PL171013B1 - Sposób wytwarzania nowego 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowego 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL171013B1
PL171013B1 PL92303101A PL30310192A PL171013B1 PL 171013 B1 PL171013 B1 PL 171013B1 PL 92303101 A PL92303101 A PL 92303101A PL 30310192 A PL30310192 A PL 30310192A PL 171013 B1 PL171013 B1 PL 171013B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
isopropyl
propylamino
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL92303101A
Other languages
English (en)
Inventor
Eva M Hammarberg
Lars G Johansson
Svante B Ross
Seth O Thorberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9102905A external-priority patent/SE9102905D0/xx
Priority claimed from SE9202000A external-priority patent/SE9202000D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL171013B1 publication Critical patent/PL171013B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowego 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karba- moilochromanu o wzorze I wzór I jako racematu lub R-enancjomeru, w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnych w farmacji soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze VI wzór VI w którym Y oznacza grupe odchodzaca, taka jak grupa trifluorometanosulfonianu lub halogenku, poddaje sie katalitycznej reakcji w obecnosci metalu przejsciowego o wartosciowosci O, takiego jak Pd lub Ni, z tlenkiem wegla, a nastepnie aminuje sie zwiazek o wzorze VII wzór VII w którym Z oznacza atom chlorowca, izopropyloamina i otrzymany zwiazek o wzorze I ewentualnie przeksztalca sie w sól. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 3-(N-izopropalo-N-o-propaloammo^ó^N-izopropylojkarbamoilochromanu w postaci racemicznej albo enancjomeru (R), jako wolnej zasady lub dopuszczalnych w farmacji soli, mających zastosowanie do przygotowywania kompozycji farmaceutycznych użytecznych w leczeniu.
171 013
Wytwarzany związek wykazuje szczególnie wysoce selektywne powinowactwo do podgrupy receptorów 5-hydroksytryptaminowych (5HTia) w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS) u ssaków, w tym ludzi, a ponadto ma działanie terapeutyczne po podaniu doustnym.
Podstawione 3-aminochromany przeznaczone do stosowania terapeutycznego do ośrodkowego układu nerwowego są opisane w kilku opisach patentowych, między innymi w europejskim opisie patentowym nr 0 222 996 i WO91/09853.
Rozmaite zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, takie jak depresja, lęk itp. są związane z zaburzeniami neurotransmiterów noradrenaliny (Na) i 5-hydroksytryptaminy (5-HT), znanej jako serotonina. Leki najczęściej stosowane w leczeniu depresji działają, jak się przyjmuje, przez poprawę neurotransmisji jednego lub obu tych fizjologicznych agonistów. Wydaje się, że wzmocnienie neurotransmisji 5-HT w pierwszym rzędzie oddziałow.uje na depresję i lęk. Natomiast wzmocnienie neurotransmisji noradrenaliny wpływa na objawy opóźnienia występujące u pacjentów cierpiących na depresję. Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków, które oddziałowują na neurotransmisję 5-HT.
Aktywność serotoniny, czyli 5-HT bierze, jak się sądzi, udział w wielu różnych typach zaburzeń psychicznych. Np., uważa się, że zwiększenie aktywności 5-HT jest związane ze stanami lękowymi, natomiast zmniejszenie uwalniania 5-HT jest związane z depresją. Serotonina bierze ponadto udział w występowaniu tak różnych stanów, jak zaburzenia łaknienia, regulacja sercowo-naczyniowa i zachowanie seksualne.
Różne działania serotoniny mogą być związane z faktem, że neurony serotonergiczne stymulują wydzielanie kilku innych hormonów, np. kortizolu, prolaktyny, //-endorfiny, wazopresyny i innych. Wydzielanie każdego z tych innych hormonów wydaje się być regulowane w specyficzny sposób, przez kilka różnych podtypów receptorów 5-HT (serotoniny). Za pomocą technik stosowanych w biologii molekularnej, receptory te zostały sklasyfikowane jako 5-HTi, 5-HT2, 5-HT3 i 5-HT.t, a receptor 5-HTi został podzielony na podtypy 5-HTia, 5-HTib, 5-HTic i 5-HTid- Każdy podtyp receptora jest zaangażowany w różne funkcje i ma różne właściwości.
Mechanizm działania leków będących obecnie w powszechnym użyciu w terapii depresji umysłowej jest pośredni, to znaczy działają one poprzez blokowanie ponownego wychwytu neurotransmiterów (NA i/lub 5-HT), uwalnianych z zakończeń nerwów w ośrodkowym układzie nerwowym. Te leki zwiększają stężenie neurotransmiterów w szczelinie synaptycznej i w ten sposób przywracają odpowiednią neurotransmisję.
Zasadniczo inną drogą poprawiania neurotransmisji w ośrodkowym układzie nerwowym neuronów 5-HT może być stosowanie czynników aktywnych bezpośrednio działających na receptor 5-HT. W celu zminimalizowania działań ubocznych lub wywołania specyficznego typu zachowania, albo funkcji serotoniny, korzystna jest wysoka selektywność w stosunku do specyficznego podtypu receptora 5-HT. Można stosować agonisty dla aktywowania specyficznych receptorów'.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków do stosowania terapeutycznego, w szczególności do leczenia powstających za pośrednictwem 5-hydroksytryptaminy zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, np. depresji, lęku, zaburzeń polegających na natręctwach myślowych i czynnościach przymusowych (OCD), braku łaknienia, demencji starczej, migreny, udaru, choroby Alzheimer::, nadciśnienia, zaburzeń termoregulacji i seksualnych, bólu oraz do leczenia zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.
Stwierdzono w toku badań, że różne 3-(N,N-dialkiio;unino)-5-(N-alldio)karbamoilochromany charakteryzują się dużymi różnicami w odniesieniu do trzech różnych parametrów, a mianowicie biodostępnością, działaniem stymulującym na receptor 5-HTia i selektywnością. Trudno jest zidentyfikować związki posiadające te wszystkie trzy korzystne właściwości. Brak jest wskazówek w znanych pracach, jak otrzymywać związki charakteryzujące się optymalną kombinacją tych właściwości.
171 013
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowy racemiczny związek wytwarzany sposobem według wynalazku, 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilocńrOumn, wykazuje doskonałą biodostępność ma wysokie powinowactwo do specyucznej podgrupy 5-HTia receptorów 5-hydroksyt.ryptammowych w ośrodkowym układzie nerwowym.
Ponadto, stwierdzono, że wysokie powinowactwo do receptorów 5-HTia w ośrodkowym układzie nerwowym jest dokładnie stereospecyficzne w odniesieniu do 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropy]o)karbamoilochromanu. Enancjomer (R) 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów 5-HT1a w ośrodkowym układzie nerwowym, natomiast enancjomer (S) tego związku wykazuje brak aktywności wobec receptorów 5-HTia. Enancjomer (R) 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu wykazuje także dobrą biodostępność. Dlatego, zarówno racemat, jak i enancjomer (R) związku wytwarzanego sposobem według wynalazku może być stosowany w leczeniu stanów i zaburzeń u ssaków, w tym ludzi, w których bierze udział 5-hydroksytryptamina.
Sposobem według wynalazku wytwarza się 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5(N-izopropylo)-karbamoilochroman, jako racemat i enancjomer (R), o wzorze
wzór I w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnych w farmacji soli.
Do otrzymywania nietoksycznych, dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych związku o wzorze I można stosować kwasy zarówno organiczne, jak i nieorganiczne. Przykładowymi kwasami są: siarkowy, azotowy, fosforowy, szczawiowy, chlorowodór, mrówkowy, bromowodór, cytrynowy, mlekowy, winowy, dibenzoilowinowy, diacetylowinowy, embonowy, etanodisulfonowy, sulfaminowy, bursztynowy, propionowy, glikolowy, jabłkowy, glukonowy, pirogronowy, fenylooctowy, 4-aminobenzoesowy antraniiowy, salicylowy, 4-amin^sa^c^ylowy, 4-hydroksybenzoesowy, 3,4-dihydroksybenzoesowy, 3,5-dihydroksybenzroesowy, 3-hydroksy-2-naftoesowy, nikotynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, sulfanilowy, naftalenosulfonowy, askorbinowy, cykloheksylosulfaminowy, fumarowy, maleinowy i benzoesowy. Powyższe sole można łatwo otrzymywać znanymi sposobami.
Enancjomer (R) można otrzymywać znanymi metodami, np. z racemicznych soli diastereoizomeiycznych za pomocą frakcjonowanej krystalizacji lub z kowalentnych diastereoizomerów za pomocą chromatografii. Rozdział enancjomerów można przeprowadzać przed alkilowaniem grupy aminowej (sposób A) lub po N-alkilowaniu (sposób B). Poniższy schemat 1 ilustruje bardziej szczegółowo sposoby A i B.
171 013
Sposób A
Sposób B
nh2 wzór II
wzór IV
Rozdział enancjomeryczny
wzór V
Schemat 1
Związek o wzorze V można przekształcać w związek VI stosując sekwencje znanych reakcji takich, jak N-alkilowanie, demetylowanie i w końcu przekształcanie dla wytworzenia odchodzącej grupy Y.
Otrzymywanie racemicznych związków można rozpoczynać od 5-metoksy-3-chromanonu (otrzymywanego metodą analogiczną do opisanej w EP 222 996), które znanymi metodami poddaje się redukcyjnemu aminowaniu, N-alkilowaniu, demetylowaniu i w końcu przekształceniu prowadzącemu do otrzymania grupy odchodzącej Y. Otrzymuje się racemiczny związek o wzorze VI.
Sposób wytwarzania nowego 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu o wzorze I
wzór I
171 013 jako racematu lub R-enancjomeru, w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnych w farmacji soli, polega na tym, że związek o wzorze VI
wzór VI w którym Y oznacza grupę odchodzącą, taką jak grupa trifluorometanosulfonianu lub halogenku, poddaje się katalitycznej reakcji w obecności metalu przejściowego o wartościowości O, takiego jak Pd lub Ni, z tlenkiem węgla, a następnie aminuje się związek o wzorze VII
wzór VII w którym Z oznacza atom chlorowca, izopropyloaminą albo związek o wzorze VI
w którym Y oznacza grupę odchodzącą, taką jak grupa trifluorometanosulfonianu lub halogenku, poddaje się katalitycznej reakcji w obecności metalu przejściowego o wartościowości O, takim jak Pd lub Ni, z tlenkiem węgla i alkoholem o wzorze RpOH, w którym Rp oznacza grupę Ci-,alkilową, a następnie aminuje się związek o wzorze VII
wzór VII w którym Z oznacza grupę OH lub grupę o wzorze ORp, w którym Rp ma wyżej podane znaczenie, izopropyloaminą i otrzymany związek o wzorze I ewentualnie przekształca się w sól.
171 013
Sposób według wynalazku ilustruje schemat 2,
\ l
Schemat 2
W pierwszej fazie przekształca się związek o wzorze VI
wzór VI w któiym Y oznacza grupę odchodzącą, taką jak toifluNONmetanosulfNmanNwa (OSO2CF3) lub atom chlorowca, np. chloru, bromu i jodu, poddając go katalitycznej reakcji z metalem przejściowym o wartościowości O (M), takim jak Pd lub Pi, który można generować in situ, i następnie utleniającej addycji do wiązania aryl-Y. Po reakcji z tlenkiem węgla i następnie ami-owaniu za pomocą izopoNpyloamipy otrzymuje się związek o wzorze I, który w razie potrzeby przekształca się w sól.
ΑΚ-ορ3·Ζτρϊ-, związek o wzorze VI przekształca się w związek o wzorze VII
wzór VII
171 013 w którym Z oznacza atom chloru lub bromu albo grupę OH lub o wzorze ORp, w którym Rp oznacza grupę C1-6alkilową, poddając go katalitycznej reakcji z metalem przejściowym o wartościowości O i następnie utleniającej addycji do wiązania aryl-Y, np. wiązania aryl-SO3CF3. W końcu, tworzy się kompleks aryi-CO-metyi-Y w reakcji z tlenkiem węgla (CO).
Otrzymany związek poddaje się reakcji z alkoholem, takim jak metanol lub etanol i trzeciorzędową aminą, taką jak trialkiloamina, np. trietyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym takim jak dimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek (DMSO), aceton, acetonitryl, itp. Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od 40 do 120°C, pod ciśnieniem od 100 do 500 kPa (a). Następnym etapem jest ewentualnie hydroliza i reakcja z halogenkiem tionylu, np. chlorkiem tionylu. Otrzymuje się odpowiedni halogenek kwasowy.
Związek o wzorze VII poddaję się aminowaniu (b) izopropyloaminą w niepolamym aprotonowym rozpuszczalniku, np. toluenie lub benzenie, w temperaturze wrzenia, albo w temperaturze 0 - 100°C i otrzymuje się związek o wzorze 1.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku można normalnie podawać w postaci dopuszczalnych w farmacji preparatów farmaceutycznych zawierających substancję czynną jako wolną zasadę albo jako dopuszczalną w farmacji, nietoksyczną, addycyjną sól kwasową, np. chlorowodorek, bromowodorek, mleczan, octan, fosforan, siarczan, sulfaminian cytrynian, winian, szczawian, itp. Preparat może mieć postać stałą, półstałą lub ciekłą. Substancja czynna stanowi zwykle od 0,1 do 99% wagowych preparatu, a w przypadku preparatu przeznaczonego do iniekcji od 0,5 do 20% wagowych lub dla preparatów odpowiednich do podawania doustnego od 0,2 do 50% wagowych.
W celu wytworzenia preparatów farmaceutycznych zawierających związek otrzymany sposobem według wynalazku w dawkach jednostkowych przeznaczonych do podawania doustnego, wybrany związek miesza się ze stałymi substancjami dodatkowymi, takimi np. jak laktoza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobia (np. skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna), pochodna celulozy, środkami wiążącymi, takimi jak żelatyna lub poliwinylopirolidon, oraz środkami poślizgowymi, takimi jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, glikol polietylenowy, woski, parafina i podobne, i mieszaninę prasuje się, otrzymując tabletki. Jeśli potrzebne są powlekane tabletki, rdzenie sporządzone jak opisano powyżej można powlekać stężonym roztworem cukru, który może zawierać np. gumę arabską, żelatynę, talk, ditlenek tytanu itp. Alternatywnie, tabletka może być powlekana polimerem znanym specjalistom, rozpuszczonym w lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych. Do powłoczek można dodawać barwniki dla łatwego odróżniania tabletek zawierających różne substancje czynne lub różne ich ilości.
Dla otrzymania miękkich kapsułek żelatynowych, substancję czynną miesza się np. z olejem roślinnym lub glikolem polietylenowym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki, w skład których wchodzi substancja czynna i wybrane, podane uprzednio dla tabletek substancje dodatkowe, np. laktoza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobia (np. ziemniaczana, kukurydziana lub amylopektyna), pochodne celulozy lub żelatyna. Do napełniania twardych kapsułek żelatynowych można stosować także substancje ciekłe lub półstałe.
Preparatami do podawania doodbytniczego mogą być roztwory lub zawiesiny lub mogą to być czopki zawierające substancję czynną w mieszaninie z obojętną podstawą tłuszczową, albo żelatynowe kapsułki doodbytnicze zawierające substancję czynną w mieszaninie z olejem roślinnym lub parafinowym. Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą mieć postać syropów lub zawiesin zawierających od około 0,2 do około 20 % wagowych substancji czynnej oraz jako dopełnienie cukru i mieszaninę etanolu, wody, gliceryny i glikolu propylenowego. Takie ciekłe preparaty mogą ewentualnie zawierać barwniki, środki aromatyzujące, sacharynę i karboksymetylocelulozę jako środek zagęszczający albo inne, znane substancje dodatkowe.
171 013
Roztwory do podawania pozajelitowego drogą iniekcji mogą być roztworami wodnymi rozpuszczalnej w wodzie dopuszczalnej w farmacji soli substancji czynnej, korzystnie o stężeniu od około 0,5% do około 10% wagowych. RNztwNoz mogą również zawierać środki stabilizujące i/lub buforujące i mogą być rozlewane w rozmaitych dawkach do ampułek.
Odpowiednie dawki dzienne związku do leczenia ludzi wynoszą około 0,01 - 100 mg/kg masy ciała przy podawaniu doustnym lub 0,001 - 100 mg/kg masy ciała przy podawaniu pozajelitowym.
Farmakologia
Leczenie farmakologiczne depresji u ludzi
Istnieją dowody, że u pacjentów cierpiących na depresje może być zakłócona neuootransmisja w ośrodkowym układzie peowowzm (CPS). W tych zakłóceniach biooą udział neurotransmitery-noradoenalina (PA) i 5-hydroksytryptamipa (50HT). Uważa się, że leki najczęściej stosowane w leczeniu depresji działają przez poprawę neurotoansmisji jednego lub obu tych fizjologicznych agonistów. Dostępne dane sugerują, że wzmocnienie neuootransmisji 5-HT oddziałowuje w pierwszym rzędzie na depresję i lęk, natomiast wzmocnienie -eurotransmisji nNoadrepalinz wpływa pa objawy NNyźniepia występujące u pacjentów cierpiących na depresje. W ostatnich latach czyniono wiele wysiłków dla znalezienia nowych leków o wysokiej selektzwpości dla poprawiania peuootransmisji 5-HT w ośrodkowym układzie nerwowym.
Głównym mechanizmem działania leków stosowanych generalnie obecnie w terapii depresji umysłowych jest blokowanie ponownego wychwytu endogennych neuootoansmiterów (Pa i/lub 5-HT) uwalnianych z zakończeń nerwów w NŚoodkNwzm układzie nerwowym. W ten sposób zwiększa się stężenie powyższych peurotoansmiterów w szczelinie synaptycznej i jest przywracana odpowiednia -eurotoansmisja.
Zasadniczo inną metodą poprawiania -eurotransmisji neuronów 5-HT może być stosowanie bezpośrednio działających pa receptory 5-HT agonistów. Dla zminimalizowania działań ubocznych korzystna jest wysoka selektywność w stosunku do tego typu receptorów.
Pieoczekiwanie odkryliśmy, że zarówno racemat, jak i R-enancjomer 3-(P-izopropylo-P-n-prNpyloamino)-5-(P-izNNooNzl|-)karbamoilNchoomanu wykazują wysoką stereoselektywność i bezpośrednie działanie stymulujące receptoru 5-HTia w ośrodkowym układzie nerwowym, połączone z dobrą biNdNstęppości'ą.
Test in vitro: Badanie wiązania przez receptooy
W celu zbadania działania stymulującego i selektywności w stosunku do receptorów 5-HT oznaczano powinowactwo in vitoo do rozmaitych receptorów w mózgu szczura, stosując badania receptorów. Steoeospe(zfϊczpz epapcjomeo (R) wytwarzanego związku (R)-3-(PizNpropylo-P-p-poopyloamipo)-5-(P-izoproNzlι-)karbamoilochromanu ma Ki 8,6 (nM), a dla racemiczpegN 3-(P-izopooNylo-P-n-pooNzł(-anino)-5-(^P-izopropy-o)karbamoilochoomapu Ki wynosi 24 (nM). Wartość Ki dla enapcjomeou S przekraczała 1000 nm.
Metoda: badanie wiązania przez 5-HT-a. Korę i hipokamp mózgu od każdego szczura wypreparowano i hNmNgepizNwanN w 15 ml lodowatej mieszaniny 50 mM buforu Tois-HCl, 4,0 mM CaCl2 i 5,7 mM kwasu askNobipowegN (pH 7,5), stosując do tego celu Ultoa-Tuorax (Janke & Kunkel), Staufen, RFP) w ciągu dziesięciu sekund. Po wirowaniu w ciągu 12,5 minut pozy 17.000 obootach/minutę (39.800 g, w wirówce firmy Beckman z chłodzonym roztworem JA-17; Beckman, Palo Alto, CA, USA) pastylki zawieszono w tym samym buforze i powtórzono homogenizowanie i wirowanie. Do każdej pastylki dodano 5 ml lodowatego zimnego 0,32 M roztworu sacharozy i homogenizowano w ciągu 5 sekund i zamrażano w temperaturze -7°C. Pozed użyciem oozcieńczono je buforem do stężenia 8 mg tkanki/ml i homogenizowano w ciągu 10 sekund. Homogenaty
171 013 tkankowe inkubowano w ciągu dziesięciu minut w temperaturze 37°C, po czym dodawano 10 μΜ pargiliny i inkubowano dalej w ciągu 10 minut.
Badania wiązania prowadzono sposobem opisanym przez Peroutka’ę w J Neurochem., 47, 529 - 540 (1986). Inkubowana mieszanina zawierała w 2 ml 0,25 do 8 nM 3H-8-OH-DPAT i 5 mg/ml homogenatu tkankowego w 50 mM buforze Tris-HCl zawierającym 4,0 mM CaCl2 i 5,7 mM kwasu askorbinowego (pH 7,5). Analizowano sześć różnych stężeń 3H-8-OH-DPAT. Badania wiązania rozpoczynano dodając homogenat tkankowy i inkubując w ciągu 10 minut w temperaturze 37°C. Inkubowane mieszaniny sączono przez filtr szklany Whatman GF/B w Brandel Cell Harvester (Gaithersburg, MD, USA). Filtry przemywano dwukrotnie 5 ml lodowatego 50 mM buforu Tris-HCl o pH 7,5 i oznaczano w 5 ml Ready-solv HP (Beckman) w liczniku scyntylacyjnym Beckman LS 3801. Niespecyficzne wiązanie oznaczano dodając 10 μ m 5-HT do mieszaniny reakcyjnej. Dane dotyczące wiązania analizowano komputerowo stosując nieliniową metodę najmniejszych kwadratów [Munson i Rodbard, Anal. Biochem., 107, 220 - 239, (1980)]. Test in vivo biodostępność przy podawaniu doustnym psom.
Test na biodostępność prowadzono w sposób opisany poniżej. Otrzymano średnią wartość 17% dla enancjomeru (R) i 21% dla racematu 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu, obliczoną na podstawie pomiarów poziomu w osoczu krwi u psów. Badania zależności od wielkości dawki u psów po podaniu podskórnym i doustnym dały dalsze potwierdzenie wysokiej biodostępności związku przy receptorach po podaniu doustnym.
Metoda: Ocena biodostępności przy podawaniu doustnym (biodostępność ogólnoustrojowa) bazowała na metodzie oceny powierzchni w osoczu pod krzywą (AUC). Wodny roztwór soli zawierający związek otrzymany sposobem według wynalazku podawano dożylnie (i.v.) i doustnie (p.o) zwierzętom i stężenie w osoczu oznaczano w wielu punktach czasowych. Podawano dawki 1 μmol · kg’1 i 10 μmoli · kg’1, odpowiednio dożylnie i doustnie. AVC obliczono zgodnie z regułą trapezoidalną. Oznaczenia testowanego związku w osoczu wykonywano za pomocą HPLC z detekcją elektrochemiczną.
Test in v i v o: Synteza 5-HT
Jak to przewidziano dla selektywnego agonisty 5-HTja, obserwowano syntezę 5-HT oznaczaną jako znaczny wzrost poziomu 5-HTP w mózgu szczura po podaniu podskórnym 0,1 mg/kg oraz podaniu doustnym 0,2 mg/kg enancjomeru (R) 3-(N-izopropyloN-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu.
Metoda: Stopień syntezy 5-HT wrsubstancji mózgowej szczura oznaczano jako akumulację 5-HTP w ciągu 30 minut po hamowaniu dekarboksylazy aromatycznego Laminokwasu za pomocą NSD 1015 (inhibitor dekarboksylazy, 10 mg/kg dootrzewnowo). Testowany związek podawano 30 minut przed podaniem NSD 1015. Regiony mózgu mające być poddane badaniu wypreparowano, zamrożono i przechowywano.
Poziomy 5-HTP (5-hydroksytryptofanu) oznaczano za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) z detekcją elektrochemiczną, stosując metodę Magnussona, Nilssona i Westerlunda (1980). Jako fazę ruchomą stosowano mieszaninę 89:9:2 (objętość/objętość) 0,1M buforu fosforanowego pH 2,5, metanolu i acetonitrylu zawierającą 1 mM siarczanu oktylu. Zamrożone próbki zważono i homogenizowano w 0,1 M kwasie nadchlorowym zawierającym 2,5 nM wodorosiarczynu sodowego, 1 mM kwasu etyłenodiaminotetraoctowego (EDTA) i epininę jako standard wewnętrzny. Supematanty wstrzykiwano bezpośrednio na kolumnę Supelcosil C18 (3 μM) połączoną z detektorem ESA Coulochem 5W0A, ustawionym na 0,05/0,40 V.
Efekty temperaturowe
Znaczny wzrost temperatury obserwowano u szczurów po podaniu podskórnym 0,3 mg/kg lub doustnym 1 mg/kg R-enancjomeru 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)5-(n-izopropyło)karbamoilochromanu.
171 013
Metoda: W każdym teście stosowano trzydzieści szczurów ważących około 250 g, przetrzymywanych po 5 sztuk w 6 klatkach. Szczury miały dowolny dostęp do pokarmu i wody. Przed rozpoczęciem testu zwierzęta ponumerowano i pozostawiono w spokoju przez jedną godzinę. Przed podaniem związku mierzono temperaturę ciała każdego szczura, stosując teletermometr YSI 2100. Sondę termometru wsadzano na głębokość 10 cm w odbytnicę i pozostawiano w ciągu 30 sekund. Następnie podawano lek podskórnie lub doustnie. W każdym doświadczeniu testowano nośnik i 4 dawki leku. Jeden szczur w każdej klatce był tym samym traktowany. Kolejność traktowania zmieniano cyklicznie, gdyż poruszanie klatek zwiększało aktywność szczurów i tym samym temperaturę ich ciała. Po upływie trzydziestu minut od podania leku mierzono powtórnie temperaturę ciała szczurów. Postępowanie to powtarzano po 60, 90 i 120 minutach od podania leku. Uzyskane wartości temperatury ciała poddano analizie wariaocajnej. Znaczącą grupę w przedziale czasowym przyjmowano jako wskaźnik działania leku. Dla ustalenia najmniejszej dawki skutecznej, średnią temperaturę dla każdej testowanej lekiem grupy porównywano w każdym punkcie czasowym z grupą otrzymującą nośnik, stosując test t-Dumieta i poziom istotności < 0,02. Biodostępność można określić za pomocą obliczenia stosunku najmniejszej dawki skutecznej przy podawaniu doustnym i podskórnym.
Sposób według wynalazku jest zilustrowany następującymi przykładami.
Przykład I. 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karba moilochroman (a) Chlorowodorek 3-izopropaloamioo-5-metoksychromaou g (0,089 mola) 5-metoksy-3-chromaooou poddano redukcyjnemu animowaniu za pomocą 6,4 g (0,1l2 mola) izopropaloamina, stosując znaną metodę, opisano przez Clintona F. Lane w Synthesis, 1975, tom 46, str. 135.
Otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 255°C.
(b) 3-(N-izopropalo)-N-n-propaloammo)-5-metoksachromao
Mieszaninę 14 g (0,06 mola) produktu z punktu (a), 15 g (0,08 mola) 1-jodopropanu, K2CO3 i 250 ml ac-et()niIryhι mieszano w ciągu 4 dni w temperaturze wrzenia. Po oczyszczeniu chromatograficznym izolowano pożądany produkt w postaci bezbarwnego oleju. Widmo masowe (GC-MS, jonizacja chemiczna): M + 1 = 264 (100%).
(c) 3-(NjizopropylOjNjO-propaloamino)-5jhydroksy^h]romao g (0,038 mol3) produkm z pknkzu (Ιή demetylowano w reakcp z ΒΒΓ3 w chlorku metylenu. Widmo masowe (GC-MS, jonizacja chemiczna): M + 1 = 250 (100%).
(d) 3-(N-izopropalo-Njnjpuopyloaminot-5-Irifluorometanosplfonalooksychromao
Do ochłodzonego do temperatury -30°C roztworu 10 g (0,04 mola) produktu z punktu (c) w chlorku metylenu dodano 6 g (0,076 mola) pirydyny i 14 g (0,05 mola) bezwodnika kwasu trifluorometanosuffonowego. Roztwór mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze - 20°C, po czym pozostawiono do osiągnięcia pokojowej temperatury, przemyto wodnym roztworem NaHCO3, suszono nad Na2SO4 i odparowano do sucha. Pozostały oleisty produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 1:9 octanu etylu i heksanu. Widmo masowe (GC-MS, jonizacja chemiczna): M + 1 = 382 (100%).
(e) 3-(Njizopπ)palo-Njnjpropaloamiootj5-(N-izopropylo)karbamoilochroIwan
Mieszaninę 3 g (0,08 mola) produktu z punktu (d), 150 mg 1,3jbis(difenalofOj sfinojpropanu, 75 mg octanu palladu (II) i 5 ml izopropyloaminy w 30 ml DMF umieszczono w szklanym aparacie Parra. Do mieszaniny dodano CO pod ciśnieniem 2 -102 kPa i całość wstrząsano w ciągu 4 godzin w temperaturze 60°C. Po przerobie i chromatograficznym oczyszczeniu otrzymano pożądany związek jako wolną zasadę w postaci białego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 124°C.
Przykład II. (R)-3j(N-izopuopalo-N-n-puopaloaminot-5-(N-izopuopylot karbamoilochroman (I) (sposób A).
(a) Chlorowodorek 3-ammOj5-metoksachromanu (II)
171 013
3-aminc-5-metcksychroman syntetyzowano znanymi metodami (Acta Pharm. Suec., 24, 169 - 182, 1987). Temperatura topnienia 237 - 238°C.
(b) (R)-3-amlnc-5-metcksyhhrcmanι (HI)
Roztwór 1,0 g (5,5 mmoli) 3-ammo-5-metcksyc^h^r^rmanu (zasady) i 1,0 g (6,6 mmoli) kwasu L-(+)-winowego w 20 ml wody ogrzano do temperatury 70°C i klarowny roztwór pozostawiono do krystalizacji przez noc w pokojowej temperaturze. Wytrącony osad odsączono i otrzymano 0,7 g winianu izomeru (R) o czystości optycznej 99%. Sól tę zanalizowano, ekstrahowano chlorkiem metylenu, ekstrakt suszono nad Na2SOą i odparowano.
Otrzymano 0,35 g (35%) tytułowego związku w postaci wolnej zasady.
[«]d25 = -20,8° (c = 0,83, chlorek metylenu).
(c) (R)-3-(N-izcpocpylcamlnc)-5-metcksyhhocman (V)
1,0 g (6 mmoli) (R)-3-amlnc-5-metΏksychrcmanu i 2,5 g (40 mmoli) acetonu zmieszano z 820 ml metanolu, 0,4 g (6,6 mmoli) kwasu octowego i 1,2 g (19 mmoli) NaCNBH3, po czym pH doprowadzono do 6,0 kwasem octowym i mieszano w ciągu 3 dni w pokojowej temperaturze. Mieszaninę zatężono, pozostałość zanalizowano i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszono nad Na 2SO 4, odparowano i otrzymaną zasadę tytułowego związku przekształcono w 1,1 g (83%) chlorowodorku. Temperatura topnienia 289°C (z rozkładem); [ajD25 = -29° (c = 0,015, metanol).
(d) (R)-3-(N-izcprcpylc-N-n-prcpy]oamlno)-5-metcksychroman
Do roztworu 17,5 g (0,070 mola) (R)-3-(N-locprcpylcamino)-5-metoksychromanu w 180 ml dimetyloformamidu (DMF) dodano 21,8 g (0,18 mola) K2CO3 i 53,8 g (0,32 mola) 1-jodo propanu. Całość mieszano w ciągu 5 dni w temperaturze 50°C, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym i 1M roztworze NH 3, fazy rozdzielono i wodną przemyto jednokrotnie eterem. Połączone roztwory eterowe suszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą, żółtą pozostałość rozpuszczono w bezwodnym eterze i otrzymano 15,7 g (66%) chlorowodorku tytułowego związku drogą powolnego dodawania roztworu HCl w eterze w temperaturze 0°C. Temperatura topnienia (chlorowodorek) 108 - 120°C; [ajD25 (zasada) = -95,5° (c = 0,1, metanol).
(e) (R^-hydroksy-S-CN-izopropyło-N-n-propyloaminojchroman
Do ochłodzonej do temperatury -60°C mieszaniny 15,5 g (52 mmoli) chlorowodorku (R)-3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-metoksychromanu i 100 ml chlorku metylenu dodano powoli pod azotem 27,2 g (110 mmoli) roztworu BBr3 w 50 ml chlorku metylenu. Temperaturę podwyższono do 0°C i mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze w ciągu 12 godzin, po czym wlano powoli do mieszanego nasyconego roztworu NaHCO 3. Warstwy rozdzielono i wodną przemyto jednokrotnie chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik.
Otrzymano tytułowy związek z wydajnością 98%. [«]d (zasada) = -83,0°C (c = 0,1 metanol); temperatura topnienia (chlorowodorek) 215 - 222°C (z rozkładem).
(f) (R)-(N-ioopropylo-N-n-propylcamlno)-5-trifluorometanosulfcnylooksychroman (VI)
Do roztworu 13 g (52 mmoli) (R)-5-hydrcksy-3-(N-lzoprcpylc-N-n-propylcamino)chromanu w 100 ml chlorku metylenu dodano pod azotem 8,2 g (68 mmoli) 2,4,6kolidyny. Mieszaninę oziębiono do temperatury -60°C i dodano powoli w ciągu jednej godziny 17,7 g (62 mmole) bezwodnika trifluorcmetancsulfcnowego. Temperaturę podwyższono do 0°C i reakcję zatrzymano nasyconym roztworem Na2CO,3. Warstwy rozdzielono, pH warstwy wodnej doprowadzono 2M roztworem amoniaku do 8 i ekstrahowano jednokrotnie chlorkiem metylenu. Rozpuszczalnik odparowano i brązową oleistą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu. Otrzymano 15 g (76%) pochodnej trlflucromet:anr)sulfonianowej. [α= -77,9° (c = 0,1, MeOH).
(g) (R)-3j(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-jzopropyl0)karbamollochroman (I)
171 013
Do roztworu 5,2 g (14 mmoli) (R)-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-trifluorometanosulfonylooksychromanu w 30 ml DMF dodano 10 ml izopropyloaminy, zawartość ewakuowano z reaktora i przepuszczono CO. Takie postępowanie powtórzono dwukrotnie, po czym dodano 90 mg octanu palladu (II) i 144 mg l,3-bis(difenylofosfino)propanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu l0 godzin w temperaturze 65°C, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciemnobrązową pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym i lM roztworze amoniaku, warstwy rozdzielono i wodną ekstrahowano jednokrotnie eterem. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad MgSOą i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystaliczną, żółtą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 10:1 chlorku metylenu i octanu etylu. Po rekrystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu otrzymano 15 g (33%) ccysteeg amidu, (R))3-(N-iiopropyloamino-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu. [a]o21 = -87° (c = 0,1, MeOH); temperatura tρpoienjn 94 - 95,4°C.
Przykład III. (R)-3-3N-izopropyloaminP(N-n-propyloamioo)(5(3N-izopr opylo) karbamojłochzρman (I) (sposób B) (a) (R)(3-(N-izopropylρamino)-5(metpksychromao (V)
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 50 g (0,28 mola) 5-meroksy-3(cerO( manonu, opisanego w europejskim opisie patentowym nr 0 222 996, w 300 ml metanolu dodano 70 ml (nadmiar) izppropyktaminy. Wartość pH doprowadzono do 6 dodatkiem kwasu octowego, po czym porcjami podczas jednej godziny dodano 12 g (0,19 mola) NaCNBHb, utrzymując pH na poziomie 6. Łaźnię lodową usunięto i całość mieszano przez noc w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w eterze i 1M roztworze NH3. Warstwy rozdzielono i aminę w warstwie eterowej ekstrahowano 1M kwasem solnym i 1M roztworem amoniaku. Po wysuszeniu na MgSO4 i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 54 g (87%) bezbarwnego, krystalicznego produktu. Temperatura topoieoin 255 - 256°C (chlorowodorek rncemicynego produktu).
g 30,224 mola) rncemiczoego 3-(N-izopropyktamioo)-5-meroksychr(-mnou (IV) zmieszano z równomolową ilością (98,6 g, 0,244 mola) kwasu (+)(di(1,4-toluoilo-D-winowego i rozpuszczano we wrzącej mieszaninie 170 etanolu i 70 ml acetonu. Krystalizacja soli rozpoczęła się z gorącej mieszaniny rozpuszczalników, ale odsączono osad dopiero po ochłodzeniu do pokojowej (20°C) temperatury. Sól rekzyaralioownoo dziewięć razy z mieszaniny 1:5 etanolu i acetonu i otrzymano 54 g (35%) czystej dinstereoizomeryczoej soli. Wolny eonncjomer w postaci zasady (R)-3((N-izopropyloamioo)-5-metokaycezomanu otrzymano drogą ekstrakcji soli eterem z 1M roztworu KOH. Wydajność 17,5 g (32%). [«]d2i = -32° (c = 0,1, MeOH); temperatura topnienia 285 - 286°C (chlorowodorek).
(b) (R)-3-3N-izopropylO(N(n(propylpnmioo)-5(metoksychrpmao
Tytułowy zwi;ązek syntetyzowano w taki sam sposób, jaki opisano w przykładzie
I (b) i otrzymano taką samą ilość produktu, o takich samych właściwościach fizycznych, jakie podano w przykładzie II (d).
(c) (R)-5(hydrokay-3-(N-izoprppylo-N-n-propyloamino)chromaOl
Tytułowy związek syntetyzowano w taki sam sposób, jaki opisano w przykładzie
II (e). Otrzymano taką samą ilość produktu, o takich samych właściwościach fizycznych, jakie podano w przykładzie II (e).
(u) (R)(3-(N(jzopropyl--N(n(pzopyloamjno)(5-trifluoromeranosυll-nylookaychroman (VI). Tytułowy związek syntetyzowano w taki sam sposób, jaki opisano w przykładzie II (f). Otrzymano taką samą ilość produktu, o takich samych właściwościach fizycznych, jakie podano w przykładzie II (f).
(e) (R)-3-(3-N(izopropylo-N-o-propsloaminα)-5-(N-izopropylotkarbamoilochroman (I)
Tytułowy związek syntetyzowano w taki sam, sposób jaki opisano w przykładzie II (g). Otrzymano taką samą ilość produktu, o takich samych właściwościach fizycznych, jakie podano w przykładzie II (g).
171 013
Przykład IV. (a) (R)i3-(Niizopropylo-N-n-propyloamino)-5-metoksykarbonylochroman
4,0 g (10,5 mmoli) (R)- 3-(N-izopropylO’N-n-propyloamlo.o)-5-trifluoromer tanosultonylooksychromanu, 2,3 g (23,1 mmoli) metyloaminy i 18 ml mieszaniny 6:2 DMF/MeOH zmieszano w trójszyjnej kolbie okrągłodennej. Zawartość kolby ewakuowano i przepuszczano tlenek węgla. Operację te powtórzono dwa razy, po czym dodano 0,11 g l,3-bis(difenylofosfmo)propanu i 0,07 g octanu palladu (II). Całość mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 70°C, a następnie rozcieńczono eterem etylowym, przemyto 2M roztworem amoniaku i suszono nad MgSOą. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i brązową oleistą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 10:1 chlorku metylenu i octanu etylu.
Otrzymano 2,5 g (82%) tytułowego związku. [ćx]d21 = 131,6° (0,1M, MeOH); widmo masowe (GC-MS, 70eV): 291 (M+), 262 (100%).
(b) (R)-3-(N-izopropyk)-N-n-propy]oamino)-5-N-izopΓOpylo)karbamoilochroman (I)
Do roztworu 0,46 g (1,6 mmola) (R)-3-N-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5metoksykarbonylochromanu w 10 ml MeOH dodano 0,06 g (1,6 mmola) NaOH w 3 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 3,5 godzin w temperaturze wrzenia, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i następnie odparowano w celu azeotropowego usunięcia wody. Operację tę powtórzono dwukrotnie. Pozostałość rozpuszczono w 5 ml SOCl2 i ogrzewano w ciągu jednej godziny w temperaturze wrzenia. Nadmiar SOCl2 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu, suszono nad sitami molekularnymi 3 nanometry i dodano 4 ml izopropyloaminy. Całość mieszano w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze (21°C), po czym rozcieńczono eterem etylowym, przemyto 2M roztworem NH3 i suszono nad MgSOą. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i żółtą oleistą pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu i octanem etylu (5:2).
Otrzymano 0,46 g (88%) czystego tytułowego związku. [«]d2' = -90,4° (0,1, MeOH); temperatura topnienia 93 - 94°C.
D-paOam-pt Wydawnictw UP RP. Pakład 90 egz Cena 4,00 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania anweno 3-(N -izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu o wzorze I wzór I jako racematu lub R-enancjomeru, w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnych w farmacji soli, znamienny tym, że związek o wzorze VI wzór VI w którym Y oznacza grupę odchodząca, taką jak grupa arifluNrometanNsulfopiapu lub halogenku, poddaje się katalitycznej reakcji w obecności metalu przejściowego o wartościowości O, takiego jak Pd lub Ni, z tlenkiem węgla, a następnie aminuje się związek o wzorze VII wzór VII w którym Z oznacza atom chlorowca, izoprNpyloamipą i otrzymany związek o wzorze I ewentualnie przekształca się w sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 3-(P-izopoopylo-P-n-propyloamipo)5-trifluooometanosulί---yloksychroman aminuje się izopoNpyloaminą i otrzymany w postaci zasady racemiczny 3-(izoprNpylo-N-n-propyloamino)-5-(P-izopropylo)kai‘bamoilochroman ewentualnie przekształca się w dopuszczalną w farmacji sól.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że (R)-3-(P-izopropylo-P-n-poopyloamipo)-5-tr·ifluorNmetanosu^Όnyloksychroman aminuje się izopropyloaminą i otrzymany w postaci zasady (R)-3-(P-izopropylo-P-n-propyloamiPo)-5-(P-izopoNpylo)kaobamoilochroman ewentualnie przekształca się w dopuszczalną w farmacji sól.
    171 013
  4. 4. Sposóbpytóbiwaiua n(M'ego3-(N-mpropykpN-n-prcN7ykpm4no)-5mN-izopropylo)karbamoilochromanu o wzorze I wzór I jako racematu lub R-enancjomeru, w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnych w farmacji soli, znamienny tym, że związek o wzorze VI wzór VI w którym Y oznacza grupę odchodzącą, taką jak grupa trifluorometaoosulfonianu lub halogenku, poddaje się katalitycznej reakcji w obecności metalu przejściowego o wartościowości O, takim jak Pd lub Ni, z tlenkiem węgla i alkoholem o wzorze RpOH, w którym Rp oznacza grupę C1-.alkilową, a następnie aminuje się związek o wzorze VII wzór VII w którym Z oznacza grupę OH lub grupę o wzorze ORp, w którym Rp ma wyżej podane znaczenie, izopropyloaminą i otrzymany związek o wzorze I ewentualnie przekształca się w sól.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że 3-(N-izopropalo-N-n-propyloamioo)5-trifl·uorometaIOOSulfonyloksychromao aminuje się izopropyloam^ą i otrzymany w postaci zasady racemiczny 3-(N-izopropylo-N-n-propak)amino)-5-(N-izopropalo)karbamoilochroman ewentualnie przekształca się w dopuszczalną w farmacji sól.
  6. 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że (R)-3-(N-izopropylo-NT-n-propyloamino)-5-trifluoromeIanosulfooalochromao aminuje się izopropyloaminą i otrzymany w postaci zasady (R)-3-(N-izopropalo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropalo)karbamoilochroman ewentualnie przekształca się w dopuszczalną w farmacji sól.
PL92303101A 1991-10-08 1992-10-08 Sposób wytwarzania nowego 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu PL PL PL PL PL PL171013B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9102905A SE9102905D0 (sv) 1991-10-08 1991-10-08 A new therapeutically active compound and a process for its preparation
SE9202000A SE9202000D0 (sv) 1992-06-29 1992-06-29 A new therapeutically active compound
PCT/SE1992/000708 WO1993007135A1 (en) 1991-10-08 1992-10-08 3-(n-isopropyl-n-n-propylamino)-5-(n-isopropyl)carbamoylchroman

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL171013B1 true PL171013B1 (pl) 1997-02-28

Family

ID=26661197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92303101A PL171013B1 (pl) 1991-10-08 1992-10-08 Sposób wytwarzania nowego 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu PL PL PL PL PL

Country Status (32)

Country Link
EP (3) EP0703229A3 (pl)
JP (1) JPH07500320A (pl)
CN (2) CN1072411A (pl)
AP (1) AP338A (pl)
AT (1) ATE139774T1 (pl)
AU (1) AU667687B2 (pl)
BG (1) BG98684A (pl)
CA (1) CA2118708A1 (pl)
CY (1) CY1992A (pl)
CZ (1) CZ51094A3 (pl)
DE (1) DE69211857T2 (pl)
DK (1) DK0607274T3 (pl)
EE (1) EE02981B1 (pl)
ES (1) ES2089571T3 (pl)
FI (1) FI941616A (pl)
GR (1) GR3020608T3 (pl)
HK (1) HK55997A (pl)
HR (1) HRP920935A2 (pl)
HU (1) HUT68834A (pl)
IL (1) IL103373A0 (pl)
IS (2) IS1644B (pl)
MA (1) MA22674A1 (pl)
MX (1) MX9205744A (pl)
MY (1) MY131174A (pl)
NO (1) NO941256L (pl)
NZ (2) NZ270595A (pl)
PL (1) PL171013B1 (pl)
SI (1) SI9200249A (pl)
SK (1) SK36194A3 (pl)
TN (1) TNSN92088A1 (pl)
WO (1) WO1993007135A1 (pl)
YU (1) YU90492A (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
CA2345079C (en) * 1998-09-23 2011-06-21 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
US6235938B1 (en) * 1999-06-10 2001-05-22 Yale University Transition metal-catalyzed process for preparing N-aryl amine compounds
KR20190065246A (ko) 2016-07-29 2019-06-11 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 화합물 및 조성물 및 이들의 용도
SG11202000669VA (en) 2017-08-02 2020-02-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc Isochroman compounds and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3679378D1 (de) * 1985-09-03 1991-06-27 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrane und benzothiopyrane.
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
JPH021429A (ja) * 1988-06-09 1990-01-05 Toray Ind Inc 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造方法
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993007135A1 (en) 1993-04-15
TNSN92088A1 (fr) 1993-06-08
HRP920935A2 (en) 1995-08-31
ES2089571T3 (es) 1996-10-01
ATE139774T1 (de) 1996-07-15
EP0607274B1 (en) 1996-06-26
HUT68834A (en) 1995-08-28
DE69211857D1 (de) 1996-08-01
HK55997A (en) 1997-05-09
MX9205744A (es) 1993-04-01
EE02981B1 (et) 1997-04-15
FI941616A0 (fi) 1994-04-08
NO941256D0 (no) 1994-04-07
AP9200434A0 (en) 1992-10-31
JPH07500320A (ja) 1995-01-12
AU2768492A (en) 1993-05-03
IS3929A (is) 1993-04-09
IL103373A0 (en) 1993-03-15
CY1992A (en) 1997-09-05
IS1644B (is) 1997-03-25
AU667687B2 (en) 1996-04-04
BG98684A (en) 1995-05-31
EP0703229A3 (en) 1996-06-26
SK36194A3 (en) 1994-12-07
EP0703229A2 (en) 1996-03-27
NZ244618A (en) 1996-10-28
CZ51094A3 (en) 1994-11-16
EP0538222A1 (en) 1993-04-21
CN1146992A (zh) 1997-04-09
NO941256L (no) 1994-04-07
MA22674A1 (fr) 1993-07-01
CA2118708A1 (en) 1993-04-15
NZ270595A (en) 1996-10-28
MY131174A (en) 2007-07-31
CN1072411A (zh) 1993-05-26
HU9400993D0 (en) 1994-08-29
EP0607274A1 (en) 1994-07-27
SI9200249A (en) 1993-06-30
FI941616A (fi) 1994-04-08
DK0607274T3 (da) 1996-11-04
IS4310A (is) 1993-04-09
YU90492A (sh) 1995-12-04
GR3020608T3 (en) 1996-10-31
AP338A (en) 1994-04-26
DE69211857T2 (de) 1996-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5650524A (en) Process for preparing (R)-3-amino-5-methoxychroman
JP2879972B2 (ja) 新規なクロマンおよびチオクロマン誘導体
KR100341950B1 (ko) 뇌세포보호제
SK278553B6 (en) Azaheterocyclymethyl-chromates, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing same
EP1096926B1 (en) Methods and compounds for treating depression
SK280731B6 (sk) 8-substituované 2-aminotetralíny, spôsob ich výrob
PL171013B1 (pl) Sposób wytwarzania nowego 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu PL PL PL PL PL
JPS6168473A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
US5616610A (en) (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
EP1790337A2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders