PT98800B - Processo para a preparacao de derivados de benzodioxano e de indolilo agonistas dos receptores 5ht1a para a serotonina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE'AGONISTAS DOS RECEPTORES 5HT

PARA A SEROTONINA

A presente invenção diz respeito a uma nova classe de agonistas des receptores 5HT^ e 5HT^_D para a serotonina, ã sua utilização no tratamento da ansiedade, depressão, enxaqueca, apoplexia e hipertensão, assim como âs composições para diagnós tico e às composições farmacêuticas que cs contêm.

De acordo com a presente invenção, descobriu-se um no vo grupo de agonistas dos receptores 5HT^ e 5ΗΤ^_β para a serotonina que pedem representar-se por meio da fórmula geral

(I) na qual

B representa uma ponte alquilénica

Alq representa uma ponte alquilénica com 2 a 8 átomos de carbono comportando, eventualmente, em um áto mo de carbono, um substituínte escolhido entre grupos alquilo fenilo eventualmente substituído ou alquilfenilo comportando, eventualmente, no núcleo fenílico, um substituínte;

D representa uma ligação ou uma ponte etenilénica;

X, Y e Z representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C·^/ fenilo eventualmente substituído ou alquilfenilo comportando o núcleo fenilico, eventualmente, um substituinte?

R^ representa um atomo de hidrogénio ou de halogêneo, um grupo alquilo C.^4, alcoxi C^_^, CFg, OCF^,

OH, NO^ ou CN ou um qrupo de fórmula geral -NR₂R₃, -CONR₂R₃, -coor₄, -CH₂SO₂NR₂R₃, -SO₂NR₂R₃ ou »OCH₂COOR₄, em que os símbolos R₂ e R₃ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄ e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄, fenilo eventualmente substituído ou alquilfenilo comportando, eventualmente, no núcleo fenilico, um substituinte; e Het representa um grupo de fórmula geral:

ou em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo, um grupo alquilo ^cq_4^ alcoxi 0_1-5, CF₃, OCF₃, OH, N0₂, CN ou OCH₂CgH₅ ou um grupo de fórmula geral -CH^O^RgRg, -SO^R^Rg -CONR^Rg -COOR.? ou -OCH₂COOR₇, em que os símbolos R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C_1-4 e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C₁_₄, fenilo

eventualmente substituido ou alquilfenilo comportando, eventualmente, no núcleo fenílico um substituinte; e o símbolo A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com a condição de o símbolo R^ não representar um derivado carbonílico, quando o símbolo Het representa um derivado indolílico ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos incluídos na formula geral I anterior po dem representar-se, também, por meio das seguintes formulas sub genéricas, em que os símbolos R, A, B, Alq, D, X, Y, Z e R^ têm os significados definidos antes:

Estes compostos imitam os efeitos da serotonina nos receptores 5HT^ e 5HT^_d« São úteis no tratamento da ansiedade, depressão, enxaqueca, apoplexia e hipertensão.

Utilizados neste pedido de patente de invenção;

a) o termo halogéneo refere^se a um atomo de flúor, cloro ou bromo;

b) os termos grupos alquilo inferior e alquilo C₁_₄ referem-cse a grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada con tendo lai ãtomos de carbono, tais como grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, etc.;

c) os termos grupos alcoxi inferior e alcoxi C₁_₄ referem-se a grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada conten do 1 a 4 ãtomos de carbono, tais como grupos metoxi, etoxi, n’ΦΓοροχΐ, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, etc.;

d) a designação núcleo fenilo substituído refere-se a um grupo fenilo (CgH,.) que comporta até 3 substituintes, sendo cada substituinte escolhido, independentemente, no grupo constituído por ãtomos de halogéneo, grupos alquilo C^_^, alcoxi

CF^, OCF^, OH, CN e NC^. Estes substituintes podem ser iguais ou diferentes e podem localizar-se em qualquer das posições orto, meta ou para;

e) A designação substituinte alquilfenilo refere-se à seguinte estrutura; -(CH^)^-C^H^, em que o símbolo m representa um número inteiro de 1 a 3. Este núcleo fenilo pode ser subs tituldo do modo descrito imediatamente antes;

f) A designação sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico refere-se quer a um sal de adição de uma base, quer a um sal de adição de um ãcido.

g) A designação grupo de ponte alquilênica refere—se a um grupo metileno, etileno, propileno, butileno, 1-metil-etileno, 2-metil-etileno, 2-metil-propileno, 2-etil-etileno, 1-etil-etileno, etc,;

h)

A designação grupo de ponte etenilénica refere-se ao seguinte substituinte; -CH=CH-;

i) o termo Alq refere-se a um grupo alquileno de cadeia linear que pode representar-se por meio da seguinte estru tura; ^(CH₂) -CHL- (CH₂) em que os símbolos p e s representam, cada um, independentemente, um número inteiro de 0 a 7 e o sim bolo L representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo fenilo, fenilo substituído ou um substituinte alquilfenilo em que o núcleo fenílico pode ser, eventualmente, substituído, com a condição de que a soma dos símbolos p e s seja de 1 a 7, Os exemplos representativos de tais grupos alquileno de cadeia linear incluem os grupos etileno, propileno, butileno, hexileno,$-benzi1-pentileno,β-etil-heptileno, ^-fenil-propileno, J-benzil-pentileno,0f-metilpentileno,^f-metilbutileno, etc.. Pa ra as finalidades deste estudo, o carbono^deverá ser considera do o ãtomo de carbono imediatamente adjacente ao ãtomo de carbo no que comporta o substituinte representado por Y.

j) A designação derivado indolílico refere-se a um com posto em que o símbolo Het representa um grupo de fórmula geral

k) A designação derivado benzodioxano refere-se a um composto em que o símbolo Het representa um grupo de fórmula ge ral

l) A designação derivado carbonílico refere-se a qualquer dos seguintes substituintes: -CONILjRj, -COOR^, -OCH₂COOF-₄,

-CONR_cR,, -COOR- e -0CH_oC00R„.

6 7 2 7

m) A designação alcoxi C.^ refere-se a um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 5 ãtomos de carbono, tais como os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, n-pentoxi, etc.

A expressão sais de adição de acido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico aplica-se a qualquer sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico, não toxico, dos compostos de base representados por meio da fórmula geral (I) ou a qualquer dos seus compostos intermédios. Os ácidos inorgânicos ilustrati vos que formam sais apropriados incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico e os sais ácidos de metais, tais como mono-hidrogeno-ortofosfato de sódio e hidrogeno-sulfa to de potássio. Os ácidos orgânicos ilustrativos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono-, di- e tricarboxílicos. Ilu£ trativos desses ácidos são, por exemplo, os ácidos acético, glicõlico, láctico, pirúyico, malonico, succínico, glutârico, fumãrico, mãlico, tartãrico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzôico, hidroxibenzoico, fenilacêtico, cinâmico, salicílico, 2-fenoxibenzôico, p-tolueno-sulfónico e os ácidos sulfónicos, tais como acido metano-sulfónico e acido 2-hidroxieta-Ίno-sulfónico, Estes sais podem existir quer sob uma forma hidra tada, quer sob uma forma substancialmente anidra. Em geral, os sais de adição de ácidos destes compostos são solúveis na ãgua e em vários dissolventes orgânicos hidrófilos e, em comparação com as suas formas básicas livres, geralmente mostram pontos de fusão mais elevados.

A expressão sais de adição de bases, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico aplica-se a quaisquer sais de adição de bases orgânicas ou inorgânicas, não tóxicos, dos compostos representados por meio da fórmula geral (I) ou a qualquer dos seus compostos intermédios. As bases ilustrativas que formam sais apropriados incluem os hidróxidos de metais alcalinos e os hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como de sódio, potássio, cãlcio, magnésio ou de bário; amoníaco e aminas alicíclicas, alifáticas ou orgânicas aromáticas, tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina e picolina. Tanto os sais monocomo os dibãsicos podem ser formados com esses compostos.

Alguns dos compostos de fórmula geral (I) contêm um ou mais centros assimétricos e poderão, por conseguinte, existir sob a forma de enantiómeros e de diastereõmeros. Qualquer referência neste estudo a qualquer dos compostos representados pela fórmula geral (I) ou a qualquer dos seus compostos intermédios deverá ser considerada como abrangendo um isómero óptico específico, uma mistura racémica ou uma mistura diastereoisomérica, Os isómeros ópticos específicos podem sintetizar-se ou po dem ser separados e recuperados por meio de técnicas conhecidas, tais como a cromatografia sobre fases estacionárias quirais, a resolução via formação de sal quiral e subsequente separação por cristalização selectiva ou a hidrólise enzimâtica, utilizanί do esterases estereoselectivas como se conhece na técnica. Como alternativa, pode utilizar-se um composto inicial puro, sob o ponto de vista quiral.

Os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo D representa um grupo de ponte etenilênica poderão existir também sob a forma de isómeros geométricos. Oualquer referência a estes compostos deverá considerar-se como referida quer ao isómero cis, quer ao isõmero trans ou a uma mistura destes isómeros.

Todos os compostos de fórmula geral (Ia) contêm um gru po indol, Este grupo indol pode ser, eventualmente, substituído como se indica pela presença do símbolo R. Quando o símbolo R re presenta um substituinte diferente do ãtomo de hidrogénio, podem existir atê 3 destes substituintes no núcleo indólico. Estes substituintes podem situar-se em qualquer das posições 2,4,5,6 ou 7, A posição 1 do grupo indol pode ser também eventualmente substituída, como se indicou pelo símbolo A.

Todos os compostos representados por meio da fórmula geral (Ib) contêm um grupo benzodioxano. Este grupo benzodioxano pode ser, eventualmente, substituído, como se indicou, pelo símbolo R, Quando o símbolo R, representa um substituinte diferente do ãtomo de hidrogénio, podem existir até 3 destes substituintes no grupo benzodioxano. Estes substituintes podem estar localizados em qualquer das posições 3,5,6,7 ou 8.

Todos os compostos de fórmula geral (I) contêm um núcleo fenílico adjacente ao grupo amida substituinte. Este núcleo fenilico pode também ser substituído, como se indicou pelo símbolo R₁» Quando o símbolo R^ representa um substituinte dife rente do átomo de hidrogénio, podem existir atê 3 destes substi tuintes no núcleo fenílico. Estes substituintes podem ser iguais /

/ ou diferentes e podem estar localizados em qualquer das posições orto, meta ou para. Como se referiu antes, se o símbolo

Het representa um derivado indolílico, então o símbolo R^ não devera representar um derivado carbonílico.

A cadeia amino-alquilénica que liga o grupo benzodio xano ou indol ao núcleo fenllico terminal pode ter outros subs. tituintes, como se indicou, pelos símbolos X,Y e Z. Os símbolos X,Y e Z podem representar substituintes iguais ou diferentes, Como se referiu antes, o símbolo Alq representa um grupo alquileno de cadeia linear. Este grupo alquileno pode ser ainda substituído com apenas um substituinte alquilo, fenilo ou alquilfenilo. Este, único substituinte pode situar-se em qualquer dos átomos de carbono da cadeia alquilênica.

Os exemplos de compostos abrangidos pela presente in venção incluem:

a) 6-/ / 2- (5-hidroxi-lH-indol-3-il) etil yamino y-N-/ 4-(trifluorometil)fenil y-heptanamida;

b) 7-/ y2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)etil yamino y-N- (4-metoxifenil)-octanamida;

c) 6-/y2-(5-hidroxi-lH-indQl-3-il)etil yaminoy-N-fenil-heptanamida;

d) 5-yy 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)etil yamino y-N-f 4-(trifluorometil)fenil y-hexanamida;

e) 6v/· f 2- (5-hidroxi-lH-indol^3-il) etil yamino y-N-(4-metoxifenil)-heptanamida;

f)

4t/ y2«r-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) etil yamino y-N-y 4*(trifluorometil) fenil y-pentanamida;

/οJ

g) 6-/ / 2-(5-metoxi-lH-indol—3—il)etil /amino/-N-/ 4-(trifluorometil)fenil /-heptanamida;

h) 6-/ £ 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)etil /metilamino /-N-/ 4-(trifluorometil)fenil /-heptanamida;

i) 6-/ / 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)etil /amino/-N-(2-metoxifenil) -heptanamida;

3) 6-//2 -(5-carboxamido-lH-indol-3-il)etil /amino /-N— (4-metoxi feni1)-heptanamida;

k) 6-//2-(lH-indol-3-il)etil /amino /-N-/ 4-(trifluoro metil)fenil /-hexanamida;

l) 6-/ / 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) etil /amino/-N-/4— (1-propil)fenil /-hexanamida;

m) 5-/ / 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) etil /amino /-N-/4-(1-propiloxi)fenil /-hexanamida;

n) 6-/ 2-/ (2_z3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)etil /amino /-N-fenil-hexanamida;

o) 6-/ (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)metilamino /-N-/ 4-(trifluorometil)fenil/-heptanamida;

p) 6-/ (2_z3-dihidro-l_z4-benzodioxin-2-il)metilamino /-N— (4-metoxifenil)-heptanamida;

q) 6-// (2_z3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)metil /-metilamino /-N-/4-(trifluorometil)fenil /-hexanamida;

r) 6-/ (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)metilamino /-N-/ 2-(trifluorometil)fenil /-hexanamida;

s) 7-// 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)etil/amino /-N-(4—metoxifenil)-heptanamida;

-11t) Ί·*£ 7 2- (S-hidroxi-lH-indol-rd-ll) etil 7amino 7-N-(2-metoxifenil) -heptanamida;

u) 6-7 £ 2- (4-hidroxi-lH-indol-3-il) etil _/amino 7-N-(4-metoxifenil) -heptanamida?

v) 6-7 f 2-(5-cloro-lH-indol-3-il) etil /amino ^-N-(4-metoxifenil)-heptanamida;

w) 7-7 £ 2-(,5-hidroxi-lH-indol-3-il) etil J/amino 7-N-(3-metoxifenil)-octanamida;

x) 6-7 £ 2- (5-hidroxi-lH-indol-3-il) etil Jamino 7-N-7 2-(trifluorometil)fenil j7-hexanamida?

y) 6-7 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) etil lamino _7-N-/3-(trifluorometil)fenil 7~hexanamida;

z) 6-7 f 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) etil T^mino j7-4-metil-N-(4-metoxifenil)-hexanamida;

aa) 6-7 7 3-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)propil ./amino 7^-N-

-(4-metoxifenil)-hexanamida;

bb) 6-7 £ 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)etil7^amiⁿc 7^-N“(3-metoxifenil)-hexanamida;

cc) 6-7 7 2-(5-hidroxi-l-metil-indol-3-il)etil ,/amino £}-N-(4-metoxifenil)-hexanamida;

dd) 6-77* 2,3-dihidro-8-metoxi-l,4-benzodioxin-2-iljímetilamino 7-N-(4-metoxifenil)-hexanamida;

ee) 5-7 (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)metilamino 7^-N-7 4-(trifluorometil)fenil7~pentanamida?

ff) 4-7 (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)metilamino7”^N“ t-(4-metoxifenil) -butanamida;

-12- / /

gg) hh) ii)

a)

b)

c)

d)

7-// 2v(5-metoxi-lH-indol-3-il)etil /-me ti lamino /- *

-N-(4-metoxifenil)-octanamida;

6- / / 2- (5-hidroxi-lH-indol-3-il) etil £amino /-N-(4-metoxifenil)-2-hexenamida.

7- / (2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)metilamino /—N-/ 4-trifluorometil)fenil /-heptanamida.

Os exemplos preferidos de agonistas 5HT_1A incluem:

5- / (2_/3-Dihidro-l_/4-benzodioxin-2-il)metilamino J-N-/ 4-(trifluorometil)fenil /-pentanamida;

6- £ (2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)metilamino £-N-/ 2- (trifluorometil) fenil /-hexanamida;

6- / / 2-(5-Hidroxi-lH~indol-3-il)etil ./amino /-N-/ 4- (trifluorometil)fenil /-heptanamida;

7- / £ 2-(5-Hidroxi-lH-indol-3-il)etil /amino /-N-(4e)

f)

g)

h)

i)

j)

-metoxifenil)-octanamida;

6-/ £ 2-(5-Hidroxi-lH-indol-3-il)etil/amino/-N-fenil-heptanamida;

5- / £ 2-(5-Hidroxi-lH-indol-3-il) etil£/amino £-Ή-£ 4-(trifluorometil)fenil /-hexanamida;

6- //2 - (5-Hidroxi-lH-indol-3-il)etil /amino /-N- (4-metoxifenil)-heptanamida;

6-//2- (5-Hidroxi-lH-indol-3-il)etil/amino £-H-£ 4-(trifluorometil)fenil /-hexanamida;

6-/ / 2-(5-Hidroxi-lH-indol-3-il)etil /amino /-N-(3,4-dimetoxifenil)-heptanamida;

6-/ £ 2-(5-Hidroxi-lH-indol-3-il)etil /amino /-N-(4-metoxifenil)-octanamida;

4-/ £ 2-(5-Hidroxi-lH-indol-3-il) etil /amino /-N-/ 4-(trifluorometil)fenil /-pentanamida;

k)

-136VV2- (5-Hidroxi-lH-indol-3-ril) etil ^/amino _7-N- (2-metoxifenil)-heptanamida;

1)

m)

η)

ο)

Ρ)

q)

5-/' (2,3-dihidrc-l,4-benzodioxin-2(S)-il)metilaminoJ-N-(4-clorofenil)-pentanamida;

5-2”(2,3-dihidrQ-l,4-benzodiQxin-2-il)metilamino y-N-(3,4-diclorofenil)-pentanamida;

5-^ (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)metilamino J7-N-(4-dimetilaminofenil)-pentanamida;

6-/* (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)metilamino J/-N- (4-metoxifenil) -hexanamida;

a)

b)

7-2” 2-/“ (5-hidroxi-lH-indol-3-il)etil yamino J7-N-fen i1-heptanamida.

Qs agonistas 5HT^_d preferidos incluem:

5-2”(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)metilamino J-N-/* 4-(trifluQremetil)fenil ^-pentanamida;

5-/ (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2 (S) -il)metilamino -N-(4-clorofenil)-pentanamida;

c)

d)

e)

5- /* (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2(S)-il)metilamino J-N-2” 4-(trifluorometil)fenilJ-pentanamida;

6- / 2” 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)etil Jamino _7-N~2” 3-(trifluorometil)fenil J7-hexanamida;

6-2” 2* 2-(5-Hidroxi-lH-indol-3-il) etil y amino y-N-2 4- (trifluorometil) fenil y-hexanamida.

Os compostos de fórmula geral (Ia) podem preparar-se mediante técnicas conhecidas. Um método apropriado esta descrito adiante no Esquema Reaccional I:

-14ESQUEMA REACCIONAL I

Passo A

AMIDAÇÃO —->

CH₃NHOCH₃

O

II

HO-OAlq^DCO-N

I i z

R.

Passo B

O

II

CH_N-C-Alq-D-CO-N

Ί l

R, och₃

GRIGNARD

->

YMgHal

Hal=3r,

Cl ou I

O

II

C-Alq-D-CO-N

I I

Passo C

AMINAÇAO REDUTORA --->

B-N-CH-Alq-D-OO-N

I I x z

R-, (Ia)

-15Como se indicou, o passo inicial da reacção consiste em efectuar uma reacçao de amidação entre o derivado ãcido de estrutura 1 e a N,0-dimetil-hidroxilamina, obtendo-se assim o derivado amido de estrutura 3. Este derivado amido ê submetido ã reacção de Grignard, obtendo-se o composto de estrutura 5. Depois, o composto desejado de formula geral (Ia) obtêm-se por meio de uma aminação redutora entre o composto de estrutura 5 e o derivado indôlico de estrutura 6.

derivado ãcido apropriado para se utilizar como com posto inicial ê qualquer um em que os símbolos Alq, D, e Z representam os mesmos substituintes que se deseja para o cornpos. to final de fórmula geral (Ia). Os métodos para a preparação destes derivados ácidos são conhecidos. Por exemplo, ver Leznoff, C.C, e Goldwasser, J.M., Tetrahedron Letters, (1977) 1875-1878 e Leznoff, C.C. e Goldwasser, J.M., Can. J. Chem., 56 (1978)

1562-1568.

A reacção de amidação do passo A pode efectuar-se, uti lizando técnicas conhecidas. Aproximadamente e tipicamente, fazem-se reagir quantidades equivalentes do derivado ãcido e da N,0-dimetil—hidroxilamina, na presença de uma quantidade aproximadamente equivalente de um reagente de acoplamento de péptidos, tal como cloroformiato de isobutilo. A amidação efectua-se também tipicamente na presença de uma quantidade aproximadamente equivalente de uma base, tal como trietilamina, 4-etilmorfolina ou 4-metilmorfolina. A reacção efectua-se tipicamente no seio de um dissolvente aprotico, tal como tetra-hidrofurano ou diclorometano durante 1 a 24 horas. A reacção efectua-se tipicamente a uma temperatura compreendida entre -20°C e 20°C, derivado amida resultante de estrutura 3 pode recu-

perar-se a partir da zona da reacçao por extracção com diclorometano. Depois, pode ser purificado por meio de recristalização com um sistema dissolvente, tal como acetato de etilo/hexano. Como alternativa, pode ser purificado por cromatografia rãpida, utilizando um eluente, tal como uma mistura de acetato de etilo e hexano.

No passo B, este derivado amida é submetido a uma reac ção de Grignard em que o reagente de Grignard está descrito por meio da estrutura 4, na qual o símbolo Y tem o significado definido na formula geral (Ia) e representa o mesmo substituinte que se deseja para o composto final. Tipicamente, a amida de estrutu ra 3 ê contactada com um excesso do reagente de Grignard (2,0 a 3,0 equivalentes) no seio de um dissolvente etêrico, tal como eter ou tetra-hidrofurano, à temperatura de -78°c. Aquece-se a mistura reaccional atê à temperatuta ambiente e agita-se durante 8 a 36 horas, O derivado cetona resultante de estrutura 5 pode ser recuperado por extracção. Depois, pode ser purificado por cromatografia rãpida com um eluente, tal como uma mistura (50:50) de acetato de etilo e hexano.

No passo C, efectua-se uma aminação redutora entre a cetona ou o derivado aldeído de estrutura 5 e o derivado indol de estrutura 6, em que os símbolos R, A, X e B têm os significados definidos na formula geral (Ia) e representados os mesmos substituintes que se desejam para o composto final. Alguns destes indois estão comercializados e os métodos para preparar outros derivados indol são conhecidos. Por exemplo, ver Lloyd,

D,H,, Nichols, J, Org, Chem,, 51 (1986) 4294-4295; Naito, T. et al,, Synthesis, (1989) 778-780; Webb, C., patente de invenção norte-americana n~ 4 252 803; Abramovitch, R.A., Shapiro, D.,

-17J. Chem/ Soc./ (1956) 4589; Demerson, C,A, et al., J. Med. Chem., (1988) 1344-50.

A aminação redutora efectua-se utilizando técnicas conhecidas. Tipicamente, o sal do acido clorídrico ou o sal do ãc_i do maleico do derivado indolico de estrutura 6 ê posto em contac to com um equivalente ou um ligeiro excesso do composto de estru tura 5. A aminação redutora efectua-se na presença de um excesso de cianoboro-hidreto de sodio (cerca de 1,5 equivalentes). A reac ção efectua-se tipicamente no seio de um dissolvente alcoólico, tal como metanol na concentração de 0,1 molar. A reacçao efectua -se â temperatura ambiente durante 1 a 7 dias. O composto resultante de fórmula geral (Ia) pode ser recuperado por meio da adição de bicarbonato de sódio e agua, seguida da extracção com uma mistura (1:4) de 2-propanol e diclorometano. Pode ser purificado por cromatografia rãpida com um sistema eluente, tal como trietilamina :etanol:acetato de etilo (5:20:80).

Como alternativa, os compostos de estrutura 5 podem ser preparados, também, de acordo com os processos descritos em Journal of Medicinal Chemistry, 26(4) (1983) 494 e em In t. J.

Pept. Protein Res., 22 (1983) 284.

Os compostos de estrutura 5 na qual o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio, podem preparar-se a partir de brometos de estrutura 8 (descrita adiante no Esquema Reaccional II) por processos conhecidos. Por exemplo, ver Kornblum, N. et al.,

J. Am. Chem. Soc., 81 (1959) 4113-4114 e Ganem, B., Boeckman,

R,K,, Tetrahedron Letters, (1974) 917-920. Num processo típico, agitam-se quantidades aproximadamente equimolares de brometos de estrutura 8 (na qual o símbolo Y representa um ãtomo de hidrogénio e os símbolos Alq, D, Z e P.^ têm os significados definidos

-18na estrutura 5) e bicarbonato de sõdio em dimetilsulf óxido (0,1 a 0,3M) com uma quantidade catalítica de iodeto de potássio. Nor malmente, aquece-se a mistura reaccional sob atmosfera de azoto, a uma temperatura de 100° a 150°C durante 2 a 10 horas. O derivado aldeído resultante de estrutura 5 (Y=H) pode ser recuperado por meio da adição de ãgua e da extracção com êter dietílico. Pode ser purificado por meio de cromatografia rápida, utilizando uma mistura eluente tal como acetato de etiloihexano (50:50).

Os derivados benzodioxano de fórmula geral (Ib) podem ser preparados também por técnicas conhecidas. Um método apropriado está descrito, adiante, no Esquema Reaccional II:

Esquema Reaccional II

(Ib)

Como se descreveu antes, os compostos de fórmula geral (Ib) podem preparar-se por meio de uma N-alquilação entre um derivado benzodioxano, de fórmula geral 7, na qual os símbolos R, X e B têm os significados definidos na fórmula geral (ib),

ζ e um derivado halogeneto de alquilo de fórmula geral 8, na qual os símbolos Alg, D, R^, Y e z têm os significados definidos na fórmula geral (1b) e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, 0 derivado benzodioxano apropriado para utilizar é qualquer um em que os símbolos R, X e B representem os mesmos substituintes que se desejam para o composto final. Os métodos para a produção destes benzodioxanos são conhecidos. Por exemplo, ver Dewar, G.H, et al.,' Eur. J. Med,' Chem. Chim. Ther. 18, (1983) 286v-289; Shapero, M. et al., J. Med. Chem. 12, 326-329. 0 derivado halogeneto de alquilo apropriado de estrutura 8 a utilizar ê qualquer um em que os símbolos Y, Z, Alq, D e R^ representem os mesmos substituintes que se desejam para o composto final.

Os métodos para a produção dos derivados halogeneto de alquilo são conhecidos. Por exemplo, ver Stirling, C.J.M., Journal of the Chemical Society, (1958) 4531-4536 e Stirling, C.J.M., Journal of the Chemical Society, (1960) 255-262.

A reacção de N-alquilação efectua-se, utilizando técnicas conhecidas. Tipicamente, põem-se em contacto, quantidades equimolares aproximadas, dos reagentes no seio de um dissolvente aprótico polar, tal como dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. A reacção efectua-se, habitualmente, durante um período compreen dido entre 30 minutos e 8 horas, a uma temperatura de 50°a 100°C.

O composto desejado de fórmula geral (Ib) pode ser recuperado por meio de extracção, após a adição â mistura reaccional de bicarbonato de sódio aquoso saturado. Depois, pode ser purificado por recristalização em um sistema dissolvente, tal como etanol:ace to de etilo e/ou pode ser purificado por cromatografia rápida com um eluente, tal como etanol;acetato de etilo (10:90).

Como alternativa, os compostos de fórmula geral (Ib) po

dem ser preparados por intermédio, do processo descrito antes no Esquema Reaccional I, A única modificação reside no facto do derivado benzodioxano de estrutura 7 ser utilizado em vez do derivado indol de estrutura 6. Do mesmo modo, os compostos de formula geral (Ia), na qual o símbolo R representa um atomo de hidrogénio, podem ser preparados pelo método descrito no Es_ quema Reaccional II, mas utilizando o composto inicial indol apropriado em vez do benzodioxano de estrutura 7.

Os compostos de formula geral (I) são agonistas dos receptores 5HT^_A para a serotonina e, por consequinte são úteis no tratamento da ansiedade, hipertensão e depressão. A afinidade dos compostos para os receptores 5HT^_A pode demonstrar-se por meio de processos experimentais de ligação aos receptores, tal como estã descrito por Gozlan et al. em Nature, volume 305, nas paginas 140 a 142 (1983). O processo de Sleight et al., como se refere no European Journal of Pharmacology, volume 154, página 255 a 261 (1988) pode ser utilizado para mostrar que esta afinidade resulta de um efeito agonístico sobre os recepto res.

Os compostos diminuem a excitabilidade dos neurónios no núcleo da rafe dorsal que contêm uma das mais altas densidades de receptores 5HT_1A no SNC. A inibição da excitação celular origina uma redução da quantidade de serotonina libertada nas regióes do cérebro que recebem remessas da rafe dorsal, alternando por esse meio, o tõnus da serotonina no sistema. Uma diminuição da média de excitabilidade pode demonstrar-se por meio da aplicação dos compostos que actuam nas camadas cerebrais que. contêm a rafe dorsal e que medem a actividade dos neurónios individuais, Este processo estâ descrito por Sprouse et al,, no European Journal of Pharmacology, volume 167, pãgs. 375 a 383

(1989), Outros agonistas dos receptores SHT^, tais como a buspirona, mostraram que inibem a excitação da rafe celular, um efeito aparentemente comum a todos, os membros deste grupo farma cológico (Vandermaelen et al,, European Journal Of Pharmacology, volume 129, pâgs 123 a 130 (1986)),

Tem sido referido que os agonistas dos receptores 5HT_1a são eficazes no tratamento da depressão. O agonista 5HT^,

8-hidroxi-2-(di-N-propilamino)-tetralina (8-OH DPAT), mostrou ser eficaz em ratos de experiência atacados de depressão. European Journal of Pharmacology, volume 144, pãgs 223 a 229 (1987), Ceroo et al. e European Journal of Pharmacology, volume 158,pâgs 53 a 59 (1988), Ceroo et al, Schweizer et al. referem que a buspirona, um agonista parcial dos receptores 5HT^, ê útil no tra tamento da depressão. Pharmacology Bulletin, volume 22, n9 1 (1986). Dado que os compostos da presente invenção sao agonistas dos receptores δΗΤ^, serão úteis no tratamento da depressão.

Com o fim de mostrar um efeito anti-depressivo, é necessário que os compostos sejam administrados aos doentes em quantidades eficazes..O intervalo de dosagem em que estes compostos mostram o seu efeito anti-depressivo pode variar grandemente, dependendo do grau de depressão dos doentes, do composto particular a ser administrado, da via de administração, da coT-administração de outros agentes terapêuticos e da presença de outros estados doentios subjacentes. Tipicamente, os compostos deverão ser administrados em uma dosagem de 0,5mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dla, A administração diária repetitiva pode ser necessária e poderá variar com as condições descritas antes. Porém, os compostos são administrados, habitualmente, por dia.

a 4 vezes

Os compostos disposição dos doentes suavizar ou aliviar as tam.

de formula geral(I) poderão melhorar a quando eles sofrem de depressão e poderão queixas físicas que os doentes esperimencomo se referiu antes, os compostos de formula geral (I) são agonistas dos receptores 5HT^ para a serotonina. Os compostos que produzem este efeito nos receptores 5ΗΊ/_Α mostram, também, propriedades ansiolíticas. European Journal of Pharmacology, volume 88, pãgs 137 e 138 (1983), Gloser et al. e Drugs of the Future, vol. 13, pãgs 429 a 439 (1988), Glaseat. Um agonista parcial dos receptores 5HT^, conhecido como buspirona, ê vendido no mercado, correntemente, como um agente ansiolítico. Dado que os compostos da presente invenção são agonistas dos receptores 5ΗΤ^, poderão ser utilizados no tratamento da ansiedade.

É possível demonstrar também a actividade ansiolítica destes compostos pela sua capacidade de bloquear as vocalizações de angustia em crias de ratos. Este teste baseia-se no fenómeno que se verifica quando se retira uma cria de rato da sua ninhada e ela emite uma vocalização ultrassónica. Descobriu-se que os agentes ansiolíticos bloqueiam estas vocalizações, 0 método do teste foi descrito por Gardner, C.R., Distress vocalization in rat pups; a simple screening method for ansiolytic drugs, J. Pharmacol Methods, 14 (1985) 181-1879, e Insel et al,, Rat pup ultrasonic isolation calls; Possible mediation by benzodiazepine receptor complex, Pharmacol. Biochem. Behav.,24 (1986) 1263-1267,

Para apresentarem o seu efeito ansiolítico, ê necessã rio que os compostos sejam administrados aos doentes em quanti· dades eficazes, A gama de dosagem na qual estes compostos mos-23-

tram o seu efeito ansiolítico pode variar grandemente, dependendo do grau de ansiedade dos doentes, do composto particular a administrar, da via de administração, da co-administração de outros agentes terapêuticos e da presença de outros estados do entios subjacentes. Tipicamente, os compostos deverão administrar-se em uma dosagem de cerca de 0,5 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia. A administração diãria repetitiva pode ser necessária e poderá variar com as condições descritas antes. Porem, os compostos administram-se, habitualmente, 1 a 4 vezes por dia.

Os compostos de fórmula geral (I) mostram um efeito hipotensivo e, por conseguinte, são úteis no tratamento da hipertensão. Outros agonistas dos receptores 5HT_lA, tais como a 8-OH-DPAT e a flesinoxana, mostraram eficazes no tratamento da hipertensão em modelos de roedores, European Journal of Pharroacology, volume 180, pãgs 339-349 (1990) e European Journal of Pharmacology, volume 182, pãgs 63-72 (1990) É possível demons^ trar, também, os efeitos anti-hipertensivos destes compostos utilizando modelos de roedores, como o rato espontaneamente hipertenso. Neste modelo, o veículo ê administrado ao rato, por via oral ou intravenosa, e estabelece-se uma linha básica de pressão sanguínea. 0 composto do teste é administrado depois pela mesma via e verifica-se a diminuição da pressão sanguínea. Os compostos de fórmula geral (I) produzem um efeito hipotensivo.

Com a finalidade de produzir um efeito anti-hiperten sivo, ê necessário gue os compostos sejam administrados aos do entes em quantidades eficazes, A gama de dosagem na qual estes compostos mostram este efeito hipotensivo pode variar grandemen-24mente, dependendo do grau da hipertensão dos doentes, do compos- * to particular a administrar, da via de administração, da co-admi nistração de outros agentes terapêuticos e da presença de outros estados doentios subjacentes» Habitualmente, os compostos poderão administrar-se em uma dosagem de cerca de 0,5 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, A administração diãria repetitiva pode ser necessária e poderã variar com as condições descritas antes. Porém, os compostos administram-se habitualmente 1 a 4 vezes por dia.

Os compostos da presente invenção podem administar-se por vãrias vias. São eficazes se forem administrados por via oral. Os compostos podem administrar-se, também, por via parentérica (isto é, via subcutânea, via intravenosa, via intramuscu lar ou via intraperitoneal).

Utilizados neste pedido de patente de invenção:

a) o termo doente refere-se a animais de sangue quente, tais como, por exemplo, cobaias, murganhos, ratos, gatos, coelhos, cães, macacos, chimpanzés e seres humanos;

b) o termo tratar refere-se â capacidade dos compostos para suavizar, aliviar ou tornar mais lenta a progrejs são da doença dos doentes;

c) o termo ansiedade refere-se ao estado emocional desagradável que consiste em respostas psicofisiolõgicas em antecipação a perigo imaginário ou irreal, ostensivamente resultante de conflitos, intrapsíquicos não reconhecidos. Concomitantes fisiolõgicos incluem ritmo cardíaco aumentado, ritmo respiratório alterado, sudação, tremor, fraqueza e fadiga; concomitantes psicolôgicos incluem sensações de perigo iminente, impotência, apreensão e tensão?

5d) o termo depressão poderá ser interpretado como a inclusão daquelas situações que os profissionais médicos referem como depressão maior, depressão endógena, depressão psicótica, depressão de envolvimento, melancolia de envolvimento, etc.. Estas situações, utilizam-se para descrever os estados dos doentes, típicos, que se queixam de tristeza intensa e desespero, preguiça mental, perda de concentração, inquie tação pessimista, desespero e agitação. Os doentes, muitas vezes, referem queixas físicas, tais como insónias, anorexia, diminuição de energia, libido diminuído, etc..

Os agonistas dos receptores 5HT_lA para a serotonina mostram também ser uteis no tratamento da apoplexia. Descobriu-se que estes compostos possuem um efeito neuroprotector e pode rão aliviar ou inibir a lesão do SNC que habitualmente acompanha a apoplexia. Acredita-se que este efeito neuroprotector seja devido ao efeito inibidor da serotonina sobre a neurotransmissão da excitação. Por exemplo, Bielenberg et al. mostraram que os agonistas dos receptores 5HT_1A, 8-OH-DPAT, buspirona, gepirona, ipsapirona e Bay R 1531, inibem ou diminuem a destruição dos neu rônios em modelos de roedores que sofrem de apoplexia? Stroke Supplement IV, volume 21, nÇ 12 (Dezembro de 199Q), Dado que os compostos de fórmula geral (I) são agonistas dos receptores para a serotonina, poderão ser úteis no tratamento da apoplexia.

Para apresentarem este efeito neuroprotector, é necessário que os compostos sejam administrados aos doentes em quanti

-26dades eficazes. A gama de dosagem em que estes compostos mostram este efeito pode variar grandemente, dependendo da gravida de da situação dos doentes, do composto particular a administrar, da via de administração, da co-administração de outros agentes terapêuticos e da presença de outros estados doentios subjacentes. Habitualmente, os compostos poderão administrar-se em uma dosagem de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, A administra ção diária repetitiva pode ser necessária e poderá variar com as condições descritas antes. Porem, os compostos são administrados habitualmente 1 a 4 vezes por dia ou sob a forma de uma perfusão intravenosa contínua.

A apoplexia ê uma situação na qual o dano no cérebro resulta quer de lesões esquêmicas quer de lesões hemorrágicas.

É também vulgarmente referida como um acidente vascular cerebral. Os compostos de formula geral (I) podem ser utilizados para tra tar qualquer destas situações, utilizada aqui, a expressão tra tamento da apoplexia refere-se â capacidade dos compostos de inibirem ou diminuírem o distúrbio do SNC que, habitualmente, acompanha a apoplexia.

Como é facilmente evidente para os entendidos na matéria, os compostos de formula geral (I) não corrigirão qualquer dano do SNC que tenha ocorrido jã como resultado do acidente vascular cerebral. Os compostos deverão administrar-se no início do acidente vascular cerebral ou, logo a seguir, antes da ocorrência de lesão extensa do SNC.

Os compostos de fórmula geral (.1) são também agonistas dos receptores 5HT^_D para a serotonina, A afinidade dos compostos para o sítio 5HT^_D pode demonstrar-se em processos de li gação, tais como os descritos por Peroutka et al,. em European

Journal of Pharmacology₇ volume 163, pãgs 133 a 166 (1989), ^f *

Tem-se referido que os agonistas dos receptores 5HT_1D são eficazes no tratamento da enxaqueca, Q agonista do receptor 5HT_1d, sumatriptano, mostrou produzir efeitos semelhantes aos efeitos anti-enxaqueca em modelos animais e mostrou terminar ataques de enxaqueca aguda em experiências clinicas precoces, Peroutka et al,, id.; Saxena et al,, TIPS vol. 10, pãg, 200,

Maio de 1989; e Hamel et al,, Br. J. Pharmacol.,227-223 (1991), Visto que os compostos de fórmula geral (I) são agonistas dos receptores 5HT^_D para a serotonina, podem ser utilizados para terminar ataques de enxaqueca.

Os ataques de enxaqueca estão associados ã dilatação excessiva da vasculatura craniana extra-celular. Uma vez que os agonistas dos receptores 5HT^_D para a serotonina contraiem esses vasos, pensa-se geralmente que é este o mecanismo pelo qual eles põem fim aos ataques da enxaqueca. Saxena et al,, id. A capacidade dos compostos de fórmula geral (I) para produzir a constrição destes vasos cranianos extracerebrais pode demonstrar-se utilizando o método de Boer et al., Br, J. Pharmacol., 102 (1991) 323-330,

Alem de serem utilizados para suprimir os ataques agudos de enxaqueca, os compostos podem ser administrados numa base profilática para evitar a ocorrência de enxaquecas. Com a finalidade de produzir estes efeitos anti-enxaquecas, é necessário que os compostos sejam administrados aos doentes em quantidades eficazes. A gama de dosagem em que estes compostos mostram estes efeitos anti-enxaquecas pode variar grandemente, dependendo do grau de enxaqueca dos doentes, do composto particular a administrar, da via de administração, da co-administração de ou

Λ tros agentes terapêuticos e da presença de outros estados doentios subjacentes. Habitualmente, os compostos poderão administrar-se em uma gama de dosagem de cerca de 0,5 mg/kg/dia a cer ca de 100 mg/kg/dia, A administração diária repetitiva pode ser necessária e poderá variar com as condições descritas antes. Po rêm, os compostos administram—se habitualmente 1 a 4 vezes por dia,

As composições farmacêuticas podem preparar-se, utilizando técnicas conhecidas. Habitualmente deve misturar-se uma quantidade anti-depressiva, ansiolltica, anti-hipertensiva, anti-apopléctica ou anti-enxaqueca, do composto com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Para a administração oral, os compostos podem ser for mulados em preparações sólidas ou líquidas, tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, rebuçados, pós, suspensões ou emulsões. As formas de dosagem unitárias sólidas podem ser cãjo sulas do tipo de gelatina vulgar contendo, por exemplo, agentes tensioactivos, agentes lubrificantes e agentes de enchimento inertes, tais como lactose, sacarose e amido de cereais, ou podem ser preparações de libertação retardada. Sob outro aspec to, os compostos de fórmula geral (I) podem apresentar-se com bases convencionais de comprimidos, tais como lactose, sacarose e amido de cereais em combinação com agentes de ligação, tais como acácia, amido de cereais ou gelatina, agentes desintegrantes, tais como amido de batata ou ãcido algínico e agentes lubrificantes, tais como ãcido esteárico ou estearato de magnésio. As preparações líquidas preparam-se por meio da dissolução do ingrediente activo em nm dissolvente aquoso ou não aquoso, acei^ tãvel sob o ponto de vista farmacêutico, que pode conter também

% agentes de suspensão, agentes edulcorantes, agentes apaladantes e agentes conservantes, como são conhecidos na técnica.

Para administração parentérica, os compostos podem ser dissolvidos em um veiculo farmacêutico, aceitável sob o ponto de Vista fisiológico, e serem administrados, quer sob a forma de so lução, quer sob a forma de suspensão. Os veículos farmacêuticos apropriados ilustrativos incluem a água, solução aquosa de cloreto de sódio, soluções de dextrose, soluções de frutose, etanol ou óleos de origem animal, vegetal e sintética, 0 veículo farmacêutico pode conter também agentes conservantes, tampões, etc, como são conhecidos na técnica.

Os compostos de fórmula geral (I) podem também ser misturados com qualquer veículo inerte e serem utilizados em ensaios laboratoriais com a finalidade de determinar a concentração dos compostos no soro, urina, etc, dos doentes, como se conhece na técnica.

Os exemplos seguintes são apresentados com a finalidade de ilustrar a presente invenção, mas não devem ser considerados como limitando o âmbito da presente invenção, sob qualquer aspecto.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Hemi-hidrato de monocloridrato de 6-/*/* 2-(5-hidroxi-lH-indol--3-il) -etil JZamino ./-N-£ 4 - (trif luor orne til) fenil ^/-heptanamida

Dissolveram-se 200 mg de hemi-hidrato de cloridrato de serotonina e 260 mg de N-/ 4-(trifluorometil)fenil^7-6-oxo-heptanamida em 8 ml de metanol e trataram-se com 85 mg de cia-30noboro-hidreto de sódio. Apôs agitação durante 45 horas ãs escuras, â temperatura de 23°C, adicionaram—se 250 mg de hidrogenocarbonato de sodio e 20 ml de âgua e agitou-se a mistura reac cional durante 1 hora. Extraiu-se a mistura com (1:4)2-propanol: diclorometano (2x5Qml) e secaram-se os extractos reunidos sobre Na₂SO^ e concentraram-se in vacuo até se obter um óleo. Cromatografou-se este óleo, utilizando 5:10:90, depois 2,5:50:50 de trietilamina:etanol:acetato de etilo, como eluente e isolou-se o componente com um R^ de 0,4 no último sistema dissolvente, sob a forma de um óleo límpido, ligeiramente vermelho. Reconcentrou-se este óleo com 50 ml de metanol (3 vezes) depois dissolveu-se em 50 ml de etanol e tratou-se com (1:9) de ãcido clorídrico concentrado:etanol (1,1 ml). Concentrou-se esta solução in vacuo e, depois, reconcentrou-se, em primeiro lugar com 1:1 de etanolzmetanol (50 ml) e, depois, com 1:4 de metanol:acetato de etilo (50 ml). Obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido, cor de canela (370 mg).

Analise calculada para ^C24^H28^F3^N3°2*^HC1θ'⁷⁵ H₂0*0,05

CH₃CH₂OCOCH₃: C, 57,92; H, 6,21; N, 8,37. Encontrado: C, 57,91; H, 6,22; N, 8,27.

IV(KBr); 3302, 1604, 1534, 1410, 1326, 1164, 1114,

1068 cm-\

CIMS (CH ): 448 (100%), 428 (40%), 219 (28%).

ΕΜΝ^ (d_g-DMSO) : 10,68 (ÍH, d; J = 2,1 Hz), 10,01 (ÍH, s) ,

8,92 (2H, bm), 8,73 (ÍH, s), 7,86 (2H, d; J= 9,0 Hz), 7,64 (2H, d; J = 8,9 Hz), 7,16 (2H, m) , 6,88 (ÍH, d; J = 2,0 Hz),

6,63 (ÍH, dd; J= 2,0, 8,4 Hz), 3,27-2,95 (5H), 2,42 (2H, t;

J = 7,5 Hz), 1,82 (ÍH, m), 1,67-1,20 (5H), 1,24 (3H, d; J= 6,6 Hz) ppm.

RMN C¹³ (d -DMSO): 171,83, 150,40, 142,94, 130,76, 127,49,

126,23, 125,95, 123,58, 122,90 (m) , 118,84, 111,83, 111,57,

108,50, 102,07, 53,04, 44,16, 36,10, 31,93, 24,58, 24,37,

22,02, 15,56 ppm.

19_p (dg-DMSO); -60,098 ppm.

EXEMPLO 2

2A)

7-cxo-N- (4-metoxifenil) -octanamida

Preparada como em J. Med. Chem., 26 (1983) 492-499, mê todo C, excepto utilizando jo-anisidina em vez de para- (n-butil) -anilina, Recristalizada com acetato de etilo quente por meio da adição de acetato de etilo:hexanos (20;80). Isolou-se o titulo do composto, sob a forma de um sólido violeta pãlido.

Anãl, Cale, para C₁₅H₂₁NO₃; C, 68,42; H, 8,04; N, 5,32, Encontrado; C, 68,57; H, 8,22; N, 5,32.

IV(KBr); 3312, 2942, 1708, 1658, 1598, 1528, 1514, 1410,

1364, 1296, 1240, 823 cm’¹.

CIMS(CH₄); 264 (100%, M+H⁺)

RI-IN¹H(CDC1₃) ; 7,76 (1H, bs) , 7,43 (2H, d; J= 9,0 Hz), 6,85 (2H, d; J = 8,9 Hz), 3,78 (3H, s), 2,44 (2H, t; J = 7,8 Hz),

2,31 (2H, t; J = 7,3 Hz), 2,13 (3H, s), 1,70 (2H, m), 1,59 (2H, m), 1,35 (2H, m) ppm.

RMN ¹³C (CDC1₃); 210,13, 171,97, 156,81, 131,76, 122,21,

114,45, 55,66, 43,53, 37,20, 30,09, 28,68, 25,46, 23,33 ppm. Ponto de fusão; 106,0°-107,0°0.

• * * / · * *

-322Β)

Monccloridrato de 7-/£ 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) etil Jamino τ’-N- (4-metoxifenil) -octanamida

Agitaram-se ãs escuras, 222 mg de hemi-hidrato de cio ridrato de serotonina, 263,3 mg de N-(4-metoxifenil)-7-oxo-octa namida e 10 ml de metanol e tratou-se a solução resultante com 95 mg de cianoboro-hidreto de sódio. Após 4 dias â temperatura de cerca de 22 C, adicionaram—se 350 mg de hidrogenocarbonato de sódio e 10 ml de agua. Após agitaçao durante 1,5 horas, extraiu—se a mistura com (1;4) de 2-propanol:diclorometano (3x25ml) e secaram-se os extractos reunidos sobre Na₂SO₄ e concentraram-r-se in vacuo. A cromatografia com eluição com 4:10;90 e depois com 3:30:70 de trietilamina:etanol:acetato de etilo originou um componente com um R_f de 0,3 no último sistema dissolvente. Re concentrou-se este óleo, duas vezes, com 50 ml de etanol e, depois, redissolveu-se em cerca de 50 ml de etanol, tratou-se com uma mistura a 1:9 de acido clorídrico concentrado:etanol (l,2ml) e reconcentrou-se in vacuo para se obter um óleo amarelo pálido que espumou até se obter um sólido. Este produto era composto em título (352 mg) isolado sob a forma de um sólido amarelo pálido.

Análise calculada para ^C25^H33^N3^O3*^HC1*^0z9 H₂O'0,l CH₃CH₂OH:

C, 62,95;	H, 7,63; N, 8,74.	Encontrado; C, 62,99; H, 7,58;	N
8,71.
IV(KBr);	3266, 2938, 1652,	1538, 1512, 1462, 1242 cm1.
CIMS (CH4)	; 424 (100%), 277	(24%) ,
ΚΜΝ^Ή (D,’ 6	DMSO); 10,68 (1H,	d; J = 2,0 Hz), 9,88 (1H, s),
8,92 (2H,	bd), 7,53 (2H, d;	J = 9,0 Hz), 7,17-7,14 (2H),
6,87-6,83	(3H), 6,64 C1H, dd; J = 2,2, 8,5 Hz); 3,71 (3H,	s)
3,24-2,96	(5H), 2,29 (2H, t;	J = 7,2 Hz), 1,85-1,20

3(8Η), 1,24 (3Η, d; J = 6,5 Hz) ppm.

EMN¹³C (D_g-DMSO) : 170,65,· 154,92, 150,37, 132,56, 130,74,

127,46, 123,53, 120,52, 113,70, 111,79, 111,54, 108,48, 102,04, 55,11, 53,17, 44,13, 36,04, 32,06, 28,33, 24,92, 24,51, 21,98, 15,52 ppm.

EXEMPLO 3

3A) 6-oxa-N-fenil-heptanamida

Preparada como em J. Med. Chem., 26(1983) 492-499, Método C, excepto utilizando a anilina em vez de para-(n-butll)-anilina. Purificou-se o composto em título por meio da dissolu ção em acetato de etilo quente e da adição de hexano para se ob ter um sólido branco,

Anãl. Cale, para C₁₃H₁^N0₂í C, 71,21; H, 7,81; N, 6,39. Encontrado; C, 70,94; H, 7,77; N, 6,21.

IV (KBr) : 3340, 2945, 1706, 1664, 1599, 1534, 1447, 1375,

766, 695 cm’¹.

CIMS	(CH4); 220	(100%, M+H+),	127	(67%) ,
RMN1H	(CDC13); '	7,80 (IH, bs),	7,56	(2H, d;	J = 7,7	Hz) ,	7,31
(2H,	app.t; J =	7,8 Hz), 7,09	(IH,	t; J =	7,4 Hz),	2,50	(2H,
t; J	=6,5 Hz),	2,73 (2H, t;	J = 6	,9 Hz),	2,15 (3H,	s) ,	1,67

(4 H, m) ppm.

RMN¹³C (CDC1₃); 209,20; 171,01, 138,02, 128,89, 124,09, 119,80, 43,21, 37,25, 29,99, 24,82, 22,97 ppm.

Ponto de fusão; 85,5°-86,5°C,

3Β)

-indol-^;3'-i 1) etil' ^amino ./-N-f eni 1-heptanamida

Agitaram-se 1,000 g de cloridrato de serotonina e 1,289 g de N-fenil-6-oxo-heptanamida em 47 ml de metanol, sob atmosfera de azoto, e trataram-se com 0,444 g de cianoboro-hidreto de sódio, ao abrigo da luz. Após 4 dias â temperatura de cerca de 23 C, adicionou-se uma solução de 1,00 g de hidrogenocarbonato de sódio em 25 ml de ãgua. Uma hora depois, diluiu-se a mistura reaccional com 75 ml de agua e extraiu-se com uma mis tura a 1:4 de 2-propanol:diclorometano (3x75 ml), Secaram-se os extractos reunidos sobre NA2SO4, filtraram-se e concentraram-se in vacuo para se obter um õleo espumante que se cromatografou, utilizando uma mistura a 5:20:80 de trietilamina:etanol:acetato de etilo, como eluente isolando-se o componente com um R^ de 0,3. O óleo resultante foi reconcentrado, duas vezes, in vacuo com 100 ml de etanol e, depois, foi redissolvido em 100 ml de etanol. Tratou-se esta solução com uma mistura a 1:9 de ãcido clorídrico concentrado:etanol (6 ml), concentrou-se in vacuo, reconcentrou-se com 100 ml de etanol para se obter um óleo e colocou-se este õleo sob vácuo para se obter o composto em título, sob a forma de um sólido (l,80g).

Anâl, Cale, para 02^291^02.HCl’1'2 ^0; 63,13; H, 7,40; N,

9,60. Encontrado: C, 63,37; H, 7,25; N, 9,57.

IV(KBr): 3404, 3274, 1660, 1598, 1542, 1442 cuT¹.

CIMS(CH₄): 380 (100%), 233 (20%),

RmA (Dg-DMSO): 10,70 (1H, d; J= 2,0 Hz), 10,07 (1H, s) ,

8,95 (2H, bm), 8,75 (1H, bs), 7,63 (1H, d; J= 7,5 Hz), 7,28 (2H, t; J = 8,0 Hz), 7,17-7,14 (2H, m), 7,02 (1H t; J= 7,4 Hz) 6,88 (1H, d; J = 2,1 Hz), 6,65 (1H, dd; J = 2,2, 8,5

-35Ηζ), 3,48-3,32 (5Η, bm), 3,20 (ÍH, bm) , 3,11 (2Η, bm) , 3,03 (2Η, bm) , 2,36 (2Η, t; J. = 7,4 Ηζ) , 1,81 (ÍH, bm) , 1,70-1,20 (5Η), 1,24 (3Η, d; J = 6,5 Hz) ppm,

RMN¹³C (Dg-DMSO): 171,11, 150,40, 139,39, 130,76, 128,63,

127,50, 123,57, 122,93, 119,03, 111,84, 111,57, 108,51, 102,08, 53,05, 44,15, 36,06, 31,95, 24,77, 24,42, 22,02, 15,56 ppm.

EXEMPLO 4

Monocloridrato de 5-//'2-(5-hidrQxi-lH-indol-3-il)etil JZamino J⁷-N-/' 4-(tri fluorometi1)fenil JMiexanami da

Agitaram-se 200 mg de hemi-hidrato de cloridrato de serotonina e 246 mg de N-/^- 4-(trifluorometil)fenil^/-5-oxo-hexanamida, sob atmosfera de azoto, em 8 ml de metanol e tr.ataram—se com 85 mg de cianoboro-hidreto de sódio. Apôs agitação durante 66 horas â temperatura de 23°C, adicionaram-se 250 mg de hidrogenocarbonato de sódio e 5 ml de ãgua. Após 30 minutos diluiu-se a mistura reaccional com 50 ml de ãgua e extraiu-se com uma mistura a 1:4 de 2-propanol:diclorometano (40 ml, 40 ml, ml) e secaram-se os extractos sobre Na^SO^ e concentraram-se in vacuo para se obter um óleo. Cromatografou-se o óleo com 5:10:90 e depois 3:50:50 de trietilamina:etanol:acetato de etilo para se isolar um componente com de 0,15 (5:10:90 de trietilamina: etanol: acetato de etilo). Dissolveu—se este óleo em 50 ml de etanol, tratou-se com uma mistura a 1:9 de ãcido clorídrico concentrado:etanol (2 ml) e concentrou-se in vacuo. A reconcentração com 50 ml de etanol e a colocação sob vácuo deram o composto em título, sob a forma de um sólido esbranquiçado (272mg).

IV (KBr): 3334, 1604, 1538, 1410, 1324, 1186, 1164, 1114,

1068 cm'¹.

CIMS (CH₄): 434 (100%) 414 (32%), 287 (34%) 142 (20%).

EMN^H (d_g-DMSO) : 10,69 (1H, d; J = 2,2 Hz), 10,56 (1H, s) ,

8,97 (1H, bs), 8,84 (1H, bs), 8,64 (lH, s), 7,86 (2H, d;

J = 9,1 Hz), 7,63 (2H, d; J = 9,0 Hz), 7,16 (2Ή, m), 6,97 (1H, d; J = 2,0 Hz), 6,64 (1H, dd; J = 2,1, 8,5 Hz), 3,26 (1H,

Itl), 3,12 (2H, bm) , 3,03 (2H, bm) , 2,43 (2H, t; J = 7,4 Hz), 1,90-1,47 (4H), 1,27 (3H, d; J = 6,6 Hz) ppm.

RMN¹³C (Dg-DMSO): 171,60, 150,40, 142,87, 130,76, 127,49, 126,22, 125,97 (m), 123,58, 123,19, 122,76, 118,87, 111,84, 111,57, 108,48, 102,08, 52,98, 44,20, 35,91, 31,77, 21,99, 20,81, 15,62 ppm.

RMN F (Dg-DMSO): -60,104 ppm.

EXEMPLO 5

Monoclcridrato de 6-/~/“ 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)etil ^amino J-N-(4-metoxifenil)-heptanamida

Num balão coberto de folha de alumínio, colocaram-se 225 mg de N-(4-metoxifenil)-6-oxo—heptanamida, 200 mg de cloridrato semi-hidratado de 5-hidroxitriptamina, 85 mg de cianoboro-hidreto de sódio e 8,0 ml de metanol. Agitou-se esta mistura â temperatura ambiente (cerca de 23°c) durante 67 horas. Adicionaram-se 500 mg de hidrogenocarbonato de sódio sólido e 45 ml de ãgua e, após 5 minutos, extraíu-se a mistura reaccional com 1:4 de 2-propanol: diclorometano (3x35 ml), Secaram-se os extractos reunidos com sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se' Tn vacuo para se obter um óleo espumante. Este foi cromatografado, utilizando

5:10:90 e, depois, 3:50;5Q de trietilamina:etanol:acetato de etilo, tendo-se isolado o componente com nm R_£ de 0,15 com 5:10:90 de trietilamina:etanol:.acetato de etilo, Reconcentrou-se o composto, duas vezes, com 100 ml de etanol, depois redis^ solveu-se em 100 ml de etanol e tratou-se com 1,5 ml de ãcido clorídrico aquoso l,0M. Concentrou-se esta solução in vacuo, depois redissolveu-se, duas vezes, em 7Q ml de etanol e reconcentrou-se. Colocou-se o óleo resultante, sob vãcuo, modifican do-o de uma forma espumosa para uma forma sólida, ligeiramente cor de canela (360 mg), o composto em título.

Anãl, Cale. C₂₄H₃₁Í’3°3'^HC1·⁰'^{05 C}2^H5^OH'°'^{8 H}2^0;C' ⁶²’^56;

H, 7,38; N, 9,08. Encontrado: C, 62,41; H, 7,12; N, 8,94.

IV(KBr): 3404, 3270, 1652, 1512, 1244 cm¹.

CIMS (CH₄): 410 (100%), 263 (32%).

RMN¹H (Dg-DMSO): 10,69 (ÍH, d; J = 2,1 Hz), 9,91 (ÍH, s),

8,95 (2H, bd), 7,53 (2H, d? J = 9,1 Hz), 7,15 (2H, m), 6,85 (2H, d; J = 9,2 Hz), 6,86 (ÍH, d; J = 9,3 Hz), 6,64 (ÍH, dd;

J = 2,2, 8,6 Hz), 3,70 (3H, s), 3,20 (ÍH, bm), 3,10 (2H, bm), 3,00 (2H, bm), 2,32 (2H, t; J = 7,4 Hz), 1,81 (ÍH, bm),

I, 59 (2H, bm), 1,33 (2H, bm), 1,24 (3H, d; J = 6,5 Hz) ppm. RMN¹³C (dg-DMSO): 170,55, 154,96, 150,40, 132,58, 130,76,

127,50, 123,57, 113,73, 111,84, 111,57, 108,52, 102,07,

55,13, 53,05, 44,15, 35,91, 31,94, 24,83, 24,43, 22,02,

15,56 ppm.

-37/

EXEMPLO 6

6A) 6 -br omo-N-/' 4 - (tri f luor orne ti 1) feni 1 J?-hexan amida

Agitaram-se 1,30 ml de trietilamina e 1,21 g de 4-aminobenzotrifluoreto em 35 ml de diclorometano à temperatura de

-38- /

0°C, sob atmosfera de azoto, e trataram-se com 1,15 ml de cio reto de 6-bromo-hexanoí.lo, Após 20 minutos, aqueceu-se a mistu ra reaccional atê â temperatura de 20°C e agitou-se durante mais 40 minutos. Tratou-se a mistura reaccional com 40 ml de hidrogenocarbonato de sódio aguoso, saturado, e extraiu-se com diclo rometano. Secaram-se os extractos sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se in vacuo para se obter um sólido. Dissolveu-se este sólido em acetato de etilo e o composto em ti tulo precipitou sob a forma de finas agulhas brancas por meio da adição de 2,35 g de hexanos. Ponto de fusão; 96°-98°C.

Anãl. Cale, para C^^H^^BrF^NO: C, 46,17; H, 4,47; N, 4,14. Encontrado: C, 46,25; H, 4,59; N, 4,12,

IV(KBr) ϊ 3316, 1670, 1600, 1530, 1410, 1322, 1260, 1170, 1128, 1112, 1066, 842 cm¹.

CIMS(CH₄): 340 (90%), 338 (100%), 320 (50%), 318 (55%), 258 (60%) .

RmA (CDC1 ) : 7,65 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,56 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,47 (1H, bs), 3,42 (2H, t; J = 6,5 Hz), 2,40 (lH, t;

J = 6,6 Hz), 1,90 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,52 (2H, m) ppm. RMN¹³C (CDC1₃): 171,21, 140,83, 126,27, 119,32, 37,39, 33,49,

32,34, 27,64, 24,42 ppm.

9

RMN F (CDC1₃): -62,712 ppm.

6B)

6-oxo-N-/* 4-(trifluorometil)fenil J^-hexanamida

Aqueceu-se uma solução de 0,250 g de hidrogenocarbonato de sódio, 0,050 g de iodeto de potássio e 1,00 g de 6-bromo-N-/^4-(trifluorometil)fenil j7-hexanamida em 15 ml de dimetil sulfóxido a uma temperatura compreendida entre 125 e 130 C durante 3,5 horas, com agitação, sob atmosfera de azoto. Tratou-39- /

-se a mistura reaccional com 75 ml de agua e extraiu-se com eter. * Lavou-se o extracto de. éter com 50 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio após a adição de 30 ml de diclorometano, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia com a utilização de 50/50 de acetato de eti lo/hexano originou um sólido branco (R_f - 0,2 no mesmo sistema dissolvente; 0,326 g) identificado como o composto em titulo.

Ponto de fusão: 129,5°-131,0°C.

Anál. Cale, para ^C13^H14^F3^NO2: C, 57,14; H, 5,16; N, 5,13.

Encontrado: C, 57,00; H, 5,14; N, 5,01.

IV(KBr): 33,68, 2944, 2844, 1716, 1702, 1614, 1602, 1542, 1466,

1408, 1388, 1372, 1320, 1308, 1258, 1168, 1110, 1064, 862,

736 cm \

CIMS (CH ): 274 (100%), 254 (74%).

RMN¹H (CDC1₃): 9,83 (lH, s), 7,69 (2H, d; J= 9,5 Hz), 7,57 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, bs), 2,56 (2H, t; J = 7,6 Hz), 2,44 (2H, t; J = 7,6 Hz), 1,83-1,55 (4H, m) ppm.

RMN F (CDC1₃); -60,169 ppm.

6C) Hemi-hidrato de monocloridrato de 6-/^y/'2- (5-hldroxi-lH-indol-3-ilj eti 1Vamino 4-(trifluorometil) feniltZ-hexanamida

Dissolveram-se 120 mg de hemi-hidrato de cloridrato de serotonina e 148 mg de N-/ 4-(trifluorometil)fenil^/-6-oxo-hexanamida em 5 ml de metanol e trataram-se com 51 mg de cianoboro-hidreto de sódio. Agitou-se a solução a uma temperatura de cer ca de 23°C durante 7 dias ãs escuras. Tratou-se a mistura reaccional com 415 mg de hidrogenocarbonato de sódio e, 1 hora depois, diluiu-se com 50 ml de ãgua e extraiu-se com uma mistura a

-401:4 de 2-propanol; diclorometano (3 x 30 ml), Após secagem (Na₂SQ₄), concentraram-se os èxtractos in: vacuo até se obter um óleo límpido, ligeiramente castanho, Cromatografou-se este óleo utilizando 5:10:90 e, depois, 5:50:50 de trietilamina:etanol;acetato de etilo. Isolou-se o componente com um R: de 0,3 no último sis f tema dissolvente, sob a forma de um óleo (140 mg), depois dissolveu-se em 20 ml de etanol e tratou-se com 0,4 ml de ãcido cio rídrico 1M. Concentrou-se a solução resultante in vacuo, reconcentrou-se com 20 ml de etanol, depois, reconcentrou-se com uma mistura de 20 ml de metanol e 5 ml de ãgua para se obter, após colocação sob vácuo, o composto em título, sob a forma de um pÕ cor de canela (131 mg).

Anal. Cale, para C23H26^N3O2¹'3’HCl‘0,5 H^O: C, 57,68; N, 5,89;

H, 8,77. Encontrado: C, 57,44; H, 5,89; N, 8,64.

IV(KBr): 3346, 3264, 1602, 1532, 1460, 1410, 1324, 1184, 1164, 1116, 1066 cm’¹.

CIMS (CH₄): 434 (100%), 414 (34%), 287 (25%).

RMN¹!! (CD₃OD) : 7,77 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,58 (2H, d; J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d; J = 9,0 Hz), 7,12 (1H, s), 6,95 (1H, d; J = 2,1 Hz), 6,69 (1H, dd; J = 2,0, 9,1 Hz), 3,35-3,25 (2H, m) , 3,09-3,00 (4H, m), 2,44 (2H, t; J = 7,5 Hz), 1,69-1,55 (4H), 1,50-1,38 (2H) ppm.

RMN^³C (CD₃OD): 174,50, 151,57, 133,22, 128,85, 127,09, 127,04,

126,99, 126,94, 124,98, 120,66, 113,05, 112,87,. 109,28, 103,13,

49,18, 47,71, 37,44, 27,08, 26,95, 25,89, 23,48 ppm.

9

RMN F (CD₃QD): -63,309 ppm.

7A) 6-oxo-N-(3,4-dimetoxifenil)-6-oxo-heptanamida

EXEMPLO 7

Preparada como em J. Med, Chem,, 26(1983) 492-499 Método C, excepto utilizando 4-amino-veratrole em vez de jo-(n-butil) anilina. Utilizou-se a N-etilmorfolina em vez da N-metilmor folina, 0 composto em titulo foi purificado por recristalização em acetato de etilo quente por intermédio da adição de uma mistura a 30:70 de acetato de etilo:hexano. Obteve-se o composto em título sob a forma de um sólido branco acinzentado.

Anal. Cale, para ^ci5^H21^NO4^{: C}' 64,50; H, 7,58; N, 5,01. EncontradO: C, 64,40; H, 7,66; N, 5,00.

CIMS (CH₄): 280 (100%), 127 (8%)

IV(KBr); 3364, 2938, 2906, 1708, 1690, 1606, 1546, 1516,

1466, 1442, 1312, 1400, 1374, 1258, 1234, 1214, 1158, 1134, 1028, 764 cm’¹.

BMN¹H (CDC1₃); 7,53 (1H, bs), 7,41 (1H, d; J= 2,5 Hz), 6,91 (1H, dd; J = 2,5, 8,6 Hz), 6,80 (1H, d; J = 8,6 Hz), 3,88 (3H, s), 3,86 (3H, s), 2,51 (2H, bt; J= 6,7 Hz), 2,36 (2H, bt; J = 6,8 Hz), 2,16 (3H, s), 1,71-1,66 (4H, bm) ppm,

RMN¹³C (CDC1₃): 209,06, 170,71, 148,98, 145,69, 131,69,

111,64, 111,27, 104,86, 56,09, 55,86, 43,21, 37,22, 29,99, 24,83, 22,98 ppm. Ponto de fusão; 114°-115°C»

7B) Hidrato de monocloridrato de 6-/~2-(5-hidroxi-1H-indol—3—il) etil lamino ,/-N-(3,4-dimetoxi fenil) -heptanamida

Preparou-se o composto como no Exemplo 2B, excepto que se utilizaram 178 mg de cloridrato de serotonina e 225 mg

-42de N-(3,4-dimetoxifenil)-6-oxo-heptanamida, decorrendo a reacção durante 21 horas a uma temperatura de cerca de 25°C, 0 com posto, sob a forma de amina livre, apresentou um R^ de 0,5 com 10:90 de etanol:acetato de etilo. Obteve-se o composto em títu

lo, sob a forma de um solido cor de canela (247 mg).

Anal, Cale, para C^H^N O^HCVO,3 H₂O: C, 62,37? H, 7,24? N, 8,73. Encontrado; C, 62,58? H, 7,41; N, 8,74.

IV(KBr): 3348, 1610, 1514, 1450, 1224, 1020, 792 cm’¹.

CIMS (CH₄);440 (100%), 293 (37%)

RMN¹H (d₆-DMSO): 10,67 (1H, d; J = 2,2 Hz), 9,84 (ÍH, s), 8,75 (ÍH, bs), 8,70 (ÍH, s), 7,33 (ÍH, d; J= 2,3 Hz), 7,17-7,09 (3H, m), 6,87-6,84 (2H, m), 6,63 (1H, dd; J= 2,2 Hz,

8,5 Hz), 3,70 (6H, s), 3,22 (ÍH, bm), 3,22 (2H, bm), 2,98 2H, bm), 2,31 (2H, bt? J= 7,4 Hz), 1,85-1,70 (ÍH, bm) , 1,63-1,32 (4H, bm), 1,23 (2H, d? J = 6,4 Hz) ppm.

RMN¹³C (dg-DMSO): 172,41, 150,64, 149,10, 145,62, 132,90, 131,52, 128,10, 124,49, 112,88, 112,62, 112,32, 109,01, 105,25, 102,77, 56,43, 56,13, 54,04, 44,88, 36,66, 32,68, 25,53, 24,96, 22,63, 16,26 ppm. Ponto de fusão: 214°-215°C.

EXEMPLO 8

8A) 6-0X0-6-(N,Q-dimetil-hidroxilamino)-M-(4-metoxifenil)hexanamida

Arrefeceram-se a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°c, 509 mg de acido 6-oxo-6-(4-metoxifenilamino)-hexanoico, ml de tetra-hidrofurano e 0,1 ml de dimetilformamida- Adicio nou-se 0,23 ml de cloreto de oxalilo e agitou-se a mistura reac cional durante 15 minutos antes da adição de 221 mg de cloridra

to de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina, Após 20 minutos, adicionou-se

0,8 ml de piridina e aqueceu—se a mistura reaccional a uma tem peratura compreendida entre 20° e 25°c. Adicionaram-se 100 ml de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu -se a mistura reaccional com diclorometano (2x30 ml). Secaram-se os extractos orgânicos reunidos (Na₂SO^) e concentraram-se in vacuo para se obter um óleo castanho que se purificou por cromato grafia, eluindo com uma mistura a 95:5 de acetato de etilo:hexanos. Recristalizou-se o sólido branco resultante com acetato de etilo:hexanos para se obter o composto em título, sob a forma de cristais brancos (133 mg).

Anal. Cale, para C^H^t^O^; C, 61,21; H, 7,53 N, 9,52. Encontrado: C, 61,45; H, 7,64; N, 9,35.

CIMS (CH₄): 295 (85%), 234 (100%), 172 (70%)

IV (KBr) ; 3354, 2952, 1688, 1659, 1602, 1546, 1510, 1472,

1238, 1174, 1032, 844, 526 cm¹,

RMN¹H (Dg-DMSO) : 8,58 (1H, bs) , 7,48 (2H, d; J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d; J = 9,0 Hz), 3,76 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,17 (3H, s), 2,47 (2H, bm), 2,38-2,34 (2H, bm), 1,76-1,69 (4 H bm) ppm.

RMN¹³C (Dg-DMSO): 170,82, 131,36, 121,66, 114,05, 77,21, 77,15, 76,80, 61,22, 55,47, 37,17, 31,33, 25,22, 23,60 ppm. Ponto de fusão: 89°-90°C.

8B) N-(4-metoxjfenil)-6-oxo-7-fenil-heptanamida

Dissolveram-se 454 mg de 6-oxo-6-(N,Q-dimetil-hidroxilamino)-N-(4-metoxifenil)-hexanamida em 13 ml de tetra-hidrofurano e arrefeceram-se atê ã temperatura de -78°C, Adicionou-se cloreto de benzil-magnêsio em tetra-hidrofurano (1,6 ml; 2,OM)

e aqueceu-se a mistura reaccional até â temperatura de 20°C. Após 24 horas, adicionou-se mais cloreto de benzil-magnêsio em tetra-hidrofurano (0,4 ml; 2, OM) . Apôs 24 horas, adicionaram-se 10 ml de ãcido clorídrico aquoso 1,QM e extraíu-se a mistu ra reaccional com diclorometano (2x15 ml). Secaram-se os extrac tos orgânicos reunidos (Na₂SO₄) e concentraram-se in vacuo. Cro matografou-se o solido resultante eluindo com 30:70 de acetato de etilo:hexanos para se obter o composto em título (R^ de 0,68 com 70:30 de acetato de etilo:hexanos), sob a forma de cristais brancos (200 mg).

Anal. Cale, para C₂₍₎H₂₃NO₃: C, 73,82; H, 7,12; 4,30.

Encontrado; C, 73,80; H, 7,21; N, 4,25,

CIMS (CH₄): 326 (100%), 203 (8%),

IV(KBr): 3304, 2944, 1703, 1654, 1604, 1549, 1513, 1499,

1465, 1422, 1248, 1028, 832, 708 cm¹.

ΒμΛ (dg-DMSO) : 7,62 (1H, bs) , 7,43 (1H, d; J= 2,2 Hz),

7,40 (1H, d; J = 2,2 Hz), 7,35-7-18 (5H, m), 6,84 (1H, d;

J = 2,3 Hz), 6,82 (1H, d; J = 2,2 Hz), 3,77 (3H, s), 3,68 (2H, s), 2,50 (2H, bt; J = 6,5 Hz), 2,27 (2H, bt; J = 7,1 Hz), 1,62-1,60 (4H, m) ppm.

RMN¹³C (dg-DMSO): 209,19, 171,10, 156,58, 134,42, 131,29, 129,62, 129,01, 127,31, 121,90, 114,25, 55,34, 50,10, 41,23, 36,91, 24,56, 22,62 ppm. Ponto de fusão: 131°-132°C.

8C) Monocloridrato de £ 2-(5-hidroxi-lH-lndol-3-il)etil _7amino _7-N-(4-metoxifenil)-benzeno-heptanamida'

O composto foi preparado como no Exemplo 2B, excepto que se utilizaram 311 mg de N-(4-metoxifenil)-6-oxo-7-fenil-he£ tanamida e que os componentes reagiram durante 60 horas a uma

-45temperatura compreendida entre 40° e 45°C< 0 composto, sob a forma de amina livre, apresentou: um Rf de 0,74 com 1:1:8 de dietilamina:etanol:acetato de etilo. Obteve-se o composto em titulo, sob a forma de um solido cor de canela (90 mg).

IV(KBr): 3410, 3270, 1652, 1512, 1242, 1180, 702 cm’¹.

CIMS (CH₄): 486 (100%), 394 (15%), 339 (20%)

ΚΜΝ¹]! (dg-DMSO) ; 10,68 (1H, s) , 9,83 (1H, s) , 9,15-9,12 (1H,

bs) ,	8,	94-8,91 (1H, bs)	, 8,72-8,71 (1H, bs), 7	,51	(2H,	d;
J =	9,1	Hz), 7,48-7,22	(5H, m), 7,17-7,11 (2H,	m) ,	6,8	8-6,83
(3H,	m)	, 6,64 (1H, dd;	J = 2,0, 8,5 Hz), 3,71	(3H,	s) ,	3,22-3,12
(3H,	bm	) , 3,08-3,01 (2H	, bm), 2,83 (1H, dd; J	= 9,	1, 1	3,0 Hz),
2,51	(2	H, t; J = 1,8 Hz	), 2,23 (2H, t; J = 6,9	Hz)	, i,	60-1,24
(6H,	m)	ppm.
RMN1	3C	(d -DMSO): 213,2 b	6, 172,32, 156,16, 150,	69,	146,	97, 137,02
132,	43,	131,57, 129,91,	129,83, 129,58, 128,08	, 12	7,88	, 124,57,
122,	04,	114,68, 112,94,	112,39, 108,94, 102,86	, 59	,07,	56,01,

45,45, 36,72, 36,38, 29,97, 25,63, 24,24, 22,65 ppm.

Massa Exacta (CIMS, CH^): Cale, para C^gHggNgO^: 486,2757. Encontrado: 486,2754. Ponto de fusão: 109°-110°C (começo da decomposição a 100°C).

EXEMPLO 9

Monocloridrato de 6-/* /* 2- (5 -hidroxi-lH-indol—3-il) etil yamino y-N-(4-metoxifeni1) octanamida

Preparou-se o composto como no Exemplo 2B, excepto que se utilizaram 300 mg de N-(4-metoxifenil)-6-oxo-octanamida e que a reacção decorreu durante 60 horas a temperatura de 35° a 40°C. 0 composto, sob a forma de amina livre, apresentou um

R^ de 0,43 ccmuma mistura a 10:90 de etanol;acetato de etilo. Obteve-se o composto em título, sob a forma de um sólido cor de canela (238 mg) .

IV (KBr) ; 3264, 1654, 154Q, 1512, 1460, 1242 cm¹,

CIMS (CH₄): 424 (100%), 277 (35%)

RmA (dg-DMSO): 10,68 (1H, d; J = 1,6 Hz), 9,84 (1H, s) , 8,68 (2H, bs), 7,51 (2H, d; J = 8,9 Hz), 7,17-7,14 (2H, m), 6,86 (1H, s), 6,85 (2H, d; J= 8,8 Hz), 6,63 (1H, dd; 2,2, 8,8

Hz), 3,7 (2H, s), 3,33-3,1 (3H, bm), 3,08-3,00 (2H, bm), 2,31 (2H, t; J = 7,2 Hz), 1,68-1,598 (5H, bm), 1,38-1,15 (2H, bm), 1,06 (1H, t; J - 6,9 Hz), 0,91 (3H, t; J = 7,4 Hz) ppm.

RÍ4N¹³C (dg-DMSO): 171,86, 155,85, 150,61, 132,45, 131,29, 127,96, 124,24, 121,62, 114,44, 112,63, 112,13, 108,8.7, 102,59, 58,57, 45,03, 41,99, 36,34, 28,91, 25,49, 24,34, 22,58, 22,39, 11,45

PPm.

Massa Exacta (CIMS, CH₄) Encontrado: 424,2621.

Cale, para ^C25^H34^N3°3^: 424,2600.

EXEMPLO 10

Monocloridrato'de 5-/~ (2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-2-il)metilamino 4- (trifluorometil)fenil j7-pentan amida

Agitaram-se 350 mg de 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-2-metanamina e 593 mg de S-cloro-N-/*’ 4-(trif luorometil) fenil -pentanamida em 7,0 ml de dimetilformamida, sob atmosfera de azo to. Adicionaram-se 395 mg de hidrogenocarbonato de sódio e 40 mg de iodeto de potássio e agitou-se a mistura durante 60 horas â temperatura de 70 a 75 C, Adicionou-se uma solução saturada de 50 ml de hidrogenocarbonato de sódio â mistura reaccional arre-

fecida e extraiu-se a mistura com eter dietílico (3 x 30 ml), Secaram-se os extractos reunidos (MgSO^), filtraram-se e concen traram-se in vacuo. Cromatografou-se o óleo resultante eluindo com 40:60 de acetato de etilozhexano e, depois, 10;90 de etanol; acetato de etilo para se obter um sólido branco amarelado cora um Rf de 0,15 com 50:50 de acetato de etilo:etanol. Dissolveu-se este sólido em 20 ml de etanol e tratou-se com 1,0 ml de HCl aquoso l,0M. Concentrou-se a solução in vacuo para se obter um sólido branco que, após recristalização com etanol:acetato de etilo, originou o composto em título, sob a forma de um pó bran co (117 mg).

Anãl. Cale, para *HC1: C, 56,70; H, 5,44; N, 6,30.

Encontrado; C, 56,57; H, 5,62; N, 6,03.

CIMS (CH₄): 409 (100%), 273 (20%)

IV (KBr): 3442, 3316, 2954, 2934, 2844, 1670, 1600, 1530, 1496, 1410, 1334, 1268, 1118, 1070, 836, 752 cm’¹.

RMN¹H (dg-DMSO): 10,49 (IH, s), 9,25 (IH, bs), 7,84 (2H, d;

J = 8,6 Hz), 7,66 (2H, d; J = 8,5 Hz), 6,94-6,85 (4H, m), 4,654,63 (IH, m) , 4,36 (IH, dd; J = 2,5, 11,6 Hz), 4,06 (IH, dd;

J = 6,7, 11,7 Hz), 3,30 (IH, m), 3,20 (IH, m), 3,03-2,98 (2H, bm), 2,41 (2H, bt), 1,68-1,64 (4H, bm) ppm.

RMN¹³C (d,-DMSO): 171,55, 142,83, 141,82, 125,95 (m) , 123,19,

O

122,75, 121,71, 118,83, 117,35, 117,12, 69,16, 64,79, 47,14, 46,35, 35,70, 24,84, 21,94 ppm.

RMN^f (dg-DMSO) : -60,08 ppm (s) . Ponto de fusão: 190°-192°C.

... /...

-48EXEMPLO 11

Monocloridrato de 6-/* (.2,3-di-hidro-l,3-benzQdloxin-2-iljmetilamino Τ’-Ν-/* 3-(trifluorometil)fenil /-hexanamida

Preparou-se o composto em título, de acordo com o

Exemplo 10, excepto que se utilizou a 6-bromo-N-Z’ 3-(trifluoro metil)fenil ^/-hexanamida, A reacção decorreu durante 57 horas O o â temperatura de 40 a 45 C. Obteve-se o composto em título (R^ de 0,51 com 1:1:8 de dietilamina:etanol:acetato de etilo), sob a forma de um sólido amarelo (380 mg).

Anal. Cale, para ^C22^H25'^F3^N2°3*^{HCl: C/ 57}'⁵⁸' 5,71; N, 6,10.

Encontrado: C, 57,35; H, 5,94; N, 5,81«

IV (KBr); 3440, 2944, 2786, 1660, 1496, 1448, 1336, 1132, 1068, 756, 698 cm”¹.

CIMS (CH₄): 423 (100%), 403 (29%), 287 (29%)

RMN¹H (dg-DMSO): 10,45 (1H, s), 9,35 (1H, bs), 9,07 (1H, bs), 8,16 (1H, s), 7,82 (1H, d; J = 8,2 Hz), 7,53 (1H, bt; J = 8,2 Hz), 7,38 (1H, d; J = 8,0 Hz), 6,93-6,85 (4H, m) , 4,69-4,62 (1H, bm) , 4,38 (1H, dd; J = 2,4, 11,7 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,7, 11,7 Hz), 3,30 (1H, bs), 3,19 (1H, bs), 3,01-2,94 (2H, bm),

2.38 (2H, t; J = 7,1 Hz), 1,75-1,58 (4H), 1,42-1,34 (2H) ppm. RMN¹³C (d_r-DMSO): 171,70, 142,68, 141,83, 140,08, 129,85, 129,33

Ό (q), 125,95, 122,46, 122,32, 121,69, 119,24, 117,34, 117,11, 115,00 (m), 69,14, 64,80, 47,19, 46,27, 36,02, 25,53, 25,01,

24.38 ppm.

9

RMN F (dg-DMSO): -61,16 ppm (s),

Ponto de fusão: o composto tornou-se gomoso ã temperatura de 105°C, fundindo à temperatura de 113° a 114°c_c

EXEMPLO 12

vr

Monocloridrato de 6-/“ (2, 3-di-hidro-l·, 4'-ben'zod'iQxin-'2-i'l) -meti lamino _7-N-/~ 4-(trifluorometil)fenil y-hexanámlda

Agitaram-se 38Q mg de 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-2-metanamina e 772 mg de 6-bromo-N-/' 4-(trifluorometil)fenil_7-hexanamida em 7,8 ml de l-metil-2-pirrolidinona, sob atmosfera de azoto. Adicionou-se 0,6 ml de trietilamina e agitou-se a mistura durante 36 horas â temperatura de 20°C e, depois, aqueceu-se à temperatura de 40° a 50°c durante 6 horas. Adicionaram-se 20 ml de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reaccional arrefecida e extraiu-se a mistura com éter dietílico ( 2 x 20 ml). Secaram-se os extractos reunidos (MgSC>₄), filtraram-se e concentraram-se in vacuo. Cromatografou-se o líquido límpido resultante, eluindo com 50:50 de acetato de etilo: hexano, e depois, com hidróxido de amónio a 5%:acetato de etilo para se obter um óleo límpido com um R^ de 0,71 no último sistema dissolvente. Dissolveu-se este óleo em 50 ml de etanol e tratou-se com 3,0 ml de ãcido clorídrico aquoso l,0M. Concentrou-se a solução in vacuo para se obter um sólido amarelo que se triturou com acetato de etilo para se obter o composto em tí tulo, sob a forma de um sólido cor de canela (400 mg).

Anãl. Cale, para ^22^25^3^2^3*&C1^: C, 57,58; H, 5,71; N, 6,10. Encontrado: C, 57,54; H, 5,81; N, 6,02.

IV (KBr): 3436, 2940, 1672, 1604, 1530, 1494, 1410, 1326, 1266, 1114, 1068, 750 cm¹,

RmA (dg-DMSO) : 10,47 (1H, s) , 9,17 (2H, bs) , 7,85 (2H, d;

J = 8,5 Hz), 7,66 (2H, d; J = 8,7 Hz), 6,95-6,86 (4H, m), 4,68-4,63 (ÍH, bm), 4,38 (ÍH, dd; J = 2,3, 11,6 Hz), 4,06 (1H, dd;

^~-χ***

J = 6,7, 11,7 Hz), 3,27 (1H, m) , 3,20 (ÍH, m), 2,98 (2H, m) , < *

2,40 (2H, t; J = 7,4 Hz), 1,73-1,61 (4H, m), 1,42-1,35 (2H, m) ppm.

CIMS (CH₄)í 423 (100%), 403 (30%).

RMN F (d_g-DMSO); -60,112 ppm(s) .

Ponto de fusão: 119,0°-191,5°C,

EXEMPLO 13

Monocloridrato de 6-/*/* (2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-2-ií)metil ^/metilamino 4-(trifluorometil) fenil· j7-hexanamida

Agitaram-se 201 mg de monocloridrato de 6-Z (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-2-il)metilamino J7-N-/ 4-(trifluorometil)fenil^/-hexanamida, 0,18 ml de formaldeído aquoso a 37% e 38 mg de cianoboro-hidreto de sódio em 4,8 ml de metanol durante 96 ho ras â temperatura de 20° a 25°C, sob atmosfera de azoto. Adicionaram-se 20 ml de hidrogenocarbonato de sódio saturado â mistura reaccional e extraiu-se com diclorometano (2 x 20 ml). Secaram-se os extractos reunidos (Na^SO^) e concentraram-se in vacuo. Cromatografou-se o óleo resultante, eluindo com acetato de etilo e 10:90 de etanol:acetato de etilo para se obter um sólido branco (Rf de 0,52 com 10:90 de etanol:acetato de etilo) que se dissolveu em etanol e se tratou com 1 ml de HCl aquoso l,0M. Concen trou-se a solução in vacuo para se obter um óleo que se dissolveu em 70:30 de acetato de etilo:hexano e se concentrou. Resultou um sólido branco higroscópico (151 mg).

CIMS (CH₄): 437 (100%), 301 (40%).

Massa Exacta (CIMS, CH₄) ; Cale, para ^C23^H23'^F3^N2^3^: 437,2052. Encontrado: 437,2044, '7

IV (KBr): 3432, 1688, 1604, 1538, 1496, 1410, 1324, 1264, 1114,

1066, 846, 752 cm'¹,

RmA (dg-DMSO): 10,82 (1H, bs) , 10,59 (1H, bs) , 10,48 (1H, s) , 7,85 (2H, d; J= 8,6 Hz), 7,66 (2H, d; J = 8,8 Hz), 6,95-6,86 (4H, m), 4,86 (1H, bs), 4,35 (1H, d; J= 10,7 Hz), 4,09-4,00 (1H, m), 3,60—3,10 (múltiplos multipletos largos), 2,91-2,79 (3H, bs), 2,51 (2H, s), 2,41 (2H, t; J = 6,9 Hz), 1,74-1,58 (4H, bm), 1,40-1,29 (2H, bm) ppm.

RMN¹⁹F (dg-DMSO): -60,075 ppm(s).

EXEMPLO 14

Mono-hidrato de cloridrato de 4-/* /* 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)etil /amino 4-(trif luorometil) fenil ^-pentanamida

Preparado como no Exemplo 1, excepto que se utilizou a 4-oxo-N-/’ 4-(trifluorometil)fenil^7-pentanamida como ceto-ami da. Isolou-se o composto em título, sob a forma de um sólido cor de canela.

Anal, Cale, para ^C22^H24^F3^N3°2*^{HC1 H}2^0: C, 55,76; H, 5,74; N,

8,87, Encontrado	: C, 55,74;	H, 6,59; N,	8,67.
IV (KBr): 3408,	1670, 1606,	1542, 1412,	1326,	1114	, 1068 cm 1.
CIMS (CH4): 420	(100%), 400	(20%) , 273	(32%) ,	142	(92%) .
RMN1H (d -DMSO): 6	10,68 (1H,	bs), 10,63	(1H, s)	,	06 (1H, bs),

8,95 (1H, bs), 8,69 (1H, bs), 7,86 (2H, d; J = 8,5 Hz), 7,68 (2H, d; J = 8,5Hz), 7,17-7,11 (2H), 6,90 (1H, d; J = 1,0 Hz),

6,63 (1H, dd; J = 1,1, 8,3 Hz), 3,40 (4H, bs), 3,31 (1H, bs),

3,13 (2H, bm) , 3,04 (2H, bm) , 2,62-2,44 (2H) , 2,16 (1H, bm) ,

1,80 (1H, m), 1,28 (3H, d; J = 6,7 Hz) ppm.

PMN¹³C (d,-DMSO): 171,36, 150,72, 143,08, 131,08, 127,82, 126,33, b

-52123,93, 123,61, 119,24, 112,15, 111,89, 107,76, 102,39, 53,15, 44,65, 32,56, 28,22, 22,33, 15,93 ppm,

RMN¹⁹F (dg-DMSO); -60,125 ppm.

EXEMPLO 15

3/4 hidrato de cloridrato de 6- zz 2 - (5-metoxi-lH-indol-3-il)etil «Zamino ^-N-Z 4 - (trifluororoetilj fenil ^-heptanamida

Preparado como no Exemplo 1, excepto que se utilizou o cloridrato de 2-(5-metoxi-lH-indol-3-il)etilamina em vez do cloridrato de serotonina e que se utilizou 3;35; 65 de trietilamina; etanol; acetato de etilo como segundo dissolvente cromato gráfico. Isolou-se o composto em título, sob a forma de um sólido cor de canela.

Anãl. Cale, para ^C25^H30^F3^N3°2 *^HC1'^3y/4 H₂O; C, 58,70; H, 6,40;

N, 8,21. Encontrado: C, 58,82; H, 6,23; N, 8,40.

IV (KBr); 3417, 2946, 1671, 1605, 1537, 1487, 1410, 1325, 1165, 1114, 1067, 844 cm’¹.

CIMS (CH₄): 462 (100%), 442 (44%).

RMN¹H (dg-DMSO) ; 10,82 (1H, bs) , 10,48 (1H, bs) , 8,88 (2H, bs) ,

7,84 (2H, d; J = 8,0 Hz), 7,645 (2H, d; J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, d; J = 8,2 Hz), 7,22 (1H, d; J = 1,2 Hz), 7,11 (1H, d; J = 1,0

Hz), 6,75 (1H, dd; J = 1,2, 8,2 Hz), 3,77 (3H, s), 3,27-3,02 (5H), 2,41 (2H, bt), 1,82 (1H, bm), 1,60-1,20 (5H), 1,24 (3H, d; J = 6,7 Hz) ppm.

9

RMN F (dg-DMSO); -60,094 ppm.

.«, /.«.

16A) 5-oxo-N- Ç2-metoxi fenil) -hexanamlda

EXEMPLQ 16

Preparada como em J. Med. chem., 26, (1983) 492-499, Método C, excepto que se utilizou a ortoanisidina em vez de £-(n-butil)-anilina, Purificou-se o composto em título por meio de cromatografia, utilizando 50;50 de acetato de etilo:hexanos e, depois, por meio de recristalização com acetato de etilo quen te por intermédio da adição de 20:80 de acetato de etiloihexanos. Isolou-se o composto em título, sob a forma de agulhas bran cas. Ponto de fusão: 101,0° a 101,5°C.

Anãl. Cale, para ^^4^^9^3^: C, 67,45; H, 7,68; N, 5,62.

Encontrado: C, 67,21; H, 7,69; N, 5,45.

16B) Mono-hidrato de cloridrato de 6- Cf 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il) etil ^/amino y~N~(2-metoxifenll) -heptanamida

Preparado como no Exemplo 1, excepto que se utilizou a 6-oxo-N-(2-metoxifenil)-heptanamida como ceto-amida e que se utilizou o diclorometano para extrair o composto impuro. Purificou-se o composto impuro por meio de cromatografia utilizando 4:10:90 e, depois, 3:30:70 de trietilamina:etanol:acetato de etilo como eluente. Isolou-se o composto em título, sob a forma de um sólido cor de canela,

Anãl, Cale, para ^C24^H3l^N3°3’^HC1’^H2°^: C, 62,13; H, 7,39; N, 9,06. Encontrado; C, 61,91; H, 7,33; N, 8,96,

IV (KBr): 3406, 3284, 2944, 1658, 1598, 1528, 1488, 1460, 1434, 1254, 1218, 754 cm’¹.

CIMS (CH ): 410 (100%), 263 (26%), f .

RmA (d -DMSO) ; 10,68 (1H, bs) , 9,08 (1H, s) , 8,94 (2H, bm) ,

7,92	(H, d; J = 7,5	Hz) ,	7,15	(2H, m), 7,09-7,00 (2H), 6,90-
6,85	(2H, m), 6,64	(1H, dd; J	= 1,3, 7,5 Hz), 3,82 (3H, s),
3,60	(2H, bm), 3,20	(1H,	bm) ,	3,11 (2H, bm) , 3,00 (2H, bm) ,
2,38	(2H, bt; J = 7	,2 Hz)	, Ir	80 (1H, bm), 1,67-1,25 (3H), 1,26
(3H,	d; J = 6,5 Hz)	ppm.

RMN¹³C (d_r-DMSO): 171,16, 150,37, 149,63, 130,74, 127,47, o

127,31, 124,23, 123,51, 122,11, 120,12, 111,79, 111,55, 111,07, 108,51, 102,06, 55,59, 53,03, 44,10, 35,77, 31,91, 24,88, 24,42, 21,98, 15,54 ppm.

EXEMPLO 17

17A) 6-'bromo-N-/~ 2- (trifluorometil)'fenil /-hexanamida

Preparada de acordo com o processo do Exemplo 6A, excepto que se utilizou o 2-aminobenzotrifluoreto. A reacção decorreu durante 24 horas â temperatura de 20° a 25°C. Obteve-se o composto em título (Rf de 0,40 com 30:70 de acetato de etilo :hexano), sob a forma de cristais brancos (2,40 g).

Anal. Cale, para C, 46,17; H, 4,47; N, 4,14.

Encontrado: C, 46,31; H, 4,53; N, 4,12.

IV (KBr); 3274, 1662, 1590, 1524, 1456, 1320, 1280, 1258, 1176, 1120, 1060, 1038, 766 cm¹.

CIMS (CH/: 338 (30%), 320 (10%), 258 (50%), 203 (40%), 161 (100%),

RMN^H (CDC1₃): 8,00 (1H, bd; J = 8,0 Hz), 7,67 (1H, bs), 7,59 (1H, d; J = 7,9 Hz), 7,51 (1H, t; J = 7,9 Hz), 7,22 (1H, t;

J = 7,6 Hz), 3,39 (2H, t; J = 6,7 Hz), 2,38 (2H, t; J = 7,2 Hz),

1,91-1,81 (2Η, m) , 1,77-1,66 (2H, m) , 1,54-1,46 (2H, m) ppm

RMN¹³C (CDC1₃)ϊ 170,99, 135,12, 132,86, 126,06 (m) , 124,56,

124,47, 37,47, 33,42, 32,40, 27,61, 24,47 ppm,

RMN F (CDCl ): -61,27(s) ppm.

Ponto de fusão; 50°-51°C,

17B) Monocloridrato de (2,3-di-hidro-l,4—benzodioxin-2-il)metilamino 2-(trifluorometil)fenil J?-hexanamida

Preparado de acordo com o processo do Exemplo 10, ex cepto que se utilizou a 6-bromo-N-/* 2-(trifluorometil)fenilJ-hexanamida. A reacção decorreu durante 48 horas â temperatura de 35° a 40°C, Obteve-se o composto em título (Rf de 0,65 com 1:1:8 de dietilamina:etanol:acetato de etilo), sob a forma de um sólido amarelo (158 mg).

Anãl. Cale, para C ₂H F N^-HCl: C, 57,58; H, 5,75; N, 6,10. Encontrado: C, 57,26; H, 5,75; N, 6,47.

IV (KBr): 3432, 2942, 2778, 1670, 1592, 1526, 1496, 1454, 1320, 1268, 1170, 1126, 750 cm¹.

CIMS (CH₄): 423 (100%), 287 (20%).

RMN¹H (άθ-DMSO): 9,61 (1H, s), 9,47 (lH, bs), 9,22 (1H, bs), 7,75-7,51 (2H, m), 7,47 (2H, m), 6,97-6,84 (4H, m) , 4,72-4,64 (1H, m), 4,38 (1H, dd; J = 2,4, 11,7 Hz), 4,07 (lH, dd; J = 6,7 Hz, 11,7 Hz), 3,32 (1H, m), 3,23-3,16 (1H, m) , 3,04-2,91 (2H, m) , 2,36 (2H, m), 1,71-1,45 (4H), 1,38-1,31 (2H, m) ppm.

RMN¹³C (d -DMSO); 172,45, 143,08, 142,22, 135,94, 135,91, 133,27,

O

130,81, 127,02, 126,60 (m), 126,47, 125,73, 122,03, 117,64, 117,43, 69,29, 64,90, 47,26, 46,29, 35,17, 25,47, 24,99, 24,57 ppm.

RMN¹⁹F (dg-DMSO) ; -59,lQ(.s) ppm,

Ponto de fusão; o composto em título fundiu â temperatura de

174°-175°C.

' EXEMPLO 18

Monocloridrato de δ-//* 2- (lH-indol-3-il) etil _7amino 4-(trifluorometil)fenil J7~hexanamida

Agitaram-se 648 mg de cloridrato de triptamina, 543 mg de 6-bromo-N-/' 4-(trifluorometil)fenil_7-hexanamida (preparada no Exemplo 6A) e 0,7 ml de trietilamina em 16 ml de dimetilformamida durante 60 horas à temperatura de 55° a 60°c, sob atmosfera de azoto. Adicionaram-se 100 ml de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio â mistura reaccional e extraiu-se a mistura com êter dietílico ( 3 x 50 ml). Secaram-se os extractos reunidos (MgSO^), filtraram-se e concentraram-se. Cromatografou-se o líquido castanho resultante eluindo com 70; 30 de acetato de etilo;hexano e, depois, 1;1;8 de dietilamina; etanol;acetato de etilo (R^ de 0,45 com 1:1:8 de dietilamina; etanol:acetato de etilo) para se obter um óleo amarelo que se dissolveu em etanol e se tratou com 4,5 ml de HC1 aquoso l,0M. Concentrou-se a solução in vacuo para se obter o composto em título, sob a forma de um sólido cor de canela (284 mg).

CIMS (CH₄): 418 (100%), 287 (25%)

Massa Éxacta (CIMS, CH₄): Cale, para ^C23^H27^F3^N3^0: 418,2106. Encontrado; 418,2102,

IV(KBr): 3418, 3314, 2948, 2788, 1666, 1604, 1538, 1458, 1410, 1342, 1326, 1114, 1068, 740, 580 cm'¹.

RMN¹!! (d_r-DMSQ) : 10,99 (1H, s) , 10,50 (1H, s) , 9,01 (2H, bs) b

7,85	(2H, d? J = 8,5	Hz) ,	7,65	(2H, d; J	= 8,6	Hz) ,
7,60	(ÍH, d; J = 7,8	Hz) ,	7,37	(1H, d; J	= 8,1	Hz), 7,24
(ÍH,	d; J = 2,1 Hz),	7,09	(1H,	app.t,; J	= 7,0	Hz), 7,00
(ÍH,	app,t,; J = 6,9	Hz) ,	3,40	(ÍH, bs) ,	3,11	(4H, bm),
2,96·	-2,91 (2H, bm),	2,40	(2H,	t; J = 7,2	Hz) ,	1,71-1,60

bm), 1,39-1,34 (2H, bm) ppm.

M¹³C (dg-DMSO) : 173,62, 147,03, 142,91, 136,92, 127,42, 126,92 (m) , 124,02, 122,42, 120,17, 119,74, 118,97, 112,49, 109,92, 48,00 47,51, 36,85, 26,21 26,03, 25,21, 22,47 ppm. RMN^^F (Dg-DMSO): -60,06 ppm(s). Ponto de fusão 180°-181°C

EXEMPLO 19

19A) 5-iodo-N-/* 4-(trifluorometil) fenil J^-pentanamida

Agitaram-se 2,795 g de 5-cloro-N-Z*4-(trifluorometil)fenil^7-pentanamida e 3,32 g de iodeto de sodio em 20 ml de ace tona à temperatura de 22°C durante 3 dias, e depois, aqueceu-se sob refluxo durante·: 16 horas, tudo sob atmosfera de azoto. Cromatograf ou-se a mistura reaccional arrefecida, com 50:50 acetato de etilo:hexano para se isolar o composto com R^=0,30 com 35;65 de acetato de etilo:hexano por intermédio da adição de hexano e da evaporação do dissolvente sob uma corrente de azoto e obteve-se, após filtração por sucção, um sólido branco (2,887 g) , composto iodado continha cerca de 5% de cloreto inicial e utilizou-se sem purificação posterior,

19B) Monocloridrato de 5—Z' C2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-2 (R)-11)metilamino 4—(trifluorometil)fenil^7-pentanamida

Dissolveram-se 455 mg de 2,3-di—hidro-l,4-benzodioxin-2 (R) -metanamina e 1220 mg de 5-iodo-N-/'4-(trifluorQmetil) fenil _7^_pentanamida em 24 ml de dimetilformamida anidra, sob atmcs. fera de azoto, e aqueceu—se â temperatura de 65 a 70 C durante 9 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, tratou-se com 10 ml de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e com 100 ml de agua e extraiu—se a mistura resultante com éter (2 x 100 ml). La varam-se os extractos de éter com uma solução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se sobre MgSO^/tte^SO^ e concentraram-se in vacuo para se obter um óleo. A cromatografia com 0:20:80 e depois 5:20:80 de trietilamina:etanol:acetato de etilo originou um sólido (Rf cerca de 0,45 no ultimo sistema? 570 mg). Dissolveu-se este sólido em 15 ml de etanol, tratou-se com 2 ml de ãci do clorídrico aquoso l,0M e concentrou-se in vacuo. Cristalizou-se este sólido com 10 ml de etanol quente por adição de 10 ml de éter e arrefeceu-se até ã temperatura de 0°C. A filtração por sucção originou o composto em título (350 mg), sob a forma de um sólido branco.

Anãl, Cale, para ^c2i^H23^F3^N2°3*HC1: C, 56,70;

H, 5,44; N, 6,30, Encontrado; C, 56,74; H, 5,56; N, 6,10,

IV(KBr); 2946, 2776, 1668, 1604, 1534, 1496, 1410, 1328,

1264, 1166, 1114, 1068 cm’¹.

RMN¹H (d_r-DMSO); 10,51 (IH, s), 9,20 (2H, bd),

Ό

7,84 (2H, d; J = 8,6 Hz), 7,66 (2H, d; J = 8,7 Hz),

6,94-6,85 (4H, m), 4,64	(IH,	m),	4,37 (IH,	dd;
J = 2,4, 11,6 Hz) , 4,06	(IH,	dd;	J = 6,7,	11,6 Hz), 3,30
(IH, m), 3,20 (IH, m), 3	,01	(2H,	bm) ,
2,41 (2H, bt), 1,66 (4H,	bm)	ppm

RMN¹³C (d₆-DMSO); 171,55, 142,85, 142,69, 141,83, 125,98, 123,18, 122,75, 121,71, 118,83, 117,35, 117,12,

69,15, 64,79, 47,11, 46,33, 35,71, 24,83, 21,95 ppm

9

RMN F (dg—DMSO): -60,072 ppm(s).

Ponto de fusão: 190,5—192,0°C.

Rotação óptica: £ =+44,8° (c=l,08, metanol)

EXEMPLO 20

Monocloridrato de 5-/* (2,3'-d'i-hidro-l,4-benzodioxin-'2 (S)-il)metilamino ^7-N-/* 4-(trifiuorometil) fenil ^7-pentanamida

Preparado essencialmente como no Exemplo 19B, excepto que se utilizou a 2,3-di,hidro-l,4-benzodioxin-2(S)-metanamina em vez de enantiómero R.

Anãl Cale, para ^C21^H23^F3^N2°3‘HCl: C, 56,70; H, 5,44; N, 6,30. Encontrado: C, 56,30? H, 5,62; N, 6,09.

Todos, os dados espectrais foram essencialmente, idênticos aos do Exemplo 20B.

Rotação óptica: / =-44,8° (c=0,89, metanol).

EXEMPLO 21

Monocloridrato de 5-/* (2,3-di-hidro-l,4-benzodioxln-2(S)-il)metilamino J?-N-(4- (clorofenil) -pentanamida

Preparado como no Exemplo 19, excepto que se utilizou a 5-iodo-N-(4-clorofenil)-pentanamida, como agente alquilante, e que o aquecimento se efectuou ã temperatura de 8Q°C durante 6 horas e depois, ã temperatura de 70°C durante 16 horas, Cromato grafou-se o composto impuro utilizando 0:10;90 e depois 5;1Q;9O

de trietilamina;etanol;acetato te com um R^ de cerca de 0,40, cristalizou-se como no Exemplo co.

de etilo, Isolou—se o componenconverteu-se no cloridrato e re 19 para se obter um sólido branAnãl, Calc, para ^C20^H23^ClN2^<33^,HC3'^{: C}' 58/40; ^H' 3,88; N,

6,81, Encontrado; C, 58,11; H, 6,03; N, 6,71,

CIMS (CH₄); 377 (37%), 375 (100%), 239 (31%), 111 (30%).

IV(KBr); 2944, 2782, 1654, 1596, 1536, 1494, 1400,

1266 cm

ΕΜΝ-’-Η (d -DMSO): 10,26 (1H, s) , 9,31 (1H, bs) ,

9,0 (1H, bs), 7,67 (2H, d; J= 8,4 Hz), 7,34 (2H, d; J= 8,3 Hz), 6,94-6,86 (4H), 4,65 (1H, m) , 4,37 (1H, dd; J= 2,3, 11,7 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,8, 11,8 Hz), 3,29 (1H, bm), 3,19 (1H, bm), 3,00 (1H, bm), 2,38 (2H, bt; J = 7,0 Hz), 1,67 (4H, m) ppm.

RMN¹³C (dg-DMSO): 170,99, 142, 67, 141,82, 138,25, 128,53,

126,47, 121,71, 120,50, 120,42, 117,35, 117,12, 69,14,

64,78, 47,13, 46,32, 35,62, 24,84, 22,02 ppm.

Ponto de fusão: 200-202°C.

o

Rotação óptica: £ o( j =-48,6° (c=0,69, metanol).

EXEMPLO 22

Monocioridrato de 6-/* (2,3-di-hidro-l,4-benzQdioxin-2-il)metilamino y-N—(4-metoxifenil)-hexanamida

Preparado como no Exemplo 19, excepto que se utilizou a 2,3-di-hidro-l,4xbenzodioxin-2'rmetanamina (não quiral) e se utilizou a 6-iodo-N-(4-metoxifenil)-hexanamida, como agente alquilante. A reacção efectuou-se ã temperatura de 80°C durante 19 horas. Isolou-se o composto, sob a forma de um sólido branco, após

cromatografia, conversão no monocloridrato e secagem.

Anal. Cale, para ^22^28^2^4*Hcl. HC1; C, 62,77; H, 6,94; N, 6,66. Encontrado: C, 62,57; H, 6,96; N, 6,68.

CIMS (CH₄): 385 (100%), 249 (42%).

IV (KBr); 2944, 1656, 1530, 1514, 1496, 1268, 1250,

1238 cm’¹, ΒΜΝ¹!! (d_g-DMSO); 9,87 (1H, S) , 9,4 (1H, vbs) ,

9,2 (1H, vbs, 7,52 (2H, d; J= 9,2 Hz), 6,95-6,85 (4H, m) ,

6,85 (2H, d; J = 9,0 Hz), 4,66 (1H, m), 4,38 (1H, dd; J - 2,4, 11,7 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,7, 11,6 Hz), 3,71 (3H, s),

3,19 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,98 (2H, m), 2,30 (2H, bt;

J = 7,3 Hz), 1,70 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,35 (2H, m) ppm.

RMN¹³C (dg-DMSO): 170,39, 154,94, 142,68, 141,84, 132,55,

121,70, 120,53, 120,43, 117,35, 117,11, 113,71, 69,13,

64,82, 55,11, 47,16, 46,21, 35,89, 25,61, 25,00, 24,61 ppm. Ponto de fusão: 154,5-155,5°C.

EXEMPLO 23

Monocloridrato de 5-/(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxln-2-il)-metilamino ^7-N-(3,4-diclorofenil)-pentanamida

Preparado como no Exemplo 19, excepto gue se utilizou a 5-iodo-N-(3,4-diclorofenil)-pentanamida como agente alquilante e que se utilizou 10:90 de etanol:acetato de etilo como eluen te na cromatografia. Recristalizou-se o composto em uma mistura a 50:50 de metanol;etanol por meio da evaporação do metanol, sob uma corrente de azoto, seguida da adição de eter e do isolamento de um sólido branco.

Anal. Cale, para ^C20^H22^Gl2^N2^<33*^HCl5 C, 53,89,; H, 5,20; N, 6,28.

Encontrado; C, 53,76; H, 5,41; N, 6,09,

CIMS (CH₄); 411 (56%), 409 (100¾),

IV (Kbr): 2948, 1666, 1592, 1524, 1494, 1476, 1268,

750 cm”¹.

RMN¹H (d_g-DMSO); 10,44 (1H, s) , 9,20 (1H, bs), 9,05 (1H, bs),

8,04 (1H, d; J = 1,9 Hz), 7,58-7,50 (2H), 6,94-6,86 (4H),

4,62 (1H, m), 4,36 (1H, dd; J= 2,6, 11,6 Hz), 4,Q6 (1H, dd;

J = 6,8, 11,8 Hz), 3,31 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,39 (1H, bt; J = 6,4 Hz), 1,67 (4H) ppm.

RMN¹³C (dg-DMSO): 171,39, 142,67, 141,79, 139,35, 130,87,

130,61, 124,34, 121,71, 120,13, 119,00, 118,92, 117,33,

117,13, 69,13, 64,74, 47,09, 46,30, 35,60, 24,77, 21,87 ppm. Ponto de fusão; 177-179°C.

EXEMPLO 24

Monocloridrato de 6-// 2- (2,3-di-hidro-l, 4-benzodioxin-2-il) etil /amino /-N-fenil-hexanamida

Agitaram-se 1,057 mg de cloridrato de 2-(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-2-il)etilamina e 403 mg de 6-oxo-N-fenil-hexanamida em 25 ml de metanol anidro, à temperatura de 22°C, e trataram-se com 148 mg de cianoboro-hidreto de sodio. Apôs 68 horas, tratou-se a mistura reaccional com cerca de 20 ml de acido clorídrico 1M e agitou-se durante 1 hora. Depois, ajustou-se o pH para 13 utilizando hidróxido de sodio aquoso 1,QM. A extracção com diclorometano, a secagem com sulfato de sódio e a concentração originaram um óleo. A cromatografia com 0:20:80 e depois 5:20:80 de dietilamina:etanol;acetato de etilo e o isolamento do

-63componente com um R^ de cerca de Q,25 no ultimo sistema origina ram um ôleo claro (305 mg), Converteu-se este ôleo no cloridrato com ácido clorídrico l,0M e recristalizou-se o sólido resultante em etanol:acetato de etilo.

Anal, Cale, para ^22^Η28^Ν2θ3*^Η^^ΐ! 65,26,; H, 7,22; N, 6,92.

Encontrado; C, 65,06; H, 7,29; N, 6,86,

CIMS (CH₄); 369 (100%).

IV (KBr); 3434, 2946, 1656, 1598, 1540, 1494, 1266, 754 cm^{* 1}

RMN¹H (d,-DMSO); 10,00 (1H, S) , 8,89 (2H, bs) , 7,60 b

(2H, d; J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, t; J = 8,7 Hz), 7,02 (1H, t;

J= 8,5 Hz), 6,90-6,80 (4H), 4,35-4,27 (2H), 3,92 (1H, dd;

J = 6,8, 11,6 Hz), 3,10 (2H, bt), 2,92 (2H, bt), 2,33 (2H, t; J= 6,7 Hz), 2,00 (2H), 1,70-1,55 (4H), 1,33 (2H) ppm.

RMN¹³C (d,-DMSO); 171,05, 142,90, 142,56, 139,35, 128,62, b

122,92, 121,42, 121,34, 119,00, 117,15, 116,92, 70,32,

66,78, 46,63, 43,04, 36,06, 26,79, 25,62, 25,29, 24,56 ppm.

EXEMPLO 25

Semi fumarato de· 6- £ £ 2 -(5-carbcxamido-lH-indol-3-il)etil ./amino ^Z-N-(4-metoxifenil)-heptanamida

Agitaram-se 798 mg de maleato de 2-(5-carboxamido-lH-indol-3-il)etilamina e 623 mg de 6-oxo-N-(4-metoxifenil)-hepta namida em 15 ml de metanol, sob atmosfera de azoto, e trataram—se com 190 mg de cianoboro-hidreto de sodio. Apôs 20 horas à temperatura de 22°C, tratou-se a mistura reaccional com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e agitou-se durante mais hora. Extraiu-se a mistura reaccional com 20:80 de 2-propanol:

-64:diclorometano, secaram-se os extractos (Na₂SQ₄) e concentraram-se até se obter uma espuma, A cromatografia (0:20:80 e depois 5:20:80 de dietilamina:etanol;acetato de etilo) originou um componente com um jR.£ de cerca de 0^45 que foi convertido no seu semifumarato, sob a forma de um sólido cor de canela (870 mg).

Anãl. Cale, para ^C25^H32^N4°3* 0.5 C₄H₄O₄: C,65,57; H, 6,93;

N, 11,33. Encontrado: C, 65,27; H, 7,24; N, 11,16.

CIMS (CH₄): 437 (100%), 263 (45%), 117 (100%).

IV (KBr): 3382, 3190, 2946, 1656, 1602, 1568, 1512, 1366 1234 cm¹.

RMN¹H (dg-DMSO); 11,15 (1H, bs), 9,80 (1H, bs), 8,27 (1H, bs), 7,96 (1H, bs) , 7,66 (1H, dd; J = 1,5, 8,5 Hz),

7,49 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,35 (1H, d; J = 8,5 Hz), 7,27 (1H, d; J = 1,9), 7,10 (1H, bs), 6,84 (2H, d; J = 9,1 Hz),

6,46 (1H, s), 3,70 (3H, s), 3,04-2,93 (5H) , 2,27 (2H, bt; J= 7,4 Hz), 1,69-1,52 (2H), 1,49-1,25 (2H), 1,11 (3H, d; J = 6,4 Hz) ppm.

RMN¹³C (dg-DMSO); 170,59, 169,01, 168,63, 154,94, 137,81, 132,55, 126,48, 124,61, 124,19, 120,91, 120,56, 118,75,

113,72, 112,28, 110,73, 55,11, 52,54, 45,55, 36,06, 33,91,

25,12, 24,70, 23,57, 17,60 ppm.

Ponto de fusão: 236^O-239^OC,

EXEMPLO 26

Semi f uma r a to de 7 - £“ 2 - (1H- indo 1 -3 - i 1) et i l _7amino /'-N - fen i 1 -heptanamida

Preparado como no Exemplo 25 excepto que se utilizou o cloridrato de 2-(lH-indol-3-il)etilamina e a 7-bromo-N-fenil-65-heptanamida, como a amina e o halogeneto de alquilo. Isolou-se o componente com um R^ de cerca de Q,5 com 5:20:80 de dietilamina :etanol:acetato de etilo.

Anal. Cale, para ^C23^H29^N3⁰*®’^ C₄H₄O₄? C, 71,23? H, 7,41; N,

9.97. Encontrado: C, 70,94? H, 7,64? N, 9,70

CIMS (CH₄): '364 (100%), 117 (100%).

IV(KBr): 3408, 3248, 2936, 1674, 1620, 1600, 1550, 1500,

1458, 1442, 1360, 752 cm’¹.

RMN¹H (d_g-DMSO) : 10,95 (1H, bs) , 10,03 (1H, s) , 7,61 (2H, dd? J = 1,1, 8,6 Hz), 7,56 (1H, d; J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, d;

J = 7,9 Hz), 7,29-7,24 (2H), 7,18 (1H, d; J = 2,4 Hz), 7,09-6,95 (4H), 6,45 (1H, s), 2,99 (4H, bs), 2,78 (2H, bt; J = 7,3 Hz), 2,30 (2H, t? J= 7,2 Hz), 1,60-1,53 (4H), 1-32-1,27 (4H) ppm.

RMN¹³C (d_r-DMSO); 171,28, 169,33, 139,44, 136,26, 128,65,

O

126.97, 122,99, 122,90, 121,04, 119,03, 118,35, 118,27,

11,46, 110,64, 48,04, 47,27, 36,30, 28,32, 26,71, 26,12,

25,00, 22,96 ppm.

Ponto de fusão: 180°-182°C.

EXEMPLO 27

Cloridrato de 5-/* (2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-2(S)-ll)metilamlno y-N-(4-carboxamidofenil)-pentanamida

Preparado como no Exemplo 19, excepto que se utilizou a 5-iodo-N-(4-carboxamidofenil)-pentanamida, como agente alquilante. Isolou-se o composto, sob a forma de um solido esbranquiçado,

CIMS (CH₄): 384 (100%), 248 (28%).

IV (KBr) : 3373, 1663, 1607, 1528, 1495, 1412, 1264, 755 cm¹.

ΕΜΝ-’ή (dg-DMSO) : 10,32 (IH, s) , 9,29 (1H, bs) , 9,07 (1H, bs) , 7,85 (1H, bs), 7,82 (2H, d; J =8,6 Hz), 7,68 (2H, d; J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, bs), 6,95-6,84 (4H), 4,64 (1H, m) 4,37 (1H, dd; J = 2,4, 11,6 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 6,6, 11,4 Hz), 3,31 (1H, m), 3,2Q (1H, m) , 3,00 (1H, m) , 2,40 (2H, bt), 1,79-1,63 (4H) ppm,

RMN¹³C (dg-DMSO); 171,20, 167,33, 142,66, 141,88, 128,51, 128,30, 121,70, 118,02, 117,34, 117,11, 69,14, 64,77, 47,14, 46,34, 35,68, 24,85, 21,99 ppm.

Ponto de fusão; 154-156°C. (dec.).

Rotação õptica; 'θ =-32,3° (c=0,875, dimetilsulfõxido).

EXEMPLO 28

Monocloridrato de 5-7 (2,3-di-h.idro-l,4-benzodioxin-2-il)metilantino (4-metilfenil) -pentanamida

Preparado como no Exemplo 20, excepto que se utilizou a 5-iodo-N-(4-metilfenil)-pentanamida como agente alquilante e que o aquecimento foi â temperatura de 70°C durante 18 horas. Cromatografou-se o composto impuro utilizando 20:80 de etanol:ace tato de etilo. Isolou-se o componente com um R^ de cerca de 0,50 (com 5:20:80 de trietilamina:etanol:acetato de etilo), converteu-se no cloridrato e recristalizou-se como no Exemplo 19 para se obter um solido branco,

Anãl. Calc. para C₂₁H₂gN₂O₃’HCl; C, 64,52; H, 6,98; N, 7,16. Encontrado: C, 64,28; H, 7,00; N, 7,15.

CIMS (CH₄): 355 (100%),

IV (KBr) ; 2944, 2716, 1661, 1596, 1524, 1496, 1265 cm¹.

RmA (Dg-DMSQ) : 10,01 (ÍH, s) ,

7,51 (2H, d; J = 8,4 Hz), 7,08 (2H, d; J = 8,3 Hz), 6,95-6,84 (4H, m), 4,68 (ÍH, m), 4,38 (ÍH, dd; J = 2,4, 11,6 Hz), 4,06 (ÍH, dd; J = 6,7, 11,7 Hz), 3,29 (ÍH, bm), 3,17 (ÍH, dd;

J = 8,4, 13,3 Hz)

3,00 (2H, bm), 2,51 (1H, m), 2,35 (2H, t; J = 6,8 Hz), 2,24 (3H, s), 1,70 (4H, bm) ppm.

RMN¹³C (dg-DMSO): 170,58, 142,69, 141,86, 136,83, 131,79, 128,97, 121,70, 119,04, 117,37, 117,11, 69,15, 64,84, 47,14, 46,33, 35,63, 24,89, 22,19, 20,43 ppm.

Ponto de fusão: 186°-187°C.

EXEMPLO 29

Cloridrato de 7-/~ /*2-(5-hidroxi-lH-indol-3-i'l) etil 7amino\7-N-fenil-heptanamida

Procedendo como no Exemplo 6, utilizando os reagentes apropriados, obteve-se o composto em título que foi isolado, sob a forma de um sólido higroscópico, acastanhado.

CIMS (CH ) ; 380 (100%), 233 (20%), 221 (21%).

Massa exacta (Cl, ΰ^Η^θ) calc.: 380,2338 para a amina livre. Encontrado: 380,2332

IV(KBr): 3402, 3130, 2938, 1660, 1598, 1542, 1498, 1492, 1460, 1442, 758 cm¹,

RMN¹H (d-.-DMSQ) : 10,66 (ÍH, d; J = 2,2 Hz), 9,97 (ÍH, s) , 8,92u

8,98 (2H), 7,61 (2H, d; J= 7,6 Hz), 7,28 (2H, app.t; J= 7,9 Hz), 7,15 (1H, d; J = 8,6 Hz), 7,12 (ÍH), 7,01 (ÍH, app.t;

J = 7,5 Hz), 6,86 (ÍH, d; J = 2,2 Hz), 6,63 (ÍH, dd; J = 2,2,

8,6 Hz), 3,14-3,06 (2H), 3,00-2,87 (4H), 2,32 (2Η, t; 7,3

Hz), 1,65-1,55 (4H), 1,35-1,25 (4H) ppm.

EXEMPLO 30

Cloridrato de^ 6—Z Z ^^~C5-hidroxi—lH—indol—3-iT) etil _7amino J-N-/3- (trifluorometil) fenil _7~hexan amida

Preparou-se o composto em título como no Exemplo 6, mas utilizaram-se os reagentes apropriados para se obterem as substituições desejadas. Obteve-se o composto, sob a forma de um solido higroscõpico, acastanhado.

Anãl,,Calc. para ^C23^H26^F3^N3°2’^HC1‘θ’θ^Η2θ^: C, 57,04; H, 5,95;

N, 8,68, Encontrado; C, 57,00; H, 5,92; N, 8,69,

CIMS (CH₄); 434 (100%).

ΕΜΝ^ΣΗ (dg-DMSO); 10,66 (1H, m), 10,39 (1H, s), 8,74-8,66 (2H), 8,5 (1H, s), 7,78 (1H, dd; J = 1,4, 7,8 Hz), 7,54 (1H, t;

J = 7,8 Hz), 7,38 (1H, d; J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, d; J = 8,7 Hz), 7,12 (1H, d; J = 2,2 Hz), 6,85 (1H, d; J = 2,2 Hz), 6,63 (1H, dd; J = 2,2, 8,7 Hz), 3,15-3,05 (2H), 3,00-2,90 (4H) , 2,38 (2H, t; J = 7,1 Hz), 1,70-1,60 (4H), 1,38-1,31 (2H) ppm.

RMN¹⁹F (dg-DMSO): -61,149 (s) ppm.

EXEMPLO 31

Cloridrato de 6- zz 2- (5-hidroxi-lH-indol-3-il) etil Zantino Z

-Ν-Ζ 2- (trifluorometil) fenil ?-hexanamida

Preparou-se o composto em título como no Exemplo 6, substituindo os reagentes apropriados, como se requere no Esquema I, Obteve-se o composto, sob a forma de um solido higros

-69cópico, castanho.

CIMS (CH/ ; 434 (100%) , 287 (26%) , Massa exacta (CIMS) calo, para ^C23^H26^F3^N3^<32 ^^am;í-^na H^vre composto em título; 434,2055). Encontrado; 434,2068.

IV (KBr) ; 3258, 2950, 1662, 1586, 1522, 1492, 1456, 1320, 1170, 1128, 1112, 770 cm¹.

RMN¹H (dg-DMSO) ; 10,67 (1H, bs) , 9,59 (1H, s) , 8,82-8,72 (2H) , 7,73 (1H, d; J = 7,6 Hz), 7,67 (1H, t; J = 7,6 Hz), 7,48-7,43 (2H), 7,15 (1H, d? J = 8,7 Hz), 7,12 (1H, d; J = 2,1 Hz), 6,85 (1H, d; J = 2,3 Hz), 6,63 (1H, dd; J = 2,4, 8,6 Hz), 3,16-3,09 (2H), 2,98-2,89 (4H), 2,35 (2H, bt), 1,67-1,55 (4H), 1,38-1,30 (2H) ppm.

RMN¹⁹F (dg-DMSO); -59,104

EXEMPLO 32

Dicloridrato de 5-/ (2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-2-il)metilamino /-N-/ 4-(dimetilamino)fenil /-pentanamida

Preparou-se o composto em título, como no Exemplo 19, utilizando o reagente alquilante apropriado. Obteve-se o compos. to, sob a forma de um sólido branco, muito higroscópico.

IV(KBr): 3434, 1550, 1516, 1494, 1266, 840 cm'¹.

CIMS (CH/ : 384 (100%) .

RmAí (d -DMSO + D_o0) : 7,67 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,41 (2H, d;

J= 9,1 Hz), 7,00-6,91 (4H), 4,55 (1H, bm), 4,34 (1H, dd; J = 2,2,

11,7	Hz), 4,02	(1H,	dd;	J = 6,8, 11,6 Hz), 3	,31	(1H, dd;	J = 3,1,
13,6	Hz), 3,22	(1H,	dd;	J = 9,2, 13,6 Hz), 3	,10	(6H, s),	3,04
(2H,	bt) , 2,39	(2H,	bt)	, 1,68 (4H) ppm.
RMN1'	!C (d -DMSO 6	+ D	2°) =	172,56, 143,24, 142,	33,	138,02,	122,87,

70122,76, 121,37, 120,12, 118,30, 117,94, 69,72, 65,37, 47,94, ι

47,13, 45,56, 36,16, 25,47, 22,60 ppm.

' EXEMPLO 33 cloridrato de 7-/* (2', 3-di-hidro— 1,4-benzodlQxin-2—11) me ti lamino 4-(trifluorometil)fenil ^'-heptanamida

Preparou-se o composto em título, como no Exemplo 19, excepto que se utilizou a 7-bromo-N-/’ 4-(trifluorometil)fenil 7—heptanamida como agente alquilante, Obteve—se o composto, sob a forma de um solido branco.

Ponto de fusão; 208°-210°C.

Anãl. Cale, para C^H^F^O -HC1: C, 58,41; H, 5,97; N, 5,92. Encontrado; C, 58,35; H, 6,07; N, 5,76.

EXEMPLO 34

Monocloridrato de 5-/ (2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-2-il)metilamino ,7-N-fenil-pentanamida

Preparado como no Exemplo 19, excepto que se utilizou a 5-iodo-N-fenil-pentamida, como agente alquilante, e que o aque cimento reaccional se efectuou ã temperatura de 82°C durante 15,5 horas, Cromatografou-se o composto impuro utilizando 3:10:90 de dietilamina:etanol:acetato de etilo. Isolou-se o componente com um Rf de cerca de 0,50 (com 5;2Q;80 de trietilamina:etanol:acetato de etilo), converteu-se no cloridrato e recristalizou-se co mo no Exemplo 19 para se obter um sólido branco,

Anãl. calc, para ^c2o^H24^N2⁰3’HC1; C, 63,73; H, 6,70; N, 7,43. Encontrado: C, 63,72; H, 6,67; N, 7,47,

-71CIMS (CH₄); 341 (10Q%),

IV(KBr); 3434, 2944, 1663, 1598, 1528, 1496, 1476, 1264 cm¹.

RM.N1H	<d6	-DMSO): 10,04	(ÍH,	s) , 9,10 (2H, bd) , 7,61	(2H, d;
J = 7	,6 H	ζ) , 7,29 (2H,	t; J	= 8,0 Hz), 7,02 (ÍH, t;	J = 6,4 Hz)
6,92	(4H,	m) , 4,63 (ÍH,	m) ,	4,37 (ÍH, dd; J = 11,6,	2,4 Hz),
4,06	(ÍH,	dd; J = 11,6,	6,7	Hz), 3,30 (ÍH, m), 3,25	(1H, m),
3,01	(2H,	bm), 2,37 (2H	, t;	J = 6,7 Hz), 1,68 (4H, ’	bm) ppm.

RMN¹³C (dg-DMSQ): 170,79, 142,67, 141,81, 139,27, 128,62, 122,98, 121,71, 119,00, 117,35, 117,12, 69,15, 64,77, 47,17, 46,34,

35,63, 24,89, 22,09 ppm.

Ponto de fusão: 180,5°-181,5°C.

EXEMPLO 35

Monocloridrato de 5-/* (2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-2(S)-il)metilamino y-N-(4-metoxifenll)pentanamida

Preparado como no Exemplo 19, excepto que se utilizou a 5-iodo-N-(4-metoxifenil)-pentamida, como agente alquilante, e que a reacção se efectuou à temperatura de 62°c durante 24 horas. Cromatografou-se o composto impuro utilizando 0:10:90 e depois 3:10:90 de dietilamina:etanol:acetato de etilo. Isolou-se o componente com um R^ de cerca de 0,50 (com 5:20:80 de tri etilamina:etanol:acetato de etilo), converteu-se no cloridrato e recristalizou-se como no Exemplo 19 para se obter um sólido amarelo pálido.

Anãl. Cale, para ^21^26^2^4^^¹¹ C, 61,98; H, 6,70; N, 6,88. Encontrado; C, 62,00; H, 6,85; N, 6,74.

CIMS (CH₄): 371 (100%).

IV(KBr): 313.2, 2941, 1658, 1597, 1527, 1518, 1496 cm¹.

RmA (d ν-DMSO) ϊ 9,88 (1H, s) , 9,20 (1H, bs) , 9,QQ (1H, bs) , * .*

7,51 (2H, d? J= 9,1 Hz), 6,90 (6H, m) , 4,62 (1H, m) , 4,36 (1H, dd; J = 11,7, 2,4 Hz), 4,06 (1H, dd; J = 11,7, 6,7 Hz),

3,71 (3H, s), 3,33 (1H, bs), 3,20 (1H, m) , 3,00 (2H, bs), 2,33 (2H, t; J = 6,6 Hz), 1,66 (4H, bm) ppm,

RMN¹³C (d_r-DMSO): 170,23, 155,00, 142,68, 141,81, 132,46, b

121,73, 120,5, 120,4, 117,4, 117,1, 113,8, 69,2, 64,8, 55,1,

47,2, 46,36, 35,49, 24,92, 22,15 ppm.

Ponto de fusão: 198°-199°C.

EXEMPLO 36

Monocloridrato de 5-/~ (2,3-di-hidro-l,4-benzodiQxin-2-il)metllamino ζ*-Ν- (4-f luorofenil) -pentanamida

Preparado como no Exemplo 19, excepto que se utilizou a 5-iodo-N-(4-fluorofenil)-pentamida como agente alquilante e que a reacção decorreu â temperatura de 60°c durante 20 horas. Cromatografou-se o composto impuro utilizando 0:10:90 e depois 3:10:90 de dietilamina:etanol:acetato de etilo. Isolou-se o com ponente com um R^ de cerca de 0,50 (com 5:20:80 de trietilamina:etanol:acetato de etilo), converteu-se no cloridrato e recris talizou-se como no Exemplo 19 para se obter um sólido cor de canela,

Anãl. Cale, para ^c20^H23^N2°3-HC1: C, 60,83; H, 6,14; N, 7,09. Encontrado: C, 60,87; H, 6,32; N, 6,98.

CIMS (CH4): 359 (100%),	-i
IV(KBr): 3294, 2943, 1653, 1510, 1495	cm
RMN1H (dg-DMSO); 10,17 (1H, s), 9,35	(1H, bs) , 9,12 (1H, bs) ,
7,64 (2H, dd; J = 9,1, 5,1 Hz), 7,13	(2H, t; J = 8,9 Hz), 6,89
(4H, m) , 4,65 (1H, m), 4,37 (1H, dd;	J = 11,6, 2,4 Hz), 4,06

-73(1Η, dd; J = 11,7, 6,8 Hz), 3,32 (1H, bs), 3,29 (1H, bs), 3,01 (2H, bs), 2,36 (2H, t; J = 6,7 Hz), 1,67 (4H, bs) ppm,

PMN¹³C (dg-DMSO): 170,70, 159,37, 156,20, 142,68, 141,83, 135,70, 121,71, 120,74, 120,64, 117,36, 117,12, 115,31, 115,01, 69,15, 64,80, 47,15, 46,34, 35,55, 24,86, 22,10 ppm.

Ponto de fusão: 167°-169°C.

EXEMPLO 37

Hidrato de cloridrato de 6-/~ £ 2-(5-hidroxi-lH-indol-3-il)etil amino 4- (1-pentiloxi) fenil J^-hexanamida

Preparou-se o composto em titulo como se descreveu no Exemplo 6, com os reagentes apropriados para se obter a subs tituição desejada. Obteve-se o composto, sob a forma de um sóli do cor de canela.

IV(KBr): 3280, 2956, 2936, 1654, 1540, 1512, 1468, 1238, 832,

801 cm^-1.

CIMS: (CH ): 452 (100%), 305 (34%).

ΕμΛ (d.-DMSO): 10,66 (1H, bs) , 9,83 (1H, s) , 8,84 (2H, bs) ,

8,69 (1H, bs), 7,50 (2H, d; J = 9,1 Hz), 7,13-7,10 (2H), 6,87-6,80 (3H), 6,62 (1H, dd; J = 2,2, 8,6 Hz), 3,89 (2H, t; J = 7,2 Hz), 3,15-3,06 (2H), 3,00-2,89 (4H), 2,30 (2H, t; J= 7,4 Hz), 1,70-1,53 (6H), 1,35-1,28 (6H), 0,88 (3H,; J= 6,7 Hz) ppm. RMN¹³C (dg-DMSO): 170,48, 154,39, 150,38, 132,44, 130,78, 127,46, 123,58, 120,52, 114,31, 111,82, 111,56, 108,35, 102,08, 67,48, 47,03, 46,53, 35,94, 28,43, 27,74, 25,69, 25,32, 24,67, 21,92, 21,81, 13,94 ppm.

Claims (20)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

   Het

   Y na qual

   B representa uma ponte alquilénica C

   1-4' (I)

   Alc representa uma ponte alquilénica com 2 a 8 átomos de carbono comportando eventualmente em um átomo de carbono um substituinte escolhido entre grupos alquilo C^_₄, fenilo eventualmente substituído ou alquilfenilo comportando eventualmente no núcleo fenílico um substituinte;

   D representa uma ligação ou uma ponte etilénica; X, Y e Z representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄, fenilo eventualmente substituído ou alquilfenilo comportando o núcleo fenílico eventualmente um substituinte;

   R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo ₄, alcoxi C^_₃,

   CF₃, OCF^, OH, N0₂ ou CN ou um grupo de fórmula geral -NR^ , -CONR^ , -COOR₄, -CH₂SO₂NR₂R₃ , -SO₂NR₂R₃ ou -OCH₂COOR₄ em que R₂ e R₃ represen tam, cada um, indépéndéntéménté, um átomo de hi drogénio ou um grupo alquilo C^_₄ e R₄ represen ta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^ ₄, fenilo eventualmente substituído ou alquilfenilo comportando eventualmente no núcleo fenílico um substituinte; e

   Het representa um grupo de fórmula geral em que

   R representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo alcoxi _, CF^,

   OCF^, OH, N0₂, CN ou OCH₂CgHçj ou um grupo de fór mula geral -CH₂SO₂NRgR_g, -SC^NRgRg , -CONRgR_g , -COOR? ou -OCH₂COOR₇ em que R₅ e R_g representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogé nio ou um grupo alquilo Cj_₄ θ Ry representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C₁_₄, fenilo eventualmente substituído ou alquilfenilo comportando eventualmente no núcleo fenílico um substituinte; e A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ₄, com a condição de R^ não representar um derivado carbonílico quando Het representa um derivado indolílico, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (1) para a preparação de compostos de fórmula geral

   Υ e de acordo com o Esquema Reaccional I descrito seguidamente, (a) de se realizar uma reacção de amidação entre um derivado ácido de fórmula geral 1 e a Ν,O-dimetil-hidroxilamina de fórmula 2 para se obter um derivado amídico de fórmula geral 3;

   (b) de se submeter o derivado amídico de fórmula geral 3 a uma reacção de Grignard para se obter um composto de fórmula geral 5; e (c) de se submeter o composto de fórmula geral 5 a uma reacção de aminação redutora com um derivado indólico de fórmula geral 6; ou (2) para a preparação de compostos de fórmula geral

   .. 5 e de acordo com o Esquema Reaccional II descrito seguidamente; de se realizar uma N-alquilação entre um benzodioxano de fórmu la geral 7 e um halogeneto de alquilo de fórmula geral 8.

   FASE A

   ESQUEMA REACCIONAL

   HO-C-Alç-D-CO-N

   AMIDAÇÂO

   CH3NHOCH3

   FASE B

   O

   I!

   CH₃N-C-Alq-D-CO-N

   OCH3 Z

   GRIGNARD ->_

   YMgÍHal

   R1 l = Sr, Cl ou i

   Ç-Alq-D-CO-N· Y Z

   Ri

   X

   B-NH

   LMINAÇÂO REDUTORA

   X

   3-N-CH-A'a-D-CO-N :ia)

   ESQUEMA REACCIONAL II (Ib)
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na gual Het representa um grupo de fórmula geral caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Het repre8 senta um grupo de fórmula geral caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual D represen ta uma ligação directa, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B represen ta um grupo etileno caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R represen ta un grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X represen ta um átomo de hidrogénio e B representa um grupo etileno, carac terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X· represen ta um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^ ou -CE^CH^, caracteri zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Alq representa um grupo butileno ou pentileno, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substi tuídos.
10. 10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ represen ta um substituinte em posição 4, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, pa ra a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo -CF^ ou -OCH₃, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual B representa um grupo metileno, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 14, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Y representa um átomo· de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 15, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Alq representa um grupo propileno ou butileno, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente subs
17. 17.- Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual D representa uma ligação e Z representa um átomo de hidrogénio, caracte rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. 18.- Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual D representa uma ligação e Z representa um átomo de hidrogénio, caracte rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. 19.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de ansiedade, hipertensão e depressão, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e com acção agonista dos receptores 5ΗΤ_1Α para a serotonina, com um veículo inerte.
20. 20.- Método para o tratamento de ansiedade, hipertensão e depressão, caracterizado pelo facto de se administrar ao doente uma quantidade eficaz, compreendida entre 0,01 mg/Kg/ /dia e 100 mg/Kg/dia de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que actua /

    * como agonista dos receptores 5HT_1A para a serotonina.