PT96304B - Processo para a preparacao de novos derivados de cromano e de tiocromano e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de cromano e de tiocromano e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se a novos derivados de cromano e tiocromano 3-amino substituídos, a enantiómeros e seus sais, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas contendo os referidos compostos com actividade terapêutica assim como a novos intermédios úteis para a preparação dos compostos com actividade terapêutica e a aplicação destes compostos activos em terapêutica.
Um objectivo desta invenção é proporcionar compostos para uso terapêutico, especialmente compostos com actividade terapêutica através do sistema nervoso central (SCN). Um outro objectivo da presente invenção é proporcionar compostos com efeito selectivo sobre os receptores de 5-hidroxi-triptamina nos mamíferos, incluindo o homem.
Técnica anterior
Na patente de invenção europeia 0222 996 estão descritos os compostos 3-amino-di-hidro-[1]-benzopirano e benzotiopirano com utilidade terapêutica tendo efeito sobre os neurónios da 5-hidroxi-triptamina. Estes compostos são representados pela fórmula geral
na qual
Z representa um átomo de oxigénio ou enxofre;
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior;
R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou aril alquilo inferior; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou aril alquilo inferior; ou R^ e R^ conjuntamente formam um núcleo com 4 a 6 átomos de carbono;
R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, alquilo inferior, aril alcoxi inferior, aciloxi ou ariloxi quando Z representa um átomo de enxofre e R^ representa um grupo hidroxi, alcoxi inferior, aril alcoxi inferior aciloxi ou ariloxi quando Z representa um átomo de oxigénio e R^ está nas posições 5 ou 8 quando Z representa um átomo de oxigénio;
R^ e R,- representam cada um independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou halogéneo, um grupo alquilo inferior e os seus mono- ou dio-óxidos quando Z representa um
-3átomo de enxofre e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Os cloridratos de 3-cromanamina com dois grupos alquilo num núcleo aromático contem actividade estimuladora central e estão descritos em J. Med. Chem. 15, P· 863-65 ( 1972).
Descrição da invenção objectivo da presente invenção é obter novos compostos que têm grande afinidade para os receptores da 5-hidroxi-triptamina do sistema nervoso central e simultaneamente actuam como agonistas, agonistas parciais ou antagonistas sobre os receptores da serotonina.
Assim, um grupo de novos compostos de fórmula geral I da presente invenção e os seus enantiómeros e sais são úteis para o tratamento dos estados mediados pela 5-hidroxi-triptamina e doenças como a depressão, ansiedade, anorexia, demência senil, doença de Alzheimer, enxaqueca e doenças do sistema termo-regulador e sexual. Outros aspectos da presente invenção relacionam-se com a aplicação destes compostos seus enantiómeros e sais para controlar a dor e na modulação do sistema cardiovascular. Assim, a presente invenção proporciona compostos de fórmula geral I
-Hna qual
X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral S=(O)p, na qual p representa um número inteiro zero, 1 ou 2;
R representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo alquilo g; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g ou alcenilo C2 θ;
R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g, alcenilo C2 g, alquilarilo em que o grupo arilo pode comportar 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, e eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um grupo ciano, trifluorometilo, alquilo g, alcenilo C2 g ou alcoxi ou
R^ e R2 formam conjuntamente um núcleo penta- ou hexagonal contendo, eventualmente, 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre;
R^ representa um átomo de halogéneo, um grupo ciano, trifluorometilo, SO^CF^, , N02, alquilo g, alcenilo C2 g, amino, arilo penta ou hexagonal contendo, eventualmente, 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto oxigénio ou de enxofre e sendo ou (i) evaitual mente, substituídos por um ou mais átomos de
-5halogéneo ou grupos ciano, trifluorometilo, alquilo C^_g, alcenilo C2_g ou alcoxi ou ainda (ii) fundidos aos dois átomos de carbono adjacentes ou um núcleo arilo, o qual comporta eventualmente, como substituinte(s) , um ou mais átomos ou grupos escolhidos, independentemente, entre halogêneo, ciano, trifluorometilo, alquilo C^_g, alcenilo C2 g ou alcoxi ou um grupo de fórmula geral NRg, Rg, na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo θ ou alcenilo C2_g, Rg representa um grupo alquilo C1 g ou alcenilo C2 g ou Rg e Rg formam conjuntamente um núcleo penta- ou hexagonal comportando, eventualmente, 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre ou um grupo de fórmula geral COR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou um grupo hidroxi, alquilo C^_g, alcenilo C2 g, alcoxi ou um grupo arilo penta- ou hexagonal comportando, eventualmente, 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio, ou enxofre e, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogêneo ou grupos ciano, trifluorometilo, alquilo g, alcenilo C2 g ou alcoxi °u representa um grupo de fórmula geral NRg Rg na qual Rg e Rg represen-6tam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo alcenilo Cg ¢, um grupo arilo penta- ou hexagonal contendo eventualmente, 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e, eventualmente, como substituinte, um átomo de halogêneo ou um grupo ciano, trifluorometilo, alquilo g, alcenilo C2 θ, alcoxi ou formam, eventualmente, consideradas conjuntamente, um núcleo penta- ou hexagonal comportando 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, e os seus enantiõmeros e sais aceitáveis em farmácia.
Um grupo preferido dos compostos com actividade terapêutica de fórmula geral I é o dos compostos em que R^ e R2 representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo n-propilo ou i-propilo ou ciclopropilo e R^ representa um grupo carbonilo de fórmula geral COR?. Entre estes grupos encontram-se aqueles compostos em que R? representa um grupo alquilo, aminoalquilo por exemplo metilo,etilo,n-ptopilo,i-propilo, oiolopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo e ciclobutilo ou arilo, aminoarilo por exemplo fenilo, tienilo, fluorofenilo e furanilo. Outro grupo de compostos preferidos é aquele em que Rg representa um grupo arilo por exemplo fenilo, tienilo, furanilo ou fluorofunilo. Outro grupo de compostos preferidos é quando R^ representa um grupo alquilo por exemplo n-propilo,
-7i-propilo ou alcenilo por exemplo i-propenilo e alilo. Outro grupo preferido de compostos activos é o dos compostos em que representa um átomo de halogéneo situado na posição 8 assim como os seus enantiómeros.
Os compostos de fórmula geral I em que R^ representa um grupo CN, COOH, COC1, COBr, NH2, N^, NO^ ou SO^CF^ são compostos Intermédios para a preparação dos compostos de fórmula geral I com actividade terapêutica.
grupo alquilo C^-C^ na fórmula geral I de cadeia linear ou ramificada e os grupos alquilo cíclicos com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, i-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo , ciclopentilo, ciclohexilo, metilociclopropilo, etilciclopropilo, metilociclobutilo. Grupos alquilo preferidos são os grupos oom 1 a 4 átomos de earbono.
Na fórmula geral I os grupos alcenilo C2~C^ rePre” sentando cadeias de átomos de carbono lineares ou ramificadas contendo 2 a 6 átomos de carbono e contendo uma ou duas ligações duplas por exemplo alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentanilo, isopentanilo. Grupos alcenilo preferidos têm 2 a 4 átomos de carbono e uma ligação dupla.
Na fórmula geral I os grupos alcoxi C,|—C,| que repre sentam grupos alcoxi de cadeia linear com 1 a 4 átomos de car bono por exemplo metoxi, etoxi, propoxi ou butoxi, de preferência metoxi e etoxi.
Nos grupos alquilarilo C^-C^ o grupo arilo pode conter 1 a 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre na definição de R2 na fórmula geral I representando um resíduo arilo com 3 a 12 átomos de carbono num núcleo aromático e, evetualmente, 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre num núcleo aromático, ligados por uma cadeia alquilénica linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono na cadeia alifática. Um núcleo aromático pode conter, eventualmente, como substituintes, um ou mais grupos nitrilo, trifluorometilo, átomos de halogéneo como flúor, cloro, bromo ou iodo, alquilo por exemplo metilo, etilo, propilo, alce nilo C2 g por exemplo alilo, propenilo ou alcoxi de preferência na posição meta e/ou para. Exemplos de grupos arilo apro priados no grupo alquilarilo são fenllo, naftilo, bifenilo, tie nilo, furilo, pirilo, pirimidilo e pirridinilo. Grupos preferidos arilalquilo C^-C^, eventualmente substituídos são os grupos fenilalquilo em que o grupo alquilo constitui uma cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono e o núcleo aromático pode conter como um ou mais substituintes átomos de flúor, cromo, bromo, iodo, ou grupos nitrilo, trifluorometilo, metilo ou etilo nas posições meta e/ou para. Por exemplo os grupos benzilo, fenetilo e fenilpropilo, sendo especialmente preferido o grupo fenilpropilo.
Halogéneo, na fórmula geral I significa flúor, cloro bromo, iodo, de preferência flúor, cloro e bromo.
Grupos arilo com 5 a 6 membros podem conter 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio e enxofre e con-9tendo como um ou mais substituintes, átomos ou grupos escolhidos, independentemente entre halogéneo, ciano trifluorometilo, alquilo θ, alcenilo C2 θ ou alcoxi ou (ii) fundidos a 2 átomos de carbono adjacentes num núcleo arilo contendo, o núcleo arilo referido, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos independentemente entre átomos de halogéneo ou grupos ciano, trifluorometilo, alquilo g, alcenilo C? g e alcoxi na definição do R^ de fórmula geral I este representa grupos eventualmente substituídos fenilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piradazinilo, tiozolilo, isotiozolilo, oxazolilo, isoxazolilo imidazolilo, pirazolilo, piperazinilo ou morfolino ou (ii) grupos eventualmente substituidos, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinaxazolilo ou idolilo.
Grupos arilo com penta- ou hexagonal podem conter um ou 2 heterátomos escolhidos entre azoto, oxigénio e enxofre na definição de R?, Rg e Rg na fórmula geral I representando grupos fenilo, tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piparazinilo, morfolinilo.
Exemplos de núcleos penta-hexagonais apropriados formados por r1 e R2, ou Rg e Rg, ou R? e Rg, respectivamente e o átomo de azoto, e que podem conter mais um heteroátomo escolhido entre azoto, oxigénio e enxofre são piperazina, morfolina, pirrolidina, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina.
-10Os compostos da presente invenção apresentam 1 ou 2 átomos de carbono assimétricos. Quando R representa um átomo de hidrogénio os compostos têm um átomo de carbono assimétrico adjacente ao átomo de azoto, isto é, em e quando R representa um grupo alquilo g, os compostos têm um átomo assimétrico adjacente ao átomo de azoto e um carbono assimétrico adjacente ao grupo alquilo, isto é, C^. Portanto, os compostos existem em 2 ou 4 formas isoméricas ópticas isto é, enantiÓmeros. Os enantiÓmeros puros e as misturas racémicas estão abrangidos pela presente invenção. As propriedades terapêuticas dos compostos podem-se atribuir em maior ou menor grau, ao raeemato ou aos dois enantiÓmeros
Os ácidos orgânicos podem ser utilizados para formar sais de adição de ácido não tóxicos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, dos compostos desta invenção. Ácidos representativos são o ácido sulfúrico, o ácido nitrico, o ácido fosfórico, o ácido oxálico, o ácido clorídrico, o ácido fórmio, o ácido bromídrico, o ácido cítrico, o ácido acético, o ácido láctico, o ácido tartárico, o ácido pamoico, o ácido etanodissulfónico, o ácido sulfamico, o ácido succínico, o ácido metilsulfónico, o ácido propiónico, o ácido glicocólico, o ácido málico, o ácido glucónico, o ácido pirúvico, o ácido fenilacético, o ácido 4-aminobenzoico, o ácido antranílico, o ácido salicílico, o ácido 4-amino-salicílico, o ácido 4-hidroxibenzóico, o ácido nicotínico, o ácido metanossulfónico, o ácido etanossulfónico, o ácido
-11hidroxietanossulfónico, o ácido benzenossulfónico, o ácido p-toluenossulfónico, o ácido sulfanílico, o ácido naftalenossulfónico, o ácido ascorbínico, o ácido ciclo-hexilssulfamico, o ácido fumánio, o ácido maléico e os ácidos benzóicos. Estes sais preparam-se facilmente mediante métodos conhecidos.
Métodos de Preparação
Os compostos da presente invenção podem preparar-se de acordo com os processos seguintes constituindo estes um outro aspecto desta invenção.
a. Convertendo-se um composto de fórmula geral II
II
IA na qual Ϊ representa um grupo eliminável e tal como trifluoro metano sulfonato (0S02CF3), ou um átomo de halogéneo por exem pio cloro ou bromo, e X, R, R1 , R2, R^ têm os significados definidos antes mediante substituição do grupo Ϊ por um grupo carboxi de fórmula geral COZ, na qual Z representa um átomo de cloro ou de bromo, ou um grupo OH ou de fórmula geral ORp, na qual R^ representa um grupo alquilo para formarem um composto de fórmula geral I em que R^ representa um grupo de fórmula geral COZ (IA).
-12Os compostos de fórmula geral II podem converter-se para compostos de fórmula geral IA através de um ciclo catalítico. 0 metal representado por M° deve ser um metal de transição de valência zero, tal como o paládio ou o níquel oom capacidade para ser submetido a adição oxidativa nas ligações Y arilo por exemplo nas ligações arilo SO^CF^. M° pode gerar-se in situ a partir de M11. 0 grupo de fórmula geral aril-CO-M11-! é formado por tratamento com monóxido de carbono
IA
-13Outros reagentes são um álcool designadamente o alcanol por exemplo metanol, etanol, uma base de amina designadamente uma trialquilamina por exemplo trietilamina, num dissolvente orgânico inerte, de preferência um dissolvente aprótioo polar tal como, a dimetilformamida (DMF), o dimetilssulfóxido (DMSO), a acetona, o acetonitrilo, etc..
A reacção realiza-se normalmente a uma temperatura compreendida entre +40° e +120°C e a uma pressão compreendida entre 100 a 500 KPa. Eventualmente segue-se uma hidrólise e tratamento com um halogeneto de trionilo, por exemplo cloreto de tionilo, para se obter o correspondente derivado de halogeneto ácido.
b. Os compostos de fórmula geral I em que representa um grupo de fórmula geral COZ (IA) podem também formar-se por um processo invertido: uma reacção como o ciclo catalítico utilizando metal de transição de valência zero e representado por M°, tal como o paládio ou o níquel com capacidade para se submeter à adição oxidativa para um composto de fórmula geral Z-Y em que Z representa um átomo de cloro, bromo, um grupo hidroxi ou de fórmula geral 0Rp, na qual Rp representa um grupo alquilo e Y representa um grupo eliminável, tal como SO^CF^ e halogéneo, tratamento com monóxidô de carbono seguido da adição de um composto de fórmula geral III em que X, R, R^, R2 e R^ têm os significados como definidos para a fórmula geral I.
ΙΑ III
Os compostos de fórmula geral Z-CO-M^-Y podem também formar-se directamente a partir de Z-COC1. As condições reacionárias e os reagentes são os mesmos como descritos para o método a., citado anteriormente. A hidrólise de o éster de um ácido earboxílico apropriado forma o ácido livre que pode ser convertido no derivado halogenado do ácido,
c. Conversão de um composto de fórmula geral II
II
ΊΒ
-15em que X, R, e R^ têm os significados definidos antes e Y representa um grupo eliminável, tal como cloro, bromo ou SO^CF^, por tratamento com um reagente de cianeto, tal como o cianeto de cobre (CuCN) para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo CN. A reação com o reagente de cianeto realiza-se num dissolvente orgânico inerte como por exemplo a dimetilformamida, hexametilenfosfotriamida, etc. a uma temperatura compreendida entre 20° e 200°C, de preferência entre 50° e 150°C a uma temperatura normal.
d. Aminação de um composto de fórmula geral IA
em que X, R, Rp R2 e R^ têm os significados definidos antes e Z representa cloro, bromo, OH ou um grupo de fórmula geral ORp na qual R^ representa um grupo alquilo g.
Se os compostos de fórmula geral IA são ésteres de ácidos carboxilicos devem primeiro ser hidrolisados para for necerem os ácidos livres. Em seguida o ácido livre é transformado na amida de fórmula geral IC, através do seu deriva-16do de cloreto de ácido, por reacção da amina correspondente de fórmula geral NRgRg em que Rg e Rg têm os significados como definidos para a fórmula geral I, num dissolvente aprótico não polar, por exemplo tolueno, benzeno, à temperatura de refluxo entre 0° e 100°C.
e. A reacção do Wittig para a formação de um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alcenilo c2_6 (ie),
Um derivado de 5-carboxi-cromano/tiocromano, em que X, R, R^, R2 e R^ têm os significados definidos antes e R? representa um grupo alquilo como definido para a fórmula geral ID, é convertido mediante a utilização de um reagente dipolar, tal como um halogeneto de alquiltrifenilfosfónio para a formação de um grupo alcenil correspondente (IE).
f. Hidrogenação catalítica de um derivado de 5-alceno-cromano/tiocromano de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alcenilo C2 g mediante a aplicação de H2/Pd, H2/Pt ou H2/Ni de Raney para se formar o derivado de cromano/tiocro-17mano correspondente de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquilo g (IF).
g. Substituição de um derivado 5-bromo-cromano/tiocromano mediante tratamento com um reagente trialquilestanho apropriado, na presença de um metal de valência zero, de preferência paládio (Pd°) para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquilo g, alcenilo ou arilo, na presença de monóxido de carbono (CO) para se formar um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral COR?, na qual R? representa um grupo alquilo alclleno g ou arilo.
A substituição pode realizar-se por uma das vias seguintes ;
-19h. Conversão de um derivado 5-carboxi-cromano/tiocromano de fórmula geral I
em que X, R, , R^ e R^ têm os significados definidos antes e Z representa cloro, bromo, mediante a utilização de um composto de fórmula geral R?Li na qual R? representa um grupo alquilo, alcenilo ou arilo, com um reagente de cuprato para se obter o derivado correspondente 5-ceto-cromano/tiocromano. Compostos de fórmula geral R?Li utilizados apropriados são os compostos de alquil-lítio, por exemplo metil-lítio, alcenil-lítio, por exemplo, CHgCHLi ou aril-lítio, por exemplo, fenil-lítio. A reacção realiza-se num dissolvente orgânico inerte de preferência um dissolvente aprótico não polar tais oomo os ésteres, por exemplo éter dietílico, tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre -50° e +50°C.
i. Hidrólise de um composto de fórmula geral I, na qual
R^ representa um grupo CN (IB).
/5
-20em que X, R, R^ , R2 e R^ têm os significados definidos antes, eventualmente seguida de tratamento com halogeneto de tionilo, por exemplo, cloreto de tionilo, brometo de tionilo, para se obter um composto de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo de fórmula geral COZ na qual Z representa um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo OH.
j. Substituição de um composto de fórmula geral I, na qual Rg representa um grupo ciano (IB).
IB ID em que X, R, R^, R2 e R^ têm o significado definido antes mediante tratamento com um reagente organo-metálico apropriado, de preferência um organo-lítio, tal como um composto de fórmula geral R?Li ou um reagente de Gringard, tal como, um halogeneto de um composto de fórmula geral R?Mg num dissolvente orgânico inerte, de preferência um dissolvente aprótico não polar, tal como benzeno, ésteres, por exemplo, dietiléter, tetra-hidrofurano, seguido de hidrólise do complexo intermédio para se obter um composto de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo de fórmula geral COR?, na qual R? representa um grupo alquilo C1 g, alcenilo C2 g ou arilo.
k. Hidrogenação de um derivado 5-alceno tiocromano/cromano de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alcenilo
-21C2_g mediante a utilização de H2/Pd, H2/Pt ou H2/níquel de raney ou azodicarboxilato de potássio para a formação de um derivado correspondente de tiocromano/oromano de fórmula geral I, na qual representa um grupo alquilo g.
1. Conversão de um composto de fórmula geral II
/R1
(II) (IE) ria qual Y representa um grupo eliminável, tal como um grupo de trifluorometanossulfonato (Tf), fosfonato, halogeneto tal como bromo ou iodo e R, R^ e R2 têm os significados definidos antes, mediante substituição do grupo representado por Y para um grupo representando R^ sendo R^ um grupo alcenilo C2 g (IE). Os compostos de fórmula geral II podem converter-se para compostos de fórmula geral IE mediante reacção com um metal de transição, designadamente com paládio ou níquel com capacidade para formar um complexo ligando e sofrer adição oxidativa. Um substituinte alcenilo apropriado pode ser introduzido através de um triaalquilalcenilestanano apropriado. Outros reagentes são uma amina tal como a trierilamina e um sal de lítio, por exemplo, um cloreto de lítio. A reacção realiza-se de preferência num dissolvente aprótico polar, tal como a dimetilformamida, dioxana, acetonitrilo ou a dimetilsulfoxida a uma temperatura compreendida entre os +40° e os +120°C.
-22m. Conversão de um composto de fórmula geral II
XR1 (II) (IF) na qual Y representa um grupo eliminável tal como um grupo trlfluorometanossulfonato (Tf), fosfonato, halogeneto tal como bromo ou iodo e R, R^ e Rg têm os significados definidos antes, mediante substituição do grupo representado por Y para um grupo arilo penta- ou hexagonal (Ar) que pode conter 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre sendo quer substituído ou fundido aos dois átomos de carbono adjacentes num núcleo arílico, como definido antes, para se formar um composto de fórmula geral IF.
Os de fórmula geral II podem converter-se para compostos de fórmula geral IF mediante reacção com metal de transição, tal como paládio ou níquel, com capacidade para formar um complexo ligando e submeter-se a adição oxidativa. Pode introduzir-se um substituinte arilo apropriado, através de um grupo trialquilarilestanano ou reagentes de ácido aril-bórico apropriados.
São outros reagentes, por exemplo, uma amina tal como a trietilamina e um sal de lítio, por exemplo, cloreto de lítio. De preferência realiza-se a reacção num dissolvente aprótico polar, designadamente em dimetilformamida, dioxana, acetonitrilo ou dimetilssulfóxido a uma temperatura compreendida entre +40° e +120°C .
-230 método que a seguir se descreve constitui uma das vias para a obtenção dos compostos intermédios de fórmula geral IB
em que R1, R2 e R^ têm os significados como definidos para a fórmula geral I.
Preparações farmacêuticas
De acordo com a presente invenção os compostos de fórmula geral I podem-se administrar normalmente por via oral, reactal ou por injecção, sob a forma de preparações farmacêuticas que contêm o componente activo quer sob a forma de base livre, quer sob a forma de um sal de adição de ácido não tóxido aceitável do ponto de vista farmacêutico, por exemplo um
-24cloridrato, um bromidrato, um lactato, um acetato, um fosfato, um sulfato, um sulfamato, um citrato, um tartarato, um oxalato e outros, numa dose posológica apropriada.
A forma posológica pode ser uma preparação sólida, semi-sólida ou líquida. Usualmente, a substância activa constitui entre 0,1 e 99% em peso da composição, mais especificamente entre 0,5 e 20$ em peso para composições destinadas à via injectável e entre 0,2 e 50$ em peso para preparações apropriadas para administração oral.
Para a preparação de composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula geral I sob a forma de doses unitárias, para aplicação oral, o composto escolhido pode ser misturado com um excipiente sólido, por exemplo lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, tal como o amido de batata, amido de milho ou amilopectina, derivados da celulose, um agente ligante como a gelatina ou a polivinilpirrolidona e um agente lubrificante como o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, o polietileno glicol, ceras, parafina e outros e em seguida comprimir. Se se requerem comprimidos revestidos, os núcleos, preparados como descrito anteriormente, podem ser revestidos com uma solução concentrada de açúcar que pode conter por exemplo goma-arábica, gelatina, talco, dióxido de titânio, etc.. Alternativamente, o núcleo pode ser revestido com um polímero conhecido como habitual nesta técnica, dissolvido num dissolvente orgânico facilmente volátil ou numa mistura de dis solventes orgânicos. Pode-se adicionar corantes para estes re-25vestimentos a fim de facilmente se distinguir entre os comprimidos que contêm as diferentes substâncias activas ou diferentes quantidades de compostos activos.
Para a preparação de cápsulas de gelatina mole, o componente activo pode ser misturado com, por exemplo, um óleo vegetal ou um polietilenoglícol. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos do componente activo quer utilizando-se os excipientes citados anteriormente para os comprimidos, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, por exemplo, amido de batata, amido de milho ou amilopectina, derivados da celulose ou gelatina, Também líquidos ou semi-sólidos do fármaco podem ser distribuídos em cápsulas de gelatina dura.
As fórmulas posologicas unitárias para aplicação rectal podem constituir soluções ou suspensões ou podem preparar-se sob a forma de supositórios contendo componente activo misturado com uma base gorda neutra ou sob a forma de cápsulas reetais de gelatina contendo o componente activo misturado com óleo vegetal ou com óleo de parafina.
As preparações líquidas para a aplicação oral podem apresentar-se sob a forma de xaropes ou suspensões, por exemplo soluções contendo entre cerca de 0,2$ e cerca de 20$ em peso da substância activa, aqui citada, em equilíbrio com o açúcar e mistura de etanol, água, glicerol e propileno glicol.
As preparações líquidas podem, eventualmente, conter agentes de coloração, agentes apaladantes, sacarina e carboximetil-celulose como agente espessante ou outros excipientes convencionais.
-26As soluções para aplicação parentérica por injecção podem preparar-se sob a forma de solução aquosa ou de um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico solúvel na água do componente activo, de preferência numa concentração compreendida entre cerca de 0,5 e 10% em peso. Estas soluções podem ainda conter agentes estabilizantes e/ou agentes tampão e podem, de um modo conveniente, serem fornecidas sob a forma de ampolas contendo doses unitárias.
As doses diárias apropriadas dos compostos da presen te invenção para o tratamento de seres humanos estão compreendidas entre cerca de 0,1-100 mg/Kg de massa corporal para a administração oral e entre 0,001 e 100 mg/Kg de massa corporal para administração parentérica.
Exemplos práticos exemplo que se segue ilustrarão melhor a presente invenção.
Exemplo 1
3-dipropilamino-5-trifluorometanossulfonilcromano
Dissolveram-se 1,4 g (4,0 mmoles) de 3-dipropilamino-5-hidroxicromano (Thorberg et al. Acta Pharm. Suec. 24 (1987)) e 0,1 g (0,75 mmole) de N,N-dimetilaminopiridina, em 50 ml de dicloreto de metileno e arrefeceu-se para -30°C. Adicionaram-se 0,75 ml (5,7 mmoles) de 2,4,6-colidina seguida de adição de 1,0 ml (6,0 mmoles) de anidrido trifluorometano sulfónico. Agitou-se a solução à temperatura de -20°C durante 3
-27horas e em seguida deixou-se alcançar a temperatura ambiente. Lavou-se a solução com carbonato de hidrogénio e sódio aquoso, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à secura.
óleo de amarelo pálido foi finalmente purificado por cromatografia rápida em gel de sílica eom eluição por acetato de etilo/hexano a 1:9.
Rendimento 55%, P.F. 125 - 127°C (oxalato)
Exemplo 2
3-dipropilamino-5-metlloxioarbonilcromano
Dissolveram-se 4,43 g (11,6 mmoles) de 3-dipropilamino-5-trifluorometanossulfonilcromano (Exemplo 1) em 80 ml de dimetilformamida/metanol a 6:2 e desgasificou-se a solução a 10 mm de Hg, 20°C, durante 15 minutos. Em seguida, adicionaram-se 76 mg (0,34 mmole) de PdOAc2, 141 mg (0,34 mmole) de 1,3-bis-difenilfosfinopropano e 3,5 ml (25 mmoles) de trietilamina. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 70°C sob atmosfera de óxido de carbono e agitou-se durante 5 horas. Arrefeceu-se a solução, diluiu-se com 200 ml de tolueno, lavou-se com carbonato de hidrogénio e sódio aquoso, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se até à secura. Purificou-se o óleo por cromatografia rápida era gel de sílica e eluição com acetato de etilo/hexano a 1:8.
Rendimento 76%, P.F. 150 - 152°C (HC1).
Exemplo 3
3-dipropllamino-5-carbamoilcromano
Dissolveram-se 400 mg (1,37 mmoles) de 3-dipropilamino-5-metiloxieromano (Exemplo 2) em 10 ml de metanol e
-28adicionaram-se 60 mg (1,5 mmoles) de hidróxido de sódio em 2 ml de água. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 5 horas, arrefeceu-se, filtrou-se através de celite e evaporou-se até à secura. Submeteu-se o resíduo a refluxo em cloreto de sulfonilo (5 ml, 68 mmoles) durante 30 minutos. Em seguida eliminou-se o excesso de cloreto de sulfonilo sob vácuo para se obter o cloridrato de 3-dipropilamino-5-cloroformilcromano* sob a forma de uma goma. Dissolveu-se a goma castanho claro em 50 ml de cloreto de metileno e introduziu-se uma corrente de amoníaco (g) durante 2 minutos. Lavou-se a solução com solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se até à secura. Purificou-se o óleo por cromatografia rápida em gel de sílica e eluição em acetato de etiX 13 lo/hexano a 1:4 com um rendimento de 80%. C-RMN: 172.0 154.9
136.5 126.9 120.4 119.1 118.6 67.8 53-0 52.6 26.1 22.4 21.9
14.1 11.7.
Exemplo 4
3-dlpropilamino-5-N,N-dimetilcarbamoilcromano
Preparou-se o composto em título de uma forma análoga ao do processo descrito no Exemplo 3 a partir de 3-dipropilamino-5-metiloxicarbonilcromano e substituindo o amoníaco (g) por dimetilamina (g). 13C-RMN: 189-3 170.3 149.9 137.4 126.7
126.1 124.9 65.8 64.7 48.2 47.7 30.7 26.0 15.1 10.9·
Exemplo 5
3-dipropilamino-5-N ,Ν-diisopropilcarbaiiioilcromano
Preparou-se o composto em título de uma forma análoga
29do Exemplo 3, a partir de 3-dipropilamino-5-metiloxicromano.
P.F. 228-230°C (HC1).
Exemplo 6
3-dipropilamino-5-N-metiloarbamoilcromano
Preparou-se o composto em título por um processo análogo ao descrito no Exemplo 3, a partir de 3-dipropilamino-5-metiloxicarbonilcromano e substituindo o amoníaco (g) por metilamina (g). P.F. 95 - 97°C (oxalato)
Exemplo 7
3-dipropilamino-5-acetilcromano
Adiclonaram-se 4,42 g (13,4 mmoles) de 3-dipropilamlno-5-cloroformilcromano*HCl, preparado a partir de 3-dipropilamino-5-metiloxicarbonilcromano (Exemplo 2), de acordo com um processo análogo ao descrito no Exemplo 3, em 20 ml de tetra-hidrofurano, a uma solução de dimetilcurato de lítio previamente preparado; constituída e preparada a partir de metil lítio e íodeto cuproso em 200 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -78°C. Agitou-se a solução durante 15 minutos à temperatura de -78°C e em seguida deixou-se alcançar a temperatura ambiente, durante 10 minutos. Seguidamente, adicionaram-se lentamente 30 ml de água. Decantou-se a fase orgânica, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se até á secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com acetato de etilo/hexano a (1:8). 0 composto em título cristalizou-se sob a forma de um sal de asetato de etilo. P.F. 106 - 108°C (oxalato).
-30Exemplo 8
3-dipropilamino-5-ciclopropilcarboniloromano
Preparou-se o composto em título de um modo análogo ao processo descrito no Exemplo 7, substituindo-se o bimetil cuprato de litio por diciclopropilcuprato de lítio (J. Org. Chem., 41 (22), 1976). P.F. 100 - 102°C (oxalato).
Exemplo 9
3-Dipropilamino-5-tertbutilcarbonilcromano
Preparou-se o composto em título por um processo análogo ao descrito no Exemplo 7 substituindo-se o dimetil cuprato de lítio por di-tertbutilcuprato de lítio, a partir de tertbutil de lítio e CuBr*Me2S. P.F. 118 - 120°C (oxalato).
Exemplo 10
3-Dipropilamino-5-isopropilcarbonilcromanO
Preparou-se o composto em título com um método análogo ao descrito no Exemplo 7 substituindo-se o dimetil cuprato de lítio por diisopropilcuprato de magnésio (a partir de cloreto de isopropilmagnésio e de CuBr*Me2S). P.F. 60 - 62°C (oxalato) .
Exemplo 11
3-Dipropilamino-5-(4-fluorofenilcarbonil)cromanp
Preparou-se o composto em título com um método análogo ao do processo descrito no Exemplo 7, substituindo-se o dimetil cuprato de lítio por 4-fluorofenilcuprato de magnésio (a partir de brometo 4-fluorofenilmagnésio e iodeto cuproso). P.F.
98,3 - 98,4°C (oxalato).
Exemplo 12
3-Dipropilamino-5-(2-tienilcarbonil)cromano
Preparou-se o composto em título com um modo análogo ao do processo descrito no Exemplo 7, substituindo-se o dimetil euprato de lítio por di(2-tienil)euprato de lítio (a partir de
2- tienil de lítio e iodeto cuproso). P.F. 87 - 88,5°C (oxalato).
Exemplo 13
3- Dipropilamino-5-isopropenilcromano
Dissolveram-se 0,62 g (1,74 mmoles) de brumeto de metiltrifenilfusfonio em 20 ml de éter dietílico anidro sobre atmosfera de azoto e à temperatura ambiente e adicionaram-se 0,7 ml) 2,5 M, 1,74 mmoles) de n-butil de lítio e agitou-se a solução durante 4 horas. Dissolveram-se 0,40 g (1,45 mmoles, Exemplo 7) de 3-dipropilamino-5-acetilcromano em 2 ml de éter dietílico anidro e adicionou-se esta solução ao reagente de Wittig previamente preparado. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se a solução com tolueno e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e evaporou-se até à secura para se obter um sólido que finalmente se purificou por cromatografia rápida e eluição com acetato de etilo/hexano a 1:4. As fracções recolhidas evaporaram-se para se obter o composto em título sob a forma de um óleo. 13C-RMN: 11.82 21.94 24.28 26.69 52.79 53.64 67-70 115.03 115.1:
118.73 120.07 126.83 144.88 145.27 154.03·
-32Exemplo 14
3-Dipropilamino-5-aminocromano
Dissolveram-se 1,0 g (3,4 mmoles) de 3-dipropilamino-5-metiloxicarbonilcromano (Exemplo 2) em 20 ml de metanol. Adicionaram-se 0,16 g (4,1 mmoles) de hidróxido de sódio em 1,0 ml de água e submeteu-se a solução a refluxo com atmosfera de azoto durante a noite. Evaporou-se a solução até à secura, adicionaram-se 20 ml de tolueno e evaporou-se novamente a solução até à secura. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de tolueno, adicionaram-se 1,87 g (6,8 mmoles) de azida de difenilfosforilo e submeteu-se a solução a refluxo durante 2 horas. Adicionaram-se 2,0 ml de metanol e continuou-se sobre o fluxo durante mais 4 horas. Arrefeceu-se a solução, lavou-se com água e extraiu-se com ácido clorídrico aquoso diluído. Neutralizou-se a fase ácida com hidróxido de sódio (aq.) e extraiu-se com tolueno. Secou-se a fase de tolueno com sulfato de sódio e evaporou-se até à secura. Dissolveu-se o resíduo em etanol contendo 20 ml de hidróxido de sódio 10# e submeteu-se a refluxo esta solução durante a noite. Arrefeceu-se a solução e diluiu-se com tolueno. Lavou-se com água, secou-se a fase orgânica e evaporou-se à secura para se obter o composto em título sob a forma de um óleo que se converteu no correspondente diclorídrato. P.F. 173 - 174°C.
Exemplo 15
3-Dipropilamino-5-nitrocromano
Dissolveram-se 0,050 g (0,20 mmoles) de 3-dipropil-33amino-5-aminocromano numa mistura de 0,080 ml (1,0 mmoles) de ácido trifluoroacético em 5 ml de água. Arrefeceu-se a solução límpida para uma temperatura entre 0 e 4°C. Adicionaram-se gota a gota, sob boa agitação, 0,017 g (2,5 mmoles) de nitrito de sódio em 1,0 ml de água. Agitou-se a solução durante 15 minutos e neutralizou-se com carbonato de cálcio. Adicionou-se uma solução de 0,50 g (7,2 mmoles) de nitrito de sódio em 1,0 ml de água seguida da mistura de sulfato de cobre (0,10 g, 0,62 mmole) e óxido cuproso em água (1 ml). Agitou-se a solução à temperatura de 0°C durante 20 minutos e em seguida à temperatura ambiente durante 2 horas. Extraiu-se a solução com éter dietillco, secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com acetato de etilo/hexano a 1:9 para se obter o composto em título. P.F. 150 - 151°C (cloridrato). Exemplo 16
3-Dipropilamino-5-azidocromano
Diazotaram-se 0,050 g (0,20 mmole) de 3-dipropllamino-5-aminocromano (Exemplo 14) de acordo com o processo descrito no Exemplo 15. Após agitação durante 15 minutos, adicionaram-se 0,026 g (0,4 mmole) de azida de sódio em 1 ml de água. Após agitação à temperatura de 5°C durante a noite retomou-se a solução e purificou-se de acordo com o processo descrito no Exemplo 5 para se obter o composto em título. P.F. 167 - 168°C (oxalato).
-34Exemplo 17
3-Dipropilamino-5-(pirrol-1-il)cromano
Dissolveram-se 0,60 g (2,42 mmoles) de 3-dipropilamino-5-aminooromano em 10 ml de ácido acético e adicionaram-se 0,40 g (3,0 mmoles) de 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano. Submeteu-se a solução a refluxo durante 1 hora. Neutralizou-se a solução com hidróxido de sódio aquoso e extraiu-se com tolueno. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e evaporou-se até à secura, purificando-se o resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica e eluição com acetato de etilo/hexano a 1:9 para se obter o composto em título. ° C-RMN:
111.75 21.89 24.81 52.69 53-15 67-94 108.93 115.67 118.44 121.87 127.22 141.47 155.27.
Exemplo 18
3-(Metil(3-fenilpropil)amino)-5-hidroxioromano
Dissolveram-se 2,0 g (9,28 mmoles) de 3-amino-5-metoxicromano (Thorberg et al. Acta Pharm. Suec. 24(1987)) em 50 ml de metanol e ajustou-se o pH para 6,0 com ácido acético. Arrefeceu-se a solução para a temperatura de 0°C e adicionaram-se 0,87 g (13,8 mmoles) de cianoboro-hidreto de sódio conjuntamente com 1,22 ml (9,28 mmoles) de 3-fenilpropanal, suspendeu-se o arrefecimento e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionaram-se 0,42 g (14 mmoles) de paraformaldeido e 0,87 g (9,28 mmoles) de cianoboro-hidreto de sódio e agitou-se continuamente durante a noite à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução com tolueno e lavou-se com água. Secou-se com sulfato de sódio e eva-35 porou-se até à secura para se obter um óleo que se purificou por cromatografia rápida em gel de sílica com eluição com acetato de etilo/hexano a 1:4. Evaporaram-se as fracções reduzidas obtendo-se um óleo que se tratou com ácido bromídrico (47$ aq.) à temperatura de 120°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a solução e neutralizou-se com hidróxido de sódio extraindo-se com tolueno. secou-se a fase orgânica e evaporou-se para se obter o composto em título sob a forma de um óleo. 3 C-RMN: 22.502 29.09 33.47 38.19 53-66 67-75 102.04 109.20 110.46 125-78 127.05 128.36 142.20 155.29 158.28.
Exemplo 19
3-(metil(3-fenilpropil))amino-5-metiloxicarbonilcromano
Dissolveram-se 1,0 g (3,37 mmoles) de 3-(metil(3-fenilpropil))amino-5-hidroxicromano (Exemplo 18) em 20 ml de cloreto de metileno à temperatura de -20°C. Adicionaram-se 0,32 ml (4 mmoles) de piridina, 0,65 ml (5,9 mmoles) de anidrido trifluorometanossulfónico e 0,041 g (0,59 mmole) de dimetilaminopiridina (DMAP), à temperatura de -20°C sobre atmosfera de azoto. Agitou-se a solução durante 3 horas à temperatura de -20°C. Suspendeu-se o arrefecimento e diluiu-se a solução com tolueno, lavou-se com carbonato de hidrogénio e sódio aquoso, secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se através de gel de sílica e evaporou-se até à secura. Dissolveu-se o óleo restante em 13 ml de metanol desgasifiçado (DMF 3:10). Adicionaram-se 0,056 g de acetato de paládio (0,25 mmole) e 0,103 g de 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,25 mmole) e 0,76 ml de trietilamina (5 mmoles) e fez-se passar através da so-36lução óxido de carbono (g) sob agitação vigorosa. A pressão no raector aumentou para 20,2 KPa(e) com o auxílio de um cilindro de óxido de carbono (g) equipado com um regulador.
Continuou-se a agitação durante a noite à temperatura de 75°C. Normalizaram a pressão e a temperatura e diluiu-se a solução com tolueno e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica e evaporou-se até à secura. Purificou-se o óleo restante por cromatografia rápida em gel de síliea e eluiçao com acetato de etilo/hexano a 1:4. As fracções recolhidas evaporaram-se para se obter o composto em título sob a forma de um óleo incolor. C-RMN: 26.88 29.00 33·20 37-85 51-64 53-37 55.44 67-24 120.60 123.06 123.40 125.59 126.47 128.17 128.24 130.36 142.01 154.93 167.29.
Exemplo 20
3-(metil(3-fenilpropil))amino-5-N-metilcarbomoil cromano
Dissolveram-se 0,32 g (0,94 mmole) de 3-(metil(3-fenilpropil))amino-5-metiloxicarbonilcromano (Exemplo 19) èm 10 ml de metanol. Adicionaram-se 0,08 g (2 mmoles) de hidróxido de sódio em 1 ml de água e submeteu-se a solução a refluxo durante a noite sob atmosfera de azoto. Evaporou-se.a solução até à secura e evaporou-se com 10 ml de tolueno mais uma vez até á secura. Submeteu-se o restante sólido a refluxo em cloreto de sulfonil durante 30 minutos e evaporou-se até á secura. Dissolveu-se a goma castanho pálido em 20 ml de tetra-hidrofurano e tratou-se com metil amina (g) durante 1 minuto sob agitação vigorosa. Dilui-se a so-37lução com tolueno e lavou-se com carbonato de hidrogénio e sódio aquoso. A secagem e a evaporação forneceram uma goma que finalmente se purificou por cromatografia rápida em gel de sílica e por eluição com acetato de etilo/hexano a 1:1. Evaporaram-se as fracções recolhidas para se obter o composto em título sob a forma de uma goma incolor. A cristalização com acetato de etilo sob a forma de oxalato forneceu agulhas brancas. P.F. 150 - 151°C (oxalato).
Exemplo 21
3-Dlpropilamino-5-trlfluorometanossulfoniltlocromano
Dissolveram-se 420 mg (1,58 mmoles) de 3-dipropilamino-5-hidroxibenzotiopirano (patente de invenção europeia 0222 996) e 0,27 g (0,29 ml) de colidina, em 15 ml de cloreto metileno e arrefeceu-se para a temperatura de -30°C. Adicionaram-se gota a gota 0,54 g (0,32 ml) de anidrido trifluorometanossulfónico e deixou-se alcançar a temperatura ambiente; decorridos 20 minutos diluiu-se com dicloreto de metileno. Lavou-se a solução com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se com sulfato de sodio e evaporou-se sob vácuo. A cromatografia em gel de sílica com eluição por clorofórmio forneceu 0,62 g do composto em título sob a forma de base.
Rendimento 98$. P.F. 37 - 38°C. 13C-RMN (200 MHz-CDC13) PPM 148.3, 136.7, 128.4, 127.2, 126.3, 122.0, 117-1, 115.2, 55.6,
52.5, 28.0, 26.6, 22.6, 11.8.
-38Exemplo 22
3-Dipropilamino-5-metiloxicarboniltiocromano
Dissolveram-se 620 mg (1,6 mmoles) de 3-dipropilamino-5-hidroxibenzotiopirano (patente de invenção europeia 0222 996), em 11 ml de dimetilformamida/metanol a 6:2 e desgasificou-se a solução a 10 mm, 22°C, durante 15 minutos. Adicionaram-se à mistura reacional 11 mg de acetato de paládio e 19 mg de 1,3-bis-difenilfosfinopropano e 0,48 ml (0,35 g) de trietilamina.
Aqueceu-se a mistura à temperatura de 70°C sob atmosfera de monóxido de carbono e agitou-se durante 5 horas.
Arrefeceu-se a solução, diluiu-se com 30 ml de tolueno, lavou-se com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se sobre vácuo.
A cromatografia em gel de sílica e eluição utilizando-se um gradiente de clorofórmio acetato de etilo a 10$/clorofórmio forneceu 210 mg do composto em título (base) sob a forma de um óleo ligeiramente amarelado: rendimento 64$ 13C RMN (200 MHz-CDClg) PPM 168.2, 136.6, 134.8, 131.6, 130.1
126.5, 125.7, 56.7, 52.5, 52.1, 30.4, 28.0, 22.3, 11.9.
Exemplo 23
3-Dipropilamino-5-aGetiltiocromano
Dissolveram-se 310 mg (1,01 mmoles) de 3-dipropilamino-5-metiloxicarboniltiocromano em 8 ml de metanol e adi-39cionaram-se 60 mg de hidróxido de sódio em 2 ml de água.
Após 5 horas de refluxo, a mistura foi arrefecida e evaporada sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 5 ml de cloreto de tionilo e submeteu-se a refluxo durante 1 hora. Evaporou-se o excesso do cloreto de tionilo sob vácuo para se obter uma goma.
Dissolveu-se a goma residual numa quantidade mínima de tetra-hidrofurano e adicionou-se gota a gota uma solução de dimetil cuprato de lítio (2,02 mmoles) em 20 ml de tetra-hidrofurano arrefecida para a temperatura de -78°C.
Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos à temperatura de -78°C, permitiu-se que alcançasse a temperatura ambiente e após 10 minutos deteve-se a reacção com 0,9 ml de água. Filtrou-se a reacção por Celite e evaporou-se até á secura.
Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico, lavou-se com solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, tratou-se com solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se sob vácuo para se obter uma base impura sob a forma de um óleo.
resíduo impuro submeteu-se a cromatografia em gel de sílica e eluição com gradiente de clorofórmio acetato de etilo a 5$/clorofórmio.
Obteve-se o cloridrato mediante dissolução da base pura em éter dietílico e fazendo gotejar um excesso de solução éterea de ácido clorídrico. A recristalização com triclo-40rometano/éter dietílico forneceu 92 mg do composto em título sob a forma de um sólido branco. Rendimento 27%. P.F.
141 - 142°C. 13C RMN (200 MHz-CDClg) PPM 201.9, 138.4, 135-9, 131.7, 131.2, 127.2, 127.0, 59-9, 54.1, 51.8, 29.9, 27.9,
26.1, 18.6, 18.2, 11.6.
Exemplo 24
5-alilo-3-(dipropilamino)tiocromano
A uma solução de 1,28 g (3,22 mmoles) de 3-(dipropilamino)-5-trifluorometanossulfoniltiocromano (Exemplo 21), 76 mg (0,064 mmole) de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) e alguns cristais de 2,6-di-t-butil-4-metilfenol em 10 ml de tolueno anidro adicionaram-se 1,17 g (1,1 ml, 3,53 mmoles) de tributilalilestanho. Submeteu-se a solução resultante a refluxo durante 4 horas e em seguida adicionou-se 1 ml de piridina à solução arrefecida, seguido de 2,1 ml de um complexo de fluoreto de hidrogénio e piridina (Stille J. K. et al. JOC 52(1987) 422).
Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente diluiu-se a mistura reacional com 50 ml de éter dietílico e tratou-se sucessivamente, com 50 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1M, o dobro de água, lavou-se com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se com sulfato de sódio. Após filtração e eliminação do dissolvente sob vácuo obteve-se o produto impuro sob a forma de um óleo escuro.
A cromatografia em gel de sílica e eluição utilizando-se um gradiente de hexano acetato de etilo a 5%/hexano forneceu 0,85 g do composto em título sob a forma de base
-41com o aspecto de um óleo ligeiramente amarelo. Rendimento 91$. 13C RMN: (200 MHz-CDCl^) PPM 139.0, 136.5, 134.0, 133-0, 126.1 125.9, 125.0, 116.0, 57-0, 52.6, 37-7, 29-5, 27-7, 22.5, 11.9
Uma porção desta base foi retomada e transformada no cloridrato por dissolução da base pura em éter dietílico e adição gota a gota de um excesso de uma solução de ácido clorídrico etérea. A recristalização (AeCN-Et20-hexano) forneceu um sólido branco. P.F. 164 - 165°C.
Exemplo 25
Cloridrato de 3-(dipropilamina)-5-propiltiocromano
A uma suspensão homogénea de 0,76 g (3,9 mmoles) de azidocarboxilato de potássio (preparada recentemente a partir de azocarboxilato de dietílo e hidróxido de potássio) e de 0,4 g (1,4 mmole) de 5-alil-3-(N,N-dipropilamino)-tiocromano (Exemplo 24) em 10 ml de metanol anidro adicionou-se uma solução de ácido acético glacial/metanol a 1:4 até ao desaparecimento da coloração amarela (proveniente do sal de potássio).
Após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente adieionaram-se mais 200 mg de azidocarboxilato de potássio que de novo se decompôs como anteriormente. Continuou-se este processo até que a análise por cromatografia gasosa não mostrasse a presença de material inicial.
Após reacção completa (2 horas e 4 adições do sal de potássio) eliminou-se o dissolvente sob vácuo. Ao resíduo, adi cionou-se uma solução de hidróxido de sódio 2M, e extraiu-se 2 vezes com éter dietílico. Reuniram-se as fases orgânicas, trataram-se com solução saturada de eloreto de sódio e secaram
-42-se com sulfato de sódio. Obteve-se uma base impura sob a forma de um óleo ligeiramente corado após a remoção do dissolvente sob o vácuo.
A cromatografia em gel de sílica e eluição utilizando-se um gradiente de hexano acetato de etilo a 5$/hexano forneceu o composto em título sob a forma de base oom um aspecto de um óleo límpido. Obteve-se o cloridrato por dissolução da base pura em éter dietílico e adição gota a gota de um excesso de uma solução etérea de ácido clorídrico. A recristalização com clorofórmio/éter dietílico forneceu 0,30 g de um sólido branco. Rendimento 66%. P.F. 150 - 151°C. RMN:
(sobre a base, 200 MHz- CDC13) PPM 141.6, 133-7, 132.8, 125.8,
125.6, 124.5, 57-1, 52.6, 35.3, 29.5, 27.6, 23.6, 22.4, 14-3, 11.9.
Farmacologia
Tratamento farmacológico da depressão no ser humano
Existem provas que nos doentes deprimidos a neurotransmissão no sistema nervoso central (CNS) pode estar alterada. Estas alterações parecem envolver os neurotransmissores da adrenalina (NA) e da 5-hidroxitriptamina (5-HT). Os fármacos utilizados com maior frequência para o tratamento da depressão são considerados coiro aciuando por melhoria da neurotransmissão quer de um quer destes dois agonistas fisiológicos. Os dados disponíveis sugerem que o reforço da neurotransmissão da 5-hidroxitriptamina melhorará principalmente o humor e a ansiedade, embora o reforço da neurotransmissão da noradrenalina melhore de preferência a ocorrência dos sintomas tardios
-43dos doentes deprimidos. Nos anos mais próximos têm se realizado numerosos esforços para desenvolver novos fármaeos com grande selectividade para melhorar a neurotransmissão da 5-hidroxitriptamina no sistema nervoso central.
mecanismo da acção dos fármaeos usados geralmente hoje em dia para a terapêutica da depressão é indirecto, isto é, actua por bloqueamento da captação dos neurotransmissores (noradrenalina e/ou 5-hidroxitriptamina) libertados pelas terminações nervosas do sistema nervoso central, aumentando deste modo a concentração destes neurotransmissores na sinapse e portanto restabelecendo uma neurotransmissão adequada.
Uma via fundamentalmente diferente para melhorar a neurotransmissão nos neurónios centrais de 5-HT é a utilização de um agonista dos receptores de 5-HT directo. A fim de diminuir os efeitos indesejáveis, deve preferir-se uma grande selectividade para este tipo de receptores.
Os antagonismos dos auto-receptores inibidores localizados nos corpos dos neurónios de 5-HT deve ser outra diferença fundamental para a melhoria da neurotransmissão de
5-HT.
Inesperadamente, verificou-se que o grupo de compos tos de fórmula geral I possuem efeito inibidor ou estimulador directo selectivo num subgrupo de receptores centrais de 5-HT Outra observação foi que alguns desses compostos têm uma biodisponibilidade oral particularmente boa. A fim de avaliar o efeito estimulador sobre os receptores de 5-HT e a selectivi-44dade, mediu-se a afinidade para vários receptores do cérebro do rato, in vitro, utilizando-se o ensaio de receptor (Ki nM).
Teste in vitro: ensaio de ligação com o receptor
Ensaio de ligação com 5HT^. Dissecou-se o córtex cerebral mais o lipocampo de cada rato e homogeneizou-se em 15 ml de tampão Tris-HCl 4,0 mM CaC^ e 5,7 mM de ácido ascórbico pH 7,5 arrefecidos com gelo em uma Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Staufen, FRG) durante 10 segundos. Após centrifugação durante 12 minutos a 17.000 rpm (39.800 numa centrífuga Beckman com um rotor arrefecido JA-17 (Beckman, Paio Alto, CA, USA), ressuspenderam-se os grânulos no mesmo tampão e repetiu-se a homogeneização e centrifugação. A cada grânulo adicionaram-se 5 ml de sacarose a 0,32 M arrefecida com gelo e homogenizou-se durante 5 segundos. Estas amostras foram mantidas sobre congelamento à temperatura de -70°C. Quando se utilizaram dissolveram-se com tampão para 8 mg de tecido/ml e homogenizaram-se durante 10 segundos. Os homogenizados de tecido foram incubados durante 10 minutos à temperatura de 37°C e em seguida adicionados com 10 jiM de pargilina seguida de reincubação durante 10 minutos.
ensaio de ligação seguiu o descrito por Peroutka,
J.Neurochem. 47, 529-540, (1986). A mistura de incubação, ml, continha ^H-8-OH-DPAT (0,25 a 8 nM), 5 mg/ml de homogenizado de tecido em 50 mM de tampão Tris-HCl contendo 4,0 mM
CaCl2 e 5,7 mM de ácido ascórbico, pH 7,5. Analisaram-se seis o concentrações diferentes de H-8-OH-DPAT. Iniciaram-se as ex-45periências de ligação pela adição do homogeneizado de tecido seguido de incubação à temperatura de 37°C durante 10 minutos. As misturas de incubação foram filtradas por filtros de vidro Whatman GF/B com Brandel Cell Harvester (Gaithersburg, MD, USA).
Lavaram-se os filtros duas vezes com 5 ml de tampão 50mM Tris-HCl arrefecido em gelo, pH 7,5, e contaram-se com 5 ml de Ready-solv HP (Beckman) num contador cintilação Beckman LS 3801. Mediu-se a ligação não específica mediante a adição de 10 ^iM de 5-HT à mistura reacional. Os resultados da ligação foram processados por análise computorizada não linear dos mínimos quadrados (Munson e Rodbard, Anal. Biochem. 107, 220-239, (1980).
Os resultados do teste foram expressos sob a forma de e fornecidos em nM.
Por exemplo, o 3-dipropilamino-5-acetilcromano tem K1 1,0 (nM), 3-dipropilamino-5-carbamoilcromano tem K1 3,1 (nM), 3-dipropilamino-5-N-metilcarbamoilcromano tem 3,3 (nM) e 3-dipropilamino-5-(2-tienilcarbonilcromano) tem 1,7 (nM) .
-w-

Claims (4)

reivindicações
1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I)
X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral (0) u P
S, na qual p representa um numero inteiro zero, 1 ou 2;
R representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo alquilo
R^ representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g ou alcenilo ^2-6’
R^ representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g, alcenilo C0_gâlquilarilo am que o grupo arilo pode compor-47tar 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, e eventualmente, como substituinte, um átomo de halogeneo ou um grupo ciano, trifluorometilo, alquilo
C. ,, alcenilo (L , ou alcoxi (L .; ou 1-6 2-6 1-4
R^ e R7 formam conjuntamente um núcleo penta- ou hexagonal contendo, eventualmente, 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre;
Rg representa um átomo de halogéneo, um grupo ciano, trifluorometilo, SO-jCl·^, Ng, NOg, alquilo C-,_g, alcenilo C?_g, amino, arilo penta- ou hexagonal contendo, eventualmente, 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou de enxofre e sendo ou (i) eventualmente, substituídos por um ou mais átomos de halogeneo ou grupos ciano, trifluorometilo, alquilo C^_g, alcenilo C? ou alcoxi ou ainda (ii) fundidos aos dois átomos de carbono adjacentes a um núcleo arilo, o qual comporta eventualmente, como substituinte(s), um ou mais átomos ou grupos escolhidos, independentemente, entre halogéneo, ciano, trifluorometilo, alquilo alcenilo C?_g ou alcoxi C^_^, ou um grupo de fórmula geral NR_, Rg, na qual Rg representa um átomo de hidrogeneo ou um grupo alquilo ou alcenilo Cg g, Rg representa um grupo alquilo ou alcenilo C0_g ou R„ e Rg formam conjuntamente um núcleo penca- ou hexagonal comportando, eventualmente, 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, ou um grupo de fórmula geral COR? na qual R_ representa um atomo de hidrogéneo, cloro ou bromo ou um grupo hidroxi, alquile Cj.g» eleenilo C^_g, alcoxi ou um grupo arilo
-48penta- ou hexagonal comportando, eventualmente, 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e, eventualmente, um ou mais suhstituintes escolhidos entre átomos de halo géneo ou grupos ciano, trifluorometilo, alquilo C^_g, alcenilo ou alcoxi C^_^, ou representa um grupo de formula geral NRg Rg na qual Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g, alcenilo g, um grupo arilo penta- ou hexagonal contendo, eventualmente, 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e, eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um grupo ciano, trifluorometilo, alquilo C^, alcenilo C7_g, alcoxi ou formam eventualmente, considerados conjuntamente, um núcleo penta- ou hexagonal comportando 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, dos seus enantiómeros e dos seus sais, caracterizado pelo facto:
a) de se converter um composto de formula geral
TT na qual
Y representa um grupo eliminável e
X, R, R^, R^ e R^ tem os significados definidos antes, mediante aplicaçao de um ciclo catalítico usando-se um metal de transição de valência zero (M) que sofre uma adiçao oxidativa nas ligações Y-arilc,
-wde se tratar com monoxido de carbono seguido por um composto de formula geral Z-fí, na qual Z representa um átomo de cloro ou bromo, um grupo hidroxi ou um grupo de formula geral ORp, na qual Rp representa um grupo alquilo Cj_g, e o complexo 3-arilo-metal-Y carbonilado, inicialmente formado para se obter um composto de formula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral COZ (IA);
b) de se fazer reagir mediante a aplicaçao de um ciclo catalítico utilizando-se um metal de transição de valência zero (M°), que sofre uma adição oxidativa por um composto de formula geral Z-Y, na qual Z representa um atomo de cloro ou de bromo, um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral ORp, na qual Rp representa um grupo alquilo e Y representa um grupo elíminavel, de se tratar com monoxido de carbono e de se adicionar em seguida um composto de fórmula geral III na qual X, R, Rj, R^ e R^ tem os significados definidos antes e representa um metal de transição, para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral COZ(IA),
c) de se converter um composto de formula geral na qual X, R, R , R^ e R^ têm os significados definidos antes e Y representa um grupo eliminável tal como um átomo de halogéneo, ou um grupo SO^Cl·^, mediante tratamento com um reagente cianeto para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo CN(lB);
d) de se aminar um composto de fórmula geral na qual X, R, R^, e R^ têm os significados definidos antes e Z representa um átomo de cloro, um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral ORp, na qual Rp representa um grupo alquilo mediante reacção com um composto de fórmula geral NHRgRg, na qual Rg e Rg tem os significados definidos antes, para se obter uma amida correspondente de fórmula geral I, na qual R^ representa um grupo de fórmula geral
-51CONRgRgdC) (IC)
e) de se submeter a uma reacçao de Wittig um composto 5-carboxi de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral CORy(lD), mediante utilização de um reagente dipolar, para se obter um composto de formula geral I na qual R^ representa um grupo alcenilo ^(IE) óe acordo com o esquema reaccional (ID) (IE) em que X, R, R^, R? e R^ tem os significados como definidos antes e R? representa um grupo alquilo, alcenilo ou arilo;
f) de se hidrogenar cataliticamente um composto de formula geral I na qual R^ representa um grupo alcenilo para se obter um composto de formula geral I na qual R^ representa um grupo alquilo C^_g(lE);
g) de se substituir um derivado 5-bromocromano/tiocromano, mediante tratamento com um reagente trialquil-estâmico, na presença de um metal de valência zero, por exemplo Pd°, para se obter um composto de fórmula geral I na qual
-52R^ representa um grupo alquilo C^_g, alquileno C?_g ou arilo, na presença de monoxido de carbono, para se obter um composto de formula geral I na qual R^ representa um grupo de formula geral COR? na qual R? representa um grupo alquilo C^_g, alquileno C^_g ou arilo de acordo com o esquema reaccional em que X, R, R^, R^ e R^ têm os significados como definidos antes;
h) de se converter um derivado 5-carboxicromano/tiocromano de fórmula geral IA, na qual X, R, R^, R? e R^ têm os significados definidos antes e Z representa, um átomo de cloro ou de bromo, mediante utilização de um composto de formula geral R?Li, para se obter um composto de formula geral I correspondente, na qual R^ representa um grupo de fórmula geral COR?(ID) na qual R? representa um grupo alquilo C^_g, alcenilo C^_g ou arilo;
(IA ) (ID)
i) de se hidrolisar um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo ciano (IB)
-53X
CH R S2 na qual X, R, R^, R? e R^ têm os significados definidos antes, e de se tratar eventualmente com um halogeneto de tionilo para se obter um com posto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral COZ, na qual Z representa um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo hidroxi (IA);
j) de se substituir um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo ciano na qual X, R, R^, R? e R^ tem os significados definidos antes, mediante tratamento com um reagente organometálico e de se hidrolisar depois para se obter um composto de formula geral I na qual R^ representa um grupo de formula geral COR?, na qual R_ representa um grupo alquilo
C, ,, alcenilo G_ , ou arilo (ISD): l-o z-o
k) de se hidrogenar um derivado 5-alceno-tiocromano/cromano de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alcenilo C2_g mediante a utilização de hidrogénio sobre paládio, hidrogénio sobre platina ou hidrogénio sobre
-54níquel de Raney ou azodicarboxilato de potássio, para se obter um derivado correspondente de tiocromano/cromano de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquilo $·,
l) de se converter um composto de formula geral II na qual Y representa um grupo eliminável e X, R, Rp R? e R^ tem os significados como definidos antes, mediante reacçao com um metal de transiçao para se formar um complexo-ligando que sofre uma adiçao oxidativa mediante tratamento com um trialquilalcenilestanano, para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alcenilo ^2-(/
m) de se converter um composto de fórmula geral II na qual Y representa um grupo eliminável e X, R, Rp R^ e R^ têm os significados como definidos antes, mediante reacção com um metal de transição para se formar um complexo-ligando,
-55que sofre uma adição oxidativa mediante tratamento com um tri a Igiiílarí 3 estarwnn ou com reagentes de acido aril-borico, para se formar um composto de formula geral I na qual R^ representa um núcleo arilo penta- ou hexagonal comportando eventualmente, 1 ou 2 heteroatomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre, eventualmente substituído ou fundido em 2 átomos de carbono adjacentes, de se converter depois eventualmente uma base obtida em um sal de adição de ácido ou de se converter um sal obtido em uma base ou em um outro sal de adição de ácido diferente ou, se apropriado, de se separar uma mistura isomérica obtida e se isolar o enantiomero puro.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
3 - dip rop ilamino-5-carbamo ilcromano, 3-dipropilamino-5-N-metilcarbamoílcromano e 3-dipropilamino-5-(2-tienilcarbonil)-cromano,
-59caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compos tos de formula geral I na qual R^ representa um átomo de bromo ou um grupo CN, COOH, COC1, COBr, N^, NC^, SO^CP^ ou e X, R, Rj, R2 e R^ têm os significados definidos antes, ou um seu enantiomero. ou um seu sal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. - Processo de acordo com a reivindicação 15,. para a preparação de compostos de formula geral I na qual R^ e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo n-propilo, i-propilo ou cíclopropilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, R^ e R? representam cada um, um grupo n-propilo e-R^ representa um grupo SO^ Cl·^, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. - Processo para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas apropriadas para 0 tratamento de doenças do sistema nervoso central, em particular as relacionadas com os receptores da 5-hidroxi-triptamina, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de formula geral I, um seu enantiomero ou um seu sal, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, em una quantidade compreendida entre 0,1 e 99% em peso, como componente activo cora um ou mais veiculos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico .
19.- Método para o tratamento de doenças do sistema nervoso central, em particular doenças relacionadas com os receptores da 5-hidroxi-triptamina nos mamíferos, caracterizado pelo facto de se administrar a um doente uma quantidade eficaz compreendida entre 0,001 e 100 mg por kg de peso do corpo de um composto de formula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1,
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo de fórmula geral
S na qual p representa zero, 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparaçao de compos (0)_ tos de formula geral I na qual X representa um grupo de formula geral II p S e p, R, R^, Ro, R^, R^, R_, R^, R_, Rg e Rg têm os significados definidos antes com a condição de quando R representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo R- nao poder representar um átomo de halogeneo ou um
-56grupo alquilo C1-6, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de compostos de formula geral I na qual X representa um gruno de formula geral (0) li p
S na qual p representa zero, R^ e R^ representam cada um um átomo de hidrogénio, R e Ro representam, cada um, um grupo propilo com a condição de Rg não poder representar um grupo propilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 2,3,4 ou 5, para a preparaçao de compostos de formula geral I na qual Rg representa um atomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, alquilo CL g, alcenilo C? g, arilo penta- ou hexagonal contendo eventualmente 1 ou 2 eteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre, e (i) comportando eventualmente um ou mais substituintes escolhidos independentemente entre átomos de halogeneo ou grupos ciano, trifluorometilo, alquilo C^_g alcenilo Cn_g ou alcoxi C^_^, ou (íi) fundido nos 2 átomos de carbono adjacentes ao núcleo arilico que comporta, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos independentemente entre átomos de halogeneo ou grupos ciano, trifluorometilo, alquilo C^_g, alcenilo Cg_g ou alcoxi C^_^, ou representam um grupo de formula geral COR? na qual R_. representa um atomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_g, alcenilo C7_g, alcoxi ou um grupo de formula geral
NRg Rg na qual Rg e Rg têm os significados definidos antes, ou um núcleo arilo penta- ou hexagonal'comportando, eventualmente, 1 ou 2 heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre contendo, eventualmente, 1 ou mais
-57substituintes escolhidos entre átomos de halogeneo ou grupos ciano, trifluorometilo, alquilo C^_^, alcenilo C^_g ou alcoxi C^_^, ou R^ tepresenta um grupo de formula geral NR^ Rg» β X, P, R, R^, R^, R^, R^, Rg» Rg e Rg têm os significados definidos antes, dos seus enantiomeros ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com utilidade terapêutica, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com uma das reivind-icações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um atomo de hidrogénio ou um grupo n-propilo i-propilo ou ciclopropílo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral COR_, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de formula geral I na qual R_ representa um grupo alquilo fenilo, furanilo ou tienilo comportando, eventualmente, como substituintes um átomo de halogéneo ou um grupo de fórmula geral NRg R^ na qual Rg e Rg representam, cada um, independentemente, um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alcoxi caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparaçao de compos_
-58tos de formula geral I na qual R e representam, cada um, um atomo de hidrogénio, R^ e R^ representam, cada um, um grupo n-propilo e R-, representa um grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, ciclobutilo, tienilo, furanilo, fenilo, amino, N-metilamino, metoxi ou fluorofenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo fenilo, furanilo, tienilo ou fluorofenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R„ representa um grupo n-propilo, i-propilo, i-propenílo ou alilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, 11 ou 12, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um atomo de halogeneo na posição 8, caracterizado peio facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de: 3-dipropílamino-5-acetilcromano,
4, Agente Oncial da Propriedacie maustriai
Lisboa, 20 de Dezembro de 1990
-61RESUMO
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE
CRQMANO E DE TIOCROMANO Ξ DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
Descreve-se um processo para a preparação de compostos de formula geral dos seus enantiómeros e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farma ceutico, que consiste por exemplo, em converter um composto de formula gera mediante aplicaçao de um ciclo catalítico que utiliza um metal· de tansição de valência zero (M), que sofre uma adição oxidativa nas ligações srilo-y, seguido de tratamento com monóxido de carbono.
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