PL164609B1 - Method of obtaining novel derivatives of chromane and thiochromane - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of chromane and thiochromane

Info

Publication number
PL164609B1
PL164609B1 PL90293066A PL29306690A PL164609B1 PL 164609 B1 PL164609 B1 PL 164609B1 PL 90293066 A PL90293066 A PL 90293066A PL 29306690 A PL29306690 A PL 29306690A PL 164609 B1 PL164609 B1 PL 164609B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
solution
ether
acid
hydrogen
Prior art date
Application number
PL90293066A
Other languages
English (en)
Other versions
PL293066A1 (en
Inventor
Lars-Gunnar Larsson
Rolf Noreen
Lucy A Renyi
Svante B Ross
Daniel D Sohn
Bjoern E Svensson
Seth O Thorberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL293066A1 publication Critical patent/PL293066A1/xx
Publication of PL164609B1 publication Critical patent/PL164609B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Threshing Machine Elements (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Harvester Elements (AREA)
  • Apparatuses For Bulk Treatment Of Fruits And Vegetables And Apparatuses For Preparing Feeds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chrom anu i tiochrom anu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupe o wzorze 2 , w którym p oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2 . R oznacza atom wodom, atom fluoru lub C1 -C6-alkil, R1 oznacza atom wodoru. C 1 -C6-alkil lub C 2 -C 6 -alkenyl. R 2 oznacza atom wodoru, C1 -C6-alkil, C 2-C 6 -alkenyl, C 1 -C4-alkiloaryl. w którym aryl oznacza fenyl, n aftyl, bifenyl, tlenyl, furyl, piryl, pirymidyl lub pirydynyl. R 3 oznacza fenyl, tlenyl, furyl, pirydyl, pirymidyl, pirazynyl, pirydazynyl, tiazolil, lzotiazolil, oksazolil, izoksazolil, p irazolil, piperzyn yl, morfolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolil, chino- ksazolil, indolil, ewentualnie podstawione C1-C6-alki- lem, R 4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, w postaci enancjom eru lub soli, zn am ien n y tym , ze zwia- zek o wzorze 3, w którym, Y oznacza trimetylosulfonian. fosfonian lub chlorowiec, a X, R, R1, R 2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z m etalem przej- sciowym po czym otrzymany komplek s liganda poddaje sie addycji oksydacyjnej przez dzialanie trialkiloarylo- cyny lub odczynników aryl-kwas, ewentualnie otrzyma- ny zwiazek o wzorze 1 w postaci zasady przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem lub otrzym ana sól przeksztal- ca sie w zasade lub inna sól addycyjna z kwasem, albo ewentualnie otrzym ana mieszanine Izomeryczna roz- dziela sie na czyste enancjomery. W zór 1 Schemat W zór 2 W zór 3 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionych 3-aminochromanów i tiochromanów, ich enancjomerów i soli, mających zastosowanie jako składniki kompozycji farmaceutycznych do leczenia zaburzeń centralnego układu nerwowego.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku działają na centralny układ nerwowy (CNS), a ponadto selektywnie oddziaływują na receptory 5-hydroksy-tryptaminy u ssaków włączając człowieka.
Terapeutycznie użyteczne 3-amino-dihydro-/1/-benzopiran i benzotiopiran oddziałujące na receptory 5-hydroksy-tryptaminy w neuronach ssaków są opisane w EP 0 222 996.
Te znane związki mają wzór 4, w którym Z oznacza atom tlenu lub siarki, R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R1 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub arylo/niższą alikilową/, R2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową lub arylo/niższą alkilową/, lub Ri i R2 razem tworzą pierścień z 4 - 6 atomami węgla, R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową, arylo/niższą alkoksylową / aryloksylową lub aryloksylową, gdy Z oznacza atom tlenu, a R3 jest w 5- lub 8- pozycji, kiedy Z oznacza atom tlenu, R4 i R5 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższą grupę alkilową lub atom chlorowca, (jednolub dwu-S-tlenek powyższych, kiedy Z oznacza atom siarki) i mogą mieć postać farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Chlorowodorek 3-chromanoaminy z dwiema grupami alkilowymi w pierścieniu aromatycznym wykazuje aktywność stymulującą centralny układ nerwowy, jak opisano w J. Med. Chem., 15, str. 863 - 65 /1972/.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków, które mają wysokie powinowactwo do receptorów 5-hydroksy-tryptaminy w centralnym układzie nerwowym i jednocześnie działają jako agoniści, częściowo agoniści lub antagoniści receptorów serotoniny.
Nowe związki o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku, ich enancjomery i sole są użyteczne w leczeniu zespołów chrobowych i zaburzeń zależnych od 5-hydroksy-tryptaminy, takich jak depresja, lęki, brak łaknienia, otępienie starcze, choroba Alzheimera, migrena, zaburzenia termoregulacji i seksualne. Ponadto omawiane związki i ich enancjomery lub sole mają zastosowanie łagodzenia bólu i modulacji układu krwionośnego.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze 2, w którym p oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2, R oznacza atom wodoru, atom fluoru lub Ct-Ce-alkil, Rt oznacza atom wodoru, Ct-Ce-alkil lub Cż-Có-alkenyl, R2 oznacza atom wodoru, C1-Có-alkil, C2-C6- alkenyl, C1-C4-alkiloaryl, w którym aryl oznacza fenyl, naftyl, bifenyl, tienyl, furyl, piryt, pirymidyl lub pirydynyl, R3 oznacza fenyl, tienyl, furyl, pirydyl, pirymidyl, pirazynyl, pirydazynyl, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, piperazynyl, morfolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolil, chinoksazolil, indolil, ewentualnie podstawione C1- Ce-alkilem, R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, w postaci enancjomeru lub soli.
Preparat farmaceutyczny zawiera jako aktywny składnik związek o wzorze 1, w którym X, p, R, R1, R2, R3 i Rt mają wyżej podane znaczenie.
Korzystną grupą terapeutycznie aktywnych związków o wzorze 1 są te, w których R3 oznacza fenyl, tienyl, furyl lub fluorofenyl. Inną korzystną grupą związków aktywnych są związki, w których R4 oznacza atom chlorowca w pozycji 8, a także ich enancjomery.
Grupa C1-C6 alkilowa we wzorze 1 oznacza nierozgałęzioną, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową mającą 1 do 6 atomów węgla, na przykład metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, izobutyl, n- butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, t-pentyl, neo-pentyl, h- heksyl, izoheksyl, cyklopropyl, etylocyklopropyl, metylocyklobutyl. Korzystnie grupy alkilowe mają 1 do 4 atomów węgla.
Grupa C2-C0 alkenylowa we wzorze 1 oznacza nierozgałęziony, rozgałęziony łańcuch węglowy złożony z 2 do 6 atomów węgla, zawierający jedno lub dwa podwójne wiązania, na przykład allil, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobutenyl, pentenyl, izopentenyl. Korzystna grupa alkenylowa ma 2 do 4 atomów węgla i jedno podwójne wiązanie.
Chlorowiec we wzorze 1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie atom fluoru, chloru, bromu.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku mają jeden lub dwa asymetryczne atomy węgla. Jeżeli R oznacza atom wodoru, to związek ma asymetryczny atom węgla obok atomu azotu, czyli C3, a jeżeli R oznacza grupę C1-C6 alkilową, to związki mają asymetryczny atom węgla obok atomu azotu i asymetryczny atom węgla obok grupy alkilowej, to znaczy C4. Tak więc związek występuje w postaci dwóch lub czterech izomerów optycznych, to znaczy enencjomerów. Zarówno enancjomery, jak i ich mieszanina racemiczna może być wytworzona sposobem według wynalazku. Właściwości terapeutyczne w mniejszym lub większym stopniu mogą być przypisane mieszaninie racemicznej lub poszczególnym enencjomerom.
Organiczne i nieorganiczne kwasy mogą być wykorzystane do wytwarzania nietoksycznych akceptowanych terapeutycznie soli kwasowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Przykładowe kwasy to siarkowy, azotowy, fosforowy, szczawiowy, solny, mrówkowy, bromowodorowy, cytrynowy, octowy, mlekowy, winowy, etanodwusulfonowy, amidosulfonowy, bursztynowy, metyiosulfonowy, propinowy, glikolowy, jabłkowy, glukonowy, pirogronianowy, fenylooctowy, 4-aminobenzooctowy, antranilowy, salicylowy, 4-aminosalicylowy, 4-hydroksybenzoesowy, nikotynowy, metanosulfonowy, etanosultonowy, hydroksymetenosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, sulfanilowy, naftelenosulfonowy, askorbinowy, cykloheksyloamidosulfonowy, fumarowy, maleinowy i benzoesowy. Te sole można łatwo wytworzyć w znany sposób.
Sposób wytworzenia związków o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 3, w którym Y oznacza trimetylosulfonian, fosfonian lub chlorowiec, a X, R, R1, R2 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z metalem przejściowym, otrzymując kompleks ligandia, który poddaje się addycji oksydacyjnej przez działanie trialkiloarylocyny lub odczynników aryl-kwas borowy, po czym ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 w postaci zasady przekształca się w sól addycyjną z kwasem lub otrzymaną sól przekształca się w zasadę lub inną sól addycyjną z kwasem, albo ewentualnie otrzymaną mieszaninę izomeryczną rozdziela się na czyste enancjomery. Reakcję tę ilustruje schemat na rysunku.
Związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z metalem przejściowym, takim jak Pd lub Ni ze zdolnością do tworzenia kompeksów i ulegania addycji oksydacyjnej. Odpowiedni podstawnik może być wprowadzony przez działanie trialkiloarylocyny lub kwasu aryloborowego.
Dalszymi reagentami są amina, taka jak trietyloamina i sól litu, na przykład chlorek litu. Reakcję korzystnie prowadzi się w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, dioksan, acetonitryl lub dimetylosulfotlenek w temperaturze pomiędzy 40° a 120°C.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się doustnie, doodbytniczo lub wstrzykuje się w formie preparatów farmaceutycznych zawierających składnik aktywny jako wolną zasadę lub akceptowaną farmaceutycznie, nietoksyczną sól kwasową, na przykład chlorowodorek, bromowodorek, mleczan, octan, fosforan, siarczan, sulfawinian, cytrynian, winian, szczawian, w zaakceptowanych farmeceutycznie formach leku. Formy leku mogą być tałe, półstałe, ciekłe. Przeważnie substancja aktywna stanowi od 0,1 do 99% wagowych preparatu, 0,5 do 20% wagowych dla preparatów przewidzianych do wstrzykiwali i 0,2 do 50% wagowych dla preparatów przydatnych do podawania doustnego.
Do wytworzenia preparatu farmaceutycznego zawierającego związek o wzorze 1 w jednostkowej formie dawkowania doustnego, wybrany związek może być mieszany ze stałą zaróbką, na przykład laktozą, sacharozą, sorbitolem, mangitolem lub skrobią, taką jak skrobia ziemniaczana, zbożowa lub amylopektyny, z pochodnymi celulozy, z materiałem wiążącym, takim jak żelatyna lub poliwinylopirolidon i ze środkiem poślizgowym, takim jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, glikol polietylenowy, woski, parafiny i tym podobne, a następnie sprasowany w tabletki. Jeśli są wymagane tabletki powlekane, to rdzeń, przygotowany jak opisano powyżej może być powleczony stężonym roztworem cukru, który może zawierać na przykład gumę arabską, żelatynę, talk, dwutlenek tytanu i tym podobne. Alernatywnie, rdzeń może być powleczony polimerem, znanym fachowcom, rozpuszczonym w łatwo parującym rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych.
Do powłoczek można dodać barwników w celu ułatwienia rozróżnienia tabletek zawierających różne substancje aktywne lub różne ilości jednej substancji aktywnej.
Do wytwarzania miękkich kapsułek żelatynowych substancja aktywna może być dodawana do oleju roślinnego lub glikolu polietylenowego. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji aktywnej i używanych powyżej zaróbek do tabletek, na przykład laktozy, sacharozy, sorbitolu, mannitolu, skrobi (na przykład ziemniaczanej, zbożowej lub amylopektyn), pochodnych celulozy lub żelatyny. Żelatynowe kapsułki można napełniać ciekłą lub półstałą formą leku.
Formy leku do podawania doodbytniczego mogą być roztworami lub zawiesinami, lub w formie czopków zawierających aktywną substancję domieszaną do neutralnego tłuszczu będącego nośnikiem, lub w formie doodbytniczej kapsułek żelatynowych zawierających aktywną substancje domieszaną do oleju roślinnego lub oleju parafinowego.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą być w formie syropów lub zawiesin, na przykład roztworów zawierających od około 0,2% do około 20% wagowych substancji aktywnej, w równowadze z cukrem i mieszaniną etanolu, wody, glicerolu i glikolu propylenowego. Ewentualnie takie ciekłe preparaty mogą zawierać substancje koloryzujące, smakowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę jako zagęstnik lub inne zaróbki znane fachowcom.
Roztwory do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie mogą być wytwarzane w formie roztworów wodnych rozpuszczalnych w wodzie, akceptowanych farmaceutycznie soli substancji aktywnej, korzystnie w stężeniu od około 0,5% do około 10% wagowych. Roztwory te mogą zawierać także substancje stabilizujące i/lub substancje buforujące i mogą być przewidziane do podawania w ampułkach zawierających różne dawki.
Korzystne dawki dzienne związku wytworzonego sposobem według wynalazku do podawania ludziom wynoszą około 0,01 -100 mg/kg wagi ciała przy stosowaniu doustnym i 0,001-100 mg/kg wagi ciała przy stosowaniu pozajelitowym.
Farmakologia.
Farmakologiczne leczenie depresji u człowieka.
Dowiedziono, że u pacjentów z depresją jest zaburzenie na przewodzenie nerwowe w centralnym układzie nerwowym. Zaburzenia te są wynikiem zakłóceń w pojawieniu się neurotransmiterów: noradrenaliny (NA) i 5-hydroksytryptaminy (5-HT). Dlatego leki, które najczęściej się stosuje w leczeniu depresji powodują polepszenie przewodzenia nerwowego wpływając na jeden lub oba z fizjologicznych agonistów. Z dostępnych danych wynika, że wzmożenie przewodzenia nerwowego przez 5-HT może początkowo polepszyć depresyjny nastrój i lęk, natomiast wzmożenie przewodzenia nerwowego przez noradrenalinę wpływa raczej na opóźnienie wystąpienia objawów u pacjenta z depresją. W ostatnich latach starano się opracować nowe leki wpływające z wysoką selektywnością na przewodzenie nerwowe przez 5-HT w centralnym układzie nerwowym.
Mechanizm działania leków używanych obecnie w leczeniu depresji psychicznej jest niejasny, na przykład: działają przez hamowanie wychwytu neurotransmiterów (NA) i/lub (5-HT) uwolnionych przez zakończenie nerwowe centralnego układu nerwowego, tak więc zwiększają stężenie tych neurotransmiterów w przestrzeni synaptycznej i poprawiają odpowiednie przewodzenie nerwowe.
Zupełnie inną drogą poprawy przewodzenia nerwowego w 5-HT- neuronach centralnego układu nerwowego jest użycie bezpośrednich agonistów 5-HT-receptorów. W celu zminimalizowania efektów ubocznych korzystnie jest, gdy związki agonistyczne wykazują wysoką selektywność w stosunku do tych receptorów.
Drugą zupełnie inną drogą poprawy przewodzenia nerwowego przez 5- HT-receptory jest antagonizowanie inhibicyjnych autoreceptorów obecnych na komórkach 5-HT-neuronów.
Stwierdzono, że jest grupa związków o wzorze 1, która ma selektywne, bezpośrednie działanie stymulujące lub hamujące na podgrupę ośrodkowych 5-HT-receptorów. Ponadto zaobserwowano, że niektóre z tych związków wykazują szczególnie dobrą bioprzyswajalność po podaniu doustnym. W celu polepszenia efektu stymulującego 5-HT-receptory i selektywności, zmierzono powinowactwo tych związków do różnych receptorów mózgu szczura in vitro, testu receptorowego (Ki mM).
Test in vitro: test wiązania z receptorami.
Test wiązania z receptorami 5HT1A. Korę mózgową i hipokamp każdego szczura rozdrabnia się i homogenizuje w 15 ml 50 nM buforu Tris-HCl, 4,0 mM CaCl2 i 5,7 mK kwasu askorbinowego, pH 7,5, w lodzie przy użyciu Ultra-Turrax (Janke and Kunkel, Straufan, FRG) przez 10 sekund. Po odwirowaniu przez 12,5 minuty przy 17 000 obrotów na minutę (39800 x g w wirówce Beckman, z oziębionym rotorem, JA-17, Beckman, Palo Alto, CA, USA), osad zawiesza się ponownie w tym samym buforze i powtarza homogenizację i odwirowanie. Do każdego osadu dodaje się 5 ml oziębionego 0,32 M roztworu sacharozy i homogenizuje się przez 5 sekund. Próbki te przechowuje się zamrożone w temperaturze -70°C. Przed użyciem rozcieńcza się je buforem do stężenia 8 mg tkanki/ml i homogenizuje przez 10 sekund. Homogenaty tkankowe inkubuje się przez 10 minut w temperaturze 37°C, dodaje się 10 uM pargiliny i inkubuje się przez następne 10 minut.
Test wiązania z receptorami został opisany przez Percutka, J. Neurochem., 47, 529 - 540 (1986). Mieszanina reakcyjna (2 ml) zawiera %-8-OH-DPAT (0,25 do 8 nM), 5 mg/ml homogenatu tkankowego w 50 nm buforu Tris-HCl zawierającego 4,0 mM CaCl2, 5,7 mM kwasu askorbinowego, pH 7,5. Analizuje się sześć różnych stężeń Ή-8-OH-DPAT. Badanie wiązania rozpoczyna się dodając homogenatu tkankowego i inkubuje się przez 10 minut w temperaturze 37°C. Mieszaninę reakcyjną filtruje się przez filtry szklane Watman GF/B z Brandel Celi Harvester (Gaithersburg, MD, USA). Filtry przemywa się dwukrotnie 5 ml lodowatego 50 mM buforu Tris-HCl, pH 7,5 i liczy się 5 ml Ready-solv HP (beckman) w liczniku scyntylacyjnym
164 609
Beckman LS 3801. Wiązania niespecyficzne mierzy się dodając 10 μΜ-HT do mieszaniny reakcyjnej. Wyniki badań liczy się komputerowo nieliniową analizą najmniejszych kwadratów [Munson i Rodbart, Anal. Biochem. 107, 220 - 239 (1980)].
Wyniki wyważa się jako K, i podane w nM.
3-dipropyloamino-5-acetylochroman ma Ki = 1,0 (nM), 3- dipropyloamino-5-karbamoilochroman ma Ki = 3,1 (nM), 3- dipropyloamino-5-N-metylokarbamoilochroman ma K, = 3,3 (nM), 3- dipropyloamino-5-(2-tienylo)karbonylochroman ma K, = 1,7 (nM).
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku, przy czym przykłady I - V i XXIV - xXXm ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych.
Przykład I. Chlorowodorek 5-metoksy-3-cyklopropyloamino- chromanu. Tytułowy związek otrzymano znanymi sposobami reduktywnego aminowania (Clinton F. Lane Synthesis 1975 tom 146, str. 135) z metoksy-3-chromanonu i cyklopropyloaminy. Temperatura topnienia 188 - 189°C.
Przykład II. Chlorowodorek 3-izopropyloamino-5-metoksy- chromanu. Tytułowy związek otrzymano analogicznie jak w przykładzie I wychodząc z 5-metoksy-3-chromanu i izopropyloaminy. Temperatura topnienia 255°C.
Przyk ład III. 3-(N-izopropylo-N-n-propylo)amino-5- metoksychroman.
Mieszaninę produktu otrzymanego w przykładzie II (14 g, 0,06 mola), 1-jodopropanu (15 g, 0,08 mola), K2CO3 i acetonitrylu (250 ml) mieszano 4 dni w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po chromatografii wytwarzany produkt wyodrębniono jako bezbarwny olej GC-MS (tryb Cl) M+1 = 264 (100%).
Przykład IV. 3-(N-izopropylo-N-n-propylo)amino-3- hydroksychroman. Produkt z przykładu III (910 g, 0,038 mola) oddestylowano stosując BBr3 w dwuchlorometanie, GC-MS (tryb Cl) M = 1=250 (100%).
Przykład V. 3-(N-izopropylo-N-n-propylo)amino-5- trójfluorometanosulfonyloksychroman. Tytułowy związek otrzymano analogicznie jak w przykładzie I, stosując produkt z przykładu IV jak związek wyjściowy GS-MS (tryb Cl) M+1 = 382 (100%).
Przykład VI. Chlorowodorek 3-(N-cyklopropylo-N-n-propyloimino)-5-fenylochromanu. Tytułowy związek otrzymano z mieszaniny 3-(N-cyklopropylo-N-n-propyloamino)-5trójfluorometylosulfonyloksychromanu otrzymanego analogicznie jak w przykładzie II - V (2 g, 5,1 mmola), trójmetylofenylocyny (1,8 g, 4,8 mmola), tetrakis(trójfenylofosfino)palladu (O) (280 mg, 0,24 mmola).
Chlorek litu (600 mg, 14,4 mmoli) i 2,6-dwu-III rz.-butylo-4- metylofenol w 60 ml dioksanu i 6 ml DMF mieszano 3 dni w temperaturze 105°C w stalowym naczyniu, mieszaninę odsączono i ekstrahowano. Oczyszczenie chromatograficzne na kolumnie z tlenkiem glinu dało pożądany związek z wydajnością 55%. Związek wyodrębniono jako sól chlorowodorową. Temperatura topnienia 160°C.
Przykład VII. 3-Dipropyloamino-5-(pirol-1-ilo)-chroman. 3-Dipropyloamino-5-aminochroman (0,60 g, 2,42 mmola) ropuszczono w kwasie octowym (10 ml) i dodano 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (0,40 g, 3,0 mmola). Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Roztwór zneutralizowano NaOH (aq) i ekstrahowano toluenem. Fazę organiczną osuszono siarczanem sodowym i odparowano do wysuszenia. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym, wymywając octanem etylu/heksanem 1:9 w celu otrzymania związku tytułowego. 13C- NMR: 11,75,21,89,24,81,52,69,53,15,67,94, 108,93, 115,67, 11^^, 118,44,121,87, 127,22, 141,47, 155,27.
Przykład VIII. 3-[Metylo(3-fenyIopropylo)]amino-5-N- metylokarbamoilochroman. 3-[Metylo(3-fenylopropylo)]amino-5- metyloksykarbonylochroman (0,32 g, 0,94 mola) rozpuszczono w metanolu (10 ml). Dodano NaOH (0,08 g, 2 mmole) w 1ml H2O i roztwór ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną odparowano razem z 10 ml toluenu do sucha. Pozostałą substancję stałą ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z SOCl2 przez 30 minut i odparowano do sucha. Jasnobrązową gumę rozpuszczono w tetrahydrofuranie (THF) (20 ml) i zadano metyloaminą (q) przez 1 minutę, silnie mieszając. Roztwór rozcieńczono toluenem i przemyto kwaśnym węglanem sodowym (aq). Osuszenie i odparowanie daje gumę, którą ostatecznie oczyszczono -przez chromatografię rzutową na żelu krzemionkowym wymy164609 wając octanem etylu/heksanem 1:2. Zebrane frakcje odparowano, co daje tytułowy związek w postaci bezbarwnej gumy. Krystalizacja z octanu etylu w postaci szczawianu daje białe igły. Temperatura topnienia 150 - 151°C (szczawian).
Przykład IX. 5-(2-furanylo)-3-(N-izopropyło-N-n- propyloamino-1-oksotiochroman. W 6 ml chlorku metylenu rozpuszczono chlorowodorek 5-(2-furanylo)-3-(N-izopropylo-N-npropyloamino-tiochromanu (341 mg, 0,97 mmola) i roztwór ochłodzono do temperatury -20°C. Dodano w jednej porcji kwas m-chloronadbenzoesowy (258 mg, 1,27 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ekstarhowano mieszaniną eter/2m NaOH, traktowano solanką i suszono (Na2SO4>. Odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surową mieszaninę.
W wyniku chromatografu na krzemionce (eluent: 25% EtOAc/CHCb) otrzymano 35 mg niepolarnego diastereoizomeru związku tytułowego, 75 mg polarnego (stanowiącego większość) diastereoizomeru związku tytułowego i 92 mg mieszaniny diastereizomerycznej (25:75 metodą GC) z łączną wydajnością 63%.
Niepolarny izomer (stanowiący mniejszość) (białawe ciało stałe): Temperatura topnienia 63-65°C.
Polarny izomer (stanowiący mniejszość) (białawe ciało stałe): Temperatura topnienia 83 - 85°C.
Przykład X. 5-(2-furanylo)-3-(N-izopropylo-N-n- propyloamino)-1,l-dioksatiochroman. W eterze rozpuszczono 5-(2- furanylo)-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-1-oksotiochroman [w postaci mieszaniny diastereoziomerycznej (25:75 metodą GC)] (92 mg, 0,29 mmoli), i wkroplono roztwór HCl w eterze aż do zakwaszenia roztworu. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane białe ciało stałe rozpuszczono w 3 ml chlorku metylenu i roztwór ochłodzono do temperatury -15°C. Dodano w jednej porcji kwas m-chloronadoenzoesowy (118 mg, 0,58 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Ze względów przestrzennych przereagował tylko diastereizomer stanowiący mniejszość, dając pożądany sulfon. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahowano mieszaniną eter /2m NaOH, traktowano solanką i suszono (Na2SO4). Odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surową mieszaninę.
W wyniku chromatografii preparatywnej TLC (eluent: 20% EtOAc /CH2G2) otrzymano 5 mg (wydajność 5%) związku tytułowego. MS 347. Widmo nC NMR: (200 MHz-CDCb) ppm
151,7, 143,0, 139,3, 132,3, 131,6, 127,5 125,6 111,7, 110,5,54,3,51,3,49,4,47,4, 34,4,
23,3, 21,7, 20,0, 11,8.
Przykład XI. Chlorowodorek 5-(2-furanylo)-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)tiochromanu. Do roztworu 3-(N- izopropylo-N-n-propyloamino)-5- trifluorometanosulfonylotiochromanu (0,92 g, 2,31 mmola), etanolu (10,2 ml), chlorku litu (0,20 g, 4,8 mmoli), 2m roztworu węglanu sodowego (3,4 ml ) itetralds(iftfenylofosfino)allllad u 440 mg,0,422 mmola)rozpuszczonego w toluenie (23 ml) dodano w jednej porcji w atmosferze aoftd kwas 2-0draeylfbfrfwy (0,62 g, 4,6 moli). Powstały roztwór ogrzewano w ciągu 2 goasin w temperaturze 95°C, po czym pozwolono na ostygnięcie mieszaniny reakcyjnej, odparowano ją i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (oziworofeo w eterze, przemyto 2n roztworem NH3, taktowano solanką i suszono (Na2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano surowy związek.
Chromatografia na krzemionce (eluent: 3% EtOAc/CHCb) dała 0,68 g (wydajność 93%) tytułowego związku (zasada) w postaci lekko żółtawego oleju.
Sól chlorowodorkową otrzymano, rozpuszczając czystą zasadę w eterze i wkraplając nadmiar roztworu HCl w eterze, z następną rekrystalizacją (EtOAc/eter), w wyniku czego uzyskano bezbarwne kryształy. Temperatura topnienia 145 - 147°C.
Przykład XII. Chlfro(woaf(ek 3-(N-isfpropnlfaminf)-5-fennlftifchromaed. Do roztworu 3-(N-isfpropnlf-N-n-propnlfam)ef)-5-iri0luorfmcianfSdl0fenlfiifchromaed (0,95 g, 2,39 mmoli), etanolu (10,5 ml), chlorku litu (0,20 g, 4,8 mmoli), 2m rostwfru węglanu sodowego
93,5 ml) i tetrakis(t(iOenylfOosfΐno)palladd (0) (50 mg, 0,043 mola) rozpuszczonego w toluenie
1<44 <09» (23 ml) dodano w jednej porcji w atmosferze azotu kwas fenyloborowy (0,35 g, 2,9 mmoli). Powstały roztwór ogrzewano w ciągu 5 godzin w temperaturze 95°C, po czym pozwolono na ostygnięcie mieszaniny reakcyjnej, odparowano ją i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w eterze, przemyto 2m roztworem NH3, traktowno solanką i suszono (Na2SC>4). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano surowy związek.
Chromatografia na krzemionce (eluent: CH2O2) dała 0,73 g (wydajność 94%) tytułowego związku (zasada) w postaci oleju.
Sól chlorowodorkową otrzymano rozpuszczając czystą zasadę w eterze i wkraplając nadmiar roztworu HCl w eterze, a następnie rekrystalizując (EtOAc/eter), w wyniku czego uzyskano lekko żółtawe ciało stałe. Temperatura topnienia 110 -112°C.
Przykład XIII. (R)-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5- (3-tiofeno)chroman. (R)-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-trifluorometanosulfonyloksychroman (0,3, 0,8 mmola), kwas 3- tiofenoboronowy (0,2 g, 1,6 mmola), LiCl (0,07 g, 16 mmola), Na2CO3 (2m, 3 ml), EtOH (7 ml) i toluen (15 ml) mieszano w trójszyjnej kolbie okrągłodenej w atmosferze azotu. Dodano katalizator (Pd(PPh3)4) i mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze 90°C. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania około 15 ml pozostałości, którą rozcieńczono eterem etylowym, przemyto (NH3, 2m) i suszono (MgSCO). Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując brązowawą oleistą pozostałość, która po oczyszczeniu metodą chromatografu rzutowej (SiO2, CH2Cl2/EtOAc, 10:1) dała tytułowy związek (0,2 g) z wydajnością 80%. a (zasada) = -40° (MeOH, 0,1 m, 22°C).Sól chlorowodorkową wytrącono z eteru etylowego w temperaturze 0°. Temperatura topnienia 174 - 175°C.
Przykład XIV. (R)-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(2- tiofeno)chroman. (R)-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-trifluorometanosulfonyloksychroman (0,4 g,
1.1 mmola), kwas 2- tiofenoborowy (0,27 g, 2,1 mmoli), LiCl (0,09 g, 2,1 mmoli), Na2CO3 (2m, 3 ml), EtOH (7 ml) i toluen mieszano w atmosferze azotu, po czym dodano (Pd(PPh3)4) (0,03 g), ilość działająca katalitycznie. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w ciągu 8 godzin w temperaturze 90°C. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania około 10 ml pozostałości, którą rozcieńczono eterem etylowym, przemyto NH3 (2 m roztwór), przemyto (NH3,2m) i suszono (MgS0ą). Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując brązowawą oleistą pozostałość, która po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej (SiO2, CHCh/EtOAc, 10:1) dała tytułowy związek (0,3 g) z wydajnością 94%. a (zasada) = -36° (MeOH, 0,1 m, 22°C). Sól chlorowodorkową wytrącono z eteru etylowego w temperaturze 0°C. Temperatura topnienia 189 -191°C.
Przykład XV. (R)-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(3- pirodynyno)chroman. (R)-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)- 5-trifluorometanosulfonyloksychroman (0,37 g, 0,96 mmola) rozpuszczono w toluenie w atmosferze azotu. Dodano etanol (7 ml), 2m roztwór N2CO3 (3 ml), LiCl (0,08 g, 1,9 mmola), kwas 3-pirydynoboronowy (0,7 g, 0,5 mmola), i wreszcie (Pd(PPh3)4) (0,04 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 6 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania około 10 ml pozostałości, którą rozcieńczono eterem etylowym, przemyto 2m roztworem NH3 i suszono (MgS04). Usunięto rozpuszczalnik, otrzymując brązowawą oleistą pozostałość, którą oczzyszczano metodą chromatografii rzutowej (SiO2,CH2Cl2EtOAc, 5:1) otrzymując tytułowy związek (0,28 g) z wydajnością 94%. a (zasada) = -47,6° (MeOH, 0,1 m, 22°C). Sól dwuszczawianową wytrącono, dodając do roztworu zasady w eterze etylowym. Następnie sól tę rekrystalizowano z mieszaniny EtOH/eter. Ulega ona spieczeniu w temperaturze 135°C.
Przykład XVI. (R)-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5- fenylochroman. (R)-3(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-trifluorometanosulfonyloksychiOman (1 g, 2,6 mmoli) rozpuszczono w toluenie (25 ml) w atmosferze azotu. Dodano etanol (11,5 ml), LiCl (0,22 g, 5,2 moli) Na2CO3 (2m, 3,8 ml), (Pd(PPh3)4) (0,054 g, 0,047 mmola) i kwas fenyloborowy (0,38 g,
3.1 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 7 godzin w temperaturze 90°C. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania około 15 ml pozostałości, którą rozcieńczono eterem etylowym, przemyto dwukrotnie NH3 (2m roztwór) i suszono (MgSO4).
Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółtawo-brązowawą oleistą pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej (SiO2, CH2O2) otrzymując tytułowy związek (0,7 g) z wydajnością 86%. α -50,7° (MeOH, 0,1 m, 22°C). Sól chlorowodorkową wytrącano z eteru, dodając powoli do ochłodzonego lodem roztworu zasady roztwór HCl w eterze. Surową sól rekrystalizowano z mieszaniny EtOH/eter etylowy, otrzymując 650 mg igłopodobnych kryształów. Temperatura topnienia 141 - 142°C.
Przykład XVII. (R)-5-(2-furylo)-3-N-izopropylo-N-n-propyloaminochroman. (R)-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5- trifluorometanosulfonyloksychroman (0,4 g, 1 mmol), kwas 2- furyloboronowy (0,3 g, 2,6 mmoli), LiCl (0,09 g, 2 mmole), Na2COa (2m, 3 ml), etanol (7 ml) i toluen (15 ml) mieszano w atmosferze azotu w trójszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, wyposażonej w skraplacz. Na koniec dodano (Pd(PPh3)4) (0, 0,3 g, ilość działająca katalitycznie) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym rozcieńczono ją eterem etylowym, przemyto NH3, (2m roztwór) i suszono (N2SO4). Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując brązowawą oleistą pozostałość, która po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej (S1O2, CHCk/EtOAc, 10:1) dała czysty tytułowy związek (0,3 g) z wydajnością 95%. α (zasada) = -57,4° (MeOH, 0,1 m, 21°C)Sól chlorowodorkową wytrącano z eteru etylowego w temperaturze 0°C i następnie rekrystalizowano z mieszaniny EtOAc/eter etylowy. Temperatura topnienia 151 - 152°C.
Przykład XVIII. (R)-3-[N-(2-pirydynylo]a^nino-5-(n-metylo)ka^rbamoilochroman. (R)-3-amino-5-(N- netylo)karbamoilochroman (1,02 g, 4,96 mmoli) rozpuszczono w metanolu (30 ml). Naczynie reakcyjne przykryto folią aluminiową, aby zapobiec eksponowaniu jego zawartości na światło. Roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i dodano aldehyd pikolinowy (0,69 g, 617 gl, 6,45 mmoli). Następnie dodano porcjami cyjanoborowodorek sodowy (0,53 g, 8,44 mmoli) i nastawiono wartość pH mieszaniny na 5,5 za pomocą kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano dalsze 50 μ l (0,52 mmola) aldehydu pikolinowego, aby zakończyć reakcję i mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy eter (100 ml) i 1m roztwór NH3 (25 ml). Rozdzielono warstwy i warstwę wodną ekstrahowano eterem (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty eterowe nie zawierały żadnej rozsądnej ilości pożądanego produktu. Dlatego fazę wodną z dodatkiem NaCl ekstrahowano EtOAc (4 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne suszono (Na2SCO), przesączono i odparowano, otrzymując żółte ciało stałe. Rekrystalizacja z mieszaniny EtOAc:heksan (35:65) dała białe ciało stałe, z którego po dalszym oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (EtOAc;EtOH 1:1 + 1% stężonego NH3) otrzymano 0,61 g (wydajność 43%) tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia 141,2 - 141,6°C. [α]21: -26,2° (c = 3,0, MeOH).
Przykład XIX. Chlorowodorek (R)-3-[N-2-(2- tienylo)etylo]amino-5-fenylochronanu. Do roztworu (R^-amino^-fenylochromanu (0,41 g, 1,83 mmola) w bezwodnym DMF (2,0 ml) dodano K2CO3 (0,28 g, 1,01 mmoli) i bromek 2-(2-tienylo)etylu (0,36 g, 1,80 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w ciągu 6 godzin w temperaturze 65°C. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a poozstałość rozdzielono pomiędzy eter (50 ml) i 1m roztwór NH3 (10 ml). Rozdzielono warstwy i fazę wodną nasycono NaCl, po czym ekstrahowano ją dodatkową ilością eteru (25 ml). Połączone warstwy organiczne suszono (MgSO4), przesączono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (eluent: heksan: EtOAc 65:35 + 0,2% stężonego NH3), otrzymując 0,19 g (wydajność 31%) odpowiedniej zasady tytułowego związku w postaci jasnożółtego oleju, [αρ: + 8,2 (c = 1,0, MeOH). Przekształcenia w chlorowodorek dokonano za pomocą eterowego roztworu HCl, otrzymując 0,20 g (wydajność całkowita 29%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 191,6- 193,2°C.
Przykład XX. Chlorowodorek 3-dipropyloamino-8-fluoro-5-(2-furylo)chiOmanu. W okrągłodennej kolbie z trzema szyjami (25 ml) wyposażonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną mieszano następujące reagenty w atmosferze azotu: 3- dipropyloamino^fluoro-5-trifluoronetanosulfonylochronan (0,104 g, 0,25 mmola), absolutny etanol (1,7 ml), toluen (3,6 ml), kwas 2-furyloboronowy (0,071 g, 0,64 mmola), chlorek litu (0,022 g, 0,51 mmola), 2m węglan sodu (0,7 ml) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (0,0073 g). Mieszaninę ogrzewano na łaźni olejowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą (75 - 80°C). Po 3 godzinach analiza GC wykazała częściową reakcję (20% produktu i 66% materiału wyjściowego). Dlatego dodano więcej kwasu 2-furyloboronowego (0,031 g, 0,28 mmola), absolutnego etanolu (0,2 ml) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) (0,009 g). Całość mieszano w 75 - 80°C przez noc, następnie dodano 2m amoniaku (40 ml) i ekstahowano eterem (2 x 40 ml). Połączone fazy eterowe osuszono (Na2SC>4), odsączono i odparowano w próżni. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię rzutową na kolumnie z żelem krzemionkowym a octanem etylu/n-heksanem (2:98). Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, otrzymując olej, zawierający zanieczyszczony produkt (72% GC). Materiał ten oczyszczano w drugiej szarży chromatografii rzutowej na kolumnie z żelem krzemionkowym eluowanym octanem etylu/chlorkiem metylenu (1:99), otrzymując 0,042 g (51% wydajności) 3-dipropyloamino-8- fluoro-5-(2-furylo)-chromanu jako olej.
Tytułowy związek otrzymano z zasady w sposób podobny, jak opisano dla chlorowodorku 3-dipropyloamino-8-fluoro-5-hydroksychromanu. Białe, krystaliczne ciało stałe. Temperatura topnienia 162 - 164°C.
Przykład XXI. Chlorowodorek (R)-5-fenylo-8-fluoro-3-(N- izopropylo-N-propyloamino)chromanu. Do roztworu (R(-8-fluoro-3-(N-izopropylo-N-propylo)-5-trifluoprometanosulfonylochromanu (0,58 g, 1,45 mmola), etanolu (7 ml), chlorku litu (124 mg, 2,9 mmola), 2M węglanu sodu (2,2 ml) i tetrakis(trifenylofosfino)-palladu(0) (31 mg, 0,026 mmola) rozpuszczonych w toluenie (15 ml) dodano w jednej porcji, w atmosferze azotu kwas fenyloboronowy (0,22 g, 1,74 mmola). Otrzymany roztwór ogrzewano 5 godzin w 95°C, a następnie mieszaninie reakcyjnej pozwolono ostygnąć. Mieszaninę reakcyjną przesączono, a rozpuszczalnik odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w eterze, przemyto 2M NH3, traktowano solanką i suszono (MgSO4). Usunięcie rozpuszczalnika w próżni dało surowy związek.
Chromatografia na żelu krzemionkowym (eluent: CH2O2 + CH2O2 + NH3) dała 0,42 (89% wydajności) tytułowego związku (zasada) jako oleju, {α]2 *: -45,0° (c = 0,1, CHCb).
Sól chlorowodorkową otrzymano przez rozpuszczenie surowej zasady w eterze i wkraplając nadmiar eterowego HCl otrzymano białe ciało stałe. Temperatura topnienia 202 - 203°C.
Przykład XXII. Chlorowodorek (R)-8-fluoro-3-(N- izopropylo-N-n-propyloamino)5-(5-oksazoilo)chromanu. (R)-8- Fluoro-5-formylo-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)chroman (0,48 g, 1,7 mola), izocyjanek tozylometylu (0,37 g, 1.9 mmola) i K2O3 (0,28 g, 2,0 mmola) zawieszono w metanolu (50 ml, osuszone nad sitami 3 · 10'1nm) w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym. Warstwy organiczne połączono i osuszono (Na2SOą). Rozpuszczalnik usunięto w próżni, otrzymując bezbarwną, oleistą pozostałość, którą oczyszczono przez chromatografię rzutową (SiO2, CH2Ch/EtOAc, 10:1) i otrzymano tytułowy związek z 60% wydajnością (320 mg), [α]22: -55° (c = 5 mg/ml, MeOH). Widmo masowe (70 ev) m/z (intensywność względna) 318(14, M+), 303(20), 290( 12), 289(81),191(11), 149(12), 112(17), 85(23), 70(20), 56(20), 44(16), 43(100), 42(24), 41(58), 30(11). Sól z HCl wytrącona z eteru etylowego, topnieje od 80°C.
Przykład XXIII. (R)-5-Karbamoilo-2-N,N-dibenzylochroman. (R)-2-N,N-Dibenzyloamino-5-metoksykarbonylochroman (1,4 g, 3,6 mmola) rozpuszczono w MeOH (20 ml). Dodano roztwór NaOH (0,16 g, 4,0 mole) w wodzie (6 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usunięto w próżni. Dodano toluen i rozpuszczalnik usunięto ponownie (powtarzano dwukrotnie w celu usunięcia wody). Pozostałość rozpuszczono w SOCl2 (6 ml) i ogrzewano 1 godzinę pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik usunięto w próżni. Pozostałość rozpuszczono w CHhCk (20 ml) i gazowy NH3 przepuszczano przez roztwór 2 minuty. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę przed przemyciem (2M NH3) i osuszono (MgSO-ι). Rozpuszczalnik usunięto w próżni, otrzymując surową, oleistą pozostałość, którą oczyszczano przez chromatografię rzutową [SiO2, CH2Ch/EtOAc, 5:1 (+0,5% z NH3)] otrzymując tytułowy związek z wydajnością 41% (0,55 g). [α^5: - 129° (c = 10 mg/ml, MeOH). Widmo masowe (70 ev) m/z
1(64609 (intensywność względna) 372 (2, M+), 281(43), 264(27), 132(19), 106(12), 105(18), 91(100), 77(12), 65(25), 32(22).
Przykład XXIV. 3-Dipropyloamino-5-karbamoilochroman. 3- Dipropyloainino-5metyloksykarbonylochroman (przykład II) (400 mg, 1,37 mmola) rozpuszczono w 10 ml metanolu i NaOH (60 mg, 1,5 mmola) i dodano 2 ml H2O. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 5 godzin, oziębiono, sączono przez Celite i odparowano do sucha. Pozostałość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z SOCl2 (5 ml, 68 mmola) przez 30 minut. Nadmiar SOCl2 usunięto pod obniżonym ciśnieniem i otrzymano 3-dipropyloamino-5-chloroformylochroman HCl w postaci gumy. Jasnobrązową gumę rozpuszczono w CH2O2 (50 ml) i wprowadzono do roztworu przez 2 minuty strumień NH3 (g). Roztwór przemyto wodnym roztworem NaHCO3, osuszono Na2SO4 i odparowano do sucha. Olej oczyszczono przez chromatografię rzutową (Żel krzemionkowy) wymywając octanem etylu/heksanem 1:4. Wydajność 80%. Widmo 13C NMR: 172,0, 154,9, 136,5, 126,9, 120,4, 119,1, 118,6,67,8 53,0 52,6,26,1 22,4,21,9,14,1,11,7.
Przykład XXV. 3-(N,N-dialliloamino)-5-metoksychroman i 3- (N-alliloammo)-5metoksychromanu. Chlorowodorek 3-amino-5-metoksychromanu (Acta Pharm. Suec. 24 (1987) (5,0 g, 23 mmole), bromek allilu (3,4 ml, 39 mmoli), bezwodny K2CO3 (9,6 g, 69 mmoli) i DmF (8,0 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej w ciągu 72 godzin. Dodano eter (150 ml), sole odsączono przez odsysanie, a klarowny przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie z krzemionką, eluowanej 1000 ml mieszaniny THF - n-heksan (1:9) i 1000 ml mieszaniny THF - heksan (1:3), otrzymując 3-(N-alliloamino)-5metoksychroman (1,7 g, wydajność 33%) i 3-(N,N-dialliloamino)-5- metoksychroman (3,4 g, wydajność 56%) w postaci oleju. Powyższą pochodną dwualliloaminową wyodrębniono w postaci soli chlorowodorkowej, dodając do eterowego roztworu aminy niewielki nadmiar HCl (około 3m roztwór w eterze). Surowa sól HCl krystalizowała po odstawieniu w zimnie z eterem. Temperatura topnienia 139 - 140°C.
Przykład XXVI. 3-(N-n-propyloamino)-5-metoksychroman. 3-(N-alliloamino)-5-metoksychroman (1,3 g, 5,9 mmoli) wytworzony analogicznie jak w przykładzie X,jodek n-propylu (2,1 ml, 21 mmoli), bezwodny K2CO3 (3,0 g, 21 mmoli) i acetonitryl (5,5 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 47°C (temperatura łaźni olejowej) w ciągu 5 dni, aż GC wykazała kompletność reakcji. Dodano eter (40 ml), sole odsączono przez odsysanie, a klarowny przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3-(N-allilo-N-n-propyloamino)5-metoksychroman (1,24 g, wydajność 81%) w postaci oleju. Zasadę wytrącono z roztworu eterowego przez dodanie niewielkiego nadmiaru HCl (około 3m roztwór w eterze). Surowa sól HCl krystalizowała w postaci bezbarwnych igieł. Temperatura topnienia 117 -118°C.
Przykład XXVII. 3-(N-allilo-N-n-propyloamino)-5- hydroksychroman. Tytułowy związek wytworzono w analogiczny sposób, jak w przykładzie XI, stosując produkt otrzymany w przykładzie XVII. Krystalizacja z CHCl3 dała produkt w postaci bezbarwnych igieł. Temperatura topnienia 78 - 80°C.
Przykład XXVIII. 3-(N-allilo-N-n-propyloamino)-5-trifluorometanosufonyloksychroman. Tytułowy związek wytworzono w analogiczny sposób jak w przykładzie I, stosując produkt otrzymany w przykładzie XVIII jako związek wyjściowy.
MS (El 70 ev) m/z 379 (M+, 8%), 350(100%), 246(10%).
Przykład XXIX. 3-(N-Izopropylo-N-n-propyloamino)trifluorometanosulfonylotiochroman. 5-Hydroksy-3-(N- izopropylo-N-n-propyloamino)tiochroman (2,01 g, 11,0 mmoli) i kolidynę (2,02 g, 2,2 ml, 16,7 mmoli) rozpuszczono w 100 ml CH2O2 i ochłodzono do temperatury -30°C. Wkroplono bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (4,03 g, 2,4 ml, 14,3 mmoli) i pozwolono na ogrzanie się mieszaniny do temperatury pokojowej, po czym po 20 minutach rozcieńczono ją CH2O2. Roztwór przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, suszono (Na2SO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
W wyniku chromatografii na krzemionce (eluent: 3% EtOAc/heksan) otrzymano 3,9 g (wydajność 83%) tytułowego związku w postaci lekko żółtawego oleju. MS 397.
Widmo ,3C NMR: (200 MHz-CDCb) ppm 148,3, 136,7, 127,2,126,3,121,9,117,0,
115,5, 52,8,48,8,47,1 30,2., 28,8, 23,7, 21,2, 20,9,11,7.
164 609
Przykład XXX. 5-formylo-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-chroman.
a) 5-hydroksymetylo-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-chroman. 5-metyloksykarbonylo-3-(N-izopropyło-N-n-propyloamino)chroman (0,69 g, 2,36 mmoli) rozpuszczono w 25 ml bezwodnego chlorku metylenu i oziębiono do temperatury -78°C. Wkroplono im roztwór wodorku diizobutyloglinu w heksanie (6,6 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na 50 minut, aby pozwolić ogrzać się jej do temperatury pokojowej. Wkroplono im roztwór KOH, po czym mieszaninę reakcyjną umieszczono na noc w chłodziarce. Roztwór wylano przez warstwę Na2SOł, suszono (Na2SOł), przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,60 g (wydajność 97%) tytułowego związku w postaci klarownego oleju.
Widmo C NMR: (200 MHz-CDCb) ppm 154,6,127,0, i20,5, i 19,8, i 1^3,69,0, 50,9, 48,9, 47,8, 27,2, 24,3,21,0,20,1, 11,7.
b) 5-formylo-3-(N-izoplΌpyło-N-n-propyłoammo-chroman. 5-hydroksymetylo-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino^chroman (0,60 g, 2,27 mmoli) rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu, do roztworu dodano w jednej porcji dwutlenek magnezu (1,98 g, 22,7 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu i8 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celitu, przemyto ciepłym chlorkiem metylenu i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem.
Metodą chromatografii na krzemionce (eluent: 5% EtOAc/heksan) otrzymano 0,33 g (wydajność 56%) tytułowego związku (zasady) w postaci lekko żółtawego oleju.
Widmo 13C NMR (200 MHz-CDCh) ppm 193,0,155,1,135,0,127,0,126,8,124,0,122,4,
69,2, 50,3,48,9,47,7, 28,1,24,3,21,1,19,9, 11,6.
Przykład XXXI. 3-DipiOpyloamino-8-fluoro-5-trifluorometanosulfonyloksychiOman.
a) Kwas 2-fluoro-5-metoksybenzoesowy. Związek tytułowy wytwarzano sposobem podanym w publikacji Hay and Blanchard [Canad. J. Chem. 43,130-6, (1965)]. W trójszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 1000 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne, termometr, skraplacz i rurkę do rozdzielania gazu, w lodowatym kwasie octowym (404 ml) rozpuszczono, mieszając, czterewodzian octanu kobaltu (II) (12,6 g, 51 mmoli). Dodano handlowy 4-fluoro3-metyłoanizoł (35,4g, 252 mmole) i 33% HBr w kwasie octowym (10,1 ml, 51 mmoli) i następnie mieszaninę ogrzano na łaźni olejowej do temperatury 90 - 95°C. Przez cały czas przez roztwór przepuszczano strumień tlenu z szybkością 660 ml/minutę. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano do sucha na wyparce obrotowej. Tak otrzymane fioletowe ciało stałe przeniesiono do kolby Erlenmeyera, rozpuszczono we wrzącej wodzie (350 ml) zawierającej stężony kwas solny (5-10 ml) i następnie pozostawiono w zimnym miejscu przez noc do krystalizacji. Surowy kwas odsączono przez odsysanie, przemyto niewielkimi porcjami wody ochłodzonej lodem do czasu, aż ciecz z przemycia była jasnożółta, rozpuszczono w 2m NaOH (120 ml) i przemyto toluenem (2 x 100 ml). Ekstrakty organiczne odrzucono. Fazę wodną przesączono z odsysaniem, ochłodzono w zlewce na łaźni lodowej i ostrożnie zakwaszono stężonym kwasem solnym aż do całkowitego wytrącenia kwasu. Zawartość zlewki ogrzano do wrzenia, co spowodowało rozpuszczenie się większości kwasu. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i dalej w lodówce. Ług macierzysty odessano, a masę kryształów przemyto wodą z lodem (3 x 350 ml) i następnie wysuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 40°C, otrzymując 315 g tytułowego związku w postaci szaro-białawego ciała stałego. Temperatura topnienia 146 - 148°C.
b) 2-Fluoro-5-metoksybenzamid. W trójszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 1000 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną, ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin w atmosferze azotu kwas 2-fluoro-5metoksybenzoesowy (33,8 g, 199 moli) i chlorek tionylu (200 ml). Nadmiar chlorku tionylu odparowano do oleistej pozostałości, którą rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml) i odparowano. Postępowanie to powtórzono trzykrotnie. Tak otrzymany surowy chlorek kwasowy rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml) i wkroplono w ciągu 10 minut w atmosferze azotu do oziębionego (-40 do -50°C) i mieszanego mechanicznie roztworu bezwodnego THF (300 ml) i ciekłego amoniaku (100 ml) w trójszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 1000 ml. Po zakończeniu dodawania usunięto kąpiel chłodzącą i mieszaninę ogrzano powoli do temperatury pokojowej, kontynuując mieszanie. Dodano wodę (50' ml) w celu rozpuszczenia wytrąconej soli i otrzymany dwufazowy roztwór zatężono do sucha na wyparce obrotowej. Surowy amid przemyto kilkakrotnie małymi porcjami rozcieńczonego wodnego roztworu amoniaku, a następnie wodą, aż do uzyskania bezbarwnej cieczy z przemycia. Po suszeniu przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 32,0 g tytułowego związku w postaci jasnobrązowych kryształów. Temperatura topnienia 122 - 124°C.
c) 2-Fluoro-5-metoksyanilina. W trójszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 500 ml, wyposażonej w mieszadło magnetyczne i chłodnicę zwrotną, do oziębionego (+4°C) i mieszanego roztworu wodorotlenku sodu (35,5 g, 887 mmoli) i wody (322 ml) wkroplono brom (11,4 ml, 223 mmole). Następnie porcjami dodano 2-fluoro-5- metoksybenzamid (31,0 g, 189 moli). Mieszaninę ogrzewano w ciągu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotna, ochłodzono o temperatury pokojowej i ekstrahowano eterem (3 x 300 ml). Po wysuszeniu połączonych faz eterowych (K2CO3), przesączeniu, odparowaniu rozpuszczalnika i destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 20,1 g tytułowego związku w postaci jasnożółtego oleju (temperatura wrzenia 113-114°C/186,6 x 102 Pa) zestalającego się w chłodzie. (Temperatura topnienia 27 - 28°C).
d) 2-fluoro-5-metoksyfenol. Stosowano sposób wytwarzania tego fenolu zasadniczo taki, jak opisano w publikacji Claudii et al. [Med. Chem. 33, 2408 - 2412 (1990)] z modyfikacją wprowadzoną przez Lambooy [J.Amer.Chem.Soc. 72,5327 - 5328 (1950)]. W trójszyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 1000 ml, wyposażonej we wkraplacz i mieszadło magnetyczne, mieszano i oziębiono do temperatury 3 - 5°C 2-fluorometoksyanilinę (11,3 g, 80 moli), stężony kwas siarkowy (35 ml) i wodę (200 ml). Do mieszaniny tej, poddawanej mieszaniu, wkroplono w temperaturze około 2 - 4°C roztwór azotynu sodu (6, -7 g, 88 mmoli) w wodzie (20 ml). Po zakończeniu dodawania roztwór mieszano w ciągu 5 minut i następnie dodano mocznik (0,48 g) i wodę (100 ml). W międzyczasie przygotowano aparat składający się z trójszyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 1000 ml, termemetru, elektrycznego płaszcza grzejnego, aparatu do destylacji z parą wodną i długiej (40 cm) chłodnicy zwrotnej z płaszczem wodnym, na wierzchołku której umocowano skraplacz o pojemności 500 ml. W kolbie umieszczono CuSO4 x 5H2O (56 g), stężony kwas siarkowy (160 ml) i wodę (160 ml). Mieszaninę tę ogrzano do temperatury 150°C, roztwór soli dwuazoniowej chłodzony cały czas dodatkiem małych kawałków lodu, wkroplono z wkraplacza i przez układ przepuszczano strumień pary w celu usunięcia fenolu. Destylat ekstrahowano eterem (3 x 400 ml) i połączone ekstrakty eterowe suszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy fenol oczyszczono na kolumnie z krzemionką eluowanej mieszaniną eter/n-heksan (15:85), otrzymując 4,03 g tytułowego związku w postaci krystalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia 25 26°C.
e) 3-Cyjano-8-fluoro-5-metoksy-2H-chroman. Synteza tytułowego związku jest oparta na metodzie opartej na Thoterg.iin. w Acta Chem. Scand. 24, 169 - 182 (1987). Do mieszanego roztworu 2- fluoro-5-metoksyfenolu (6,8 g, 48 mmoli) i eteru etylowowinylowego (9,1 ml, 95 mmoli) dodano w atmosferze azotu, w okrągłodennej kolbie (50 ml) w +4°C kwas trójchlorooctowy (około 0,04 g). Całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Nadmiar eteru etylowowinylowego odparowano w wyparce obrotowej, a pozostałość rozpuszczono w eterze (100 ml). Roztwór eterowy przemyto nasyconym roztworem (Na2CO3) (2x5 ml), osuszono (K2CO3), przesączono i odparowano w próżni. Oleistą pozostałość rozpuszczono w suchym toluenie (100 ml) i roztwór zatężono, używając początkowo wyparkę obrotową, a następnie pompę próżniową (0,13 · 102Pa), otrzymując 10,0 g chronionego fenolu jako żółtego oleju. W suchej, okrągłodennej kolbie trójszyjnej (100 ml) wyposażonej w mieszadło magnetyczne i gumową przegrodę 8,8 g (4,1 mmoli) chronionego fenolu otrzymanego wyżej rozpuszczono w suchym THF (30 ml) w atmosferze azotu. Roztwór ochłodzono do - 25°C w łaźni z suchym lodem. Następnie dodano kroplami 1,6 M n- BuLi w heksanie (32 ml, 51 mmoli) za pomocą wkraplacza do mieszanego roztworu w ciągu 15 minut. Po zakończeniu dodawania mieszanina ogrzała się do -145°C w ciągu 1 godziny, a następnie została ochłodzona do -20°C. W ciągu 5 minut dodano kroplami suchy dimetyloformamid (4,7 ml, 60 mmoli) utrzymując temperaturę od -25 do -20°C (reakcja jest egzotermiczna). Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzano do -5°C w ciągu 2 godzin, a następnie wlano do ochłodzonego lodem 2M kwasu chlorowodorowego
164 609 (200 ml). Po mieszaniu przez 40 minut hydroliza była zakończona według TLC. Otrzymaną mieszaninę przemyto eterem (3 x 250 ml). Połączone fazy eterowe osuszono (MgSO-0, przesączono i zatężono w próżni. Żółtą, stałą pozostałość rozpuszczono w eterze (50 ml) i odparowano, otrzymując 7,12 g surowego 3-fluoro-2-hydroksy-6- metoksybenzaldehydu jako żółtego, krystalicznego ciała stałego.
Surowy 3-fluoro-2-hydroksy-6-metoksybenzaldehyd (8,0 g) otrzymany wyżej, akrylonitryl (13 ml, 193 mmole) i 1,4- diazadicyklo[2,2,2]oktan (0,66 g, 5,6 mmoli) ogrzewano 4 godziny w temperatrurze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w trójszyjnej kolbie okrągłodennej (50 ml), w atmosferze azotu. Odparowanie w wyparce obrotowej części lotnych dało lepki, czerwony olej, który chromatografowano rzutowo na kolumnie z żelem krzemionkowym eluowanym chlorkiem metylenu/n-heksan (4:5). Odparowanie odpowiednich frakcji dało zanieczyszczony produkt (91 % GC), który krystalizowano z EtOAc, otrzymując 1,31 g tytułowego związku jako bezbarwnych pręcików. Temperatura topnienia 133 - 135°C.
f) Kwas 8-fluoro-5-metoksychromanylokarboksylowy. 3-Cyjano-8-fluoro-5-metoksy2H-chroman (1,23 g, 6,0 mmoli) i 2M roztwór wodorodenku sodu (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu 7,5 godzin, a następnie mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do roztworu dodano mieszając nadmiar stężonego kwasu solnego. Po ochłodzeniu zawiesiny na łaźni lodowej, wytrącony kwas karboksylowy osuszono na ssawce, przeniesiono do 250 ml kolby uwadamiającej Parra i rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (110 ml). Dodano pallad (5%) na węglu aktywnym (0,104 g). Uwodornienie w aparacie Parra prowadzono pod ciśnieniem 98,07 kPa, w temperaturze 40 50°C (lampa IR) przez 10 godzin do zakończenia reakcji. Zawiesinę przesączono przez Celite i przesącz odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w toluenie (25 ml) i roztwór odparowano w wyparce obrotowej. Postępowanie powtórzono raz. Odparowanie z użyciem pompy próżniowej dało 1,12 g tytułowego związku jako szaro-białego ciała stałego. Temperatura topnienia 140 - 145°C (rozkład).
g) Ester benzylowy kwasu 8-fluoro-5-metoksychromanylo-3- karbamowego. Kwas 8fluoro-5-metoksychrOmanylo-3-karboksylowy (1,12 g, 85,0 mmoli), azydek difenylofosforylu (1,3 ml, 5,9 mmola) i toluen (10 ml) mieszano w trójszyjnej kolbie okrągłodennej (50 ml) w atmosferze azotu. Dodano trójetyloaminę (0,83 ml, 5,9 mmola) i przezroczysty roztwór mieszano 2 godziny w 100°C. Dodano w jednej porcji alkohol benzylowy (0,61 ml, 5,9 mmola) i mieszanie kontynuowano 17 godzin w 90°C. Składniki lotne odparowano, a pozostałość rozpuszczono w toluenie (25 ml). Po przemyciu 10% kwasem octowym (1 x 30 ml) i 2M amoniakiem (1 x 30 ml) roztwór osuszono (MgSOą), przesączono i odparowano w próżni, otrzymując brązowy olej. Chromatografia rzutowa surowego produktu na kolumnie z żelem krzemionkowym eluowanym octanem etylu/ toluenem (3:97) dała związek jako olej (zanieczyszczony 2% nieprzereagowanym izocyjanianem według GC).
h) 3-Amino-8-fluoro-5-metoksychroman. Ester benzylowy kwasu 8-fluoro-5-metoksychromanylo-3-karbamowego (1,37 g, 4,0 mmole), absolutny etanol (90 ml), lodowaty kwas octowy (10 ml) i 5% pallad na węglu aktywnym (0,090 g) mieszano w 250 ml kolbie do uwodornienia (Parra). Uwodornienie w aparacie Parra prowadzono pod ciśnieniem 98,07 kPa wodoru i 45°C (lampa IR) przez noc do zakończenia reakcji (pobór wodoru 80 ml w 20°C). Zawiesinę przesączono przez Celite i przesącz zatężono w wyparce obrotowej. Pozostałość rozpuszczono w toluenie (25 ml) i ponownie zatężono. Postępowanie to powtórzono raz. Odparowanie z zastosowaniem pompy próżniowej (0,065 · 102 Pa) dało 1,20 g wilgotnej masy krystalicznej złożonej głównie (93% GC) z. tytułowego związku (jako octanu).
i) 3-Dipropyloamino -8-fluoro-5-metoksychroman. W okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadło magnetyczne umieszczono surowy octan 3-amino-8-fluoro-5-metoksychromanu (1,18 g, około 3,9 mola) otrzymany wyżej, suchy metanol (10 ml), propanol (2,9 ml, 39 mmoli), lodowaty kwas octowy (pH 3 - 4) i borowodorek sodu (0,25 g, 3,0 mmola), ale bez sit molekularnych. Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej. Roztwór przesączono przez Celite i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując ciekłą pozostałość, którą rozcieńczono wodą (25 ml) i ekstrahowano eterem (2 x 100 ml) po doprowa164609 dzeniu pH do 10 - 11 5M wodorotlenkiem sodu. Zebrane fazy eterowe osuszono (K2CO3), przesączono i odparowano w próżni.
Chromatografia rzutowa surowego produktu na kolumnie z żelem krzemionkowym eluowanym octanem etylu (2% i 10%) w n-heksanie dała 0,235 g tytułowego związku jako bezbarwnego oleju.
j) Chlorowodorek 3-dipropyloamino-8-fluoro-5-hydroksychromanu. Sól chlorowodorkową 3-dipropyloamino-8-fluoro-5-metoksychromanu otrzymywano przez dodanie nadmiaru chlorowodorku w eterze do mieszanego i chłodzonego (+4°C) roztworu zasady (0,235 g, 0,84 mmola) w eterze (10 ml), następnie wyodrębniono wytrąconą sól i osuszono j'ą w suszarce próżniowej w 50°C.
W trójszyjnej kolbie okrągłodennej (25 ml) wyposażonej w mieszadło magnetyczne i przegrodę gumową, otrzymaną wyżej sól rozpuszczono w chlorku metylenu (7 ml) w atmosferze azotu. Roztwór ochłodzono na łaźni z suchego lodu do -40°C, następnie dodano powoli z wkraplacza do mieszanego roztworu trójbromku boronu (0,158 g, 1,7 mmola) w chlorku metylenu (1 ml). Po zakończeniu dodawania (2 min) temperatura roztworu wzrosła powoli do +4°C i utrzymywano w tej temperaturze za pomocą łaźni lodowej. Po łącznym czasie reakcji 7 godzin roztwór wylano do nasyconego wodorowęglanu sodu (20 ml). Mieszaninę ekstrahowano eterem (3 x 30 ml), a zebrane fazy eterowe przemyto solanką, osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono w próżni. Chromatografia rzutowa produktu na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluowanym octanem etylu/n-heksanem (15:85) dała 0,195 g 3-dipropyloamino-8-fluoro-5hydroksychromanu jako oleju.
Tytułowy związek otrzymano przez wytrącenie zasady nadmiarem chlorowodorku w eterze i suszenie otrzymanej soli w suszami próżniowej przez 5 godzin w 50°C. Otrzymano 0,220 g (99% formy zasadowej) białego, bezpostaciowego ciała stałego. Temperatura topnienia 190 192°C.
k) 3-Dipropyloamino-8-fluoro-5- trifluorometanosulfonyloksychroman. W suchej, trójszyjnej kolbie okrągłodennej (25 ml) wyposażonej w mieszadło magnetyczne i przegrodę gumową mieszano w atmosferze azotu chlorowodorek 3- dipropyloamino-8-fluoro-5-hydroksychromanu (0,211 g, 0,70 mmola), 2,4,6-kolidynę (0,110 ml, 0,84 mmola) i chlorek metylu (7,3 ml). Przezroczysty roztwór ochłodzono do -40°C na łaźni z suchego lodu, następnie do mieszanego roztworu dodano powoli (5 minut) z wkraplacza bezwodnik trójfluorometanosulfonowy (0,230 ml, 1,37 mmola) w chlorku metylenu (0,3 ml). Po zakończeniu dodawania roztwór mieszano 1 godzinę (temperatura wzrosła do 0°C), następnie wylano do zimnego (+4°C) nasyconego wodorowęglanu sodu (20 ml) i ekstahowano eterem (2 x 40 ml). Połączone fazy eterowe przemyto wodą (1 x 30 ml), osuszono (N2SO4), przesączono w próżni. Surowy produkt chromatografowano rzutowo na kolumnie z żelem krzemionkowym eluowanej octanem etylu/nheksanem (1:19), otrzymując 0,213 g tytułowego związku jako oleju.
Przykład XXXII. (R(-8-fluoro-3-(N-izopropylo-N-n-propyloammo)-5-trifluorometanosulfonylochroman. (R)-8-fluoro-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-hydroksychroman (0,71 g, 2,66 mmola) i kolidynę (0,49 ml, 3,72 mmola) rozpuszczono w 25 ml CH2O2 i ochłodzono do -40°C. Dodano kroplami bezwodnik trifluorometanosulfonowy (0,54 ml, 3,2 mmola) i pozwolono na ogrzanie się do temperatury otoczenia, a po dojściu do 0°C reakcja zaszła. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2Cl2 i przemyto nasyconym NaHCO3, osuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano w próżni, otrzymując surowy produkt. Chromatografia na żelu krzemionkowym (eluent: CH2O2) dała 0,82 g (77% wydajności) tytułowego związku jako przezroczystego oleju. [α]21 -81,5° (c = 30,1, CHCb).
Przykład XXXIII. (R)-8-fluoro-5-formylo-3-(N,N-di-n-propyloamino)chroman. (R)-8-fluoIO-5-metoksykarbonylo-3-(N,N-di-n-pIopylo)chroman (0,65 g, 2,1 mmola) rozpuszczono w THF (30 ml, osuszony sodem) w atmosferze azotu. Roztwór ochłodzono do -78° przed dodaniem po 10 minutach wodorku diizobutyloglinowego (DIBALL-H, 1,0M, 8,4 ml, 8,4 mmola). Usunięto łaźnię chłodzącą i pozwolono, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła powoli do temperatury pokojowej (20°C). Mieszaninę reakcyjną mieszano 3 godziny przed zamrożeniem reakcji przez dodanie 2M NaOH (2 ml). Dodano nasycony winian sodu i eter etylowy i mieszano całość do czasu rozpuszczenia żelu. Warstwy rozdzielono i fazę wodną
164 609 dwukrotnie ekstarhowano eterem. Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO^) i rozpuszczalnik usunięto w próżni, otrzymując alkohol.
Chlorek oksalilu (0,30 g, 2,3 mmola) rozpuszczono w CH2O2 w atmosferze azotu. Roztwór ochłodzono do -78°C przed dodaniem kroplami, w ciągu 5 minut DMSO (0,4 g, 5,0 moli). Po mieszaniu przez 5 minut dodano alkohol rozpuszczony w CH2O2 w ciągu 30 minut. Całość mieszano 30 minut przed dodaniem w ciągu 5 minut trójetyloaminy (1,1g, 10,5 mmola) i mieszanie kontynuowano. Po 30 minutach usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninie pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej, a następnie mieszano przez dodatkowe 30 minut przed dodaniem NaHCÓ3. Warstwy rozdzielono i fazę wodną dwukrotnie ekstarhowano eterem. Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto w próżni, otrzymując oleistą pozostałość, którą oczyszczano przez chromatografię rzutową (SiO2, CH2CI2/EÓ Ac, 20:1) otrzymując 350 mg tytułowego związku (60% wydajności). [a]d . -86° (C 10 mg/ml, MeOH). Widmo masowe (70 ev) m/z (intensywność względna) 279 (5, M+), 250(56), 179(48), 151(13), 149(10), 123(31), 103(28), 98(24), 77(11), 72(36), 70(44), 57(15), 56(54), 55(18), 54(16), 44(11), 43(100), 42(64), 41(79).
Wzór 3
Wzór 1
Schemat (0)p
II
S
Wzór 2
N
R1
R2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze 2, w którym p oznacza liczbę całkowitą 0, 1 lub 2, R oznacza atom wodoru, atom fluoru lub C-Cć-alkil, R1 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub C2-C6-alkenyl, R2 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, C2-Có-alkenyl, C1-C4-alkiloaryl, w którym aryl oznacza fenyl, naftyl, bifenyl, tienyl, furyl, piryl, pirymidyl lub pirydynyl, R3 oznacza fenyl, tienyl, furyl, pirydyl, pirymidyl, pirazynyl, pirydazynyl, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izokSazolil, pirazolil, piperzynyl, morfolinyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinazolil, chinoksazolil, indolil, ewentualnie podstawione CrC6-alkilem, R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, w postaci enancjomeru lub soli, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym Y oznacza trimetylosulfonian, fosfonian lub chlorowiec, a X, R, R1, R2 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z metalem przejściowym, po czym otrzymany kompleks liganda poddaje się addycji oksydacyjnej przez działanie trialkiloarylocyny lub odczynników aryl-kwas, ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 w postaci zasady przekształca się w sól addycyjną z kwasem lub otrzymaną sól przekształca się w zasadę lub inną sól addycyjną z kwasem, albo ewentualnie otrzymaną mieszaninę izomeryczną rozdziela się na czyste enancjomery.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R1 i R2, takie same lub różne, są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, n-propyl, izopropyl i cyklopropyl, a X, p, R, R3 i R4 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R3 oznacza fenyl, furyl, tienyl lub fluorofenyl, a X, p, R, R1, R2 i R4 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R4 oznacza atom chlorowca, znajdujący się w pozycji 8, a X, p, R, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
PL90293066A 1989-12-22 1990-12-21 Method of obtaining novel derivatives of chromane and thiochromane PL164609B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8904361A SE8904361D0 (sv) 1989-12-22 1989-12-22 New chroman and thiochroman derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL293066A1 PL293066A1 (en) 1992-08-10
PL164609B1 true PL164609B1 (en) 1994-08-31

Family

ID=20377869

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90293065A PL164608B1 (pl) 1989-12-22 1990-12-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL
PL90288405A PL164592B1 (pl) 1989-12-22 1990-12-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL
PL90293066A PL164609B1 (en) 1989-12-22 1990-12-21 Method of obtaining novel derivatives of chromane and thiochromane

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90293065A PL164608B1 (pl) 1989-12-22 1990-12-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL
PL90288405A PL164592B1 (pl) 1989-12-22 1990-12-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP0460169B1 (pl)
JP (1) JP2879972B2 (pl)
KR (1) KR0178991B1 (pl)
CN (1) CN1037438C (pl)
AT (1) ATE138918T1 (pl)
AU (1) AU641204B2 (pl)
CA (1) CA2047237C (pl)
CY (1) CY1991A (pl)
CZ (1) CZ283630B6 (pl)
DE (1) DE69027311T2 (pl)
DK (1) DK0460169T3 (pl)
DZ (1) DZ1469A1 (pl)
EG (1) EG19749A (pl)
ES (1) ES2087993T3 (pl)
FI (1) FI102177B (pl)
GR (1) GR3020497T3 (pl)
HK (1) HK55897A (pl)
HR (1) HRP920851B1 (pl)
HU (1) HU211860A9 (pl)
ID (1) ID945B (pl)
IE (1) IE80753B1 (pl)
IL (1) IL96712A (pl)
IS (1) IS1665B (pl)
LT (1) LT3967B (pl)
LV (2) LV10449B (pl)
MX (1) MX23889A (pl)
NO (1) NO180336C (pl)
NZ (1) NZ236407A (pl)
PH (1) PH30797A (pl)
PL (3) PL164608B1 (pl)
PT (1) PT96304B (pl)
RU (1) RU2092483C1 (pl)
SA (1) SA90110186B1 (pl)
SE (1) SE8904361D0 (pl)
SG (1) SG48043A1 (pl)
SI (1) SI9012429B (pl)
SK (1) SK280261B6 (pl)
TW (1) TW221056B (pl)
UA (1) UA34416C2 (pl)
WO (1) WO1991009853A1 (pl)
YU (2) YU47936B (pl)
ZA (1) ZA909708B (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
DE69124868T2 (de) * 1990-08-15 1997-07-10 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthaline, 3-Aminochromane und 3-Aminothiochromane
DE69231538T2 (de) * 1991-02-08 2001-06-07 Eli Lilly And Co., Indianapolis Ringsubstituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtahline und 3-Aminochromane
HRP920935A2 (en) * 1991-10-08 1995-08-31 Astra Ab New therapeutically active compound
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
FR2691149B1 (fr) * 1992-05-18 1994-07-08 Adir Nouveaux composes thiochromaniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5434174A (en) * 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
SE9703377D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703378D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
TW555757B (en) * 1998-07-31 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Aminomethylcarboxylic acid derivatives
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
WO2002055013A2 (en) 2001-01-16 2002-07-18 Astrazeneca Ab Therapeutic chromone compounds
BR0206514A (pt) * 2001-01-16 2004-01-06 Astrazeneca Ab Composto, método de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de enxaqueca, uso do composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
CN100509794C (zh) 2001-01-16 2009-07-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 治疗性杂环化合物
RU2193559C1 (ru) * 2001-05-16 2002-11-27 Пермская государственная фармацевтическая академия 2,4-ксилидид и м-фенетидид 2-ацетилиминокумарин-3-карбоновой кислоты, обладающие антикоагулянтной активностью
ES2323451T7 (es) 2001-07-20 2011-08-01 Psychogenics Inc. Tratamiento para el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion.
US7125904B2 (en) 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
US20080221193A1 (en) * 2006-12-22 2008-09-11 Wyeth 3-amino chromane derivatives
SA08290245B1 (ar) * 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
CN101712672B (zh) * 2008-10-06 2013-02-06 中国中医科学院中药研究所 一种治疗心脑血管系统疾病新化合物及其制备方法、用途
DE102010041948A1 (de) 2010-10-04 2012-04-05 Mahle International Gmbh Filtereinrichtung
GB201316410D0 (en) 2013-09-13 2013-10-30 Bial Portela & Ca Sa Processes for preparing peripherally-selective inhibitors of dopamine-?-hydroxylase and intermediates for use therein
CN116655242A (zh) * 2023-05-10 2023-08-29 东北大学 一系列有机-无机杂化金属卤化物玻璃材料及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH22522A (en) * 1985-09-03 1988-10-17 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-1-benzopyrans and benzothiopyrans, their pharmaceutical compositions and method of using said compounds
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
US5258287A (en) * 1988-03-22 1993-11-02 Genentech, Inc. DNA encoding and methods of production of insulin-like growth factor binding protein BP53

Also Published As

Publication number Publication date
CA2047237A1 (en) 1991-06-23
IE904535A1 (en) 1991-07-03
IS1665B (is) 1997-07-04
HRP920851B1 (en) 2000-02-29
RU2092483C1 (ru) 1997-10-10
PH30797A (en) 1997-10-17
PL293066A1 (en) 1992-08-10
CY1991A (en) 1997-09-05
CA2047237C (en) 2003-02-11
KR920701193A (ko) 1992-08-11
YU242990A (sh) 1993-10-20
CN1052669A (zh) 1991-07-03
NO180336C (no) 1997-04-02
YU47923B (sh) 1996-05-20
YU72191A (sh) 1995-01-31
PL164608B1 (pl) 1994-08-31
DE69027311T2 (de) 1996-10-24
JP2879972B2 (ja) 1999-04-05
WO1991009853A1 (en) 1991-07-11
LV10449A (lv) 1995-02-20
ATE138918T1 (de) 1996-06-15
FI913943A0 (fi) 1991-08-21
CZ657890A3 (cs) 1998-02-18
LV11894A (lv) 1997-12-20
FI102177B1 (fi) 1998-10-30
UA34416C2 (uk) 2001-03-15
ES2087993T3 (es) 1996-08-01
YU47936B (sh) 1996-05-20
PL164592B1 (pl) 1994-08-31
SA90110186B1 (ar) 2001-11-11
NO913273D0 (no) 1991-08-21
ID945B (id) 1996-09-20
LV10449B (en) 1995-10-20
DE69027311D1 (en) 1996-07-11
NZ236407A (en) 1993-08-26
EP0460169A1 (en) 1991-12-11
LT3967B (en) 1996-05-27
PT96304A (pt) 1991-09-30
AU641204B2 (en) 1993-09-16
KR0178991B1 (ko) 1999-03-20
DZ1469A1 (fr) 2004-09-13
NO180336B (no) 1996-12-23
JPH04503682A (ja) 1992-07-02
CN1037438C (zh) 1998-02-18
IL96712A0 (en) 1991-09-16
DK0460169T3 (da) 1996-09-23
MX23889A (es) 1993-10-01
IE80753B1 (en) 1999-01-13
PL293065A1 (en) 1992-08-10
FI102177B (fi) 1998-10-30
EG19749A (en) 1996-01-31
ZA909708B (en) 1991-08-28
GR3020497T3 (en) 1996-10-31
IL96712A (en) 1995-08-31
PT96304B (pt) 1998-09-30
LTIP1730A (en) 1995-08-25
SI9012429B (sl) 1998-10-31
HU211860A9 (en) 1995-12-28
IS3662A7 (is) 1991-06-23
TW221056B (pl) 1994-02-11
AU6977091A (en) 1991-07-24
HRP920851A2 (en) 1995-10-31
SG48043A1 (en) 1998-04-17
CZ283630B6 (cs) 1998-05-13
EP0460169B1 (en) 1996-06-05
SK657890A3 (en) 1999-10-08
SK280261B6 (sk) 1999-10-08
SI9012429A (en) 1997-12-31
HK55897A (en) 1997-05-09
LV11894B (en) 1998-05-20
SE8904361D0 (sv) 1989-12-22
NO913273L (no) 1991-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL164609B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of chromane and thiochromane
US5650524A (en) Process for preparing (R)-3-amino-5-methoxychroman
IL91126A (en) Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2002514619A (ja) 新しい置換環状化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物
JP2001521529A (ja) 置換へテロ芳香環５−ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト
KR970005323B1 (ko) 치료용으로 유용한 테트랄린 유도체
RU2093507C1 (ru) 8-замещенные-2-аминотетралиновые производные и способы из получения
JP3283892B2 (ja) 環置換２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン類および３−アミノクロマン類
EP0396620B1 (en) Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
EP0470176B1 (en) Substituted 3-amino chromans
PL171013B1 (pl) Sposób wytwarzania nowego 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu PL PL PL PL PL
NO301327B1 (no) Tienocyklopentanonoksimetere, og farmasöytiske blandinger som inneholder dem

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20061221