JP5536456B2 - アデノシン受容体へ作用する新規アミド - Google Patents
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Description
本発明は、新規アミドならびに、炎症状態、精神障害およびアデノシン受容体に関連した他の疾患の治療のための、これらのアミドの使用に関する。
本発明のさらなる目的は、治療用途のための化合物、特に、中枢神経系（ＣＮＳ）を介して治療効果を有する化合物を提供することである。より詳細には、ヒトを含む哺乳類において、アデノシンＡ2A受容体へ拮抗的効果を有する化合物を提供する。
発明の背景
本発明は、新規アミドに関する。本発明の化合物は、アデノシン受容体に対して生物学的にテストされ、アデノシン受容体へ結合可能であることを驚くことに示し、機能的アッセイにおいて活性を有し、生体内で効果を示した。
本発明は、新規アミドに関する。本発明の化合物は、アデノシン受容体に対して生物学的にテストされ、アデノシン受容体へ結合可能であることを驚くことに示し、機能的アッセイにおいて活性を有し、生体内で効果を示した。
本発明の化合物は、（より詳細には、アデノシンＡ2A受容体における）特定なアデノシン受容体または多数のアデノシン受容体のアゴニスト（作用物質）またはアンタゴニスト（拮抗剤）のいずれかである。
アデノシンおよびアデノシン受容体に関する現在の知識を説明する、文献における大量の書類が今日、存在する。その幾つかの例を以下に示す。
アデノシン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体の類に属し、７つの膜貫通受容体としても知られており、これらの受容体は、７つの膜貫通領域を形成する単独ポリペプチドから全て形成される。名前が示すように、アデノシンは、天然に存在する内在性リガンドであり、受容体の活性化により、シグナル伝達機構が引き起こされる。現在、同定されているアデノシン受容体のサブタイプは４つ存在する；Ａ1、Ａ2A、Ａ2BおよびＡ3である(Jacobsonら,「治療標的としてのアデノシン受容体（Adenosine receptors as therapeutic targets）」、 Nat Rev Drug Discov 5, 247-64, 2006（非特許文献１）)。受容体の全ては独特の薬理学的側面と、組織分布を有し、脳虚血および心虚血、睡眠障害、癌、免疫異常および炎症疾患、アルツハイマー症、パーキンソン病、ハンチントン病、神経防護作用、統合失調症、不安神経症、疼痛、呼吸欠損、鬱病、薬物乱用(アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド)のような多数の症状における影響、または、喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作、および物質乱用、鎮痛剤、筋肉弛緩薬、抗精神病薬（antiphsychotics）、抗てんかん薬、抗けいれん薬および、冠状動脈疾患および心臓病のような疾患のための、心臓保護薬（cardiaprotective agents）に対する影響の証拠が多く存在する。アデノシンＡ2Aは、長期全身炎症応答の変調において重要な役割を有していることが示されている（Ohtaら,「炎症の抑制および組織損傷からの保護におけるＧ−タンパク質結合アデノシン受容体の役割」（Role of G-protein-coupled adenosine receptors in downregulation of inflammation and protection from tissue damage.） Nature 414, 916-20, 2001（非特許文献２）)。より詳細には、Ａ2A受容体は、敗血症の治療（Sullivanら,「Ａ2Aアデノシン受容体活性化は、内毒素血症および敗血症のマウスモデルにおいて生存率を高める」（A2A adenosine receptor activation improves survival in mouse models of endotoxemia and sepsis.） J Infect Dis 189, 1897-904, 2004（非特許文献３）)、炎症性腸疾患の治療(Odashimaら、「Ａ2Aアデノシン受容体の活性化が、炎症性腸疾患の動物モデルにおいて腸炎症を弱める」（Activation of A2A adenosine receptor attenuates intestinal inflammation in animal models of inflammatory bowel disease.）Gastroenterology 129, 26-33, 2005（非特許文献４）)、皮膚圧、潰瘍形成および炎症を減らすこと（Peirceら、「選択的Ａ2Aアデノシン受容体活性により、皮膚圧潰瘍形成および炎症を減らす」（Selective A2A adenosine receptor activation reduces skin pressure ulcer formation and inflammation.）Am J Physiol Heart Circ Physiol 281, H67-74, 2001（非特許文献５）)、改善した創傷治療（Montesinosら、「アデノシンは創傷治療を促進し、組織損傷に応答してＡ2A受容体の占拠により脈管形成を媒介する」（Adenosine promotes wound healing and mediates angiogenesis in response to tissue injury via occupancy of A2A receptors.）Am J Pathol 160, 2009-18, 2002（非特許文献６）)のため生体内で研究されており、ならびに、関節炎治療のためのルートとして関係している(Haskoら、「アデノシン:先天性免疫の内在性調整剤」（Adenosine: an endogenous regulator of innate immunity） Trends Immunol 25, 33-9, 2004（非特許文献７）)。
ゆえに、アデノシン受容体の３０年以上にわたる研究の後、多種多様な生理学的作用が同定され、特定のサブタイプの各受容体により介在されると考えられている。しかしながら、多くの場合において、効果の原因であるサブタイプがいずれのサブタイプであるのか、依然として完全には明確ではない。
本願における化合物は、例えば、国際公開第０６０９１９３６号パンフレット（特許文献１）、国際公開第０６０９１８９８号パンフレット（特許文献２）、国際公開第０６０９１８９７号パンフレット（特許文献３）、国際公開第０６０９１８９６号パンフレット（特許文献４）、国際公開第０５０９７１４０号パンフレット（特許文献５）、国際公開第０４０６３１７７号パンフレット（特許文献６）、国際公開第０６０２８６１８号パンフレット（特許文献７）、国際公開第０３０１８６９２６号パンフレット（特許文献８）、国際公開第０４１０５７５５号パンフレット（特許文献９）、国際公開第０４０６３１７７号パンフレット（特許文献１０）の先の公開、ならびにJacobsonら、（「受容体ターゲットとしてのアデノシン」（Adenosine as receptor targets）, Nature reviews, 5, 247-264, 2006（非特許文献８）)に概説されているアデノシンのアゴニストおよびアンタゴニストのものとは構造的に異なっている。前記出願の大部分はアデノシン自体の修飾に関連し、従って、新規化合物の観察された効果は予期せぬものである。
Jacobsonら, 「治療標的としてのアデノシン受容体（Adenosine receptors as therapeutic targets）」、 Nat Rev Drug Discov 5, 247-64, 2006
Ohtaら,「炎症の抑制および組織損傷からの保護におけるＧ−タンパク質結合アデノシン受容体の役割」（Role of G-protein-coupled adenosine receptors in downregulation of inflammation and protection from tissue damage.） Nature 414, 916-20, 2001
Sullivanら,「Ａ2Aアデノシン受容体活性化は、内毒素血症および敗血症のマウスモデルにおいて生存率を高める」（A2A adenosine receptor activation improves survival in mouse models of endotoxemia and sepsis.） J Infect Dis 189, 1897-904, 2004
Odashimaら、「Ａ2Aアデノシン受容体の活性化が、炎症性腸疾患の動物モデルにおいて腸炎症を弱める」（Activation of A2A adenosine receptor attenuates intestinal inflammation in animal models of inflammatory bowel disease.）Gastroenterology 129, 26-33, 2005
Peirceら、「選択的Ａ2Aアデノシン受容体活性により、皮膚圧潰瘍形成および炎症を減らす」（Selective A2A adenosine receptor activation reduces skin pressure ulcer formation and inflammation.）Am J Physiol Heart Circ Physiol 281, H67-74, 2001
Montesinosら、「アデノシンは創傷治療を促進し、組織損傷に応答してＡ2A受容体の占拠により脈管形成を媒介する」（Adenosine promotes wound healing and mediates angiogenesis in response to tissue injury via occupancy of A2A receptors.）Am J Pathol 160, 2009-18, 2002
Haskoら、「アデノシン:先天性免疫の内在性調整剤」（Adenosine: an endogenous regulator of innate immunity） Trends Immunol 25, 33-9, 2004
Jacobsonら、（「受容体ターゲットとしてのアデノシン」（Adenosine as receptor targets）, Nature reviews, 5, 247-264, 2006
発明の説明
従って、本発明の一つの観点は、アデノシン受容体に対して活性を示す低分子量化合物を提供することである。さらなる観点は、経口投与の後取りこまれ、かつ、脳血液関門を経て充分に通過可能な化合物を提供することである。
従って、本発明の一つの観点は、アデノシン受容体に対して活性を示す低分子量化合物を提供することである。さらなる観点は、経口投与の後取りこまれ、かつ、脳血液関門を経て充分に通過可能な化合物を提供することである。
一つの観点において、本発明は、一般式（Ｉ）の新規化合物、および互変異性体、異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体およびそれらの混合物、ならびに、それらの塩、特に無機酸または有機酸との生理学的に許容される塩を提供する。
前記式中、Ｒ1は、以下から選択され；
＠は、Ｒ1が窒素原子に結合する位置であり；
Ｚは、１、２、３、４または５、好ましくは１または２、最も好ましくは２つの炭素原子を有する飽和または不飽和、直鎖または分岐の鎖状の非環式炭化水素基であり；
Ｒ2は、アミノ、置換アミノ［例えば、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ）］またはグアニジノ基から選択され；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なっていてもよく、水素；ハロゲン；トリハロアルキル；１、２、３、４もしくは５の炭素原子を有するアルキル；１、２、３、４もしくは５の炭素原子を有するアルコキシ、トリハロアルコキシ、ヒドロキシまたはアミノから選択される電子供与性基；およびシアノ、スルホン、ニトロもしくはアミドから選択される電子受容性基から、独立して選択され；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なっていてもよく、水素；ハロゲン；トリハロアルキル；１、２、３、４もしくは５の炭素原子を有するアルキル；１、２、３、４もしくは５の炭素原子を有するアルコキシ、トリハロアルコキシ、ヒドロキシまたはアミノから選択される電子供与性基；およびシアノ、スルホン、ニトロもしくはアミドから選択される電子受容性基から、独立して選択され；ならびに、
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なっていてもよく、水素；ハロゲン；トリハロアルキル；１、２、３、４または５の炭素原子を有するアルキル；１、２、３、４または５の炭素原子を有するアルコキシ、トリハロアルコキシ、ヒドロキシまたはアミノから選択される電子供与性基；およびシアノ、スルホン、ニトロまたはアミドから選択される電子受容性基から、独立して選択される。
Ｚは、１、２、３、４または５、好ましくは１または２、最も好ましくは２つの炭素原子を有する飽和または不飽和、直鎖または分岐の鎖状の非環式炭化水素基であり；
Ｒ2は、アミノ、置換アミノ［例えば、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ）］またはグアニジノ基から選択され；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なっていてもよく、水素；ハロゲン；トリハロアルキル；１、２、３、４もしくは５の炭素原子を有するアルキル；１、２、３、４もしくは５の炭素原子を有するアルコキシ、トリハロアルコキシ、ヒドロキシまたはアミノから選択される電子供与性基；およびシアノ、スルホン、ニトロもしくはアミドから選択される電子受容性基から、独立して選択され；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なっていてもよく、水素；ハロゲン；トリハロアルキル；１、２、３、４もしくは５の炭素原子を有するアルキル；１、２、３、４もしくは５の炭素原子を有するアルコキシ、トリハロアルコキシ、ヒドロキシまたはアミノから選択される電子供与性基；およびシアノ、スルホン、ニトロもしくはアミドから選択される電子受容性基から、独立して選択され；ならびに、
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なっていてもよく、水素；ハロゲン；トリハロアルキル；１、２、３、４または５の炭素原子を有するアルキル；１、２、３、４または５の炭素原子を有するアルコキシ、トリハロアルコキシ、ヒドロキシまたはアミノから選択される電子供与性基；およびシアノ、スルホン、ニトロまたはアミドから選択される電子受容性基から、独立して選択される。
用語アルコキシはまた、縮合アルコキシ、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を含み、これらは、式（ｌ）における環系上に存在する場合、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5；Ｒ6、Ｒ7およびＲ8ならびに；Ｒ9、Ｒ10およびＲ11の２つにより形成されていてもよい。
前記定義において用いられる場合、用語アルキルには、直鎖または分岐の鎖状炭化水素基を含み；用語アルコキシには、直鎖または分岐の鎖状アルコキシ基を含み；用語ハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを含む。
「１、２、３、４または５の炭素原子を有するアルキル」は、低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであるのが好ましい。「１、２、３、４または５の炭素原子を有するアルコキシ」は、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシまたはｔ−ブトキシであるのが好ましい。
ハロゲンは、フルオロ、クロロまたはブロモであるのが好ましく、ブロモであるのが最も好ましい。
トリハロアルキルは、トリフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピルまたはトリフルオロイソプロピルであるのが好ましい。トリハロアルコキシ基は、トリフルオロアルコキシ基であるのが好ましく、トリフルオロメトキシであるのが特に好ましい。
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つがハロゲン原子またはアルキル基である化合物が好ましい。Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の置換パターンが、背景の鎖に対するフェニル環の結合位置に対して、フェニル環の２−および／または４−および／または６−位にある化合物が、さらに好ましい。２−ハロ、２，４−ジハロおよび２−アルキル置換基を含む化合物が、好ましい。好ましい置換基には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびメチルを含む。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性の性質を有し、従って、生理学的に許容される酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無機酸または、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸およびパモ酸（palmoic acid）のような有機酸と処理されることにより治療的に活性な酸付加塩へ変換されてもよい。
逆に、塩形態は、アルカリと処理することにより遊離塩基の形態に変換されてもよい。
本発明は、一般式（ｌ）の化合物のラセミ体にも関する。しかしながら、本発明は、対掌体の個々のジアステレオマー対またはそれらの混合物（これらは、一般式（ｌ）の化合物において、１以上のキラルな元素が存在する場合に得られる）ならびに、上記ラセミ体を構成する個々の光学活性な鏡像異性体も含む。
アデノシンＡ2受容体に対してアンタゴニストとして作用する式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの医薬的に許容な塩は、有用な薬理学的特性を有し、それにより、パーキンソン病、不安神経症、鬱病、薬物乱用、統合失調症、アルツハイマー病およびハンチントン病のようなＣＮＳ系における疾患の治療に役立っている。
アデノシンＡ2受容体に対してアゴニストとして作用する式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの医薬的に許容な塩は、有用な薬理学的特性を有し、それにより、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、全身性硬化症、リウマチ性多発性筋痛および混合型結合組織病のような炎症の治療に役立っている。これに含まれるのは、また、由来不明の関節炎ならびに他の炎症状態を含む関節炎である。
本発明の化合物は、また、動物、特にヒトにおける疾患、障害および／または病的状態の治療および診断に用いることができる。
本発明はまた、動物またはヒトへ投与すると本発明の化合物に変換されるプロドラッグにも関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグおよびそれらの医薬的に許容な塩は、本発明の化合物について明細書中で説明し、ならびに以下の実施例で開示したのと同じ目的で用いられてもよい。
本発明はまた、１以上の本発明の化合物を、許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬製剤およびその医薬製剤の製造方法、ならびにアデノシン受容体に関連する様々な医薬的および獣医学的診療のための使用にも関する。
［製造方法］
別の観点では、本発明の化合物は、以下に示す合成スキームに従い製造することができる。
別の観点では、本発明の化合物は、以下に示す合成スキームに従い製造することができる。
前記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＺは、前記で定義したとおり。
以下に例示する化合物は、通常のウギ（Ugi）４成分反応条件を用いる一般的な方法により製造してもよい(例えば、Ugi, I. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1982, 21, 810参照)。
例としては、上記スキームに示すカルボン酸（所望であればどこかが保護されている）、遊離アミン、アルデヒドおよびイソシアニドを低級アルカノール、例えばメタノール中に溶解させる。反応混合物を例えば室温で反応が完了するまで（典型的には１日以上かかる）攪拌する。または、その混合物を例えばマイクロ波を用いて加熱して、それによって反応時間を著しく減じることができる。これらの条件下で、１時間以内に反応は完了することができる（例えば、Hoelら、Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3941-3944参照）。生成物は通常の技術、例えばクロマトグラフィーを用いて精製してもよい。
光学異性体は、当該分野でよく知られた方法により、例えばキラル分割剤を用いる方法、すなわち、アミンとカルボン酸のジアステレオ塩を生成し、それによりジアステレオマーが互いに分離可能になり、簡単な脱プロトン化により得られた純粋な鏡像異性体を生じることにより、分離してもよい。別の分離または更なる分離は、キラルカラムクロマトグラフィーを用いる方法である。
［実施例］
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により製造することができる。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図しており、挙げられた化合物が特定の目的に特に興味深いものであったとしても、その範囲を限定するものではない。これらの化合物は、番号コードａ：ｂにより呼ばれており、ａはその化合物の製造を説明した実施例の番号を意味し、ｂは、その実施例に従い製造された化合物の順番を意味する。従って、実施例１：２は、実施例１に説明した方法に従い同様に製造された第２の化合物を意味する。
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により製造することができる。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図しており、挙げられた化合物が特定の目的に特に興味深いものであったとしても、その範囲を限定するものではない。これらの化合物は、番号コードａ：ｂにより呼ばれており、ａはその化合物の製造を説明した実施例の番号を意味し、ｂは、その実施例に従い製造された化合物の順番を意味する。従って、実施例１：２は、実施例１に説明した方法に従い同様に製造された第２の化合物を意味する。
化合物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析により確認した。融点が示されている場合、これらは未修正である。
［実施例１：１］
３−ブロモ−ベンズアルデヒド（１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミン（１当量）、Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノプロパン酸（１当量）およびシクロヘキシルイソシアニド（１当量）を、１５ｍｌのメタノール中に溶解させた。反応物を室温で１８時間攪拌させた。そのときまでに白色沈殿物が生じた。溶媒を蒸発させ、その沈殿物をメタノールで洗浄し、粗生成物を７８％収率で得た。粗生成物をＨＣｌ／メタノールの混合物中１時間、４０℃で加熱することによりＢｏｃ基を除去した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝６：１でシリカクロマトグラフィーを行うことにより純粋な生成物を得た。融点２０９℃。
３−ブロモ−ベンズアルデヒド（１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミン（１当量）、Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノプロパン酸（１当量）およびシクロヘキシルイソシアニド（１当量）を、１５ｍｌのメタノール中に溶解させた。反応物を室温で１８時間攪拌させた。そのときまでに白色沈殿物が生じた。溶媒を蒸発させ、その沈殿物をメタノールで洗浄し、粗生成物を７８％収率で得た。粗生成物をＨＣｌ／メタノールの混合物中１時間、４０℃で加熱することによりＢｏｃ基を除去した。ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝６：１でシリカクロマトグラフィーを行うことにより純粋な生成物を得た。融点２０９℃。
［インビトロ実験］
［実施例２−アデノシンへの親和性］
この実施例は、式（Ｉ）の化合物およびその治療的に活性な酸付加塩の効力を示す。アデノシンＡ2A受容体に対する親和性および機能性は、Ｖａｒａｎｉら、表１により説明されたように本質的に行った（Varani, Pharmacological and biochemical characterization of purified A2A adenosine receptors in human platelet membranes by [3H]CGS21680 binding, Br.J. Pharmacol. 117:1693-1701, 1996)。
［実施例２−アデノシンへの親和性］
この実施例は、式（Ｉ）の化合物およびその治療的に活性な酸付加塩の効力を示す。アデノシンＡ2A受容体に対する親和性および機能性は、Ｖａｒａｎｉら、表１により説明されたように本質的に行った（Varani, Pharmacological and biochemical characterization of purified A2A adenosine receptors in human platelet membranes by [3H]CGS21680 binding, Br.J. Pharmacol. 117:1693-1701, 1996)。
［実施例３］
［滑膜線維芽細胞］
研究デザイン：抗原誘導関節炎を有するラットから、過増殖性滑膜、パンヌスを、疾患発症から４日に炎症膝から取り出した。そのパンヌス組織を、ＰＥＳＴ（１００ＩＵ ペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン）およびフンギソン（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）（２．５μｇ／ｍｌ）（すべてスェーデンのインビトロジェン（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）より）を含むＰＢＳ中で小片に切断し、その後、コラゲナーゼ（４００Ｕ／ｍｌ、米国、ワージントン）中で３時間３７℃、５％のＣＯ2でインキュベーションした。細胞を遠心分離し（８分、室温、１１００ｒｐｍ．）、１０％ＦＣＳ（スェーデンのインビトロジェン）、ＰＥＳＴおよびフンギゾンを追加したＲＰＭＩ １６４０中に懸濁させ、２５ｃｍ2フラスコ中に３７℃、５％ＣＯ2で接種した。次の日、細胞を培地でゆすいで、さらにインンキュベートした。融合（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）したとき、細胞を１分間トリプシン化し（ＥＤＴＡを含む０．２５％トリプシン、スェーデンのインビトロジェン）、計数し、９６ウェル・プレートに１００００細胞／ウェル／２００μｌで接種した。
［滑膜線維芽細胞］
研究デザイン：抗原誘導関節炎を有するラットから、過増殖性滑膜、パンヌスを、疾患発症から４日に炎症膝から取り出した。そのパンヌス組織を、ＰＥＳＴ（１００ＩＵ ペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン）およびフンギソン（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）（２．５μｇ／ｍｌ）（すべてスェーデンのインビトロジェン（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）より）を含むＰＢＳ中で小片に切断し、その後、コラゲナーゼ（４００Ｕ／ｍｌ、米国、ワージントン）中で３時間３７℃、５％のＣＯ2でインキュベーションした。細胞を遠心分離し（８分、室温、１１００ｒｐｍ．）、１０％ＦＣＳ（スェーデンのインビトロジェン）、ＰＥＳＴおよびフンギゾンを追加したＲＰＭＩ １６４０中に懸濁させ、２５ｃｍ2フラスコ中に３７℃、５％ＣＯ2で接種した。次の日、細胞を培地でゆすいで、さらにインンキュベートした。融合（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）したとき、細胞を１分間トリプシン化し（ＥＤＴＡを含む０．２５％トリプシン、スェーデンのインビトロジェン）、計数し、９６ウェル・プレートに１００００細胞／ウェル／２００μｌで接種した。
２４時間後、培地を取替え、細胞をヒト組み換えＩＬ−１ａ、５０ｎｇ／ｍｌ（スェーデンのロッシュ（Ｒｏｃｈｅ））で誘導した。化合物は濃度間隔５〜１０００ｎＭで三重にテストした。７２時間３７℃、５％ＣＯ2でインキュベーション後、培地を集めてＮＯを測定し（グリース（Ｇｒｉｅｓｓ）反応）、ＩＬ−６を製造会社（米国のＢＤ バイオサイエンス（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））の指示書に従いＥＬＩＳＡで分析した。
［実施例４］
［軟骨外植］
ＩＬ−１誘導軟骨におけるＮＯ放出に対する化合物の効果を以下に説明するようにして測定した。
皮膚を剥したウシ鼻（雌牛、１８〜２４ヶ月齢から）を、ヘービー（Ｈｏｅｒｂｙ）屠殺場（スェーデン、チーム・ウグラップ（Ｔｅａｍ Ｕｇｇｌａｒｐ））で集めた。軟骨をＰＥＳＴ（１００ＩＵペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン）および２．５μｇ／ｍｌフンギゾン（全てスェーデンのインビトロジェン）を含むＰＢＳ中に２時間室温で入れた後、鼻内部隔壁を切断して除去し、粘膜および軟骨膜を除去した。２ｍｍ片を軟骨の外に穿孔した。１０μｇ／ｍｌＢＳＡ、２５ｍｇ／ｍｌアスコルビン酸塩（両方ともスェーデンのシグマから）、ＰＥＳＴ（１００ＩＵペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン）および２．５μｇ／ｍｌフンギゾンを追加した１ｍｌの細胞培養培地、ＨＡＭｓ Ｆ１２（スェーデンのインビトロジェン）を含む２４ウェル細胞培養プレート（スェーデンのファルコン（Ｆａｌｃｏｎ））中に各片を入れた。２４時間後、培地を取り替え、軟骨片をヒト組み換えＩＬ−１ａ、１０ｎｇ／ｍｌ（スェーデンのロッシュ）で誘導した。テスト化合物を５〜１０００ｎＭの適切な濃度で三重にテストした。軟骨組織を別途６日間インキュベートし、培地を３日ごとに交換した。毎回、培地をＮＯ測定のため集めた（グリース反応）。
［軟骨外植］
ＩＬ−１誘導軟骨におけるＮＯ放出に対する化合物の効果を以下に説明するようにして測定した。
皮膚を剥したウシ鼻（雌牛、１８〜２４ヶ月齢から）を、ヘービー（Ｈｏｅｒｂｙ）屠殺場（スェーデン、チーム・ウグラップ（Ｔｅａｍ Ｕｇｇｌａｒｐ））で集めた。軟骨をＰＥＳＴ（１００ＩＵペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン）および２．５μｇ／ｍｌフンギゾン（全てスェーデンのインビトロジェン）を含むＰＢＳ中に２時間室温で入れた後、鼻内部隔壁を切断して除去し、粘膜および軟骨膜を除去した。２ｍｍ片を軟骨の外に穿孔した。１０μｇ／ｍｌＢＳＡ、２５ｍｇ／ｍｌアスコルビン酸塩（両方ともスェーデンのシグマから）、ＰＥＳＴ（１００ＩＵペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン）および２．５μｇ／ｍｌフンギゾンを追加した１ｍｌの細胞培養培地、ＨＡＭｓ Ｆ１２（スェーデンのインビトロジェン）を含む２４ウェル細胞培養プレート（スェーデンのファルコン（Ｆａｌｃｏｎ））中に各片を入れた。２４時間後、培地を取り替え、軟骨片をヒト組み換えＩＬ−１ａ、１０ｎｇ／ｍｌ（スェーデンのロッシュ）で誘導した。テスト化合物を５〜１０００ｎＭの適切な濃度で三重にテストした。軟骨組織を別途６日間インキュベートし、培地を３日ごとに交換した。毎回、培地をＮＯ測定のため集めた（グリース反応）。
［実施例５］
［抗炎症効果］
［コントロール］
メスＢＡＬＢ／ｃマウス（重量２０〜２２ｇ）を０．５％の２，４−ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）３０μｌで剃毛した腹を処理することにより、感作させた。４日後、これらのマウスの足に０．３％のＤＮＦＢ１０μｌを感作させた。感作させていないマウス足をコントロールとして用いた。最後の感作から２４時間後、足重量の相違を炎症（足浮腫）の指標として測定した。
［抗炎症効果］
［コントロール］
メスＢＡＬＢ／ｃマウス（重量２０〜２２ｇ）を０．５％の２，４−ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）３０μｌで剃毛した腹を処理することにより、感作させた。４日後、これらのマウスの足に０．３％のＤＮＦＢ１０μｌを感作させた。感作させていないマウス足をコントロールとして用いた。最後の感作から２４時間後、足重量の相違を炎症（足浮腫）の指標として測定した。
［プレドニゾロン・コントロール］
マウスはコントロールとして処理したが、ただし、感作前２時間（０日）にプレドニゾロン（２０ｍｇ／ｋｇ）を腹膜内へ注射（ｉ．ｐ．）または皮下注射（ｓ．ｃ．）をさらに行い、同じ量を４連続日間の間、感作後、繰返し投与した。足浮腫の阻害を前記のようにして測定した。
マウスはコントロールとして処理したが、ただし、感作前２時間（０日）にプレドニゾロン（２０ｍｇ／ｋｇ）を腹膜内へ注射（ｉ．ｐ．）または皮下注射（ｓ．ｃ．）をさらに行い、同じ量を４連続日間の間、感作後、繰返し投与した。足浮腫の阻害を前記のようにして測定した。
［新規化合物の研究］
マウスをコントロールとして処理したが、ただし、感作前２時間（０日）に様々な量（０．０５、０．１５または０．２５、０．３７５、０．５、０．７５および最後のほうの研究では、１．５、３および時々６ｍｇ／ｋｇ）の各化合物を腹膜内へ注射ｉ．ｐ．または皮下注射（ｓ．ｃ．）をさらに行い、同じ量を４連続日間の間、感作後、繰返し投与した。足浮腫阻害は、前記のとおり。少なくとも１０マウスを含むそれぞれの群を全ての実験に用いた。
マウスをコントロールとして処理したが、ただし、感作前２時間（０日）に様々な量（０．０５、０．１５または０．２５、０．３７５、０．５、０．７５および最後のほうの研究では、１．５、３および時々６ｍｇ／ｋｇ）の各化合物を腹膜内へ注射ｉ．ｐ．または皮下注射（ｓ．ｃ．）をさらに行い、同じ量を４連続日間の間、感作後、繰返し投与した。足浮腫阻害は、前記のとおり。少なくとも１０マウスを含むそれぞれの群を全ての実験に用いた。
血液分析をＱＢＣ（登録商標）自動判読（商標）Ｐｌｕｓ＆ＱＢＣ（登録商標）アキュチューブ・システム（ＱＢＣ（登録商標）Ａｕｔｏｒｅａｄ（商標）Ｐｌｕｓ＆ＱＢＣ（登録商標）Ａｃｃｕｔｕｂｅ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））を用いて行った。全てのケースにおいて、血液サンプルは最後の感作後２４時間で採取した。
［実施例６］
［抗原誘導関節炎（ＡＩＡ）］
ラットにおける抗原誘導関節炎（ＡＩＡ）は、良好に再現可能な単独関節炎モデルである。感作動物の膝関節中への抗原メチル化ウシ血清アルブミン（ｍＢＳＡ）の関節内注射により、炎症応答が誘発される。滑膜を侵害するパンヌス組織の形成は、関節の軟骨全体に広がり、骨内に成長し、組織びらんおよびリモデリングを生じる。
［抗原誘導関節炎（ＡＩＡ）］
ラットにおける抗原誘導関節炎（ＡＩＡ）は、良好に再現可能な単独関節炎モデルである。感作動物の膝関節中への抗原メチル化ウシ血清アルブミン（ｍＢＳＡ）の関節内注射により、炎症応答が誘発される。滑膜を侵害するパンヌス組織の形成は、関節の軟骨全体に広がり、骨内に成長し、組織びらんおよびリモデリングを生じる。
ＡＩＡは、ヒト関節炎の標準的な臨床治療に用いられる化合物に対して良く応答する。従って、このモデルは、関節炎症および軟骨／骨分解に関する新規化合物の効果を測定するのに適切である。テスト化合物を、局所的または全身的に投与してもよい。関節炎の特徴が生じ、膝関節膨張を測定することにより、関数的スコアリングおよび組織学的分析により、評価することができる。単独関節炎モデルであるため、炎症血清マーカーのレベルを検出するのが困難かもしれない。ＡＩＡモデルはまた、滑液マトリックス組成物における更なる洞察と、薬物スクリーニング目的のため、イン・ビトロ培養のための滑膜細胞の産生のための源としても機能する。
［抗原誘導関節炎において−経口投与後の化合物１：１６の膝直径に対する効果のため−図１参照。］
１：１６は、抗原誘導関節炎後、膝の膨張を低下させた。
１：１６は、抗原誘導関節炎後、膝の膨張を低下させた。
［実施例７］
［コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）］
マウスのコラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）は、ヒト疾患と幾つかの特徴が共通する、リュウマチ様関節炎に対する最も一般的な実験モデルである。完全フロイントアジュバントにおいて乳化された自己由来または異種のコラーゲン・タイプＩＩ（ＣＩＩ）は、滑液膜組織の浮腫、滑膜細胞増殖、炎症性細胞浸潤ならびに軟骨および骨のびらんを伴う多発性関節炎を誘発する。テスト化合物は、全身に投与されるべきである。多発性関節炎の特徴は、関節炎の症候のスコア、組織学的分析および血清バイオマーカーを測定することにより評価できる。骨無機質含量と密度は、マウス・デンシトメトリー（ＰＩＸＩＭＵＳ）により分析してもよい。
［コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）］
マウスのコラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）は、ヒト疾患と幾つかの特徴が共通する、リュウマチ様関節炎に対する最も一般的な実験モデルである。完全フロイントアジュバントにおいて乳化された自己由来または異種のコラーゲン・タイプＩＩ（ＣＩＩ）は、滑液膜組織の浮腫、滑膜細胞増殖、炎症性細胞浸潤ならびに軟骨および骨のびらんを伴う多発性関節炎を誘発する。テスト化合物は、全身に投与されるべきである。多発性関節炎の特徴は、関節炎の症候のスコア、組織学的分析および血清バイオマーカーを測定することにより評価できる。骨無機質含量と密度は、マウス・デンシトメトリー（ＰＩＸＩＭＵＳ）により分析してもよい。
医薬製剤の投与のために適した形態には、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤または乳剤が含まれる。各場合において、医薬的に有効な化合物の含有量は、組成物全体の０．１〜５重量％の範囲であるのが望ましい。
製剤は、錠剤の形態で、粉末として、カプセル剤（例えば、硬ゼラチンカプセル）中の粉末として、液剤または懸濁剤として、経口投与されてもよい。
式（Ｉ）の化合物は経口的に投与されるのが好ましい。適切な錠剤は、例えば、前記活性物質を公知の担体、希釈剤または賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたは乳糖）、崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプンまたはゼラチン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはタルク）および/または遅延放出剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたはポリ酢酸ビニル）と混合することにより得ることができる。錠剤は、幾つかの層を含んでいてもよい。
被覆錠剤は、錠剤と同様にして製造した核を、錠剤被覆について通常用いられる物質（例えば、コリドン（collidone）もしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖）でコーティングすることにより適切に製造することができる。錠剤被覆は、遅延放出を達成するため、おそらく錠剤について上記した賦形剤を用いることにより、多数の層からなっていてもよい。
１以上の活性物質または、活性物質の組み合わせを含むカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性担体（例えば、乳糖またはソルビトール）と混合し、それらをゼラチンカプセル中に詰めることにより製造することができる。座薬は、例えば、この目的のために供給されている担体（例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコールまたはそれらの誘導体）と混合することにより製造することができる。
本発明による活性物質またはその組み合わせを含むシロップ剤は、甘味剤（例えば、サッカリン、シクラミン酸塩、グリセロールまたは糖）及び香増強剤（例えば、香り、例えば、バニラまたはオレンジ抽出物）をさらに含んでもよい。これらは、懸濁補助剤もしくは増粘剤（例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、湿潤剤（例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物）または保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩）も含んでもよい。
用いられうる賦形剤には、例えば、水、医薬的に許容される有機溶媒、例えば、パラフィン類（例えば、石油分画）、植物油（例えば、落花生油またはゴマ油）、モノ−またはポリ−官能性アルコール（例えば、エタノールまたはグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉（例えば、高度分散ケイ酸およびケイ酸塩）、糖（例えば、ショ糖、乳糖およびグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）を含んでもよい。
経口投与について、錠剤は、上記担体に加えて、種々の添加剤（例えば、デンプン、好ましくはじゃがいもデンプン、ゼラチン）等と共に添加剤（例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびジリン酸カルシウム）を含んでもよい。さらに、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク）を錠剤化工程と同時に用いてもよい。水性懸濁剤の場合、活性物質は、上記賦形剤に加えて種々の香増強剤または着色剤と組み合わせてもよい。
活性物質の水溶性で医薬的許容な酸付加塩の注射による非経口投与のための液剤は、水溶液、好ましくは、０．１％〜約５％重量％の濃度で製造してもよい。これらの液剤は、安定剤および／または緩衝剤も含んでもよい。
［実施例8-製剤］
カプセルを含む製剤の例
［実施例8-製剤］
カプセルを含む製剤の例
より多い量の活性成分が必要な場合、用いる乳糖の量を減らしてもよい。
［適当な錠剤製剤の例］
Claims (16)
- 一般式（Ｉ）の化合物、もしくは互変異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、もしくはそれらの混合物、または無機酸もしくは有機酸との生理学的に許容される塩。
Ｚは、１、２、３、４または５の炭素原子を有する、飽和または不飽和、直鎖または分岐の鎖状の非環式炭化水素基であり、
Ｒ2は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたグアニジン基から選択され、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なっており、水素；ハロゲン；トリハロアルキル；１、２、３、４または５の炭素原子を有するアルキル；１、２、３、４もしくは５の炭素原子を有するアルコキシ、トリハロアルコキシ、ヒドロキシまたはアミノから選択される電子供与性基；シアノ、スルホン、ニトロまたはアミドから選択される電子受容性基から独立して選択され、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なっていてもよく、水素；ハロゲン；トリハロアルキル；１、２、３、４または５の炭素原子を有するアルキル；１、２、３、４または５の炭素原子を有するアルコキシ、トリハロアルコキシ、ヒドロキシまたはアミノから選択される電子供与性基；シアノ、スルホン、ニトロまたはアミドから選択される電子受容性基から選択され、
Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なっていてもよく、水素；ハロゲン；トリハロアルキル；１、２、３、４または５の炭素原子を有するアルキル；１、２、３、４または５の炭素原子を有するアルコキシ、トリハロアルコキシ、ヒドロキシまたはアミノから選択される電子供与性基；シアノ、スルホン、ニトロまたはアミドから選択される電子受容性基から選択される。 - Ｚが、１または２つの炭素原子を有する請求項１に記載の化合物。
- Ｚが、２つの炭素原子を有する請求項１または２に記載の化合物。
- Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一つが、ハロゲンまたはメチルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一つが、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
- 基Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、背景の鎖が結合しているフェニル環の結合位置に対して、２−、または２，４−または２，４，６−位に存在する請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
- トリハロアルキルが、トリフルオロメチルから選択される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
- Ｒ2が、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノまたはジエチルアミノ基である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
- またはその生理学的に許容される塩から選択されるラセミまたは光学活性な化合物。
- 標識または毒物をさらに含む請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
- 前記標識が、放射性標識である請求項１０に記載の化合物。
- 薬剤として使用されるための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
- 炎症、関節炎状態、リュウマチ様関節炎、変形性関節炎もしくは、精神障害の治療のための薬剤、または、中枢神経再生を誘導するための薬剤として使用されるための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
- 医薬的に許容される補助剤、担体、希釈剤または賦形剤の１以上と共に、請求項１〜９、１１および１２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、
イソシアニド、アルデヒド、アミンおよびカルボン酸（これらは任意に保護されている）を一緒に、スキーム1に示すように、標準ウギ反応条件下で反応させること、および所望であれば塩の形成を含む方法。
- 炎症、関節炎状態、リュウマチ様関節炎、変形性関節炎、もしくは精神障害の治療のための薬剤または、中枢神経再生を誘導するための薬剤の製造における、請求項１〜９、１１および１２のいずれかに記載の化合物の使用。
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