PT625969E

PT625969E - Compostos de arilalcoxifenoxi-imidazolina

Info

Publication number: PT625969E
Application number: PT93903073T
Authority: PT
Inventors: Jules Freedman; Mark W Dudley; Bruce M Baron
Original assignee: Merrell Pharma Inc
Priority date: 1992-02-06
Filing date: 1993-01-12
Publication date: 2001-08-30
Also published as: WO1993016051A1; HU9402283D0; MX9300601A; EP0625969B1; IL122537A0; NZ246823A; AU671270B2; TW366338B; US5407954A; GR3035915T3; NO942917L; KR100276994B1; CA2129142A1; IL104600A0; DK0625969T3; HUT67527A; FI943637A; DE69329994T2; NO942917D0; DE69329994D1

Description

DESCRIÇÃO “COMPOSTOS DE ARILALCOXIFENOXI-IMIDAZOLINA” A presente invenção diz respeito a uma nova classe de compostos arilalcoxifenoxi-imidazolina que possuem propriedades terapêuticas. A este respeito, um outro aspecto da invenção diz respeito a um método da utilização desses compostos para o tratamento da depressão, ansiedade, hipertensão e dores de cabeça provocadas por enxaquecas. Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas que contêm esses compostos de arilalcoxifenoxi-imidazolina.

Na patente de invenção EP-A 423 802 encontram-se descritos compostos fenoxi-heterocíclicos e a sua utilização como agentes anti-depressores, ansiolíticos e anti-hipertensores. Eur. J. Med Chem 26, 207-213 (1991) descreve análogos do femnetazol, incluindo compostos com um radical fenoxi na posição 2.

De acordo com a presente invenção, descobriu-se uma nova classe de compostos de arilalcoxifenoxi-imidazolina os quais podem ser descritos pela seguinte fórmula geral (Fórmula 1): 2 ç )

em que: o símbolo Ri é representado por um substituinte escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci-4, alcoxi Cm, -NO2 e -NR5 R«; o símbolo R2 é representado por um substituinte escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo Cm, alcoxi Cm, -N02 e -NR5 R$; 0 símbolo R3 é representado por um substituinte escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci^, alcoxi Cm; 0 símbolo R4 é representado por um substituinte escolhido de entre hidrogénio e halogéneo; os símbolos Rs e Re são escolhidos independentemente de entre hidrogénio e alquilo

Cm; o símbolo p é representado pelo número inteiro 0, 1, 2, 3 ou 4; o símbolo X é representado por um número inteiro compreendido entre 0 e 2; o símbolo Y é representado por um número inteiro compreendido entre 0 e 2.

Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção podem também ser representados pelas composições farmacêuticas ou os seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Entende-se ainda que um qualquer ou mais grupos preferidos podem existir conjuntamente em combinações formando um grupo mais preferido dos compostos reivindicados.

Grupos preferidos dos compostos reivindicados, mas não limitados a estes, são tais que:

Ri é representado por hidrogénio, alcoxi Ci< -NO2 ou -NR5 Re;

Ra é representado por hidrogénio, -NO2 ou -NR5 Ré; R3 é representado por hidrogénio; R4 é representado por hidrogénio; os símbolos Rs e R« são escolhidos independentemente de entre hidrogénio e alquilo C^, o símbolo p é representado por um número inteiro 1, 2 ou 3; o símbolo X é representado por um número inteiro compreendido entre 0 e 2; o símbolo Y é representado por um número inteiro compreendido entre 0 e 2, e, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser representados pelos seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Deve entender-se ainda que um qualquer ou mais dos grupos especialmente preferidos pode existir conjuntamente em combinações que formam um sub-grupo mais preferido dos compostos preferidos.

Tal como utilizado na presente memória descritiva: a) o termo "halogéneo" refere-se a um átomo de flúor, cloro ou bromo; b) as expressões “grupo alquilo inferior e alquilo Cm” referem-se a grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada que contêm entre 1 e 4 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ísobutilo, etc; c) as expressões “grupo alcoxi inferior e alcoxi Cm” referem-se a grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada que contêm entre 1 e 4 átomos de carbono, tais como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, etc; d) a expressão “sal de adição aceitável sob o ponto de vista farmacêutico” refere-se quer a um sal de adição básico ou a um sal de adição ácido; e) o termo “-NR5 R<s” refere-se quer a um grupo amino substituinte em que os símbolos R5 e Re podem representar, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cr C4. A expressão “sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico” destina-se a ser aplicada a qualquer sal de adição de ácido não tóxico, orgânico ou inorgânico dos compostos básicos representados pela fórmula geral 1 ou qualquer dos seus intermediários. Ácidos inorgânicos ilustrativos que formam sais apropriados incluem ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico e fosfórico e sais ácidos de metal ácido tais como ortofosfato de mono-hidrogénio e sódio e sulfato de hidrogénio e potássio. Ácidos orgânicos ilustrativos que formam sais apropriados incluem os ácidos mono-, di- e tricarboxílicos. Ilustrativos de tais ácidos são por exemplo, o ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzóico, hidroxi-benzóico, fenilacético, cinâmico, salicílico, 2-fenoxi-benzóico, p-to- jy lueno-sulfónico, e os ácidos sulfónicos tais como o ácido metano-sulfónico e o ácido 2-hidroxietano-sulfónico. Tais ácidos podem existir quer em forma hidratada ou substancialmente anidra. De uma maneira geral, os sais de adição de ácido desses compostos são solúveis cm água e em diversos solventes orgânicos hidrófilos, e os quais em comparação com as suas formas de base livre, de uma maneira geral, demonstram pontos de fusão mais elevados. A expressão “sais de adição básicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico” destina-se a ser aplicada a quaisquer sais de adição básicos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos dos compostos representados pela fórmula geral 1 ou qualquer dos seus intermediários. Bases ilustrativas que formam sais apropriados incluem hidróxidos de metal alcalino tais como o sódio ou o potássio.

Todos os compostos de Fórmula Geral 1 contêm pelo menos um centro de assimetria e, por consequência, existem sob a forma de enantiómeros. Qualquer referência neste pedido de patente de invenção a um dos compostos representados pela Fórmula Gorai 1 pretende-se que englobe quer um enatiómero específico ou uma mistura de enantiómeros. Os enantiómeros específicos podem ser separados e isolados mediante técnicas conhecidas na especialidade tais como cromatografia sobre fases estacionárias quirais ou resolução via formação de sal quiral e separação subsequente por cristalização selectiva

Os compostos da Fórmula Geral 1 mostram três anéis fenilo eventualmente substituídos. Esses anéis podem ser eventualmente substituídos conforme indicado pela definição para os seus grupos R respectivos.

Quando o símbolo Ri não representar um átomo de hidrogénio pode haver até 3 substituintes monovalentes com ocorrência no anel fenilo indicado. Esses substituintes podem ser iguais ou diferentes e podem encontrar-se localizados em qualquer das posições orto, meta ou para.

Quando os símbolos Ri ou R2 são escolhidos como sendo iguais a um grupo amino conforme representado pela Fórmula Geral-NRs R6, os símbolos R5 e R$ são escolhidos independentemente de entre átomos de hidrogénio ou um grupo de alquilo C1-C4. Um grupo preferido escolheria R5 e R$ como representando ambos um átomo de hidrogénio ou como representando ambos um grupo de alquilo C1-C4.

Quando o símbolo R3 não representar um átomo de hidrogénio pode haver até 4 substituintes monovalentes ligados a este anel fenilo. Esses substituintes podem encontrar-se localizados em qualquer das posições 3, 4, 5 ou 6. Esses substituintes podem iguais ou diferentes. Este substituinte divalente formará sistemas de anel bicíclico semelhantes aos descritos anteriormente com excepção de que o substituinte divalente pode enoontrar-se ligado nas posições 3 e 4, nas posições 4 e 5 ou nas posições 5 e 6. Apenas um substituinte divalente pode encontrar-se ligado a este anel fenilo. O grupo representado pelo símbolo R4 liga-se a um átomo de carbono metilénico. O símbolo R4 pode ser escolhido de entre o grupo que consiste em átomos de hidrogénio e grupos alquilo Cm.

Compostos ilustrativos englobados pela Fórmula Geral 1 incluem: a) 2- (1- [2 - (2- feniletoxi)- fenoxi]- 2 - fenil)- etilimidazolina b) 2- II- (2- benziloxifenoxi) - 4 - fenil]- butilimidazolina c) 2- [1 - (2- benziloxifenoxi) -2-(4- metoxifenil)] - etilimidazolina d) 2- [1- [2- benziloxifenoxi) - 2 - fenil] - etilimidazolina e) 2- (1- [2- (4 - clorobenziloxi) - fenoxi] - 2 - fenil) - etilimidazolina f) 2- (1- [2 -(4 -metoxibenziloxi) - fenoxi]- 2- fenil) - etilimidazolina g) 2- [a - (2- benziloxifenoxi)] - benzilimidazolina h) 2- (1- [2- (1- feniletoxi) - fenoxi]- 2 - fenil) - etilimidazolina i) 2-(l-[2 - (3 - fluorobenziloxi)- fenoxi] -3- fenil) - propilimidazolina j) 2-[l-(2-benziloxi-4-fluorofenoxi)-2-(3-metoxifenil)]-etilimidazolina k) 2-[l- (2- benziloxi - 6- metoxifenoxi) - 3 - fenil) - propilimidazolina l) 2-([2-(3,4- diclorobenziloxi)- fenoxi] - 3 - fenil) - propilimidazolina Outros compostos ilustrativos englobados pela Fórmula Geral 1 incluem: m) 2- (1- [2- ( 4- aminobenziloxi)- fenoxi]- 2 - fenil) - etilimidazolina; n) 2- (1- [2- (4- nitrobenziloxi)- fenoxi] - 2 - fenil) - etilimidazolina; o) 2-(l-[2-(4- aminobenziloxi)- fenoxi] - 2 - fenil) - propilimidazolina; p) 2-(l-[2-(4 - nitrobenzolixi) - fenoxi] - 2 - fenil) - propilimidazolina; q) 2-(l-[2- (4 - aminobenziloxi) - fenoxi] - 2 -fenil) - butilimidazolina; r) 2- (l-[2-4- nitrobenziloxi) - fenoxi] - 2 - fenil) - butilimidazolina; s) 2- [1- (2 - benziloxifenoxi) -2-(4- nitrofenoxi)] - etilimidazolina; t) 2- [1- (2- benziloxifenoxi) -2-(4- aminofenil)] - etilimidazolina; u) 2- [l-(2-benziloxifenoxi)-2- (4 - nitrofenil)] - propilimidazolina; v) 2-[l-(2-benziloxifenoxi) -2-(4- aminofenil)] - propilimidazolina; w) 2- [l-(2 - benziloxifenoxi) -2-(4- nitrofenil)] - butilimidazolina; x) 2-[l-(2 - benziloxifenoxi) -2-(4- aminofenil)] - butilimidazolina.

MÉTODOS DE SÍNTESE

Pode sintetizar-se os compostos da Fórmula Geral 1 recorrendo a técnicas que são conhecidas na especialidade. Um método para sintetizar esses compostos encontra-sc descrito no Esquema Reaccional I.

ESQUEMA REACCIONAL I FASE A

Formula XII A primeira fase na sequência reaccional para produzir os compostos de fórmula geral 1 consiste em conduzir uma reacção de alquilação entre um bromo-éster de Fórmula Geral Π e o fenol substituído de Fórmula Geral ΙΠ. Os materiais iniciais apropriados são um bromo-éster de Fórmula Geral II e o fenol de Fórmula Geral III, em que os símbolos p e Rj e em que os símbolos Rj, R3, R4, X e Y têm as mesmas definições conforme as que aparecem no produto final. O grupo alquilo Cm específico que se encontra presente na posição do símbolo R5 não afecta a estrutura final, uma vez que este substituinte não ficará retido no produto final.

Pode conduzir-se a reacção de alquilação utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade. Faz-se reagir quantidades aproximadamente equimolares do bromo-éster de Fórmula Geral Π e do fenol de Fórmula Geral ΙΠ no seio de um solvente orgânico tal como acetona ou acetonitrilo. Faz-se reagir tipicamente os reagentes na presença de uma base tal como K2CO3. Esta base encontra-se tipicamente presente em excesso. Aquece-se então os reagentes a refluxo e deixa-se prosseguir a reacção durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 10 e 96 horas.

Pode isolar-se o intermediário oxi-éster resultante de Fórmula Geral IV a partir do meio reaccional e purificá-lo recorrendo a técnicas conhecidas na especialidade. Isola-se tipicamente o intermediário oxi-éster mediante concentração conforme é conhecido na especialidade. Pode então purificar-se este intermediário oxi-éster mediante, quer destilação ou recristalização, a partir de um solvente tal como pentano ou hexano, utilizando técnicas conhecidas na especialidade.

Conforme ilustrado a seguir na fase B do Esquema Reaccional I, a fase Ίο- seguinte na síntese consiste em conduzir uma reacção de amidação entre o intermediário oxi-éster de Fórmula Geral IV e etilenodiamina conforme descrito pela Fórmula Geral V, em que os símbolos Ri, R2, R3, R4, ρ, X e Y têm os significados definidos anteriormcntc. Cicliza-se então in-situ o produto desta reacção de amidação produzindo-se assim o composto desejado de Fórmula Geral 1. A amidação e a ciclização servem para colocar 0 radical imidazolina no intermediário oxi-éster de Fórmula Geral IV, produzindo assim o composto desejado de Fórmula Geral 1.

ESQUEMA REACCIONALI FASEB

AGENTE DE ORGANO-METALAÇÃO AMIDAÇÃO E CICUZAÇÀO

V

Pode conduzir-se esta reacção de amidação utilizando técnicas bem conhecidas na especialidade. Faz-se contactar quantidades aproximadamente equimoleculares do intermediário oxi-éster e da etilenodiamina no seio de um solvente orgânico tal como o tolucno. Adiciona-se um agente de organo-metalaçãn apropriado, tal como A1(CH3)3, à mistura reaccional e aquece-se os reagentes a refluxo durante um intervalo de tempo compreendido entre cerca de 3 e 8 horas. Tipicamente utiliza-se entre 1 e cerca de 1,5 equivalentes do agente de organo-metalação. O produto da reacção de amidação ciclizar-se-á in-situ durante este período de refluxo, produzindo deste modo o composto desejado de Fórmula Geral 1.

Pode isolar-se o composto resultante da Fórmula Geral 1 e purificar-se de acordo com técnicas conhecidas na especialidade. Por exemplo, pode isolar-se os compostos a partir da zona reaccional quer mediante concentração ou extracção. Os compostos de Fórmula Geral 1 podem ser então purificados mediante técnicas cromatográficas conhecidas na especialidade tais como cromatografia sobre gel de sílica. Como alternativa, eles podem sor igualmente purificados mediante recristalização a partir de um sistema solvente tal como hexano ou ciclo-hexano.

Os métodos para a obtenção ou a produção dos fenóis de Fórmula Geral ΙΠ, e dos bromo-ésteres de Fórmula Geral Π são conhecidos na especialidade.

Como alternativa, pode preparar-se os intermediários oxi de Fórmula Geral IV conforme se descreve a seguir no Esquema Reaccional Π: <£^"'

ESQUEMA REACCIONALII

FaseÀ

Fase B DESLOCAMENTO

Formula III

NaH,

(CH2)p-C — (COOÉth I O

Ri Formula VII (CH2)P-X Rl p =1,2,3.4

R2

FaseC

Conforme se descreve no Esquema Reaccional II, realiza-se a fase inicial (Fase A) mediante uma reacção de deslocamento entre um fenol substituído conforme descrito anteriormente pela Fórmula Geral ΠΙ, na qual os símbolos R2, R3, R4, X e Y têm os significados definidos antes e cloromalonato de dietílo. Isto produz o derivado fenoxi de Fórmula Geral VI na qual os símbolos R2, Rj, X e Y têm os mesmos significados que na Fórmula Geral 1.

Na Fase B submete-se o derivado fenoxi a uma reacção de deslocamento com um derivado de halogenoalquilfenilo conforme ilustrado pela Fórmula Geral VII, na qual os símbolos Ri e p têm os mesmos significados que na Fórmula Geral I e o símbolo X representa um átomo de halogéneo para produzir o intermediário de Fórmula Geral VIII Submete-se então o intermediário de Fórmula Geral VIII a uma reacção de descarbetoxilação para produzir o oxi-éster de Fórmula Geral IV na qual o símbolo R5 representa um radical etilo conforme indicado. Pode então produzir-se o composto desejado de Fórmula Geral 1 mediante uma reacção de amidação e ciclização descrita na Fase B do Esquema Reaccional I. O material inicial apropriado a utilizar na reacção de deslocamento da Fase A do Esquema Reaccional II é um derivado fenólico em que os símbolos R2, R3, R4, X e Y são representados pelos mesmos substituintes conforme é desejado para o produto final de Fórmula Geral 1. Pode realizar-se a reacção de deslocamento da Fase A utilizando técnicas conhecidas na especialidade. Tipicamente, faz-se reagir quantidades aproximadamente equivalentes do derivado fenólico e do cloromalonato de dietílo na presença de um excesso de uma base tal como carbonato de potássio. Aquece-se os reagentes a refluxo no seio de um solvente orgânico tal como acetona durante um intervalo de tempo compreendido entre 10 e 48 horas. Pode isolar-se os derivados fenoxi desejados de Fórmula Geral VI mediante filtração e purificar-se por destilação conforme se conhece na especialidade.

Tipicamente realiza-se a reacção de deslocamento da Fase B pela maneira seguinte. Faz-se reagir o derivado fenoxi de Fórmula Geral VI com 1,1 equivalentes de hidreto de sódio em dimetilformamida em excesso numa gama de temperaturas compreendidas entre 5 e 10°C durante um intervalo de tempo compreendido entre 0,5 e 1 hora. Adiciona-se então uma quantidade equivalente do derivado de halogeneoalquilofenilo de Fórmula Geral VII, na qual o símbolo p representa um número igual a 1, 2, 3 ou 4, à reacção e aquece-se os reagentes até uma gama de temperaturas compreendidas entre 55 e 60°C durante um intervalo de tempo compreendido entre 2 e 6 horas. Pode isolar-se os intermediários desejados de Fórmula Geral VIII mediante extraeção e purificar-se mediante destilação conforme é conhecido na especialidade.

Realiza-se a descarbetoxilação da Fase C fazendo reagir o intermediário de Fórmula Geral VIII com aproximadamente 2 equivalentes de água, 1 equivalente de NaCl e um excesso de DMSO. Aquece-se os reagentes a refluxo sob atmosfera de azoto durante um intervalo de tempo compreendido entre 2 a 8 horas. Pode isolar-se o oxi-éster desejado de Fórmula Geral IV mediante extraeção e purificá-lo mediante destilação conforme é conhecido na especialidade.

Como alternativa, pode preparar-se os intermediários oxi de Fórmula Geral IV conforme se descreve a seguir no Esquema Reaccional ΠΙ.

ESQUEMA REACCIONALIII

Os compostos de Fórmula Geral Ia ilustrados no Esquema Reaccional ΠΙ são susceptíveis de serem convertidos em diferentes compostos de Fórmula Geral 1. Deve entender-se que os compostos de Fórmula Geral I são compostos de Fórmula

Geral 1 na qual o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio e os símbolos X e Y representam, cada um, o número 0, e os outros substituintes têm as mesmas definições que o produto desejado (na presente memória descritiva referida como Formula Geral Ia). O Esquema Reaccional ΙΠ descreve uma reacção em duas fases para formar compostos de Fórmula Geral 1. Conforme descrito no Esquema Reaccional ΠΙ, Fase A, hidrogena-se os compostos de Fónnula Geral Ia para formar os compostos de Fórmula Geral IX, na qual os símbolos Ri, R2, R3, p e m têm as mesmas definições que aparecem no produto final. Realiza-se tipicamente a hidrogenação da Fase A mediante colocação dos compostos de Fórmula Geral Ia em uma solução de etanol/ácido acético. Adiciona-se então o catalisador e realiza-se a hidrogenação numa atmosfera de hidrogénio sob pressão com agitação durante la 8 horas conforme é conhecido na especialidade. Tipicamente, o catalisador é um derivado do paládio. Isola-se o produto hidrogenado mediante evaporação do solvente e redissolvendo o óleo em acetona ou em outro solvente apropriado que contém ligeiramente mais do que um equivalente de ácido clorídrico. Pode então isolar-se o produto final mediante precipitação e recristalização para isolar o produto final de Fórmula Geral IX ou o seu sal.

Os compostos de Fónnula Geral IX ou os seus sais podem ser então utilizados para produzir os compostos de Fórmula Geral 1 mediante reacção do composto de Fónnula Geral IX com os compostos de Fórmula Geral X ilustrados na Fase B do Esquema Reaccional ΙΠ. Tipicamente, faz-se reagir o sal cloridrato de Fórmula Geral IX em uma solução de metanol que contém dois equivalentes de metóxido de sódio a que se adicionou o derivado de halogenoalquilfenilo de Fórmula Geral X e aquece-se a refluxo durante várias horas. Após filtração, pode eliminar-se o solvente e isolar-se o produto mediante cromatografia sobre gel de silica. A recristalização final ou precipitação dá como resultado o produto final de Fórmula Geral 1.

Sintetiza-se os compostos de Fórmula Geral 1 que possuem um grupo nitro (-NO2) como substituinte de Ri ou R2 mediante escolha de precursores de Fórmulas Gerais ΙΠ, IV e VI, encontrados nos Esquemas Reaccionais I e Π, tendo uma funcionalidade que contém azoto. Além disso, podem usar-se os precursores de Fórmula Geral X (Esquema Reaccional ΙΠ) para incorporar os grupos nitro na posição de R2.

Podem reduzir-se os compostos de Fórmula Geral X na qual os símbolos Ri ou R2 são definidos como contendo um grupo nitro (-NO2) de modo a formar o grupo amino correspondente (-NH2) de Fórmula Geral XI. Pode completar-se a redução recorrendo ao uso de um número de métodos de redução vulgarmente conhecidos, isto é, paládio sobre carvão e hidrogénio gasoso, cloreto estanoso ou cloreto de ferro com ácido clorídrico, e similares, para produzir a funcionalidade amino desejada (Fase A no Esquema IV).

Eventualmente, pode fazer-se ainda reagir os compostos de Fórmula Geral XI com um aldeído CrC4 (RCHO) para alquilar o grupo amino substituinte, o qual pode eventualmente ser reduzido com boro-hidreto de sódio, ou similar, para produzir o derivado alquilo C1-C4 di-substituído. Pode sintetizar-se os compostos tendo grupos alquilos mono-substituídos quer mediante reacção selectiva, ou protecção selectiva da '—:>,.. /7<3 18 funcionalidade amino conforme seria conhecido de um especialista na matéria.

BIOLOGIA GERAL

Os compostos de Fórmula Geral 1 exibem múltiplas propriedades farmacológicas. Os compostos de Fórmula Geral 1 sâo úteis na medida em que ligam o receptor de 5-HTic.

ESQUEMA REACCIONALIV

R1^ouR3té = -NO2

FORMULA X I -NH2 (- A. Redução com SnC^ou FeCh/HCI; ouPd/C é H2

I FORMULA XI B. Acilação com RCHO Redução com NaBHa

19

Os compostos são também úteis na medida em que têm afinidade para o receptor de 5-HT2 e podem ter afinidades apreciáveis para o receptor a-2. Devido a estas propriedades farmacológicas, os compostos são úteis no tratamento da depressão, da ansiedade, da hipertensão e das dores de cabeça resultantes da enxaqueca O receptor 5-HTic constitui uma classe de receptores da serotonina. Foi descoberto por duas investigações independentes: Pazors et al. (Eur. J. Pharmacol., 106, 539-546 (1984); Eur. J. Phamiacol. 105 : 531-538 (1984)) descobriram este receptor no plexo coroide porcino pelo uso de [3H] mesulergina enquanto que Yagaloff, et al. (J. Neurosci. 5, 3178- 3183 (1995) descobriram os presentes receptores no plexo coroide do rato com [! 2 51] LSD. Tanto o plexo coroide do rato como do porco têm proporcionado sistemas modelo para o estudo do receptor 5-HTic. As tecnologias recombinantes conduziram igualmente a linhas de células recombinantes que têm o receptor 5-HTic.

Além de quantificarem a localização da proteína do receptor 5-HTic por ensaios de ligação do ligando, pode identificar-se e quantificar-se a localização do receptor 5-HTiC ARNm e quantificar-se por análise da mancha do ARN. Na bioquímica da hibridização in-situ também se proporciona uma outra técnica que proporciona a resolução celular e a sensibibdade para o ensaio do receptor 5-HTlc. O uso dessas ferramentas tem conduzido à observação de que a distribuição regional dos receptores 5-HTic no sistema límbico pode afectar o humor, o comportamento e a halucinogénese enquanto que os receptores 5-HTic hipotalâmicos podem influenciar o sono, o apetite, a termo-regulação, o <" í? -20 comportamento sexual e a função neuroendócrina.

Tem sido referido que o receptor 5-HTic pode constituir um factor chave na activação de enxaquecas. TIPS (Aug) 10,307-9 (1989). Esta observação baseia-se no facto de se ter observado uma m-clorofenilpiperazina (m-CCP), um agonista conhecido do receptor 5-HTic, que era capaz de induzir as dores de cabeça resultantes da enxaqueca. Breweton, et al., Clin. Pharmacol. Ther. 43, 605-609 (1988). Um outro trabalho de Hoyer e os seus colegas ao utilizarem a ligação do radioligando in vitro e respostas do segundo mensageiro demonstraram que o m-CPP também tem propriedades como um agonista do receptor 5-HTic e 5-EnTib.Uma vez que os sítios de 5-HTib parecem ser específicos dos roedores é provável que o m-CCP actue bastante selectivamente como receptor 5-HTic em seres humanos. Visto que os compostos de acordo com a presente invenção operam como antagonistas do receptor 5-HTib eles podem ser úteis na prevenção ou no alívio de enxaquecas, depressão ou ansiedade que ocorrem através do receptor 5-HTic,

Foi referido que os antagonistas de 5HTic podem constituir um meio eficaz em seres humanos para o tratamento de sintomas de enxaquecas. Verificou-se que tanto o metisergido como o pizotifeno têm actividades antagonistas potentes do receptor 5-HTic (se bem que não selectivas). Fozard, J. R. (1988) em The Management of Headache (Clifford Rose, F., ed.), pp. 97-114. Além disso, tanto o metisergido como pizotifeno encontram-se bem estabelecidos como agentes profiláticos eficazes na enxaqueca. De maneira análoga, a cipro-heptadina e a mianserina foram sugeridas como funcionando através do receptor 5HTic no tratamento de enxaquecas (Peatfield, R. (1986) Headache, Springer; Monro, P.,

Swade, C. e Coppen, A. (1985) Acta Psychiatr. Scand. 72 (Suppl. 320), 98-103). Dado que os compostos de acordo com a presente invenção são antagonistas do 5HTic,eles são potencialmente úteis no tratamento de enxaquecas e dos sintomas das enxaquecas.

Tal como utilizado no presente pedido de patente de invenção, o termo “enxaqueca” deve ser construído como englobando aquelas condições, mas não ficando limitadas a elas, em que a profissão médica tem referido como sendo uma perturbação paroxismal caracterizada por ataques repetidos de dores de cabeça, com ou sem perturbações visuais associadas e GI. (Merck Manual, 15a Edição, (Merk Sharp & Dohme Research Laboratories, R. Berkow, Editor) 1355-1366 (1987)). Outras descrições dos sintomas incluem eventuais náuseas, fotofobia, palpitação, vómitos unilateral involuntariamente associados. A fim de exibir um efeito anti-enxaqueca, é necessário que os compostos sejam administrados ao paciente em uma quantidade eficaz. A gama de dosagem para a qual esses compostos exibem esse efeito profilático da enxaqueca pode variar amplamente dependendo da gravidade da enxaqueca do paciente, do composto particular a ser administrado, da via de administração, da co-administração de outros agentes terapêuticos e da presença de outros estados de doença subjacentes. Tipicamente, os compostos serão administrados em uma gama de dosagem compreendida entre 0,1 mg / kg/ dia e cerca de 100 mg/ kg/ dia. Pode ser desejável uma administração diária repetida e variará com as condições descritas anteriormente. Contudo, os compostos são administrados tipicamente entre 1 e 4 vezes ao dia. A afinidade dos compostos para o receptor 5HTIC pode ser demonstrada pelos processos de ensaio de ligação do receptor que são conhecidos na especialidade. A afinidade dos compostos para o receptor 5HTic foi igualmente demonstrada pelos processos de ensaio de ligação do receptor que foram descritos por Hartig et al. Ann N. Y. Acad, Sei 600, 149 (1990) e Canton, et al. Eur. J. Pharm. 191,93-96(1990). A ligação do ligando natural ao receptor 5HTiC conduz à produção de segundos mensageiros, tais como fosfatidilinositol e diacilglicerol. O uso de ensaios para os segundos mensageiros pode ser utilizado para caracterizar as propriedades agonisticas ou antagonisticas dos agentes que ligam o receptor 5HTic. Além disso, tais ensaios quando associados com o conhecimento do tipo de célula alvo podem conduzir à reivindicação do seu papel potencial como agentes terapêuticos.

De modo a exibir um efeito anti-depressor, é necessário que os compostos sejam administrados ao paciente em uma quantidade eficaz. A gama de dosagem para a qual esses compostos exibem este efeito anti-depressor pode variar largamente dependendo da gravidade da depressão do paciente, do composto particular a ser administrado, da via de administração, da co-administração de outros agentes terapêuticos e da presença de outros estados de doença subjacentes. Tipicamente, os compostos serão administrados numa gama de dosagem compreendida entre 0,1 mg/ kg/dia até cerca de 100 mg/ kg/dia. Pode ser desejável a administração diária repetida e variará com as condições descritas anteriormente. Contudo, os compostos são administrados tipicamente entre 1 e 4 vezes ao dia.

Conforme utilizado no presente pedido de patente de invenção, o termo “depressão” deve ser construído como englobando as condições que a profissão médica tem referido como a depressão principal, depressão endógena, depressão psicótica, depressão complexa, melancolia complexa, etc. Estes estados são utilizados para descrever um estado em que o paciente experimenta tipicamente, mas não ficando limitado a estes, tristeza intensa e desespero, atraso mental, perda de concentração, preocupação pessimista, desespero e agitação. Os pacientes com frequência experimentam queixas físicas tais como insónia, anorexia, energia reduzida, libido reduzido, etc.

Os compostos de Fórmula Geral 1 elevarão o moral dos pacientes se eles sofrerem de depressão e/ou interrompem ou aliviam as queixas físicas que o paciente se encontra a experimentar.

Pode também demonstrar-se as propriedades ansiolíticas desses compostos pela sua capacidade para bloquear as vocalizações de angústia em crias de ratos. Este teste baseia-se no fenómeno de acordo com o qual quando uma cria de rato é removida da sua ninhada emitirá uma vocalização ultra-sónica. Descobriu-se que os agentes ansioKticos bloqueiam essas vocalizações. Os métodos de ensaios foram descritos por Gardner, C. R., Distress vocalization in rat pups. a simple screening method for anxiolytic drugs. J. Pharmacol, Methods. 14: 181-187 (1985) e Insel et al, Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiazepine receptor complex. Pharmacol. Biochem. Behav.. 24: 1263- 1267 (1986).

Tal como utilizado no presente pedido de patente de invenção o termo “ansiedade” refere-se ao estado emocional desagradável que consiste, mas não fica limitado a estas, respostas psicofisiológicas à antecipação de perigo não real ou imaginário, resultando ostensivamente de conflito intra-psíquico não reconhecido. Jíf' \ 24

Concomitantes fisiológicas incluem pulsação cardíaca aumentada, velocidade respiratória alterada, suores, tremuras, fraqueza e fadiga; concomitantes psicológicos incluem sentimentos de perigo eminente, impotência, apreensão e tensão. A fim de exibir este efeito ansiolítico é necessário que os compostos sejam administrados ao paciente em uma quantidade eficaz. A gama de dosagem para a

qual estes compostos exibem este efeito ansiolítico pode variar largamente na dependência da gravidade da ansiedade do paciente, do composto particular a ser administrado, da via de administração, da co-administração de outros agentes terapêuticos e da presença de outros estados de doença subjacentes. Tipicamente, os compostos serão administrados numa gama de dosagem compreendida entre cerca de 0,1 mg/kg/dia e cerca de 100 mg/kg/dia. Pode ser desejável a administração diária repetida e variará com as condições descritas anteriormente. Contudo, os compostos são administrados tipicamente entre 1 e 4 vezes ao dia.

As propriedades anti-hipertensoras dos compostos podem ser

demonstradas por modelos de animais conhecidos na especialidade tais como o rato espontaneamente hipertenso. Este protocolo foi descrito por Dage et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology 3: 299-315 (1981). A fím de exibir um efeito anti-hipertensor, é necessário que os compostos sejam administrados ao paciente em uma quantidade eficaz. A gama de dosagem para a qual esses compostos exibem este efeito pode variar largamente na dependência da gravidade do estado do paciente, do composto particular a ser administrado, da via de administração, da co-administração de outros agentes terapêuticos e da presença de outros estados de doença subjacentes. Tipicamente, os compostos serão administrados numa gama de dosagem compreendida entre 0,01 mg/ kg/ dia e cerca de 100 mg/ kg/ dia. Pode ser desejável a administração diária repetida e variará com as condições descritas anteriormente. Porém, os compostos são administrados tipicamente entre 1 e 4 vezes ao dia.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados por uma variedade de vias. Eles são eficazes se administrados por via oral. Os compostos podem ser também administrados por via parentética, (isto é, subcutaneamente, intravenosamente, intramuscularmente ou intra-peritonealmente).

Uma vez que os compostos de Fórmula Geral 1 actuam como antagonistas da serotonina 5HT2 eles podem ser úteis numa diversidade de estados de doença e condições relacionados com o tratamento do antagonista do 5HT2 ; como tal elas podem ser úteis no tratamento da ansiedade, da anorexia nervosa, da hipertensão, da claudicação intermitente e do fenómeno de Raynaud. Esses estados e doenças podem ser aliviados pela administração a um paciente com necessidade de um tal tratamento dos compostos de Fórmula Geral 1, em uma quantidade suficiente para tratar a doença ou estado (isto é, uma quantidade anxiólitica, uma quantidade anti-anoréxica, etc.). Esta quantidade encontra-se dentro da gama de dosagem para a qual o composto exibe as suas propriedades antagonistas da serotonina 5HT2. A quetanserina é um protótipo de um antagonista de 5-HT2. A quetanserina bloqueia o receptor responsável pela acção induzida por 5-HT2. A gama de dosagem para a qual os compostos de Fórmula Geral 1 podem exibir a sua capacidade para bloquear os efeitos da serotonina no receptor 5-HT2 pode variar na dependência da doença, ou estado particular a ser tratado e da sua gravidade, do paciente, de outros estados de doença subjacentes de que o paciente se encontra a sofrer e de outras medicações que podem ser administradas concomitantemente ao paciente. De uma maneira geral, este composto exibirá as suas propriedades antagonistas da serotonina SHT2 para uma gama de dosagem compreendida entre 0,001 mg/kg de peso do corpo do paciente/dia até cerca de 100,0 mg/kg de peso do corpo do paciente/dia Administra-se tipicamente o composto entre cerca de 1 e 4 vezes ao dia Como alternativa, ele pode ser administrado por infusão contínua. Os compostos podem ser administrados por via oral ou parentérica para se alcançar estes efeitos.

Pode demonstrar-se a afinidade dos compostos de Fórmula Geral 1 para o receptor 5HT2 mediante ensaios de ligação do receptor. São conhecidos na especialidade ensaios de ligação competitivos do receptor 5HTz Estes incluem testar a afinidade para os receptores 5HT2 em (1) membranas celulares transfectadas de fibroblasto com dietilamida do ácido [I25í] lisérgico, (2) tecidos cerebrocorticais utilizando [3H] espiroperidole, (3) tecidos do cérebro utilizando [3H] mianserina.

Desenvolveram-se diversos ensaios para testar a eficácia dos antagonistas de 5HT2/« vivo. A administração de 5-metoxi-N, N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) a murganhos produz tipicamente uma tremura característica da cabeça no murganho. Neste ensaio, administra-se aos murganhos 5-MeO-DMT e um composto de ensaio. Uma ausência de tremores da cabeça nos murganhos é considerada como predictiva da capacidade do composto em estudo para antagonizar o receptor 5HT2/« vivo.

Tal como utilizados na presente memória descritiva, os termos ansiedade, 27 depressão, hipertensão, enxaqueca e doenças similares aqui mencionadas, associados com o tratamento de antagonistas de 5HT2 e 5HTic são utilizados pela maneira definida na 27a Edição de Dorland's Illustrated Medicai Dictionary.

Tal como utilizado no presente pedido de patente de invenção: a) o termo “paciente” refere-se a animais de sangue quente tais como, por exemplo, cobaias, murganhos, ratos, gatos, coelhos, cães, macacos, chimpanzés e seres humanos; b) o termo “tratar” refere-se à capacidade dos compostos para ou interromper, ou aliviar, ou retardar a progressão da doença do paciente.

Pode preparar-se composições farmacêuticas utilizando técnicas conhecidas na especialidade. Tipicamente, mistura-se uma quantidade anti-depressora ou ansiolítica do composto com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Para a administração por via oral, pode formular-se os compostos em preparações sólidas ou líquidas tais como cápsulas, pastilhas, comprimidos, trociscos, produtos íimdidos, pós, suspensões ou emulsões. As fórmulas unitárias de dosagem sólidas podem ser cápsulas do tipo de gelatina comum que contêm, por exemplo, agentes tensioactivos, lubrificantes e cargas inertes tais como lactose, sacarose e amido de milho ou podem ser preparações de libertação retardada. De acordo com uma outra forma de realização, os compostos de Fórmula Geral 1 podem ser transformados em comprimidos com bases para comprimidos convencionais, tais como lactose, sacarose, e amido de milho em combinação com ligantes, tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes desintegrantes, tais como amido de batata ou ácido algínico, e um lubrificante tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio. Prepara-se as preparações líquidas mediante dissolução de um ingrediente activo em um solvente aquoso ou não aquoso aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que pode conter igualmente agentes de suspensão, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes e agentes conservantes tal como é conhecido na especialidade.

Para administração parentérica pode dissolver-se os compostos em um veículo farmacêutico aceitável sob um ponto de vista fisiológico e administrá-los quer sob a forma de uma solução ou de uma suspensão. São ilustrativos de veículos farmacêuticos apropriados a água, o soro fisiológico, as soluções de dextrose, as soluções de írutose, o etanol, ou óleos de origem animal, vegetal ou sintética O veículo farmacêutico pode conter igualmente conservantes, tampões, etc, os quais são conhecidos na especialidade.

Os compostos de Fórmula Geral 1 podem também ser misturados com qualquer veículo inerteo utilizado em ensaios laboratoriais a fim de determinar a concentração dos compostos no soro, na urina, etc, do paciente conforme é conhecido na especialidade.

COMPOSTOS EXEMPLIFICATTVOS DA FÓRMULA GERAL 1 E CARACTERÍSTICAS FÍSICAS a) 2-(l-[(2-feniletoxi)-fenoxi]-2-fenil)-etilimidazolinaP.F. 102-103°;

Anal., Calcul. para C25H26N2O2:

Teórica %: C = 77,69; H = 6,78; N= 7,25 Encontrada %: C = 77,55; H= 6,75; N= 7,16. b) 2-[l-(2-benziloxifenoxi)-4-fenil]-butilimidazolma P.F. 80-84°;

Anal., Calcul. para

Teórica %. C= 77,97; H= 7,05; N= 7,00 Encontrada %: C=78,09; H= 6,95; N= 6,77. c) 2-[l-(2- benziloxifenoxi)-2-(4- metoxiTenil)] - etilimidazolina P.F. 122-125°;

Anal., Calcul. para C25H26N2O3:

Teórica %: C=74,60; H=6,51; N=6,96 Encontrada %: C=74,35; H= 6,57; N= 6,67. d) 2-[ 1 -(2-benziloxifenoxi)-2-fenil]-etilimidazolina P.F. 132-134°;

Anal., Calcul. para C24H24N2O2.

Teórica %: C=77,39; H= 6,50; N= 7,52 Encontrada %: C= 77,24; H= 6,68; N= 7,67. e) 2-[l-[2-(4-clorobenziloxifenoxi)]-2- fenil] - etilimidazolina P.F. 133-136°;

Anal., Calcul. para C24H23CIN2O2:

Teórica %. C= 70,84; H= 5,70; N= 6,88 Encontrado %: C= 70,68; H= 5,80; N= 6,85. í) 2-[a-2-benziloxifenoxi)]-benziliinidazolina P.F. 126-129°;

Anal., Calcul. para C23H22N2O2:

Teórica %: C= 77,07; H= 6,19; N= 7,82 Encontrada %: C= 76,76; H= 6,07; N= 7,71.

EXEMPLOS DO ESQUEMA DE SÍNTESE I: FASE A A finalidade deste exemplo é demonstrar a reacção de amidação e ciclização que se encontra descrita na Fase A do Esquema Reaccional I. Ilustrada no Esquema Reaccional IA encontra-se uma reacção cie alquilação entre um bromo-éster tal como descrito pela Fórmula Geral Π e um álcool tal como descrito pela Fórmula Geral III. 2-('2-benziloxifenoxiV2-femlacetato de etilo

Aquece-se a refluxo durante 24 horas, arrefece-se e filtra-se uma mistura de 9,7 g (0,04 M) de α-bromofenilacetato de etilo e 8,0 g (0,04M) de 2-benziloxifenol, 10 g de carbonato de potássio e 120 ml de acetona. Elimina-se o solvente e retoma-se o resíduo com acetato de etilo- Agita-se a solução com hidróxido de sódio diluído e depois com cloreto de sódio saturado. A eliminação do solvente e a destilação do resíduo proporciona 9,6 g do produto; P.E. 170-174°/ 0,04 mm.

As características do composto isolado são as seguintes:

Anal., Cálcul. para C23H22O4: C=: 76,22; H= 6,12 Encontrada: C=76,22; H= 6,16 EXEMPLOS DO ESQUEMA DE SÍNTESE I: FASE B A finalidade deste exemplo é demonstrar a reacção de amidação e ciclização que se encontra descrita na Fase B do Esquema Reaccional I. 11 2-fl-(2-benziloxifenoxi!-2-fenilFetilimidazolina (IB: 1) A uma solução de 18,1 g (0,049M) de 2-(2-benziloxifenoxi)-3-fenil-propionato de etilo em 350 ml de tolueno anidro, adiciona-se 4,65 g (0,077M) de etilenodiamina seguida por 43 ml de trimetilalunomio 2M em tolueno. Aquece-se a 31

J mistura a refluxo sob atmosfera de azoto durante 4 horas e arrefece-se com um banho de gelo. Adiciona-se 25 ml de água, seguindo-se 50 ml de metanol, e agita-se a mistura durante 1 hora, filtra-se e elimina-se o solvente sob pressão reduzida. A recristalização em acetato de etilo proporciona 10,8 g do produto final.

Ponto de fusão: 132-134°C.

Anal., Calcul. para C24H24N2O2'. C= 77,39; H= 6,50; N= 7,52 Encontrada: C= 77,24; H= 6,68; N= 7,67 EXEMPLO DO ESQUEMA Π: FASE A A finalidade deste exemplo é demonstrar uma reacção de deslocamento demonstrada na Fase A do Esquema Reaccional II. 1) 2-Benztloxifenoximalonato de dietilo (IIA: 1)

Aquece-se a refluxo durante 16 horas, arrefece-se e filtra-se uma mistura de 20,0 g (0,1M) de 2-benziloxifenol, 21,3 g (0,11M) de cloromalonato de dietilo, 15 g de carbonato de potássio e 200 ml de acetona. Elimina-se o solvente, lava-se o resíduo com éter, com água, e seca-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio. A eliminação do solvente e a destilação do resíduo a 172-180°C/0,4 mm proporciona 34,3 g de produto.

Anal., Calcul. para C20H22O6: C= 67,02; H= 6,19 Calculada: O 66,58; H= 6,46.

De maneira análoga preparou-se: 2-(2-feniletoxi)-fenoximalonato de dietilo P.E. : 162-167°C/ 0,2 mm Anal., Calcul. para C21H24O6: C= 67,73; H= 6,50 --> ... /7 / ; y <y\ 32

Calculada: C= 67,50; H= 6,24 EXEMPLO DO ESQUEMA DE SÍNTESES II: FASE B Este exemplo demonstra a reacção de deslocamento na Fase B no Esquema Reaecional II. 1) Benzil-(2- benziloxifenoxi) - malonato de dietilo A uma suspensão arrefecida com gelo de hidreto de sódio (a partir de 2,2 g de uma mistura a 60% com óleo) em 100 ml de dimetilformamida adiciona-se gota a gota uma solução de 17,9 g (0,05M) de 2-(2-benziloxi)-fenoximalonato de dietilo em 25 ml de dimetilformamida. Após agitação durante 20 minutos à temperatura ambiente adiciona-se de uma só vez uma solução de 7,0 g (0,055M) de cloreto de benzilo em 10 ml de dimetilformamida e aquece-se a mistura com um banho de óleo a uma temperatura compreendida entre 55-60° C durante 2 horas. Arrefece-se a mistura com gelo e decompõe-se o hidreto de sódio em excesso com ácido acético. Dilui-se a mistura reaecional e extrai-se com tetracloreto de carbono. Elimina-se o tetra-cloreto de carbono e agita-se o resíduo com uma mistura de acetonitrilo e pentano. A concentração da camada de acetonitrilo e a destilação a 190-210°C/0,2 mm proporciona o éster bruto. A eliminação do material com ponto de ebulição inferior mediante redistilação proporciona 11,7 g do éster.

Anal., Calcul. para C27H28O6. C= 72,30; H= 6,29 Encontrada: C= 72,01; H= 6,33.

De maneira análoga preparou-se:

Benzil-[2-(2-feniletoxi)-fenoxi]-malonato de dietilo P.E. 205-210°C/ 0,2 mm

33 /·? f/

Anal. Calcul para: C3SH30O6:0 72,71; H= 6,54 Encontrada: C= 72,76; H= 6,41. 2-Benztloxifenoxi-4-fenilpropilmalonato de dietilo P.E. 195-200°C/0,2 mm

Anal. Calcul. para C29H32O6 : C= 73,09; H= 6,77 Encontrada: C= 73,16; H= 6,77.

Também se pode preparar:

2- Benziloxifenoxi-2-(4-metoxifenil)-etilmálonato de dietilo 2- Benziloxi-4-clorofenoxi-4-metoxibenzilmalonato de dietilo 2-(4-clorobenziloxi)-fenoxi-3-femlpropilmalonato de dietilo EXEMPLOS DO ESQUEMA DE SÍNTESE Π: FASE C

Este exemplo demonstra a reacção de descarbetoxilação da Fase C do Esquema Reaccional Π. 1) 2-(2-benziloxil-fenoxiV3-femlDropionato de etilo Aquece-se a refluxo sob atmosfera de azoto durante 1.5 hora, arrefece-se e dilui-se com água uma mistura de 34,0 g de benzil-(2-benziloxifenoxi)-malonato de dietilo, 2,78 g de água, 4,45 g de cloreto de sódio e 240 ml de dimetilsulfóxido. Extrai-se o produto com tetracloreto de carbono, seca-se os extractos com sulfato de magnésio e elimina-se o solvente. A distilação do óleo residual proporciona 14,8 g, ponto de ebulição 162-72°C/0,3 mm.

Anal., Calcul. para C24H24O3: C=76,57; H= 6,43

Encontrada: C= 75,81; H= 6,41

Preparou-se também: 2-(2-f2-feniletoxil-fenoxi>-3-fenilpropionato de etilo P.E. 186-195°C/0,3 mm.

Anal. Calcul. para C25H26O4: C= 76,90; H= 6,71 Encontrada: C= 77,00; H= 6,61 2-(2-benziloxifenoxit-5-femlvalerato de etilo P.E. 186-90° C/0,3 mm

Anal. Calcul. para C26H28O4: C= 77,20; H= 6,98 Encontrada: C= 77,11; H= 6,99 Também se pode preparar: 2-[2-(4-clorobenziloxi)-fenoxi]-4-(3-metoxifenil)-butirato de etilo 2-[2-(l-feniletoxi)-fenoxi]-3-(3,4-diclorofenil)-pTopionato de etilo 2-[2-(2-benziloxi-4-cloro)-fenoxi]-3-(4-metoxifeml)-propionato de etilo. EXEMPLOS DO ESQUEMA DE SÍNTESE Π1 A finalidade deste exemplo é demonstrar as reacções que se encontram descritas no Esquema ΙΠ, Fases A e B. EXEMPLOS DO ESQUEMA DE SÍNTESE 111: FASE A 11 Cloridrato de 2-fl-(2-hidroxifenoxiV2-fenill-etilimidazolina ΠΤΤΑ11 Agitou-se durante 8 horas num aparelho de hidrogenação de Parr uma solução de 8,3 g de 2-[ 1 -(2-benziloxifenoxi)-2-fenfi]-etilumdazolina em 200 ml de etanol contendo 10 ml de ácido acético. Após filtração do catalisador adicionou-se 2 ml de ácido clorídrico concentrado. A evaporação do solvente deixou um óleo que se dissolve em acetona. Por repouso, ocorreu uma precipitação para proporcionar 5,85 g de sal. A recristalização 35 / em metanol/acetonitrilo proporciona o sal puro, com um ponto de fusão de 178-179°C.

Anal., Calcul. para Ci7Hi8N202. HC1: C= 64,04; H= 6,01; N= 8,79 Encontrada: 64,05; 11= 6,30; N= 8,72 EXEMPLOS DO ESQUEMA DE SÍNTESE ΠΙ: FASE B 1)2-ri-(2-[4-clorobenziloxil-fenoxiV2-femll-etilimidazolina(lllB:0 Adicionou-se o sal cloridrato de 2-[l-(2-hidroxifenoxi)-2-fenil]-etil-imidazolina (1,3 g, 0,004M) a 50 ml de metanol contendo 2 equivalentes de metóxido de sódio. Após agitação durante vários minutos, adicionou-se cloreto de 4-clorobenzilo (1,1 equivalentes) e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 2,5 horas. Após filtração eliminou-se o solvente e isolou-se 0,7 g de produto mediante cromatografia sobre sílica e eluição com hexano-acetato de etflo-dietflamina (100:95:5). A recristalização em acetato de etilo/ hexano proporciona 0,5 g, ponto de fusão 133/136°C.

Anal., Calcul. para C24H2JC1N202: C= 70,84; H= 5,70; N= 6,88 Encontrada. C= 70,68; H= 5,80; N= 6,85 EXEMPLOS DO ESQUEMA DE SÍNTESE IV: FASE A (l-[2-(4-aminobenziloxi)-fenoxi]-2-fenil)-etilirnidazolina (IV: A)

Pode reduzir-se a (l-[2-(4-nitrobenziloxi)-fenoxi]-2-fenil)-etil-imidazolina para se obter a (l-[2-(4-aminobenziloxi)-fenoxi]-2-fenil)-etilimidazolina correspondente mediante a dissolução do composto inicial em etanol conjuntamente com um excesso de cloreto estanoso. Aquece-se a mistura até 50-60°C seguida pela adição gradual de boro-hidreto de sódio e deixou-se prosseguir a reacção. Uma vez 36 / terminada a rcacção isola-se o composto final recorrendo a técnicas convencionais. EXEMPLOS DO ESQUEMA DE SÍNTESE IV: FASE B (1 -[2-(4-acetilaminobenriloxi)-fenoxi]-2-fenil)-etilimidazolina (IV: B) Pode alquilar-se a (l-[2-(4-anunobenziloxi)-fenoxi]-2-:fenil)-etil-imidazolina mediante dissolução do composto em solução de metanol com um ou mais equivalentes de acetaldeído na presença de boro-hidreto de sódio ou de cianoboro-hidreto de sódio. Quando se utiliza um equivalente de aldeído o produto principal é a amina monoalquilada (-NH-R) enquanto que com 2 ou mais equivalentes de aldeído a amina dialquilada (-N (CH2R) 2) constitui o produto principal isolado por técnicas convencionais. De maneira análoga, o aldeído escolhido, tal como formaldeído, acetaldeído, propíonaldeído ou similar, é escolhido de modo a variar o grupo R substituído. EXEMPLOS DE AFINIDADE DO RECEPTOR A finalidade destes exemplos é demonstrar e exemplificar os meios através dos quais pode ser determinada a afinidade do receptor. AFINIDADE PARA OS RECBPTORES 5-fflV A afinidade para os receptores 5-HTic sobre membranas de células de fibroblasto transfectadas pelo uso do agonista parcial dietilamida do ácido 2- [125I] iodolisérgico. [Elliot, M. J., Kent, A., J. Neurochem. 53: 191 - 196, 1989; Peroutka, S. J., Snyder, S. H., Molec. Pharmacol. 16: 687- 699, 1979; Kadan, J.M., Krohn, A.M., Evans, M. J., Ualtz, R. L., Hartig, P. R., J. Neurochem. 43: 601-606, 1984.] Um teste utilizado para determinar a potência dos compostos consiste em testar a sua capacidade de competir com o [125I] LSD que se liga à linha de células NIH 3T3 que

.·<? 37 contem o rcccptor 5-HTic do rato clonado designado por “Po” pelos seus criadores. [Julius, D., Livelli, T. J., Jessell, T. M. e Axel, R., Science 244: 1057- 1062, 1989],

Dissociam-se mono-camadas celulares confluentes P0 em Versene e centrifugam-se a 1000 rpm durante 5 minutos. Homogeneiza-se o grânulo resultante em 10 volumes de sacarose 0,32 M utilizando um homogeneizador de vidro de Dounce, 10 pancadas. Centrifuga-se a suspensão a 44.000 x g durante 15 minutos e suspende-se o grânulo em 5 volumes de lOmM Hepes-KOH, pH 7,4 utilizando um Polytron. Guarda-se as membranas à temperatura de -80° C.

Os tubos de ensaio, em triplicado, recebem 20 μΐ de 5 nM [125I] LSD, 20 μΐ do composto em estudo (10'9 M a 10'5 M ou 10 μΜ de mesulergina para a ligação não específica), 40 μΐ da suspensão membranar (1-5 pg de proteína/ tubo ensaio) num volume final de 0,1 ml de Tris-HCl 50 mM, pH 7,6. Realiza-se as incubações à temperatura de 37° C durante 60 minutos e terminam pela adição de 2 ml de tampão de ensaio arrefecido com gelo e filtram-se através de filtros de fibra de vidro de GF/B (previamente embebido em 0,1% de polietilenoimina).

Lava-se os filtros duas vezes com 5 ml de tampão frio e transferem-se para tubos de polistireno para determinação da radioactividade. Mede-se a concentração de proteínas utilizando o método de ligação do corante de Bradford. A inibição da ligação de [125I] LSD de 15% ou mais por um composto de ensaio é indicativa de afinidade para o sítio do receptor 5HTic. A concentração molar de um composto que provoca 50% de inibição da ligação do ligando é a CI50.0 valor da CI50 é convertido no valor de Ki pelo método de Cheng e Prusoff. [Cheng, Y.-C. e 38

Prusoffi U. H., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973], Observou-se que os compostos ensaiados utilizando este ensaio tinham as seguintes afinidades indicadas no seguinte quadro:

COMPOSTOS COM AFINIDADE PARA O RECEPTOR 5HTlC

Composto N° Nome do Composto AFINIDADE PARA OS RECEPTORES 5HTic (CIM) 101 623 2-[ 1 -(2-feniletoxifenoxi)-2-fenil]-etilimidazolina 14 nM 102 588 2-[l-(2-benziloxifenoxi)-4-fenil]-butilimidazo]ina 82 nM 100 499 2-[l-(2-benziloxifenoxi)-2-(4-metoxifeml)]-etil- imidazolina 2,3 nM 101 600 2-[ 1 -(2-benziloxifenoxi)-2-fenil]-etiliniidazolina 4nM AFINIDADE PARA OS RECEPTORES oc2-ADRENÉRGICOS Pode detenninar-se a afinidade para os Sítios de Ligação de Cérebro de [3H] Rauwolscina (receptor a2-adrenérgico) pela potência dos compostos em estudo para competir com o ligando [3H] rauwolscina (RAUW) para os receptores a2-adrenérgicos preparados a partir de membranas de cérebros de animais.

Mataram-se ratos machos adultos jovens (estirpe C-D), obtidos a partir de Charles River, mediante decapitação e removeram-se imediatamente os cérebros. Preparam-se os receptores a partir de córtices cerebrais de rato. [Cheung Y, Bamett DB e Nahorski SR,. Eur. J. Pharmacol. 84: 79-85, 1982], Homogeneiza-se o tecido em 20 volumes de Tris-HCl 5 mM arrefecido com gelo, EDTA 5 mM, pH 7,5, utilizando um Polytron (ajustado a 7 durante 10 segundos). Centrifuga-se o homogeneizado a 15.000 rpm durante 10 minutos a 4o C. Volta-se a suspender o 7 - ί7 yy{ 39 grânulo resultante em 20 volumes com o mesmo tampão utilizando um homogeneizador de Dounce e centrifuga-se tal como anteriormente. Realiza-se uma lavagem final voltando a suspender o grânulo em tampão de ensaio arrefecido com gelo (Tris-HCl 50 mM, EDTA 0,5 mM, 0,1% de ácido ascórbico, pH 7,5) e centrifuga-se tal como anteriormente. Finalmente volta a suspender-se o grânulo em 15 ml do tampão de ensaio por grama do peso húmido original de tecido.

Os tubos de incubação, em triplicado, recebem 100 μΐ de [3H] - RAUW, 1,0 nM no ensaio, 100 pl dos compostos em estudo para várias concentrações na gama de 10 '10 M a 10 '5 M diluídos com tampão de ensaio, 0,2 ml de suspensão membranar (13 mg de peso húmido) num volume final de 1 ml com tampão de ensaio (Tris- HC1 50 mM, EDTA 0,5 mM, 0,1% de ácido ascórbico, pH 7,5). Realizaram-se as incubações à temperatura de 25° C durante 60 minutos. Cada tubo é terminado dentro de 1,0 segundos mediante filtração através de filtros de fibra de vidro GF/B utilizando vazio. Lava-se duas vezes os filtros com 5 ml de tampão de ensaio arrefecido com gelo. Transfere-se as membranas dos filtros para fiascos de cintilação aos quais se adiciona 8 ml de Omnifluor com 5% de Protosol. Conta-se os filtros mediante espectrometria de cintilação líquida.

Mede-se a ligação específica de [3H] RAUM como o excesso em relação a amostras tomadas na presença de 10 μΜ de ioimbina. A radioactividade total ligada à membrana é igual a cerca de 3 % da que é associada aos tubos de ensaio. Visto que essas condições limitam a ligação total a menos de 10% da radioactividade, a concentração de ligando livre não se altera apreciavelmente durante o ensaio de ligação. Uma ligação específica às membranas é igual a cerca de 70% da ligação total Determinou-se o teor proteico da suspensão membranar pelo método de Lowry et al. [Lowry DH, Rosebrough NJ, Farr AL e Randall RJ., J. Biol. Chem. 193: 265-275, 1951], A inibição da ligação de [3H] RAUW de 15% ou mais por um composto de ensaio é indicativa de afinidade para o sítio do receptor a2-adrenérgico. A concentração molar do composto que provoca 50% de inibição da ligação do ligando é a CI50. Um valor na gama de 1-10 nM seria indicativo de um composto altamente potente. AFINIDADE PARA OS RECEPTORES 5-HT-,

Utiliza-se a afinidade para o receptor 5-HT2 sobre membranas celulares de fibroblasto transfectadas (agonista parcial dietilamida do ácido [125I] lisérgico; Elliot, M. J., Kent, A., J. Neurochem. 53: 191-196, 1989; Peroutka, S. J., Snyder, S. H., Molec. Pharmacol. 16: 687-699, 1979; Kadan, J. M., Krohn, A. M., Evans, M. J., Ualtz, R. L., Hartig, P. R.; J. Neurochem. 43: 601- 606, 1984) para determinar a potência dos compostos em estudo para competir com a ligação de [125I] LSD a uma linha celular NIH 3T3 que contém 0 receptor 5-HT2 do rato clonado designado por “GF-6” pelos seus criadores. [Julius, D., Huang, K. N., Livelli, T. J., Axel, R., e Jessell, T. M., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87: 928 - 932, 1990],

Dissociam-se mono-camadas celulares confluentes GF6 em Versene e centrifuga-se a 1000 rpm durante 5 minutos. Homogeneiza-se o grânulo resultante em 10 volumes de sacarose 0,32 M utilizando um homogeneizador de vidro Dounce, 10 pancadas. Centrifuga-se a suspensão a 44.000 x durante 15 minutos e suspende-se o grânulo em 5 volumes de 10 mM Hepes-KOH, pH 7,4, utilizando um Polytron.

Guarda-se as membranas à temperatura de -80° C.

Os tubos de ensaio, em triplicado, recebem 20 μΐ de [125I] LSD 5 nM, 20 μΐ do composto em estudo (10 '9Ma 10 '5 M de quetanserina 10 μΜ para ligação não específica), 40 μΐ de suspensão membranar (1-5 pg de proteína/mbo de ensaio) em um volume final igual a 0,1 ml de Tris-HCl 50 mM, pH 7,6. Realizaram-se as incubações à temperatura de 37° C durante 60 minutos e terminaram pela adição de 2 ml de tampão de ensaio arrefecido com gelo e filtrou-se através de filtros de fibra de vidro GF/B (previamente embebidos em 0,1% de polietilenoimina). Lava-se duas vezes os filtros com 5 ml de tampão frio e transfere-se para tubos de polistireno para determinação da radioactividade. Mede-se a concentração de proteínas utilizando o método de ligação do corante de Bradford. A inibição da ligação de [125I] LSD por um composto em estudo é indicativa da afinidade para o sítio do receptor 5HT2. A concentração molar de um composto que provoca 50% de inibição da ligação do ligando é a CI50. Converte-se o valor de CIsono valor Ki pelo método de Cheng e PrusofF. [Cheng, Y - C. e Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973], Observou-se que os compostos testados utilizando este ensaio tinham as afinidade seguintes indicadas no quadro abaixo apresentado. 42 COMPOSTOS COM AFINIDADE PARA O RF.CEPTOR 5HT2

Composto N° Nome do Composto AFINIDADE PARA OSRECEPIORES 5HT2 (CI50) 101 623 2-[ 1 -(2-feniletoxifenoxi)-2-fenill-etilimidazolina 14 nM 102 588 2-[ 1 -(2-benziloxifenoxí)-4-fenil]-butilimidazolina 167 nM 100 499 2-[l-(2-benziloxifenoxi)-2-(4-metoxifenil)]-etil- ímidazolina 3,5 nM 101 600 2-[ 1 -(2-benziloxifenoxi)-2-feml]-etilimidazolina 2,5 nM

ANTAGONISMOS DA TRANSFORMAÇÃO DO FOSFOINOSITIDO ESTIMULADO POR SEROTONINA (5HT) EM ΡΑΉΑ5 DE CÉREBRO OU

CÉLULAS CULTIVADAS

Utiliza-se o antagonismo da transformação do fosfoinositido estimulado pela serotonina (5HT) em fatias de cérebro ou células cultivadas (GF6, Po) para determinar a potência dos compostos em estudo para antagonizar a transformação do fosfatidilinositido estimulado pela serotonina em fatias de cérebro ou células cultivadas. Berridge, M. J. et al. Biochem. J. 206: 587- 595, 1982; Kendall, D. A. e Hill, em Methods in Neurotransmitter Receptor Analysis, ed. Η. I. Yamasura, S. J. Enna, M. J. Kujar, Raven Press 1990, pag. 69- 87; Sanders-Bush, et al., Annals New York Acad. Sciences 224: 236, 1990.

Tipicamente, pré-incuba-se 3H - mio-inositol (spec. act. 80 Ci/mM) com fatias de cérebro em Krebs/NaHC03 (60 pCi/ 100 mg de tecido durante 2 horas) ou células cultivadas (3pCi /cavidade durante 1 ou 2 dias) em meios de cultura de tecido apropriado. Lava-se então as amostras três vezes com 400 pL de inositol não marcado 5 mM em Krebs/ NaHCOj e adiciona-se 400 pL de Krebs/ NaHCOí por amostra 43 ¥

Pró-incubam-se tubos de ensaio ou cavidades, em triplicado, durante 10 minutos com o composto em estudo antes da adição da serotonina agonista Após um tempo de incubação apropriado com o agonista num volume final de 500 μΐ, interrompe-se a reacção por adição de ou 4 volumes de clorofórmio/metanol (1,/2, v/v) para as fatias ou um 1 volume de ácido perclórico a 10% para as células cultivadas. Extrai-se então os metabolitos de fosfatidilinositido (IPi, 2,3) e quantifica-se mediante cromatografia de permuta iónica utilizando uma resina Bio-Rad AG- 1-X8, (100-200 malhas, forma formato). Berridge, M. J. et al. Biochem. J. 206: 587-595, 1982; Kendall, D. A. e Hill, em Methods in Neurotransmitter Receptor Analysis, ed. Η. I. Yamasura, S. J. Enna, M. J. Kujar, Raven Press 1990, pág. 69-87. Elui-se os metabolitos de interesse a partir de colunas com 10 ml de formato de amónio 1M / ácido fórmico a 0,1% e conta-se 1 ml mediante espectroscopia de cintilação líquida. A inibição da transformação de PI estimulado por 5HT pelo composto em estudo é indicativa de um composto com propriedades antagonistas. A concentração molar de um composto que provoca 50% de inibição de uma resposta máxima de 5HT é a CI50. Um valor de CI50 na gama de 1-10 nM indicaria um composto altamente potente.

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fómuila 1 :

em que: o símbolo Ri é representado por um substituinte escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo Cm, alcoxi Cm, -N02 e -NR5 Re; o símbolo R2 é representado por um substituinte escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo Cm, alcoxi Cm, -NO2 e -NR5 Re; o símbolo R3 é representado por um substituinte escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo Cm, e alcoxi Cm; o símbolo R4 é representado por um substituinte escolhido de entre hidrogénio e halogéneo; os símbolos R5 e Re são escolhidos independentemente de entre hidrogénio e alquilo Cm; o símbolo p é representado pelo número inteiro 0,1,2, 3 ou 4; o símbolo X é representado por um número inteiro compreendido entre 0-2; o símbolo Υ é representado por um número inteiro compreendido entre 0-2; com a condição de pelo menos um dos símbolos Ri ou R2 ser escolhido de entre N02 ou -NRíRó.
2. Sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com a reivindicação 1.
3. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 em mistura com um veículo inerte.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo p representa um número 1-3.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Ri representa um grupo amino.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Ri representa um grupo nitro.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R2 representa um grupo amino.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R2 representa um grupo nitro.
9. Composto de acordo com a reivindicação 5 - 8, em que o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio.
10. Composto de acordo com a reivindicação 5 - 8, em que o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, com a estrutura de 2-(l-[2--(4-aminobenziloxi)-fenoxi]-2-fenil)-etilimidazolina. 3
12. Composto de acordo com a reivindicação com a estrutura de 2-(I--[2-(4-nitroben2Íloxi)-fenoxi]-2-feml)-etilimidazolina.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, com a estrutura de 2-(l--[2-(4-aminobenziloxi)-fenoxi]-2-fenil)-piopiliiindazoliaa.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, com a estrutura de 2-(l--[2-(4-mtrobenziloxi)-fenoxi]-2-fenil)-propilimidazoLma.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, com a estrutura de 2-(l--[2-(4-aminobenziloxi)-fenoxi]-2-feml)-butilimidazolma
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, com a estrutura de 2-(l--[2-(4-nitrobenziloxi)-fenoxi]-2-fènil)-butilimidazolma.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, com a estrutura de 2-[l--(2-benziloxifenoxi)-2-(4-nitrofenil)]-etilimidazolina.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, com a estrutura de 2-[l--(2-benziloxifenoxi)-2-(4-aminofenil)]-etilimidazolina.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, com a estrutura de 2-[l--(2-benziloxifenoxi)-2-(4-nitrofenil)]-propilimidazolina.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, com a estrutura de 2-[l--(2-benziloxifenoxi)-2-(4-aminofenil)]-propilimidazolina.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, com a estrutura de 2-[l--(2-benziloxifenoxi)-2-(4-mtrofenil)]-butilimidazolina.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1 com a estrutura de 2-[l--(2-benziloxifenoxi)-2-(4-aminofeml)]-butilimidazolina
23. Composto de fórmula geral 1 na qual o símbolo Ri representa um 4 substitiiinte escolhido de entre átomos de hidrogénio ou de halogénen ou grupos alquilo Cm e alcoxi Cm; o símbolo R.2 representa um substituinte escolhido de entre átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou grupos alquilo Cm e alcoxi Cm, os símbolos R3, R4, p, X e Y têm os significados definidos na reivindicação 1; ou um seu sal de adição aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que o símbolo p representa o número 1.
25. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que o símbolo p representa o número 3.
26. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio.
27. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que o símbolo Ri representa um grupo metoxi.
28. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio.
29. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio.
30. Composto de acordo com a reivindicação 23, em que o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio.
31. Composto de acordo com a reivindicação 23, com a estrutura de 2-[l--(2-feniletoxifenoxi)-2-fenil]-etilimidazolina.
32. Composto de acordo com a reivindicação 23, com a estrutura de 2-[l-

-(2-benziloxifenoxi)-4-fenil]-butilimidazolina.
33. Composto de acordo com a reivindicação 23, com a estrutura de 2-[l--(2-ben2ãloxifenoxi)-2-(4-metoxifenil)]-etilimidazolina.
34. Composto de acordo com a reivindicação 23, com a estrutura de 2-[l--(2-benziloxifenoxi)-2-fenil]-etilimidazolina.
35. Composto de acordo com a reivindicação 23, com a estrutura de 2-[l--(2-benziloxifenoxi)-2-(dimetoxifenil)]-etilimidazoIína.
36. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a reivindicação 23 em mistura com um veículo inerte.
37. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral 1, na qual: o símbolo Ri é representado por um substituinte escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo C^, alcoxi Cne -NCb; o símbolo R.2 é representado por um substituinte escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci^, alcoxi Cm e -NO2, os símbolos R3, R4, p, X e Y têm os significados definidos na reivindicação 1; que compreende as fases que consistem em fazer reagir um composto de fórmula geral IV

.3 6' com ctilcnodiamina de fórmula V no seio de um solvente orgânico apropriado na presença de um agente organo-metalaçao e em isolar subsequentemente o produto de fórmula geral 1 a partir da mistura reaccional.
38. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral 1 na qual: os símbolos Ri e R^têm os significados definidos na reivindicação 37; os símbolos R3, R4, p, X e Y têm os significados definidos na reivindicação 1; que compreende as fases que consistem em fazer reagir um composto de fórmula geral I

com um composto de fórmula geral X no seio de um solvente orgânico apropriado e na presença de metóxido de sódio e em isolar subsequentemente o produto de fórmula geral 1 a partir da mistura reaccional.
39. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral 1 : (ch2) '-f-f o N · H Ri

FÓRMULA 1 na qual: 7 o símbolo Ri representa um substítuinte escolhido de entre átomos de hidrogénio e de halogéneo ou grupos alquilo Cm , alcoxi Cm e -NR5R6;; os símbolos R2, R3, Rt, p, X e Y têm os significados definidos na reivindicação 1; os símbolos R5 e Re representam, cada um, um átomo de hidrogénio, com a condição de pelo menos um dos símbolos Ri ou R2 representar um grupo NH2; que compreende as fases que consistem em reduzir um composto de fórmula geral X, na qual os símbolos Ri e R2 representam, cada um, um grupo nitro,

no seio de um solvente orgânico apropriado com um reagente redutor apropriado e em isolar subsequentemente o produto de fórmula geral 1 na qual os símbolos Ri ou R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, a partir da mistura reaccional.
40. Composto ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 35 para utilização como uma substância farmaceuticamente activa
41. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 35 para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento da depressão. 8
42. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 35 para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento da ansiedade.
43. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 35 para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento da enxaqueca.
44. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 35 para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento da hipertensão.
45. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 35 para a fabricação de um medicamento para o tratamento da depressão em um paciente com necessidade de um tal tratamento.
46. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 35 para a fabricação de um medicamento para o tratamento da ansiedade em um paciente com necessidade de um tal tratamento.
47. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 35 para a preparação de um medicamento para o tratamento da enxaqueca em um paciente com necessidade de um tal tratamento.
48. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 35 para a preparação de um medicamento para o tratamento da hipertensão em um paciente com necessidade de um tal tratamento. Lisboa, 15 de Maio de /£001 O Agente Oficio! da Propriedade Industrial