 7,4 (lH,dd, J = 9 Hz,J = 2 Hz), 7,81 (2H, dd,J = 14 Hz,J = 9 Hz), 7,95 (ÍH, s), 9,35 (lH,s); EM 285 (M+H); Análise calculada para ci6H16N2O3: C,67,59; H, 5,67; N, 9,85. Encontrado: C, 67,67; H, 5,72; N, 9,82
Exemplo 3
Preparação de N-hidroxi-N-Γ4-(3-fenoxifenil)-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 3-fenoxifenilacetileno em vez de fenilacetileno, e a hidroxilamina em bruto foi usada sem qualquer outra purificação adicional, p.f. 110-115°C; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) 1,33 (d,3H,J = 7 Hz), 5,10 (q, 1H,J = 7 Hz), 6,52 (br S,2H), 6,91 (m, ÍH), 7,05 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 9,32 (s, ÍH); IV (KBr) 3300, 3200, 1665, 1590, 1580, 1485, 1220 Cm-1;
//
919
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-39,Χ espectro de massa m/e (intensidade relativa),314 (40, M++MH4),297 (60, M++H), 271 (55), 254 (100). Análise Calculada para θιγΗχβΝ^ Ο3ΛΗ2Ο; C, 67,87, H, 5,53, N, 9,31; Encontrado:C, 68,02, H, 5,46, N, 9,19.
Exemplo 4
Preparação da N-Hidroxi-N-(5-feniltio-3-pentin-2-il)ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando sulfureto de fenilpropargilo em vez de fenilacetileno. RMN (300 MHz, DMSO-d6), 1,21 (3H, d,J = 7 Hz), 4,03 (ÍH, q,J = 7 Hz), 4,86 (2H, m), 6,48 (2H, bs),7,33 (5H, m), 9,21 (ÍH, s); EM 251 (M+l)+; Análise calculada para C-^Hyg^C^Sy: C, 57,57; H, 5,63; N, 11,19. Encontrado; C, 57,00; H, 5,77; N, 10,45.
Exemplo 5
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ5-Γ(N-metil-N-benzil)amino1-3-pentin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando N-rnetil-N-propargilbenzilamino em vez de fenilacetileno. p.f. 99-101°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg), 1,31 (3H, d,J = 7 Hz), 2,18 (3H, S), 3,20 (2H, d,J = 1,5 Hz), 3,48 (2H, S(, 4,94 (ÍH, q,J = 7 Hz), 6,53 (2H, s), 7,30 (5H, m), 9,22 (ÍH, s); EM 262 (M+l)+; Análise calculada para C14H19N3O2: C, 64,34;
H, 7,32; N, 16,08. Encontrado: C, 63,99; H, 7,25; N, 15,91.
Exemplo 6
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-(3-benziloxifenil)-3-butin-2-illureia composto do título preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 3-benziloxifenilacetileno em vez de fenilacetileno e a hidroxilamina em bruto foi usada sem qualquer outra purificação adicional, p.f. 151-3°C; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6)
I, 38 (d, 3H,J = 7 HZ), 5,12 (s, 2H), 5,13 (q, 1H,J = 7 Hz), 6,54 (br S, 2H), 7,00 (m, 3H), 7,25-7,48 (m, 6H), 9,33 (s, ÍH); IV (KBr) 3435, 1680, 1650 cm-1; espectro de massa m/e (intensidade relativa 328 (45, M++NH4), 311 (100, M++H), 295 (13), 285 (34), 268 (87), 252 (98), 235 (18). Análise calculada para Ci8H18N2°3: tf
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C, 69,66, H, 5,85, N, 9,03? Encontrado: C, 70,28, H, 6,13, 9,02.
N,
Exemplo 7
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(4-benziloxifenil)-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 4-benziloxifenilacetileno em vez de fenilacetileno e a hidroxilamina em bruto foi usada sem qualquer outra purificação adicional, p.f. 154-6°C; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) 1,34 (d, 3H,J = 7 Hz), 5,12 (m, 3H), 6,50 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 7H) 9,78 (s, ÍH) ; IV (KBr) 3360, 2930, 1610 cm1; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 311 (100, M++H), 295 (12), 268 (14), 252 (22), 235 (43). Análise calculada para C18H18N2O3·^H2O: C, 67,70, H, 6,00, N, 8,77; Encontrado: C, 67,61, H, 5,81, N, 8,86.
Exemplo 8
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-ciclo-hexil-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando ciclo-hexilacetileno em vez de fenilacetileno. p.f. 112-3°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg), 1,22 (d, 3H,J = 7 Hz), 1,20 - 1,45 (m, 5H), 1,65 (m, 5H), 2,35 (m, ÍH), 4,85 (dq, ÍH, J = 2, 7 Hz), 6,42 (br s, 2H), 9,10 (s, ÍH); IV (CHCI3) 3540, 2930, 2235, 1680, 1560 cm1; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 228 (60, M++NH4), 211 (100, M++H), 195 (10). Análise calculada para C11H18N2O2: C, 62,83, H, 8,63, N, 13,32; Encontrado: C, 62,92, H, 8,73, N, 13,18.
Exemplo 9
Preparação da N-Hidroxi-N-f4-ciclo-hexen-l-il-3-buten-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1, usando l-ciclo-hexenilacetileno em vez de fenilacetileno. p.f. 157-8°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg), 1,27 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,53 (m, 4H), 1,02 (m, 4H), 4,98(q, 1H,J = 7 Hz), 5,98 (m, ÍH), 6,48 (s, 2H), 9,20 (s, ÍH); IV (KBr) 3400, 3160, 2920, 2215, 1640 cm1; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 226 (25, M++NH4), 209 (100, M++H), 193 (15), 150 (15), 94 (20). Análise calculada para C11H16N2O2: C, 63,44, H, 7,74, N, 13,45; En72 919
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-41......
contrado: C, 63,35, H, 7,70, N, 13,43.
Exemplo 10
Preparação da N-Hidroxi-N-(5-fenoxi-3-pentin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1, usando fenilpropargiléter em vez de fenilacetileno. p.f. 75-77°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg), 1,26 (3H, d,J = 7 HZ), 4,79 (2H s), 4,95 (ÍH, q,J = 7 Hz), 6,51 (2H, s), 6,97 (3H, m), 7,3 (2h, m), 9,28 (ÍH, s). EM (M+NH4)+252. Análise calculada para C12H14N2O3: C, 61,62; H, 6,023; N, 11,96. Encontrado: C, 61,03, H, 6,04; N, 11,81.
Exemplo 11
Preparação da N-Hidroxi-N-f7-fenil-3-heptin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 5-fenil-l-pentino em vez de fenilacetileno. p.f. 78-81°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg), 1,25 (3H, d,J = 7 HZ), 1,69 (2H, m), 2,13 (2H, d, t, J = 7 HZ, J = 1,5 HZ), 2,65 (2H, t, J = 7 Hz), 4,87 (ÍH, q, J = 7 Hz), 6,48 (2H, s), 7,19 (3H, m), 7,29 (2H, m), 9,14 (ÍH, s);EM (Μ + l)+247, (M + NH4)+264 Análise calculada para C14H18N2O2; C, 68,26; H, 7,36; N, 11,38. Encontrado; C, 67,79, H, 7,39; N, 11,48.
Exemplo 12
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-(4-fenoxifenil)-3-butin-2-il]ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 4-fenoxifenilacetileno em vez de fenilacetileno. p.f. 141-142°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg), 1,35 (3H, d,J = 7 HZ), 5,11 (ÍH, q, J = 7Hz), 6,55 (2H, S), 6,95 (2H, d, J = 8Hz), 7,06 (2H, d, J = 8Hz), 7,19 (ÍH, t, J = 8Hz), 7,43 (4H, m), 9,33 (ÍH, S); EM (M + H)+ 297.
Exemplo 13
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-f5-butiltien-2-il)-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 5-butil-2-tienilacetileno em vez de fenilacetileno. p.f. 104-106°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg), 0,89 (3H, >r
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-42t, J = 7 HZ), 1,34 (3H, d, J = 7Hz), 1,31 (2H, m) , 1,57 (2H, m, 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 5,12 (ÍH, q, J = 7Hz), 6,55 (2H, s), 6,78 (ÍH, d, J = 7Hz), 7,05 (ÍH, d, J = 3Hz); EM (Μ + H)+267, (M + NH4)+284. Análise calculada para C13H18N2O2S1.^2O: C, 56,62; H, 6,81; N, 10,52. Encontrado: C, 56,59, H, 6,49; N, 10,11.
Exemplo 14
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(5-metiltien-2-il)-3-butin-2illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 5-metil-2-tienilacetileno em vez de fenilacetileno. p.f. 132-134°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg), 1,35 (3H, d, J = 7 Hz), 2,41 (3H, S), 5,12 (ÍH, q, J = 7 Hz), 6,55 (2H, s), 6,73 (ÍH, dd, J = 3Hz, J = 1Hz), 7,04 (ÍH, d, J = 3Hz), 9,33 (ÍH, S); EM (Μ + H)+225, (M + NH4)+242.
Exemplo 15
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-fenil-3-butin-2-il)-Nz-metilureia (a) Tratou-se uma solução de fenilacetileno (1,02 g, 10,0 mmole) em THF seco (20 ml) a -78°C, com um equivalente de n-BuLi (4,0 ml, 2,5 M em hexano, 10,0 mmole) e agitou-se a mistura durante 30 minutos sob N2. Depois extinguiu-se a mistura reaccional com acetaldeído (0,6 ml, 11 mmole). A esta mistura adicionaram-se 50 ml de éter, e lavou-se a fase orgânica com água (50 ml) e com salmoura, secou-se com MgSO4, filtrou-se e evaporou-se obtendo-se 1,1 g do álcool correspondente na forma de um óleo de cor amarela.
(b) Num balão de fundo redondo de 100 ml, sob atmosfera de azoto, dissolveram-se o álcool em bruto (1,1 g, 7,5 mmole) obtido como se descreveu em (a), trifenilfosfina (2,67 g, 10 mmole) e Ν,Ο-bis-t-butiloxicarbonil-hidroxilamina (2,23 g, 10 mmole) em THF recentemente seco (30 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional até -10°C e adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (1,6 ml, 11 mmole) em THF (10 ml) recentemente seco, durante um período de 10 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos, depois removeram-se os voláteis sob vácuo e cromatografou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (silica gel, 10% de
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-43acetato de etilo em hexano), obtendo-se 2,38 g da hidroxilamina, protegida com dois grupos Boc, na forma de um xarope amarelado.
(c) Dissolveu-se o derivado de hidroxilamina, protegido com dois grupos Boc (2,38 g), obtido como se descreveu em (b), em 15 ml de diclorometano e tratou-se com igual volume de ácido trifluoroacético (15 ml). Considerou-se que a reacção estava completa após 10 minutos. Adicionou-se a mistura reaccional a solução saturada fria de NaHCOg (150 ml), extraiu-se com 100 ml de diclorometano, lavou-se de novo com solução saturada de NHCO3, seguida de salmoura, secou-se com MgSO4, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se a hidroxilamina do título (1,2 g) na forma de um óleo castanho-claro que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
(d) Dissolveu-se a hidroxilamina em bruto (1,1 g, 7,0 mmole), obtida como se descreveu em (c), em THF seco (20 ml). À mistura reaccional adicionou-se isocianato de metilo (0,7 ml, 8,0 mmole) sob N2, e agitou-se a solução resultante de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo obtendo-se um xarope amarelo espesso, arrefeceu-se, dissolveu-se em Et2O (10 ml) e raspou-se no fundo para induzir a cristalização. Filtrou-se o sólido resultante que se separou e secou-se sob vácuo (820 mg). Recristalizou-se em EtOAc/hexano obtendo-se o produto do título (550 mg) na forma de um material cristalino branco, p.f. 136-137° C; RMN (300 MHz, DMSO-d6), 1,36 (3H,d,J = 7 Hz), 2,61 (3H,d,J = 4 Hz), 5,11 (lH,q,J = 7 Hz, 7,12 (lH,q,J = 4 Hz),7,38 (5H, m) , 9,28 (ÍH, s); EM (M + H)+ 219, (M + NH4)+236. Análise calculada para c12h14n2°2: c> 66/°37 η, 6,46; N, 12,84. Encontrado: C, 66,0, H, 6,36; N, 12,83.
Exemplo 16
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(2-benzorb1tienil)-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 2-etinilbenzo[b]tiofeno em vez de fenilacetileno no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 168-169°C;
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RMN (300 MHZ, DMSO-dg), 1,4 (3H,d,J = 7 Hz), 5,20 (lH,q,J = 7Hz), 6,61 (2H, S), 7,42 (2H, m), 7,61 (IH, s), 7,85 (IH, m), 7,95 (IH, m) , 9,42 (IH, s); EM (M + 1)+261. Análise calculada para c13h12n2°2s1: C/ 59/97' H, 4,64; N, 10,76. Encontrado: C, 59,49, H, 4,56; N, 10,57.
Exemplo 17
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(4-bromofenil)-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando p-bromofenilacetileno em vez de fenilacetileno e LDA em vez de η-BuLi no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 155-157°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg), 1,35 (3H,d,J = 7 Hz), 5,12 (lH,q,J = 7 Hz), 6,57 (2H, s), 7,34 (2H,d,J = 9 Hz), 7,57 (2H,d,J = 9 HZ), 9,35 (IH, s); EM (M + 1)+ 283, (M + NH4)+ 300. Análise calculada para Ci:LHiiBriN202: C/ 46,66; H, 3,92; N, 9,89. Encontrado: C, 46,5, H, 3,93; N, 9,79.
Exemplo 18
Preparação da N-Hidroxi-N-[4-f 4-bromof enil)-3-butin-2-in-Nz-metilureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando p-bromofenilacetileno em vez de fenilacetileno e LDA em vez de n-Buli no passo (a), p.f. 145-146° C; RMN (300 MHz, DMSO-d6), 1,35 (3H,d,J = 7 Hz), 2,62 (3H,d,J = 5
HZ), 5,10 (lH,q,J = 7 Hz), 7,11 (lH,q,J = 5 Hz), 7,33 (2H,d,J = 9
Hz), 7,57 (2H,d,J = 9 Hz), 9,30 (IH, s); EM (M + 1)+ 297; Análise calculada para C12 Hl3BrlN2°2: C' 48,50; H, 4,40; N, 9,43. Encontrado: C, 47,99, H, 4,29; N, 9,27.
Exemplo 19
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-Γ4-clorofenil)-3-butin-2-il1ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17 usando p-clorofenilacetileno em vez de p-bromofeniloacetileno. p.f. 159-161°C; RMN (300 MHz, DMSO-d6), 1,35 (3H,d,J = 7 Hz), 5,22 (lH,q,J = 7Hz), 6,56 (2H, s), 7,42 (4H, m), 9,34 (IH, s); EM (M + 1)+ 239, (M + NH4) + 256; Análise calculada para C11H11C11N2O2: C, 55,25; H, 4,64; N, 11,74. Encontrado: C, £
£
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-4555,09, Η, 4,39; N, 11,42.
Exemplo 20
Preparação da N-Hidroxi-N-[4-(4-clorofenil)-3-butin-2-ill-Nz-metilureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 18 usando p-clorofenilacetileno em vez de p-bromofenilacetileno. p.f. 151-153°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg), 1,33 (3H,d,J = 7 Hz), 2,62 (3H,d,J = 5 Hz), 5,11 (lH,q,J = 7 Hz), 7,12 (lH,q,J = 5 Hz), 7,42 (4H, m), 9,30 (IH, S); EM (M + H)+ 253, (M + NH4)+270. Análise calculada para ci2Hl3c^l^2°2: 57/03' H,
5,81; N, 11,08. Encontrado: C, 56,91, H, 5,08; N, 11,01.
Exemplo 21
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-(4-fluorofenil)-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17 usando p-fluorofenilacetileno em vez de p-bromofenilacetileno no passo (a) p.f. 156-158°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg), 1,35 (3H,d,J = 7 Hz), 5,13 (lH,q,J = 7 Hz), 6,55 (2H, S), 7,2 (2H,t,J = 7 HZ), 7,45 (2H, m), 9,34 (IH, s); EM (M + 1)+ 223, (M + NH4)+ 240. Análise calculada para C11H11F1N2O2.%H2O:
C, 57,13; H, 4,80; N, 12,11. Encontrado: C, 57,36, H, 4,89; N, 12,0.
Exemplo 22
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-Γ4-(1-metiletil)-fenil1-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando p-isopropilfenilacetileno em vez de p-bromofenilacetileno no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 154-156°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg), 1,18 (6H,d,J = 7 Hz), 1,35 (3H,d, J = 7 HZ), 2,89 (IH, m), 5,12 (lH,q,J = 7 Hz), 6,55 (2H, s), 7,22 (2H,d,J = 7 Hz), 7,31 (2H,d,J = 7 Hz), 9,31 (IH, s); EM (M + 1)+ 247, (M + NH4)+ 264. Análise calculada para C14H^gN2O2: C, 68,26; H, 7,36; N, 11,37. Encontrado: C, 67,80, H, 7,27; N, 11,17.
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Exemplo 23
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-r4-(l-metiletil)fenin-3-butin-2-il1-Nz-metilureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 22 usando isocianato de metilo em vez de isocianato de trimetilsililo no passo (d) p.f. 146-147°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg), 1,18 (6H,d,J = 7 Hz), 1,35 (3H,d,J = 7 HZ) , 2,61 (3H,d,J = 5 Hz), 2,89 (ÍH, m), 5,09 (lH,q,J = 7 Hz), 7,09 (lH,q,J = 5 Hz), 7,22 (2H,d,J = 9 Hz), 7,30 (2H,d,J = 9 Hz), 9,25 (lH,s); EM (M + 1)+ 261, (M + NH4)+ 278.
Exemplo 24
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(4-etilfenil)-3-butin-2-il1ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 22 usando p-etilfenilacetileno em vez de p-isopropilfenilacetileno no passo (a), p.f. 142-144°C; RMN (300 MHz, DMSO-d6), 1,15 (3H,t,J = 7 Hz), 1,35 (3H,d,J = 7 Hz), 2,6 (lH,q,J = 7 Hz), 5,1 (lH,q,J = 7 Hz), 6,55 (2H, s), 7,20 (2H,d,J = 9 Hz),
7,30 (2H,d,J = 9 Hz), 9,31 (ÍH, s); EM (M + 1)+ 233, (M + NH4)+ 250. Análise calculada para: C, 67,21; H, 6,94; N, 12,06. Encontrado: C, 66,92, H, 6,93; N, 12,04.
Exemplo 25
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(4-etilfenil)-3-butil-2-il1-Nz-metilureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 23 usando p-etilfenilacetileno em vez de p-isopropilfenilacetileno no passo (a), p.f. 126-128°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg), 1,15 (3H,t,J = 7Hz), 1,35 (3H,d,J = 7 Hz),2,61 (5H, m) , 5,08 (lH,q,J = 7 Hz), 7,1 (lH,q,J = 5 Hz), 7,18 (2H,d,J = 9 Hz), 7,29 (2H,d,J = 9 HZ), 9,25 (ÍH, S); EM (M + 1)+ 247, (M + NH4)+ 264. Análise calculada para C14H18N2O2: C, 68,26; H, 7,36; N, 11,37. Encontrado: C, 67,85, H, 7,33; N, 11,31.
Exemplo 26
Preparação da N-Hidroxl-N-(6-fenil-3-hexin-2-il)ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 24 usando 4-fenil-l-butino em vez de p-etil-fe72 919
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v-JjW9’ nilacetileno no passo (a), p.f. 113-114°C; RMN (300 MHz,DMSO-dg), 1,21 (3H,d,J = 7 Hz), 2,38 (dt,2 H,J = 7 Hz,J = 15 Hz), 2,71 (t, 2H,J = 7 Hz), 4,85 (lH,q,J = 7 Hz), 6,45 (IH, s), 7,25 (5H, m) , 9,15 (IH, s); EM (M + NH4)+250. Análise calculada para C13H16N2°2: C/ 67'21'· 6,94,· N, 12,06. Encontrado; C, 66,84, H,
6,98; N, 11,75.
Exemplo 27
Preparação da N-Hidroxi-N-(6-fenil-3-hexin-2-il)-N/-metilureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 25 usando 4-fenil-l-butino em vez de p-etilfenilacetileno no passo (a), p.f. 121-123°C; RMN (300 MHz, DMSO-d6), 1,22 (3H,d,J = 7 Hz), 2,39 (dt.2H,J = 7 Hz,J = 15 Hz), 2,6 (3H,d,J = 5 Hz), 2,70 (2H,t,J = 7 Hz), 4,82 (lH,q,J = 7 Hz), 6,99 (lH,q,J = 5 Hz), 7,25 (5H, m), 9,08 (IH, s); EM (M + NH4)+ 264. Análise calculada para C, 68,26; H, 7,36; N, 11,37. Encontrado: C, 68,19, H, 7,33; N, 11,211.
Exemplo 28
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(4-metilfenil)-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 24 usando p-metilfenilacetileno em vez de p-etilfenilacetileno no passo (a), p.f. 144°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg), 1,33 (3H,d,J = 7 Hz), 2,30 (3H, s), 5,11 (lH,q,J = 7 Hz), 6,54 (IH, s), 7,17 (2H,d,J = 7 Hz), 7,28 (2H,d,J = 7 Hz), 9,32 (IH, s); EM (M + 1)+ 219, (M + NH4)+ 236. Análise calculada para c12h14n2°2: 66,03; H, 6,47; N, 12,84. Encontrado: C, 65,52, H,
6,46; N, 12,61.
Exemplo 29
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(4-metilfenil)-3-butin-2-ill-N'metilureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 25 usando p-metilfenilacetileno em vez de p-etilfenilacetileno no passo (a), p.f. 137-138°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg), 1,35 (3H,d,J = 7 Hz), 2,31 (3H, s), 2,61 (3H,d,J = 5 Hz), 5,09 (lH,q,J = 7 Hz), 7,09 (lH,q,J = 5 Hz), 7,15 (2H,d,J = 7 Hz), 7,28 (2H,d,J = 7 Hz), 9,25 (IH, s); EM (M + 1)+ 233, (M +
919
4824.PG.01 *Z,· / ^13®16^2θ2 * θ f / 21 j
6,81; N, 11,97.
NH4)+ 250. N, 12,06.
(,
48Análise calculada para Encontrado: C, 66,81, H,
H, 6,94;
Exemplo 30
Preparação da N-Hidroxi-N-f5-fenil-3-pentin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando l-fenil-2-propino em vez de fenilacetileno no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 106-7°C; RMN-H-1· (dg Me2SO) 1,28 (d,3,J = 7 Hz), 3,61 (s, 2), 4,94 (q,l,J = 7 Hz), 6,51 (s, 2), 7,22 (m, 1), 7,33 (m, 4), 9,22 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e 236 (M++NH4). Análise calculada para C12H14N2O2: C' 66,03, H, 6,46, N, 12,83; Encontrado: C, 65,41, H, 6,33, N, 12,56
Exemplo 31
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-f2-furil)-3-butin-2-il1ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 2-etinilfurano em vez de fenilacetileno no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 141-2°C; RMN-H1 (dg Me2SO) 1,35 (d,3,J = 7 Hz),5,15 (q,l,J = 7 Hz), 6,52 (dd,l,J = 1,5, 3 Hz), 6,58 (s, 2), 6,72 (d,l,J = 4,5 Hz), 7,68 (m, 1), 9,38 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e 195 (M++H). Análise calculada para CgH10N2O3: C, 55,66, H, 5,16, N, 14,42; Encontrado C, 55,24, H, 4,86, N, 14,08.
Exemplo 32
Preparação da N-Hidroxi-N-f3-fenil-2-propinil)ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando paraformaldeído em vez de acetaldeído no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 127-8°C; RMN-H1 (dg Me2SO) 4,33 (S, 2), 6,55 (s, 2), 7,39 (m, 5), 9,60 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 208 (100, M++NH4), 191 (60, M++H). Análise calculada para C10H10N2O2: C, 63,14, H, 5,30, N, 14,73; Encontrado: C, 62,56, H, 5,25, N, 14,43.
919
4824.PG.01
- .'iwTggSiS»
..gj^eSR
-49Exemplo 33
Preparação da N-Hidroxi-N-r3-(3-fenoxifenil)-2-propinil~lureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando m-fenoxifenilacetileno e paraformaldeído em vez de fenilacetileno e acetaldeído, respectivamente, no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 139-41°C; RMN-H1 (dg Me2SO)
4,30 (S, 2), 6,57 (s, 2), 6,93 (m, 1), 7,05 (m, 3), 7,19 (m, 2), 7,41 (m, 3), 9,59 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 300 (80, M++NH4), 283 (40, M++H), 257 (100), 240 (80), 222 (60). Análise calculada para ci6Hi4N2O3: C, 68,07, H, 4,99, N, 9,92; Encontrado: C, 67,97, H, 5,02, N, 9,83.
Exemplo 34
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(3-furil)-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-etinilfurano em vez de fenilacetileno no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 152-4°C; RMN-H1 (d6Me2SO) 1,33 (d,3,J = 7 Hz), 5,09 (q,l,J = 7 Hz), 6,51 (s, 2), 6,55 (m, 1), 7,7 (m, 1), 7,95 (m, 1), 9,31 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 212 (60, M++NH4), 195 (100, M++H). Análise calculada para α9Η10Ν2Ο3: C, 55,66, H, 5,19, N, 14,42;Encontrado: C, 5,07, H, 5,32, N, 13,83.
Exemplo 35
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-r3-(4-metilfenoxi)fenil1-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-(4-metilfenoxi)fenilacetileno em vez de fenilacetileno no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 154-5’C; RMN-H1 (dg Me2SO) 1,32 (d,3,J = 7 Hz), 2,31 (s, 3), 5,09 (q,l,J = 7 Hz), 6,55 (s, 2), 6,85 (m, 1), 6,97 (m, 3), 7,13 (d, 1,J = 7 Hz), 7,23 (d,2,J = 7 Hz), 7,35 (t,l,J = 7 Hz), 9,33 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 311 (70, M++H), 295 (40), 268 (80), 252 (40), 235 (100), 145 (45). Análise calculada para cisHi8N2°3: C, 69,55, H, 5,84, N, 9,02; Encontrado:C, 69,48,
4824.PG.01
-50ί''
Η, 5,94, Ν, 8,95.
Exemplo 36
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ3-Γ3-(4-metilfenoxi)fenil1-2-propinil1ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-(4-metilfenoxi)fenilacetileno e paraformaldeído em vez de fenilacetileno e acetaldeído, respectivamente, no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 133-4°C; RMN-H-*· (dg Me2S0) 2,31 (s, 3), 4,29 (s, 2), 6,54 (s, 2), 6,87 (m, 1), 6,97 (m, 3), 7,14 (d,l,J = 7 HZ), 7,23 (d,2,J = 7 Hz), 7,35 (t,l,J = 7 Hz), 9,58 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 297 (100, M++H), 254 (70). Análise calculada para C17H16N2O3; C, 68,90, H, 5,44, N, 9,45; Encontrado: C, 68,88, H, 5,50, N, 9,44.
Exemplo 37
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(4-metoxifenil)-3-butin-2-il1ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando p-metoxifenilacetileno em vez de fenilacetileno no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 144-6°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg) 1,33 (d, 3J = 7 Hz), 3,77 (s, 3), 5,10 (q,l,J = 7 Hz), 6,53 (S, 2), 6,90 (d,2, J = 9 Hz), 7,32 (d,2,J = 9 Hz),
9,30 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 252 (5, M++NH4), 235 (100, M++H).
Exemplo 38
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-(3-fenoxifenoxi)-2-butinil1ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-fenoxi fenoxi propargiléter e paraformaldeído em vez de fenilacetileno e acetaldeído, respectivamente, no passo (a) e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 105-7°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg) 4,13 (s, 2), 4,78 (s, 2), 6,51 (s, 2), 6,57 (dd, 1,J = 1,5, 9 Hz), 6,63 (t,l,J = 1,5 Hz), 6,75 (dd, 1,J = 1,5, 9 Hz), 7,05 (d,2,J = 7 HZ), 7,15 (t,l,J = 7 Hz), 7,30 (t,l,J = 7 Hz),
919
4824.PG.01
-517,40 (t,2,J = 7 Hz), 9,54 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 330 (30, M++NH4), 313 (35, M++H), 287 (40), 270 (100), 254 (40). Análise calculada para ci7Hi6N2°4: C, 65,37, H, 5,16, N, 8,97; Encontrado: C, 64,87, H, 5,19, N, 8,88.
Exemplo 39
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ3 — Γ3—(4-metoxifenoxi)-fenil1-2propinil1ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-(4-metoxifenoxi)fenilacetileno e paraformaldeído em vez de fenilacetileno e acetaldeído, respectivamente, no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 144-6°C; RMN-H1 (dg Me2SO) 3,78 (s, 3), 4,29 (s, 2), 6,55 (s, 2), 6,83 (s, 1), 6,97 (m, 5), 7,09 (d,l,J = 7 Hz), 7,35 (t,l,J = 7 Hz), 9,58 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 330 (50, M++ NH4), 313 (80, M++H), 287 (50), 270 (100). Análise calculada para c17h16n2°4: c> 65,37, H, 5,16, Ν, 8,97; Encontrado: C, 64,84, H, 5,16, N, 874.
Exemplo 40
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-Γ3-(4-metoxifenoxi)fenil1-3-butin-2-il1ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-(4-metoxifenoxi)fenilacetileno em vez de fenilacetileno no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 157-8°C; RMN-H1 (d6 Me2S0) 1,33 (d,3,J = 7 Hz), 3,75 (s, 3), 5,09 (q,l,J = 7 Hz), 6,54 (s,2), 6,79 (m, 1), 7,03 (m, 6), 7,33 (t,l,J = 7 Hz), 9,31 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 344 (50, M++NH4), 237 (100, M++H), 301 (40), 284 (95), 268 (85), 251 (50). Análise calculada para ci8Hi8N2°4: C, 66,24, H, 5,56, N, 8,59; Encontrado: C, 65,91, H, 5,74, N, 8,23.
Exemplo 41
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-fenoxi-2-butinil)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando fenilpropargiléter e paraformaldeído
919
4824.PG.01 —52— em vez de fenilacetileno e acetaldeído, respectivamente, no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 97-9°C; RMN-H1 (d6 Me2S0) 4,13 (s, 2), 4,78 (S, 2), 6,52 (s, 2), 6,96 (m, 3), 7,31 (m, 2), 9,52 (s, 1) ppm? espectro de massa m/e (intensidade relativa) 238 (100, M++NH4), 222 (25), 179 (50). Análise calculada para Ε71Η12Ν2Ο3: C, 59,98, H, 5,49, N, 12,72; Encontrado: C, 59,07, H, 5,33, N, 12,58.
Exemplo 42
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-Γ3-(4-clorofenoxi)fenill-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-(4-clorofenoxi)fenilacetileno em vez de fenilacetileno no passo (a), e usando isocianato de trimetílsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 148-9°C; RMN-H1 (dg Me2SO) 1,34 (d,3,J = 7 Hz), 5,11 (q,l,J = 7 Hz), 6,55 (S, 2), 6,95 (m, 1), 7,05 (m, 3), 7,18 (d,l,J = 7 Hz), 7,38 (t,l,J = 7 Hz), 7,45 (m, 2), 9,33 (s, 1) ppm? espectro de massa m/e (intensidade relativa) 348 e 350 (20 e 7, M++NH4), 331 e 333 (45 e 15, M++H), 305 e 307 (54 e 17), 288 e 290 (100 e 33). Análise calculada para C17H15C1N2O3: C, 61,72, H, 4,57, N, 8,47; encontrado: C, 61,23, H, 4,57, N, 8,35.
Exemplo 43
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-Γ3-(4-fluorofenoxi)fenil1-3-butin-2-il1ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-(4-fluorofenoxi)fenilacetileno em vez de fenilacetileno no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 139-40°C; RMN-H1 (dg Me2SO) 1,33 (d,3,J = 7 Hz), 5,10 (q,l,J = 7 Hz), 6,55 (s, 2), 6,87 (m, 1), 7,03 (m, 1), 7,13 (m, 3), 7,25 (t,2,J = 8 Hz), 7,37 (t,l,J = 8 Hz), 9,33 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 332 (80, M++NH4), 315 (75, M++H), 289 (80), 272 (100). Análise calculada para C17H15FN2O3: C, 64,95, H, 4,81, N, 8,91; encontrado: C, 64,67, H, 4,76, N, 8,81.
919
4824.PG.01 x
.
-53Exemplo 44
Preparação da N-Hidroxi-N-r3-Γ3-(4-fluorofenoxijfenill-2-propinil1ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-(4-fluorofenoxi)fenilacetileno e paraformaldeido em vez de fenilacetileno e acetaldeído, respectivamente, no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 142-4°C; RMN-H1 (dg Me2SO) 4,31 (s, 2), 6,55 (s, 2), 6,91 (m, 1), 7,03 (m, 1), 7,15 (m, 3), 7,27 (t,l,J = 8 Hz), 7,37 (t,l,J = 8 Hz), 9,60 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 318 (100, M++NH4), 301 (60, M++H), 275 (60), 258 (65), 242 (40). Análise calculada para C16H13FN2O3: C, 63,99, H, 4,36, N, 9,33; encontrado: C, 63,63, H, 4,38, N, 9,19.
Exemplo 45
Preparação da N-Hidroxi-N-r5-f 3-fenoxifenoxi)-3-pentin-2-il1ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-fenoxifenoxipropargiléter em vez de fenilacetileno no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 98-100°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg) 1,25 (d,3,J = 7 Hz), 4,75 (s, 2), 4,95 (q,l,J = 7 Hz), 6,52 (s, 2), 6,55 (m, 1), 6,62 (t,l,J = 3 Hz), 6,75 (m, 1) 7,03 (d,2,J = 8 Hz), 7,15 (t,l,J = 8 Hz), 7,29 (t,l,J = 8 Hz), 7,40 (t,l,J = 8 Hz) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 344 (70, M++NH4), 301 (30), 284 (30), 268 (100). Análise calculada para C18H18N2°4: C' 65λ24, H, 5,54, N, 8,58; encontrado: C, 65,54, H, 5,34, N, 8,11.
Exemplo 46
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-r3-(4-piridiniloxi)fenil1-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-(4-piridiloxi)fenilacetileno em vez de fenilacetileno no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 123-5°C; RMN-H1 (dg Me2SO) 1,35 (d,3,J = 7 Hz), 5,11 (q,l,J = 7 Hz), 6,55 (S, 2), 6,93 (dd,2,J = 1,7 Hz), 7,15 (d,l,J = 0,5 Hz), 7,20 (dd,
919
4824.PG.01 i !/ ‘ .'ί βΧζ —54—
1,J = 2,5, 8 Hz), 7,30 (d, 1,J = 8 Hz), 7,47 (t,l,J = 8 Hz), 8,48 (dd,2,J = 1,7 Hz), 9,33 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 298 (15, M++H), 255 (100). Análise calculada para ci6Hi5N3°3·0/5 H2O; C, 62,53, H, 5,25, N, 13,68; encontrado; C, 62,83, H, 5,32, N, 12,90.
Exemplo 47
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-r3-(2-piridiniloxi)fenill-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-(2-piridiloxi)fenilacetileno em vez de fenilacetileno no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 132-4°C; RMN-H1 (dg Me2SO) 1,35 (d,3,J = 7 Hz), 5,13 (q,l,J = 7 Hz), 6,55 (S, 2), 7,05 (d,l,J = 7 HZ), 7,18 (m, 4), 7,40 (t,l,J = 8 Hz), 7,87 (dt,l,J = 1,5, 7 HZ), 8,17 (dd,l,J = 1,5, 6 Hz), 9,33 (S, 1) ppm;espectro de massa m/e (intensidade relativa) 315 (25,M++NH4), 298 (100), M++H). Análise calculada para C16H15N3O3: C, 64,63, H, 5,08, N, 14,13; encontrado: C, 64,49, H, 5,24, N, 13,72.
Exemplo 48
Preparação da N-Hidroxi-N-r5-r3-(3-piridiniloxi)fenoxil-3pentin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-(3-piridiloxi)fenoxipropargiléter em vez de fenilacetileno no passo (a) e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 131-2°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg) 1,35 (d,3,J = 7 Hz), 4,77 (d,2,J = 1,5 Hz), 4,95 (q,l,J = 7 Hz), 6,52 (s, 2), 6,63 (m, 1), 6,72 (t,l,J = 1,5 Hz), 6,81 (m, 1), 7,33 (t,l,J = 8 Hz), 7,45 (m, 1), 8,38 (m, 2), 9,28 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 328 (20, M++H), 285 (100). Análise calculada para C17H17N3O4: C, 62,37, H, 5,23, N, 12,83; encontrado: C, 61,82, H, 5,19, N, 12,67.
.X.
919 J
4824.PG.01 /
-55Exemplo 49
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-r3-(3-piridiniloxi)fenoxil-2butinillureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-(3-piridiloxi)fenoxipropargiléter e paraformaldeído em vez de fenilacetileno e acetaldeído, respectivamente, no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 126-8°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg) 4,13 (s, 2), 4,79 (s, 2), 6,53 (s, 2), 6,63 (dd, 1,J = 1,5 8 Hz), 6,73 (t,l,J = 1,5 Hz), 6,82 (m, 1), 7,34 (t,l,J = 8 Hz), 7,45 (m, 2), 8,39 (m, 2), 9,55 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 314 (12,M++H), 271 (100), 188 (50). Análise calculada para C^gH^gNgO^: C, 61,33, H, 4,83, N, 13,41; encontrado: C, 60,67, H, 4,76, N, 13,20.
Exemplo 50
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ5-Γ3-(2-piridiniloxi)fenoxi1-3-pentin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-(2-piridiloxi)fenoxipropargiléter em vez de fenilacetileno no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 117-9°C; RMN (300 MHz, DMSO-dg) 1,35 (d,3,J = 7 Hz), 4,85 (d,2,J = 1,5 HZ), 4,95 (q,l,J = 7 Hz), 6,52 (s, 2), 6,73 (m, 2), 6,84 (m, 1), 7,03 (d,l,J = 8 Hz), 7,14 (m, 1), 7,33 (t,l,J = 8 Hz), 7,85 (m, 1), 8,17 (m, 1), 9,29 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 328 (100, M++H), 285 (40), 269 (30), 188 (30). Análise calculada para C17H17N3O4: C, 62,37, H, 5,23, N, 12,83; encontrado: C, 62,35, H, 5,33, N, 12,75.
Exemplo 51
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4— Γ 3—f2-piridiniloxi)fenoxi1-2-butinil1ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-(2-piridiloxi)fenoxipropargiléter e paraformaldeído em vez de fenilacetileno e acetaldeído, respectivamente, no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d) p.f. 124-7°C; RMN (300
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MHz, DMSO-dg) 4,14 (s, 2), 4,80 (s, 2), 6,52 (s, 2), 6,73 (m, 2), 6,84 (rn, 1), 7,03 (d,l,J = 8 Hz), 7,15 (m, 1), 7,33 (t,l,J = 8 Hz), 7,85 (m, 1), 8,17 (m, 1), 9,53 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 314 (30, M++H), 271 (100), 188 (25). Análise calculada para ci6H15N3O4: C, 61,33, H, 4,83, N, 13,41; encontrado: C, 61,11, H, 4,98, N, 13,13.
Exemplo 52
Preparação da N-Hidroxi-N-r5-r3-f4-piridiniloxi)fenoxil-3-pentin-2-ΐηureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-(4-piridiloxi)fenoxipropargiléter em vez de fenilacetileno no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d) RMN (300 MHZ, DMSO-dg) 1,35 (d,3,J = 7 HZ), 4,79 (d,2,J = 1,5 Hz), 4,95 (q,l,J = 7 Hz), 6,51 (s, 2), 6,77 (m, 1), 6,83 (t,l,J = 1,5 Hz), 6,95 (m, 3), 7,39 (t,l,J = 8 Hz), 8,45 (dd,l;J = 1,8 Hz), 9,30 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 328 (30, M++H), 285 (100), 188 (40). Análise calculada para C17H17N3O4: C, 62,37, H, 5,23, N, 12,83; encontrado: C, 62,18, H, 5,38, N, 12,73
Exemplo 53
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-r3-(3-piridiniloxi)fenil1-3-butin-2-il1ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-(3-piridiloxi)fenilacetileno em vez de fenilacetileno no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 75-8°C; RMN-H1 (d6 Me2S0) 1,35 (d,3,J = 7 Hz), 5,12 (q,l,J = 7 Hz), 6,57 (S, 2), 7,02 (rn, 1), 7,10 (rn, 1), 7,21 (d,l,J = 8 Hz), 7,40 (d,l,J = 8 Hz), 7,45 (m, 2), 8,42 (m, 2), 9,33 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 298 (100, M++H), 282 (15), 255 (35). Análise calculada para C16H15N3°3·θ·5H2°: cr 62,79, H, 5,72, N, 13,73; encontrado: C, 63,01, H, 6,38, N, 12,90.
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Exemplo 54
Preparação da N-Hidroxi-N-r3-r3-(3-piridiniloxi)fenil1-2-propin-l-il1ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-(3-piridiloxi)fenilacetileno e paraformaldeído em vez de fenilacetileno e acetaldeído, respectivamente, no passo (a), e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d), p.f. 107-110°C; RMN-H1 (dg Me2SO) 4,30 (s, 2), 6,57 (bs, 2), 7,02 (m, 1), 7,10 (dm,l,J = 8 Hz), 7,23 (dm,l,J = 8 Hz), 7,45 (m, 3), 8,40 (m, 2), 9,60 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 284 (M++H,25), 241 (100), 194 (100). Análise calculada para C15H13N3O3.0,5H20: C, 61,63, H, 4,83, N, 14,38; encontrado: C, 60,82, H, 4,65, N, 13,93.
Exemplo 55
Preparação da N-Hidroxi-N-r6-r3-(2-piridiniloxi)fenill-3-hexin-2-il1ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 4-[3-(2-piridiloxi)fenil]-l-butino em vez de fenilacetileno no passo (a) e usando isocianato de trimetilsililo em vez de isocianato de metilo no passo (d). RMN-H1 (dg Me2S0) 1,20 (d,3,J = 7 Hz), 2,42 (dt,2,J = 3,7 Hz), 2,73 (t,2,J =
Hz), 4,83 (tq,l,J = 3,7 Hz), 6,44 (bs, 2), 6,94 (dm, 1,J = 8 Hz), 7,00 (dm,l,J = 9 Hz), 7,02 (m,l), 7,11 (m, 2), 7,32 (t,l,J =
Hz), 7,83 (ddd,l,J = 3, 7, 8 Hz), 8,15 (dm,l,J = 4 Hz), 9,13 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 326 (M++ H,30), 283 (100). Análise calculada para ClgH19N3O3.0,5H2O: C, 64,55, H, 6,03, N, 12,57; encontrado: C, 64,77, H, 5,65, N, 12,37.
Exemplo 56
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-r3-(2-piridiniloxi)fenill-3-butin-2-ill-Nz-metilureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15 usando 3-(2-piridiloxi)fenilacetileno em vez de fenilacetileno no passo (a), p.f. 147-149°C; RMN-H1 (dg Me2SO) 1,33 (d,3,J = 7 Hz), 2,60 (d,3,J = 5 Hz), 5,08 (q,l,J = 7 Hz),
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-586,88 (m, 1), 700 (ddd,l,J = 1, 3, 2), 7,36 = 8 Hz), 9,28 (s, (intensidade relativa) 329 (M++H, C18H16FN2°3: C' 66,°4, η, 4,93, N, 5,44, N, 8,46.
Hz), 7,10 (m, 4) , 7,24 (m, 1) ppm; espectro de massa m/e 100). Análise calculada para 8,56; encontrado: C, 66,30, H,
Exemplo 57
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-(4-fluorofenoxi)-2-furill-3-butin-2-illureia o F-θ- OH
02N o CHO NíH/dmf 0 (y CHO . PhjPCB^
2. 2 eq nBuLi
LDA/C^CHO 0 CJ^-rOH ch3
C.P.H.A./ DIAD / PljP/THF
O^OPh
N-nOPIi
(a) 5-(4-fluorofenoxi)-2-furfuraldeído:
A uma suspensão agitada de hidreto de sódio, lavado com pentano, a 80% (5,3 g, 177 mmole) em THF (200 ml) sob árgon, adicionou-se p-fluorofenol (19,9 g, 177 mmole), na forma de sólido, em pequenas porções. Após a libertação de gás ter terminado removeu-se o THF no evaporador rotativo. Redissolveu-se o fenóxido em bruto em DMF (200 ml) e arrefeceu-se até ~ 0°C; a esta mistura
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-59agitada adicionou-se 5-nitrofurfuraldeído (25 g, 177 mmole) na forma de uma solução de DMF (50 ml), através de um funil de adição. Durante a adição a mistura reaccional tornou-se muito espessa, requerendo a adição de mais DMF (150 ml), remoção do banho de gelo e agitação forte. Continuou-se depois a adição à mistura reaccional agitada no banho de gelo. Após a adição, agitou-se a mistura reaccional durante 0,5 h e adicionou-se a água-gelo. Extractou-se a mistura com éter (200 ml x 8), lavaram-se as fases de éter, combinadas, com solução de NaOH a 10% (3 x 100 ml) e com água (3 x 100 ml), e secaram-se (MgSO4). Concentrou-se a mistura e dissolveu-se o sólido resultante em acetato de etilo, tratou-se com carvão descorante, filtrou-se e concentrou-se. 0 sólido obtido foi recristalizado em éter/hexano obtendo-se 25 g (68%) do aldeído desejado na forma de um óleo ligeiramente amarelo.
(b) 2-[5—(4 —fluorofenoxi)-2-furil]-l,l-dibromoeteno: Combinaram-se tetrabrometo de carbono (100,73 g, 303 mmole), pó de zinco (19,84 g, 303 mmole) e trifenilfosfina (79,56 g, 303 mmole) em CH2C12 (700 ml) e agitou-se de um dia para o outro sob uma atmosfera de árgon. À suspensão resultante adicionou-se uma solução do aldeído (25 g, 121 mmole) em CH2C12 (100 ml) e agitou-se durante 2 h à temperatura ambiente. À mistura agitada adicionou-se um volume duplo de pentano (1600 ml) e, após uma agitação adicional decantou-se a fase de pentano/CH2Cl2· Filtrou-se a solução de pentano/CH2Cl2 através de uma coluna curta de silica gel, com uma camada de celite no topo. Concentrou-se o filtrado obtendo-se 43 g (98% da dibromoolefina na forma de um óleo amarelo.
(c) 2-[5-(4-fluorofenoxi)-2-furi1]etino:
A uma solução agitada da dibromoolefina (23,1 g, 63,81 mmole) em THF (200 ml), a -78°C, sob árgon, adicionou-se n-butil-lítio (51,0 ml, 127,62 mmole, 2,5 M em hexanos). Agitou-se a mistura reaccional durante 0,5 h a -78°C. À mistura reaccional fria adicionou-se cloreto de amónio aquoso; removeu-se o banho de gelo e deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente. Removeu-se a maior parte do THF no evaporador rotativo. A mistura resultante sofreu partição entre água e éter. Secaram-se as fases do éter combinadas (MgSO4) e concentraram-se. Purifiaf
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60cou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash” (SiO2) por eluição com 100% de hexanos, obtendo-se 6,5 g (50%) do acetileno puro.
(d) 4-[5-(4-fluorofenoxi)-2-furil]-3-butino-2-ol:
Gerou-se LDA pela adição de n-butil-lítio (14, 2 ml, 35,4 mmole, 2,5 M em hexanos) a uma solução agitada de di-isopropilamina (3,58 g, 35,4 mmole) em THF (100 ml) a -78°C. Aqueceu-se a solução até -5°C (gelo/metanol) e agitou-se durante 0,5 h. A esta solução agitada adicionou-se o acetileno (6,5 g, 32,2 mmole), obtido anteriormente, na forma de uma solução de THF, através de uma seringa. Agitou-se a mistura reaccional durante 0,5 h e adicionou-se acetaldeído (3,11 g, 70,8 mmole), através de uma seringa, removeu-se o banho de gelo e aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Adicionou-se água e removeu-se a maior parte do THF no evaporador rotativo. A mistura resultante sofreu partição entre água e acetato de etilo. Secaram-se as fases de acetato de etilo combinadas (MgSO4) e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash (Sio2) por eluição com 30% de éter/hexanos obtendo-se 6,39 g (81%) do álcool desejado na forma de um óleo ligeiramente amarelo. Recuperaram-se também 0,45 g (10%) do acetileno de partida, p.f. (éter/hexanos): 56-57,5°C. RMN-H1 (300 MHz, CDC13) δ TMS: 1,54 (d,J= 7 Hz, 3H), 1,88 (d,J=6Hz, ÍH), 4,75 (m, ÍH), 5,47 (d,J=4Hz, ÍH), 6,53 (d,J=4 Hz, ÍH), 7,04 (m,4H),. EM (DCI-NH3) m/e, 247 (M+l), 229.
(e) N,O-Bis(carbofenoxi)-N-{4-[5-(4-fluorofenoxi)-2-furil]-3-butin-2-il}hidroxilamina:
A uma solução agitada do álcool obtida anteriormente (6,39 g, 25,98 mmole, 1,0 eq.), de bis-N,0-carbofenoxi-hidroxilamina (7,80 g, 28,57 mmole, 1,1 eq.) e de trifenilfosfina (8,17 g, 31,17 mmole, 1,2 eq) em THF ( 100 ml), a 0°C, adicionou-se uma solução de azodicarboxilato de di-isopropilo (6,30 g, 31,17 mmole, 1,2 eq.) em THF (25 ml) através de um funil de adição. Agitou-se a mistura reaccional durante 0,5 h à temperatura ambiente e concentrou-se. Dissolveu-se a mistura reaccional em bruto numa quantidade mínima de CH2C12, carregou-se numa coluna flash
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(SiO2) e eluíu-se com CH2C12. Combinaram-se as fracções contendo produto e concentraram-se. Purificou-se o resíduo resultante por uma segunda cromatografia em coluna por eluição com 50% de CH2Cl2/hexanos, obtendo-se 7,7 g (59%) do produto desejado na forma de um óleo amarelo espesso.
(f) Colocou-se o derivado de bis-carbofenoxi-hidroxilamina (7,50 g, 14,97 mmole), obtido anteriormente, num recipiente com tampa de rosca com um anel tórico de teflon. Condensou-se amoníaco líquido (-10-15 ml) usando um dedo frio (gelo seco/acetona) no recipiente reaccional arrefecido (também a -78eC). Fechou-se o recipiente e removeu-se o banho de gelo, e deixou-se a mistura reaccional sob agitação/repouso de um dia para o outro à temperatura ambiente. Depois, arrefeceu-se de novo o recipiente até -78°C, abriu-se, removeu-se o banho de gelo e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e deixou-se evaporar o amoníaco. Dissolveu-se o resíduo em bruto em -15% de MeOH/CL2Cl2 e fez-se passar através de uma coluna de sílica curta. Combinaram-se as fracções contendo o produto, concentraram-se e trituraram-se (para remover o fenol) com éter: hexano 1:1 (2x) obtendo-se 2,6 g da N-hidroxi-ureia, na forma de um sólido amarelo. Por recristalização em acetato de etilo/hexanos obtiveram-se 2,3 g do composto do título na forma de um sólido esbranquiçado. Combinaram-se as águas-mães e as lavagens de éter/hexano da trituração de fenol, concentraram-se e cromatografaram-se com 5% de MeOH/CH2Cl2, e recristalizou-se o sólido resultante obtendo-se mais 0,3 g do composto do título. Rendimento total 2,6 g (57%). p.f. 148-150°C (decomp.) RMN-H1 (300 MHZ, DMSO-d6) & TMS: 1,34 (d,J= 7Hz, 3H),5,13 (q,J=7Hz, ÍH), 5,76 (d,J=3Hz, ÍH), 6,56 (bs, 2H), 6,74 (d,J=3Hz, ÍH), 7,13-7,30 (m,4H), 9,37 (s,lH). EM (DCI-NH3) m/e, 305 (M+l), 289, 229. Análise calculada para C15H13FN2O4 : C, 59,21; H, 4,31; N, 9,21,. Encontrado: C, 59,09 ; H, 4,32 ; N, 9,15.
Exemplo 58
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4— f5-fenoxi-2-furil)-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-
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4824.PG.01 mento do Exemplo 57 usando fenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 150°C (decomp.) RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) S TMS: 1,34 (d,J= 7Hz, 3H), 5,13 (q,J=7Hz, ÍH), 5,32 (d,J=3Hz, ÍH), 6,56 (fos, 2H), 6,75 (d,J=3Hz, ÍH), 7,10 (m, 2H), 7,21 (m,lH), 7,43 (m,2H), 9,37 (S,1H). EM (DCI-NH3) m/e,309 (M+NH4)+, 287 (M+l)+, 269, 211.
Exemplo 59
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(5-tiofenoxi-2-furil)-3-butin-2-illureia (a) 5-(tiofenoxi)-2-furfuraldeído:
A uma solução agitada, a 0°C, de tiofenol (12,1 g, 109 mmole) e de 5-nitrofurfuraldeído (14,0 g, 99,3 mmole) em acetona (100 ml), adicionou-se carbonato de potássio em pó (15,1 g, 109 mmole). Agitou-se a mistura reaccional durante 0,5 h a 0’C e durante lha temperatura ambiente. Adicionaram-se mais 5,0 g de carbonato de potássio e agitou-se a mistura durante 1,5 h à temperatura ambiente. Depois, filtrou-se a mistura reaccional, lavou-se com éter e concentraram-se os filtrados conbinados. Dissolveu-se o resíduo resultante em éter (250 ml), lavou-se com água (1 x 100 ml) e com salmoura (1 x 100 ml), secou-se (MgSO4) e concentrou-se. Por purificação por cromatografia em coluna (SiO2, por eluição com 10% de acetato de etilo/hexanos) obtiveram-se 17,7 g (88%) do aldeído desejado na forma de um líquido ligeiramente amarelo.
(b) 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 5-(tiofenoxi)-2-furfuraldeído em vez de 5-(4-fluorofenoxi)-2-furfuraldeído no passo (b). p.f. 165°C (decomp.) RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,35 (d,J=7Hz, 3H), 5,15 (q,J=7Hz, ÍH), 6,59 (bs, 2H), 6,88 (d,J=3Hz, ÍH), 7,02 (d,J= 3Hz, ÍH), 7,16-7,41 (m,4H), 9,41 (s,lH). EM (DCI-NH3) m/e, 320 (M+NH4)+, 303 (M+l)+, 227.
Exemplo 60
Preparação da N-Hidroxi-N-(3-Γ5-(4-fluorofenoxi)-2-furill-2-propiniljureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando formaldeído em vez de acetaldeído no
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passo (d), p.f. 149-151°C (decomp.) RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 4,34 (s, 2H), 5,26 (d,J=3Hz, ÍH), 6,58 (bs, 2H), 6,78 (d,J= 3HZ, ÍH), 7,14-7,32 (m,4H), 9,62 (S,1H). EM (DCI-NH3) m/e, 291 (M+1), 2,48.
Exemplo 61
Preparação da N-Hidroxi-N-í4-r5-f4-metoxifenoxi)-2-furil1-3-butin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 4-metoxifenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 151-153°C (decomp.) RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,34 (d,J=7Hz, 3H), 3,75 (s,3H), 5,12 (q,J=7Hz, ÍH), 5,61 (d,J=3Hz, ÍH), 6,57 (bs, 2H), 6,70 (d,J=3Hz, ÍH), 6,96 (m, 2H) , 7,09 (m, 2H), 9,47 (S,1H). EM (DCI-NH3) m/e, 334 (M+NH4)+, 317 (M+l)+, 274, 241.
Exemplo 62
Preparação da N-Hidroxi-N-f4-Γ5-(4-metilfenoxi)-2-furill-3-butin-2-iljureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 4-metilfenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 147-148°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,34 (d,J= 7Hz, 3H), 3,34 (s, 3H), 5,12 (q,J=7Hz, ÍH), 5,72 (d,J=3Hz, ÍH), 6,57 (bs, 2H), 6,73 (d,J=3Hz, ÍH), 7,01 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 9,37 (s,lH). EM (DCI-NH3) m/e, 301 (M+l)+, 283, 225.
Exemplo 63
Preparação da N-Hidroxi-N-r3-r3-(2-piridiniloxi)fenil1-2-propin-l-il1ureia composto do título foi preparado a partir do 3-[3-(2-piridiniloxi)fenil]-2-propin-l-ol] usando o processo da CPHA (Exemplo 57, parte e). p.f. 158-160oC; RMN-H1 (d6 Me2S0) 4,31 (s,2), 6,55 (bs,2), 7,08 (d, 1,J = 8 Hz), 7,15 (m, 3), 7,26 (td, 1,J = 1,8 Hz), 7,40 (dt, 1,J = 1,8 Hz), 7,88 (ddd, 1,J = 3, 8, 9 Hz), 8,18 (dm, 1,J = 5 Hz), 9,10 (s, 1) ppm? espectro de massa m/e (intensidade relativa) 301 (M++NH4,5), 284 (M++H, 10), 241 (60), 239 (60), 225 (100), 223 (100). Análise calculada para C15H13FN2O3:
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4824.PG.01
C, 63,59, H, 4,62, N, 14,83;
Encontrado: C, 63,36, H, 4,68, N,
14,61.
Exemplo 64
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ5-Γ3-(2-piridiniloxi)fenill-4-pentin-3-il1ureia
O composto do título foi preparado a partir do 3-[3-(2-piridiniloxi)fenil]-2-propin-l-ol] usando o processo da CPHA (Exemplo 57, parte e). p.f. 96-98°C; RMN-H1 (dg Me2SO) 0,91 (t, 3,J = 7 Hz), 1,70 (p, 2,J = 7 Hz), 4,84 (t, 1,J = 7 Hz), 6,49 (bs, 2), 7,12 (d, 1,J = 8 Hz), 7,10 (m, 3), 7,19 (td, 1,J = 1,8 Hz), 7,36 (t, 1,J = 8 Hz), 7,82 (ddd, 1,J = 2, 6, 8 Hz), 8,12 (dm, 1,J = 4 Hz), 9,23 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa 329 (M++NH4,5), 312 (M++H, 100), 269 (80), 253 (70). Análise calculada para C17H17N3O3: C, 65,57, H, 5,50, N, 13,49; encontrado: C, 65,58, H, 5,49, N, 13,52.
Exemplo 65
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-r3-(6-metoxipiridin-2-iloxi)fenil!-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado a partir do 3-[3-(6-metoxipiridin-2-iloxi)fenil]-2-propin-l-ol usando o processo da CPHA (Exemplo 57, parte e). p.f. 90-91°C; RMN-H1 (dg Me2SO) 1,35 (d, 3,J = 7 Hz), 3,68 (s, 3), 5,12 (q, 1,J = 7 Hz), 6,54 (m, 3), 7,16 (bd, 1,J = 10 HZ), 7,23 (bd, 1,J = 8 Hz), 7,41 (t, 1,J = 9 Hz), 7,76 (t, 1,J = 9 Hz), 9,32 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 345 (M++NH4, 5), 328 (M++H, 90), 3,12 (15), 285 (100), 269 (75) 267 (40). Análise calculada para c17h17N3°4; C> 62/37, 5,23, N, 12,83; encontrado: C, 62,05, H,
5,10, N, 12,68.
Exemplo 66
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-Γ3-(2-tiazoliloxi)fenill-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado a partir de 3-[3-(2-tiazoliloxi)fenil]-2-propin-l-ol usando o processo da CPHA (Exemplo 57, parte e). p.f. 118-119°C; RMN-H1 (dg Me2SO) 1,37 (d, 3,J = 7 Hz), 5,13 (q, 1,J = 7 Hz), 6,56 (bs, 2), 7,27 (d, 1,J = 4 Hz),
919
4824.PG.01 —65—
7,31 (d, 1,J = 4 Hz) 7,34 (m, 3), 7,46 (m, 1), 9,35 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 304 (M++H, 100). Análise calculada para C14H13O3S: C, 55,43, H, 4,32, N, 13,85; encontrado; C, 55,28, H, 4,38, N, 13,67.
Exemplo 67
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-Γ3-f6-metilpiridin-2-iloxi)fenil1-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado a partir do 3-[3-(6metilpiridin-2-iloxi)fenil]-2-propin-l-ol usando o processo da CPHA (Exemplo 57, parte e). p.f. 133-135°C; RMN-H1 (dg Me2SO) 1,36 (d, 3,J = 7 Hz), 2,32 (s, 3), 5,11 (q, 1,J = 7 Hz), 6,54 (bs, 2), 6,80 (d, 1,J = 8 Hz), 7,01 (d, 1,J = 8 Hz), 7,06 (m, 1), 7,10 (m, 1), 7,20 (bd, 1,J = 8 HZ), 7,39 (t, 1,J = 8 Hz), 7,74 (t, i,j = 8 Hz), 9,32 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 312 (M++H,100). Análise calculada para C17H17N3O3. C, 65,58, H, 5,51, N, 13,49; encontrado: C, 65,02, H, 5,52, N, 13,21.
Exemplo 68
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-Γ3-(6-cloropiridin-2-iloxi)fenil1-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado a partir do 3-(3-(6-cloropiridin-2-iloxi)fenil]-2-propin-l-ol usando o processo da CPHA (Exemplo 57, parte e). p.f. 121-122°C; RMN-H1 (dg Me2S0) 1,36 (d, 3,J = 7 HZ), 5,13 (q, 1,J = 7 Hz), 6,55 (bs, 2), 7,03 (d, 1,J = 8 Hz), 7,18 (m, 2), 7,28 (m, 2), 7,43 (bt, 1,J = 8 Hz), 7,91 (t, l,J = 8 Hz), 9,33 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 332 (M++H, 50), 256 (100). Análise calculada para C16H14C1N3°3: Q> 57,92, H/ 4,25, N, 12,66; encontrado: C, 57,82, H, 4,25, N, 12,58.
Exemplo 69
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-Γ3-(4-fluoro-3-metilfenoxi)fenil1-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado a partir do 3-[3-(4-fluoro-3-metilfenoxi)fenil]-2-propin-l-ol usando o processo da CPHA (Exemplo 57, parte e). p.f. 141-142°C; RMN-H1 (d6 Me2S0) 1,33 (d,
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-66A-·'·
y............yy' <w *
3,J = 7 HZ), 2,23 (d, 3,J = 2 Hz), 5,10 (q, 1,J = 7 Hz), 6,53 (bs, 2), 6,90 (m, 2), 7,00 (m, 2), 7,13 (dm, 1,J = 8 Hz), 7,18 (t, 1,J = 8 Hz), 7,36 (t, 1,J = 8 Hz) 9,32 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 346 (M++NH4, 100), 329 (M++H, 30), 303 (80). Análise calculada para C18H17FN2O3: C, 65,83, H, 5,22, N, 8,53; encontrado: C, 65,53, H, 5,22, N, 8,50.
Exemplo 70
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-Γ3-(3-fluoro-4-metilfenoxi)fenil1-3-butin-2-il1ureia
O composto do título foi preparado a partir do 3-[3-fluoro-4-metilfenoxi)fenil]-2-propin-l-ol usando o processo da CPHA (Exemplo 57, parte e). p.f. 128-130°C; RMN-H1 (dg Me2SO) 1,33 (d, 3,J = 7 Hz), 2,21 (d, 3,J = 2 Hz), 5,10 (q, 1,J = 7 Hz), 6,53 (bd, 2), 6,28 (dd, 1,J = 3,8 Hz), 6,90 (m, 2), 7,03 (dm, 1,J = 8 HZ), 7,16 (td, 1,J = 1,8 HZ), 7,30 (bt, 1,J = 8 Hz), 7,37 (t, 1,J = 8 Hz), 9,31 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 346 (M++NH4, 65), 329 (M++H, 65), 303 (65), 286 (100). Análise calculada para c18H17FN2O3: c, 65,83, H, 5,22, N, 8,53: encontrado: C, 66,01, H, 5,24, N, 8,50.
Exemplo 71
Preparação da N-Hidroxi-N-[4-r3-(4-metiltiofenoxi)fenill-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado a partir do 3-[3-(4-metiltiofenoxi)fenil]-2-propin-l-ol usando o processo da CPHA (Exemplo 57, parte e). p.f. 15O-151°C; RMN-H1 (dg Me2SO) 1,32 (d, 3,J = 7 Hz), 2,46 (s, 3), 5,08 (q, 1,J = 7 Hz), 6,53 (bs, 2), 6,87 (bs, 1), 7,00 (m, 3), 7,12 (bd, 1,J = 8 Hz), 7,30 (m, 3), 9,30 (s, 1) ppm; espectro de massa m/e (intensidade relativa) 343 (M++H, 25), 300 (25), 284 (70), 267 (100). Análise calculada para C18H18N2O3S: C, 63,13, H, 5,30, N, 8,18; encontrado: C, 62,87, H, 5,28, N, 8,10.
Exemplo 72
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-f4-trifluorometilfenoxi)-2-furil]-3-butin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedi72 919 / .....
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-67mento do Exemplo 57 usando 4-trifluorometilfenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 149-151°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,35 (d, J= 7Hz, 3H), 5,14 (q,J=7Hz, IH), 6,03 (d, J=3Hz, IH), 6,58 (bs, 2H), 6,82 (d,J=3Hz, IH), 7,28 (d, J=9Hz, 2H), 7,81 (d,J=9Hz, 2H), 9,39 (S,1H). EM (DCI-NH3) m/e, 372 (M+NH4)+, 355 (M+l)+, 279.
Exemplo 73
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-(2,4-difluorofenoxi)-2-furill-3-butin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 2,4-difluorofenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 126-128°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,34 (d,J= 7,5 Hz, 3H), 5,13 (q,J=7,5Hz, IH), 5,87 (d,J=4Hz, IH), 6,58 (bs, 2H), 6,76 (d,J=4Hz, IH), 6,99 (m,lH), 7,40 (m,lH), 7,50 (m,lH), 9,38 (s,lH). EM (DCI-NH3) m/e, 3,40 (M+NH4)+, 323 (M+l)+, 2,80, 247.
Exemplo 74
Preparação da N-Hidroxi-f4-r5-(3-metil-4-fluorofenoxi)-2-furill-3-butin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 3-metil-4-fluorofenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 131-132eC. RMN-H1 (300 MHZ, DMSO-d6) δ TMS: 1,34 (d,J= 7,5 Hz, 3H), 2,23 (d,J=2Hz, 3H), 5,12 (q, J=7,5 HZ, IH), 5,75 (d,J=4HZ, IH), 6,58 (bs, 2H), 6,74 (d,J=4Hz, IH), 6,98 (m, IH), 7,10 (m, IH), 7,19 (t,J=9Hz, 1HJ), 9,38 (S, IH). EM (DCI-NH3) m/e, 336 (M+NH4)+, 319 (M+l)+, 243.
Exemplo 75
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-(4-fluorofenoxi)-2-furil1-3-butin-2-metil-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando acetona em vez de acetaldeído no passo (d), p.f. 106-108°C (decomp.) RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,59 (s, 6H), 5,76 (d,J=4HZ, IH), 6,45 (bs, 2H), 6,68 (d,J=3Hz, IH), 7,13-7,31 (m,4H), 9,43 (S,1H). EM (DCI-HH3) m/e, 319 (M+l),
243.
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X
Exemplo 76
Preparação da r+1-N-Hidroxi-N-í4-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-3-butin-2-illureia (a) A uma solução do produto do Exemplo 43 (500 mg, 1,59 mmole), 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (394 mg, 1,91 mmole) e N-a-FMOC-L-fenilalanina (616 mg, 1,59 mmole) em CH2Cl2 (5 ml) adicionou-se um cristal de 4-N,N-dimetilaminopiridina, e agitou-se a mistura reaccional durante 18 h. Depois filtrou-se através de Celite, concentrou-se e cromatografou-se (sílica gel, 95:5 CH2Cl2:Et2O) o resíduo contendo uma mistura de diastereómeros. Combinaram-se as restantes fracções contendo uma mistura de dias-tereomeros e cromatografou-se de novo (sílica gel, 97,5:2,5 CH2Cl2:Et2O), obtendo-se um total de 199 mg do diastereómero menos polar, na forma de uma espuma branca e 119 mg do diastereómero mais polar na forma de uma espuma branca.
(b) Enantiómero [+] do Exemplo 43.
A uma solução de 195 mg (0,286 mmole) do diastereómero menos polar, obtido anteriormente, em metanol (2 ml), adicionou-se K2CO3 (39 mg), 0,286 mmole) e agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos. Depois, filtrou-se através de Celite e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo (sílica, gel, 97:3 Et2O:metanol) a que se seguiu uma cristalização em acetato de etilo/hexanos obtendo-se um sólido branco: p.f. 138,0-139,5°C; [a]D 22=+
39,00°; EM (M+H)+=315.
Exemplo 77
Preparação da r-1-N-Hidroxi-N-r4-r3-(4-fluorofenoxi)fenil1-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 76 usando o diastereómero mais polar do passo (a), obtendo-se o enantiómero [-] do Exemplo 43, na forma de um sólido branco: p.f. 137-138°C; [a]D 22= -39,88°; EM (M+H)+=315.
Exemplo 78
Preparação da Γ+1-N-Hidroxi-N-(4-Γ5-(4-fluorofenoxi)-2-furil]-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedi72 919
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-69mento do Exemplo 76 usando o produto do exemplo 57 em vez do produto do Exemplo 43 no passo (a) e o diastereómero menos polar obtido no passo (a) obtendo-se, no passo (b), um sólido branco: [a]D 25= +51,1° (C= 0,36, CH3OH).
Exemplo 79
Preparação da Γ-1-N-Hidroxi-N-<4-Γ5-(4-fluorofenoxi)-2-furil1-3-butin-2-il}ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 78 usando o diastereómero mais polar do passo (a), obtendo-se, no passo (b), um sólido branco: [a]p25= -48,5° (C= 0,24, CH3OH).
Exemplo 80
Preparação da N,O-bis(carbofenoxi)hidroxilamina (CPHA) cloroformato de fenilo HCL°H2NOH .NaHCO3/H2O
A uma solução agitada (1 1 de H20), a 0°C (banho de gelo), de bicarbonato de sódio (143 g, 170 mole), num balão Erlenmeyer de 4 1, adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamina (58,76 g, 0,85 mole). Após alguma formação de espuma, agitou-se a mistura reac-cional durante 0,5 h. À mistura reaccional fria, vigorosamente agitada, adicionou-se cloroformato de fenilo (400 g, 2,55 mole, 4 frascos de 100 g da Aldrich Chemical Company), directamente do frasco; seguindo-se, rapidamente, a adição de mais bicarbonato de sódio (214,5 g, 2,55 mole) em água (1,8 1); usaram-se mais 200 ml de água para enxaguar o resíduo de bicarbonato restante, que se adicionou à mistura reaccional. Agitou-se a mistura reaccional durante 0,5 h, removeu-se o banho de gelo e agitou-se durante 2 h à temperatura ambiente. Filtrou-se a suspensão resultante e lavou-se o sólido branco recolhido com água. Recolheu-se o sólido
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-70branco molhado resultante, suspendeu-se em hexanos (800 ml), filtrou-se de novo e recolheu-se; repetiram-se a suspensão em hexano e a filtração duas vezes mais. Dissolveu-se o sólido resultante em éter (800 ml), lavou-se com salmoura, secou-se (MgSO4) e concentrou-se, obtendo-se 200 g do derivado de hidroxilamina desejado na forma de um sólido branco. Dissolveu-se o material em 450 ml de éter, com aquecimento, e adicionaram-se hexanos (500 ml) continuando o aquecimento até se desenvolver alguma turvação. Adicionaram-se cristais de semente e o produto começou a cristalizar (precipitação); à medida que o sólido se formava adicionou-se mais hexano (até um volume total de 1,8 1) e deixou-se o balão em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois, arrefeceu-se a mistura até 5°C e recolheu-se o sólido branco, lavou-se com hexano e secou-se obtendo-se 175 g da N,0-bis(carbofenoxi)hidroxilamina (75%) na forma de um sólido cristalino branco, p.f. 80-82°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 7,16-7,14 (m, 10 Η), 12,35 (ÍH, bs). Análise calculada para C14H11NO5 : Cf 61'54'* H, 4,06; N, 5,13. Encontrado: C, 61,50; H, 4,14; N, 5,13.
Exemplo 81
Preparação da N-carbo-(4-nitrofenoxi)-O-carbometoxi-hidroxilamina
1. cloroformato de p-nitrofenilo
CH3
HCL° H2NOH--
2.cloroformato de metilo
A uma solução de 0,70 g (10 mmole) de hidrocloreto de hidroxilamina e 1,7 g (20 mmole) de bicarbonato de sódio em 10 ml de água, adicionou-se, gota a gota, com agitação rápida, durante dez minutos, uma solução de 2,0 g (10 mmole) de cloroformato de 4-nitrofenilo em 25 ml de éter. Após mais dez minutos adicionou-se 1 ml (13 mmole) de cloroformato de metilo seguindo-se 0,85 g (10 mmole) de bicarbonato de sódio sólido). Após agitação durante trinta minutos à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com 40 ml de salmoura, extraiu-se três vezes com porções
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-71de 50 ml de éter e secaram-se as fases orgânicas, combinadas, sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se obtendo-se 2,51 g do produto em bruto. Recristalizou-se o produto em bruto por dissolução numa mistura ebuliente de 100 ml de éter, 25 ml de hexano e THF suficiente para efectuar uma solução homogénea (ca. 10 ml). Aqueceu-se esta solução sob ebulição num banho de vapor mantendo o volume constante pela adição de hexano com uma pipeta. Quando se iniciou a cristalização, removeu-se o balão do calor, e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Filtraram-se os cristais resultantes, lavaram-se com hexano e secaram-se ao ar obtendo-se 1,7 g (66%) do composto do título: p.f. 130-131°C; RMN-H1 (300 MHZ, DMSO-d6) δ TMS: 3,92 (s, 3), 7,41 (d, 2,J= 8 HZ), 8,29 (d, 2,J = 8 Hz), 12,2 (bs, 1) ppm; IV (KBr) 3290, 1815, 1745, 1545, 1355, 1250, e 1215 cm-1.
Exemplo 82
Preparação da N,O-bis Γ fenoxi(tiocarbonil)1-hidroxilamina composto do título é preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 76 usando clorotionoformato de fenilo em vez de cloroformato de fenilo.
Exemplo 83
Preparação da Ν,O-bis Γcarbo-(4-clorofenoxi)1hidroxilamina composto do título é preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 76 usando cloroformato de 4-clorofenilo em vez de cloroformato de fenilo.
Exemplo 84
Preparação da N.O-bis Γcarbo-(4-metilfenoxi)1-hidroxilamina composto do título é preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 76 usando cloroformato de p-tolilo em vez de cloroformato de fenilo.
Exemplo 85
Preparação da N-carbo-Γ fenoxi(tiocarbonil)1-O-carbometoxi-hidroxilamina composto do título é preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 77 usando clorotionoformato de fenilo em vez de cloroformato de 4-nitrofenilo.
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Exemplo 86
Preparação da (N-carbofenoxi-O-carbo-terc-butoxi)hidroxilamina (PTBHA)
A uma mistura agitada de N-carbofenoxi-hidroxilamina (17,44 g, 0,0799 mole) e de dicarbonato de di-terc-butilo (17,74 g, 0,079 mole) em 75 ml de tetra-hidrofurano, adicionou-se, gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução aguosa de hidróxido de sódio (1 N, 80 ml). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante duas horas, período de tempo após o qual se diluiu a mistura com 200 ml de éter etílico e 100 ml de solução de salmoura. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com mais salmoura e, depois, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Removeram-se os últimos vestígios de solvente sob alto vácuo obtendo-se 18,74 g (93%) do produto em bruto na forma de um sólido branco. Por recristalização em éter/hexano obteve-se uma primeira colheita de 13 g de grandes placas, p.f. 62-64°C.
RMN-H1 (300 MHZ, DMSO-dg) δ TMS: 1,48 (s, 9H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,24-7,31 (m, IH), 7,39-7,47 (m, 2H), 11,83 (IH, bs).Análise calculada para C12H15NO5: C, 56,91; H, 5,97; N, 5,53. Encontrado: C, 56,80; H, 5,94; N, 5,52.
Exemplo 87
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-(2-fluorofenoxi)-2-furill-3-butin-2-il)ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 2-fluorofenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 143-144°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,34 (d,J= 7 Hz, 3H), 5,13 (q,J=7Hz, IH), 5,75 (d,J=4Hz, IH), 6,55 (bS, 2H), 6,73 (d,J=4Hz, IH), 7,25 (m, 3H) , 7,42 (m, IH), 9,37 (s, IH). EM (DCI-NH3) m/e, 322 (M+NH4)+, 305 (M+l)+, 262, 229. Análise calculada para C15H13FN2O4 : C, 59,21; H, 4,31; N, 9,21,. Encontrado: C, 59,13 ; H, 4,38; N, 9,36.
Exemplo 88
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-Γ5-(2,6-difluorofenoxi)-2-furil1-3-butin-2-ilϊureia composto do título foi preparado de acordo com o procedi72 919
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mento do Exemplo 57 usando 2,6-difluorofenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 161°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,33 (d,J= 7Hz, 3H), 5,12 (q,J=7Hz, ÍH), 5,61 (d,J=4Hz, ÍH), 6,70 (bs, 2H), 6,71 (d,J=4Hz, ÍH), 7,35 (m, 2H), 9,38 (s,lH). EM (DCI-NH3) m/e, 323 (M+l)+, 247, 154. Análise Calculada para C15H12F2N2O4 : C, 55,90; H, 3,75; N, 8,69. Encontrado: C, 56,25; H, 3,87; N, 850.
Exemplo 89
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-(3-fluorofenoxi)-2-furin-3-butin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 4-metoxifenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 140°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,33 (d,J= 7Hz, 3H), 5,13 (q,J=7Hz, ÍH), 5,92 (d,J=4Hz, ÍH), 6,56 (bs, 2H), 6,77 (d,J=4Hz, ÍH), 6,93 (dd, J=2Hz, 8Hz, ÍH), 7,05 (m, 2H), 7,45 (m, ÍH), 9,38 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 322 (M+NH4)+, 305 (M+l)+, 229. Análise Calculada para C15H13FN2O4 : C, 59,20; H, 4,30; N, 9,20. Encontrado: C, 58,85; H, 4,22; N, 9,07.
Exemplo 90
Preparação da N-Hidroxi-N-{4-r5-(2-metil-4-fluorofenoxi)-2-furil1-3-butin-2-iljureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 2-metil-4-fluorofenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 147°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,34 (d,J= 7Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 5,13 (q,J=7Hz, ÍH), 5,55 (d,J=4Hz, ÍH), 6,55 (bs, 2H), 6,70 (d,J=4HZ, ÍH), 7,07 (m, 2H), 7,21 (m, ÍH), 9,37 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 336 (M+NH4)+, 319 (M+l)+, 274, 243. Análise Calculada para C16H15FN204 : C, 60,37; H, 4,75; N, 8,80. Encontrado: C, 60,12; H, 4,88; N, 8,91.
Exemplo 91
Preparação da N-Hidroxi-N-Í4-Γ5-Γ2,4-difluorofenoxi)-2-furil1-3-butin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 2,4-difluorofenol em vez de p-fluoro-
-7472 919
4824.PG.01 fenol no passo (a), p.f. 145-150°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,34 (d,J= 7Hz, 3H), 5,13 (q,J=7Hz, ÍH), 5,70 (d,J=4Hz, ÍH), 6,58 (bs, 2H), 6,74 (d,J=4Hz, ÍH), 7,15 (m, ÍH), 7,37-7,58 (m, 2H), 9,38 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 340 (M+NH4)+, 323 (M+l)+, 280, 247.
Exemplo 92
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-(2.4-diclorofenoxi)-2-furil1-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 2,4-diclorofenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 162°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,34 (d,J= 7Hz , 3H), 5,13 (q,J=7Hz, ÍH), 5,81 (d,J=4Hz, ÍH), 6,57 (bs, 2H), 6,76 (d,J=4Hz, ÍH), 7,26 (d,J=9Hz, ÍH), 7,48 (dd, J=3Hz,9Hz, ÍH), 7,82 (d,J=3Hz, ÍH) , 9,38 (s, ÍH) . EM (DCI-NH3) m/e, 372 (M+NH4)+, 355 (M+l)+, 312, 281. Análise Calculada para C15H12C12N2O4 : C, 50,73; H, 3,41; N, 7,89. Encontrado: C, 51,06; H, 3,55; N, 7,78.
Exemplo 93
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-Γ5-(4-clorofenoxi)-2-furil1-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 4-clorofenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 170°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,34 (d,J= 7Hz, 3H), 5,13 (q,J=7Hz, ÍH), 5,87 (d,J=3Hz, ÍH), 6,58 (bs, 2H), 6,77 (d,J=3Hz, ÍH), 7,15 (m, 2H), 7,48 (m, 2H) , 9,38 (S, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 338 (M+NH4)+, 321 (M+l)+, 2,78, 2,45.
Exemplo 94
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-(4-bromofenoxi)-2-furil]-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 4-bromofenol em vez de p-fluorofenol, no passo (a), e usando litio-di-isopropilamida em vez de n-butil-lítio para a conversão do dibrometo de vinilo no acetileno, no passo (C). p.f. 163°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS:
919
4824.PG.01
1,34 (d,J= 7Hz, 3H), 5,13 (q,J=7Hz, ÍH), 5,38 (d,J=4Hz, ÍH), 6,57 (bs, 2H), 6,77 (d,J=4Hz, ÍH), 7,09 (m, 2H), 7,61 (ro, 2H), 9,37 (S, ÍH). EM (DCI-NH3) ro/e, 382 (M+NH4)+, 365 (M+l)+, 322, 291. Análise Calculada para C15H13BrN2O4 : C, 49,34; H, 3,59; N, 7,67. Encontrado: C, 48,95; H, 3,66; N, 7,58.
Exemplo 95
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-(4-fenoxifenoxi)-2-furil1-3-butin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 4-fenoxifenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 130-133°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-D6) δ TMS: 1,35 (d,J= 7Hz, 3H), 5,13 (q,J=7Hz, ÍH), 5,78 (d,J=3HZ, ÍH), 6,58 (bs, 2H), 6,75 (d,J=3Hz, ÍH), 6,98-7,19 (m, 7H), 7,39. (m, 2H), 9,38 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 396 (M+NH4)+, 379 (M+l)+ 336, 303. Análise Calculada para C21H18N2O5: C, 66,66; H, 4,79; N, 7,40. Encontrado: C, 66,27; H, 5,44; N, 6,92.
Exemplo 96
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-(3-fenoxifenoxi)-2-furil]-3-butin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 usando 3-fenoxifenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 126-127°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,34 (d,J=7Hz, 3H), 5,13 (q,J=7Hz, ÍH), 5,88 (d,J=3Hz, ÍH) 6,58 (bs, 2H), 6,72 (m, ÍH), 6,75 (d,J=3Hz, ÍH), 6,81 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,20 (m, ÍH), 7,42 (m, 3H), 9,38 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 396 (M+NH4)+, 379 (M+l)+, 303. Análise Calculada para C21Ii18N2°5 : C' 66/66? 4,79; N, 7,40. Encontrado: C, 66,46; H,
4,74; N, 7,36.
Exemplo 97
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-(4-n-butoxifenoxi)-2-furil1-3-butin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 4-n-butoxifenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 128-129°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 0,93 (t,J= 7,5Hz, 3H), 1,34 (d,J= 7Hz, 3H), 1,43 (m, 2H),
-7672 919
4824.PG.01
1,86 (m, 2H), 3,94 (t,J=7Hz, 3H), 5,12 (q,J=7Hz, IH), 5,61 (d,J=3Hz, IH), 6,56 (bs, 2H), 6,70 (d,J=3Hz, IH), 6,95 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 9,36 (s, IH). EM (DCI-NH3) m/e, 376 (M+NH4)+, 359 (M+l)+, 316, 283.
Exemplo 98
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-f 4-fenilfenoxi)-2-furin-3-butin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 4-fenilfenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 165°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,34 (d,J= 7HZ, 3H), 5,14 (q,J=7Hz, IH), 5,89 (d,J=4Hz, IH), 6,57 (bs, 2H), 6,78 (d,J=3Hz, IH), 7,19 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,47 (rn, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 9,38 (s, IH). EM (DCI-NH3) m/e, 380 (M+NH4)+, 363 (M+l)+, 287. Análise Calculada para ^21^18^2°4 : 69,60; H, 5,01; N, 7,73. Encontrado: C, 69,58; H,
5,08; N, 7,75.
Exemplo 99
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-(4-n-butilfenoxi)-2-furill-3-butin-2-il1ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 4-n-butilfenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 116-118°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 0,89 (t,J=7,5Hz, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,34 (d,J=7Hz, 3H), 1,53 (m, 2H, 2,56 (t,J=7,5Hz, 3H), 5,12 (q, J=7Hz, IH), 5,76 (d,J=4Hz, IH), 6,57 (bs, 2H), 6,74 (d,J=4Hz, IH), 7,01 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 9,37 (S, IH). MS (DCI-NH3) m/e, 360 (M+NH4)+, 343 (M+l)+, 300, 267. Análise Calculada para ci9H22N2°4 : C' 66,65; H, 6,48; N, 8,18. Encontrado: C, 66,70; H, 6,49; N, 8,23.
Exemplo 100
Preparação da N-Hidroxi-N-f4-r5-(4-t-butilfenoxi)-2-furil1-3-butin-2-il)ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 4-t-butilfenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 144-145°C. RMN-H1 (300 MHZ, DMSO-d6) δ TMS: 1,28 (S, 9H), 1,34 (d,J= 7Hz, 3H), 5,13 (q,J=7Hz, IH), 5,78 (d,J= . - I I Ι·Ι··Ι '
919
4824.PG.01
-774Hz, ÍH), 6,57 (bs, 2H), 6,74 (d, J=4Hz, ÍH), 7,02 (m, 2H), 7,43 (rn, 2H), 9,37 (S, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 360 (M+NH4)+, 343 (M+l)+ 300, 267.
Exemplo 101
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-(4-cianofenoxi)-2-furill-3-butin-2-il>ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 94 usando 4-cianofenol em vez de p-bromofenol. p.f. 164 (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,34 (d,J= 7,5Hz, 3H), 5,14 (q,J=7,5Hz, ÍH), 6,06 (d,J=3Hz, ÍH), 6,57 (bs, 2H), 6,82 (d,J=3Hz, ÍH), 7,26 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 9,38 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 329 (M+NH4)+, 3,12 (M+l)+, 236. Análise Calculda para c16H13N3o4 : c, 61,73; H, 4,21; N, 13,50. Encontrado: C, 61,48; H, 4,26; N, 13,39.
Exemplo 102
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-Γ5(3,4-metilenodioxifenoxi)-2-furil1-3-butin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 3,4-metilenodioxifenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 128-130°C (decomp.) RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,34 (d,J= 7Hz, 3H), 5,12 (q,J=7Hz, ÍH), 5,66 (d,J=4Hz, ÍH), 6,05 (s, 2H), 6,57 (bs, 2H), 6,58 (dd, ÍH), 6,71 (d,J=4Hz, ÍH), 6,86 (d,J=3Hz, ÍH), 6,92 (d,J=9Hz, ÍH), 9,37 (s, ÍH), EM (DCI-NH3) m/e, 348 (M+NH4)+, 331 (M+l)+, 288, 255.
Exemplo 103
Preparação da Ν-Hidroxi-N-(4-(5-(2-naftoxi)-2-furil1-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 2-naftol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 159°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz DMSO-d6) δ TMS:
1,34 (d,J= 7Hz, 3H), 5,14 (q,J=7HZ, ÍH), 5,90 (d,J=4Hz, ÍH), 6,57 (bs, 2H), 6,70 (d,J=4Hz, ÍH), 7,36 (dd, J=9Hz,3Hz, 1H), 7,46-7,58 (m, 3H), 7,94 (m, 2H), 8,02 (d,J=9Hz, ÍH), 9,37 (S, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 337 (M+l)+, 294, 261. Análise Calculada para
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4824.PG.01
-78c19H16n2°4 : C' 67,85; H, 4,79; N, 8,33. Encontrado; C, 67,87 ; H, 4,91; N, 8,30.
Exemplo 104
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-(2-cloro-3-íiidroxietil-4-fluorofenoxi)-2-furil]-3-butin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 2-cloro-4-fluorofenol em vez de p-fluorofenol no passo (a). Por tratamento da di-bromo-olefina obtida, deste modo, após o passo (b), com n-butil-lítio seguido de acetaldeído, obteve-se um diol como produto principal. Converteu-se este material pelo procedimento padrão obtendo-se o composto do título, p.f. 148-150°C (decomp.) RMN-H1 (300 MHZ, DMSO-d6) δ TMS: 1,34 (d,J= 7HZ , 3H), 1,47 (d,J= 7Hz, 3H), 5,12 (q,J=7Hz, ÍH), 5,27 (m, ÍH); 5,49 (d,J=5Hz, ÍH), 5,67 (d,J=4Hz, ÍH), 6,57 (bs, 2H) 6,73 (d,J=4Hz, ÍH), 7,24 (m, 2H), 9,38 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 400 (M+NH4)+, 383 (M+l)1, 357, 307. Análise Calculada para C17H16C1FN2O5 : C, 53,34; H, 4,21; N, 7,32. Encontrado: C, 53,15; H, 4,20; N, 7,38.
Exemplo 105
Preparação da N-Hidroxi-N-<4-r5-(4-(4-fluorofenilmetiljfenoxi)-2-furil1-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 4-fluorofenilmetilfenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f.145-147eC. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,33 (d,J= 7Hz, 3H), 3,93 (s, 2H), 5,12 (q,J=7Hz, ÍH), 5,27 (d,J=4Hz, ÍH), 6,58 (bs, 2H), 6,74 (d,J=3Hz, ÍH), 7,03 (rn, 2H), 7,12 (rn, 2H), 7,26 (m, 4H), 9,37 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 412 (M+NH4)+, 395 (M+l)+, 334, 319. Análise Calculada para c22h19fn2°4 ; c> 4,86; N, 7,10. Encontrado: C, 66,81;
H, 4,90; N, 7,04.
Exemplo 106
Preparação da N-Hidroxi-N-f4-(5-fenil-2-furil)-3-butin-2-il1-ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 5-fenilfurfural em vez de 5-(4-fluoro72 919
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,«*« fenoxi)furfural no passo (b). p.f. 163-164°C RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,39 (d,J= 7Hz, 3H), 5,29 (q,J=7Hz, IH), 6,60 (bs, 2H), 6,86 (d,J=4Hz, IH), 7,02 (d,J=4Hz, IH), 7,33 (m, IH) , 7,44 (Itl, 2H), 7,73 (m, 2H) , 9,43 (S, IH) . EM (DCI-NH3) m/e, 288 (M+NH4)+, 271 (M+l)+, 228, 195. Análise Calculada para C15H14N203 : C, 66,66; H, 5,22; N, 10,36. Encontrado: C, 66,22; H, 5,27; N, 10,28.
Exemplo 107
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(5-(fur-2-il)-2-furil)-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 5-(fur-2-il)furfural em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 154,5-156°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,38 (d,J= 7HZ, 3H), 5,18 (q,J=7Hz, IH), 6,59 (bs, 2H), 6,62 (m, IH), 6,72 (d,J=4Hz, IH), 6,80 (d,J=4Hz, IH), 6,85 (d,J=3Hz, IH), 7,77 (m, IH), 9,42 (s, IH). EM (DCI-NH3) m/e, 278 (M+NH4)+, 261 (M+l)1, 185. Análise Calculada para C13H12N2O4 : C, 60,00; H, 4,65; N, 10,76. Encontrado: C, 59,86; H, 4,50; N, 10,59.
Exemplo 108
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(5-(tien-2-ilj-2-tienil)-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 5-(tien-2-il)tiofeno-2-carboxaldeído em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 146,5-148°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,36 (d,J= 7,5Hz, 3H), 5,16 (q, J=7,5Hz, IH), 6,59 (bs, 2H), 7,10 (m, IH), 7,21 (m, 2H), 7,36 (m, IH), 7,56 (m, IH), 9,39 (s, IH). EM (DCI-NH3) m/e, 310 (M+NH4)+, 293 (M+l)+, 250, 217. Análise Calculada para C13H12N2O2S2 : C, 53,41; H, 4,14; N, 9,58. Encontrado: C, 52,96; H, 4,13; N, 9,31.
Exemplo 109
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-(5-(f4-fluorofenoxi)-fur-2-il)-3-butin-2-il1ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-
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-80mento do Exemplo 106 usando 5-([4-fluorofenoxi]fur-2-il)furfural em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 169-169,5°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHZ, DMSO-d6) δ TMS: 1,39 (d,J= 7Hz, 3H), 5,20 (q,J=7HZ,1H), 6,60 (bs, 2H), 6,90 (Μ, 3H), 7,09 (m, ÍH), 7,30 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 9,43 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 372 (M+NH4)+, 355 (M+l)+, 294, 279. Análise Calculada para C19H15FN2O4 : C, 64,40; H, 4,27; N, 7,91. Encontrado: C, 60,21; H, 3,90 ; N, 7,39.
Exemplo 110
Preparação da N-Hidroxi-N-[4-f4-bromo-2-furil)-3-butin-2-il1ureia
O composto do título foi obtido de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 4-bromofurfural em vez de 5-(4-fluorofenoxi) furfural no passo (b) e usando diisopropilamidto de lítio no passo (c) tal como se descreveu para o Exemplo 94. p.f. 100-102°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,36 (d,J= 7Hz, 3H), 5,26 (q,J=7HZ, ÍH), 6,58 (bs, 2H), 6,96 (s, ÍH), 7,93 (d,J=lHz, ÍH), 9,41 (S, ÍH). MS (DCI-NH3) m/e, 290 (M+NH4)+, 273 (M+l)+. Análise Calculada para CgH9BrN2O3 : C, 39,58; H, 3,32; N, 10,26. Encontrado: C, 38,08; H, 2,97; N, 9,82.
Exemplo 111
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-(3-tiofenoxi-2-furil)-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 3-(tiofenoxi)furfural em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 128-129eC (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSOd6) δ TMS: 1,36 (d,J= 7Hz, 3H), 5,16 (q,J=7Hz, ÍH), 6,59 (bs, 2H), 6,87 (d,J=lHz, ÍH), 7,21 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 8,04 (d,J=lHZ, ÍH), 9,41 (S, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 320 (M+NH4)+, 303 (M+l)1, 260, 229.
Exemplo 112
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-f2-tiofenoxi-2-furil)-3-butin-2-il]ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 2-(tiofenoxi)furfural em vez de 5-fenilfurfural. (óleo). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,32 (d,J= 7Hz, 3H), 5,15 (q,J=7Hz, ÍH), 6,57 (bs, 2H), 6,59 (d,J=3Hz, ÍH),
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-817,21-7,38 (m, 5H), 7,80 (d,J=3Hz, ÍH), 9,38 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 320 (M+NH4)+, 303 (M+l)+, 227. Análise Calculada para C15H14N2O3S : C, 59,59? H, 4,67; N, 9,26. Encontrado: C, 59,3 ; H, 4,88 ? N, 9,07.
Exemplo 113
Preparação da N-Hidroxi-N-(4— Γ2—(4-fluorofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il)ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 2-(4-fluorofenoxi)furfural em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 115-116°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,27 (d,J= 7Hz, 3H), 5,10 (q,J=7HZ, ÍH), 6,49 (d, J=3Hz, ÍH), 6,55 (bs, 2H), 7,09-7,25 (m, 4H), 7,64 (d,J=3Hz, ÍH),
9,34 (S, 1H). EM (DCI-NH3) m/e, 322 (M+NH4)+, 305 (M+l)+, 262, 229. Análise Calculada para CygHygF^O^ : C, 59,21? H, 4,31; N, 9,21. Encontrado: C, 58,38? H, 4,32; N, 9,08.
Exemplo 114
Preparação da N-Hidroxi-Ν-Γ4-(5-ί2-feniletinil)fur-2-il)-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 5-(2-feniletinil)furfural em vez de 5-fenilfurfural. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,35 (d,J= 7,5Hz, 3H), 5,17 (q,J=7,5Hz, ÍH), 6,61 (bs, 2H), 6,86 (d,J=4Hz, ÍH), 6,96 (d,J=4Hz, ÍH), 7,46 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 9,43 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 312 (M+NH4)+, 295 (M+l)+, 219. Análise Calculada para C17H14N2O3 : C, 69,38; H, 4,76? N, 9,52,. Encontrado: C, 67,48 ; H, 4,58 ; N, 9,27.
Exemplo 115
Preparação da N-Hidroxi-N-{4-r5-(2-metiltiofenoxi)-2-furil1-3-butin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 57 usando 4-(metilmercapto)fenol em vez de p-fluorofenol no passo (a), p.f. 140°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,33 (d,J= 7HZ, 3H), 2,47 (s, 3H), 5,13 (q,J=7Hz, ÍH), 5,73 (d,J=4Hz, ÍH), 6,56 (bs, 2H), 6,74 (d,J=4Hz, ÍH), 7,08 (m,
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2H) , 7,32 (m, 2H), 9,38 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 350 (M+NH4) + , 333 (M+l)+, 290, 257. Análise Calculada para C16H16N2O4S : C, 57,81; H, 4,85; N, 8,43. Encontrado: C, 57,53; H, 4,88; N, 8,34.
Exemplo 116
Preparação da N-Hidroxi-N-f4-Γ5-f3-piridiloxi)-2-furill-3-butin-2-il)ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 94 usando 3-hidroxipiridina em vez de 4-bromofenol no passo (a), p.f. 128°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS:
1,33 (d,J= 7Hz, 3H), 5,13 (q,J=7Hz, ÍH), 5,89 (d,J=4Hz, ÍH), 6,55 (bs, 2H), 6,77 (d,J=4Hz, 1H), 7,47 (m, ÍH), 7,61 (m, ÍH), 8,45 (dd,J=l,5Hz, 6Hz, ÍH), 8,49 (d,J=3Hz, ÍH), 9,39 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 288 (M+l)+, 201, 185. Análise Calculada para C14H13N3°4 : C' 58/53; H, 4,56; N, 14,62. Encontrado: C, 58,29; H, 4,49; N, 14,57.
Exemplo 117
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-(5-cloro-3-piridiloxi)-2-furil1-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 94 usando 5-cloro-3-hidroxipiridina em vez de 4-bromofenol no passo (a), p.f. 150°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,33 (d,J= 7HZ, 3H), 5,14 (q,J=7HZ, ÍH), 5,96 (d,J=5Hz, ÍH),
6,54 (bs, 2H), 6,77 (d,J=5Hz, ÍH), 7,88 (t,J=2HZ, ÍH), 8,47 (d,J= 2Hz, ÍH), 8,53 (d,J=2Hz, ÍH), 9,37 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 322 (M+l)**, 248, 114. Análise Calculada para C14H12C1N3O4 : C, 52,26; H, 3,76; N, 13,06. Encontrado: C, 51,71; H, 3,69; N, 12,83.
Exemplo 118
Preparação da N-Hidroxi-N-f4-r5-(6-metil-3-piridiloxi)-2-furill-3-butin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento_do Exemplo 94 usando 6-metil-3-hidroxipiridina em vez de 4-bromofenol no passo (a), p.f. 149°C. RMN-H1 (300 MHZ, DMSO-d6) tf TMS: 1,33 (d,J= 7ΗΖ, 3H), 2,46 (s, 3H), 5,12 (q,J=7HZ, ÍH), 5,80 (d,J=4Hz, ÍH), 6,55 (bs, 2H), 6,75 (d,J=4Hz, ÍH), 7,32 (d,J=8HZ, ÍH), 7,50 (dd,J=3Hz, 8HZ, ÍH), 8,33 (d,J=3Hz, ÍH), 9,36 (s, ÍH).
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-83EM (DCI-NHg) m/e, 302 (M+l)’, 259, 226. Análise Calculada para C15H15N3°4 : c' 59ιΊ9> H, 5,02; N, 13,94. Encontrado: C, 57,56;
H, 4,58; N, 13,37.
Exemplo 119
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-(2-mercaptopiridil)-2-furill-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 94 usando 2-mercaptopiridina em vez de 4-bromo-fenol no passo (a), p.f. 145°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS:
I, 36 (d,J=7Hz, 3H), 5,17 (q,J=7Hz, ÍH), 6,60 (bs, 2H), 6,91 (d,J=4Hz, ÍH), 6,96 (m, ÍH), 7,09 (d,J=4Hz, ÍH), 7,22 (m, ÍH), 7,73 (m, ÍH), 8,42 (m, ÍH), 9,41 (s, ÍH). EM (DCI-NHg) m/e, 321 (M+NH4)+, 304 (M+l)+, 261. Análise Calculada para C14H13N3O3S : C, 55,43; H, 4,31; N, 13,85. Encontrado: C, 55,44; H, 4,36; N, 14,55.
Exemplo 120
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(5-n-butoxifur-2-il)-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 5-n-butoxifurfural em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 132°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 0,91 (t,J=7,5Hz, 3H), 1,33 (d,J= 7Hz, 3H), 1,37 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 4,06 (t,J=7Hz, 2H), 5,11 (q,J=7Hz, ÍH), 5,38 (d,J=3Hz, ÍH),
6,54 (bs, 2H), 6,62 (d,J=3Hz, ÍH), 9,34 (s, ÍH). EM (DCI-NHg) m/e, 267 (M+l)+, 191, 150.
Exemplo 121
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(5-metoxifur-2-il)-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 5-(metoxi)furfural em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 131°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,33 (d,J= 7Hz, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,11 (q,J=7Hz, ÍH), 5,39 (d,J=4Hz, ÍH),
6,55 (bs, 2H), 6,63 (d,J=4Hz, ÍH), 9,34 (s, ÍH). EM (DCI-NHg) m/e, 242 (M+NH4)+, 225 (M+l)+, 149. Análise Calculada para c10h12n2°4 : C' 53,55; H, 5,39; N, 12,49. Encontrado: C, 53,31;
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Η, 5,45; Ν, 12,48.
Exemplo 122
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(5-metoxitien-2-il)-3-butin-2-il]ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 5-(metoxi)tiofeno-2-carboxaldeído em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 132-133°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 TMS: 1,33 (d,J=7HZ, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,10 (q,J=7Hz, ÍH), 6,23 (d,J=5Hz, ÍH), 6,53 (bs, 2H), 6,92 (d,J=5Hz, ÍH), 9,32 (S, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 258 (M+NH4)+, 241 (M+l)+, 198, 165. Análise Calculada para C^qH^^C^S : C, 49,98; H, 5,04; N, 11,66. Encontrado: C, 50,14; H, 5,08; N, 11,71.
Exemplo 123
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(5-tiofenoxitien-2-il)-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 5-(tiofenoxi)furfural em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 144-145°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 TMS: 1,34 (d,J= 7Hz, 3H), 5,14 (q,J=7Hz, ÍH), 6,58 (bs, 2H) , 7,30 (m, 7H), 9,40 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 319 (M+l)+, 258, 243. Análise Calculada para C15H14N2O2S2: C, 56,57; H, 4,42; N, 8,80. Encontrado: C, 56,51; H, 4,39; N, 8,77.
Exemplo 124
Preparação da Ν-Hidroxi-N-(4-(5-(4-fluorotiofenoxi)-2-tienil1-3-butin-2-il)ureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 5-(4-fluorotiofenoxi)furfural em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 149-150“C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,34 (d,J= 7Hz, 3H), 5,14 (q,J=7Hz, ÍH), 6,58 (bs, 2H), 7,28 (m, 6H), 9,37 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 354 (M+NH4)+, 337 (M+l)+, 276, 261. Análise Calculado para C15H13FN2O2S2 : C, 53,55; H, 3,89; N, 8,33. Encontrado: C, 53,45, H, 3,87; N, 8,23.
J
-8572 919
4824.PG.01
Exemplo 125
Preparação da N-Hidroxi-N-f4-T5-f4-fluorofenoxi)-2-tienil1-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 5-(4-fluorofenoxi)tiofeno-2-carboxaldeído em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 149-150°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) 6 TMS: 1,33 (d,J= 7HZ, 3H), 5,10 (q,J=7Hz, ÍH), 6,54 (bs, 2H), 6,57 (d,J=5Hz, ÍH), 7,04 (d,J=5Hz, ÍH), 7,25 (m, 4H),
9,33 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 338(M+NH4)+, 321 (M+l)+, 245. Análise Calculada para C15H13FN2O3S : C, 56,23; H, 4,09; N, 8,75. Encontrado: C, 56,22; H, 4,14; N, 8,67.
Exemplo 126
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r5-(4-metoxifenoxi1-2-tienin-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 5-(4-metoxifenoxi)tiofeno-2-carboxaldeído em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 137-138°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,33 (d,J= 7Hz, 3H), 3,77 (s, 3H), 5,10 (q,J=7Hz, ÍH), 6,46 (d,J=5HZ, ÍH), 6,54 (bs, 2H), 6,96 (m, 2H) , 7,00 (d,J=5Hz, ÍH), 7,13 (m, 2H), 9,32 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 333 (M+l)+, 290, 257. Análise Calculada para C16H16N2O4S : C, 57,81; H, 4,85; N, 8,43. Encontrado: C, 57,67; H, 4,90; N, 8,15.
Exemplo 127
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-r4-(4-fluorofenoxi)tien-2-il1-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 4-(4-fluorofenoxi)tiofeno-2-carboxaldeído em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 145°C (decornp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,33 (d,J= 7Hz, 3H), 5,13 (q,J=7Hz, ÍH), 6,58 (bs, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,22 (m, 3H), 9,39 (S, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 338 (M+NH4)+, 321 (M+l)+.
919
4824.PG.01
J
Exemplo 128
Preparação da N-Hidroxi-N-<4-r5-bromo-2-tienil1-3-butin-2-il)~ ureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 110 usando 5-bromotiofeno-2-carboxaldeído em vez de 4-bromofurfural. p.f. 142-145°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 TMS: 1,35 (d,J=7Hz, 3H), 5,14 (q,J=7Hz, IH), 6,58 (bs, 2H), 7,11 (d,J=4Hz, IH), 7,19 (d,J=4Hz, IH), 9,39 (s, IH). EM (DCI-NH3) m/e, 306 (M+NH4)+, 389 (M+l)+, 273, 230.
Exemplo 129
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-f 3-(2-f eniletiniDf enil )-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 3-(2-feniletinil)benzaldeído em vez de 5-fenilfurfural. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 TMS: 1,37 (d,J= 7Hz, 3H), 5,15 (q,J=7Hz, IH), 6,57 (bs, 2H), 7,44 (m, 5H,) 7,57 (m, 4H), 9,35 (S, IH). EM (DCI-NH3) m/e, 322 (M+NH4)+, 305 (M+l)+, 246. Análise Calculada para C19H16N2O2 : C, 75,00; H, 5,26; N, 9,21. Encontrado: C, 74,16; H, 5,38; N, 9,14.
Exemplo 130
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-f3-(2-tieniloxi)fenil)-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 3-(2-tieniloxi)benzaldeído em vez de 5-fenilfurfural. p.f.110-112°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) 8 TMS:
1.34 (d,J= 7Hz, 3H), 5,12 (q,J=7Hz, IH), 6,55 (bs, 2H), 6,73 (m, IH), 6,91 (m, IH), 7,02 (m, IH), 7,10-7,19 (m, 3H), 7,38 (m, IH),
9.34 (S, IH). EM (DCI-NH3) m/e, 320 (M+NH4)+, 303 (M+l)+, 242. Análise Calculada para C15H-l4N2O3S : C, 59,59; H, 4,67; N, 9,26. Encontrado: C, 59,39; Η, 4,67; N, 9,20.
Exemplo 131
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(3-(3-tieniloxi)fenil)-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedi72 919
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mento do Exemplo 106 usando 3-(3-tieniloxi)benzaldeído em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 93-95°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS:
1,34 (d,J= 7HZ, 3H), 5,11 (q,J=7Hz, IH), 6,56 (bs, 2H), 6,94 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,13 (m, IH), 7,36 (t,J=8Hz, IH), 7,60 (m, IH), 9,33 (S, IH). EM (DCI-NH3) m/e, 320 (M+NH4)+, 303 (M+l)+, 242. Análise Calculada para C15Hi4N2O3S : C, 59,59; H, 4,67; N, 9,26. Encontrado: C, 59,58; H, 4,63; N, 9,15.
Exemplo 132
Preparação de N-Hidroxi-N-r4-(3-(2-(2-piridil)etenil)fenil-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 3-(2-[2-piridil]etenil)benzaldeído em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 122-126°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) 5 TMS: 1,39 (d,J=7Hz, 3H), 5,16 (q,J=7Hz, IH), 6,57 (bs, 2H) , 7,24-7,44 (m, 4H), 7,53-7,72 (m, 4H), 7,80 (m, IH), 8,58 (m, IH), 9,36 (s, IH). EM (DCI-NH3) m/e, 308 (M+l)+, 249. Análise Calculada para θιθΒΐ7^3θ2 · C, 70,34; H, 5,57; N, 13,67. Encontrado: C, 69,90; H, 5,60; N, 13,60.
Exemplo 133
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(3-(2-furil)fenil)-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 3-(2-furil)benzaldeído em vez de 5-fenilfurfural p.f. 157,5-159°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,38 (d,J= 7Hz, 3H), 5,15 (q,J=7Hz, IH), 6,57 (bs, 2H), 6,61 (m, IH), 7,05 (m, IH), 7,30 (m, IH), 7,42 (m, IH, 7,70 (m, 2H), 7,77 (m, IH), 9,47 (S, IH). EM (DCI-NH3) m/e, 288 (M+NH4)+, 271 (M+l)+, 212. Análise Calculada para C15H14N2O3 : C, 66,66; H, 5,22; N, 10,36. Encontrado: C, 63,87; H, 5,13; N, 10,07.
Exemplo 134
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(3-(l-benzoxazoliloxi)fenil)-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedi72 919
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J „7.
-88— ,Z;‘ mento do Exemplo 106 usando 3-(l-benzoxazolil)benzaldeído em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 136-143°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,37 (d,J= 7Hz, 3H), 5,16 (q,J=7Hz, ÍH), 6,57 (bs, 2H), 7,26-7,43 (m, 3H), 7,49-7,69 (m, 5H), 9,37 (s, ÍH) . EM (DCI-NH3) m/e, 355 (M+NH4)+, 338 (M+l)+, 295. Análise Calculada para CigH15N3O4 : C, 64,09? H, 4,48? N, 12,46. Encontrado: C, 64,10? H, 4,66? N, 12,30.
Exemplo 135
Preparação da N-Hidroxi-N-[4-(3-(3-piridiloxi)-6-metoxifenil)-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 110 usando 3-(3-{3-piridiloxi}-6-metoxi)benzaldeído em vez de 4-bromofurfural. p.f. 153-154°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,33 (d,J= 7HZ, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,13 (q,J=7HZ, ÍH), 6,52 (bs, 2H), 7,08 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 8,32 (m, 2H), 9,28 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 328 (M+l)+, 285, 269. Análise Calculada para C17H17N3O4 : C, 62,37? H, 5,23? N, 12,84. Encontrado: C, 62,04? H, 5,30? N, 12,59.
Exemplo 136
Preparação da N-Hidroxi-N-[4-(3-(4-fluorofenoxi)-6-metoxifenil)-3-butin-2-il1ΐureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 3-(4-fluorofenoxi)-6-metoxibenzaldeído em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 141-142°C. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,34 (d,J= 7Hz, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,12 (q,J=7Hz, ÍH), 6,54 (bs, 2H), 6,95 (m, ÍH), 7,02 (m, 4H), 7,21 (m, 2H), 9,28 (s, ÍH). EM (DCI-NH3) m/e, 362 (M+NH4)+, 345(M+1)+, 303, 284. Análise Calculada para C18H17FN2O4 : C, 62,77? H, 4,97? N, 8,13. Encontrado: C, 61,82? H, 4,92? N, 8,11.
Exemplo 137
Preparação da N-Hidroxi-N-[4-(3-í4-fluorofenoxiI-4-metoxifenil)-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 3-(4-fluorofenoxi)-4-metoxibenzaldeí72 919
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J
-89do em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 139-14O°C. RMN-H1 (300 MHz, DMS0-d6) δ TMS: 1,32 (d,J= 7Hz, 3H), 3,78 (s, 3H), 5,08 (q,J=7Hz, IH), 6,52 (bs, 2H), 6,93 (m, 3H), 7,18 (m, 4H), 9,28 (s, IH) . EM DCI-NH3) m/e, 362 (M+NH4)+, 345(M+1)+, 269. Análise Calculada para C18H17FN2O4 : C, 62,77; H, 4,97; N, 8,13. Encontrado: C, 62,42; H, 4,62; N, 7,96.
Exemplo 138
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(5-(5-bromotien-2-il)-2-tienil)-3-butin-2-illureia
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 110 usando 5-(5-bromotien-2-il)tiofeno-2-carboxaldeído em vez de 4-bromofurfural. p.f. 152-154°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHZ, DMSO-d6) δ TMS: 1,36 (d,J= 7HZ, 3H), 5,16 (q,J= 7Hz, IH), 6,57 (bs, 2H), 7,18-7,25 (m, 4H), 9,39 (s, IH) . EM (DCI-NH3) m/e, 388 (M+NH4)+, 371 (M+l)+, 295. Análise Calculada para ci3HnBrN2°2s2 : Cf 42,06; Hz 2,99; N, 7,55. Encontrado: C, 42,83; H, 3,08; N, 7,59.
Exemplo 139
Preparação da N-Hidroxi-N-[4-(5-(tien-2-il)-2-furil)-3-butin-2-illureia composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 106 usando 5-(tien-2-il)furfural em vez de 5-fenilfurfural. p.f. 124-125°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ TMS: 1,36 (d,J= 7Hz, 3H), 5,16 (q,J=7Hz, IH), 6,57 (bs, 2H), 6,61 (m, IH), 6,85 (d,J=3Hz, IH), 7,23 (d,J=3Hz, IH), 7,28 (d,J=3Hz, IH), 7,73 (m, IH), 9,39 (s, IH). EM (DCI-NH3) m/e, 294 (M+NH4)+, 277 (M+l)+, 232, 216, 201.
Exemplo 140
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-(2-(2-piridiloxi)fenil)-3-butin-2-illureia
Aqueceu-se ao refluxo uma solução de 2-hidroxibenzaldeído (10,00 g, 81,9 mmole), 2-bromopiridina (26,91 g, 170,3 mmole), carbonato de potássio (17,54 g, 126,9 mmole) e cobre (2,60 g, 40,95 mmole) em piridina (80 ml), durante 3 dias. Depois, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente,
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J
-90 rf filtrou-se através de Celite, diluíu-se com acetato de etilo (500 ml) e lavou-se com água (3x300 ml). Depois, secou-se a fase orgânica com MgSO4 e concentrou-se. Cromatografou-se o residuo (silica gel, hexanos: éter 9:1) obtendo-se 16,21 g (99%) do 2-(2-piridiloxi)benzaldeido na forma de um óleo amarelo.
A uma solução de tetra-brometo de carbono (54,09 g, 162,9 mmole) e de zinco (10,97 g, 162,9 mmole) em CH2C12 (800 ml), adicionou-se trifenilfosfina (42,68 g, 162,9 mmole) e agitou-se a mistura durante 18 h. Depois, adicionou-se o 2-(2-piridiloxi)benzaldeído (16,21 g, 81,5 mmole), na forma de uma solução em CH2C12 (50 ml) e agitou-se a mistura reaccional durante 2 h. Depois, adicionou-se a mistura a pentano (1,6 litros) com boa agitação e, depois, deixou-se em repouso durante 1 h. Decantou-se a solução e concentrou-se. Retomou-se o resíduo, obtido após decantação, em NaOH IN (500 ml), e filtrou-se através de Celite. Depois, lavou-se com CH2C12 (500 ml). Secou-se esta fase orgânica com MgSO4, concentrou-se e combinou-se com o material obtido a partir da solução decantada, obtendo-se 29,01 g de l,i-dibromo-2-(2-(2-piridiloxi)fenil)eteno na forma de um sólido esbranquiçado.
A uma solução de l,l-dibromo-l-(2-(2-piridiloxi)fenil)eteno, obtida no passo anterior, em THF (350 ml), a -78°C, adicionou-se, gota a gota, n-butil-lítio (65,2 ml de uma solução 2,5 M em hexanos, 163 mmole). Após a adição estar completa, agitou-se a mistura reaccional durante 1 h a -78°C. Depois, extinguiu-se a reacção com solução aquosa saturada de NH4CL (500 ml) e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Depois, removeu-se o THF por evaporação in vacuo e extraiu-se a solução aquosa resultante com acetato de etilo (3x500 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre MgSO4 e concentraram-se obtendo-se o 2-(2-piridiloxi)fenilacetileno que foi usado tal e qual.
A uma solução de 2-(2-piridiloxi)fenilacetileno, (8,58 g, 44,3 mmole do produto obtido no passo anterior) em THF (200 ml), a -78°C, adicionou-se, gota a gota, n-butil-lítio (18,6 ml de uma solução 2,5 M em hexanos, 46,5 mmole). Após a adição estar completa, agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se ace72 919
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taldeído (2,34 g, 53,16 mmole), retirou-se o banho de arrefecimento e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Depois, extinguiu-se com solução aquosa saturada de NH4C1 (200 ml) e removeu-se o THF por evaporação in vacuo. Extraiu-se a solução aquosa resultante com acetato de etilo (3x200 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre MgSO4 e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo resultante (silica gel, éter:hexanos, 1:1) obtendo-se 6,43 g (61% em três passos) de l-(2-(2-piridiloxi)fenil)butin-3-ol na forma de um óleo amarelo.
A uma solução de l-(2-(2-piridiloxi)fenil)butin-3-ol (6,42 g, 26,9 mmole), trifenilfosfina (9,16 g, 34,9 mmole) e N,O-di-fenilcarbonato-hidroxilamina (8,08 g, 29,59 mmole) em THF (100 ml), a 0°C, adicionou-se, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (5,62 g, 32,28 mmole). Após a adição estar completa, agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos. Depois, concentrou-se in vacuo. Cromatografou-se o resíduo resultante (sílica gel, éter: hexanos, 2:3) obtendo-se o l-(2-(2-piridiloxi)fenil)-3-(N-fenoxicarboxi-N-fenoxicarbonato)-1-butino.
Agitou-se uma solução de l-(2-(2-piridiloxi)fenil)-3-(N-fenoxicarboxi-N-fenoxicarbonato)-1-butino, do passo anterior, em MeOH : NH4OH 3:2 (125 ml), durante 3 dias. Depois, concentrou-se in vacuo. Cromatografou-se o resíduo resultante (sílica gel, éter:metanol, 98:2) seguindo-se a cristalização em acetato de etilo quente, obtendo-se o composto do título, p.f. 165-166°C com decomposição. RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6): 1,03 (d, 3H,J = 6,5 Hz), 4,91 (g, ÍH, J = 6,5 Hz), 6,47 (bs, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,84 (m, ÍH), 8,08 (m, ÍH), 9,19 (s, ÍH); EM (M+H)+=298; Análise Calculada para C16H15N3O3: c, 64,64, H, 5,09, N, 14,13; Encontrado: C, 64,57, H, 5,05, N, 14,16.
Exemplo 141
Preparação da N-Hidroxi-N-[4-(3-(1-feniletoxi)fenil)-3-butin-2-illureia
A uma solução de 3-hidroxibenzaldeído (5,28 g, 43,2 mmole) em DMSO (80 ml) adicionou-se t-butóxido de potássio (5,58 g, 49,7 mmole) e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Depois, adicio:Λ,· ';*
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-92nou-se, gota a gota, (1-bromoetil)benzeno (10,00 g, 54 mmole) e agitou-se a mistura reaccional durante 18 h. Depois, diluiu-se com salmoura (250 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3x250 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSO4 e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo resultante (sílica gel, hexanos:éter, 92,5:7,5 obtendo-se 5,88 g (60% de 3-(l—feniletoxi)benzaldeído na forma de um óleo amarelado.
material desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 140 substituindo o 2-(2-piridiloxi)benzaldeído por 3-(l-feniletoxi)benzaldeído. p.f. 97-100°C ; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6): 1,33 (d, 3H,J = 6,5 Hz), 1,53 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 5,10 (q, ÍH, J = 6,5 Hz), 5,54 (q, ÍH, J = 6,5 Hz), 6,55 (bs, 2H), 6,91 (m, 3H), 7,19 (t, ÍH, J = 8 Hz), 7,24 (m, ÍH), 7,31-7,42 (m, 4H), 9,31 (s, ÍH); EM (M+H)+=325; Análise Calculada para c19H20N2°3: c> 70,35, H, 6,22, N, 8,64; Encontrado: C, 70,33, H, 6,22, N, 8,61.
Exemplo 142
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-f5-f4-fluorofenoxi)benzorb1fur-2-il)-3-butin-2-illureia
A uma solução de 4-bromofenol (43,25 g, 250 mmole) em DMSO (500 ml) adicionou-se t-butóxido de potássio (32,26 g, 287,5 mmole) e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Depois, adicionou-se, gota a gota, brometo de alilo (36,29 g, 300 mmole) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 h. Depois, diluiu-se com salmoura (21) e extraiu-se com acetato de etilo (3x2 litros). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSO4 e concentraram-se. Destilou-se o resíduo (p.eb.=157°C a 4kPa (30 mm Hg)) obtendo-se 42,25 g (79%) de 4-aliloxibromobenzeno na forma de um óleo incolor.
Aqueceu-se ao refluxo, durante 2 dias, uma solução de 4-aliloxibromobenzeno (42,24 g, 198,3 mmole), 4-fluorofenol (14,82 g, 132,2 mmole), carbonato de potássio (27,41 g, 198,3 mmole), e cobre (4,20 g, 66,1 mmole) em piridina (200 ml). Depois, filtrou-se através de Celite e diluiu-se com acetato de etilo (500 ml). Depois lavou-se a fase orgânica com água (3x200 ml), secou-se com
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MgSO4 e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo resultante (sílica gel, hexanos:éter, 99,75:0,25) obtendo-se 15,85 g (49%) de 4-(4-fluorofenoxi)aliloxibenzeno na forma de um óleo amarelo cor-de-limão.
Aqueceu-se o 4-(4-fluorofenoxi)aliloxibenzeno (15,84 g, 64,9 mmole) puro, a 230°C durante 2 h. Depois, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e cromatografou-se (silicia gel, hexanos:éter, 85:15) obtendo-se 16,72 g de 2-alil-4-(4-fluorofenoxi)fenol na forma de um óleo amarelado que foi usado tal e qual.
Aqueceu-se, ao refluxo durante 18 h, uma solução de 2-alil-4-(4-fluorofenoxi)fenol, obtido no passo anterior, em solução saturada de KOH em etanol (65 ml). Depois, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e acidificou-se até pH 2 pela adição de HCl a 10%. Depois, extraiu-se a solução aquosa com acetato de etilo (3x200 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSO4 e concentraram-se obtendo-se 17,52 g de 2-(l-propenil)-4-(4-fluorofenoxi)fenol na forma de um óleo acastanhado que foi usado tal e qual.
Fez-se borbulhar ozono através de uma solução de 2-(l-propenil)-4-(4-fluorofenoxi)fenol, obtido no passo anterior, em CH2CL2:MeOH 1:1 (250 ml), a -78° até a solução se tornar azul-clara. Fez-se depois borbulhar azoto através da solução para remover o excesso de ozono. Adicionou-se, gota a gota, sulfureto de dimetilo (40,32 g, 649 mmole), removeu-se o banho de arrefecimento, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 h. Depois concentrou-se e cromatografou-se (silica gel, hexanos:éter 9:1) obtendo-se 7,62 g (51% em 2 passos) de 2-hidroxi-5-(4-fluorofenoxi)benzaldeído na forma de um sólido amarelo cor-de-limão.
Aqueceu-se, ao refluxo durante 18 h, uma solução de 2-hi droxi-5-(4-fluorofenoxi)benzaldeído (7,41 g, 31,9 mmole), bromoacetato de metilo (4,89 g, 31,9 mmole) e carbonato de potássio (4,41 g, 31,9 mmole) em acetona (150 ml). Depois, arrefeceu-se ate à temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. Retomou-se o
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. •as»*' resíduo em salmoura (100 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3x 100 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSO4 e concentraram-se. Retomou-se o resíduo resultante em metanol (100 ml) e adicionou-se metóxido de sódio (1,72 g, 31,9 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 48 h. Depois, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, concentrou-se o metanol in vacuo e diluiu-se o resíduo resultante com salmoura (100 ml). Extraiu-se esta solução aquosa com acetato de etilo (3x 100 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSO4 e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo em bruto (sílica gel, hexanos:éter, 85:15) obtendo-se 3,32 g (36%) de 5-(4-fluorofenoxi )benzofuril-2-carboxilato de metilo na forma de um sólido branco.
Aqueceu-se ao refluxo durante 18 h, uma solução de 5-(4-fluorofenoxi)benzofuril-2-carboxilato de metilo (3,32 g, 11,6 mmole) em LiOH 1N:THF 1:1 (60 ml). Depois, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (40 ml) e lavou-se com éter (2x 100 ml). Depois, acidificou-se a fase aquosa até pH2 pela adição de HCl concentrado. Recolheu-se o precipitado branco resultante, lavou-se com água, retomou-se em acetato de etilo (100 ml), secou-se com MgSO4 e concentrou-se obtendo-se 2,98 g (94%) de ácido 5-(4-fluorofenoxi)benzofuril-2-carboxílico na forma de um sólido branco.
A uma solução de ácido 5-(4-fluorofenoxi)benzofuril-2-carboxílico (2,98 g, 11,0 mmole) em CH2C12 (50 ml) adicionou-se cloreto de oxalilo (1,67 g, 13,1 mmole) seguido de uma gota de Ν,Ν-dimetilformamida e agitou-se a mistura reaccional durante 1 h. Depois, concentrou-se in vacuo. Retomou-se o resíduo resultante em CH2C12 (50 ml) e arrefeceu-se até oeC. Adicionou-se hidrocloreto de N,0-dimetil-hidroxilamina (1,28 g, 13,12 mmole) a que se seguiu a adição, gota a gota, de piridina (2,09 g, 26,4 mmole). Retirou-se o banho de arrefecimento e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Depois, diluiu-se com salmoura (50 ml) e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com CH2C12 (2x50 ml). Combinaram-se as fases orgânicas,
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4824.PG.01 secaram-se com MgSO4 e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo em bruto (silica gel, CH2Cl2:éter, 97,5:2,5) obtendo-se 3,22 (93%) de N,0-dimetil-5-(4-fluorofenoxi)benzofuril-2-carboxamida na forma de um sólido branco.
A uma solução de N,0-dimetil-5-(4-fluorofenoxi)benzofuril-2-carboxamida (3,22 g, 10,2 mmole) em THF (40 ml), a -78°C, adicionou-se, gota a gota, hidreto de diisobutilalumínio (10,2 ml de uma solução 1,0 M em hexanos, 10,2 mmole). Após a adição estar completa, aqueceu-se a mistura reaccional até 0°C e manteve-se a agitação durante 30 minutos. Depois, extinguiu-se com HCl a 10% (70 ml), removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Depois, extraiu-se a mistura com acetato de etilo (3x 70 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre MgSO4 e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo em bruto (sílica gel, hexanos:éter, 85:15) obtendo-se 2,23 g (85%) de 5-(4-fluorofenoxi)benzofuran-2-carboxaldeído na forma de um sólido amarelado.
composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 substituindo o 2-(2-piridiloxi)benzaldeído por 5-(4-fluorofenoxi)benzofuran-2-carboxaldeído.p.f. 140°C (decomp.). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-dg): 1,40 (d, 3H,J = 7 Hz), 5,21 (q, 1H,J = 7 Hz), 6,62 (bs, 2H), 7,03-7,25 (m, 7H), 7,58 (d, 1H,J = 9 Hz), 9,47 (s, ÍH); EM (M+H)+=355; Análise Calculada para C19H15FN2O4·%H2O: C, 63,59, H, 4,35, N, 7,81; Encontrado: C, 63,53, H, 4,16, N, 7,79.
Exemplo 143
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-(7-(4-fluorofenoxi)benzo Tblfur-2-il)-3-butin-2-il1ureia composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 142 substituindo o 4-bromofenol por 2-bromofenol. p.f. 154-155°C; RMN-H1 (300 MHz DMSO-dg): 1,38 (d, 3H, J = 7 Hz), 5,21 (q, 1H,J = 7 Hz), 6,62 (bs, 2H), 6,95 (m, ÍH), 7,08 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,44 (m, ÍH), 9,47 (s, ÍH); EM (M+H)+=355; Análise Calculada para ClgH15FN2O4·^2O: C, 63,59, H, 4,35, N, 7,81; Encontrado: C, 63,39, H, 4,12, N, 7,80.
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Exemplo 144
Preparação da N-Hidroxi-N-r4-(benzorb1fur-2-il)-3-butin-2-il)ureia composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 140 substituindo o 2-(2-piridiloxi)benzaldeído por 2-benzofurancarboxaldeído. p.f. 150-151“C; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-dg): 1,41 (d, 3H,J = 7 Hz), 5,22 (q, 1H,J = 7 Hz), 6,63 (bs, 2H), 7,21 (d, 1H,J = 0,5 Hz), 7,28 (m, 2H), 7,38 (m, IH), 7,55 (m, IH), 7,64 (m, IH), 9,47 (s, IH); EM (M+H)+=245; Análise Calculada para C13H12N2O3: C/ 63/92, H, 4,95, N, 11,47; Encontrado: C, 64,07, H, 5,09, N, 11,43.
Exemplo 145
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-(3-(4-isoquinoliloxi)fenil)-3-butin-2-illureia composto desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 140 substituindo o 2-hidroxibenzaldeído por 3-hidroxibenzaldeído, a 2-bromopiridina por 4-bromo-isoquinolina e o n-butil-lítio por diisopropilamdeto de lítio. p.f. 157-158°C; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-dg): 1,32 (d, 3H,J = 6,5 Hz), 5,09 (q, 1H,J = 6,5 Hz), 6,53 (bs, 2H), 6,99 (m, IH), 7,11 (m, IH), 7,18 (m, IH), 7,40 (t, 1H,J = 8 Hz), 7,82 (m, 2H), 7,99 (m, IH), 8,24 (m, 2H), 9,23 (s, IH), 9,31 (s, IH); EM (M+H)+=348; Análise Calculada para C20N17N3O3: C, 69,15, H, 4,93, N, 12,10; Encontrado: C, 68,97, H, 4,98, N, 12,03.
Exemplo 146
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-(3-(2-quinolilmetoxi)fenil)-3-butin-2-illureia
A uma solução de 3-iodofenol (3,96, 18 mmole) e de hidrocloreto de 2-(clorometil)quinolina (3,85 q, 18 mmole) em acetona (90 ml), adicionou-se carbonato de potássio em pó (7,46 g, 54 mmole) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 72 h. Depois, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, filtrou-se através de Celite e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo em bruto (sílica gel, dicloroetano:éter, 99:1) obtendo-se 3,92 g de 3-(2-quinolilmetoxi)iodobenzeno na forma de um sólido branco.
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-9772 919
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Desgaseificou-se uma solução de 3-(2-quinolilmetoxi)iodobenzeno (4,70 g, 13,0 mmole), 3-butin-2-ol (1,37 g, 19,5 mmole), trietilamina (13,13 g, 130 mmole) e fenotiazina (a ponta da espátula) em N,N-dimetilformamida (20 ml), fazendo borbulhar azoto através da solução durante 30 minutos. Depois, adicionou-se iodeto de cobre (I) (25 mg, 0,13 mmole) e agitou-se a mistura durante 1 h. Depois, adicionou-se cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (182 mg, 0,26 mmole) e agitou-se a mistura reaccional durante 18 h. Diluiu-se depois com salmoura (100 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3x100 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSO4 e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo resultante (sílica gel, éter:hexanos, 3:2) obtendo-se 5,65 g de l-(3-(2-quinolilmetoxi)fenil)butin-3-ol na forma de um óleo cor-de-laranj a.
material desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 140 substituindo o 1-(2-(2-piridiloxi)fenil)butin-3-ol por l-(3-(2-quinolilmetoxi)fenil)butin-3-ol. p.f. 176-177°c; RMN-H1 (300 MHZ, DMSO-dg): 1,35 (d, 3H,J = 7Hz), 5,12 (q, 1H,J = 7 Hz), 5,39 (S, 2H), 6,55 (bs, 2H), 6,99 (m, IH), 7,08 (m, 2H), 7,29 (t, 1H,J = 8 HZ), 7,64 (m, 2H), 7,80 (m, IH), 8,01 (m, 2H), 8,42 (m, IH), 9,33 (s, IH); EM (M+H)+=362; Análise Calculada para C21H19N3°3: C, 69,79, H, 5,30, N, 11,63; Encontrada: C, 69,52, H, 5,34, N, 11,49.
Exemplo 147
Preparação da N-Hidroxi-N-[4-(3-(2-quinoliloxi)fenil)-3-butin-2-illureia
Aqueceu-se, ao refluxo durante 3 dias, uma solução de 3-iodofenol (4,40 g, 20 mmole), 2-cloroquinolina (6,54 g, 40 mmole) carbonato de potássio (4,28 g, 31 mmole) e cobre (635 mg, 10 mmole) em piridina (20 ml). Depois, filtrou-se através de Celite e diluiu-se com acetato de etilo (100 ml). Depois, lavou-se a fase orgânica com água (3x75 ml), secou-se com MgSO4 e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo em bruto (sílica gel, hexanos:éter, 98:2) obtendo-se 5,07 g (73%) de 3-(2-quinoliloxi)iodobenzeno na forma de um sólido amarelado.
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-98O material desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 146 substituindo o 3-(2-quinolilmetoxi)iodobenzeno por 3-(2-quinoliloxi)iodobenzeno. p.f. 130-131°C; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-dg): 1,35 (d, 3H,J = 7 Hz), 5,13 (q, 1H,J = 7 Hz), 6,55 (bs, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,49 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,96 (d, 1H,J = 8 Hz), 8,43 (d, 1H,J = 8,5 Hz), 9,34 (s, ÍH); EM (M+H)+=348; Análise Calculada para C20H17N303: C, 69,15, H, 4,93, N, 12,10; Encontrado: C, 69,03, H, 4,90, N, 12,01.
Exemplo 148
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-f3-piraziniloxi)fenil)-3-butin-2-illureia
O material desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 147 substituindo a 2-cloroquinolina por cloropirazina. p.f. 110-112°C; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6): 1,35 (d, 3H,J = 7 HZ), 5,13 (q, 1H,J = 7 Hz), 6,55 (bs, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,44 (m, ÍH), 8,22 (dd, 1H,J = 1,5 Hz,J = 3 Hz), 8,39 (d, 1H,J = 3 Hz), 8,56 (d, 1H,J = 1,5 Hz), 9,34 (s, ÍH); EM (M+H)+=299;
Análise Calculada para c15H14N4o3·%H2O: c, 59,50, H, 4,83, N, 18,50; Encontrado: C, 59,83, H, 4,63, N, 18,34.
Exemplo 149
Preparação da N-Hidroxi-N-4-f3-fpirimid-2-iloxi)fenil)-3-butin-2-il)ureia
O material desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 147 substituindo a 2-cloroquinolina por 2-bromopirimidina. p.f. 154-156°C; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-dg): 1,36 (d, 3H,J = 7 Hz), 5,13 (q, 1H,J = 7 Hz), 6,56 (bs, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,43 (m, ÍH), 8,66 (d, 2H,J = 5,5 Hz), 9,34 (s, ÍH); EM (M+H)+=299; Análise Calculada para ci5H14N403: C, 60,39, H, 4,73, N, 18,78; Encontrado: C, 60,08, H, 4,71, N, 18,53.
Exemplo 150
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-(2-f4-clorotiofenoxi)fenil)-3-butin-2-il)ureia material desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 140 substituindo o 2-(2-piridiloxi)benzaldeído
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-99é por 2-(4-clorotiofenoxi)benzaldeído. p.f. 151,5-153,5°C; RMN-H1 (300 MHZ, DMSO-dg):1,32 (d, 3H,J = 7 Hz), 5,13 (q, 1H,J = 7Hz), 6,55 (bs, 2H), 7,01 (m, ÍH), 7,28 (m, 2H), 7,46 (m, 5H), 9,32 (s, ÍH); EM (M+H)+=347; Análise Calculada para C17H15C1N2O2S: C, 58,87, H, 4,36, N, 8,08; Encontrado: C, 58,77, H, 4,52, N, 7,87.
Exemplo 151
Preparação da N-Hidroxi-N-r3-(l-trans-(2-(3-piridiloxi)fenil)cicloprop-2-il)-2-propinil1ureia
O material desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 140 substituindo o 2-(2-piridiloxi)benzaldeído por trans-1-[(3-piridiloxi)fen-3-il]ciclopropano-2-carboxaldeído e o acetaldeído por formaldeido. p.f. 145-147°C; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-dg): 1,24 (m, 2H), 1,65 (m, ÍH), 2,23 (m, ÍH), 4,05 (d, 2H,J = 2 Hz), 6,46 (bs, 2H), 6,84 (m, ÍH), 6,89 (m, ÍH), 6,95 (m, ÍH), 7,30 (t, 1H,J = 8,5 Hz), 7,41 (m, 2H), 8,36 (m, 2H), 9,45 (s, ÍH); EM (M+H)+=324; Análise Calculada para C18H17N3O3: C, 66,86, H, 5,30, N, 13,00; Encontrado: C, 66,52, H, 5,30, N, 12,76.
Exemplo 152
Preparação da N-Hidroxi-N-Γ4-(l-trans-(4-metilfenoxi)fenil)cicloprop-2-il-3-butin-2-il1ureia
O material desejado foi preparado, na forma de uma mistura de diastereómeros, de acordo com o procedimento do Exemplo 140 substituindo o 2-(2-piridiloxi)benzaldeído por trans-l-[(4-metilfenoxi)fen-3-il]ciclopropano-2-carboxaldeído. p.f. 95-100°C; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-dg): 1,19 (m, 2H), 1,23 (d, 3H,J = 7 Hz), 1,59 (m, ÍH), 2,16 (m, ÍH), 2,29 (s, 3H), 4,87 (m, ÍH), 6,46 (bs, 2H), 6,72 (m, ÍH), 6,77 (m, ÍH), 6,87 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 7,23 (t, 1H,J = 7,5 Hz), 9,17 e 9,18 (s, ÍH); EM (M+H)+=351; Análise Calculada para C21H22N2O3: C, 71,98, H, 6,33, N, 8,00; Encontrado: C, 71,63, H, 6,07, N, 7,94.
Exemplo 153
Preparação da N-Hidroxi-N-r3-(l-trans-(4-metilfenoxi)fenil)cicloprop-2-il-2-propinillureia material desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 140 substituindo o 2-(2-piridiloxi)benzaldeído
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4824.PG.01 —100— por trans-1-[(4-metilfenoxi)fen-3-il]ciclopropano-2-carboxaldeído e o acetaldeído por formaldeído. p.f. 145-146°C; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-dg); 1,22 (m, 2H), 1,61 (m, ÍH), 2,19 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 4,05 (d, 2H,J = 2,5 Hz), 6,47 (bs, 2H), 6,72 (m, ÍH), 6,78 (m, ÍH), 6,82-6,92 (Hl, 3H), 7,18 (d, 2H,J = 8,5 Hz), 7,23 (t, 1H,J = 7,5 Hz), 9,45 (s, ÍH); EM (M+H)+=337; Análise Calculada para c20H20N2°3*^h2°: c· 70,46, H, 6,06, N, 8,22; Encontrado: C, 70,77, H, 6,15, N, 8,26.
Exemplo 154
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-ciclopropil-3-butin-2-il)ureia
O material desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 140 substituindo o 2-(2-piridiloxi)benzaldeído por ciclopropanocarboxaldeído. p.f. 141,5-143,0°C; RMN-H1 (300 MHZ, DMSO-dg): 0,52 (m, 2H) , 0,72 (m, 2H), 1,20 (d, 3H,J = 6,5 HZ), 1,25 (rn, ÍH), 4,81 (m, ÍH), 6,42 (bs, 2H), 9,12 (s, ÍH) ; EM (M+H)+=169; Análise Calculada para C8H12N2O2: C, 57,12, H, 7,19, N, 16,66; Encontrado: C, 56,89, H, 7,45, N, 16,53.
Exemplo 155
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-ciclobutil-3-butin-2-il)ureia
A uma solução de cloreto de oxalilo (11,86 g, 93,5 mmole) em CH2C12 (350 ml), a -78°C, adicionou-se, gota a gota, dimetilsulfóxido (15,24 g, 195,12 mmole) e agitou-se a mistura durante 5 minutos. Depois, adicionou-se, gota a gota, uma solução de ciclobutanometanol (7,00 g, 81,3 mmole) em CH2C12 (50 ml). Após a reacção estar completa, agitou-se a mistura reaccional durante 20 minutos a -78°C. Depois, adicionou-se, gota a gota, trietilamina (41,06 g, 406,5 mmole), removeu-se o banho de arrefecimento, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Depois, diluiu-se com água (350 ml) e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com CH2C12 (2x x350 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSO4 e concentraram-se. Retomou-se o resíduo resultante em éter (250 ml) e removeu-se por filtração o hidrocloreto de trietilamina. Concentrou-se o filtrado obtendo-se ciclobutanocarboxaldeído que foi usado tal e qual.
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-101O material desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 substituindo o 2-(2-piridiloxi)benzaldeído por ciclobutanocarboxaldeído. p.f. 144-145°C; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-dg): 1,23 (d, 3H,J = 7 Hz), 1,70-2,04 (m, 4H), 2,17 (m, 2H) , 2,99 (m, ÍH), 4,87 (m, ÍH), 6,43 (bs, 2H), 9,14 (s, ÍH) ; EM (M+H)+=183; Análise Calculada para CgH14N202: C, 59,32, H, 7,74, N, 15,38; Encontrado; C, 59,31, H, 7,76, N, 15,38.
Exemplo 156
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-ciclopentil-3-butin-2-il)ureia
O material desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 155 substituindo o ciclobutanometanol por ciclopentanometanol. p.f. 140-141°C; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-dg); 1,21 (d, 3H,J = 6,5 HZ), 1,47 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,84 (m, 2H) , 2,57 (m, ÍH), 4,85 (m, ÍH), 6,42 (bs, 2H), 9,11 (s, ÍH; EM (M+H)+=197; Análise Calculada para Ο10Η16Ν2θ2: C, 61,20, H, 8,22, N, 14,28; Encontrado; C, 61,30, H, 8,32, N, 14,27.
Exemplo 157
Preparação da N-Hidroxi-N-(4-trans-(2-ciclopropil)ciclopropil-3-butin-2-il)ureia
A uma solução de N-metoxi-N-metildietilfosfonoacetamida (34,56 g, 144,5 mmole) em THF (200 ml), a -78°C, adicionou-se, gota a gota, n-butil-litio (57,8 ml de uma solução 2,5 M em hexanos, 144,5 mmole). Após a reacção estar completa, agitou-se a mistura durante 30 minutos a -78°C. Depois, adicionou-se, gota a gota, uma solução de ciclopropanocarboxaldeído (6,75 g, 96,3 mmole) em THF (50 ml). Após a adição estar completa, retirou-se o banho de arrefecimento e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Depois diluiu-se com solução aquosa saturada de NH4C1 (200 ml) e removeu-se o THF por evaporação in vacuo. Extraíu-se o resíduo aquoso com acetato de etilo (3x200 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSO4 e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo resultante (silica gel, éter:hexanos, 3:2) obtendo-se 14,09 g (94%) da trans-N-metil-N-metoxi-3-ciclopropilpropenamida na forma de um óleo incolor.
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-102A uma suspensão de iodeto de trimetilsulfoxónio (21,99 g, 99,9 mmole) em dimetilsulfóxido (300 ml), adicionou-se hidreto de sódio (3,00 g de uma suspensão em óleo a 80%, 99,9 mmole) e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Depois, adicionou-se uma solução de trans-N-metoxi-N-metil-3-ciclopropilpropenamida (14,08 g, 90,8 mmole) em dimetilsulfóxido (50 ml), agitou-se a mistura reaccional durante 2 h à temperatura ambiente e aqueceu-se, depois, a 50 °C durante 1 h. Depois, diluiu-se com salmoura (600 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3x600 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSO4 e concentraram-se. Cromatograf ou-se o resíduo resultante (silica gel, éter:hexanos 3:2) obtendo-se a trans-2-ciclopropil-l-N-metoxi-N-metilciclopropilcarboxamida.
A uma solução de trans-2-ciclopropil-l-N-metoxi-N-metilciclopropilcarboxamida (6,60 g, 39,1 mmole) em THF (150 ml) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, hidreto de diisobutilaluminio (39,1 ml de uma solução 1,0 M em hexanos, 39,1 mmole). Após a adição estar completa, agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos a 0°C. Depois, extinguiu-se pela adição de HCI a 10% (150 ml) e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Depois, extraiu-se com éter (3x200 ml). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgSO4 e concentrou-se obtendo-se o trans-2-ciclopropil-l-ciclopropanocarboxaldeído que foi usado tal e qual.
material desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 140 substituindo o 2-(2-piridiloxi)benzaldeído por trans-2-ciclopropil-l-ciclopropanocarboxaldeído. p.f. 127-129°C; RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6); 0,00 (m, 2H), 0,27 (m, 2H), 0,50 (m, ÍH), 0,75 (m, ÍH), 0,96 (m, 2H), 1,13 (d, 3H,J = 6,5 Hz), 4,75 (m, ÍH), 6,37 (bs, 2H), 9,05 (s, ÍH); MS (M+H)+=209; Análise Calculada para cnHi6N2°2: C' 63λ44λ hz 7/75, N, 13,45; Encontrado: C, 63,25, H, 7,73, N, 13,40.
Os exemplos seguintes de inibidores de lipoxigenase, que se apresentam na Tabela 3, podem ser preparados de acordo com os procedimentos que se descrevem no Exemplo 57, parte d e e, para a
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-103conversão do intermediário de acetileno A para se obter o produto acetilénico de N-hidroxiureia desejado.
Tabela 3
Exemplo Intermediário A Produto
158 1-Octino N-Hidroxi-N-(3-decin-2-il)ureia
159 1-Octadecino N-Hidroxi-N-(3-dodecin-2-il)ureia
160 2-Norbornilacetileno N-Hidroxi-N-(4-norbornil-3-butin-2-il)ureia
161 2-Hexadecenilacetileno N-Hidroxi-N-(4-(2-hexadecenil)-3-butin-2-il)- ureia
162 3-Fenoxifenilmetoxi- meti1aceti1eno N-hidroxi-N-(4-(3-fenoxifenilmetoximetil)-3-bu- tin-2-il)ureia
163 3-Fenoxifenilmetiltio- metilacetileno N-hidroxi-N-(4-(3-fenoxifenilmetiltiometil)- -3-butin-2-il)ureia
164 [N-(3-Fenoxifenil)-N-metil]- aminometilacetileno N-hidroxi-N-[(4-(N-3-fenoxifenil-N-metil)aminometil)-3-butin-2- -il]ureia
165 4-Fluorofenilmetilaminometil- acetileno N-hidroxi-N-[4-(4-fluorof enilmetilaminometil )-3-butin-2-il]- ureia
166 N-4-Fluorofenil-N-metilamino- metilacetileno N-hidroxi-N-[4-(N-4fluorofenil-N-metil)aminometil)-3-butin-2- -il]ureia
Os exemplos seguintes de inibidores de lipoxigenase, que se apresentam na Tabela 4, podem ser preparados de acordo com os procedimentos que se descrevem no Exemplo 57, substituindo o p72 919
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-104-fluorofenol pelo intermediário B requerido para se obter o produto acetilénico de N-hidroxiureia desejado.
Tabela 4
Exemplo Intermediário B Produto
167 2-Hidroxi-6-metoxipiridina N-Hidroxi-N-[4-(2-(6-metoxipiridiloxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia
168 2-Hidroxi-6-metilpiridina N-Hidroxi-N-[4-(2-(6-metilpiridiloxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia
169 6-Cloro-2-hidroxipiridina N-Hidroxi-N-[4-(2-(6-cloropiridiloxi)-2-furil)-3-butin-2- -il]ureia
170 2,6-Dimetil-3-hidroxipiridina N-Hidroxi-N-[4-(3-(2,6-dimetilpiridiloxi)-2-furil)-3-butin-2-il]- ureia
171 2,6-Dimetil-4-hidroxipiridina N-Hidroxi-N-[4-(4-(2,6-dimetilpiridiloxi)-2-fu· ril)-3-butin-2-il]ureia
172 2-Fluoro-4-hidroxipiridina N-Hidroxi-N-[4-(4-(2-fluoropiridiloxi) - 2-furil)-3-butin-2-il]- ureia
173 2-Mercapto-6-metilpiridina N-Hidroxi-N-[4-(2-(6-metilpiridiltiol)-2-furil)-3-butin-2-il]- ureia
174 2,6-Dimetil-4-mercaptopiridina N-Hidroxi-N-[4-(4-(2,6-dimetilpiridiltiol)-2-furil)-3-butin-2-il]- ureia
175 6-Fluoro-3-mercaptopiridina N-Hidroxi-N-[4-(3-(6-fluoropiridiltiol)-2-furil)-3-butin-2-il]- ureia
Os exemplos anteriores são ilustrativos do presente invento
919 4824.PG.01 ‘ίϋβί'φί
-105- «* , e não se pretende que sejam limitativos do âmbito da invenção tal como é definido nas reivindicações.

Claims (6)

1 - Processo de preparação de um composto possuindo actividade inibidora da 5-lipoxigenase com a estrutura
O
A-OC-B C.
N R OM ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde
B é uma ligação de valência ou é um grupo alquileno divalente, linear ou ramificado, com um a doze átomos de carbono;
M representa hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável ou um grupo, farmaceuticamente aceitável, clivável metabolicamente;
R é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a doze átomos de carbono, cicloalquilo com três a oito átomos de carbono; e -NR1R2 onde
R1 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, hidroxialquilo com um a seis átomos de carbono e alcoxialquilo, no qual a porção alcoxilo e a porção alquilo contêm, cada uma, independentemente, de um a seis átomos de carbono; e
R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, hidroxilo, alquilo com um a seis átomos de carbono, hidroxialquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxialquilo, no qual a porção alcoxilo e a porção alquilo contêm, cada uma, independentemente, de um a seis átomos de carbono, alcanoilo com dois a oito átomos de carbono, alquil(arilo carbocíclico) no qual a porção alquilo contém de um a seis átomos de carbono e (arilo
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4824.PG.01
-107carbocíclico) opoionalmente substituido’
A é seleccionado de entre o grupo consistindo de (a) a (q) (a) alquilo com cinco a vinte átomos de carbono;
(b) cicloalquilo com três a oito átomos de carbono;
(c) arilo carbocíclico opoionalmente substituído;
(d) ariloxilo carbocíclico opcionalmente substituído;
(e) (aril carbocíclico)cicloalquilo, opcionalmente substituído, no qual a porção cicloalquilo pode conter três a oito átomos de carbono;
(f) (aril carbocíclico)alquilo, opoionalmente substituído, no qual a porção alquilo pode conter um a seis átomos de carbono;
(g) ariloxialquilo carbocíclico, opcionalmente substituído, no qual a porção alquilo contém um a seis átomos de carbono;
(h) (aril carbocíclico)alcoxialquilo, opcionalmente substituído, no qual as porções alcoxilo e alquilo podem conter, independentemente, um a seis átomos de carbono;
(i) (aril carbocíclicoJtioalquilo, opcionalment substituído, no qual a porção alquilo pode conter um a seis átomos de carbono;
(j) (aril carbocíclico)aminoalquilo, opcionalmente substituído, no qual a porção alquilo pode conter um a seis átomos de carbono;
(k) [N-(aril carbocíclico)-N-alquilamino]alquilo, opcionalmente substituído, no qual as duas porções alquilo podem conter, independentemente um a seis átomos de carbono;
(l) [N-(arilalquil carbocíclico)amino]alquilo, opcionalmente substituído, no qual as duas porções alquilo podem conter, independentemente, um a seis átomos de carbono;
(m) [N-(arilalquil carbocíclico)-N-alquilamino]alquilo, opcionalmente substituído, no qual as três porções alquilo podem conter, independentemente, de um a seis átomos de carbono;
nos quais arilo carbocíclico é seleccionado de
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4824.PG.01 —108— entre fenilo e 1- e 2-naftilo, e os substituintes opcionais do arilo carbocíclico são seleccionados de entre o grupo consistindo de alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, hidroxialquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a doze átomos de carbono, alcoxialcoxilo, no qual as duas porções alcoxilo podem conter, cada uma independentemente, um a seis átomos de carbono, alquiltio com um a seis átomos de carbono, hidroxilo, halogéneo, ciano, amino, alquilamino com um a seis átomos de carbono, dialquilamino no qual os dois grupos alquilo podem conter, independentemente, um a seis átomos de carbono, alcanoílamino com dois a oito átomos de carbono,
N-alcanoíl-N-alquilamino, no qual o alcanoílo pode conter dois a oito átomos de carbono e os grupos alquilo podem conter um a seis átomos de carbono, alquilaminocarbonilo com dois a oito átomos de carbono, dialquilaminocarbonilo no qual os dois grupos alquilo podem conter, independentemente, um a seis átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono, fenilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de
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4824.PG.01 carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo, fenoxilo opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo, feniltio, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo,
2-, 3- ou 4-piridilo, opoionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo,
2-, 3-, ou 4-piridiniloxilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo,
2- ou 3-furilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono,
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4824.PG.01 —110— hidroxilo ou halogéneo, tieniloxilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo, tiazoliloxilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo, benzoxazoliloxilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo, quinoliniloxilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo, isoquinoliniloxilo, opcionalmente substituído
com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono,
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4824.PG.01
-111i s(n)
X-hidroxilo ou halogéneo, piraziniloxilo, opoionalmente substituído com alguilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo, pirimidiniloxilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo,
2- ou 3-furilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, halogéneo, fenilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo, fenoxilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo, feniltio, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de car72 919
4824.PG.01 —112— bono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo,
2-, 3-, ou 4-piridilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo,
2-, 3-, ou 4-piridiloxilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo, (o) benzo[b]furilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo, (p) 2- ou 3-tienilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, halogéneo, fenilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo, fenoxilo, opcionalmente substituído com
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4824.PG.01
-113alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, metilenodioxilo, fenilo, fenoxilo, hidroxilo ou halogéneo, ciano, trifluorometilo, tiofenoxilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo,
1- ou 2-naftiloxilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo,
2- , 3- ou 4-piridilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo, mercapto ou halogéneo,
2-, 3- ou 4-piridiloxilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo, mercapto ou halogéneo,
2- ou 3-furilo,
2- ou 3-tienilo, (q) benzo[b]tienilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono,
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4824.PG.01
-114haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo, halogéneo, ou fenoxilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo, caracterizado por compreender os passos de:
A) fazer reagir um álcool de fórmula
A-C=C-B-OH onde A e B são definidos como anteriormente, com um composto de fórmula:
O H r5^O'^'O'^'C'O'R6
II onde θ seleccionado de entre arilo, alquilo com um a oito átomos de carbono, arilalquilo onde a porção alquilo tem um a seis átomos de carbono, 2,2,2-tricloroetilo e 2,2,2-trifluoroetilo e R6 é arilo, para formar um composto de fórmula:
A-OC-B-N
O-C.
O-R5 '6
O' €=O
R6 onde A, B, R5 e R6 são definidos como anteriormente?
B) hidrolisar o produto do passo A) sob condições ácidas para se obter um composto possuindo a estrutura:
OH
A-CsC-B-N o>°
R6 onde A, B e R6 são definidos como anteriormente;
C) fazer reagir o produto do passo B) com uma amina de
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4824.PG.01
-115fórmula HNR^R2, para formar um produto de estrutura ,0H
A-C=C-B-N R1
..C-N
R2 onde A, B, R1 e R2 são definidos como anteriormente; e
D) em seguida, se desejado, converter o produto do passo C) num sal de fórmula _ n Λ ,OM A C-C-B—N pi onde A, Β, M, R1 e R2 são definidos como anteriormente.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto possuindo actividade inibidora de 5-lipoxigenase ser seleccionado de entre o grupo consistindo em N-hidroxi-N-(4-ciclopropil-3-butin-2-il)ureia
N-hidroxi-N-(4-trans-(2-ciclopropil)ciclopropil-3-butin-2-il)ureia
N-hidroxi-N-4-(1-trans-(4-metilfenoxi)fenil)cicloprop-2-il-3-butin-2-il)ureia
N-hidroxi-N-3-(1-trans-(4-metilfenoxi)fenil)cicloprop-2-il-2-propinil)ureia
N-hidroxi-N-(4-ciclobutil-3-butin-2-il)ureia
N-hidroxi-N-(4-ciclopentil-3-butin-2-il)ureia
N-hidroxi-N-[4-(3-{2-feniletinil}fenil)-3-butin-2-il]ureia N-hidroxi-N-[4-(3-(4-fluorofenoxi}-6-metoxifeni1)-3-butin-2-i1]ureia
N-hidroxi-N-[4-(3-{4-fluorofenoxi}-4-metoxifenil)-3-butin-2-i1]ureia
N-hidroxi-N-4-(3-(1-feniletoxi)fenil)-3-butin-2-il)ureia
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4824.PG.01
-116χ.'
N-hidroxi-N-4-(2-(4-clorotiofenoxi)fenil)-3-butin-2-il)ureia N-hidroxi-N-(4-ciclo-hexil-3-butin-2-il)ureia;
N-hidroxi-N-(4-ciclo-hexen-l-il-3-butil-2-il)ureia;
N-hidroxi-N-(3-fenil-2-propinil)ureia;
N-hidroxi-N-(4-fenil-3-butin-2-il)ureia;
N-hidroxi-N-(5-fenil-3-pentin-2-il)ureia;
N-hidroxi-N-(6-fenil-3-hexin-2-il)ureia;
N-hidroxi-N-(7-fenil-3-heptin-2-il)ureia;
N-hidroxi-N-[4-(4-metilfenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(4-etilfenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-[4-(1-metiletil)fenil]-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(4-metoxifenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(4-fluorofenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(4-clorofenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(4-bromofenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[3-(3-fenoxifenil)-2-propinil]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-fenoxifenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(4-fenoxifenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[5-(3-fenoxifenil)-3-petin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[3-(3-(4-metilfenoxi)fenil)-2-propinil]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(4-metilfenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[3-(3-(4-metoxifenoxi)fenil)-2-propinil]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(4-metoxifenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(4-metiltiofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[3-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-2-propinil]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
[+]-N-hidroxi-N-[4-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
[-]-N-hidroxi-N-[4-(3-(4-fluorofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(4-clorofenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(4-fluoro-3-metilfenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(3-fluoro-4-metilfenoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-benziloxifenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(4-benziloxifenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-(4-fenoxi-2-butinil)ureia;
N-hidroxi-N-(5-fenoxi-3-pentin-2-il)ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-fenoxifenoxi)-2-butinil]ureia;
72 919
4824.PG.01
-117N-hidroxi-N-[4-(6-metoxinaft-2-il)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-(5-feniltio-3-pentin-2-il)ureia;
N-hidroxi-N-[5-((N-metil-N-benzil)amino)-3-pent-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[3-(3-(2-piridiniloxi)fenil)-2-propin-l-il]ureia; N-hidroxi-N-[3-(3-(3-piridiniloxi)fenil)-2-propin-l-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(2-piridiniloxi)fenoxi)-2-butinil]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(3-piridiniloxi)fenoxi)-2-butinil]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(2-piridiniloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(2-piridiniloxi)fenil)-3-butin-2-il]-Ν'-metilureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(3-piridiniloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(4-piridiniloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[5-(3-(2-piridiniloxi)fenil)-4-pentin-3-il]ureia; N-hidroxi-N-[5-(3-(4-piridiniloxi)fenoxi)-3-pentin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[5-(3-(3-piridiniloxi)fenoxi)-3-pentin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[5-(3-(2-piridiniloxi)fenoxi)-3-pentin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[6-(3-(2-piridiniloxi)fenil)-3-hexin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(6-metoxipiridin-2-iloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(6-metilpiridin-2-iloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(6-cloropiridin-2-iloxi)fenil-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(2-tiazoliloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(2-tieniloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-{3-tieniloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(3-piridiloxi}-6-metoxifenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(2-(2-piridiloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[3-(1-trans-(2-(3-piridiloxifenil)cicloprop-2-il-2-propinil]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(2-furil}fenil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(3-(1-benzoxazoliloxi}fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(4-isoquinoniloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(2-quinonilmetoxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-(2-quinoniloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-piraziniloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-pirimid-2-iloxi)fenil)-3-butin-2-il]ureia; ou
-118[4-(2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
[4-(3-furil)-3-butin-2-il]ureia; [4-(5-metoxifur-2-il)-3-butin-2-il]ureia; [4-(5-n-butoxifur-2-il)-3-butin-2-il]ureia;
[4-(4-bromo-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
[4-(5-fenil-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
[ 4- (5-fenoxi-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
[4-(5-(2-naftoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
[4-(5-(4-metilfenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
[4-(5-(4-n-butilfenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; [4-(5-(4-t-butilfenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; [4-(5-(2-metil-4-fluorofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-[4-(5-(3-metil-4-fluorofenoxi)-2-furil)-3-butin-2[4-(5-(4-metoxifenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
-[4-(5-(4-n-butoxifenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]-[4-(5-(3,4-metilenodioxifenoxi)-2-furil)-3-butin-272 919
4824.PG.01
N-hidroxi-NN-hidroxi-NN-hidroxi-NN-hidroxi-NN-hidroxi-NN-hidroxi-NN-hidroxi-NN-hidroxi-NN-hidroxi-NN-hidroxi-NN-hidroxi-NN-hidroxi-N-il]ureia; N-hidroxi-N -il]ureia; N-hidroxi-NN-hidroxi-N ureia; N-hidroxi-N -il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(4-fenilfenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(4-fenoxifenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(3-fenoxifenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[3-(5-(4-fluorofenoxi)-2-furil)-2-propinil]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(2-fluorofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(3-fluorofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(2-(4-fluorofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(4-fluorofenoxi)-2-furil])3-butin-2-metil-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-((4-fluorofenoxi)fur-2-il)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(2,4-difluorofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(2,6-difluorofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(2,4-difluorofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(4-trifluorometilfenoxi)-2-furil)-3-butin-272 919
4824.PG.01
-119-
-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(4-(4-fluorofenilmetil)fenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-{4-[5-(4-clorofenoxi)-2-furil]-3-butin-2-il)ureia; N-hidroxi-N-{4-[5-(2,4-diclorofenoxi)-2-furil]-3-butin-2-il}ureia N-hidroxi-N-(4-[5-(2-cloro-3-hidroxietil-4-fluorofenoxi)-2-furil]-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(4-bromofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(4-cianofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(2-tiofenoxi-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(3-tiofenoxi-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-tiofenoxi-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(2-metiltiofenoxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(fur-2-il)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(tien-2-il)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(2-mercaptopiridil)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia N-hidroxi-N-[4-(5-(5-cloro-3-piridiloxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(3-piridiloxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(6-metil-3-piridiloxi)-2-furil)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-(4-(benzo[b]fur-2-il)-3-butin-2-il)ureia;
N-hi droxi-N-[4-(5-(4-fluorofenoxi)benz o[b]fur-2-i1)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(7-(4-fluorofenoxi)benzo[b]fur-2-il)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-metiltien-2-il)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-butiltien-2-il)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-metoxitien-2-il)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-bromotien-2-il)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(4-metoxifenoxi)tien-2-il)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-fenoxi)tien-2-il)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-tiofenoxi)tien-2-il)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(4-(4-fluorofenoxi)tien-2-il)-3-butin-2-il]ureia; N-hidroxi-N-[4-(5-(4-fluorotiofenoxi)tien-2-il)-3-butin-2-il]ureia;
N-hidroxi-N-[4-(5-(5-bromotien-2-il)tien-2-il)-3-butin-2-il]ureia N-hidroxi-N-[4-(5-(tien-2-il)tien-2-il)-3-butin-2-il] ureia;
72 919
4824.PG.01
-120N-hidroxi-N-[4-(2-benzo[b]tien-2-il)-3-butin-2-il]ureia; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a N-hidroxi-N-{4-[5-(4-fluorofenoxi)-2-furil]-3-butin-2-il}-ureia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a [+]-N-hidroxi-N-{4-[5-(4-fluorofenoxi)-2-furil]-3-butin-2-il}ureia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser a [-]-N-hidroxi-N-{4-[5-(4-fluorofenoxi )-2-furil]-3-butin-2-il}ureia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
6 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para inibição da biossíntese de leucotrienos, caracterizado por compreender a associação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto definido como na reivindicação 1, com um transportador farmaceuticamente aceitável.
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