SK280731B6 - 8-substituované 2-aminotetralíny, spôsob ich výrob - Google Patents

8-substituované 2-aminotetralíny, spôsob ich výrob Download PDF

Info

Publication number
SK280731B6
SK280731B6 SK2560-90A SK256090A SK280731B6 SK 280731 B6 SK280731 B6 SK 280731B6 SK 256090 A SK256090 A SK 256090A SK 280731 B6 SK280731 B6 SK 280731B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
SK2560-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK256090A3 (en
Inventor
Nils-Enrik And�N
H��K Berit Christina Elisabet Backlund
Anna Lena Maria Bj�Rk
Uli Alf Hacksell
Sven-Erik Hillver
Ye Liu
Eva Charlotta Mellin
Eva Marie Persson
Karl Jerk Vallgarda
Hong Yu
Original Assignee
Aktiebolaget Astra
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aktiebolaget Astra filed Critical Aktiebolaget Astra
Publication of SK256090A3 publication Critical patent/SK256090A3/sk
Publication of SK280731B6 publication Critical patent/SK280731B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Purification Treatments By Anaerobic Or Anaerobic And Aerobic Bacteria Or Animals (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka 8-karbonylaryl-substituovaných 2-aminotetralínov, ich enantiomérov a ich solí, spôsobu výroby týchto zlúčenín a ich použitia v terapii. Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny.
Vynález poskytuje zlúčeniny na terapeutické použitie, najmä zlúčeniny, ktoré majú terapeutický účinok na centrálny nervový systém (CNS). Ďalej sa tento vynález týka zlúčenín, ktoré majú selektívny účinok na 5-hydroxytryptaminové receptory u cicavcov vrátane človeka.
Doterajší stav techniky
V európskom patente č. 41 488, v európskom patente č. 270 947 a v európskom patente č. 272 534 sú uvedené terapeuticky vhodné deriváty tetralínu, ktoré majú účinok na 5-hydroxyamínové neuróny.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín, ktoré majú vysokú afinitu k 5-hydroxytrypamínovým receptorom v centrálnom nervovom systéme za rovnaký čas, keď pôsobia ako agonisty, najmä agonisty alebo antagonisty na serotínové receptory.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu, rovnako ako ich enantioméry a ich soli, sú vhodné na terapeutické ošetrenie stavov a chorôb sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom, ako sú depresie, stavy úzkosti, nechutenstvo, senilná demencia, Alzheimerova choroba, migréna a termoregulačné a sexuálne poruchy. Ďalej sa tento vynález týka použitia zlúčenín, enantiomérov a solí týchto zlúčenín na potláčanie bolesti a upokojenie kardiovaskulárneho systému.
Vynález poskytuje deriváty 8-substituovaných 2-aminotetralínov všeobecného vzorca (I)
kde
R znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu s podmienkou, že C i-mety lovy substituent má cis-konfiguráciu, Z znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu,
Q znamená skupinu vzorca COR1 alebo päťčlennú alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo dva heteroatómy zvolené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry aje buď (i) prípadne substituovaná jedným alebo väčším počtom substituentov nezávisle zvolených z atómu halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (ii) kondenzovaná na 2 susediacich atómoch uhlíka k arylovému kruhu, pričom arylový kruh je pripadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov nezávisle zvolených z atómu halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický kruh, ktorý prí-
padne obsahuje heteroatómy zvolené z atómu kyslíka a atómu síry a je buď (i) prípadne substituovaný substituentmi nezávisle zvolenými z atómu halogénu, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (ii) kondenzovaný na 2 susediacich atómoch uhlíka k benzénovému kruhu, pričom benzénový kruh je prípadne substituovaný substitucntami nezávisle zvolenými z atómu halogénu, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca -(Cl ťJa-R4, -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4, -CH2-C=C-(CH2)b-R4, —Q alebo (ČHJt.-R4 kde a znamená 1 až 5, b znamená 0, 1 alebo 2, c znamená 1, 2, 3 alebo 4, d znamená 2 alebo 3,
X znamená atóm kyslíka, síry alebo skupinu vzorca NR5, kde
R5 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, pripadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, totylsulfonylovou skupinou, benzylsulfonylovou skupinou, formylovou skupinou, karbamoylovou skupinou alebo sulfamoylovou skupinou,
R4 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómmi uhlíka, kyanoskupinu alebo skupinu vzorca -OR6, -COOR7, -CONR8R9, -SO2NR8R9, -SOmRln, -NRR12,
kde c, d a X majú uvedený význam,
A znamená atóm vodíka, alkylsulfonylovú skupinu, fenylsulfonylovú skupinu, totylsulfonylovú skupinu, benzylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu,
R6 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, acylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu,
R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu,
R8 a R9, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú jednotlivo atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu,
R10 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu a arylový zvyšok je prípadne substituovaný atómom halogénu, kyanoskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, m znamená 0, 1 alebo 2,
R11 a R12, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú jednotlivo atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu
SK 280731 Β6 alebo aralkylovú skupinu a arylový zvyšok je prípadne substituovaný atómom halogénu, kyanoskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo
R” a R12 spolu s atómom dusíka tvoria kruh vzorcov
kde n znamená 1 alebo 2,
R2 a R3 spolu s atómom dusíka tvoria kruh vzorca /(CKJc
-ir ''NcKj)/' kde c a d majú uvedený význam a
Y znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca
NR5 alebo CH(CH2)e-NHR5, kde
R5 má uvedený význam, e znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4 a ich enantioméry a fyziologicky prijateľné soli, s podmienkou, že Q nemôže byť nesubstituovaná 2-pyrolylová skupina, 2-oxazolylová skupina, 5-oxazolylová skupina alebo 2-imidazolylová skupina.
Alkylová skupina vo všeobecnom vzorci predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, napríklad metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, terc-butylovú, n-pentylovú, izopentylovú, n-hexylovú, izohexylovú, n-heptylovú, izoheptylovú, n-oktylovú a izooktylovú skupinu. Výhodné alkylové skupiny sú alkylové skupiny, ktoré obsahujú 1 až 5 atómov uhlíka.
Alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje priamu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka. Ide napríklad o metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, izobutylovú, terc-butylovú, n-pentylovú, izopentylovú, terc-pentylovú, cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, metylcyklopropylovú, etylcyklopropylovú a metylcyklobutylovú skupinu. Také výhodné alkylové skupiny sú alkylové sú alkylové skupiny, ktoré obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka.
Nižšia alkylová skupina vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a napríklad ide o metylovú, etylovú, n-propylovú alebo n
-butylovú skupinu, pričom výhodná je skupina etylová alebo n-propylová.
Cykloalkylová skupina vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje cyklický reťazec z atómov uhlíka s 5 až 8 atómami uhlíka. Ide napríklad o cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú a cyklooktylovú skupinu.
Alkenylovú skupina vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje priamy alebo rozvetvený reťazec tvorený atómami uhlíka, ktorý má 2 až 12 atómov uhlíka a obsahuje jednu alebo dve dvojité väzby. Napríklad ide o alylovú, propenylovú, izopropenylovú, butenylovú, izobutenylovú, pentenylovú, izopentenylovú, hexanylovú, izohexanylovú, heptanylovú, izoheptanylovú, oktanylovú a izooktanylovú skupinu. Výhodné alkenylové skupiny obsahujú 2 až 4 atómy uhlíka a jednu dvojitú väzbu.
Alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s 2 až 6 atómami uhlíka a obsahuje jednu alebo dve dvojité väzby. Napríklad ide o alylovú, propenylovú, izopropenylovú, butenylovú, izobutenylovú, pentenylovú a izopentenylovú skupinu. Výhodné alkenylové skupiny obsahujú 2 až 4 atómy uhlíka, rovnako ako jednu dvojitú väzbu.
Alkoxyskupina vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s 1 až 12 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka, kde uhlíkový reťazec je viazaný cez atóm kyslíka. Napríklad ide o metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, pentoxyskupinu, izopentoxyskupinu, hexoxyskupinu, izohexoxyskupinu, heptoxyskupinu, izoheptoxyskupinu, oktoxyskupinu a izooktoxyskupinu.
Nižšia alkoxyskupina vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje priamu alkoxyskupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka. Napríklad ide o metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu alebo butoxyskupinu, pričom výhodná je metoxyskupina a etoxyskupina.
Päťčlenná alebo šesťčlenná arylová skupina, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo dva heteroatómy, zvolené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry a je buď (i) prípadne substituovaná jedným alebo väčším počtom substituentov nezávisle zvolených z atómu halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (ii) kondenzovaná na 2 susediacich atómoch uhlíka k arylovému kruhu, pričom arylový kruh je prípadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov nezávisle zvolených z atómu halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje heteroatómy zvolené z atómu kyslíka a atómu síry a je buď (i) prípadne substituovaný substituentami nezávisle zvolenými z atómu halogénu, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (ii) kondenzovaný na 2 susediacich atómoch uhlíka k benzénovému kruhu, pričom benzénový kruh je prípadne substituovaný substituentami nezávisle zvolenými z atómu halogénu, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.
SK 280731 Β6
Acylová skupina vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje fenylovú skupinu alebo priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré sú viazané na karbonylovú skupinu. Napríklad ide o benzoylovú, acetylovú, etylkarbonylovú, propylkarbonylovú, izopropylkarbonylovú, butylkarbonylovú a izobutylkarbonylovú skupinu.
Arylová skupina vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje aromatický zvyšok, ktorý obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka. Napríklad ide o fenylovú, naftylovú a bifenylovú skupinu.
Aralkylovú skupina vo všeobecnom vzorci (1) predstavuje arylový zvyšok so 7 až 14 atómami uhlíka viazaný na alkylénový reťazec. Výhodne aralkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka v alifatickom reťazci a 6 až 12 atómov uhlíka v aromatickom kruhu. Napríklad ide o benzylovú, fenetylovú a fenylpropylovú skupinu alebo naftylmetyl.
Alkoxykarbonylová skupina vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje skupinu vzorca
-C-0 alkyl ,
J kde alkyl má uvedený význam.
Výhodné alkoxykarbonylové skupiny obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovom reťazci. Napríklad ide o metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, propoxykarbonylovú, izopropoxykarbonylovú, butoxykarbonylovú a izobutoxykarbonylovú skupinu.
Atóm halogénu vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, pričom výhodný je atóm fluóru, chlóru a brómu. Mimoriadne výhodný je atóm fluóru.
Príkladom vhodných päťčlenných alebo šesťčlenných aromatických kruhov, ktoré obsahujú atómy vybrané z uhlíka, kyslíka a síry, sú fenylová, tienylová a furanylová skupina. Príkladom vhodných päťčlenných alebo šesťčlenných aromatických kruhov s obsahom atómu uhlíka, kyslíka alebo síry, ktoré sú kondenzované na dvoch susedných atómoch uhlíka, je benzofurán.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú jeden alebo dva asymetrické atómy uhlíka. Pokiaľ R znamená atóm vodíka, zlúčenina má asymetrický atóm vodíka susediaci s atómom dusíka, to znamená C.2. Ak R znamená metylovú skupinu, zlúčeniny majú asymetrický atóm uhlíka susediaci s atómom dusíka a asymetrický atóm uhlíka susediaci s metylovou skupinou, to znamená C] a C2. Tak zlúčeniny existujú ako dva alebo štyri stereoizoméry, t. j. enantioméry a/alebo diastereoméry. Tak čisté enantioméry, ako aj racemické zmesi patria do rozsahu tohto vynálezu. Terapeutické vlastnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu byť vo väčšej alebo menšej miere dôsledkom toho, že sa vyskytujú ako racemát alebo ako enantioméry.
Zistilo sa, že Ci-metylované deriváty všeobecného vzorca (f), v ktorých je metylový substituent v cis-konfigurácii k 2-aminosubstituentu na C2, sú účinné antagonisty 5-hydroxytryptaminových receptorov. Výhodné zlúčeniny majú lS,2R-konfiguráciu.
Tak organické, ako aj anorganické kyseliny sa môžu používať na prípravu netoxických fyziologicky prijateľných adičných solí zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami. Ilustratívne príklady kyselín sú kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina oxálová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina etándisulfónová, kyselina sulfámová, kyselina jantárová, kyselina cyklohexylsulfámová, kyselina fumárová, kyselina maleínová a kyselina benzoová. Tieto soli sa ľahko pripravujú metódami, ktoré sú v odbore známe.
Výhodné sú tie zlúčeniny, v ktorých Q znamená fenylovú, fluórfenylovú, tienylovú alebo fúranylovú skupinu, alebo skupinu vzorca COR1, kde R1 predstavuje metylovú, etylovú, propylovú, butylovú alebo pentylovú skupinu, cyklopropylovú, metyleyklopropylovú alebo metylcyklobutylovú skupinu, R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R predstavuje atóm vodíka.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť jednou z ďalej opísaných metód, ktoré tvoria ďalší znak vynálezu.
A. Zlúčenina všeobecného vzorca (II)
v ktorej
X znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je zvyšok trifluórmetylsulfonátu (Tí), fosfonátu alebo halogenidu, napríklad atóm brómu alebo jódu a
R, R2 a R3 majú uvedený význam, sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (IA) substitúciou skupiny X karboxylovou skupinou COR1.
Zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (IA) podľa ďalej uvedeného katalytického cyklu. Kovom (M) by mal byť prechodný kov M° s nulovým mocenstvom, ako je paládium alebo nikel, so schopnosťou podrobiť sa oxidačnej adícii na aryl-X-väzbách, napríklad väzbách aryl-halogén. M° sa môže tvoriť in situ z M11 pôsobením oxidu uhoľnatého vzorca CO. M1 by mal byť kov, ako sú cín, horčík, zinok, zirkón, bór, hliník alebo lítium, ktorý' sa môže podrobiť transmetalácii s pôvodne vytvoreným karbonylovaným δ-aryl-kov-X-komplexom (napríklad δ-aryl-kovohalogenidový komplex).
Ďalšími reagenciami je oxid uhoľnatý a amín, ako je trietylamín, v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako sú dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO), acetón, acetonitril a podobne. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote medzi +40 až +120 °C pri tlaku 100 a 500 kPa. Nakoniec môže byť potrebné uskutočniť katalytickú hydrogenáciu (napríklad s použitím vodíka a paládia na uhli), aby sa získala požadovaná skupina R1, napríklad prevedením alkínov alebo alkénov na alkány.
SK 280731 Β6
B. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IA) sa tiež môžu tvoriť obráteným postupom:
Uskutočni sa reakcia, ako katalytický cyklus s použitím prechodného kovu M° s nulovým mocenstvom, ako je paládium alebo nikel, so schopnosťou podrobiť sa oxidačnej adícii na zlúčeninu vzorca R’-X, v ktorej R1 má význam, ako je uvedený pod všeobecným vzorcom (IA), a X predstavuje odštiepiteľnú skupinu, ako je zvyšok halogenidu, pôsobí sa oxidom uhoľnatým, a potom sa uskutoční adícia zlúčeniny všeobecného vzorca (III).
Zlúčenina všeobecného vzorca R'-CO-Mn-X, kde R1, M a X majú uvedený význam, sa tiež môže získať priamo zo zlúčeniny všeobecného vzorca R’-COCl, kde R1 má uvedený význam. Reakčné podmienky a reakčné činidlá sú rovnaké, ako sú opísané pri postupe A.
C. Zlúčenina všeobecného vzorca (II)
X znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je zvyšok trifluórmetylsulfonátu (Tf), fosfonátu alebo halogenidu, napríklad atóm brómu alebo jódu a
R, R2 a R3 majú uvedený význam, sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (IB) substitúciou skupiny X na päťčlenný alebo šesťčlenný arylový zvyšok (Ar), ktorý je pripadne substituovaný a ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy zvolené z dusíka, kyslíka alebo síry, alebo kondenzovaný na dvoch susedných atómoch uhlíka, na arylový kruh, ako je uvedený.
D. Konverguje sa zlúčenina všeobecného vzorca (V)
X znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je zvyšok trifluórmetánsulfonátu (Tf),
Z znamená atóm halogénu a
R, R2 a R3 majú uvedený význam, náhradou skupiny X za skupinu Q, ktorá znamená karboxyskupinu COR1 alebo uvedenú päťčlennú alebo šesťčlennú arylovú skupinu, pričom výroba sa uskutočňuje, ako je opísané v metódach A, B a C.
E. Konverguje sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
kde
R2 a R3 majú uvedený význam, náhradou nitrilovej skupiny za karboxyskupinu COR1 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IA). Reakcia sa uskutočňuje spracovaním s vhodným organokovovým činidlom, výhodne s organickou zlúčeninou lítia, alebo Grignardovym činidlom v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v nepolámom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad niektorý éter, napríklad dietyléter, tetrahydrofurán alebo benzén, a potom sa hydrolyzuje medziproduktový komplex za získania požadovanej zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu sa obvykle podávajú perorálne, rektálne alebo vo forme injekcií v podobe farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú účinnú látku buď ako voľnú zásadu, alebo farmaceutický prijateľnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou, napríklad hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, fosfát, sulfát, sulfamát, citrát, tartrát, oxalát a podobne, vo forme farmaceutický prijateľnej dávky. Dávkovou formou môže byť tuhý, polotuhý alebo kvapalný prostriedok. Účinná látka bežne tvorí 0,1 až 99 % hmotn. prostriedku, predovšetkým medzi 0,5 a 20 % hmotn. v prostriedkoch určených na injekcie a medzi 0,2 a 50 % hmotn. v prostriedkoch vhodných na perorálne podanie.
Pri príprave farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vo forme jednotkovej dávky na perorálne podanie, sa zvolená zlúčenina môže zmiešať s tuhou pomocnou látkou, napríklad laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi, ako sú zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, derivátmi celulózy, spojivom, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón, a látkou s klznými vlastnosťami, ako sú stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne, a potom sa zlisuje do tabliet. Ak sú požadované potiahnuté tablety, jadro, pripravené, ako je opísané, sa môže potiahnuť koncentrovaným roztokom cukru, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Podľa inej možnosti sa tablety môžu poťahovať polymérom, ktorý je známy odborníkom v odbore, rozpusteným v relatívne prchavom organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel. K týmto poťahom sa môže pridávať farbivo, aby sa ľahko rozlíšili tablety, ktoré obsahujú rôzne účinné zlúčeniny alebo rôzne množstvo účinných látok.
Pri príprave mäkkých želatínových kapsúl sa účinná látka môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsuly môžu obsahovať granuly účinnej látky, ktoré sú použité s niektorou z uvedených pomocných látok na tablety, napríklad s laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi (napríklad zemiakovým škrobom, kukuričným škrobom alebo amylopektinom), derivátmi celulózy alebo želatínou. Do tvrdých želatínových kapsúl sa tiež môžu plniť kvapaliny alebo polotuhé látky tvorené liečivou látkou.
Dávkové jednotky na rektálne použitie môžu byť roztoky alebo suspenzie alebo sa môžu pripravovať vo forme čapíkov s obsahom účinnej látky zmiešanej s neutrálnym tukovým základom, alebo želatínových rektálnych kapsúl s obsahom účinnej látky v zmesi s rastlinným olejom alebo parafínovým olejom.
Kvapalné prostriedky na perorálne podanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov, ktoré obsahujú asi 0,2 až 20 % hmotn. tu opísanej účinnej látky, pričom zvyšok tvorí cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Také kvapalné prostriedky môžu prípadne obsahovať farbivá, ochucovadlá, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahusťovadlo alebo iné pomocné látky, známe odborníkom v odbore.
Roztoky na parenterálne použitie vo forme injekcií sa môžu pripravovať ako vodné roztoky farmaceutický prijateľných solí účinnej zlúčeniny rozpustných vo vode, výhodne s koncentráciou od približne 0,5 do asi 10 % hmotn. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné prostriedky a/alebo pufre a obvykle sa môžu dodávať v ampulkách s rôznymi dávkovými jednotkami.
Vhodné denné dávky zlúčenín podľa tohto vynálezu na terapeutické ošetrovanie človeka su približne od 0,01 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri perorálnom podávaní a 0,001 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Spôsob výroby (±)-2-(dipropylamino)-8-[(trifluórmetylsulfonyl)oxy]tetralínu
K roztoku 7,0 g (24,8 mmol) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej v 20 ml dichlórmetánu sa pridá zmes 3,4 g (24,8 mmol) uhličitanu draselného a 3,06 g (12,4 mmol) 8-hydroxy-2-(dipropylamino)tetralínu v 300 ml dichlórmetánu a udržiava sa pri teplote -70 °C. Odstráni sa chladiaci kúpeľ a v miešaní sa pokračuje cez noc. Zmes sa extrahuje ľadovo chladným roztokom uhličitanu draselného vo vode, ktorý je nasýtený. Organická vrstva sa vysuší uhličitanom draselným, filtruje sa a odparí. Odparok sa čistí na stĺpci oxidu hlinitého s použitím éteru a petroléteru ako elučného činidla v pomere 1 : 8. Získa sa 5,01 g oleja, ktorý sa prevedie na hydrochlorid. Rekryštalizácia zo zmesi etanolu a éteru poskytne 5,01 g (97 %) čistého hydrochloridu 2-(dipropylamino)-8-[(trifluórmetylsulfonyl)oxy]tetralínu.
(+)-(R)-2-(Dipropylamino)-8-(trifluórmetylsulfonyloxy)tetralín a (-)-(S)-2-(dipropylamino)-8-(trifluórmetylsulfonyloxy)tetralín sa vyrobí podobne z príslušných enantiomérov 8-hydroxy-2-(dipropylamino)tetralínu. Zlúčeniny sa môžu získať vo vysokom výťažku a optickej čistote.
Príklad 2
Spôsob výroby hydrochloridu (±)-8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralínu
Zmes 455 mg (1,2 mmol) 2-(dipropylamino)-8-[(trifluórmetylsulfonyl)oxy]tetralínu, 257 mg (1,44 mmol) tetrametyletanánu, 158 mg (3,7 mmol) chloridu litneho, 61 ml (0,07 mmol) dichlór-[l,ľ-bis(difenylfosfino)ťerocén]paládia (II) [PdCl2(dppf)], 120 mg molekulového sita (4.10’10 m) a 10 ml dimetylformamidu sa mieša pod atmosférou oxidu uhoľnatého počas 14 hodín pri teplote 90 °C. Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa rozdelí medzi vodu a éter. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí sa za zníženého tlaku. Odparok sa čistí chromatografiou na o xide hlinitom naplnenom do kolóny za eluovania zmesou éteru a petroléteru v pomere 1 : 16. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Výsledný olej sa spracuje s éterovým chlorovodíkom a získa sa 158 ml (70 %) čistého hydrochloridu 8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralínu, ktorý sa dá rekryštalizovať z trichlórmetánu a dietyléteru. Jeho teplota topenia je 125 až 127 °C.
Príklad 3
Spôsob výroby hydrochloridu (±)-metyl-[(2-dipropylamino)tetralín-8-karboxylátu]
Zmes 3,5 g (9,2 mmol) 2-(dipropylamino)-8-[(trifluórmetylsulfonyl)oxy]tetralínu, 1,86 g (18,4 mmol) trietylamínu, 62 mg (0,28 mmol) octanu paladnatého, 306 mg (0,55 mmol) l,ľ-bis(difenylfosfino)ferocénu, 5,7 g (184 mmol) metanolu a 70 ml dimetylsulfoxidu sa mieša cez noc za pretlaku oxidu uhoľnatého. Zmes sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok chloridu sodného a éter. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu hlinitého a eluuje sa zmesou éteru a petroléteru v pomere 1 : 16. Čisté frakcie sa spoja a odparia sa. Výsledný olej sa prevedie na hydrochlorid. Rekryštalizáciou zo zmesi dietyléteru a chloroformu sa získa 2,08 g (92 %) hydrochloridu metyl-[2-(dipropylamino)tetralín-8-karboxylátu] s teplotou topenia 136 až 137 °C.
Príklad 4
Spôsob výroby (±)-8-karboxy-2-(dipropylamino)tetralínu
Roztok 1,5 g (4,6 mmol) hydrochloridu metyl-[2-(dipropylamino)tetralín-8-karboxylátu], 736 mg (18,4 mmol) hydroxidu sodného, 4 ml vody a 25 ml metanolu sa mieša cez noc. Potom sa metanol odparí a k zvyšku sa pridáva koncentrovaná kyselina chlorovodíková, pokiaľ sa nedosiahne hodnota pH približne 6. Roztok sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Získa sa 1,23 g (97 %) čistého 8-karboxy-2-(dipropylamino)tetralínu vo forme oleja. Hydrochlorid zlúčeniny, ktorý sa môže rekryštalizovať zo zmesi metanolu a dietyléteru, má teplotu topenia 245 až 247 “C.
Príklad 5
Spôsob výroby (±)-8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralínu
K chladenej suspenzii 100 mg (0,32 mmol) hydrochloridu (á)-8-karboxy-2-(dipropylamino)tetralínu v éteri sa pridá 5 % roztok 0,6 ml (0,96 mmol) metyllítia v éteri. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka počas 3 dní. Potom sa opatrne pridá voda a zmes sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa vysuší uhličitanom draselným a odparí sa. Odparok sa čistí chromatografiou na oxide hlinitom naplnenom do kolóny za eluovania zmesou éteru a petroléteru v pomere 1 : 4. Čisté frakcie sa spoja, odparia a prevedú sa na hydrochlorid. Rekryštalizáciou zo zmesi acetonitrilu a éteru sa získa 55 mg (56 %) čistého hydrochloridu 8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralínu.
Príklad 6
Spôsob výroby hydrochloridu (+)-8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralínu
Zmes 300 mg (0,79 mmol) (+)-2-(dipropylamino-8-[(trifluórmetylsulfonyl)oxy]tetralínu, 167 mg (0,95 mmol) tetrametylstanánu, 40 mg (0,047 mmol) dichlór-fl, 1 '-bis(difenylfosfmo)ferocén]paládia (II) [PdCl2(dppf)], 104 mg (2,5 mmol) chloridu litneho, 120 mg molekulového sita (4.10’10 m), katalytického množstva 2,6-di-tcrc.-butyl-4-metylfenolu a 6 ml dimetylformamidu sa mieša pod atmosférou oxidu uhoľnatého počas 20 hodín pri teplote 90 °C. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa rozdelí medzi vodu a éter. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí sa za zníženého tlaku. Odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu hlinitého za eluovania zmesou éteru a petroléteru v pomere 1 : 16. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Získa sa 120 mg (42 %) (+)-8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralínu, ktorý je tvorený olejom.
Príklad 7
Spôsob výroby hydrochloridu (-)-8-acetyl-2-(dipropylaminojtetralínu
Zmes 910 mg (2,4 mmol) (-)-2-(dipropylamino-8-[(trifluórmetylsulfonyl)oxy]tetralínu, 514 mg (2,88 mmol) tetrametylstanánu, 315 mg (7,44 mmol) chloridu lítneho, 12 mg (0,144 mmol) dichlór-[l,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén]paládia (II) [PdCl2(dppf)J, 240 mg molekulového sita (4.10'10 m) a katalytického množstva 2,6-di-terc.-butyl-4-metylfenolu v 20 ml dimetylformamidu sa mieša v atmosfére oxidu uhoľnatého počas 18 hodín pri teplote 90 °C. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa rozdelí medzi vodu a éter. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí. Odparok sa chromatografuje na stĺpci oxidu hlinitého a eluuje sa zmesou éteru a petroléteru v pomere 1:16. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Výsledný olej sa prevedie na hydrochlorid, ktorý sa rekryštalizuje za zmesi chloroformu a éteru. Získa sa 323 mg (44 %) hydrochloridu (-)-8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralínu v čistej forme, ktorý má teplotu topenia 114 až 116 °C, [aDJ: -123,2° (c = 1,0, metanol).
Príklad 8
Spôsob výroby hydrochloridu (±)-8-benzoyl-2-(dipropylaminojtetralínu
Zmes 200 mg (0,52 mmol) racemického 2-(dipropylamino)-8-[(trifluórmetylsulfonyl)oxy]tetralínu, 154 mg (0,64 mmol) fenyltrimetylstanánu, 69 mg (1,6 mmol) chloridu lítneho, 26 mg (0,032 mmol) dichlór-[l,ľ-bis-(difenylfosfino)ferocén]paládia (II) [PdCl2(dppf)J, katalytického množstva 2,6-di-terc.-butyl-4-metylfenolu a 40 mg molekulového sita (4.1010 m) v dimetylformamide sa mieša pri teplote 110 °C pod atmosférou oxidu uhoľnatého počas 15 hodín. Zmes sa rozdelí medzi vodu a éter. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí sa za zníženého tlaku. Odparok sa chromatografuje na stĺpci oxidu hlinitého a eluuje zmesou éteru a petroléteru v pomere 1 : 16. Čisté frakcie sa spoja a odparia sa. Na výsledný olej sa pôsobí éterickým chlorovodíkom a získa sa 100 mg (52 %) čistého hydrochloridu (±)-8-benzoyl-2-(dipropylamino)tetralínu, ktorý má teplotu topenia 147,5 až 150 °C.
Príklad 9
Spôsob výroby (±)-8-(l-oxopentyl)-2-(dipropylamino)tetralínu
Zmes 216 mg (0,52 mmol) hydrochloridu 2-(dipropylamino)-8-[(trifluórmetylsulfonyl)oxy]tetralínu, 218 mg (0,64 mmol) fenylbutylstanánu, 105 mg (1,04 mmol) trietylamínu, 68 mg (1,6 mmol) chloridu lítneho, 26 mg (0,03 mmol) dichlór-[l,ľ-bis-(difenylfosfino)ferocén]paládia (II) (PdCl2(dppf)], katalytického množstva 2,6-di-terc.-butyl-4-metyífenolu a 40 mg molekulového sita (4.1O10 m) v 5 ml dimetylformamidu sa mieša pod atmosférou oxidu uhoľnatého počas 20 hodín pri teplote 120 °C. Zmes sa filtruje a filtrát sa rozdelí medzi vodu a éter. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí sa za zníženého tlaku. Odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci oxidu hlinitého a eluuje sa zmesou éteru a petroléteru v pomere 1:16. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Na výsledný olej sa pôsobí éterickou kyselinou oxálovou. Získa sa 150 mg (71 %) oxalátu vo forme oleja.
Príklad 10
Spôsob výroby oxalátu (±)-8-fenyl-2-(dipropylamino)tetralínu
Zmes 450 mg (1,2 mmol) racemického 2-(dipropylamino)-8-[(trifluórmetylsulfonyl)oxy]tetralínu, 433 mg (1,8 mmol) trimetylstanánu, 69 mg (0,06 mmol) tetrakis(trifenylfosfínjpaládia (0), 153 mg (3,6 mmol) chloridu lítneho a katalytické množstvo 2,6-di-terc.-butyl-4-metylfenolu v 15 ml dioxánu a 1,5 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote 105 °C v pevne uzatvárateľnej banke počas 3 dní. Zmes sa filtruje cez filtračný prostriedok Celit, odparí sa a rozdelí medzi nasýtený roztok uhličitanu draselného a éter. Organická vrstva sa vysuší uhličitanom draselným a odparí sa za zníženého tlaku. Odparok sa chromatografuje na stĺpci oxidu hlinitého a eluuje sa najskôr petroléterom, potom zmesou éteru a petroléteru v pomere 1 : 40 a nakoniec zmesou éteru a petroléteru v pomere 1 : 20. Čisté frakcie sa spoja a pôsobí sa na ne éterickou kyselinou oxálovou. Získa sa 232 mg (48 %) oxalátu (±)-8-fenyl-2-(dipropylamino)tetralínu s teplotou topenia 162 až 163 °C.
(+)-(R)-8-Fenyl-2-(dipropylamino)tetralín a (-)-(S)-8-fenyl-2-(dipropylamino)tetralín sa vyrába podobne z (R)-2-(dipropylamino)-8-(trifluórmetylsulfonyloxy)tetralínu a (S)-2-(dipropylamino)-8-(trifluórmetylsulfonyloxy)tetralínu.
Príklad 11
Spôsob výroby oxalátu (±)-8-(2-furanyl)-2-(dipropylaminojtetralínu
Zmes 100 mg (0,26 mmol) racemického 2-(dipropylamino)-8-(trifluórmetylsuIfonyloxy)tetralínu, 75 mg (0,32 mmol) furan-2-yltrimetylstanánu, 12 mg (0,014 mmol) dichlór-[l,l'-bis(difenylfosfino)ferocén]paládia (II), 69 mg (1,6 mmol) chloridu lítneho, 60 mg molekulového sita a katalytického množstva 2,6-di-terc.-butyl-4-metylfenolu< v 3 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote 90 °C v uzavretej banke cez noc. Zmes sa filtruje cez filtračný prostriedok Celit a rozdelí sa medzi nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a éter. Éterová vrstva sa vysuší uhličitanom draselným, filtruje a odparí sa za zníženého tlaku. Odparok sa chromatografuje na oxide hlinitom zmesou éteru a petroléteru v pomere 1 : 16 ako eluentu. Čisté frakcie sa spoja a pôsobí sa na ne éterickou kyselinou oxálovou. Získa sa biely prášok, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi metanolu a éteru. Získa sa 36 mg (36 %) oxalátu (±)-8-(furan-2-yl)-2-(dipropylamino)tetralínu, ktorý má teplotu topenia 113 až 114°C.
Príklad 12
Spôsob výroby oxalátu (±)-8-(benzofuran-2-yl)-2-(dipropylamino)tetralínu
Zmes 400 mg (1,04 mmol) racemického 2-(dipropylamino)-8-(trifluórmetylsulfonyloxy)tetralínu, 444 mg (1,6 mmol) benzofuran-2-yltrimetylstanánu, 60 mg (0,052 mmol) tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0), 140 mg (3,24 mmol) chloridu lítneho a katalytické množstvo 2,6-di-terc.-butyl-4-metylfenolu v 12 ml 1,4-dioxánu a 1,2 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote 105 °C v uzavretej banke počas 3 dní. Zmes sa filtruje cez prostriedok Celit, odparí a rozdelí sa medzi nasýtený roztok uhličitanu draselného a éter. Éterová vrstva sa vysuší uhličitanom draselným, filtruje sa a odparí. Odparok sa chromatografuje na stĺpci oxidu hlinitého najskôr petroléterom, potom zmesou éteru a petroléteru v pomere 1 : 40, ďalej zmesou éteru a petroléteru v pomere 1 : 20 a nakoniec éterom. Čisté frakcie sa spoja a pôsobí sa na ne éterickou kyselinou oxálovou. Získa sa
220 mg (48 %) oxalátu (±)-8-(benzofuran-2-yl)-2-(dipropylamino)tetralínu, ktorý má teplotu topenia 168 až 170 °C.
Príklad 13
Spôsob prípravy (lS,2R)-l-metyl-2-(dipropylamino)-8-(trifluórmetylsulfonyloxyjtetralínu
Roztok hydrochloridu (lS,2R)-l-metyl-8-metoxy-2-(dipropylamino)tetralínu (J. Med. Chem. 30, 2150 - 2109 (1987)) v čerstvo destilovanej 48 % kyseline bromovodíkovej sa mieša pri teplote 120 °C počas 3 hodín. Potom sa reakčná zmes odparí a rozdelí medzi ľadovo chladný nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a dichlórmetán. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a odparí. Odparok surového (lS,2R)-8-hydroxy-l-metyl-2-(dipropylamino)tetralínu sa použije priamo.
K zmesi 1,0 g (6,6 mmol) uhličitanu draselného a demetylovaného východiskového materiálu v 20 ml dichlórmetánu sa pridá roztok 1,3 g (4,4 mmol) triflic anhydridu v 10 ml dichlórmetánu pri teplote -78 °C počas 15 minút pod atmosférou dusíka. Reakčná zmes sa udržiava pri teplote miestnosti a mieša sa cez noc. Potom sa reakčná zmes odparí a rozdelí sa medzi nasýtený roztok uhličitanu draselného a éter. Organická vrstva sa vysuší uhličitanom draselným, filtruje sa a odparí. Odparok sa chromatografuje na stĺpci oxidu hlinitého a ako eluent sa použije zmes éteru a petroléteru v pomere 1 : 8. Čisté frakcie sa spoja a odparia, aby sa získalo 744 mg (86 %) voľnej zásady triflátu.
Príklad 14
Spôsob výroby hydrochloridu (lS,2R)-8-benzoyl-l-metyl(dipropylamino)tetralínu
Zmes 100 mg (0,25 mmol) (lS,2R)-l-metyl-2-(dipropylamino)-8-(trifluórmetylsulfonyloxy)tetralínu (príklad 13), 80 mg (0,33 mmol) fenyltrimetylstanánu, 33 mg (0,77 mmol) chloridu lítneho, 13 mg (0,015 mmol) dichlór-[l,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén]paládia (II), katalytické množstvo 2,6-di-terc.-butyl-4-metylfenolu a 40 mg molekulového sita (4.1010 m) v 3 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote 90 °C v atmosfére oxidu uhoľnatého cez noc. Reakčná zmes sa filtruje cez prostriedok Celit, odparí sa a chromatografuje na stĺpci oxidu hlinitého za eluovania zmesou éteru a petroléteru v pomere 1:16. Čisté frakcie sa spoja a spracujú s éterickým chlorovodíkom. Získa sa biela tuhá látka, ktorá sa rekryštalizuje z chloroformu a éteru. Získa sa 45 mg (47 %) hydrochloridu (lS,2R)-8-benzoyl-l-metyl-2-(dipropylamino)tetralínu, ktorý má teplotu topenia
147,5 až 150 °C.
Farmakologické ošetrovanie depresie u človeka
Sú dostupné dôkazy, že u pacientov trpiacich depresiou môžu byť narušené neurotransmisie v centrálnom nervovom systéme. Tieto narušenia sa prejavujú poškodením neurotransmitorov noradrenalínu (NA) a 5-hydroxytryptamínu (5-HT). Najčastejšie používané liečivá na ošetrovanie depresie predpokladajú účinok, ktorý zlepšuje neurotransmisiu buď jedného, alebo obidvoch týchto fyziologických agonistov. Dostupné údaje ukazujú, že zlepšenie neurotransmisie 5-hydroxytryptaminu bude predovšetkým zlepšovať depresie nálady a stavy úzkosti, zatiaľ čo zlepšenie neurotransmisie noradrenalínu bude skôr zlepšovať retardačné symptómy, ktoré sa vyskytujú u pacientov trpiacich depresiou. V minulých rokoch sa vynaložilo veľa úsilia na vyvinutie liečiv s vysokou selektivitou na zlepšenie neurotransmisie 5-hydroxytryptamínu v centrálnom nervovom systéme.
Mechanizmus účinku liečiv v súčasnosti vo všeobecnosti používaných v terapii mentálnych depresií je nepriamy, to znamená, že pôsobí blokovaním opätovného zvyšovania neurotransmitorov (noradrenalínu a/alebo 5-hydroxytryptamínu) uvoľňovaných z nervových zakončení v centrálnom nervovom systéme, čím sa zvyšuje koncentrácia týchto transmitorov v synaptických rozštepoch, a preto obnovuje adekvátne neurotransmisie.
Podstatne odlišná cesta na reguláciu neurotransmisie v 5-HT-neurónoch centrálneho nervového systému by spočívala v použití priamych 5-HT-receptorových agonistov alebo antagonistov. Pokiaľ sa dosiahne minimalizácia vedľajších účikov, je výhodná selektivita pre tento druh receptorov.
S prekvapením sa zistilo, že skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I) má selektívny priamy stimulačný účinok na 5-HT-receptory centrálneho nervového systému alebo spôsobuje blokádu podskupiny týchto receptorov. Iným sledovaním sa zistilo, že tieto zlúčeniny majú mimoriadne dobrú perorálnu biodostupnosť. Na ohodnotenie afinity tejto podskupiny 5-HT-receptorov sa merali in vitro účinky na rôzne receptory v krysom mozgu s použitím receptorovej skúšky (Ki nM).
Test in vitro receptorová skúška viazania
Skúška viazania 5-HT 1A:
Z každej krysy sa vyberie mozgová kôra a hippocampus a uskutoční sa ich homogenizácia v 15 ml ľadovo chladného tris-HCl pufra (50 mmol), 4,0 mmol chloridu vápenatého a 5,7 mmol kyseliny askorbovej pri pH 7,5 s použitím zariadenia Ultra-Turrax (Janke und Kunkel, Staufen (NSR)) počas 10 sekúnd. Po odstreďovaní počas 12,5 minúty pri frekvencii otáčok 17 000 min.-' (odstredivá sila 39 800 g) v odstredivke Beckman s chladeným rotorom JA-17 (Beckman, Palo Alto (Kalifornia, USA)). Pelety sa resuspendujú v rovnakom pufri, homogenizujú sa, a potom sa opätovne odstred’ujú. Na každú peletu sa pridá 5 ml ľadovo chladnej 0,32 M sacharózy a homogenizuje sa počas 5 sekúnd. Vzorky sa udržiavajú ochladené na teplotu -70 °C, na použitie sa riedia pufrom na 8 mg tkaniva na mililiter a homogenizujú sa počas 10 sekúnd. Homogenizát tkaniva sa inkubuje počas 10 minút pri teplote 37 °C, a potom sa pridá 10 μΜ pargylínu, a potom sa opäť inkubuje počas 10 minút.
Skúška viazania sa uskutočňuje, ako opísal J. Peroutka v J. Neurochem. 47, 529-540 (1986). Inkubačná zmes (s objemom 2 ml) obsahuje 0,25 až 8 nmol 3H-8-OH-DPAT, 5 mg/ml homogenizátu tkaniva v 50 nmol tris-HCl pufra obsahuje 4,0 mmol chloridu vápenatého a 5,7 mmol kyseliny askorbovej, hodnota pH je 7,5. Analyzuje sa šesť rôznych koncentrácií 3H-8-OH-DPAT. Skúšky viazania sa začnú pridaním homogenizátu tkaniva, a potom sa uskutoční inkubácia pri teplote 37 °C počas 10 minút. Inkubačné zmesi sa filtrujú filtrom Whatman GF/B zo skleneného materiálu s prostriedkom Brandell Celí Harvester (Gaitherburg, Maryland, USA). Filtračné koláče sa dvakrát premyjú vždy 5 ml ľadovo chladného 50 mM tris-HCl pufra, pH 7,5, a spočítajú sa impulzy s 5 ml Ready-solv HP (Beckman) v scintilačnom čítači Beckman LS 3801. Nešpecifické viazanie sa určí prídavkom 10 μΜ 5-hydroxytryptamínu k reakčnej zmesi. Hodnoty viazania sa spracujú počítačovou analýzou nelineárnych najmenších štvorcov (Munson a Rodbal, Anál. Biochem. 107, 220-239 (1980)).
SK 280731 Β6
Výsledky testov
Tabuľka 1: receptor - väzba
Príklad č.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty 8-substituovaných 2-aminotetralínov všeobecného vzorca (1) (D, kde
    R znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu s podmienkou, že Cj-metylový substituent má cis-konfiguráciu, Z znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu,
    Q znamená skupinu vzorca COR1 alebo päťčlennú alebo šesťčlennú arylovú skupinu, ktorá pripadne obsahuje jeden alebo dva heteroatómy zvolené z atómu dusíka, kyslíka alebo síry a je buď (i) prípadne substituovaná jedným alebo väčším počtom substituentov nezávisle zvolených z atómu halogénu, kyanoskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (ii) kondenzovaná na 2 susediacich atómoch uhlíka k arylovému kruhu, pričom arylový kruh je pripadne substituovaný jedným alebo väčším počtom substituentov nezávisle zvolených z atómu halogénu, kyanoskupíny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje heteroatómy zvolené z atómu kyslíka a atómu síry a je buď (i) prípadne substituovaný substituentmi nezávisle zvolenými z atómu halogénu, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (ii) kondenzovaný na 2 susediacich atómoch uhlíka k benzénovému kruhu, pričom benzénový kruh je prípadne substituovaný substituentmi nezávisle zvolenými z atómu halogénu, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu vzorca -(CH2)a-R4, -CH2-CH=CH-(CH2)b-R4, -CH2-C=C-(CH2)b-R4,
    X znamená atóm kyslíka, síry alebo skupinu vzorca NR5, kde
    R5 znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou, aralkylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou, fcnylsulfonylovou skupinou, totylsulfonylovou skupinou, benzylsulfonylovou skupinou, formylovou skupinou, karbamoylovou skupinou alebo sulfamoylovou skupinou,
    R4 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómmi uhlíka, kyanoskupinu alebo skupinu vzorca -OR6, -COOR7, -CONR8R9, -SO2NR8R9, -SOmR10, -NR1'R12, alebo -CH ^X, 'Nch^/
    Á kde c, d a X majú uvedený význam,
    A znamená atóm vodíka, alkylsulfonylovú skupinu, fenylsulfonylovú skupinu, totylsulfonylovú skupinu, benzylsulfonylovú skupinu, acylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu,
    R6 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, acylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu,
    R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu,
    R8 a R9, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú jednotlivo atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu,
    R10 znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu a arylový zvyšok je prípadne substituovaný atómom halogénu, kyanoskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, m znamená 0, 1 alebo 2,
    R11 a R12, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú jednotlivo atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu a arylový zvyšok je prípadne substituovaný atómom halogénu, kyanoskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo
    R11 a R12 spolu s atómom dusíka tvoria kruh vzorcov
    -ráKj)e — (CK2Jb-R* alebo -CH /X ' kde a znamená 1 až 5, b znamená 0, 1 alebo 2, c znamená 1, 2, 3 alebo 4, d znamená 2 alebo 3, kde n znamená 1 alebo 2,
    R2 a R3 spolu s atómom dusíka tvoria kruh vzorca N\ Z*' X(CH2)d kde c a d majú uvedený význam a
    Y znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu vzorca
    NR5 alebo CH(CH2)e-NHR5, kde
    R5 má uvedený význam, e znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4 a ich enantioméry a fyziologicky prijateľné soli s podmienkou, že Q nemôže byť nesubstituovaná 2-pyrolylová skupina, 2-oxazolylová skupina, 5-oxazolylová skupina alebo 2imidazolylová skupina.
  2. 2. Derivát podľa nároku 1, v ktorom Q znamená skupinu vzorca COR1.
  3. 3. Derivát podľa nároku 2, v ktorom R1 predstavuje skupinu vzorca CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5Hlb cyklopropylovú skupinu, metylcyklopropylovú skupinu, cyklobufylovú skupinu, metylcyklobutylovú skupinu.
  4. 4. Derivát podľa nároku 1, v ktorom Q znamená fenylovú skupinu, fluórfenylovú skupinu.
  5. 5. Derivát podľa nároku 1, v ktorom Q znamená tienylovú skupinu alebo furanylovú skupinu.
  6. 6. Derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v ktorom R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
  7. 7. Derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 6, v ktorom Z je atóm vodíka.
  8. 8. Derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 6, v ktorom Zje atóm halogénu.
  9. 9. Derivát podľa nároku 8, v ktorom Z je fluoro.
  10. 10. Derivát podľa nároku 1, ktorým je 8-acetyl-2-(dipropylaminojtetralín, jeho enantioméry a fyziologicky prijateľné soli.
  11. 11. Derivát podľa nároku 1, ktorým je 8-fenyl-2-(dipropylaminojtetralín, jeho enantioméry a fyziologicky prijateľné soli.
  12. 12. Derivát podľa nároku 1, ktorým je 8-(2-furanyl)-2-(dipropylamino)tetralín, jeho enantioméry a fyziologicky prijateľné soli.
  13. 13. Spôsob prípravy derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa
    a) konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (II) kde
    X znamená odštiepiteľnú skupinu a
    R, R2 a R3 majú význam uvedený pod všeobecným vzorcom (I), s použitím katalytického cyklu prechodným kovom M° s nulovým mocenstvom, ktorý sa podrobí oxidačnej adícii aryl-X-väzbách, potom sa pôsobí oxidom uhoľnatým, a potom sa uskutoční transmetalácia zlúčeniny všeobecného vzorca
    R1 - M1, kde
    M1 znamená atóm kovu a
    R1 má význam uvedený pod všeobecným vzorcom (I), na spočiatku karbonylovaný δ-aryl-kov-X-komplex za vzniku derivátu všeobecného vzorca (I),
    b) reakciu s použitím katalytického cyklu prechodným kovom M° s nulovým mocenstvom, ktorý sa podrobí oxidačnej adícii na zlúčeninu vzorca
    R1-X, kde
    R1 má význam uvedený pod všeobecným vzorcom (I) a
    X znamená odštiepiteľnú skupinu, získaná látka sa spracuje s oxidom uhoľnatým, a potom sa uskutoční adícia zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde
    R, R2 a R3 majú význam uvedený pod všeobecným vzorcom (I) a
    M’ znamená prechodný kov, za vzniku derivátu všeobecného vzorca (I),
    c) konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (11) kde
    X znamená odštiepiteľnú skupinu a
    R, R2 a R3 majú význam uvedený pod všeobecným vzorcom (I), reakciou s prechodným kovom M° s nulovým mocenstvom a vhodným arylovým substituentom, ako je trialkylarylstanán, na zlúčeninu vzorca (IB),
    d) konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (V) kde
    X znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je trifluórmetánsulfonát,
    Z znamená atóm halogénu a
    R, R2 a R3 majú význam uvedený pod všeobecným vzorcom (I), reakciami opísanými pod a, b a c, na derivát všeobecného vzorca (I),
    e) konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) kde
    R, R2 a R3 majú význam uvedený pod všeobecným vzorcom (I), pôsobením organokovového činidla, a potom hydrolýzou na derivát všeobecného vzorca (1), potom sa prípadne získaná zásada konvertuje na fyziologicky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo sa získaná soľ konvertuje na zásadu alebo odlišnú fyziologicky prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a prípadne sa získaná izoméma zmes rozdelí na čistý' izomér.
  14. 14. Farmaceutický prostriedok obsahujúci ako účinnú zložku derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 12, jeho enantiomér alebo fyziologicky prijateľnú soľ.
  15. 15. Derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 12, jeho enantiomér alebo fyziologicky prijateľná soľ na použitie v terapii.
  16. 16. Derivát podľa nároku 15 na použitie na liečenie depresie, stavu úzkosti, nechutenstva, senilnej demencie, migrény, Alzheimerovej choroby, hypertenzie, porúch termoregulácie a sexuálnych porúch.
  17. 17. Derivát podľa nároku 15 na použitie na liečenie bolesti.
  18. 18. Derivát podľa nároku 15 na použitie na liečenie porúch kardiovaskulárneho systému.
  19. 19. Použitie derivátu podľa niektorého z nárokov 1 až 12 na výrobu liečiva na liečenie porúch centrálneho nervového systému, najmä porúch sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom.
  20. 20. Použitie podľa nároku 19 na výrobu liečiva na liečenie depresie, stavu úzkosti, hypertenzie, nechutenstva, senilnej demencie, migrény, Alzheimerovej choroby, porúch termoregulácie a sexuálnych porúch.
  21. 21. Použitie podľa nároku 19 na výrobu liečiva na liečenie bolesti.
  22. 22. Použitie podľa nároku 19 na výrobu liečiva na liečenie porúch kardiovaskulárneho systému.
SK2560-90A 1989-05-26 1990-05-25 8-substituované 2-aminotetralíny, spôsob ich výrob SK280731B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8901889A SE8901889D0 (sv) 1989-05-26 1989-05-26 Novel 8-substituted-2-aminotetralines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK256090A3 SK256090A3 (en) 2000-07-11
SK280731B6 true SK280731B6 (sk) 2000-07-11

Family

ID=20376074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2560-90A SK280731B6 (sk) 1989-05-26 1990-05-25 8-substituované 2-aminotetralíny, spôsob ich výrob

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5635537A (sk)
EP (1) EP0399982B1 (sk)
JP (1) JP2818692B2 (sk)
KR (1) KR100193981B1 (sk)
CN (1) CN1023399C (sk)
AT (1) ATE129696T1 (sk)
AU (1) AU644081B2 (sk)
CA (1) CA2032498C (sk)
CY (1) CY1989A (sk)
CZ (1) CZ286038B6 (sk)
DD (1) DD298909A5 (sk)
DE (1) DE69023274T2 (sk)
DK (1) DK0399982T3 (sk)
DZ (1) DZ1417A1 (sk)
ES (1) ES2078962T3 (sk)
FI (1) FI114151B (sk)
GR (1) GR3018566T3 (sk)
HK (1) HK55697A (sk)
HR (1) HRP920622B1 (sk)
HU (2) HUT58685A (sk)
IE (1) IE75057B1 (sk)
IL (1) IL94428A (sk)
IS (1) IS1663B (sk)
JO (1) JO1617B1 (sk)
LT (1) LT3966B (sk)
LV (2) LV10243B (sk)
MX (1) MX20842A (sk)
NO (1) NO176603C (sk)
NZ (1) NZ233724A (sk)
PH (1) PH31110A (sk)
PL (2) PL164245B1 (sk)
PT (1) PT94163B (sk)
RU (1) RU2093507C1 (sk)
SA (1) SA90100274B1 (sk)
SE (1) SE8901889D0 (sk)
SI (1) SI9011006B (sk)
SK (1) SK280731B6 (sk)
UA (1) UA40562C2 (sk)
WO (1) WO1990014330A1 (sk)
YU (1) YU48830B (sk)
ZA (1) ZA903801B (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2086535C1 (ru) * 1989-05-31 1997-08-10 Дзе Апджон Компани Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина
ES2100211T3 (es) * 1990-08-15 1997-06-16 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalenos, 3-aminocromanos y 3-aminotiocromanos sustituidos en el anillo.
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
ATE197145T1 (de) * 1991-02-08 2000-11-15 Lilly Co Eli Ringsubstituierte 2-amino-1,2,3,4- tetrahydronaphtahline und 3-aminochromane
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5643934A (en) * 1991-03-28 1997-07-01 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [CD]indoles
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
WO1996015099A1 (en) * 1994-11-09 1996-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
GB9509156D0 (en) * 1995-05-05 1995-06-28 Sandoz Ltd Organic compounds
CN104276955A (zh) 2006-01-06 2015-01-14 赛诺维信制药公司 基于四氢萘酮的单胺再摄取抑制剂
JP2024511078A (ja) 2021-03-17 2024-03-12 レセプトス エルエルシー 抗ｉｌ－１３抗体を用いてアトピー性皮膚炎を処置する方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
US4247907A (en) * 1978-11-27 1981-01-27 International Business Machines Corporation Method and apparatus for typing characters and optically readable binary representations thereof on same page
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3479314D1 (en) * 1984-05-22 1989-09-14 Nelson Res & Dev Substituted 2-aminotetralins and processes for synthesis
ATE38029T1 (de) * 1985-06-26 1988-11-15 Smithkline Beckman Corp Benz-trisubstituierte 2-aminotetraline.
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
DK0452390T3 (da) * 1989-01-09 1995-04-03 Upjohn Co Halogensubstituerede aminotetraliner
RU2086535C1 (ru) * 1989-05-31 1997-08-10 Дзе Апджон Компани Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина

Also Published As

Publication number Publication date
LTIP1723A (en) 1995-08-25
YU100690A (en) 1992-05-28
CN1023399C (zh) 1994-01-05
HU904810D0 (en) 1991-06-28
FI910381A0 (fi) 1991-01-25
CA2032498C (en) 2002-03-26
IS3580A7 (is) 1990-11-27
NO910310D0 (no) 1991-01-25
MX20842A (es) 1993-11-01
ZA903801B (en) 1991-01-30
LV11736B (en) 1997-10-20
PL285330A1 (en) 1991-11-04
NO910310L (no) 1991-01-25
CA2032498A1 (en) 1990-11-27
RU2093507C1 (ru) 1997-10-20
NZ233724A (en) 1993-01-27
IL94428A0 (en) 1991-03-10
EP0399982A1 (en) 1990-11-28
ATE129696T1 (de) 1995-11-15
KR100193981B1 (ko) 1999-06-15
HU211880A9 (en) 1995-12-28
UA40562C2 (uk) 2001-08-15
PT94163B (pt) 1996-12-31
EP0399982B1 (en) 1995-11-02
US5635537A (en) 1997-06-03
JP2818692B2 (ja) 1998-10-30
CZ286038B6 (cs) 1999-12-15
PH31110A (en) 1998-02-23
ES2078962T3 (es) 1996-01-01
JO1617B1 (en) 1991-11-27
LT3966B (en) 1996-05-27
PL165166B1 (pl) 1994-11-30
HUT58685A (en) 1992-03-30
IE75057B1 (en) 1997-08-27
AU644081B2 (en) 1993-12-02
DK0399982T3 (da) 1996-03-04
CY1989A (en) 1997-09-05
DE69023274T2 (de) 1996-04-11
DD298909A5 (de) 1992-03-19
SE8901889D0 (sv) 1989-05-26
HRP920622A2 (en) 1998-06-30
CN1047494A (zh) 1990-12-05
LV10243B (en) 1995-04-20
PT94163A (pt) 1991-01-08
SI9011006B (sl) 1998-12-31
LV11736A (lv) 1997-04-20
SA90100274B1 (ar) 2005-06-01
JPH04500362A (ja) 1992-01-23
YU48830B (sh) 2002-03-18
HK55697A (en) 1997-05-09
SK256090A3 (en) 2000-07-11
IS1663B (is) 1997-07-04
IE901833L (en) 1990-11-26
NO176603C (no) 1995-05-03
DE69023274D1 (de) 1995-12-07
GR3018566T3 (en) 1996-03-31
FI114151B (fi) 2004-08-31
NO176603B (no) 1995-01-23
CZ256090A3 (cs) 1999-10-13
LV10243A (lv) 1994-10-20
PL164245B1 (pl) 1994-07-29
KR920701121A (ko) 1992-08-11
HRP920622B1 (en) 2000-04-30
SI9011006A (en) 1997-12-31
IL94428A (en) 1995-12-31
DZ1417A1 (fr) 2004-09-13
AU5818590A (en) 1990-12-18
WO1990014330A1 (en) 1990-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280731B6 (sk) 8-substituované 2-aminotetralíny, spôsob ich výrob
JP2879972B2 (ja) 新規なクロマンおよびチオクロマン誘導体
JP2750187B2 (ja) 治療上有効なテトラリン誘導体
EP1096926B1 (en) Methods and compounds for treating depression
EP0617618A1 (en) Aryl-triflates and related compounds
JPS63156763A (ja) 塩基性置換フェニルアセトニトリル及びカルシウム拮抗作用を有する心血管系疾患の治療剤
JPH04503819A (ja) 新規な二環式アミノ―置換化合物
ZA200403454B (en) Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives.
JP2009545555A (ja) 置換インダニルスルホンアミド化合物、それらの調製、および薬剤としての使用
HRP920935A2 (en) New therapeutically active compound
IE63769B1 (en) Aryloxypropanolaminotetralins a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4868315A (en) Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones
JP5536456B2 (ja) アデノシン受容体へ作用する新規アミド
EP1790337A2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20100525