PT95231B - Processo de preparacao de inibidores da lipoxigenase contendo indolo,benzofurano e benzotiofeno e de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Processo de preparacao de inibidores da lipoxigenase contendo indolo,benzofurano e benzotiofeno e de composicoes farmaceuticas Download PDF

Info

Publication number
PT95231B
PT95231B PT95231A PT9523190A PT95231B PT 95231 B PT95231 B PT 95231B PT 95231 A PT95231 A PT 95231A PT 9523190 A PT9523190 A PT 9523190A PT 95231 B PT95231 B PT 95231B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
optionally substituted
alkoxy
Prior art date
Application number
PT95231A
Other languages
English (en)
Other versions
PT95231A (pt
Inventor
Dee W Brooks
James B Summers
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of PT95231A publication Critical patent/PT95231A/pt
Publication of PT95231B publication Critical patent/PT95231B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

O presente pedido ê uma continuação em parte do pedido co-pendente com o número de serie EUA 404300 apresentado em 7 de Setembro de 1989, o qual ê ele próprio uma continuação em parte do pedido com o número de série 138073 apresentado em 11 de Janeiro de 1988, actualmente Patente dos Estados Unidos da América N9 4 873 259, a qual por seu turno é uma continuação em parte do pedido dos EUA com o número de série 060784 apresentado em 10 de Junho de 1987, actualmente abandonado, que ê uma' continuação em parte do pedido dos EUA com o número de série 012970 apresentado em 10 de Fevereiro de 1987, actualmente abandonado.
Âmbito Técnico presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos orgânicos que inibem as enzimas lipoxigenase, bem como a derivados pró-fãrmacos desses compostos inibidores da lipoxigenase, possuindo grupos cliváveis metabolicamente. O presente invento refere-se também a processos de preparação de composições terapêuticas, envolvendo a inibição das enzimas lipoxigenase em hospedeiros humanos ou animais, necessitados desse tratamento.
Antecedentes do Invento
As lipoxigenases são uma família de enzimas que catalisam a oxigenação de ãcido araquidónico. A enzima 5-lipoxigenase converte o ãcido araquidónico em ãcido 5-hidroperoxi-icosatetraenóico (5-HPETE). Este ê o primeiro passo da síntese metabólica que origina ãcido S-hidroxi-icosatetraenóico (5-HETE) e a importante classe de mediadores, os leucotrienos (LTs).
Da mesma forma, a 12- e 15-lipoxigenase, convertem o ãcido araquidónico em ãcido 12 e 15-HPETE, respectivamente. A redução bio química de 12-HPETE conduz a 12-HETE, enquanto 15-HPETE ê o precur71 517
4471.PG.02
sor da classe de agentes biológicos conhecidos como lipoxinas.
Existem diversos efeitos biológicos associados a estes produtos do metabolismo lipoxigenase do ácido araquidónico, e que têm sido associados, como mediadores, a vários estados de enfermidade. Por exemplo, os leucotrienos LTC^ e LTD^ são constritores potentes de vias aéreas humanas in vitro e a administração por meio de aerosois, destas substâncias a voluntários não asmáticos induz broncoconstrição. O LTB^ e o 5-HETE são factores quimiotácticos potentes para células inflamatórias, tais como leucócitos polimorfonucleares. Foram também detectados no fluído sinovial de pacientes cora artrite reumática. Os leucotrienos foram também implicados, como mediadores importantes, em asma, artrite reumatoide gota, psoríase, rinite alérgica, síndroma da dificuldade respiratória em adultos, doença de Crohn, choque endotoxina, doença inflamatória do fígado e/ou isquemia-agressão induzida do miocárdio ou do cérebro, entre outras. A actividade biológica dos leucotrienos foi revista por Lewis e Austen (J. Clinicai Invest. 73:889 (1984) e por J. Sirois (Adv. Lipid Res. 21:78 (1985)).
O produto 12-HETE foi detectado em níveis elevados no tecido epidérmico de pacientes com psoríase. As lipoxinas demostraram recentemente estimular a elastase e a libertação de iões superóxido a partir de neutrõfilos. Assim, crê-se que as enzimas lipoxigenase desempenham um papel importante na biosíntese de mediadores de asma, alergia, artrite, psoríase e inflamação. Postula-se que interrompendo a síntese bioquímica envolvida nas várias manifestações destes estados de doença, se proporcionará um tratamento eficaz sistémico e/ou sintomático destas doenças.
Constitui portanto um objectivo do presente invento proporcionar um processo de preparação de compostos que inibem as enzimas lipoxigenase. Um outro objectivo ê a identificação de derivados pró-fãrmacos de inibidores da lipoxogenase, possuindo adicionalmente um grupo clivãvel metabolicamente. Pela remoção dos seus grupos cliváveis, estes pró-fármacos são convertidos in vivo em inibidores potentes da lipoxigenase. Estes pró-fãrmacos demonstraram ser úteis, por exemplo, melhorando a biodisponibilidade dos compos- 5 tos farmacêuticos, por aumento da sua solubilidade, e/ou velocidade de absorção.
517
4471.PG.02
Descrição Sumária do Invento
De acordo com os objectivos acima, o presente invento proporciona, num aspecto, ura processo de preparação de compostos inibidores da 5- e/ou 12-lipoxigenase, de fórmula:
O
II
A C \/ \
N R ÓM
I em que a linha a tracejado no anel fundido de cinco membros representa uma ligação dupla opcional e o grupo A é seleccionado de entre o grupo constituído por alquileno com um a seis ãtomos de carbono, e alcenileno com dois a seis ãtomos de carbono.
M é seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitãvel e um grupo clivãvel metabolicamente.
RÍ ê seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo com ura a quatro ãtomos de carbono, alcenilo com dois „ 2 3 2 3 a quatro átomos de carbono e NR R em que R e R sao seleccionados, independentemente um do outro, de entre hidrogénio, alquilo com um a quatro ãtomos de carbono, hidroxilo e um grupo clivãvel metaboli2 3 camente, com a condição de R e R nao serem simultaneamente hidroxilo, nem um grupo clivãvel metabolicamente.
X é seleccionado de entre o grupo constituído por oxigê4 4 nio, enxofre, SC>2 θ NR , em que R e seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo cora um a seis ãtomos de carbono, alcoílo com um a seis ãtomos de carbono, benzoílo, opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxilo, alquilo com um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo com um a seis ãtomos de carbono e alcoxilo com um a seis ãtomos de carbono e alquilsulfonilo com um a seis
517
4471.PG.02
átomos de carbono.
O índice n ê um inteiro, um ou dois,e o grupo Y ê seleccionado independentemente, de entre o grupo constituido por (a) hidrogénio, (b) halogéneo, (c) hidroxilo, (d) ciano, (e) alquilo halo-substituído com um a seis átomos de carbono, (f) alquilo com um a doze átomos de carbono, (g) alcenilo com dois a doze átomos de carbono, (h) alcoxilo com um a doze átomos de carbono, (i) cicloalquilo com três a oito átomos de carbono, (j) tioalquilo com um a oito átomos de carbono, (k) arilo carbocíclico opcionalrnente substituídos; (1) (aril carbocíclico)cicloalquilo opcionalrnente substituído, em que a porção cicloalquilo pode conter de três a oito átomos de carbono; (m) (aril carbocíclico)alquilo opcionalrnente substituído, em que a porção alquilo pode conter de um a seis átomos de carbono; (n) ariloxialquilo carbocíclico opcionalrnente susbtituldo, em que a porção alquilo contêm de um a seis átomos de carbono.
(o) (aril carbocíclico)alcoxialquilo opcionalrnente substituído, em que as porções alcoxilo e alquilo podem conter, independentemente uma da outra, de um a seis átomos de carbono; (p) ariltioalquilo carbocíclico opcionalrnente substituido, em que a porção alquilo pode conter de um a seis átomos de carbono.
Na descrição anterior, os substituintes opcionais nos grupos aril carboclclicos são seleccionados de entre o grupo constituído por (1) alquilo com um a seis átomos de carbono, (2) haloalquilo com um a seis átomos de carbono, (3) hidroxialquilo com um a seis átomos de carbono, (4) alcoxilo com um a doze átomos de carbono, (5) alcoxialcoxilo em que as duas porções alcoxi podem, cada uma independentemente da outra, conter de um a seis átomos de carbono (6) alquiltio com um a seis átomos de carbono, (7) hidroxilo, (8) halogéneo, (9) ciano, (10)carboxilo, e (11) alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono.
Y é ainda seleccionado de entre (q) fenoxi, opcionalrnente substituído com um grupo seleccionado de entre alquilo, com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um ou seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono, hidroxilo e halogéneo; (r) feniltio, opcionalrnente substituído com um grupo seleccionado
517
4471.PG.02
de entre alquilo com um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo com um a seis ãtomos de carbono; alcoxilo com um a seis ãtomos de carbono, hidroxilo, e halogéneo; ou um grupo arilo heterocíclico seleccionado entre (s) 2-, 3- ou 4-piridilo, opcionalmente substituído com um grupo seleccionado entre alquilo, com um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo, com um a seis ãtomos de carbono; alcoxilo, cora um a seis ãtomos de carbono, hidroxilo e halogéneo; (t) 2-, 3ou 4-piridiloxi, opcionalmente substituído com um grupo seleccionado entre alquilo com um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo, com ura a seis ãtomos de carbono; alcoxilo, com um a seis ãtomos de carbono, hidroxilo e halogéneo; (u) 2- ou 3-furilo, opcionalmente substituído com um grupo seleccionado entre alquilo com um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo com um a seis ãtomos de carbono, halogéneo, (v) benzo/ b_/furilo, opcionalmente substituído com um grupo seleccionado entre alquilo com um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo com um a seis ãtomos de carbono, alcoxilo com um a seis ãtomos de carbono, hidroxilo e halogéneo; (w) 2- ou 3-tienilo, opcionalmente substituído com alquilo, com um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, halogéneo, fenilo, opcionalmente substituído com alquilo de um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo com um a seis ãtomos de carbono, alcoxilo com um a seis ãtomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo e (x) 2- ou 3-benzo/ b_/tienilo, opcionalmente substituído com alquilo de um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo com um a seis ãtomos de carbono; alcoxilo com um a seis ãtomos de carbono, hidroxilo ou halogéneo.
Todas as designações acima são estabelecidas com a condi3 çao de, pelo menos um entre R e M ser um grupo clivavel metabolicamente, sendo esse grupo clivãvel metabolicamente, seleccionado entre fenilalcoílo em que a porção alcoílo possuí de um a seis ãtomos de carbono e o anel fenilo estã opcionalmente substituído com um grupo seleccionado entre alquilo de um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo de um a seis ãtomos de carbono, alcoxilo de um a seis ãtomos de carbono, halogéneo e hidroxilo. Os grupos cliváveis metabolicamente, adicionais incluem carboalcoxilo com dois a oito ãto mos de carbono, carbamoilo, alcoxialquilo em que os grupos alcoxilo e alquilo contem, independentemente um do outro,de um a seis ãtomos
517
4471.PG.02
de carbono, trialquilsililo em que os grupos alquilo são independentemente seleccionados entre alquilo com um a seis ãtomos de carbono, trifenilsililo, difenilalquilsililo em que o grupo alquilo é seleccionado entre alquilo com um a seis ãtomos de carbono, fenildialquilsililo era que os grupos alquilo são independentemente seleccionados entre alquilo com um a seis ãtomos de carbono, um grupo peptidilo com um a cinco aminoãcidos seleccionados independentemente uns dos outros, de entre os L-aminoãcidos de ocorrência natural e um grupo polissacarídeo compreendendo 1-5 resíduos açúcar, seleccionados independentemente uns dos outros, de entre as pentoses e hexoses de ocorrência natural.
Descrição Detalhada e Concretizações Preferidas
Os compostos preferidos possuem a fórmula II:
de acordo com o presente invento
II
Nestes compostos preferidos, W é oxigénio ou enxofre, B é metileno ou CHCHq e Y e RÍ são como definidos acima. Particularmente preferidos são os compostos ãcido hidroxâmico de fórmula II em que Rl é metilo ou etilo e os compostos N-hidroxi-ureia em que R^·
- 2 3 2 3 e NR R e R e R sao seleccionados independentemente um do outro entre hidrogénio e alquilo com um a quatro ãtomos de carbono, ou em 2 - - 3 que R e hidrogénio e R e um grupo clivãvel metabolicamente, como definido acima. M ê hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável ou um grupo clivãvel metabolicamente, com a condição de pelo me3 nos um entre R e M ser um grupo clivãvel metabolicamente.
Exemplos de compostos que se encontram no âmbito do presente invento incluem, mas não se limitam aos seguintes:
517
4471.PG.02
N-etoxicarboniloxi-N-/l-(benzo/”b_/tieno-2-il)etil/ureia;
N-metoxicarboniloxi-N-/l-(benzo/ b /tieno-2-il)etil/ureia;
N-terc-butoxicarboniloxi-N-/l-(benzo/ b_/tieno-2-il)etil/ureia; N-tioetilcarboniloxi-N-/l- (benzo/ b_/tieno-2-il)etil/ureia; N-glutariloxi-N-/l-(benzo/ b_/tieno-2-il)etil/ureia; N-succiniloxi-N-/l-(benzo/_b_/tieno-2-il)etil/ureia; N'-acetil-N-hidroxi-N-/l-(benzo/ b_/tieno-2-il)etil/ureia; e N’-carbamoíl-N-hidroxi-N-/l-(benzo/ b_/tieno-2-il)etil/ureia.
derivado pró-fãrmaco Ν'-earbamoilo ê particularmente preferido.
Alguns dos compostos do presente invento contêm um ou mais ãtomos de carbono assimétricos, dando origem a formas enantioméricas ou diastereomêricas dos compostos. Além disso, certos compostos do presente invento contêm uma ligação dupla carbono-carbono, dando origem a isómeros geométricos cis e trans. Deverá entender-se que o invento abrange os enantiõmeros, diastereômeros e isómeros geométricos, bem como as suas misturas, incluindo misturas racémicas.
Tal como ê aqui utilizado, nesta descrição e nas reivindicações em apêndice, o termo alquilo refere-se a um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, pela remoção de um único ãtomo de hidrogénio. Os grupos alquilo são exemplificados pelos grupos metilo, etilo, n- e iso-propilo, n- sece terc-butilo e semelhantes.
termo hídroxialquilo representa um grupo alquilo, como definido acima, substituído com um a três grupos hidroxilo, com a condição de não mais de um grupo hidroxilo poder estar ligado a cada ãtomo de carbono do grupo alquilo.
O termo haloalquilo denota um grupo alquilo, como definido acima, possuindo um, dois ou três átomos de halogéneo ligados e ê exemplificado por grupos tais como clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo e semelhantes.
Os termos alquilamino e dialquilamino referem-se, res71 517
pectivamente a um ou dois grupos alquilo, definidos como acima, ligados à porção molecular parente por meio de um átomo de hidrogénio e são representados pelos grupos rnetilarnino, dimetilamino, etil- e dietiloamino, metiletilamino e semelhantes.
termo cicloalquilo denota um grupo monovalente derivado de um composto formado por um anel carboeiclico saturado, monocíclico ou bicíclico, pela remoção de um único átomo de hidrogénio Exemplos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, biciclo/2.2.1/heptanilo e biciclo/^^.^/octanilo.
Os termos alcoxi” e alcoxilo denotam um grupo alquilo, definido como acima, ligado â porção molecular parente através de um ãtomo de oxigénio. Os grupos alcoxi representativos incluem metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo e semelhantes.
termo alcoxialquilo refere-se a um grupo alcoxi, como definido acima, ligado através de um grupo alquileno â porção molecular parente.
termo alquiltio refere-se a um grupo alquilo, definido como acima, ligado ã porção molecular parente através de um ãtomo de enxofre e incluí exemplos como metiltio, etiltio, propiltio, n-, sec- e terc-butiltio e semelhantes.
termo alcenilo denota um grupo monovalente derivado de um hidrocarboneto contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-car bono, originada pela remoção de um único ãtomo de hidrogénio. Os grupos alcenilo incluem, por exemplo, vinilo, propenilo, butenilo, l-metil-2-buteno-l-ilo e semelhantes.
termo alquileno denota um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, pela remoção de dois ãtomos de hidrogénio, por exemplo, metileno, 1,2-etileno, 1,1-etileno, 1,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno e semelhantes.
termo alcenileno denota um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto linear ou ramificado, contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de grupos alcenileno incluem
7
517
4471.PG.02
-CH=CH-, -CH2CH=CH-, -CCCH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2-, e semelhantes.
Os termos alcanoílo e alcoilo representam um grupo alquilo, tal como definido acima, ligado à porção molecular parente através de um grupo carbonilo. Os grupos alcanoílo (ou alcoilo) são exemplificados pelos grupos formilo, acetilo, propionilo, butanoílo e semelhantes.
Alcanoílamino refere-se a um grupo alcanoílo, como definido acima, ligado à porção molecular parente por meio de um grupo amino e é representado por grupos tais como acetilamino, propionilaraino e semelhantes.
O termo N-alcanoíl-N-alquilamino denota um ãtomo de azoto ligado â porção molecular parente, ãtomo de azoto esse que comporta um grupo alcanoílo e um grupo alquilo, definidos como anteriormente. Os grupos N-alcanoíl-N-alquilamino são exemplificados pelos grupos N-acetil-N-metilamino, N-propionil-N-etilamino e semelhantes.
Alquilaminocarbonilo e dialquilaminocarbonilo represen tam, respectivamente, um grupo alquilamino ou dialquilamino ligado à porção molecular parente por meio de um grupo carbonilo. Esses grupos incluem, por exemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, metiletilaminocarbonilo e semelhantes.
termo alcoxicarbonilo representa um grupo éster, isto é um grupo alcoxilo ligado à porção molecular parente por meio de um grupo carbonilo, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e semelhantes.
O termo carbamoílo denota um grupo de fórmula -C(O)NRR' em que R e R' são seleccionados, independentemente um do outro, entre hidrogénio ou alquilo com um a seis ãtomos de carbono.
termo arilo carbocíclico denota um anel carbocíclico monovalente, derivado da remoção de um único ãtomo de hidrogénio de um sistema anelar monociclico ou bicíclico, fundido ou não fundido
517
4471.PG.02
- 12 que obedeça ã regra dos electrões TT 4n +2, ou regra de aromaticidade de Huckel. Exemplos de grupos arilo carbocíclico incluem, fenilo, 1- e 2-naftilo, bifenililo e semelhantes.
termo (.arilo carbocíclico) alquilo refere-se a um grupo anelar carbocíclico, como definido acima, ligado à porção molecular parente por meio de um grupo alquileno. Os grupos (arilo carbocíclico) alquilo representativos incluem fenilrnetilo ou benzilo, feniletilo, fenilpropilo, 1-naftilmetilo e semelhantes.
termo ariloxialquilo carbocíclico refere-se a um grupo arilo carbocíclico, como definido acima, ligado à porção molecular parente por meio de ura ãtomo de oxigénio e seguidamente, por meio de um grupo alquileno. Esses grupos são exemplificados pelos grupos fenoximetilo, 1- e 2-naftiloximetilo, fenoxietilo e semelhan tes.
O termo (aril carbocíclico)alcoxialquilo denota um grupo arilo carbocíclico, como definido acima, ligado à porção molecular parente por meio de ura grupo alcoxialquilo. Os grupos representativos de grupos (arilo carbocíclico) alcoxialquilo, incluem fenilmetoximetilo, feniletoximetilo, 1- e 2-naftilmetoxietilo e semelhantes.
Ariltioalquilo carbocíclico representa um grupo arilo carbocíclico, como definido acima, ligado à porção molecular parente por meio de um átomo de enxofre e seguidamente, por meio de um grupo alquileno e é exemplificado por grupos como feniltiometilo,
1- e 2-naftiltioetilo e semelhantes.
O termo arilaminoalquilo carbocíclico refere-se a um gru po arilo carbocíclico, como definido acima, ligado à porção molecular parente por meio de um grupo -NH-alquiLeno e é exemplificado por grupos tais como fenilaminometilo, fenilaminoetilo, 1- e 2-naftilaminometilo e semelhantes.
ΎΝ-(arilo carbocíclico)-N-alquilamino/alquilo refere-se a um grupo ligado à porção molecular parente por meio de um grupo aminoalquilo, em que um grupo arilo carbocíclico, como definido aci
517
4471.PG.02
ma e um grupo alquilo, como definido acima, estão ligados ao ãtomo de azoto e incluí exemplos representativos como (N-fenil-N-metílamino)metilo, (N-fenil-N-etilamino)metilo, (N-(1-naftil)-N-propilaraino)etilo e semelhantes.
/N-(arilalquilo carbocíclico)-N-alquilamino/alquilo refere-se a um grupo ligado à porção molecular parente por meio de um grupo aminoalquilo e possuindo ligado ao ãtomo de azoto um grupo arilalquilo carbocíclico, como definido acima, e um grupo alquilo. Os grupos /N-(arilalquilo carbocíclico)-N-alquilamino/alquilo são representados por grupos como /N-fenilmetil-N-metilamino/metilo, /N-feniletil-N-metilamino/propilo, /N-(1-naftilmetil)-N-etilamino/metilo e semelhantes.
termo catião farmaceuticamente aceitável refere-se a catiões não tóxicos, incluindo mas não estando limitado, catiões baseados em metais alcalinos e alcalino-terrosos como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e semelhantes, bem como a catiões amónio, amónio quaternário e amina não-tóxicos, incluindo mas não estando limitado a amónio, tetrametilamónio, tetraetilamónio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina e semelhantes .
termo grupo clivãvel metabolicamente tal como ê aqui utilizado, denota uma porção que é facilmente clivãvel in vivo do composto a que se encontra ligado, composto esse que permanece (após a clivagem) ou se torna fisiologicamente activo. Os grupos metabolicamente cliváveis incluem, mas não se limitam a grupos como alcoílo, benzoílo, 1- e 2-naftoílo, fenilalcoílo, carboalcoxilo, car bamoílo, alcoximetilo, trialquilsililo, trifenilsililo, difenil(alquil)sililo, grupos peptidilo de 1-5 resíduos de aminoácidos seleccionados entre alfa-aminoãcidos de ocorrência natural e porções polissacarídeo compreendendo 1-5 resíduos açúcar, seleccionados entre os açucares de ocorrência natural. Exemplos de grupos cliváveis metabolicamente, específicos, incluem mas não se limitam, grupos acetil, propionilo, oxalilo, malonilo, fumarilo, succinilo, glutarilo, benzoilo, o-, m- e p-aminobenzoílo, o-, m- e p-carboxibenzoílo, ãcido 3-piridinocarboxílico, 2- indolilo, fenilacetilo, metoxicar71 517
4471.PG.02
bonilo, terc-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, carbamoílo, dimetilcarbamoílo, metoximetilo, etoximetilo, trimetilsililo, dimetil-terc-butilsililo, trifenilsililo, difenil-terc-butilsililo, glicilo, alanilo, histidilo, glutamilo, lisilo, alanilalanilo, glicilisoleucilo, aspartilalanilglicilo, glucosilo, galactosilo,sacarosilo e semelhantes.
O termo grupo peptidilo, tal como é utilizado na presente descrição e nas reivindicações em apêndice, significa um único aminoácido, ligado à porção molecular parente por meio da sua porção C-terminal ou, dois ou mais aminoácidos unidos por ligações peptídicas e ligados à porção molecular parente através da porção
C-terminal. Os aminoácidos são seleccionados·entre os L-aminoãcidos de ocorrência natural.
Devido à facilidade com que os grupos cliváveis metabolicamente dos compostos do presente invento, são removidos in vivo, estes compostos podem actuar como prõ-fãrmacos de outros inibidores da lipoxigenase. Os compostos do presente invento apresentam portanto a vantagem de, em adição a serem eles próprios inibidores das enzimas lipoxigenase, serem convertidos in vivo em resíduos activos inibidores da lipoxigenase. Além disso, como prõ-fãrmacos, os compostos do presente invento podem exibir uma biodisponibilidade melhorada em resultado de uma solubilidade e/ou velocidade de absor ção aumentada.
Método de Tratamento
Os compostos do presente invento inibem a actividade da lipoxigenase, o que os torna úteis no tratamento e prevenção de estados de enfermidade nos quais possa estar envolvida a lipoxigenase, incluindo mas não estando limitado a, asma, artrite reumatóide, gota, psoriase, rinite alérgica, dermatite alérgica, desordens inflamatórias da pele, acne, síndroma de dificuldade respiratória em adultos, doença de Crohn, choque com endotoxina, doença inflamatória do fígado e/ou dano cerebral ou do miocãrdio induzido por isquemia. Os compostos do presente invento inibem a modificação oxidativa dos lípidos, o que os torna úteis em doenças tais como a ar71 517
4471.PG.02
terioesclerose. Nalguns casos isto envolvera a prevenção da causa subjacente ao estado de doença e, noutros casos, apesar da doença subjacente não ser afectada, os compostos do presente invento proporcionarão o beneficio de melhorar os sintomas ou prevenir as manifestações da doença.
Assim, o presente invento proporciona um processo de tratamento para inibição da actividade da 5- e/ou 2-lipoxigenase num hospedeiro humano ou animal inferior, necessitado desse tratamento, processo esse que compreende a administração ao hospedeiro humano ou animal inferior, de um composto do invento numa quantidade terapeuticamente eficaz para inibir a actividade da lipoxigenase no hospedeiro. O presente invento proporciona também um processo para o tratamento de asma, artrite reumatóide,gota, psoríase, rinite alérgica, dermatite alérgica, desordens inflamatórias da pele, acne, arterioesclerose, síndroma de dificuldade respiratória em adultos, doença de Crohn, choque de endotoxina, doença inflamatória do fígado e/ou dano cerebral ou do miocãrdio induzido por isquémia, num humano ou animal inferior, necessitado desse tratamento, processo esse que compreende a administração ao humano ou animal inferior de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito acima. Além disso, o presente invento proporciona também um processo de tratamento ou prevenção dos sintomas dos estados de doença mencionados acima.
Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmente, parentericamente ou topicamente em formulações de dosagem unitãria contendo veículos farmaceuticamente aceitãveis não-tóxicos convencionais, adjuvantes e veículos como desejado.
termo parentericamente tal como ê aqui utilizado inclui técnicas subcutâneas, intravenosas, injecção intra-arterial ou infusão, sem limitação. O termo topicamente compreende a administração rectal e por inalação, bem como as vias mais comuns da pele e das membranas mucosas da boca e do nariz.
A dose diãria total, dos compostos do presente invento, administrada a um hospedeiro em doses únicas ou divididas pode ser em
517
4471.PG.02
quantidades de, por exemplo, cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia e mais usualmente, de 0,1 a 35 mg/kg/dia. As composições de dosagem unitária podem conter tantas quantidades dos seus submúltiplos, quantas as que puderem ser utilizadas para perfazer a dose diária. Deverá entender-se no entanto, que o nível de dose específica para qualquer paciente particular dependerá de uma série de factores incluindo o peso corporal, o estado de saúde geral, o sexo, a dieta, o tempo e via de administração, as velocidades de absorção e excreção, a combinação com outros fármacos e a gravidade da doença particular a tratar.
Formulação de Composição Farmacêutica presente invento proporciona também composições farmacêuticas em forma de dosagem unitária, para a inibição da actividade da 5- ou 12-lipoxigenase, num hospedeiro humano ou animal inferior necessitado desse tratamento, compreendendo um composto do presente invento e um ou mais veículos ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, não-tóxicos. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com esses materiais para produzir uma forma de dosagem unitária variará dependendo de vários factores, como indicado acima.
Podem utilizar-se diversos materiais, como veículos e adjuvantes na composição do presente invento, seleccionados de entre os disponíveis na arte farmacêutica. As preparações injectãveis tais como suspensões, soluções ou emulsões oleaginosas, podem ser formuladas de acordo com processos conhecidos na arte, usando agentes dispersantes ou molhantes adequados e agentes de suspensão, como necessário. A preparação injectável estéril pode empregar um diluente ou solvente parentericamente aceitável não-tóxico tal como, por exem pio ãgua ou 1,3-butanodiol não pirogénicos, estéreis.
Entre os outros veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues encontram-se as soluções injectãveis de dextrose a 5%, de Ringer e de cloreto de sódio isotónico (como descrito na Patente EUA/NF). Adicionalmente, os óleos estéreis fixados são convencionalmente empregues como solventes ou meio de suspensão. Para este fim, pode utilizar-se qualquer óleo leve fixado, incluindo mono-,
517
4471.PG.02
di- ou triglicéridos sintéticos. Os ácidos gordos, tais como ãcido oleico, podem também ser usados na preparação de composições injectãveis.
Os supositórios para administração rectal do composto do presente invento podem ser preparados por mistura do fãrmaco com excipientes não-irritantes adequados, tais como manteiga de cacau e polietilenodicóis, que são sólidos à temperatura ambiente mas líquidos â temperatura do organismo e que portanto fundem no recto libertando a droga.
As formas sólidas de dosagem para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, trociscos, drageias, pós e grânulos. Nestas formas de dosagens, o composto activo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose lactose ou amido. Estas formas de dosagem podem também compreender, como ê prática corrente, substâncias adjuvantes farmacêuticas, por exemplo, agentes lubrificantes ã base de estearato. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes tampão. As preparações orais sólidas podem também ser preparadas com revestimentos entéricos ou outros que modulam a libertação de ingredientes activos. As formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes não-tóxicos inertes vulgarmente usados na arte, tais como ãgua e álcool. Essas composições podem também compreender adjuvantes, tais como agentes molhantes e agentes de suspensão e emulsionação adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
Síntese dos Compostos
Podem utilizar-se vários métodos de síntese para preparar os compostos do presente invento. Alguns destes métodos encontram-se descritos nos esquemas 1-6 abaixo. Apesar de em cada caso a sequência ser ilustrada com um composto de fórmula I em que R1 é metilo ou NHg, A é -CHCH^-, X é enxofre e Y ê hidrogénio, pode verificar-se a partir dos exemplos que se podem preparar outros compostos do presente invento pelo mesmo processo, usando os materiais de par71 517
4471.PG.02
tida adequados. Os compostos de fórmula I em que Rl é alquilo, alcenilo,N(alquilo)2 ou hidrogénio, podem ser preparados como ê descrito no Esquema 1.
ESQUEMA 1
S ^C
LiOH
S^
HO /
M-X ( em que M é um grupo clivãvel metabolicamente e X é Cl, Br ou I)
S^C
A
Et3N+X~
MO
No esquema 1, o 2-acetilbenzo/ b_/tiofeno ,1, é tratado com hidroxilamina em etano/piridina para produzir a exima,2. Esta ê reduzida a hidroxilamina(3, com complexo borano-piridina e seguidamente convertida no Ν,Ο-diacetato,4,com cloreto de acetilo e trietilamina. O diacetato é convertido no ãcido hidroxâmico,5, por hidrólise com
517
4471.PG.02
hidróxido de lítio. O ãcido hidroxâmico,5,pode ser tratado com vãrios reagentes electrofílicos, M-X para proporcionar derivados em que M ê um grupo clivãvel metabolicamente, como definido previamente.
3
Os compostos de fórmula I em que R é NR R , podem ser preparados de acordo cora o método delineado no Esquema 2, abaixo.
ESQUEMA 2
A hidroxilamina,3, cuja síntese se encontra descrita acima, ê tratada com HCl aquoso, seguido de fosgênio. O cloreto de carbamoílo putativo resultante, 6, ê reagido sem isolamento com amoníaco líquido para originar a ureia t Ί.
1-23 2
Os compostos de fórmula I, em que R ê NR R e em que R - - 3 e hidrogénio e R ê um grupo clivãvel metabolicamente, podem também ser preparados de acordo com o Esquema 3, abaixo.
517
4471.PG.02
. 3
A hidroxilaminaf3, e tratada com um isocianato (R NCO), seguido de um processamento com cloreto de amónio, para originar a ureia,7.
EXEMPLO 1
N-hidroxi-N-(1-benzo/ b /tieno-2-lletil)acetamida
a. 2-Acetilbenzo/ b_7tiofeno
Método a. Usando o método descrito no Esquema 1, o benzo/ b_/tiofeno (10 g, 75 mmole) foi dissolvido em THF (50 ml) e arrefecido a -78°C. Adicionou-se butil-lítio (28 ml, 2,7 M em hexano).
A mistura foi agitada durante 15 minutos e adicionou-se ãcido N,O-dimetilacetohidroxâmico. Após um período adicional de 30 minutos de agitação, a reacção foi parada a -78°C com etanol e solução de HCI 2 N e extractada com éter. 0 solvente foi removido in vacuo e o residuo cromatografado em sílica gel, eluindo com êter a 20% em pentano, para originar 6,9 g do produto desejado, na forma de um sólido branco.
Método b. A uma solução de benzo/ b_/tiofeno (10,0 g, 75 mmole) em THF (50 ml) adicionou-se n-butil-lítio (33 ml, 2,5 M em hexano) a -70PC sob · A mistura, contendo um precipitado branco, foi agitada a -70°C durante 1 hora. Adicionou-se, gota a gota, acetaldeido (4,6 ml, 82 mmole). Após alguns minutos, a reacção foi parada com solução saturada de NH^Cl. As fases foram separadas, a fase orgânica foi seca sobre MgSO^, filtrada e evaporada para originar um sólido branco (10 g) que foi usado directamente no passo seguinte .
517
4471.PG.02
O álcool preparado como descrito acima (1,0 g) , em acetona (50 ml), foi arrefecido a 5°C e adicionou-se gota a gota reagente de Jones, até persistir a cor laranja-amarelado (1,4 ml). A mistura reaccional foi diluída com água e o produto desejado precipitou. Este solido foi recolhido por filtração para originar 0,85 g.
b. 2-Acetilbenzo/ b /tiofeno oxima
2-acetilbenzo/ b_/tiofeno (5 g, 28,4 mmole), preparado como descrito no passo a acima e o cloridrato de hidroxilamina (3,0 g, 42,6 mmole) foram dissolvidos numa mistura de etanol (50 ml) e piridina (50 ml) que foi seguidamente deixada com agitação à temperatura ambiente, durante 2 horas. A maior parte do solvente foi removida in vacuo e o resíduo foi dissolvido em éter. Após lavagem com HCl 2 N (100 ml) , a solução foi seca sobre MgSO^ e evaporada, obteve-se úm sólido branco cristalino que foi processado sem purificação adicional.
Utilizou-se também um processamento alternativo. A mistura reaccional foi diluída com água (300 ml) e o produto precipitou. Foi removido por filtração e seco in vacuo.
c. 1-Benzo/ b 7tieno-2-iletil·hidroxilamina
A oxima preparada como no passo b acima (3,5 g, 18,5 mmole) foi dissolvida em etanol (25 ml) e arrefecida a 0<?C. Adicionou-se complexo borano-piridina (3,7 ml, 37 mmole) por meio de uma seringa, sob azoto, seguindo-se dez minutos depois HCl a 20% em etanol (30 ml). Após trinta minutos a reacção encontrava-se completa e foi levada a pH 9 por adição de carbonato de sódio sólido ou de NaOH 2 N.
A mistura foi extractada com éter e seca sobre MgSO^. Após evaporação obteve-se um sólido branco (3,0 g). Este foi processado sem purificarão adicional.
a
d. N-Acetoxi-N- (1-benzo/ b 7tieno-2-iletj.l)-acetamida
A hidroxilamina (1,0 g, 5,2 mmole) preparada como no passo c acima e piridina (1,0 ml, 13 mmole) foram dissolvidas em tetra-hidrofurano (40 ml) e arrefecidas a 0°C. Adicionou-se lentamente
517
4471.PG.02
cloreto de acetilo (1,0 ml, 13 mmole) . Após ser agitada durante 30 minutos, a mistura reaccional foi lavada com HC1 2 N, seca sobre MgSO^ e evaporada.
e. N-hidroxi-N-(1-benzo/ b /tieno-2-iletil)acetamida
O material obtido no passo precedente (1,0 g) foi dissolvido em ãlcool isopropílico (10 ml) e hidróxido de lítio (1,0 g) em ãgua (10 ml) . Após se agitar durante trinta minutos, a maior parte do solvente foi removida in vacuo. 0 resíduo foi neutralizado com HCl 2 N, extractado com éter e a fase orgânica foi então seca sobre MgSO^ e evaporada. O produto desejado foi obtido na forma de um sólido cristalino branco (750 mg), apôs cromatografia sobre sílica gel. (R1=CH3, A=CHCH3, X=S, Y=H) .
Ponto de fusão: 108-110°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,56 (d, 3H) ; 2,02 (s, 3H); 5,90 (ra, 1H); 7,29-7,38 Cm, 3H); 7,75-7,92 (m, 2H) ; 9,75 (brs, 1H) .
Espectro de massa (EI): 235 M+, 218, 176, 161, 128.
EXEMPLO 2
N-hidroxi-N-(l-benzo/~b 7tieno-2-iletil)ureia
Método a. Usando o método do Esquema 3, a 1-benzo/ b_/tieno-2-iletil-hi.droxilamina preparada como descrito no Exemplo 1, passo c (2,0 g, 10 mmole), foi submetida a refluxo durante trinta minutos com isocianato de trimetilsililo (1,65, 14,2 mmole) em dioxano (30 ml). A mistura reaccional foi então lavada com solução saturada de NH^Cl, seca com MgSC>4 e evaporada.
Método b. Usando o método do Esquema 2, a l-benzo[b]tieno-2-iletil-hidro xilamina preparada ccmo descrito no Exemplo 1, passo c , foi dissolvida em tolueno (100 ml) e fez-se borbulhar HCl gasoso através da mistura, a uma velocidade moderada, durante cerca de quatro minutos. A solução foi então aquecida ao refluxo e fez-se borbulhar fosgénio através dela por mais quatro minutos. Após uma hora de refluxo adicional, a mistura foi deixada arrefecer até ã temperatura ambiente e seguidamente adicionada a um excesso de solução fria de hidróxido de amónio.
O precipitado foi recolhido e recristalizado. (R1=NH2, A=CHCH3, X=S [isómero71 517
4471.PG.02
-2/, Y=H).
Ponto de fusão: 157-158°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,51 (d, 3H) ? 5,55 (q, ÍH); 6,45 (brs, 2H); 7,25-7,37 (ro, 3H) ; 7,75-7,91 (m, 2H), 9,35 (s, ÍH).
Espectro de massa (CI-NH3): 237 (M+l)+, 221, 194, 176, 161.
EXEMPLO 3
N-acetoxi-N-/1-(benzo/ b _ /tieno-2-il)etil/ureia
A uma solução agitada de N-hidroxi-N-1-(benzo/ b_/tieno-2-iletil)ureia (produto do Exemplo 2, 0,80 g,3,4 mmole) em THF (20 ml) a 0°C, adicionou-se trietilamina (0,52 ml, 3,7 mmole) e seguidamente cloreto de acetilo (.0,27 ml, 3,7 mmole). A mistura foi agitada até a reacção se encontrar completa e seguidamente a reacção foi terminada com ãgua. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extractada com acetato de etilo (3 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas e evaporadas. O sólido obtido foi recris talizado até apresentar um ponto de fusão constante, usando acetato de etilo:hexano. 0 composto em título foi preparado com um rendimento de 68%. (R1=NH2 A=CHCH3, X=S /isómero 2/, Y=H, M=COCH3).
Ponto de fusão: 138°C; ÍH
NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 1,50 (3H, d), 2,12 (3H, br.s) , 5,69 (ÍH, m) , 6,86 (2H, br.s) , 7,34 (3H, m) , 7,80 (ÍH, m) , 7,91 (ÍH, m) ;
MS(M+NH4)+=296, (M+H)+=279.
EXEMPLO 4
N-etoxicarboniloxi-N-/Ϊ-(benzo/ b /tieno-2-il)etil/ureia
A uma solução de N-hidroxi-N-(benzo/ b_/tieno-2-iletil)ureia (produto do Exemplo 2, 2,00 g, 8,5 mmole) e trietilamina (944 mg,
9,35 mmole) em CH2C12 (40 ml), adicionou-se gota a gota cloroformato de etilo (1,01 g, 9,35 mmole). Após se completar a adição, a mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi seguidamente diluída com salmoura (40 ml) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extractada com CH2C12 (2 x 40 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO^ e concentradas. O resíduo re71 517
4471.PG.02
sultante foi cristalizado em acetato de etilo/hexano, para originar o produto desejado na forma de um sólido branco (R =NH2, A=CHCH3,
X=S /isõmero 2/, Y=H, M=OCO2CH2CH3).
Ponto de fusão = 140-141°C; IH
NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,92-1,34 (bm, 3H), 1,54 (d, 3H, J=7,5 Hz), 3,92-4,34 (m, 2H) , 5,70 (m, IH), 6,98 (bs, 2H), 7,29-7,39 (m, 3H), 7,81 (m, IH), 7,91 (m, IH) ;
Espectro de massa (M+H)+=309.
Anãlise calculada para C^^H^gN2O^S: C=54,53, H=5,23, N=9,09;
Encontrado: C=54,20, H= 5,16, N=9,07.
EXEMPLO 5
N-metoxicarboniloxi-N-/1-(benzo/ b_/tleno-2-il)eti1/ureia
O material desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 4, substituindo o cloroformato de metilo por cloroformato de metilo. (R^=NH2, A=CHCH3, X=S /isõmero 2/, Y=H, m=oco2ch3).
Ponto de fusão= 124-125°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,53 (d, 3H, J=7 Hz), 3,78 (m, 3H) , 5,70 (m, IH), 6,99 (bs, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,81 (m, IH), 7,91 (m, IH)
Espectro de massa (M+H)+=295.
Anãlise calculada para ^=53,05, H=4,79, N=9,52,
Encontrado: C=53,13, H=4,79, N=9,51.
EXEMPLO 6
N-terc-butoxicarboniloxi-N-/Ϊ-(benzo/ b_7tieno-2-il)etil/ureia
O material desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 4, substituindo por dòcarbonato de di-terc-butilo, o cloroformato de etilo. (R^=NH2, A=CHCH3, X=S /isõmero 2/, Y=H, m=oco2(ch3)3.
Ponto de fusão = 120-122°C.
NMRC300 MHz, DMSO-d6): 1,10-1,49 (m, 9H), 1,52 (d, 3H, J= =7 Hz), 5,69 (m, IH), 6,89 (bs, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,81 (m, IH) ,
517
4471.PG.02
791 (m, IH).
Espectro de roassa: (M+H)+ = 337.
Análise calculada para C]_gH20N2°4^: c=57,12, H=5,99, N=8,33; Encontrado: C=57,14, 11=6,04, N=8,30.
EXEMPLO 7
N-tioetilcarboniloxi-N-/I-(benzo/~b 7tieno-2-il)etil/ureia
O material desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 4, substituindo por ciorotioformato de etilo, o cloroformato de etilo. (R1=NH2, A=CHCH3, X=S /Isómero 2/, Y=H, m=oco2ch2ch3).
Ponto de fusão = 130-132°C.
NMR (30Q MHz, DMSO-d6): 0,70-1,33 (m, 3H), 1,58 (d, 3H,
J=7 Hz), 2,59-2,97 (m, 2H) , 5,69 (ro, IH) , 7,10 (bs, 2H), 7,29-7,40 Cm, 3H), 7,81 (m, IH), 7,93 Cm, IH).
Espectro de massa: (M+H1+ - 325.
Anãlisa calculada para C]_4Hi6N2°3S2: H=4,97, N= =8,64;
Encontrado: C= 52,01, H=4,97, N=8,68.
EXEMPLO 8
N-glutariloxi-N-/I-(benzo/ b /tieno-2-il)eti1/ureia
O material desejado foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 3, substituindo por anidrido glutãricc , o cloreto de acetilo. (R1=NH2, A=CHCH3, X=S /isómero 2/, Y=H, M=OCO(CH2)3CO2H).
Ponto de fusão = 129,5-130,5°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,49 (d, 3H, J=7 Hz), 1,74 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,51 (sob DMSO-2H), 5,69 (m, 2H), 6,86 (bs, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,80 (m, IH), 7,91 (m, IH), 12,13 (bs, IH) .
Espectro de massa: (M+H)+ = 351.
Análise calculada para ci6H]_gN2O5S: c=54,84, H=5,18, N=8,00;
Encontrado: C=54,71, H=5,29, N=7,91.
517
4471.PG.02
EXEMPLO 9
N-succiniloxi-N-/l-(benzo/ b /tieno-2-il)etil/ureia material desejado foi preparado de acordo com o procedi- , mento do Exemplo 3, substituindo por anidrido succínico f o cloreto de acetilo. (R1=NH2, A=CHCH3, X=S /isómero 2/, Y=H, M=OCO(CH2)3CO2H).
Ponto de fusão = 127,5-129,0°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,51 (d, 3H, J=7 Hz), 2,54 (m, 2H) , 2,69 (m, 2H), 5,71(m, 1H), 6,81 (bs, 20 2H), 7,35 (m, 3H), 7,80 Cm, 1H)., 7,91 (m, 1H) , 12,45 (bs, 1H) .
Espectro de massa: (M+H)+. = 337.
Anãlise calculada para C=53,56, H=4,80, N=8,33;
Encontrado: C=53,37, H=4,96, N=8,33.
EXEMPLO 10
N1 -acetil-N-hidroxi-N-/!- (benzo/ b_/tieno-2-il) etil/ureia
A uma solução de N-(l-benzo/ b_/tieno-2-il)etiHiidroxilamina (1,50 g, 7,8 mmole) em THF (25 ml) adicionou-se isocianato de acilo (37 ml de uma solução 0,25 M em éter, 9,3 mmole) . A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos e seguidamente diluída com salmoura (.25 ml) . Esta solução aquosa foi extractada com acetato de etilo (3 x 25 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas com
MgSO. e concentradas. A cristalização em éter:hexano originou o pro1 - - duto desejado. (R =NHCOCH3, A=CHCH3, X=S /isomero 2/, Y=H, M=H) .
Ponto de fusão = 134,0-136,5°C.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,59 (d, 3H, J=7 Hz), 2,25 (s, 3H) , 5,69 (q, 1H, J=7 Hz), 7,34 (m, 3H), 7,80 (m, 1H), 9,38 (bs, 1H) ,
9,98 (bs, 1H) .
Espectro de massa: (M+H)+ = 279.
Anãlise calculada para ^^3Η^4Ν2θ3^: ^=56,10, H=5,07, N=10,07
Encontrado: C=56,14, H=5,18, N=10,10.
EXEMPLO 11
N1 -carbamoil-N-hidroxi-N-/í- (benzo/~b_/tieno-2-il) etil/ureia
517
4471.PG.02 >
- 27 A uma solução agitada de ureia (.7,27 g, 119 mmole) adicionou-se cloroformato de fenilo (.8,9 g, 57 mmole) e seguidamente, piridina (30 ml). A mistura resultante tornou-se altamente exotérmica e solidificou rapidamente. Este resíduo solido foi disperso e lavado com piridina e acetato de etilo para originar o intermediário N-fenoxicarbamoílureia. Aqueceu-se uma solução de N-(l-benzo/ b_/tieno-2-il)etilhidroxilamina (0,50 g, 2,6 mmole) e N-fenoxicarbamoílureia (0,46 g, 2,6 mmole) em dioxano (12 ml), a 50°C durante 18 horas. A mistura foi então levada a 75°C durante 24 horas. A mistura reaccional foi arrefecida atê ã temperatura ambiente e concentrada in vacuo. 0 resíduo resultante foi cristalizado em etanol:hexano para originar o produto desejado. (R^=NHCONH2, A=CHCH3, X=S /isómero 2/, Y=H, M=H).
Ponto de fusão = 180°C (dec.).
NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,59 (d, 3H, J=7 Hz), 5,67 (q, 61 lHm, J=7 Hz), 7,15 (bs, lH), 7,33 (m, 3H) , 7,65 (bs, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,49 (bs, 1H), 10,01 (bs, 1H) .
Espectro de massa: (M+H)+ = 280.
Determinação do da Lipoxigenase
Os ensaios para determinar a actividade inibidora da S-lipoxigenase, foram efectuados em incubações de 200 Al contendo o sobrenadante 20 000 xg de 6 x 10^ células RBL-1 homogeneizadas, veículo DMSO a 2% e diversas concentrações do composto em teste. As reacções foram iniciadas por adição de ácido araquidónico radio-marcado e terminadas por acidifioação e extracção com éter. Os produtos reaccionais foram separados a partir do substrato não convertido, por cromatografia em camada fina e medidos por espectroscopia de cintilação líquida. Todos os tratamentos foram avaliados em incubações em triplicado. A inibição da actividade S-lipoxigenase foi computada por comparação da quantidade de produtos formados nas incubações com tratamento, com a formação média de produto nos grupos controlo com veículo (n = 8). Os valores de IC5Q e os limites de confiança a 95% foram computados por análise em regressão linear da per centagem de inibição versus o logaritmo da concentração inibidora.
517
447.PG.02
As potências inibidoras para os exemplos representativos de compostos do presente invento, encontram-se listados na Tabela 1.
TABELA 1
Potência Inibidora da 5-lipoxigenase, in vitro, de Compostos do Presente Invento
Ex. R1 A z Μ X Y Ligado* IC5Q (/XM)
1 ch3 CHCH3 0 H S H 2 1,1
2 NH2 CHCH3 0 H S H 2 0,65
3 nh2 CHCH3 0 C(O)CH3 s H 2 2,1
4 NH2 chch3 0 C(O)OCH2CH3 s H 2 1,5
5 nh2 chch3 0 C00CH3 s H 2 1,2
9 nh2 chch3 0 C(O)CH2CH2COOH s H 2 0,6
1Q NHC(O)CH3 chch3 0 H S H 2 1,5
11 NHC(O)NH2 CHCH3 0 H S H 2 1,0
* Posição na qual a cadeia lateral se liga ao sistema anelar heterocíclico.
Os exempLos anteriores. são meramente ilustrativos do invento e não pretendem limitar o invento aos compostos descritos. As variações e modificações que são obvias para os entendidos na arte, estão incluídas no âmbito e natureza do invento que são definidos nas reivindicações em apêndice.

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 - Processo de preparação de um composto de fórmula:
    10 II
    Ax
    N R I
    QM na qual a linha a tracejado no anel fundido de cinco membros representa uma ligação dupla opcional;
    A é seleccionado de entre o grupo consistindo em alquileno com um a seis ãtomos de carbono e alcenileno com dois a seis ãtomos de carbono;
    M ê seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável, e um grupo clivãvel metabolicamente;
    r! ê seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a quatro ãtomos de carbono, alcenilo com dois a quatro ãtomos de carbono, e 2 3 2 3 ~
    NR R , onde R e R sao seleccionados, independentemente um do outro de entre hidrogénio, alquilo com um a quatro ãtomos de carbono, hidroxilo, e um grupo clivãvel metabolicamente,
  2. 2 3 com a condição de R e R nao serem simultaneamente hidroxilo ou um grupo clivãvel metabolicamente.
    X e seleccionado do grupo consistindo em oxigénio, enxofre, so2 e
    71 517
    4471.PG.02
    NR4, onde R4 é seleccionado de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alquilo com um a seis ãtomos de carbono, alcoílo com um a seis ãtomos de carbono, benzoilo, opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxi, alquilo com um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo com um a seis ãtomos de carbono, e alcoxi com um a seis ãtomos de carbono, e alquilsulfonilo com um a seis ãtomos de carbono; n ê um número inteiro um ou dois;
    Y ê seleccionado, independentemente, de entre o grupo consistindo em (a) hidrogénio,
    (.b) halogéneo, (,c) hidroxi, (d) ciano, (e) alquilo, substituído por halo, com um a seis átomos de carbono, (f) alquilo com um a doze ãtomos de carbono, (g) alcenilo com dois a doze ãtomos de carbono, (h) alcoxi com um a doze ãtomos de carbono, (i) cicloalquilo com três a oito ãtomos de carbono, (j) tioalquilo com um a oito ãtomos de carbono, (k) arilo carbocíclico opcionalmente substituído, (l) (aril carbocíclico)cicloalquilo, opcionalmente substituído, no qual a porção cicloalquilo pode conter de três a oito ãtomos de carbono, (m) Caril carbocíclico)alquilo, opcionalmente substituído, no qual a porção alquilo pode conter de um a seis ãtomos de carbono, (n) ariloxialquilo carbocíclico, opcionalmente substituído, no qual a porção alquilo contém de um a seis ãtomos de carbono, (o) (aril carbocíclico)alcoxialquilo, opcionalmente substituído., no qual as porções alcoxilo e alquilo podem conter, independentemente uma da outra, de um a seis ãtomos de carbono, (p) ariltioalquilo carbocíclico, opcionalmente substituído, no qual
    71 517
    4471.PG.02 a porção alquilo pode conter de um a seis átomos de carbono, onde os referidos substituintes opcionais dos grupos arilo carbocíclico são seleccionados do grupo consistindo em alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, hidroxialquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a doze átomos de carbono, alcoxialcoxilo, no qual as duas porções alcoxi podem conter, cada uma, independentemente da outra, de um a seis átomos de carbono, alquiltio com um a seis átomos de carbono, hidroxi, halogéneo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo com dois a oito átomos de carbono, (q) fenoxi, opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de entre alquilo com um a seis átomos de carbono; haloalquilo com um a seis átomos de carbono; alcoxilo com um a seis átomos de carbono; hidroxi, e halogéneo;
    (r) feniltio, opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de entre alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxilo com um a seis átomos de carbono; hidroxi e halogéneo;
    (s) 2-, 3- ou 4-piridilo, opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de entre alquilo com um a seis átomos de carbono, haloalquilo com um a seis átomos de carbono; alcoxilo com um a seis átomos de carbono; hidroxi, e halogéneo;
    (t) 2-, 3- ou 4-piridiloxi, opcionalmente substituído com um grupo
    71 517
    4471.PG.02 seleccionado de entre alquilo com um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo com um a seis ãtomos de carbono; alcoxilo com um a seis ãtomos de carbono, hidroxi, e halogéneo;
    (u) 2- ou 3-furilo, opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de entre alquilo com um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo com um a seis ãtomos de carbono, halogéneo,
    Cv) benzo/ b_/furilo, opcionalmente substituído com um grupo selec clonado de entre alquilo com um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo com um a seis ãtomos de carbono, alcoxilo com um a seis ãtomos de carbono, hidroxi, e halogéneo;
    (w) 2- ou 3-tienilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo com um a seis ãtomos de carbono, halogéneo, fenilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo com um a seis ãtomos de carbono, alcoxi com um a seis ãtomos de carbono, hidroxi, ou halogéneo; e (x) 2- ou 3-benzo/ b /tienilo, opcionalmente substituído com alquilo com um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo com um a seis ãtomos de carbono, alcoxilo com um a seis ãtomos de carbono, hidroxi, ou halogéneo;
    com a condição de que pelo menos, um de entre R e M seja um grupo clivãvel metabolicamente, sendo o referido grupo clivãvel metabolicamente seleccionado do grupo consistindo em fenilalcoílo onde a
    71 517
    4471.PG.02 porção alcoílo tem de dois a seis ãtomos de carbono e o anel fenilo ê opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de entre alquilo com um a seis ãtomos de carbono, haloalquilo com um a seis ãtomos de carbono, alcoxi com um a seis ãtomos de carbono halogêneo, e hidroxi, carboalcoxi com dois a oito ãtomos de carbono, carbamoílo, alcoximetilo, onde o grupo alcoxi contêm um a seis ãtomos de carbono, trialquilsililo, onde os grupos alquilo são seleccionados, independentemente de entre alquilo com um a seis átomos de carbono, trifenilsililo, difenilalquilsililo, onde o grupo alquilo ê seleccionado de entre alquilo com um a seis ãtomos de carbono, fenildialquilsililo, onde os grupos alquilo são seleccionados independentemente de entre alquilo com um a seis ãtomos de carbono, um grupo peptidilo com um a cinco aminoácidos seleccionados, independentemente de entre aminoácidos L de ocorrência natural e um grupo polissacãrido compreendendo 1-5 resíduos açúcar seleccionados independentemente de entre pentoses e hexoses de ocorrência natural, caracterizado por compreender:
    A - para compostos de formula I nos quais ê alquilo, alcenilo, N(alquilo)2 ou hidrogénio e M é um grupo clivãvel metabolicamente, fazer reagir 2-acetilbenzo/ b_/tiofeno de fõrrnula 1
    II com hidroxilamina com etano /piridina, para produzir a oxima de fõr mula 2
    71 517
    4471.PG.02
    Qu
    S xc·^ II
    2 NOH reduzir esta à hidroxilamina de fórmula 3 com complexo de borano-piridina e em seguida converter no N,O-diacetato de fórmula 4 com cloreto de acetilo e trietilamina, hidrolisar o composto de fórmula 4 com hidróxido de lítio, para se produzir o ãcido hidroxâmico de fórmula 5 e tratar este ãcido com um reagente electrófilo, M-X, no qual M é ura grupo clivãvel metabolicamente e X ê Cl, Br ou I; ou
    - 12 3
    B - para compostos de fórmula I nos quais R é NR R , tratar a hidroxilamina de fórmula 3 com HCI gasoso e em seguida fos génio, obtendo-se o cloreto de carbamoilo de fórmula 6
    71 517
    4471.PG.02
    2 3 2 e fazer reagir este composto, sem isolamento, com HNR R , onde R 3 e R sao definidos como anteriormente; ou
    -- 12 3
    C - para compostos de fórmula I, nos quais R ê NR R
    2 3 onde R ê hidrogénio e R é um grupo clivãvel metabolicamente, tra- 3 tar a hidroxilamina de formula 3 com um isocianato (R NCO) e em seguida com cloreto de amónio.
    2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R·* ser NHg, A ser -CHCH^-, Y ser hidrogénio, X ser enxofre e M ser um grupo clivãvel metabolicamente.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por r! ser NHR9, A ser -CHCH^-, Y ser hidrogénio, X ser enxo2 3 fre, M ser hidrogénio e R ser um grupo clivãvel metabolicamente.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado póssuir a fórmula:
    na qual Y, η, M e R1 são definidos como anteriormente.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser
    N-etoxicarboniloxi-N-/!- (benzo,/ b_/tien-2-il) etil/ureia; N-metoxicarboniloxi-N-/l- (benzo,/ b_/tien-2-il) etil/ureia;
    71 517
    4471.PG.02
    - 36 N-terc-b.utoxicarboniloxi-N-/l-(benzo/ b_/tien-2-il)etil/ureia?
    N-tio-etilcarhoniloxÍ-N-/l-(benzo/-b_/tien-2-il)etil/ureia;
    N-glutariloxi-N-/l-(benzo/ b_/tien-2-il)etil/ureia;
    N-succiniloxi-N-/l-(benzo/~b_/tien-2-il)etil/ureia;
    N*-acetil-N-hidroxi-N-/l-(benzo/ b_/tien-2-il)etil/ureia; e
    N'-carbamoil-N-hidroxi-N-/!-(benzo/ b_/tien-2-il)etil/ureia
  6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracteri1 2 3 2 3 zado por R ser NR R onde R e R sao definidos como anteriormente.
  7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracteriza do por M ser um grupo clivãvel metabolicamente.
  8. 8 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracteri2-3 zado por R ser hidrogénio e R ser um grupo clivãvel metabolicamente .
  9. 9 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para inibir as enzimas lipoxigenase, caracterizado por compreender associar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, com um portador farmaceuticamente aceitável.
PT95231A 1989-09-07 1990-09-06 Processo de preparacao de inibidores da lipoxigenase contendo indolo,benzofurano e benzotiofeno e de composicoes farmaceuticas PT95231B (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40430089A 1989-09-07 1989-09-07
US57245190A 1990-08-28 1990-08-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT95231A PT95231A (pt) 1991-05-22
PT95231B true PT95231B (pt) 1997-06-30

Family

ID=27018591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT95231A PT95231B (pt) 1989-09-07 1990-09-06 Processo de preparacao de inibidores da lipoxigenase contendo indolo,benzofurano e benzotiofeno e de composicoes farmaceuticas

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0416609B1 (pt)
JP (1) JP2923014B2 (pt)
KR (1) KR0173116B1 (pt)
AT (1) ATE147383T1 (pt)
AU (1) AU631244B2 (pt)
CA (1) CA2024672C (pt)
DE (1) DE69029626T2 (pt)
DK (1) DK0416609T3 (pt)
ES (1) ES2099079T3 (pt)
GR (1) GR3022833T3 (pt)
IE (1) IE903206A1 (pt)
IL (1) IL95584A (pt)
PH (1) PH30133A (pt)
PT (1) PT95231B (pt)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5461072A (en) * 1990-08-02 1995-10-24 Burroughs Wellcome Co. Use of aryl hydroxyurea compounds for the treatment of atherosclerosis
US5095031A (en) * 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
FR2674522B1 (fr) * 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
DE4125270A1 (de) * 1991-07-31 1993-02-04 Bayer Ag Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxyharnstoffe
DE4128871A1 (de) * 1991-08-30 1993-03-04 Boehringer Mannheim Gmbh Benzo(b)thiophenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US5530141A (en) * 1992-03-04 1996-06-25 Center For Innovative Technology 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
JP2594774B2 (ja) * 1992-06-18 1997-03-26 ボウルダー・サイエンティフィック・カンパニー アミン−ボランの製造方法
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
DE69329550T2 (de) 1992-07-13 2001-05-31 Cytomed Inc 2,5-diaryl tetrahydro-thiopene, -furane und analoge zur behandlung von entzündungs-und immunkrankheiten
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5541218A (en) * 1992-07-23 1996-07-30 Pfizer Inc. Indolinyl N-hydroxyurea and N-hydroxamic acid derivatives as lipoxygenase inhibitors
JP2661841B2 (ja) * 1992-07-23 1997-10-08 ファイザー製薬株式会社 インドリン誘導体
US5439923A (en) * 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method of inhibiting seborrhea and acne
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5532382A (en) * 1995-03-13 1996-07-02 Eli Lilly And Company Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl
US5514704A (en) * 1995-03-13 1996-05-07 Eli Lilly And Company Benzothiophenes to inhibit leukotrienes
US5514703A (en) * 1995-03-13 1996-05-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds useful for inhibiting lipoxygenase
US5516789A (en) * 1995-04-12 1996-05-14 Abbott Laboratories Lipoxygenase and cyclooxygenase inhibiting compounds
PT1397130E (pt) 2001-06-20 2007-11-13 Wyeth Corp Derivados ácidos de indole substituído como inibidores de inibidor 1 do activador de plasminogénio (pai-1)
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
AU2003296324A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DK1569900T3 (da) 2002-12-10 2006-10-23 Wyeth Corp Substituerede 3-carbonyl-1-yl-eddikesyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivator-inhibitor-1 (PAI-1)
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DE60327550D1 (de) 2002-12-10 2009-06-18 Wyeth Corp Substituierte indoloxoacetylaminoessigsäurederivate als inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
US7348351B2 (en) 2002-12-10 2008-03-25 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1H-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
TW200616967A (en) 2004-06-24 2006-06-01 Smithkline Beecham Corp Novel indazole carboxamides and their use
BRPI0514544A (pt) 2004-08-23 2008-06-17 Wyeth Corp ácidos de oxazol-naftila como moduladores de inibidor tipo-1 de ativador de plasminogênio (pai-1)
CA2577782A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as pai-1 inhibitors
JP2008510816A (ja) 2004-08-23 2008-04-10 ワイス チアゾロ−ナフチル酸
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
RU2007121255A (ru) 2005-01-27 2009-03-10 Вайет (Us) Способы и соединения для получения замещенных производных нафтилиндола
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
US7683091B2 (en) 2005-08-17 2010-03-23 Wyeth Substituted indoles and methods of their use
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
WO2015054662A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives as 12-lipoxygenase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
ES2059408T3 (es) * 1987-02-10 1994-11-16 Abbott Lab Un proceso para la preparacion de un compuesto.
US4822811A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Carbazole lipoxygenase inhibiting compounds, compositions and use
CA1334975C (en) * 1987-11-13 1995-03-28 James H. Holms Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE69029626T2 (de) 1997-07-17
JPH03148272A (ja) 1991-06-25
DE69029626D1 (de) 1997-02-20
PH30133A (en) 1997-01-21
IL95584A (en) 1995-03-15
EP0416609B1 (en) 1997-01-08
ATE147383T1 (de) 1997-01-15
ES2099079T3 (es) 1997-05-16
JP2923014B2 (ja) 1999-07-26
EP0416609A2 (en) 1991-03-13
CA2024672A1 (en) 1991-03-08
IL95584A0 (en) 1991-06-30
KR0173116B1 (ko) 1999-02-01
AU631244B2 (en) 1992-11-19
GR3022833T3 (en) 1997-06-30
CA2024672C (en) 2002-02-26
DK0416609T3 (da) 1997-06-30
PT95231A (pt) 1991-05-22
EP0416609A3 (en) 1992-01-02
AU6220190A (en) 1991-03-14
IE903206A1 (en) 1991-03-13
KR910006271A (ko) 1991-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT95231B (pt) Processo de preparacao de inibidores da lipoxigenase contendo indolo,benzofurano e benzotiofeno e de composicoes farmaceuticas
US5250565A (en) Indole-,benzofuran-,and benzothiophene-containing lipoxygenase-inhibiting compounds
CA2552565C (fr) Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1720872B1 (fr) Derives d&#39;aryl- et d&#39;heteroaryl-piperidinecarboxylates, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l&#39;enzyme faah
US5459150A (en) Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
JP2690006B2 (ja) 糖尿病及び肥満の治療のための選択的β３作働薬としての置換フェニルスルホンアミド
US6017956A (en) N,N-disubstituted amic acid derivatives
EP0527687B1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;aryléthylamines, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4939133A (en) N-substituted-2-hydroxy-α-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions having activity as modulators of the arachidonic acid cascade
US5169854A (en) N-substituted-furylalkenyl hydroxamic acid and N-hydroxyurea compounds having lipoxygenase inhibitory activity
US5220059A (en) Lipoxygenase-inhibiting compounds derived from non-steroidal antiinflammatory carboxylic acids
KR20050059108A (ko) 디옥산-2-알킬 카르바메이트의 유도체, 그의 제조 방법 및치료법에서의 그의 적용
EP1753725A1 (fr) Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
PL164592B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL
US4992464A (en) Heteroaryl N-hydroxy amides and ureas with polar substituents as 5-lipoxygenase inhibitors
IE77040B1 (en) Acetylene derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
US4822811A (en) Carbazole lipoxygenase inhibiting compounds, compositions and use
US5112868A (en) Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5326883A (en) Oxime ether derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
US5326785A (en) Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JPH0641068A (ja) インドリン誘導体およびアレルギー性または炎症性疾患治療用組成物
HU193556B (en) Process for preparing benzamide derivatives
US20230285372A1 (en) Pharmaceutical use of (E)-3-arylheterocyclylprop-2-enoic acid derivatives
JPH0118916B2 (pt)
WO1997046520A1 (fr) Derives de 4-nitro-2-phenoxysulfonanilides

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19901228

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19970313

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED

Effective date: 20120313