KR100276994B1

KR100276994B1 - 아릴알콕시페녹시-이미다졸린화합물

Info

Publication number: KR100276994B1
Application number: KR1019940702686A
Authority: KR
Inventors: 쥴리스 프리드만; 브루스 엠. 바론; 마크 더블유 두들리
Original assignee: 슈테펜엘.네스비트; 메렐 다우 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 1992-02-06
Filing date: 1993-01-12
Publication date: 2002-06-20
Also published as: WO1993016051A1; US5407954A; CA2129142A1; PT625969E; AU671270B2; TW366338B; MX9300601A; DK0625969T3; DE69329994D1; NO942917L; GR3035915T3; HUT67527A; EP0625969A1; JPH07504167A; HU9402283D0; NO304597B1; NO942917D0; ES2156868T3; ATE199547T1; FI943637A

Abstract

본 발명은 신규한 부류의 아릴알콕시페녹시-이미다졸린 화합물, 및 우울증, 불안감, 고혈압 및 편두통 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

아릴알콕시페녹시-이미다졸린 화합물

본 발명은 치료 특성을 갖는 신규한 부류의 아릴알콕시페녹시-이미다졸린 화합물에 관한 것이다. 여기서, 본 발명의 다른 양태는 우울증, 불안, 고혈압 및 편두통을 치료하기 위한 이들 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 양태는 이들 아릴알콕시페녹시-이미다졸린 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따라서, 하기 일반식 (Ⅰ)으로 표기할 수 있는, 새로운 부류의 아릴알콕시페녹시-이미다졸린 화합물이 발견되었다.

상기 식에서,

R₁은 수소, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, -NO₂및 -NR₅R₆중에서 선택된 치환체이고;

R₂는 수소, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, -NO₂및 -NR₅R₆중에서 선택된 치환체이며,

R₃는 수소, 할로겐, C_1-4알킬 및 C_1-4알콕시 중에서 선택된 치환체이고;

R₄는 수소 및 할로겐 중에서 선택된 치환체이며;

R₅및 R₆는 수소 및 C_1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되고;

p는 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이며;

x는 정수 0-2이고;

y는 정수 0-2이다.

또한, 본 발명의 화합물은 제약 조성물 또는 이의 허용되는 부가염으로 나타낼 수 있다. 또한, 하나 이상의 바람직한 기는 특허 청구되는 화합물의 더욱 바람직한 기를 형성하는 조합으로 함께 존재할 수 있는 것으로 이해된다.

이들로서 제한되는 것은 아니나, 특허 청구되는 화합물의 바람직한 기는

R₁이 수소, C_1-4알콕시,-NO₂또는 -NR₅R₆이고;

R₂가 수소, -NO₂또는 -NR₅R₆이며;

R₃가 수소이고;

R₄가 수소이며;

R₅및 R₆가 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬 중에서 선택되고;

p가 정수 1, 2 또는 3이며;

x가 정수 0-2이고;

y가 정수 0-2이며; 본 발명의 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 부가염으로 나타낼 수 있다. 또한, 하나 이상의 더욱 바람직한 기는 바람직한 화합물이 더욱 바람직한 아그룹을 형성하는 조합으로 함께 존재할 수 있는 것으로 이해된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은,

a) 용어 "할로겐"은 불소, 염소 또는 브롬 원자를 나타내고;

b) 용어 "저급 알킬기 및 C_1-4알킬"은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 또는 직쇄 알킬기로, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등을 나타내며,

c) 용어 "저급 알콕시기 및 C_1-4알콕시"는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기로 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부록시, 이소부톡시 등을 나타내고,

d) 용어 "제약상 허용되는 부가염"이란 염기 부가염 또는 산부가염을 나타내며;

e) 용어 "-NR₅R₆"는 R₅및 R₆가 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄알킬기일 수 있는 치환체 아미노기를 나타낸다.

문구 "제약상 허용되는 산 부가염"은 일반식 (Ⅰ)로 나타낸 기본 화합물 또는 이의 중간제의 비-독성 유기 또는 무기 산부가염에 적용하려는 것이다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 오르토인산 일수소 나트륨, 및 황산 수소 칼륨과 같은 산 금속염이 있다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예로는 모노-, 디-, 및 트리카르복실산이 있다. 그러한 산의 예를 들면 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피부르산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시-벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시-벤조산, p-톨루엔술폰산, 및 술폰산(예 : 메탄 술폰산 및 2-히드록시에탄 술폰산)이 있다. 그러한 염은 수화형 또는 실질적으로 무수형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 산부가염은 물 및 여러가지 친수성 유기 용매중에 가용성이며, 이들의 유리 염기형과 비교하여, 일반적으로 더 높은 융점을 갖는 것으로 나타난다.

문구 "제약상 허용되는 염기부가염"은 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 중간 체의 비-독성 유기 또는 무기 염기 부가염에 적용하려는 것이다. 적합한 염을 형성하는 염기의 예로는 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물이 있다.

일반석 (Ⅰ)의 화합물은 모두 적어도 하나의 비대칭 중심을 함유하며 따라서 에난티오머로서 존재한다. 일반식 (Ⅰ)의 화합물 중 하나에 이를 적용할 때의 표시는 특정의 에난티오머 또는 에난티오머 혼합물을 포함하는 것을 의미한다. 특정의 에난티오머는 당해 기술 분야에 공지된, 키랄 정지상에서의 크로마토그래피 또는 키랄 염 형성을 통한 분할 및 후속의 선택적 결정화에 의한 분리법과 같은 기술에 의해 분리되어 회수될 수 있다.

일반식 (Ⅰ)의 화합물은 임의로 치환된 3개의 페닐환을 나타낸다. 3개의 환은 이들의 각 R기에 대한 정의에 의해 나타내는 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

R₁이 수소 원자가 아닌 경우, 나타낸 페닐 환상에 3개 이하의 일가 치환체가 존재할 수 있다. 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며 오르토, 메타, 또는 파라 위치 중 하나에 위치할 수 있다.

R₁또는 R₂가 식 -NR₅R₆로 나타낸 아미노로 선택되는 경우, R₅및 R₆는 수소 또는 C₁-C₄알킬기 중에서 독립적으로 선택된다. 바람직한 기는 R₅및 R₆가 둘다 수소이거나 둘다 C₁-C₄알킬기이도록 선택되는 경우이다.

R₃가 수소 원자가 아닌 경우, 상기 페닐 환에 결합된 일가 치환체는 4개 이하일수있다. 이들 치환체는 3, 4, 5 또는 6위치에 존재할 수 있다. 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 이가 치환체는 이가 치환체가 3 및 4위치, 4 및 5위치, 또는 5 및 6위치에 결합될 수 있다는 점을 제외하고 상기 나타낸 것과 유사한 비사이클릭 환 시스템을 형성한다. 하나의 이가 치환체만이 상기 페닐 환에 결합될 수 있다.

R₄는 메틸렌 탄소 원자에 결합한다. R₄는 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.

일반식 (Ⅰ)에 포함되는 화합물의 예로는 다음과 같은 것이 있다 :

a) 2-(1-[2-(2-페닐에톡시)페녹시]-2-페닐)에틸이미다졸린

b) 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-4-페닐]부틸이미다졸린

c) 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-(4-메톡시페닐)]에틸이미다졸린

d) 2-[1-(2-벤질옥시페녹시 )-2-페닐]에틸이미다졸린

e) 2-(1-[2-(4-클로로벤질옥시)페녹시]-2-페닐)에틸이미다졸린

f) 2-(1-[4-메톡시벤질옥시)페녹시]-2-페닐)에틸이미다졸린

g) 2-[α-(2-벤질옥시페녹시)]벤질이미다졸린

h) 2-(1-[2-(1-페닐에톡시 )페녹시]-2-페닐)에틸이미다졸린

i ) 2-(1-[2-(3-플루오로벤질옥시)페녹시]-3-페닐)프로필이미다졸린

j) 2-[1-(2-벤질옥시-4-플루오로페녹시)-2-(3-메톡시페닐)]에틸이미다졸린

k) 2-[1-(2-벤질옥시-6-메톡시페녹시)-3-페닐]프로필이미다졸린

1) 2-([2-(3,4-디클로로벤질옥시)페녹시]-3-페닐)프로필이미다졸린

일반식(Ⅰ)에 포함되는 화합물의 추가예로 다음과 같은 것이 있다:

m) 2-(1-[2-(4-아미노벤질옥시)페녹시]-2-페닐)에틸이미다졸린;

n) 2-(1-[2-(4-니트로벤질옥시)페녹시]-2-페닐)에틸이미다졸린;

n) 2-(1-[2-(4-아미노벤질옥시)페녹시]-2-페닐)프로필이미다졸린;

o) 2-(1-[2-(4-니트로벤질옥시)페녹시]-2-페닐)프로필이미다졸린;

p) 2-(1-[2-(4-아미노벤질옥시)페녹시]-2-페닐)부틸이미다졸린;

q) 2-(1-[2-(4-니트로벤질옥시)페녹시]-2-페닐)부틸이미다졸린;

q) 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-(4-니트로페닐)]에틸이미다졸린;

r) 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-(4-아미노페닐)]에틸이미다졸린;

q) 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-(4-니트로페닐)]프로필이미다졸린;

r) 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-(4-아미노페닐)]프로필이미다졸린;

q) 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-(4-니트로페닐)]부틸이미다졸린;

r) 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-(4-아미노페닐)]부틸이미다졸린.

합성 방법

일반식(Ⅰ)의 화합물은 당해 분야에 공지된 기술을 이용하여 합성할 수 있다. 이들 화합물 합성 빙법 중 하나를 반응도식(Ⅰ)에 나타낸다.

반응도식 (Ⅰ)

일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 반응 순서 중 제1 단계는 일반식(Ⅱ)의 브로모 에스테르와 일반식(Ⅲ)의 치환된 페놀간에 알킬화 반응을 수행하는 것이다. 적합한 출발물질은 일반식(Ⅱ)의 브로모 에스테르 및 일반식(Ⅲ)의 페놀이며, 여기서 p 및 R₁및 R₂, R₃, R₄, X 및 Y는 최종 생성물에서 나타낸 것과 동일한 정의를 갖는다. R₅위치에 존재하는 특정의 C_1-4알킬은, 상기 치환체가 최종 생성물 중에 보유되지 않기 때문에 최종 구조에 영향을 주지 않는다.

상기 알킬화 반응은 당해 분야에 숙지된 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 적절하게 등몰량의, 일반식(Ⅱ)의 브로모 에스테르 및 일반식(Ⅲ)의 페놀을 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매 중에서 접촉시킨다. 반응물은 전형적으로 K₂CO₃와 같은 염기의 존재하에서 접촉시킨다. 상기 염기는 전형적으로 과량으로 존재시킨다. 그 다음 반응물을 환류 온도로 가열시키고 약 10 내지 96시간 범위의 기간 동안 반응을 진행시킨다.

생성된 일반식(Ⅳ)의 옥시 에스테르 중간체를 반응 매질로부터 회수하여 당해 분야에 공지된 기술을 이용하여 정제할 수 있다. 옥시 에스테르 중간체는 전형적으로 당해 분야에 공지된 바와 같은 농축법으로 회수한다. 그 다음 상기 옥시 에스테르 중간체는 당해 분야에 공지된 기술을 이용하여 펜탄 또는 헥산과 같은 용매로부터 증류 또는 재결정화에 의해 정제할 수 있다.

하기 반응도식(Ⅰ)의 단계 B에 나타낸 바와 같이, 합성에 있어서 다음 단계는 R_1,R₂, R₃, R₄, p, X 및 Y가 상기와 같은, 일반식(Ⅳ)의 옥시 에스테르 중간체 및 일반식(Ⅴ)의 에틴렌디아민간의 아미드화를 수행하는 것이다. 그 다음 상기 아미드화 반응의 생성물을 동일계 폐환시켜 일반식(Ⅰ)와 목적 화합물을 수득한다. 아미드화 및 폐환으로 일반식(Ⅳ)의 옥시 에스테르 중간체 상에 이미다졸린 부위와 위치하게 되어, 일반식(Ⅰ)의 목적 화합물이 수득된다.

반응도식 (Ⅰ)

상기 아미드화 반응은 당해 분야에 숙지된 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 대략 등몰량의 옥시 에스테르 중간체 및 에틸렌디아민을 톨루엔과 같은 유기 용매중에서 접촉시킨다. Al(CH₃)₃와 같은, 적합한 유기-금속화제를 반응 혼합물에 가하고 반응물을 약 3 내지 8시간 동안 환류 온도로 가열한다. 전형적으로 1 내지 약1.5 당량의 유기-금속화제가 사용된다. 아미드화 반응의 생성물을 상기 환류 기간 중 폐환시켜 일반식(Ⅰ)의 목적 화합물을 수득한다.

생성된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 당해 분야에 공지된 기술로 회수하여 정제할 수 있다. 예를 들면, 농축 또는 추출법으로 화합물을 반응 영역으로부터 회수할 수 있다. 그 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피와 같은 당해 분야에 공지된 크로마토그래피 기술로 정제할 수 있다. 별법으로, 이들은 또한 헥산 또는 사이클로헥산과 같은 용매계로부터 재결정화에 의해 정제할 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 페놀, 및 일반식(Ⅱ)의 브로모 에스테르의 수득 또는 생산 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.

별법으로, 일반식(Ⅳ)의 옥시 중간체는 하기 반응도식 Ⅱ에 기술되는 바와같이 제조할 수 있다 :

반응도식 (Ⅱ)

반응도식 (Ⅱ)에 나타낸 바와 같이, 개시 단계(단계 A)는 R₂, R₃, R₄, X 및 Y가 상기한 바와 같은 상기 일반식(Ⅲ)의 치환된 페놀과 디에틸 클로로말로네이트 사이의 치환 반응을 수행하는 것이다. 이는 R₂, R₃, X 및 Y가 일반식(Ⅰ)에서와 같은 일반식(Ⅳ)의 페녹시 유도체를 생산한다.

단계 B에서, 페녹시 유도체를, R₁및 p가 일반식(Ⅰ)에서와 같고 X가 할로겐인, 일반식(Ⅶ)로 나타낸 바와 같은 할로알킬페닐 유도체를 사용한 치환 반응시켜, 일반식(Ⅷ)의 중간체를 수득한다. 그다음 일반식(Ⅷ)의 중간체를 탈카르브에톡실화 반응시켜 R₅가 나타낸 바와 같이 에틸 잔기인 일반식(Ⅳ)의 옥시 에스테르를 수득한다. 그다음 일반식(Ⅰ)의 목적 화합물을 반응도식(Ⅰ)의 단계 B에 나타낸 아미드화 및 폐환 반응으로 수득할 수 있다.

반응도식(Ⅱ)의 단계 A의 치환 반응에서 사용하는데 적합한 출발 물질은 R₂, R₃, R₄, X 및 Y가 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물에서 바람직한 것과 동일한 치환체를 나타내는 페놀 유도체이다. 단계 A의 치환 반응은 당해 분야에 공지된 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 전형적으로 대략 등가량의 페놀 유도체 및 디에틸 클로로말로네이트를 탄산 칼륨과 같은 과량의 염기의 존재하에서 접촉시킨다. 반응물을 아세톤과 같은 유기 용매 중에서 10 내지 48시간 동안 환류 온도로 가열한다. 일반식(Ⅳ)의 목적하는 페녹시 유도체는 여과 회수하고 당해 분야에 공지된 바와 같은 증류에 의해 정제한다.

단계 B의 치환 반응은 전형적으로 다음 방법으로 수행한다. 일반식(Ⅵ)의 페녹시 유도체를 과량의 디메틸 포름아미드 중에 5 내지 10 ℃에서 0.5 내지 1시간 동안 1.1 당량의 수소화 나트륨과 접촉시킨다. 그 다음, p가 1, 2, 3 또는 4인 일반식(Ⅶ)의 등가량의 할로알킬페닐을 상기 반응에 가하고 반응물을 55 내지 60 ℃ 온도 범위로 2 내지 6시간 동안 가열한다. 일반석(Ⅷ)의 목적 중간체를 추출에 의해 회수하고 당해 분야에 공지된 바와 같이 증류에 의해 정제한다.

단계 C와 탈카르보에톡실화는 일반식(Ⅷ)의 중간체를 대략 2 당량의 물, 1 당량의 NaCl, 및 과량의 DMSO와 접촉시켜 수행한다. 반응물을 질소 대기하에서 2 내지 8시간 동안 환류 온도로 가열한다. 목적하는 일반식(Ⅳ)의 옥시 에스테르를 당해 분야에 공지된 바와 같이 추출법으로 회수하여 증류에 의해 정제할 수 있다.

별법으로. 일반식(Ⅳ)의 옥시 중간체는 하기 반응도식(Ⅲ)에 기술하는 바와 같이 제조할 수 있다.

반응도식 (Ⅲ)

반응도식(Ⅲ)에 나타낸 일반식(Ⅰa)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 상이한 화합물로 전환시킬 수 있다. 이는 일반식(Ⅰa)의 화합물이 R₄가 수소이고, X 및 Y가 0이며, 기타 치환체가 목적 생성물(여기서 일반식(Ⅰa)로 언급)에서와 동일한 정의를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물인 것으로 이해된다.

반응도식(Ⅲ)은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 형성시키기 위한 2단계 반응을 나타낸다. 반응도식(Ⅲ)의 단계 A에 나타낸 바와 같이, 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수소화시켜, R₁, R₂, R₃, p 및 m이 최종 생성물에서 나타난 것과 동일한 정의를 갖는 일반석(Ⅸ)의 화합물을 형성시킨다. 단계 A의 수소화는 전형적으로 화합물(Ⅰa)를 에탄올/아세트산 용액 중에 배치하여 수행한다. 그다음 촉매를 가하고 압력하에 수소 대기 중에서 수소화 반응을 당해 분야에 공지된 바와 같이 1 내지 8시간 동안 교반시켜 수행한다. 전형적으로 촉매는 팔라듐 유도체이다. 수소화 생성물은 용매를 증발시키고 아세톤 또는 1 당량을 약간 초과하는 염산을 함유하는 다른 적합한 용매 중에 상기 유상물을 재용해시켜 회수한다. 그 다음 최종생성물을 침전시켜 회수하고(하거나) 일반식(Ⅸ)의 최종 생성물 또는 이의 염을 회수하기 위해 재결정화시킨다.

그 다음 일반석(Ⅸ)의 화합물 또는 이의 염을 사용하여 반응도식(Ⅲ)의 단계 B에 나타낸 일반식(Ⅸ)의 화합물과 일반식(Ⅹ)의 화합물의 반응에 의해 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다. 전형적으로, 일반식(Ⅸ)의 염산염은 일반식(Ⅹ)의 할로알킬페닐 유도체를 가한 2 당량의 나트륨 메톡사이드를 함유하는 메탄올 용액중에서 반응시키고, 수시간 동안 환류시킨다. 여과 후, 용매를 제거하고 실리카겔 상에서의 크로마토그라피에 의해 생성물을 단리할 수 있다. 최종 재결정화 또는 침전으로 일반식(Ⅰ)의 최종 생성물이 생성된다.

R₁또는 R₂의 치환체로서 니트로(-NO₂)기를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 니트로 함유 작용기를 갖는, 반응도식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에 나타낸, 일반식(Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅵ)의 전구체를 선택하여 합성한다. 또한, 일반식(Ⅹ)의 전구체(반응도식(Ⅲ))을 사용하여 니트로기를 R₂위치에 도입시킬 수 있다.

R₁또는 R₂가 니트로기(-NO₂)를 함유하는 것으로 정의된 일반식(Ⅹ)의 화합물을 환원시켜 일반식(ⅩⅠ)의 상응하는 아미노기(-NH₂)를 형성시킬 수 있다. 환원은 수많은 통상의 공지된 환원 방법, 즉, 팔라듐-탄소 및 수소 가스, 염산과 염화주석 또는 염화철 등을 사용하여 수행함으로써, 목적하는 아미노 작용기를 생성할 수 있다(반응도식 Ⅳ 중 단계 A).

임의로, 일반식(ⅩⅠ)의 화합물을 추가로 C₁-C₄알데히드(RCHO)와 추가 반응시켜 치환체 아비노기를 알킬화시킬 수 있으며, 이는 임의로 수소화 붕소 나트륨 등으로 환원시켜 2치환된 C₁-C₄알킬 유도체를 제조할 수 있다. 1치환된 알킬기를 갖는 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같은 선택적 반응 또는 아미노 작용기의 선택적 보호에 의해 합성할 수 있다.

반응도식 (Ⅳ)

일반적 생물학

일반식(Ⅰ)의 화합물은 여러가지 약리학적 특성을 나타낸다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이들이 5-HT_1C수용체를 결합하는 데 있어서 유용하다. 상기 화합물은 또한이들이 5-HT₂수용체에 대한 친화도를 갖는 데 있어 유용하고 α-2수용체에 대한 적합한 친화도를 가질 수 있다. 이들 약리학적 특성에 기인하여, 상기 화합물은 우울증, 불안, 고혈압, 및 편두통 치료제로서 유용하다.

5-HT_1C수용체는 세로토닌 수용체의 한 부류이다. 이는 2가지 독립적인 발견에 의해 밝혀졌디·: 파조스 등(pazors et al.) [참조 ; Eur. J. Pharmacol., 106, 539-546(1984); Eur. J. Pharmacol. 105:531-538(1984)]은 [³H]메슐러진을 사용하여 돼지 융모막 집망 중에서 상기 수용체를 발견한 반면, 야갈로프 등(Yagaloff et al.)[참조 J. Neurosci, 5, 3178-3183(1985)]은 [¹²⁵I]LSD로 쥐의 융모막 집망에 존재하는 수용체를 발견하였다. 쥐 및 돼지 융모망 집망은 둘다 5HT_1C수용체의 연구를 위해 제공된 모델 시스템을 갖는다. 재조합 기술로 5HT_1C수용체를 갖는 재조합 세포주가 유도되었다.

리간드 결합 검정법에 의해 5-HT_1C수용체 단백질의 위치를 정량하는 외에, 5HT_1C수용체 mRNA의 위치는 RNA 블롯 분석법으로 동정하여 정량할 수 있다, 동일계 혼성화 조직화학은 또한 5HT_1C수용체를 검정하기 위한 세포 분할 및 민감성을 제공하는 다른 기술을 제공한다.

이들 기술을 사용함으로써 번연계 중의 5HT_1C수용체의 지역적 분포가 분위기, 행동 및 환각 유발증에 영향을 줄수 있는 반면, 시상하부 5HT_1C수용체는 수면,식용, 열조절, 성 행위 및 신경내분비 기능에 영향을 줄 수 있음을 발견하게 되었다.

5HT_1C수용체가 편두통 활성화에 있어 주요 인자일 수 있다고 보고된 바 있다. TIPS(Aug) 10, 307-9(1989), 상기 발견은 공지된 5-HT_1C수용체 아고니스트인, m-클로로페닐피페라진(m-CCP)이 편두통을 유발할 수 있음을 발견한 사실을 근거로 한 것이다[참조 : Breweton, et al., Clin. Pharmacol. Ther. (13, 605-609(1988)]. 또한, 시험관내 방사성 리간드 결합 및 제2 메신저 반응을 사용한 호이어(Hoyer)와 그의 동료들의 연구로 m-CPP가 또한 5-HT_1C및 5-HT_1b수용체 아고니스트로서의 특성을 갖는다고 입중되었다. 5-HT_1b부위가 잠식성 특이적인 것으로 나타나기 때문에 m-CCP가 사람의 5-HT_1C수용체에서 선택적으로 작용하는 것 같다. 본 발명의 화합물은 5HT_1C수용체 길항제로서 작용하기 때문에 이들은 5-HT_1C수용체를 통해 일어나는 편두통 우울증 또는 불안을 예방하거나 경감시키는데 유용할 수 있다.

5HT_1C길항제가 사람에 있어서 편두통 증상의 치료를 위한 효과적인 수단일 수 있다는 보고된 바 있다. 메티서지드 및 피조티펜을 둘 다 강력한 5-HT_1C수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 나타났다(slbeit nonselective)[참조 : Fozard, J.R. (1988) in The Management of Headache (clifford Rose, F,, ed. ), pp. 97-114]. 또한, 메티서지드 및 피조티펜은 둘 다 효과적인 편두통 예방제로서 숙지되어 있다. 유사하게, 시프로헵타딘 및 미안세린은 편두통 치료시 5-HT_1C수용체 통하여 작용하는 것으로 제시한 바 있다[참조 : Peatfield, R, (1986) Headache, Springer: Monro, P., Swade, C. 및 Coppen, a, (1985) Actapsychiatr. Scand. 72 (Suppl. 320), 98-103]. 본 발명의 화합물은 5HT_1C길항제이기 때문에, 이들은 편두통 및 편두통 징후의 치료에 매우 유용하다.

본 발명에서 사용되는 바와 같은 용어 "편두통"이란 이들로서 제한되는 것은 아니나, 의학 전문가가 관련된 시각적 및 GI 방해와 함께 또는 없이, 두통의 재발성 공격으로 특징되는 경련성 장해로서 언급되는, 질환을 포함하는 것으로 이해되어야 한다[참조 : Merck Manual, 15th Edition: Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, R. Berkow, Editor, 1355-1366(1987)]. 또한, 상기 중상의 증세에는 가능한 관련 오심, 광선 혐기, 심장 박동, 일추성 및 불수의 구토가 포함된다.

항 편두통 효과를 나타내기 위해서는 본 발명의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 것이 필수적이다. 본 발명의 화합물이 이러한 편두통 예방 효과를 나타내는 투여량 범위는 환자의 우울의 심각성, 투여되는 특정한 화합물, 투여 경로, 다른 치료제의 동시 투여 및 기타 내재하는 질병 상태의 존재에 따라 폭넓게 변할 수 있다. 전형적으로는 본 발명의 화합물을 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일의 투여량 범위로 투여한다. 반복적인 일일 투여가 바람직할 수도 있으며 상기한 조건에 따라 변할 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물은 전형적으로 일일 1 내지 4회 투여된다.

5HT_1C수용체에 대한 본 발명 화합물의 친화도는 이 분야에서 공지된 수용체 결합 분석법으로 증명할 수 있다. 5HT_1C수용체에 대한 본 발명 화합물의 친화도는 또한 하르티그 (Hartig) 등의 문헌 (Ann N.Y. Acad, Sci 600, 149 (1990)) 및 칸톤 (Canton) 등의 문헌 (Eur. J. Pharm. 191, 93-96 (1990))에 기재된 수용체 결합 분석법으로 증명되었다.

5HT_1C수용체에 자연스런 리간드가 결합하면 포스패티딜이노시톨 및 디아실글리세롤과 같은 이차 전달 물질이 생산된다. 이차 전달 물질에 대한 분석을 이용하면 5HT_1C수용체에 결합하는 약제의 아고니스트적 또는 길항제적 성질을 알아 낼 수 있다. 나아가, 이러한 분석을 목표 세포형에 대한 지식과 결합시키면 이들의 치료제로서의 잠재적인 역할을 주장할 수 있다.

항우울중 효과를 나타내기 위해서는 본 발명의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 것이 필수적이다. 본 발명의 화합물이 이러한 항우울중 효과를 나타내는 투여량 범위는 환자의 우울증의 심각성, 투여되는 특정한 화합물, 투여 경로, 다른 치료제의 동시투여 및 기타 내재하는 질병 상태의 존재에 따라 폭넓게 변할 수 있다. 전형적으로는 본 발명의 화합물을 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일의 투여량 범위로 투여안다. 반복적인 일일 투여가 바람직할 수도 있으며 상기한 조건에 따라 변할 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물은 전형적으로 일일 1 내지 4회 투여된다.

본 출원에 사용된 "우울증"이라는 용어는 의료 전문가가 대우울중, 내인성우울증, 정신병적 우울중, 쇠퇴성 우울중, 갱년기 우울증 등으로 칭하는 증상을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 이러한 증상은 환자들이, 그에 한정되는 것은 아니지만 전형적으로 강한 슬픔 및 절망, 정신적인 지체, 집중력의 손실, 비관적 근심, 절망 및 흥분을 겪는 상태를 서술하기 위해 사용된다. 환자들은 흔히 불면증, 식욕 부진, 정적 감퇴, 성욕 감퇴 등의 신체적 불편을 경험한다.

일반식 (Ⅰ)의 화합물은 우울증을 겪는 환자의 기분을 북돋우고 환자가 겪는 신체적 불편을 경감 또는 완화시킬 것이다.

이러한 화합물의 불안 해소 성질은 또한 새끼 쥐에서 고통 발성을 저지하는 화합물의 능력으로 증명될 수 있다. 이 시험은 새끼 쥐가 그 동복 형제들로부터 격리되면 초음파 발성을 낸다는 현상에 기초한 것이다. 불안 해소 약제가 이러한 발성을 저지하는 것으로 밝혀졌다. 시험 방법은 가드너 (Gardner, C.R.)의 문헌(새끼 쥐에서의 고통 발성: 불안 해소 약물에 대한 간단한 스크리닝법 (Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxiolytic drugs), J. Pharmacol. Methods. 14: 181-187 (1985)) 및 인셀 (Insel) 등의 문헌 (새끼 쥐의 초음파 격리 신호: 벤조디아제핀 수용체 복합체에 의한 가능한 매개 (Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiazepine receptor complex), Pharmacol. Biochem. Behav., 24: 1263-1267 (1986))에서 설명된 바 있다.

본 출원에 사용된 "불안"이라는 용어는, 그에 한정되는 것은 아니지만 실재하지 않거나 상상적인 위험의 예상에 대한 정신생리학적인 반응으로 이루어지는 불쾌한 감정 상태를 말하며, 표면적으로는 인지되지 않은 정신 내면의 대립의 결과이다. 생리적인 수반 현상에는 심박도수 종가, 호흡도수 변화, 발한, 전율, 쇠약 및 피로가 포함되고 심리적인 수반 현상에는 위험이 임박했다는 느낌, 무력감, 두려움 및 긴장이 포함된다.

상기한 불안 해소 효과를 나타내기 위해서는 본 발명의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 것이 필수적이다. 본 발명의 화합물이 이러한 불안 해소 효과를 나타내는 투여량 범위는 환자의 불안의 심각성, 투여되는 특정한 화합물, 투여 경로, 다른 치료제의 동시투여 및 기타 내재하는 질병 상태의 존재에 따라 폭넓게 변할 수 있다. 전형적으로는 본 발명의 화합물을 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일의 투여량 범위로 투여한다. 반복적인 일일 투여가 바람직할 수도 있으며 상기한 조건에 따라 변할 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물은 전형적으로 일일 1 내지 4회 투여된다.

본 발명 화합물의 항고혈압 성질은 자생 고혈압 쥐와 같이 이 분야에 공지된 동물 모델로 증명할 수 있다. 이 방법은 데이지 (Dage) 등의 문헌 (Journal of(Cardiovascular Pharmacolog 3: 299-315 (1981))에 기재되어 있다.

항고혈압 효과를 나타내기 위해서는 본 발명의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 것이 필수적이다. 본 발명의 화합물이 이러한 효과를 나타내는 투여량 범위는 환자 증세의 심각성, 투여되는 특정한 화합물, 투여 경로, 다른 치료제의 동시투여 및 기타 내재하는 질병 상태의 존재에 따라 폭넓게 변할 수 있다. 전형적으로는 본 발명의 화합물을 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일의 투여량 범위로 투여한다. 반복적인 일일 투여가 바람직할 수도 있으며 상기한 조건에 따라 변할 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물은 전형적으로 일일 1 내지 4회 투여된다.

본 발명의 화합물은 다양한 경로로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구로 투여할 때 효과적이다. 본 발명의 화합물은 또한 비경구적 (즉, 피하, 동맥내, 근육내 또는 복강내)으로 투여할 수도 있다.

일반식 (Ⅰ)의 화합물은 세로토닌 5HT₂길항제로 작용하므로 5HT₂길항제 처리가 관련된 각종 질병 상태 및 증상의 치료에 유용할 수도 있다. 즉 본 발명의 화합물은 불안증, 신경성 식욕부진, 고혈압, 간헐성 파행증 및 레이노 현상의 치료 유용할 수도 있다. 이러한 증상 및 질병은 환자에게 일반석 (Ⅰ)의 화합물을 그 질병 또는 증상을 치료하기에 충분한 양 (즉, 불안 해소 유효량, 항식욕부진유효량 등)으로 투여함으로써 경감시킬 수 있다. 이 양은 본 발명의 화합물이 그의 세로토닌 5HT₂길항제 성질을 나타내는 투여량 범위 내가 될 것이다. 케탄세린은 5HT₂길항제의 원형이다. 케탄세린은 5HT₂에 의해 유도되는 작용에 관련된 수용체를 저지한다.

일반식 (Ⅰ)의 화합물이 5HT₂수용체에서 세로토닌의 효과를 저지하는 능력을 나타내는 투여량 범위는 치료되는 특정한 질병 또는 상태 및 그 심각성, 환자, 환자가 겪고 있는 기타 내재하는 질병 상태 및 환자에게 동시에 투여될 수도 있는 기타 의약에 따라 변할 수 있다. 그러나 일반적으로는 본 발명의 화합물은 약 0.001 ㎎/㎏(환자 체중)/일 내지 약 100.0 ㎎/㎏(환자 체중)/일의 투여량 범위에서그의 세로토닌 5HT₂길항제 성질을 나타내게 된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 일일 1 내지 4회 투여된다. 이와 달리 계속 주입식으로 투여할 수도 있다. 본 발명의 화합물을 경구 또는 비경구로 투여해서 상기의 효과를 얻을 수도 있다.

5HT₂수용체에 대한 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 친화도는 수용체 결합 분석법으로 증명할 수 있다. 5HT₂수용체에 대한 경쟁 수용체 결합 분석법은 이 분야에서 공지되어 있다. 여기에는 (1) [¹²⁵I]리제르그산 디에틸아미드를 이용한 감염된 섬유아세포 세포막, (2) [³H]스피로페리돌을 이용한 대뇌피질 조직 및 (3) [³H]미안세린을 이용한 뇌조직에서 5HT₂수용체에 대한 친화도 시험이 포함된다.

생체 내에서의 5HT₂길항제의 유효성을 시험하기 위해 몇가지 시험법이 개발되었다. 생쥐에 5-메톡시-N,N-디메틸트립타민 (5-MeO-DMT)을 투여하면 전형적으로 특징적인 두부연축을 일으킨다. 본 시험에서는 생쥐에 5-MeO-DMT와 시험 화합물을 투여하였다. 생쥐의 두부 연축이 일어나지 않는 것은 시험 화합물이 생체내에서 5HT₂수용체에 길항적으로 작용할 능력을 예보하는 것으로 생각된다.

본 출원에서 사용된, 5HT₂및 5HT_1C길항제 처리와 관련해서 언급한 불안감, 우울증, 고혈압, 편두통 및 유사 질병이라는 용어는 돌란드의 도해 의학사전(Dorland's Illustrated Medical Dictionary) 제27판에서 정의한 방식대로 사용하였다.

본 출원에서 사용한

a) "환자"라는 용어는 예를 들어 기니아 피그, 생쥐, 쥐, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬지 및 인간과 같은 온혈 동물을 지칭하고;

b) "치료"라는 용어는 환자의 질병을 경감, 완화 또는 그의 진행을 지연시키는 화합물의 능력을 지칭한다.

제약 조성물은 이 분야에서 공지된 기술을 활용하여 제조할 수 있다. 전형적으로는 항우울 또는 불안 해소 유효량의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 혼합하게 된다.

경구 투여시에는 화합물을 캡슐제, 환제, 정제, 로젠지제, 융해제, 산제, 현탁액제 또는 유제와 같은 고상 또는 액상 제제로 제형화할 수 있다. 고상 단위 투여 형태는 예컨대 계면활성제, 윤활제, 및 락토오즈, 수크로오즈 및 전분과 같은 불활성 충진제를 함유한 일반적인 젤라틴형의 캡슐제이거나, 또는 서방형 제제일 수 있다. 다른 실시양태로는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 락토오즈, 수크로오즈 및 전분과 같은 통상적인 정제 기재를 아라비아 고무, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 및 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제와 배합하여 정제화할 수 있다. 액상 제제는 이 분야에서 공지된 현탁제, 감미제, 향미제 및 보존제를 더 함유하고 있을 수도 있는 수성 또는 비수성의 제약상 허용되는 용매에 활성 성분을 용해시켜서 제조한다.

비경구 투여시에는 본 발명의 화합물을 생리적으로 허용되는 제약 담체에 용해시켜서 액제 또는 현탁액제로 투여할 수 있다. 적절한 제약 담체의 예로는 물,식염수, 덱스트로즈 용액, 프럭토오즈 용액, 에탄올, 또는 동물성, 식물성 또는 합성 오일을 들 수 있다. 제약 담체는 또한 이 분야에서 공지된 보존제, 완충제 등을 함유할 수도 있다.

일반식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 불활성 담체 어느 것과도 혼합할 수 있으며 혈장, 뇨 등에서의 본 화합물의 농도를 측정하기 위한 이 분야에서 공지된 실험실 분석에 활용될 수도 있다.

예시적인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 물리적 특성

a) 2-(1-[2-페닐에톡시)페녹시]-2-페닐)에틸이미다졸린

융점 102-103°:

C₂₅H₂₆N₂O₂에 대한 원소 분석 :

이론치 % : C = 77.69; H = 6.78; N = 7,25

실측치 % : C = 77.55; H = 6.75; N = 7.16.

b) 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-4-페닐]부틸이미다졸린.

융점 80-84°:

C₂₆H₂₈N₂O₂에 대한 원소 분석:

이론치 % : C=77.97; H=7.05; N=7.00

실측치 % : C = 78.09; H = 6.95; N = 6.77.

c) 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-(4-메톡시페닐)]에틸이미다졸린

융점 122-125°:

C₂₅H₂₆N₂O₃에 대한 원소 분석:

이론치 % : C = 74.60; H = 6.51; N = 6.96

실측치 % : C = 74.35; H = 6.57; N = 6.67.

d) 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-페닐]에틸이미다졸린

융점 132-134°;

C₂₄H₂₄N₂O₂에 대한 원소 분석 :

이론치 % C = 77.39; H = 6.50; N = 7.52

실측치 % : C = 77.24; H = 6.68; N = 7.67.

e) 2-[1-[2-(4-클로로벤질옥시페녹시)]-2-페닐]에틸이미다졸린

융점 133-136°;

C₂₄H₂₃ClN₂O₂에 대한 원소 분석 :

이론치 % : C = 70.84; H = 5.70; N = 6.88

실측치 % : C = 70.68; H = 5.80; N = 6.85.

f) 2-[α-(2-벤질옥시페녹시)]벤질이미다졸린

융점 126-129°;

C₂₃H₂₂N₂O₂에 대한 원소 분석 :

이론치 % : C = 77.07; H = 6.19; N = 7.82

실측치 % : C = 76.76; H = 6.07; N = 7.71.

합성 도식 (Ⅰ) : 단계 A의 실시예

본 실시예의 목적은 반응 도식(Ⅰ)의 단계 A에 기재된 아미드화 반응 및 폐환반응을 설명하는 것이다. 반응 도식(Ⅰ) A에 나타낸 것은 일반식 (Ⅱ)로 표시되는 브로모 에스테르와 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 알코올 사이의 알킬화 반응이다.

에틸 2-(2-벤질옥시페녹시)-2-페닐아세테이트

에틸-α-브로모페닐-아세테이트 9.7g(0.04 M) 및 2-벤질옥시페놀 8.0 g(0.04 M)의 혼합물, 탄산 칼륨 10 g 및 아세톤 120 ㎖를 24시간 동안 가열 환류한 후, 냉각시키고 여과하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 묽은 수산화나트륨으로 이어서 포화 염화 나트륨과 함께 진탕시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 증류하여 생성물(비점 170-174/0.04 mm) 9.6g을 얻었다. 단리된 화합물의 특성은 다음과 같다:

C₂₃H₂₂O₄에 대한 원소 분석,

이론치 : C = 76.22; H = 6.12

실측치 : C = 76.22; H = 6.16

합성 도식 (Ⅰ) : 단계 B의 실시예

본 실시예의 목적은 반응 도식(Ⅰ)의 단계 B에 기재된 아미드화 반응 및 폐환 반응을 설명하는 것이다.

1) 2-[1-2-벤질옥시페녹시)-2-페닐]에틸이미다졸린((Ⅰ) B:1)

에틸 2-(2-벤질옥시페녹시)-3-페닐프로피오네이트 18.1g(0.049 M) 용액에 건조 톨루엔 350 ㎖, 에틸렌디아민 4.65 g(0.077 M)을 가하고 이어서 톨루엔 중의 2M 트리메틸알루미늄 43 ㎖를 가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 4 시간 동안 가열 환류하고 빙조에서 냉각시켰다. 물(25 ㎖)을 가한 후 이어서 메탄올 50 ㎖를 가하고 그 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하여 용매를 감압하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 재결정하여 최종 생성물 10.8g을 얻었다.

융점 132-134°.

C₂₄H₂₄N₂O₂에 대한 원소 분석,

이론치 : C = 77.39; H = 6.50; N = 7.52

실측치 : C =77.24; H = 6.68; N = 7.67.

도식 (Ⅱ) : 단계 A의 실시예

본 실시예의 목적은 반응 도식(Ⅱ)의 단계 A에 서술한 치환 반응을 설명하는 것이다.

1) 디에틸 2-벤질옥시페녹시말로네이트((Ⅱ) A:1)

2-벤질옥시페논 20.0g(0.1 M), 디에틸 클로로말로네이트 21.3g(0.11 M), 탄산 칼륨 15g 및 아세톤 200 ㎖의 혼합물을 16시간 동안 가열 환류한 후, 냉각시키고 여과하였다. 용매를 제거하고, 에테르 중의 잔류물을 물로 세척하고 유기층을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 172-180 ℃/0.4 mm에서 증류하여 생성물 34.3g을 얻었다.

C₂₀H₂₂O₆에 대한 원소 분석,

이론치 : C = 67.02; H = 6.19

실측치 : C = 66.58; H = 6.46.

유사하게 다음 화합물을 제조하였다 :

디에틸 2-(2-페닐에톡시)페녹시말로네이트

비점 162-167° /0.2 mm

C₂₁H₂₄O₆에 대한 원소 분석,

이론치 : C = 67.73; H = 6.50

실측치 : C = 67.50; H = 6.24

합성 도식 (Ⅱ) : 단계 B의 실시예

본 실시예는 반응 도식 (Ⅱ)의 단계 B의 치환 반응을 설명한다.

1) 디에틸 벤질-(2-벤질옥시페녹시)말로네이트

디메틸포름아미드 100 ㎖ 중의 수산화나트륨의 빙냉 현탁액(유상물과의 60 % 혼합물 2.2g)에 디메틸포름아미드 25 ㎖ 중의 디에틸 2-(2-벤질옥시)페녹시말로네이트 17.9g(0.05 M)의 용액을 적가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후에, 디메틸포름아미드 10 ㎖ 중의 염화 벤질 7.0g(0.055 M)의 용액을 한번에 가하고 그 혼합물을 2시간 동안 55 내지 60 ℃의 오일조에서 가열하였다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키고 과량의 수소화나트륨을 아세트산을 사용하여 분해하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 사염화탄소를 사용하여 추출하였다. 사염화탄소를 제거하고 잔류물을 아세토니트릴 및 펜탄의 혼합물과 함께 진탕하였다. 아세토니트릴 층을 농축시키고 190 내지 210°/0.2 mm에서 중류시켜 조 에스테르를 얻었다. 재증류하여 저비점의 물질을 제거하여 에스테르 11.7g을 얻었다.

C₂₇H₂₈O₆에 대한 원소 분석,

이론치 : C = 72.30; H = 6.29

실측치 : C = 72.01; H = 6.33.

유사하게 다음의 화합물을 제조하였다:

디에틸 벤질[2-(2-페닐에톡시)페녹시]말로네이트

비점 205-210°/0.2 mm

C₂₈H₃₀O₆에 대한 원소 분석,

이론치 : C = 72.71; H = 6.54

실측치 : C = 72.76; H = 6.41.

디에틸 2-벤질옥시페녹시-4-페닐프로필말로네이트

비점 195-200°/0.2 mm

C₂₉H₃₂O₆에 대한 원소 분석,

이론치 : C = 73.09; H = 6.77

실측치 : C = 73.16; H = 6.77.

또한 다음의 화합물을 제조할 수 있다 :

디에틸 2-벤질옥시페녹시-2-(4-메톡시페닐)-에틸말로네이트

디에틸 2-벤짙옥시-4-클로로페녹시-4-메톡시벤질말로네이트

디에틸 2-(4-클로로벤질옥시)페녹시-3-페닐프로필말로네이트

합성 도식 (Ⅱ) : 단계 C의 실시예

본 실시예는 반응 도식 (Ⅱ)에서의 단계 C의 탈카르브에톡실화 반응을 설명한다.

1) 에틸 2-(2-벤질옥시)페녹시)-3-페닐프로피오네이트

디에틸 벤질-(2-벤질옥시페녹시)말로네이트 34.0g, 물 2.78g, 염화 나트륨 4.45g 및 디메틸술폭사이드 240 ㎖의 혼합물을 질소 분위기하에서 1.5시간 동안 가열 환류한 후, 냉각시키고 물로 희석시켰다. 생성물을 사염화탄소로 추출시키고, 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시켜 용매를 제거하였다. 잔류 유상물을 증류하여 생성물 (비점 162-170°/0.3 mm) 14.8g을 얻었다.

C₂₄H₂₄O₃에 대한 원소 분석,

이론치 : C = 76.57; H = 6.43

실측치 : C =75.81; H = 6.41.

또한 다음의 화합물을 제조하였다 :

에틸 2-(2-[2페닐에톡시]페녹시)-3-페닐프로피오네이트

비점 186-195°/0.3 mm

C₂₅H₂₆O₄에 대한 원소 분석,

이론치 : C = 76.90; H = 6.71

실측치 : C = 77.00; H = 6.61.

에틸 2-(2-벤질옥시페녹시)-5-페닐발레레이트

비점 186-90°/0.3 mm

C₂₆H₂₈O₄에 대한 원소 분석,

이론치 : C = 77.20; H = 6.98

실측치 : C = 77.11; H = 6.99.

또한 다음의 화합물을 제조할 수 있다 :

에틸 2-[2-(4-클로로벤질옥시)페녹시]-4-(3-메톡시페닐)부티레이트

에틸 2-[2-(1-페닐에톡시)페녹시]-3-(3,4-디클로로페닐)프로피오네이트

에틸 2-[2-(2-벤질옥시-4-클로로)페녹시)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트

합성 도식 (Ⅲ)의 실시예

본 실시예의 목적은 도식 (Ⅲ)의 단계 A 및 B에 기재된 반응을 설명하는 것이다.

합성 도식 (Ⅲ) : 단계 A의 실시예

1) 2-[1-(2-히드록시페녹시)-2-페닐]에틸이미다졸린 염산염((Ⅲ) A:1)

아세트산 10 ㎖를 함유하는 에탄올 200 ㎖중의 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-페닐]에틸이미다졸린 8.3g의 용액을 파르(parr) 수소 첨가 장치상에서 8시간 동안 진탕하였다. 진한 염산(2 ㎖)을 촉매 여과 후에 가하였다. 용매를 증발시키고 남은 유상물을 아세톤 중에 용해시켰다. 정치하여 두었을 때 곧 침전이 일어나서 염 5.85g이 얻어졌다. 메탄올/아세토니트릴을 사용하여 재결정하여 융점 178 내지 179° 의 순수한 염을 얻었다.

C₁₇H₁₈N₂O₂에 대한 원소 분석,

이론치 : C = 64.04; H = 6.01; N = 8.79

실측치 : C = 64.05; H = 6.30; N = 8.72

합성 도식 (Ⅲ) : 단계 B의 실시예

1) 2-[1-(2-(4-클로로벤질옥시)페녹시)-2-페닐]에틸이미다졸린((Ⅲ) B:1)

2-[1-(2-히드록시페녹시)-2-페닐]에틸이미다졸린(1.3g, 0.004 M)의 염산염을 나트륨 메톡사이드 2 당량을 함유하는 메탄올 50 ㎖에 가하였다. 몇분 동안 교반한 후에, 염화 4-클로로벤질(1.1 당량)을 가하고 혼합물을 2.5시간 동안 가열 환류하였다. 여과한 후 용매를 제거하고 실리카 상에서 헥산-에틸 아세테이트-디에틸아민을 용출제로 하여 크로마토그래피시켜 생성물(0.7g)을 단리시켰다. 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 재결정하여 융점 133 내지 136°인 생성물 0.5g을 얻었다.

C₂₄H₂₃ClN₂O₂에 대한 원소 분석,

이론치 : C = 70.84; H = 5.70; N = 6.88

실측치 : C = 70.68; H = 5.80; N = 6.85.

합성 도식 (Ⅳ) : 단계 A의 실시예

(1-[2-(4-아미노벤질옥시)페녹시]-2-페닐)에틸-이미다졸린( (Ⅳ):A)

(1-[2-(4-니트로벤질옥시)페녹시]-2-페닐)에틸-이미다졸린은 과량의 염화제1 주석과 함께 에탄올 중에 용해시켜 대응하는 (1-[2-(4-아미노벤질옥시)페녹시]-2-페닐)에틸이미다졸린으로 환원시킬 수 있다. 혼합물을 50 내지 60 ℃로 가열하고이어서 수소화 붙소 나트륨을 나누어서 첨가하고 반응을 더 진행시켰다. 반응이 끝난 후 최종 화합물을 통상의 기술을 사용하여 단리시켰다.

합성 도식 (Ⅳ) : 단계 B의 실시예

(1-[2-(4-아세틸아미노벤질옥시)페녹시]-2-페닐)에틸이미다졸린((Ⅳ):B)

(1-[2-(4-아미노벤질옥시)페녹시]-2-페닐)에틸-이미다졸린은 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 시아노붕소 나트륨의 존재하에서 1당량 이상의 아세틸알데히드의 메탄올 용액에 용해시켜서 알킬화할 수 있다. 알데히드 1당량이 사용되는 경우에 주 생성물은 모노알킬화 아민(-NH-R)이고 알데히드 2당량 이상이 사용되면 디알킬화 아민(-N(CH₂R)₂)이 주 생성물이고 이는 통상의 기술로 단리된다. 유사하게, 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로피온알데히드 등과 같은 알데히드가 치환되는 R기를 가변시키기 위해서 선택된다.

수용체 친화도의 시험예

본 시험예의 목적은 수용체 친화도를 결정할 수 있는 방법을 설명하고 예시하기 위한 것이다.

5HT_1C수용체에 대한 친화도

부분 아고니스트 2-[¹²⁵I]요오도리제르그산 디에틸아미드를 사용하여 형질감염된 섬유아세포막상에서의 5-HT_1C수용체에 대한 친화도. [Elliott, M.J., Kent, J,Neurochem, 53:191-196, 1989: Peroutka, S.J., Snyder, S,H., Molec. Pharmacol. 16:687-699, 1979; Kadan, J.M., Krohn, A.M., Evans, M.J., Ualtz,R.L., Hartig, P.R., J.Neurochrm. 43:601-606, 1984] 화합물의 효능을 결정하는데에 사용되는 시험은 그의 주창자에 의해 "Po"라고 지정된 클론화 쥐의 5-HT_1C수용체를 함유하는 NIH 3T3 세포 라인에 대하여 [¹²⁵I]LSD 결합과 경쟁하는 능력을 시험하는 것이다. [Julius, D., Livelli, T.J., Jessell, T.M. 및 Axel, R., Science 244: 1057-1062, 1989]

융합성 Po 세포 단일층을 베르센(Versene) 중에서 해리시키고 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리시켰다. 생성된 펠릿(pellet)을 다운스 글래스(Dounce glass)균질기를 10회 사용하여 0.32 M 슈크로오즈 10배 부피중에서 균질화하였다. 현탁액을 44,000 ×g에서 15분동안 원심분리하고, 펠릿을 폴리트론(Polytron)을 사용하여 pH 7.4의 10 mM Hepes-KOH 5배 부피에 현탁시켰다. 이어서 막을 -80℃에서 저장하였다.

pH 7.6의 50 mM 트리스-HCl 최종 부피 0.1 ㎖의 세개의 분석관에 각각 5 nM[¹²⁵I]LSD 20 ㎕, 시험 화합물 20 ㎕(비특이성 결합에 대한 메술러진 10^-9M 내지 10^-5M 또는 10 μM), 막 현탁액 40 ㎕(1 내지 5 ㎍ 단백질/분석관)를 넣었다. 배양을 37 ℃에서 60분 동안 수행하고 빙냉의 분석 완충액 2 ㎖를 가하여 완료하고 GF/B 유리 섬유 여과기를 통하여 여과하였다(0.1% 폴리에틸렌이민 중에 예비 침지). 여과물을 냉완충액 5 ㎖로 2회 세척하고 폴리스티렌관으로 옮겨 방사능을 측정하였다. 단백질 농도를 브래드포드(Bradford) 염료 결합법을 사용하여 측정하였다.

시험 화합물에 의한 15%이상의 [¹²⁵I]LSD결합의 억제도는 5HT_1C수용체 부위에 대한 친화도를 의미하는 것이다. 리간드 결합을 50% 억제하는 화합물의 몰농도는 IC₅₀이다. IC₅₀의 값은 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff)의 방법에 의하여 Ki 값으로 전환시킨다. [Cheng, Y.-C. 및 Prusoff, U.H., Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973]. 이 분석법을 사용하여 시험된 화합물은 하기 표에 기재된 바와 같은 친화도를 가지는 것으로 나타났다.

5HT₂수용체에 친화도를 가지는 화합물

α2-아드레날린 수용체에 대한 친화도

뇌의 [³H] 라월신(Rauwolscine) 결합 위치(α2-아드레날린 수용체)에 대한 친화도는 동물 뇌막으로 제조한 α2-아드레날린 수용체에 대한 리간드 [3H] 라월신(RAUW)과 경쟁하는 시험 화합물의 효능으로 결정할 수 있다.

찰스 리버(Charles River)의 어린 숙성 쥐의 수컷을 머리를 잘라 절명시키고뇌를 즉각 제거하였다. 수용체는 쥐의 대뇌 피질로부터 제조하였다. [Cheung Y, Barnett DB 및 Nahorski SR,.Eur.J.Pharmacol. 84;79-85, 1982] 이 조직을 폴리트론을 사용하여 pH 7.5의 빙냉된 5 mM 트리스 HCl, 5 mM EDTA 20배 부피로 균질화시킨다(10초간 7회 셋팅). 균등질을 4 ℃에서 10분 동안 15,000 rpm으로 원심분리 하였다. 생성된 펠릿을 다운스 균질기를 사용하여 같은 완충액 20배 부피중에 재현탁시키고 상기한 바와 같이 원심 분리하였다. 펠릿을 빙냉된 분석 완충액(50 mM 트리스-HCl, 0.5 mM EDTA, 0.1% 아스코르브산, pH 7.5)중에 재현탁시키고 상기한 바와 같이 원심분리 하였다. 펠릿을 조직의 원상 습윤 중량 1그램에 대한 분석 완충액 15 ㎖중에서 마지막으로 재현탁시켰다.

세개의 배양관에 분석 완충액(50 mM 트리스-HCl, 0.5 mM EDTA, 0.1% 아스코르브산, pH 7.5)1 ㎖의 최종 부피로 각각 [³H]-RAUW 100 ㎕, 분석물 1.0 nM, 분석 완충액으로 희석시킨 10^-10M내지 10^-5M 범위의 다양한 농도의 시험 화합물 100 ㎕, 막 현탁액(습윤 중량 13 mg) 0.2 ㎖를 넣었다. 배양을 25℃에서 60분 동안 수행하였다. 각각의 관을 진공을 사용한 GF/B 유리 섬유 여과기를 통하여 여과하여 1.0초내에 완료하였다. 여과물을 빙냉 분석 완충액 5 ㎖로 2회 세척하였다. 여과물상의 막을 신틸레이션 바이알로 이전하고 5% 프로토졸(Protosol)의 옴니플루오(Omnifluor) 8 ㎖를 가하였다. 여과물을 액체 신틸레이션 분광계로 측정하였다.

[³H]-RAUW의 특이 결합은 10 μM 요힘빈의 존재하의 블랭크 상을 초과하는양으로서 측정된다. 전체 막-결합 방사능은 시험관에 가해진 것의 약 3%이다. 이들 조건은 전 결합력을 10% 방사능 이하로 한정하기 때문에, 유리된 리간드의 농도는 결합 분석 동안에 감지할 수 있을 만큼 변화하지는 않는다. 막에 대한 특이 결합은 전체 결합의 약 70%이다. 막 현탁액의 단백질 함량은 로오리(Lowry)등의 방법으로 결정한다. [Lowry DH, Rosebrough NJ, Farr AL 및 Randall RJ., J. Biol. Chem. 193:265-275, 1951].

시험 화합물에 의한 15% 이상의 [³H]RAUW 결합의 억제도는 α2-아드레날린 부위에 대한 친화도를 의미하는 것이다. 리간드 결합을 50% 억제하는 화합물의 몰농도는 IC₅₀이다. 1 내지 10 nM의 범위의 값이 높은 효능의 화합물을 나타내는 것이다.

5-HT₂수용체에 대한 친화도

형질 감염된 섬유아세포막상에 대한 5-HT₂수용체에 대한 친화도(부분 아고니스트 [¹²⁵I]리제르그산 디에틸아미드; Elliott, M.J., Kent, A.,J, Neurochem. 53:191-196, 1989: Peroutka, S.J., Snyder, S,H., Molec. Pharmacol. 16:687-699, 1979: Kadan, J.M., Krohn, A.M., Evans, M.J., Ualtz, R.L., Hartig, P. R.; J.Neurochem. 43:601-606, 1984)는 그의 주창자에 의해 "GF-6"으로 지정된 클론화 쥐위 5-HT₂수용체를 함유하는 NIH 3T3 세포 라인에 대하여 [¹²⁵I]LSD결합과 경쟁하는 시험 화합물의 효능을 결정하는 데에 사용된다. [Julius, D., Huang, K,N.,Livelli, T.J., Axel, R., 및 Jessell, T,M., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:928-932, 1990]

융합성 GF6 세포 단일층을 베르센(Versene) 증에 해리시키고 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리시켰다. 생성된 펠릿을 다운스 글래스 균질기를 10회 사용하여 0.32 M 슈크로오즈 10배 부피중에서 군질화하였다. 현탁액을 44,00 ×g에서 15분 동안 원심분리하고, 펠릿을 폴리트론을 사용하여 pH 7.4의 10 mM Hepes-KOH 5배 부피중에 현탁시킨다. 이어서 막을 -80℃에서 저장하였다.

pH 7.6의 50 mM 트리스-HCl 최종 부피 0.1 ㎖의 세개의 분석관에 각각 5 nM [¹²⁵I]LSB 20 ㎕, 시험 화합물 20 ㎕(비특이성 결합에 대한 케탄세린 10^-9M 내지 10^-5M또는 10 μM). 막 현탁액 40 ㎕(1 내지 5 ㎍ 단백질/분석관)를 넣었다. 배양을 37 ℃에서 60분 동안 수행하고 빙냉 분석 완충액 2 ㎖를 가하여 완료하고 GF/B 유리 섬유 여과기를 통하여 여과하였다(0.1% 폴리에틸렌이민 중에 예비 침지). 여과물을 냉완충액 5 ㎖로 2회 세척하고 폴리스티렌관으로 이전하여 방사능을 측정하였다. 단백질 농도를 브래드포드 염료 결합법을 사용하여 측정하였다.

시험 화합물에 의한 [¹²⁵I]LSD 결합의 억제도는 5HT₂수용체 부위에 대한 친화도를 의미하는 것이다. 리간드 결합을 50% 억제하는 화합물의 몰 농도는 IC₅₀이다. IC₅₀의 값은 쳉 및 프루소프의 방법에 의하여 Ki 값으로 전환시킨다. [Cheng, Y.-C. 및 Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099 내지 3108, 1973]. 이 분석법을사용하여 시험된 화합물은 하기 표에 기재된 바와 같은 친화도를 가지는 것으로 나타났다.

5HT₂수용체에 친화도를 가지는 화합물

뇌 슬라이스 또는 배양된 세포에서의 세로토닌(5HT) 자극된 포스포이노시티드 대사회전의 길항 작용

뇌의 슬라이스 또는 배양된 세포(GF6, Po)에서의 세로토닌 (5HT) 자극된 포스포이노시티드 대사회전의 길항 작용은 뇌의 슬라이스 또는 배양된 세포에서의 세로토닌 자극된 포스파티딜이노소티드 대사회전에 길항 작용을 하는 시험 화합물의 효능을 결정하는데 사용된다. (Berridge, M.J.등의 Biochem.J. 206;587-595, 1982: Kendall, D,A. 및 Hill, in Methods in Neurotransmitter Receptor Analysis, ed. H.I.Yamamura, S.J.Enna, M,J.Kujar, Raven Press 1990, 69-87: Sanders-Bush 등의 Annals New York Acad. Sciences 224: 236, 1990.

통상적으로는 3H-미오-이노시톨(특이 활성 80Ci/mM)은 크렙스/NaHCO₃(60 uCi/조직 100 mg, 2시간)중의 뇌의 슬라이스 또는 적절한 조직 배양 매질중에서 배양된 세포(3 uCi/웰, 1일 또는 2일)로 예비 배양된다. 이어서 시료를 크렙스/NaHCO₃중의 5 mM의 비표지화 이노시톨 400 ㎕로 3회 세척하고 크렙스/ NaHCO₃400 ㎕를 각각 세개의 시료 분석관 또는 웰에 가하고 세로토닌 아고니스트를 가하기 전에 시험 화합물로 10분 동안 예비 배양시켰다. 최종 부피가 500 ㎕이도록 아고니스트로 적절한 시간 동안 배양시킨 후에, 슬라이스에 대하여 4배 부피의 클로로포름/메탄올 (1/2, v/v)을 또는 배양 세포에 대하여 1배 부피의 10% 과염소산을 가하여 반응을 정지시킨다. 이어서, 포스파티딜이노소티드 대사 산물(IP_1,2,3)을 추출하고 바이오-래드(Bio-Rad) AG-1-X8 수지를 사용하여 이온 교환 크로마토그래피로 정량 분석한다(100-200 메쉬, 포르메이트형, Berridge, M.J.등, Biochem. J. 206:587-595, 1982; D.A, 및 Hill, in Method in Neurotransmitter Receptor Analysis, ed. H.I,Yamamura, S.J.Enna, M,J,Kujar, Raven Press 1990, 69-87). 관련 대사산물을 1 M 암모늄 포르메이트/0.1%포름산 10 ㎖를 용출제로 컬럼으로부터 용출시키고 1 ㎖는 액체 신틸레이션 분광계로 측정한다.

시험 화합물에 의한 5HT자극 PI 대사회전의 억제도는 화합물이 길항제적 특성을 가지는 것을 나타내는 것이다. 최대 5HT 수용에 대해 5% 억제를 일으키는 화합물의 몰 농도는 IC₅₀이다. 1 내지 10 nM의 범위의 IC₅₀의 값이 높은 효능의 화합물을 나타내는 것이다.

Claims

하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물.

상기 식에서,

R₁은 수소, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, -NO₂및 -NR₅R₆(여기에서, R₅및 R₆는 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬 중에서 선택됨) 중에서 선택된 치환체를 나타내고:

R₂는 수소, 할로겐, C_1-4알킬 C_1-4알콕시 및 -NR₅R₆중에서 선택된 치환체를 나타내며:

R₃는 수소, 할로겐, C_1-4알킬 및 C_1-4알콕시 중에서 선택된 치환체를 나타내고:

R₄는 수소 및 할로겐 중에서 선택된 치환체를 나타내며:

p는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고:

x는 0 내지 2의 정수를 나타내며:

y는 0 내지 2의 정수를 나타내고:

단, R₁또는 R₂중 적어도 어느 하나는 -NO₂또는 -NR₅R₆로 선택된다.
제1항의 화합물의 제약상 허용되는 부가염
제1항에 있어서, p가 1 내지 3인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 아미노인 화합물.
제1항에 있어서, R₁이 니트로인 화합물.
제1항에 있어서, R₂가 아미노인 화합물.
제1항에 있어서, R₂가 니트로인 화합물.
제4항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R₃가 수소인 화합물.
제4항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R₄가 수소인 화합물.
제1항에 있어서, 2-(1-[2-(4-아미노벤질옥시)페녹시]-2-페닐)에틸이미다졸린의 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 2-(1-[2-(4-니트로벤질옥시)페녹시]-2-페닐)에틸이미다졸린의 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 2-(1-[2-(4-아미노벤질옥시)페녹시]-2-페닐 )프로필이미다졸린의 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 2-(1-[2-(4-니트로벤질옥시)페녹시]-2-페닐 )프로필이미다졸린의 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 2-(1-[2-(4-아미노벤질옥시)페녹시]-2-페닐)부틸이미다졸린의 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 2-(1-[2-(4-니트로벤질옥시)페녹시]-2-페닐)부틸이미다졸린의 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-(4-니트로페닐)]에틸이미다졸린의 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-(4-아미노페닐)]에틸이미다졸린의 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-(4-니트로페닐)]프로필이미다졸린의 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-(4-아미노페닐)]프로필이미다졸린의 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-(4-니트로페닐)]부틸이미다졸린의 구조를 갖는 화합물.
제1항에 있어서, 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-(4-아미노페닐)]부틸이미다졸린의 구조를 갖는 화합물.
하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 부가염.

상기 식에서,

R₁은 수소 할로겐, C_1-4알킬 및 C_1-4알콕시 중에서 선택된 치환체를 나타내고;

R₂는 수소, 할로겐, C_1-4알킬 및 C_1-4알콕시 중에서 선택된 치환체를 나타내며;

R₃는 수소, 할로겐, C_1-4알킬 및 C_1-4알콕시 중에서 선택된 치환체를 나타내고;

R₄는 수소 및 할로겐 중에서 선택된 치환체를 나타내며;

p는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;

x는 0 내지 2의 정수를 나타내며;

y는 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
제22항에 있어서, p가 1인 화합물.
제22항에 있어서, p가 3인 화합물.
제22항에 있어서, R₁이 수소인 화합물.
제22항에 있어서, R₁이 메톡시인 화합물.
제22항에 있어서, R₂가 수소인 화합물.
제22항에 있어서, R₃가 수소인 화합물.
제22항에 있어서, R₄가 수소인 화합물.
제22항에 있어서, 2-[1-(2-페닐에톡시페녹시)-2-페닐]에틸이미다졸린의 구조를 갖는 화합물.
제22항에 있어서, 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-4-페닐]부틸이미다졸린의 구조를갖는 화합물.
제22항에 있어서, 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-(4-메톡시페닐)]에틸인미다졸린의 구조를 갖는 화합물.
제22항에 있어서, 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-페닐]에틸이미다졸린의 구조를 갖는 화합물.
제22항에 있어서, 2-[1-(2-벤질옥시페녹시)-2-(디메톡시페닐)]에틸이미다졸린의 구조를 갖는 화합물.
하기 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 유기-금속화제의 존재 하에 적합한 유기 용매중에서 하기 일반식 (Ⅴ)의 에틸렌디아민과 반응시킨 다음, 이어서 반응 혼합물로부터 하기 일반식 (Ⅰ)의 생성물을 단리하는 단계로 이루어진 하기 일반식 (Ⅰ)의화합물의 제조 방법.

상기 식에서,

R₁수소, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 -NO₂중에서 선택된 치환체를 나타내고;

R₂는 수소, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 -NO₂중에서 선택된 치환체를 나타내며;

R₃는 수소, 할로겐, C_1-4알킬 및 C_1-4알콕시 중에서 선택된 치환체를 나타내고;

R₄는 수소 및 할로겐 중에서 선택된 치환체를 나타내며;

p는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;

x는 0 내지 2의 정수를 나타내며;

y는 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
하기 일반식 (Ⅸ)의 화합물을 나트륨 메톡사이드의 존재 하에 적합한 유기 용매 중에서 하기 일반식 (X)의 화합물과 반응시킨 다음, 이어서 반응 혼합물로부터 하기 일반식 (Ⅰ)의 생성물을 단리하는 단계로 이루어진 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.

상기 식에서

R₁은 수소, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 -NO₂중에서 선택된 치환체를 나타내고;

R₂는 수소, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 -NO₂중에서 선택된 치환체를 나타내며;

R₃는 수소, 할로겐, C_1-4알킬 및 C_1-4알콕시 중에서 선택된 치환체를 나타내고;

R₄는 수소 및 할로겐 중에서 선택된 치환체를 나타내며;

p는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;

x는 0 내지 2의 정수를 나타내며;

y는 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
하기에서 정의하는 R₁또는 R₂가 니트로인 일반식 (Ⅹ)의 화합물을 적합한 유기 용매 중에서 적합한 환원제로 환원시킨 다음, 이어시 반응 혼합물로부터 R₁또는 R₂가 수소인 일반식 (Ⅰ)의 생성물을 단리하는 단계로 이루어진 하기 일반식 (Ⅰ)의화합물의 제조 방법.

상기 식에서,

R₁은 수소, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 -NR₅R₆(여기에서 R₅및 R₆는 수소임) 중에서 선택된 치환체를 나타내고;

R₂는 수소, 할로겐, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 -NR₅R₆중에서 선택된 치환체를 나타내며;

R₃는 수소, 할로겐, C_1-4알킬 및 C_1-4알콕시 중에서 선택된 치환체를 나타내고;

R₄는 수소 및 할로겐 중에서 선택된 치환체를 나타내며;

p는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고;

x는 0 내지 2의 정수를 나타내며;

y는 0 내지 2의 정수를 나타내고;

단, R₁또는 R₂중 적어도 어느 하나는 NH₂로 선택되고, 일반식 (X)에서 R₁또는 R₂는 -NO₂이다.
제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 우울증 치료용 제약 조성물.
제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 불안감 치료용 제약 조성물.
제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 편두통 치료용 제약 조성물.
제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 고혈압 치료용 제약 조성물.
제22항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 우울증 치료용 제약 조성물.
제22항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 불안감 치료용 제약 조성물.
제22항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 편두통 치료용 제약 조성물.
제22항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 고혈압 치료용 제약 조성물.