PL164592B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL164592B1
PL164592B1 PL90288405A PL28840590A PL164592B1 PL 164592 B1 PL164592 B1 PL 164592B1 PL 90288405 A PL90288405 A PL 90288405A PL 28840590 A PL28840590 A PL 28840590A PL 164592 B1 PL164592 B1 PL 164592B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
compound
mmol
Prior art date
Application number
PL90288405A
Other languages
English (en)
Inventor
Lars-Gunnar Larsson
Rolf Noreen
Lucy A Renyi
Svante B Ross
Daniel Dungan Sohn
Bjoern E Svensson
Seth O Thorberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL164592B1 publication Critical patent/PL164592B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Threshing Machine Elements (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Apparatuses For Bulk Treatment Of Fruits And Vegetables And Apparatuses For Preparing Feeds (AREA)
  • Harvester Elements (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chrom anu i tiochromanu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupe o wzorze 2, w którym p oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, R oznacza atom wodoru, atom fluoru lub C1-C6-alkll, R1 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkll lub C2-C6-alkenyl. R 2 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkll, C 2-C 6-alkenyl, C 1 -C6-alklloaryl, w którym acyl oznacza fenyl, naftyl. bifenyl, tlenyl, furyl, f iryl, pitymidyl lub pirydynyl, R 4 oznacza atom wodoru l ub atom chlorowca, R8 i R9. kazdy niezaleznie, ozna- czaja atom wodoru, C1-C6-aikll, C 2-C 6- alkenyl, fenyl, tlenyl, furyl, pirydyl, piry m idyl, pirazynyl, pirydazynyl, tlazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, pipe- razynyl, lub morfolinyl, ewentualnie podstawione C 1 - C6- a lk ile m , w p o s ta c i e n a n c jo m e ru lu b soli, znam ienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w któiym X, R. R1, R 2 i R 4 m aja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom Cl, grupe OH lub grupe o wzorze ORp, w którym Rp oznacza C1-C6-alkil, am inuje sie zwiazkiem o ogólnym wzorze NHR8R9, w którym R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymany amid o wzorze 1 w postaci zasady przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem lub otrzym ana sól przeksztalca sie w zasade lub inna sól addycyjna z kwasem, albo ewen- tualnie otrzymana mieszanine izomeryczna rozdziela sie na czyste enancjomery. Wzór 3 Wzór 1 Schemat Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i ^ochr^anu, a ściślej podstawionych 3“ayilrchrryalów i tirchroyalów, ich enacjomerów i soli, mających zastosowanie jako składniki kompozycji farmaceutycznych do leczenia zaburzeń centralnego układu nerwowego.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku działają na centralny układ nerwowy /CNS/, a ponadto selektywnie oddziaływują na receptory 5-hydroksy-tryptaminy u ssaków, włączając człowieka.
Terapeutycznie użyteczne 3-ayilo-dihydro-/1/-belrroiral i belZotiooiΓal oddziałujące na receptory 5-hydrrksy-tryotaminy w neuronach ssaków są opisane w EP nr 0 222 ggg.
164 592
Te znane związki mają wzór 4, w którym Z oznacza atom tlenku lub siarki, R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R^ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub arylo/niższą alkilową/, R^ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub arylo/niższą alkilową/, lub R^ i R£ razem tworzą pierścień z 4-6 atomami węgla, oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, arylo/niższą alkoksylową/, aryloksylową lub aryloksylową, gdy Z oznacza atom tlenu, a R3 jest w 5- lub 8- pozycji, kiedy Z oznacza atom tlenu, R4 i R5 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższą grupę alkilową lub atom chlorowca, /jedno- lub dwu-S-tlenek powyższych, kiedy Z oznacza atom siarki / i mogą mieć postać farmaceutycznie zaakceptowanych soli.
Chlorowodorek 3-chromanoaminy z dwiema grupami alkilowymi w pierścieniu aromatycznym wykazuje aktywność stymulującą centralny układ nerwowy, jak opisano w J.Med.Chem. 15, str. 863-65 /1972/.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków, które mają wysokie powinowactwo do receptorów 5-hydroksy-tryptaminy w centralnym układzie nerwowym i jednocześnie działająących jako agoniści, częściowi agoniści lub antagoniści receptorów serotoniny.
Nowe związki o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku, ich enancjomery i sole są użyteczne w leczeniu zespołów chorobowych i zaburzeń zależnych od 5-hydroksy-tryptaminy, takich jak depresja, lęki, brak łaknienia, otępienie starcze, choroba Alzheimera, migrena, zaburzenia termoregulacji i seksualne. Ponadto omawiane związki i ich enancjomery lub sole mają zastosowanie do łagodzenia bólu i modulacji układu krwionośnego.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze 2, w którym p oznacza liczbę całkowitą 0,1 lub 2, R oznacza atom wodoru, atom fluoru lub C1-C6“alkil, R^ oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub C2-C6-alkenyl, R2 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenyl,C1-C4-alkiloaryl, w którym aryl oznacza fenyl, naftyl, bifenyl, tienyl, furyl, piryl, pirymidyl lub pirydynyl, R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R8 i R9, każdy niezależnie, oznaczają atom wodoru, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenyl, fenyl, tienyl, furyl, pirydyl, pirymidyl, pirazynyl, pirydazynyl, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, piperazynyl, lub morfolinyl, ewentualnie podstawione Cj-C6-alkilem, w postaci enancjomeru lub soli.
Preparat farmaceutyczny zawiera jako aktywny składnik związek o wzorze 1, w którym X, P, R^, R2, R4, R0 i R9 mają podane wyżej znaczenie, jego enancjomer lub sól.
Korzystną grupą terapeutycznie aktywnych związków o wzorze 1 są te, w których R. i R2 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę n-propylową, izopropylową lub cyklopropylową. Do korzystnych należą również związki o wzorze
1, w którym Ro i R9 oznaczają, każdy niezależnie, atom wodoru lub C alkil.
o y i—4
Grupa C1-C6 alkilowa we wzorze 1 oznacza nierozgałęzioną, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową mającą 1 do 6 atomów węgla, na przykład metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, izobutyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, t-pentyl, neo-pentyl, n-heksyl, izoheksyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, metylocyklopropyl, etylocyklopropyl, metylocyklobutyl. Korzystnie grupy alkilowe mają 1 do 4 atomów węgla.
Grupa ^^6 alkenylowa we wzorze 1 oznacza nierozgałęziony, rozgałęziony łańcuch węglowy złożony z 2 do 6 atomów węgla, zawierający jedno lub dwa podwójne wiązania, na przykład allil, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, pentenyl, izopentenyl. Korzystna grupa alkenylowa ma 2 do 4 atomów węgla i jedno podwójne wiązanie.
Korzystną grupą C1-C4 alkiloarylową jest benzyl , fenyloetyl, fenylopro-pyl, przy czym ten ostatni jest wyjątkowo korzystny.
Chlorowiec we wzorze 1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie atom fluoru , chromu i bromu.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku mają jeden lub dwa asy4
164 592 metryczne atomy węgla. Jeżeli R oznacza atom wodoru, to związek ma asymetryczny atom węgla obok atomu azotu czyli C3, a jeżeli R oznacza grupę C^-Οθ alkilową, to związki mają asymetryczny atom węgla obok atomu azotu i asymetryczny atom węgla obok grupy alkilowej, to znaczy C4. Tak więc związek występuje w postaci dwóch lub czterech izomerów optycznych, czyli enancjomerów. Zarówno enancjomery, jak i ich mieszanina racemiczna może być wytworzona sposobem według wynalazku. Właściwości terapeutyczne w mniejszym lub większym stopniu mogą być przypisane mieszaninie racemicznej lub poszczególnym enancjomerom.
Organiczne i nieorganiczne kwasy mogą być wykorzystane do wytwarzania nietoksycznych, akceptowanych terapeutycznie soli kwasowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Przykładowe kwasy to siarkowy, azotowy, fosforowy, szczawiowy, solny, mrówkowy, bromowodorowy, cytrynowy, octowy, mlekowy, winowy, etanodwusulfonowy, amidosulfonowy, bursztynowy, metanosulfonowy, propionowy, glikolowy, jabłkowy, glukonowy, pirogronianowy, fenylooctowy, 4-aminobenzoesowy, antranilowy, salicylowy, 4-aminosalicylowy, 4-hydroksybenzoesowy, nikotynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksymetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, sulfanilowy, naftalenosulfonowy, askorbinowy, cykloheksyloamidosulfonowy, fumarowy, maleinowy i benzoesowy. Te sole można łatwo wytworzyć sposobem według wynalazku.
Sposób wytwarzania określonych wyżej związków o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 3, w którym X, R, Rp R^ i R4 mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom Cl, grupę OH lub grupę o wzorze ORp, w którym R oznacza C^Cg-alkil, aminuje się związkiem o ogólnym wzorze NHRgRg, w którym Rg i Rg mają - wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymany amid o wzorze 1 w postaci zasady przekształca się w sól addycyjną z kwasem lub otrzymaną sól przekształca się w zasadę lub inną sól addycyjną z kwasem, albo ewentualnie otrzymaną mieszaninę izomeryczną rozdziela się na czyste enancjomery. Reakcję ilustruje schemat na rysunku.
Jeśli związek o wzorze 3 jest estrem kwasu karboksylowego, to musi być on najpierw zhydrolizowany do wolnego kwasu. Wolny kwas jest następnie przekształcany w amid o wzorze 1 w wyniku reakcji chlorku kwasowego z aminą o wzorze NHRgRg, w którym Rg i Rg mają wyżej podane znaczenie, w niepolarnym aprotycznym rozpuszczalniku, na przykład w toluenie, benzenie, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną między 0° a 100°C.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się doustnie, doodbytniczo lub wstrzykuje się w formie preparatów farmaceutycznych zawierających składnik aktywny jako wolną zasadę lub akceptowaną farmaceutycznie, nietoksyczną sól kwasową, na przykład chlorowodorek, bromowodorek, mleczan, octen, fosforan, siarczan, sulfaminien, cytrynian, winian, szczawian, w zaakceptowanych farmaceutycznie formach leku. Formy leku mogą być stałe, półstałe i ciekłe. Przeważnie substancja aktywna stanowi od 0,1 do 99% wagowych preparatu, 0,5 do 20% wagowych dla preparatów przewidzianych do wstrzykiwań i 0,2 do 50% wagowych dla preparatów przydatnych do podawania doustnego.
Do wytworzenia preparatu farmaceutycznego zawierającego związek o wzorze 1 w jednostkowej formie dawkowania doustnego, wybrany związek może być mieszany ze stałą zaróbką, na przykład laktozą, sacharozą, sorbitolem, manni· tolem lub skrobią, taką jak skrobia ziemniaczana, zbożowa lub amylopektyny, z pochodnymi celulozy, z materiałem wiążącym, takim jak żelatyna lub poliwinylopyroliden i ze środkiem poślizgowym, takim jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, glikol polietylenowy, woski, parafiny i tym podobne;, a następnie sprasowany w tabletki. Jeśli są wymagane tabletki powlekane, to rdzeń, przygotowany jak opisano powyżej, może być powleczony stężonym roztwo rem cukru, który może zawierać na przykład gumę arabską, żelatynę, talk, dwutlenek tytanu i tym podobne. Alternatywnie, rdzeń może być powleczony polimerem, znanym fachowcom, rozpuszczonym w łatwo parującym rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych.
164 592
Do powłoczek można dodawać barwników w celu ułatwienia rozróżnienia tabletek zawierających różne substancje aktywne lub różne ilości jednej substancji aktywnej.
Do wytwarzania miękkich kapsułek żelatynowych substancja aktywna może być dodawana do oleju roślinnego lub glikolu polietylenowego. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji aktywnej i używanych powyżej zaróbek, do tabletek, na przykład laktozy, sacharozy, sorbitolu, mannitolu, skrobi / na przykład ziemniaczanej, zbożowej lub amylopektyn/, pochodnych celulozy lub żelatyny. Żelatynowe kapsułki można napełnić ciekłą lub półstałą formą leku.
Formy leku do podawania doodbytniczego mogą być roztworami lub zawiesinami, lub w formie czopków zawierających aktywną substancję domieszaną do neutralnego tłuszczu będącego nośnikiem, lub w formie doodbytniczych kapsułek żelatynowych zawierających aktywną substancję domieszaną do oleju roślinnego lub oleju parafinowego.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą być w formie syropów lub zawiesin, na przykład roztworów zawierających od około 0,2% do około 20% wagowych substancji aktywnej, w równowadze z cukrem i mieszaniną etanolu, wody, glicerolu i glikolu propylenowego. Ewentualnie takie ciekłe preparaty mogą zawierać substancje koloryzujące, smakowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę jako zagęstnik lub inne zarobki znane fachowcom.
Roztwory do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie mogą być wytworzone w formie roztworów wodnych rozpuszczalnych w wodzie, akceptowanych farmaceutycznie soli substancji aktywnej, korzystnie w stężeniu od około 0,5% do około 10% wagowych. Roztwory te mogą zawierać także substancje stabilizujące i/lub substancje buforujące i mogą być przewidziane do podawania w ampułkach zawierających różne dawki.
Korzystne dawki dzienne związku wytworzonego sposobem według wynalazku do podawania ludziom wynoszą około 0,01-100 mg/kg wagi ciała przy stosowaniu doustnym i 0,001-100 mg/kg wagi ciała przy stosowaniu pozajelitowym.
Farmakologia
Farmakologiczne leczenie depresji u człowieka.
Dowiedziono, że u pacjentów z depresją jest zaburzone przewodzenie nerwowe w centralnym układzie nerwowym. Zaburzenia te są wynikiem zakłóceń w pojawianiu się neurotransmiterów: noradrenaliny /NA/ - i 5-hydroksytryptaminy /5-HT/. Dlatego leki, które najczęściej się stosuje w leczeniu depresji powodują polepszenie przewodzenia nerwowego wpływając na jeden lub oba z fizjologicznych agonistów. Z dostępnych danych wynika, że wzmożenie przewodzenia nerwowego przez 5-HT może początkowo polepszyć depresyjny nastrój i lęk, natomiast wzmożenie przewodzenia nerwowego przez noradrenalinę wpływa raczej na opóźnienie wystąpienia objawów u pacjentów z depresją. W ostatnich latach starano się opracować nowe leki wpływające z wysoką selektywnością na przewodzenie nerwowe przez 5-HT w centralnym układzie nerwowym.
Mechanizm działania leków używanych obecnie w leczeniu depresji psychicznej jest niejasny, na przykład: działają przez hamowanie wychwytu neurotransmiterów /NA i/lub 5-HT/ uwolnionych przez zakończenia nerwowe centralne go układu nerwowego, tak więc zwiększają stężenie tych neurotransmiterów w przestrzeni synaptycznej i poprawiają odpowiednie przewodzenie nerwowe.
Zupełnie inną drogą poprawy przewodzenia nerwowego w 5-HT- neutronach centralnego układu nerwowego jest użycie bezpośrednich agonistów 5-HT-receptorów. W celu zminimalizowania efektów ubocznych korzystnie jest, gdy związki agonistyczne wykazują wysoką selektywność w stosunku do tych receptorów.
Drugą, zupełnie inną drogą poprawy przewodzenia nerwowego przez 5-HT-receptory jest antagonizowanie inhibicyjnych autoreceptorów obecnych na komórkach 5-HT-neuronów.
164 592
Stwierdzono, że jest grupa związków o wzorze 1, które mają selektywne, bezpośrednie działanie stymulujące lub hamujące na podgrupę ośrodkowych 5-HT-receptorów. Ponadto zaobserwowano, że niektóre z tych związków wykazują szczególnie dobrą bioprzyswajalność po podaniu doustnym. W celu polepszenia efektu stymulującego 5-HT-receptory i selektywności, zmierzono powinowactwo tych związków do różnych receptorów mózgu szczura in vitro, używając testu receptorowego /Ki nM/.
Test in vitro: test wiązania z receptorami.
Test wiązania z receptorami 5HT1ą4 Korę mózgową i hipokamp każdego szczura rozdrabnia się i homogenizuje 15 ml 50 mM buforu Tris-HCl, 4,0 mM CaCl- i 5,7 mK kwasu askorbinowego, pH 7,5, w lodzie przy użyciu Ultra-Turrax /Janke and Kunkel, Staufen, FRG/ przez 10 sekund. Po odwirowaniu przez 12,5 minuty przy 17,000 obrotów na minutę /39800 x g w wirówce Beckman, z. oziębło nym rotorem, JA-17, Beckman, Palo Alto, CA, USA/, osad zawiesza się ponownie w tym samym buforze i powtarza hemogenizację i odwirowanie. Do każdego osadu dodaje się 5 ml oziębionego 0,32 M roztworu sacharozy i homogenizuje się przez 5 sekund. Próbki te przechowuje się zamrożone w temperaturze -70°C. Przed użyciem rozcieńcza się je buforem do stężenia 8 mg /tkanki/ ml i homogenizuje przez 10 sekund. Homogenaty tkankowe inkubuje się przez 10 minut w temperaturze 37°C i dodaje się 10 uM pargiliny i inkubuje się przez następ ne 10 minut.
Test wiązania z receptorami został opisany przez Feroutka, J.Neurochem, 47, 529-540, /1986/. Mieszanina reakcyjna /2ml/ zawiera JH-8-OH-DPAT /0,25 do 8 nM/, 5 mg/ml homogenatu tkankowego w 50 mM buforze Tris-HCl zawierającym 4,0 mM CaCL·, 5,7 mM kwasu askorbinowego, pH 7,5. Analizuje się sześć 23 .
różnych stężeń H-8-DPAT. Badanie wiązania rozpoczyna się dodając homogenatu tkankowego i inkubuje sią przez 10 minut w temperaturze 37°C. Mieszaninę reakcyjną filtruje się przez filtry szklane Watman GF/B z Brandel Cell Harvester /Gaithersburg, MD, USA/. Filtry przemywa się dwukrotnie 5 ml lodowate' go 50 mM buforu Tris-HCl, pH 7,5 i liczy się z 5 ml Ready-solv HP /Beckman/ w liczniku scyntylacyjnym Beckman LS 3801. Wiązanie niespecyficzne mierzy się dodając 10 uM-HT do mieszaniny reakcyjnej. Wyniki badań liczy się komputerowo nieliniową analizą najmniejszych kwadratów ^Munson i Rodbard, Anal. Blochem, 107, 220-239, /1980/] .
Wyniki wyraża się jako K* i podaje w nM. 3-dipropyloamino-5-acetylochroman ma Χ*=1,0 /nM/,
3-dipropyloamino-5-karbamoilochroman ma K*=3,1 /nM/ 3-dipropyloamino-5-N-metylokarbomoilochroman ma K.=3,3 /nM/, 3-dipropyloamino-5-/2-tienylo/karonylochroman ma K*=1,7 /nM/.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykłady I, II, VII, VIII, X, XI, XII, XIII, XIV i XXI ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych.
Przykładl. 3-Dipropyloamino-5-trifluorometanosulfonylochromaru 3-Dipropyloamino-5-hydroksychroman /Thorberg i wsp., Acta Pharm. Suec. 24 /1987//. /1,4g, 4,0 mmola/ i N,N-dimetyloamino-pirydynę /0,1 g, 0,75 mmola/ rozpuszczono w 50 ml dwuchlorku metylenu /CH.C^/ i oziębiono do temperatury -30°C. Następnie dodano 2,4,6-kolidyny /0,/5 ml, 5,7 mmola/ i bezwodnik sulfonianu trifluorometanu /1,0 ml 6,0 mmola/. Roztwór ten mieszano w temperaturze -20°C przez 3 godziny, a następnie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Roztwór przemyto wodnym roztworem NaHCO3, osuszono Na^SOrn i odparowano do wysuszenia. Jasnożółty olej ostatecznie oczyszczono przez chromatografię rzutową /żel krzemionkowy/ wymywając octanem etylu/heksanem 1:9. Wydajność 55%, temperatura topnienia 125,12°°C /szczawian/.
Przykład II. 3-Dipropyloamino-5-metyloksykarbonylochroman. 3-Dipropyloamino-5-trifluorometanosulfonylochroman /przykład I 4,43^, 11,6 mmola/ rozpuszczono w 80 ml dimetyloformamidu/metanolu 6:2 i roztwór odgazowano 1,33.10 Pa, 20°C, 15 minut/. Dodano PdOA!^ /76 mg, 0,34 mmola/ i tric164 592 tyloaminę /3,5 ml, 25 mmola/ i mieszaninę ogrzewano do temperatury 70°C w atmosferze CO, mieszając przez 5 godzin. Roztwór oziębiono, rozpuszczono w toluenie /200 ml/, przemyto wodnym roztworem NaHCO3, osuszono Na2SO, i odparowano do suchości. Olej oczyszczono przez chromatografię rzutową /żel krzemionkowy/ wymywając octanem etylu/heksanem 1:8. Wydajność 76%, temp. topnienia 150-152°C /chlorowodorek/.
Przykład III. 3-Dipropyloamino-5-karbamoilochroman.
3-Dipropyloamino-5-metyloksykarbonylochroman /przykład II/ /400 mg, 1,37 mmola/ rozpuszczono w 10 ml metanolu i NaOH /60 mg, 1,5 mmola/ i dodano 2 ml H^O. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 5 godzin, oziębiono, sączono przez Celite i odparowano do sucha. Pozostałość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z SOC12 /5 ml, 68 mmola/ przez 30 minut. Nadmiar SOC^ usunięto pod obniżonym ciśnieniem i otrzymano 3-dipropyloarnino-55chloroformylochroman HCl w postaci gumy. Jasno brązową gumę rozpuszczono w CH^C^ /50 ml/ i wprowadzono do roztworu przez 2 minuty strumień NH3 /g/. Roztwór przemyto wodnym roztworem NaHCO3, osuszono Na2SO4 i odparowano do sucha. Olej oczyszczono przez chromatografię rzutową /żel.- krzemionkowy/ wymywając octanem etylu/heksanem 1:4. Wydajność 80%,1JC-NRM: 172,0 154,9, 136,5, 126,9, 120,4, 119,1, 118,6, 67,8, 53,0, 52,6, 26,1, 22,4, 21,9, 14,1, 11,7.
Przykład IV. 3-Dipropyloamino-5-N,N-dimetylokarbamoilochronian, Związek tytułowy otrzymano analogicznie, jak w przykładzie III wychodząc z 3-dipropyloamino-5-metyloksykarbooylochromanu i używając dimetyloaminy /g/ zamiast NH3 /g/. 13c-NRM^:' 189,3, 170,3, 149,9, 137,4, 126,7, 126,1 124,9, 65,8, 64,7, 48,2, 47,7, 30,7, 26,0, 15,1, 10,9.
Przykład V. 3-Dipropyloamino-5-N,N-dnnzopropylokarbamonlochroman,
Związek tytułowy otrzymano tak, jak w przykładzie III wychodząc z 3-dipropyloamino-5-metyloksychromaiu. Temperatura topnienia 228-232°C /chlorowodorek/.
Przyk ł ad VI. 3-Dipropyloamino~5-N-metylokarbamoiloolnriman,
Tytułowy związek otrzymano tak, jak w przykładzie III wychodząc z 3-dipropyloamino-5-metyloksykarbooylochromanu i używając metyloaminy /g/ zamiast NH3 /g/. Temperatura topnienia 95-97°C /szczawian/.
Przykład VII. 3- [Metylo/3-fenylopropylo/amiio./ -5-hydroksychroman.
3-amino-5-metoksychromao /Thorberg i wsp.. Acta Pharm. Suec., 24 /1987/7 /2,0g, 9,28 mmola/ rozpuszczono w metanolu /50 ml/ i pH doprowadzono do 6,0 kwasem octowym. Roztwór oziębiono do 0°C i dodano cyjanoborowodorek sodowy /0,87g, 13,8 mmola/ razem z 3-fenylopropanalem /1,22 ml, 9,28 mmola/ ogrzewanie przerwano i dalej mieszano przez 4 godziny w temperaturze otoczenia. Dodano paraformaldehyd /0,42g, 14 mmola/ i cyjanoborowodorek sodowy /0,87g, 9,28 mmola/ i dalej mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Roztwór rozcieńczono toluenem i przemyto wodą, osuszono siarczanem sodowym i odparowano do wysuszenia. Otrzymany olej oczyszczono przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym, wymywając octanem etylu/heksanem 1:4. Zebrane frakcje odparowano i otrzymano olej, na który działano HBr /47% aq/ w temperaturze 120°C przez 1 godzinę. Roztwór oziębiono i zneutralizowano wodorotlenkiem sodowym i ekstrahowano toluenem. Fazę organiczną osuszono i odparowano, co dało tytułowy związek w postaci oleju. 13C-NRM: 22,502, 29,09, 33,47, 38,19, 53,66, 67,75, 102,04, 109,20, 110,46, 125,78, 127,05, 128,36, 142,20, 155,29 158,28.
Przykład VIII. 3-['Metylo/3-feny.Lopropylo//7 -amino^-metyJ-oksykarbonylochroman.
3- [MetyLo/3-feiyLopropylo/] -amnio-5-hydroksychromai /przykład VII 1,0 g, 3,37 mmola/ rozpuszczono w C^C^ /20 ml/ w temperaturze -2.0°C. W temeperaturze -20°C, w atmosferze azotu, dodano pirydynę, /0,32 ml, 3 mmole/ bezwodnik difluorΰmetaiosulfoiowy /0,65 ml, 5,9 mmola/ i dimetyloaininoplry 8
164 592 dynę /DMAP/ /o,0R1g, 0,59 mmola/. Roztwór mieszano przez 3 godziny w temperaturze -20^. Następnie przerwano oziębianie i roztwór rozcieńczono toluenem, przemyto kwaśnym węglanem sodowym /aq/, osuszono siarczanem sodowym, przesączono przez żel krzemionkowy i odparowano do sucha. Pozostały olej rozpuszczono w 13 ml odgazowanej mieszaniny metanol/DME 3:10. Dodano octan palladu /0,05gg, 0,25 mmola/, 1,3-bis/difelyóofosfilo/oropαn/0,103g, 0,25 mmola/ i trietyloaminę /0,76 ml, 5 mmoli/ i silnie mieszając przepuszczano CO /g/ przez roztwór. Ciśnienie w naczyniu reakcyjnym podnosi się do 20,2 kPa/e/ za pomocą butli z CO /g/, wyposażonych w regulator. Mieszanie prowadzono przez noc w temperaturze 75°C. Temperaturę i ciśnienie doprowadzono do normalnego, rozcieńczono toluenem i przemyto wodą. Fazę organiczną osuszono i odparowano do sucha. Pozostały olej oczyszczano przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym wymywając octanem etylu/ heksanem 1:4. Zebrane frakcje odparowano, co dało tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju. 13C-NRM: 26,88, 29,00, 33,20, 37,85, 51,6R, 53,37, 55,4R, g7,2R, 120,80, 123,06, 123,40, 125,59, 126,47, 128,17, 120,2R, 130,36, 1R2,01,
154,94, 167,29.
Przykład IX. 3- [Metyór/3-fenyórprroyór/] ayino-5-metylokarbamoiórchrryal.
3- /-Metylo/3-fenyóopropyÓr/_m amino-5-metyloksykarbonylochroman /przykład VIII, 0,32g, 0,9R mmola/ rozpuszczono w metanolu /10 ml/. Dodano NaOH /0,08g, 2 mmola/ w 1 mg ^0 i roztwór ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Roztwór odparowano do sucha i ponownie odparowano razem z 10 ml toluenu do sucha. Pozostałą substancję ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z SOCÓ2 przez 30 minut i odparowano do sucha. Jasnobrązową gumę rozpuszczono w tetrahydroffrrnne /THF /20 ml/ i zadano metyloaminą /g/ przez 1 minutę, silnie mieszając. Roztwór rozpuszczono w toluenie i przemyto kwaśnym węglanem sodowym /ag/. Osuszenie i odparowanie daje gumę, kfc<5rą ostatecznie oczyszczono przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym wymywając octanem etylu/heksanem 1:2. Zebrane frakcje odparowano, co daje tytułowy związek w postaci bezbarwnej gumy. Krystalizacja z octanem etylu w postaci szczawianu daje białe igły. Temperatura topnienia 150-159°C /szczawian/.
Przykład X. Chlorowodorek 5-metrksy-3-cykóoprooylonminochroynlu.
Tytułowy związek otrzymano znanymi sposobami reduktywnego aminowm^ /Clinton F. Lane Synthesis 1975, tom 1R6, str. 135/ z metoksy^-chrommonu i cyklrprrpyloaminy. Temperatura topnienia 188-189°C.
Przykład XI. 3-/N-CyklopropyÓonminr/-5-hydroksychroman. Chlorowodorek 3-/N-cyklooropyóoαminr/-5-metoksychromnnu /5,6g, 22 mmoli zawieszono w ^2^2 /140 ml/ w atmosferze Mieszaninę ochłodzono na łaźni suchy lód /Et OH do temperatury -20°C. do mieszanej mieszaniny dodano w ciągu 0,5 godziny BBr^ /4,1 ml, 44 mmole/ rozpuszczone w ^26^/60 ml/. Żółty, przezroczysty roztwór powoli ogrzano do temperatury 09C i utrzymywano w tej temperaturze do czasu, aż analiza GC wykazała kompletność reakcji /po 3-5 godzinach/. Następnie roztwór wylano na pokruszony lód /200g/ i dodano wystarczającą ilość stężonego NH- /wodnego/ do doprowadzenia pH do 8-9. Mieszaninę ekstrahowano eterem /3x200 ml/. Zebrane fazy eterowe osuszono /M^SO^/, przesączono i zatężono w próżni otrzymując białe ciało stałe. Krystalizacja z absolutnego EtOH dała 3-/N-cykórprrpyórayilo/-5-hydroksychromal /3,9g, 88% wydajności/ jako bezbarwne igły. Temperatura topnienia 147-149°C.
Przykład XII. 3-/N-Cykóoprroyórnmino/“5-trifóurrrmetnlosuófolyóo ksychroman.
Tytułowy związek otrzymano analogicznie, jak w przykładzie X wychodząc z produktu otrzymanego w przykładzie XI. Zasadę charakteryzowano w postaci chlorowodorku. Temperatura topnienia 207-209οϋ /rozkład/.
Przykład XIII. Chlorowodorek 3-cyklrorroylonyino-5-[n-/2,6-ksyóidylo/knrbnyrilo ] chromam.
Sól sodową kwasu 3-/N-cykIoorrpylo-N-triflurrrncetyór/nyinrchromαno164 592
-5-karboksylowego /2,1 mmoli/, otrzymaną z produktu z przykładu XII po estryfikacji z ochroną grupy N-trifluoroacetylu /według przykładu II/ i następną hydrolizę i chlorek tionylu /ml/ ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Nadmiar chlorku tionylu współodparowywano kilkakrotnie z suchym toluenem w odparowywaczu obrotowym. Otrzymany w ten sposób chlorek kwasowy rozpuszczono w chlorku metylenu /10 ml/ i dodano kroplami do mieszanego roztworu 2,6-dimetyloanilinę /0,52g, 4,3 mmoli/ i suchą pirydynę /6 ml/ w atmosferze w temperaturze pokojowej. Gdy reakcja zakończyła się /w ciągu 2 godzin według TLC i kapilarnej GC/ substancje lotne odparowano na odparowywaczu obrotowym. Pozostałość ponownie rozpuszczono w suchym toluenie i zatężono w próżni kilkakrotnie /cztery razy/. Oczyszczanie przez chromatografię rzutową na krzemionce z THF-n-heksanem /1:4/ jako eluentem dało 0,72g 3-/N-cyklopropylo-N-trifluoroacetyloamino/-5-£'N-/2,2-ksylidyno/karbamoilo] -chromanu /wydajność 72%/ jako bezbarwnego ciała stałego. Temperatura topnienia 146-149°C /krystalizowano z CHC^-n-heksan/. Część tego amidu /0,44g, 0,95 mmola/ dodano w małych porcjach, w ciągu 15 minut, do mieszanej zawiesiny tetrahydrydo aluminianu litu /0,072g, 1,9 mmola/ w 20 ml suchego THF /destylowanego z benzofenonoketylosodu/ w atmosferze N2. Całość mieszano w temperaturze 45°C do czasu aż TLC i kapilarna GC wykażą zakończenie reakcji /po 40 godzinach/, a następnie reakcję przerwano przez ostrożne dodanie wodnego roztworu winianu potasu /0,5 M/. Po doprowadzeniu pH do 10 /stężonym amoniakiem/ roztwór ekstrahowano eterem /2 x 50 ml/ Połączone fazy eterowe osuszono /^CO./, przesączono i odparowano w próżni. Otrzymany olej chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym eluowanej CHCl.-EtOAc /1:1/, co dało 3-cyklopropyloamino-5- [N-/2,6-ksylidyno/karbamoilo ]-chroman /0,071g, całkowita wydajność 22% jako olej. Dodano kroplami do mieszanego i chłodzonego /+4°C/ roztworu zasady mały nadmiar HCl /około 3 M w eterze/ i metanol /2-4 ml/. Rozpuszczalniki odparowano następnie w odparowywaczu obrotowym, dodano eter i powtarzano odparowywanie w celu odpędzenia śladów HCl. Olej zestalił się po umieszczeniu kolby wypełnionej eterem na noc w lodówce. Krystalizacja z absolutnego EtOH dała chlorowodorek
3-cyklopropyloamino-5- [N-/2,6-ksylidyno/karbamoilo γchromanu jako bezbarwne igły. Temperatura topnienia 189-19°°C /rozkład/.
Przykład XIV. 3-/N-izopropylo-N-n-propyloamino/-5-metyloksykarbonylochroman.
Tytułowy związek wytworzony w analogiczny sposób, jak w przykładzie II, wychodząc z 3-/N-izopropylo-N-n- propyloamino /-5-trifluorometanosulfonyloksychromanu /3g, 0,016 mola/, Pd/OAc/ /75 mg/, 1,3-bis/difenylofosfino/
ciśnieniem CO /2x10' Pa/. GC-MS /CI-mode/ M+l = 292 /100%/.
Przykład XV. Chlorowodorek 3-/N-izopropylo-N-n-propyloamino /-5-/
N-metylo/karbamoilochromanu.
Produkt otrzymany w przykładzie XIV /lg, 0,0034 mola/, NaCN /50 mg/,
reakcyjnej bezbarwny olei przekształcono w sól chlorowodorkową. Temperatura topnienia 123°C.
Przykład XVI. Chlorowodorek 3-/N-izopropylo-M-n-propyloamino/“ -5-/N-etylo/karbamoilochromanu.
Tytułowy związek wytworzono w analogiczny sposób, jak w przykładzie XV, wychodząc z produktu otrzymanego w przykładzie XIV /1g, 0,0034 mola/, KCM /50 mg/, metanolu /40 ml/ i etyloaminy /5 ml, 70% wodny roztwór/, w stalowym naczyniu w temperaturze 80°5C. Po chromatografii otrzymano bezbarwny olej, który przekształcono w sól chlorowodorkową. Temperatura topnienia 198°C.
Przykład XVII. /R/-3-/N-izopropylo-M-n-propyloamino/-5/2-M-tiazoloaminokarbonylo/chroinan.
/R/-5-chlorokarbonylo, 3-/N-izopropylo-N--n-propyloamino/chroman /0,65g,
164 592
2,3 mmola/ i 2-aminotiazol /0,68g, 6,8 mmoli/ mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto 1m NH3 i suszono /^230^/. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując brązową oleistą pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej /Si02» CH^Cl^/EtOAc, 10:1/, otrzymując tytułowy związek /0,35g/ z wydajnością 43%. Sól chlorowodorkową wytrącano z eteru etylowego w temperaturze 0°C i następnie rekrystalizowano z mieszaniny EtOAc/eter etylowy. [tf tf /sól HCl/ = -20,0°. Ulega ona spieczeniu w temperaturze <140°C.
Przykład XVIII. 5-aminokarbonylo-3-/N-izopropylo-N-n-propyloamino/chroman.
Roztwór /R/-5-chlorocarbonylo,3-/N-izopropylo-N-n-propyloamino/chromanu/ /0,37g, 1,3 mmola/ w chlorku metylenu /30 ml/ zalano ostrożnie w ciągu 30s NH3 . Natychmiast utworzył się biały osad. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym przemyto ją wodą i suszono /MgSO^. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy olej, który oczyszczano metodą chromatografii rzutowej /Si02, CH Cl^/EtOAc; 10:1/. Tytułowy związek /0,21g/ otrzymano w postaci bezbarwnych kryształów po krystalizacji z mieszaniny eter etylowy/heksan, z wydajnością 58%. [ tf J= -115,8° /MeOH, 0,1m, 21°C/. Temperatura topnienia 120,6-122°C.
Przykład XIX. /R/-3-/N-izopropylo-N-n-propyloamino/-5-fenyloaminokarbonylochroman.
/R/-5-chlorocarbonylo-3-/N-izopropylo-N-n-propyloamino/chroman/0,65g,
2,3 mmola/ i anilinę /0,86g, 9,2 mmoli/, rozpuszczone w chlorku metylenu /30 ml/, mieszano w chlorku metylenu /30 ml/, w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto następnie 2m roztworem NH3i suszono /N^SO^. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując brązowawą oleistą pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej /SiO2, CH CK/EtOAc; 5:1/. Czysty tytułowy związek /0,75g/ otrzymano z wydajnością 91%. [tf ]/zasada/ = -91,0° /MeOH, 0,1m, 21°C/. Sól chlorowodorkową wytrącano z eteru etylowego w temperaturze 0° C i następnie rekrystalizowano z mieszaniny EtOAc/eter etylowy. Ulega ona spieczeniu w temperaturze 120°C.
Przykład XX. /R/-5-karbamoilo-2-N,N-dibenzylochroman.
/R/-2-N,N-dibenzyloamino-5-metoksykarbonylochroman /1,4g, 3,6 mmoli/ rozpuszczono w MeOH /20 ml/. Dodano roztwór NaOH /0,16g, 4,0 mmole/ w wodzie /6 ml/ i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez noc w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano toluen i ponownie odparowano rozpuszczalnik /powtórzono to dwukrotnie w celu usunięcia wody/. Pozostałość rozpuszczono w SOC^ /6 ml/ i ogrzewano w ciągu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w CH /20 ml/ i przez rotwór w ciągu 2 minut przepuszczano gazowy NH3. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym przemyto ją /2m roztwór NH3/ i suszono /MgSO^. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surową, brązowawą, oleistą pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej SiO_, CH2Cl?/EtOAc, 5:1 /+0,5% NH3/ , uzyskując tytułowy związek /0,55g/ z wydajnością 41%.^ ]021 = -129° /c = 10 mg/ml, MeOH/. Widmo masowe /70 eV/ m/z /intensywność względna /372/2.M+/, 281 /43/, 264/ 27/, 132 /19/, 106 /12/, 105 /18/, 91 /100/, /12/, 65 /25/, 32 /22/.
Przykład XXI. /R/-3-/^'-itopropylo-^!-n-propyloafnino'/-5-/^!-itopropylo/karbamoilochroman.
a/. ^/^-/M-izopropylo-N-n-pr opyl oamir.o/-5-me tok syk arbonylochroman.
W trójszyjnej kolbie okrągłodennej mieszano /R/-3-/N-itΰpropylo-M-n-propyloamino/-5-trifluorometanosulfonyloksychroman /4,0, 10,5 mmoli/, trietyloaminę /2,3g, 23,1 mmoli/ i mieszaninę DMF/MeOH/18 ml, 6:2/. W kolbie wytworzono próżnię, po czym wprowadzono do niej gazowy CO /co powtórzono
164 592 trzykrotnie/. Wreszcie dodano 1,3-bis/difenylofosfino/propan/0,11g, ilość działającą katalitycznie/ i octan palladu/II/ 0,07g, ilość działająca katalitycznie/, po czym mieszaninę mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 70°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem etylowym, przemyto 2m roztwo rem NH3 i suszono /MgSO4/. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano brązową, oleistą pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej /SiO2, CH2Cl2/ETOAc, 10:1/, uzyskując tytułowy związek /2,5g/ z wydajnością 82%.^ ]n21 = -131,°° /MeOH, 0,1m 21°C/. Temperatura topnienia 125,5-127,4°C.
Analiza elementarna:
dla C17H26O3NCL obliczono: C, 62,3; H, 8,0; N, 4,3;
znaleziono: C, 62,5; H, 7,9; N, 4,4.
b/. /R/-3-/N-izopropylo-N-n-propyloamino/-5-/N-izopropylo/karbamoilochroman /R/-3-/N-izopropylo-N-n-propyloamino/-5“metoksykarbonylochroman /0,46g, 1,6 mmola/, rozpuszczony w MeOH /10 ml/, mieszano z roztworem NaOH /0,06g, 1,6 mmola/ w wodzie /3 ml/. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w ciągu 3,5 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w toluenie. Usunięto toluen pod zmniejszonym ciśnieniem /powtórzono to dwukrotnie/ w celu utworzenia aze<ot?opu,aby usunąć wodę. Otrzymany kwas karboksylowy rozpuszczono następnie w SOCL^ /5 ml/ i ogrzewano w ciągu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Nadmiar SOCL2 usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały chlorek kwasowy Rozpuszczono następnie w CHgClg /20 ml, suszony sitami molekularnymi 3.10 mn/, po czym dodano 4 ml izopropyyoaminy. Mieszaninę reakcyjna mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej /21°C/, po czym razcleńczaya ją eterem etylowym, przemyto /2m roztwór NH3/ i suszono /MgSO4/. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółtą, oleistą pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej /SiO?, C^Cl^/EtOAc, 5:2/, uzyskując czysty tytułowy związek /0,46g/ z wydajnością 8β%.£ J7-^21 =-90,°° /MeOH, 0,1m, 21°C/. Temperatura topnienia 92,5-9°°C.
164 592
CONRsRg
Wzór 3
Wzór 1
Schemat (O)p
II
S
Wzór 2
Wzór 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu itiochromanu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze 2, w którym p oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2, R oznacza atom wodoru, atom fluoru lub C^Cg-alkil, R1 oznacza atom wodoru, C.-Cg-alkil lub C2-Cg-alkenyl, R2 oznacza atom wodoru, C^Cg-alkil, C2-Cg-alkenyl, C.-C^-alkiloaryl, w którym aryl oznacza fenyl, naftyl, bifenyl, tienyl,· furyl, piryl, pirymidyl lub pirydynyl, R, oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, Rg i Rg, każdy niezależnie, oznaczają atom wodoru, C^Cg-alkil, C2-Cg-alkenyl, fenyl, tienyl, furyl, pirydyl, pirymidyl, pirazynyl, pirydazynyf, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, piperazynyl, lub morfolinyl, ewentualnie podstawione C^Cg-alkilem, w postaci enancjomeru lub soli, znamienny t y m, że związek o góólyym worree 3, w kórrym X, R, R,, Rj i Rą mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom Cl, grupę OH lub grupę o wzorze ORp,w którym R oznacza C^Cg-alkil, aminuje się związkiem o ogólnym wzorze NHRgRg, w którymPRQ i Rg mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymany amid o wzorze R w postaci zasady przekształca się w sól addycyjną z kwasem lub otrzymaną sól przekształca się w zasadę lub inną sól addycyjną z kwasem, albo ewentualnie otrzymaną mieszaninę izomeryczną rozdziela się na czyste elencaoyery.
  2. 2. Sposób według zastrz^. 1, znamienny tym, że aminuje się związek o wzorze 3, w którym R1 i R2, takie same lub różne, są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, n-prpylT, izopropyJL W cykloropyll » e X · R, i Z mają znaczenie, podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się do aminowenia związek o wzorze NHRgRg, w którym Rgi Rg oznaczają, każdy niezależnie, atom wodoru lub C^CR-alkil.
    A. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że aminuje się związek o wzorze 3, w którym R, oznacza atom chlorowca, znajdujący się wpozycji 8, a X, p, R, R1 i mają znaczenie, podane w zastrz. 1.
  4. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-dipropyloamilo-5-karbamoilochromanu chlorowodorek 3-dipropyloayinr-5-chloroforyyóochromanu poddaje się reakcji z amoniakiem.
    β. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-dipropyloayinr-5-karbayoilochroyanu, 3-diprooyóoamilo-5-yetyóoksychroyal traktuje się chlorkiem kwasowym, korzystnie SO2Cl, a otrzymany 3-dipropyóoayino-5-chloroformyóochroyal rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie i aminuje się go, korzystnie NH3.
PL90288405A 1989-12-22 1990-12-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL PL164592B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8904361A SE8904361D0 (sv) 1989-12-22 1989-12-22 New chroman and thiochroman derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL164592B1 true PL164592B1 (pl) 1994-08-31

Family

ID=20377869

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90293066A PL164609B1 (en) 1989-12-22 1990-12-21 Method of obtaining novel derivatives of chromane and thiochromane
PL90293065A PL164608B1 (pl) 1989-12-22 1990-12-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL
PL90288405A PL164592B1 (pl) 1989-12-22 1990-12-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90293066A PL164609B1 (en) 1989-12-22 1990-12-21 Method of obtaining novel derivatives of chromane and thiochromane
PL90293065A PL164608B1 (pl) 1989-12-22 1990-12-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP0460169B1 (pl)
JP (1) JP2879972B2 (pl)
KR (1) KR0178991B1 (pl)
CN (1) CN1037438C (pl)
AT (1) ATE138918T1 (pl)
AU (1) AU641204B2 (pl)
CA (1) CA2047237C (pl)
CY (1) CY1991A (pl)
CZ (1) CZ283630B6 (pl)
DE (1) DE69027311T2 (pl)
DK (1) DK0460169T3 (pl)
DZ (1) DZ1469A1 (pl)
EG (1) EG19749A (pl)
ES (1) ES2087993T3 (pl)
FI (1) FI102177B1 (pl)
GR (1) GR3020497T3 (pl)
HK (1) HK55897A (pl)
HR (1) HRP920851B1 (pl)
HU (1) HU211860A9 (pl)
ID (1) ID945B (pl)
IE (1) IE80753B1 (pl)
IL (1) IL96712A (pl)
IS (1) IS1665B (pl)
LT (1) LT3967B (pl)
LV (2) LV10449B (pl)
MX (1) MX23889A (pl)
NO (1) NO180336C (pl)
NZ (1) NZ236407A (pl)
PH (1) PH30797A (pl)
PL (3) PL164609B1 (pl)
PT (1) PT96304B (pl)
RU (1) RU2092483C1 (pl)
SA (1) SA90110186B1 (pl)
SE (1) SE8904361D0 (pl)
SG (1) SG48043A1 (pl)
SI (1) SI9012429B (pl)
SK (1) SK280261B6 (pl)
TW (1) TW221056B (pl)
UA (1) UA34416C2 (pl)
WO (1) WO1991009853A1 (pl)
YU (2) YU47936B (pl)
ZA (1) ZA909708B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
ATE149480T1 (de) * 1990-08-15 1997-03-15 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-amino-1,2,3,4-tetra- hydronaphthaline, 3-aminochromane und 3- aminothiochromane
IL114760A (en) * 1991-02-08 1997-11-20 Lilly Co Eli Ring-substituted-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes intermediates thereto
HRP920935A2 (en) * 1991-10-08 1995-08-31 Astra Ab New therapeutically active compound
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
FR2691149B1 (fr) * 1992-05-18 1994-07-08 Adir Nouveaux composes thiochromaniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5434174A (en) * 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
SE9703378D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703377D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
AU2002217742B2 (en) 2001-01-16 2008-02-21 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
CN100384833C (zh) * 2001-01-16 2008-04-30 阿斯特拉曾尼卡有限公司 治疗用苯并二氢吡喃化合物
BR0206513A (pt) 2001-01-16 2004-01-06 Astrazeneca Ab Composição, métodos de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de depressão, ansiedade generalizada, distúrbios da alimentação, demência, distúrbio do p nico, distúrbios do sono, distúrbios gastrointestinais, distúrbios motores, distúrbios endócrinos, vasoespasmo e disfunção sexual, uso de qualquer um dos compostos, composição farmacêutica, e, processo para preparar compostos
WO2003007956A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
US7125904B2 (en) 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
US20080221193A1 (en) * 2006-12-22 2008-09-11 Wyeth 3-amino chromane derivatives
SA08290245B1 (ar) * 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
CN101712672B (zh) * 2008-10-06 2013-02-06 中国中医科学院中药研究所 一种治疗心脑血管系统疾病新化合物及其制备方法、用途
DE102010041948A1 (de) 2010-10-04 2012-04-05 Mahle International Gmbh Filtereinrichtung
GB201316410D0 (en) 2013-09-13 2013-10-30 Bial Portela & Ca Sa Processes for preparing peripherally-selective inhibitors of dopamine-?-hydroxylase and intermediates for use therein

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR862239B (en) * 1985-09-03 1986-12-31 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans and benzothiopyrans
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
US5258287A (en) * 1988-03-22 1993-11-02 Genentech, Inc. DNA encoding and methods of production of insulin-like growth factor binding protein BP53

Also Published As

Publication number Publication date
IE80753B1 (en) 1999-01-13
NO180336C (no) 1997-04-02
UA34416C2 (uk) 2001-03-15
JP2879972B2 (ja) 1999-04-05
IS3662A7 (is) 1991-06-23
CZ657890A3 (cs) 1998-02-18
NO180336B (no) 1996-12-23
SI9012429B (sl) 1998-10-31
SK657890A3 (en) 1999-10-08
CN1052669A (zh) 1991-07-03
EP0460169A1 (en) 1991-12-11
IS1665B (is) 1997-07-04
YU72191A (sh) 1995-01-31
KR920701193A (ko) 1992-08-11
AU641204B2 (en) 1993-09-16
PL293065A1 (en) 1992-08-10
LV10449A (lv) 1995-02-20
EG19749A (en) 1996-01-31
NO913273D0 (no) 1991-08-21
HU211860A9 (en) 1995-12-28
LV11894B (en) 1998-05-20
CA2047237C (en) 2003-02-11
FI102177B (fi) 1998-10-30
LT3967B (en) 1996-05-27
YU47923B (sh) 1996-05-20
CA2047237A1 (en) 1991-06-23
ZA909708B (en) 1991-08-28
ID945B (id) 1996-09-20
LTIP1730A (en) 1995-08-25
SI9012429A (en) 1997-12-31
IE904535A1 (en) 1991-07-03
PL164609B1 (en) 1994-08-31
JPH04503682A (ja) 1992-07-02
HRP920851A2 (en) 1995-10-31
PL293066A1 (en) 1992-08-10
CZ283630B6 (cs) 1998-05-13
PT96304B (pt) 1998-09-30
GR3020497T3 (en) 1996-10-31
DE69027311D1 (en) 1996-07-11
PH30797A (en) 1997-10-17
SK280261B6 (sk) 1999-10-08
NZ236407A (en) 1993-08-26
HRP920851B1 (en) 2000-02-29
FI913943A0 (fi) 1991-08-21
SG48043A1 (en) 1998-04-17
TW221056B (pl) 1994-02-11
LV10449B (en) 1995-10-20
CY1991A (en) 1997-09-05
DK0460169T3 (da) 1996-09-23
PL164608B1 (pl) 1994-08-31
HK55897A (en) 1997-05-09
YU47936B (sh) 1996-05-20
RU2092483C1 (ru) 1997-10-10
SE8904361D0 (sv) 1989-12-22
IL96712A0 (en) 1991-09-16
YU242990A (sh) 1993-10-20
WO1991009853A1 (en) 1991-07-11
PT96304A (pt) 1991-09-30
LV11894A (lv) 1997-12-20
AU6977091A (en) 1991-07-24
EP0460169B1 (en) 1996-06-05
ES2087993T3 (es) 1996-08-01
IL96712A (en) 1995-08-31
SA90110186B1 (ar) 2001-11-11
DE69027311T2 (de) 1996-10-24
KR0178991B1 (ko) 1999-03-20
MX23889A (es) 1993-10-01
NO913273L (no) 1991-10-08
DZ1469A1 (fr) 2004-09-13
ATE138918T1 (de) 1996-06-15
FI102177B1 (fi) 1998-10-30
CN1037438C (zh) 1998-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164592B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL
JPH06509087A (ja) 芳香族化合物、それらを含む医薬組成物、及び治療におけるそれらの使用
CA2521732C (en) Substituted 3-cyanothiophene acetamides as glucagon receptor antagonists
SK142596A3 (en) Purin-6-one derivatives, process for producing them, pharmaceutical composition containing them and their use
EP0708099B1 (fr) Nouveaux composés amides tricycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH08503923A (ja) ７−（２−アミノエチル）−ベンゾチアゾロン
CA2024581A1 (en) Substituted n-benzylpiperidine amides
AU2004237130A1 (en) Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors
EP1436249A2 (en) Muscarinic agonists
AU2002332541A1 (en) Muscarinic agonists
AU704261B2 (en) Novel tricyclic amides, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
TW201620876A (zh) 新的醫藥化合物
JP2580196B2 (ja) アミノ酸誘導体鎮痙薬
AU703998B2 (en) New arylalkyl(thio)carboxamides, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
DK170201B1 (da) 5-Alkylsulfonamido-2-(N-alkylsulfonamidoheterocyclylmethyl-N-methyl-amino)indan-forbindelser, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmi-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, samt 2-(N-methylamino)indan-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter
US5530141A (en) 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
PT98677A (pt) Processo para a preparacao de derivados de indano e ciclopentanotiofeno antagonitas do factor de activacao de plaquetas
EP2054419A2 (fr) Derives de pyrimidinone et leur utilisation comme medicament
JP2001517668A (ja) Ｎ−５，６，７，８−テトラヒドロ（１、６）ナフチリジン−ｎ’−フェニルウレア誘導体
PL171013B1 (pl) Sposób wytwarzania nowego 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu PL PL PL PL PL
CZ293667B6 (cs) Karboxamidová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
WO2003035066A1 (en) 2-aminoquinolone derivatives for use as impdh inhibitors
CN115850204B (zh) 四氢苯并噻吩衍生物及其制备方法和应用
US5510374A (en) 3-aminochroman compounds

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20061221