JPH07504167A - アリールアルコキシフェノキシイミダゾリン化合物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 アリールアルコキシフェノキシイミダゾリン化合物類本発明は治療的性質を有す るアリールアルコキシフェノキシイミダゾリン化合物類の新しい群に間する。そ の中で本発明の別の面は、押動症、不安、高血圧及び片頭痛の処置の為のこれら の化合物の使用方法に関する０本発明の更に別の面は、これらのアリールアルコ キシフェノキシイミダゾリン化合ｅｌＪ類を含有する製剤組成物ζこ間する。

本発明に従い、以下の式（式１）により記載出来るアリールアルコキシフェノキ シイミダゾリン化合物の新規な化合物群が発見された。

Ｒ１は水素、ハロゲン、ｃ、−４アルキル、Ｃ０〜Ｃ４アフレコキシ、−Ｎ０２ 、及び−ＮＲ５Ｒｅから選択され装置１９基を表わし、 Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４７にコキシ、−Ｎｏ２、及 び−ＮＲ５Ｒ６ｂ）ら選択される置換基を表わし、 Ｒ３は水素、ハロゲン、ｃ、−４アルキル、及びｃ、−４アルコキシから選択さ れる置換基を表わし、Ｒ４は水素及びハロゲンから選ばれる置換基を表わし、Ｒ ５とＲ６は独立に水素及びｃｌ−４アルキルから選択され、 ｐは０．１．２．３又は４の整数を表わし、Ｘは０〜２の整数を表わし、 ｙはＯ〜２の整数を表わし、 ２は０〜４の整数を表わすが、 但し、少なくもＲ１又はＲ２は−Ｎ○２、−　Ｎ　ＲｓＲｅとして選択されるこ とを条件とする。

更に本発明の化合物はその製剤組成物又は製薬上受入れられる付加塩としても表 わされる。請求された化合物のより好ましい群を形成する、−又はそれ以上の好 ましい群が絹み合わされて存在することが理解される。

ル１限されるものではないが、請求された化合物の好ましい訂は次のようになる ものである。

Ｒ７は水素、ｃ　、　−ｃ　４アルコキシ、−Ｎｏ。、又は−ＮＲ５Ｒ、を表わ し、 Ｒ２ハ水素、−Ｎｏ２、又は−ＮＲ５Ｒ６を表わし、Ｒ３は水素を表わし、 Ｒ４は水素を表わし、 Ｒ５とＲ６は独立に水素及びＣ１−４アルキルから選択され、 ｐは】、２、又は３の整数を表わし、 Ｘは０〜２の整数を表わし、 ｙはθ〜２の整数を表わし、 ２は０〜４の整数を表わすが、 但し、少なくもＲ１又はＲ２は−ＮＯ２、−ＮＲＩｓＲ，として選択されること を条件とし、また本発明の化合物は製薬上受入れられるそれらの付加塩を表わし 得る。更に好ましい化合物のより好ましいサブ群を一緒に組み合わされて形成す る、−又はそれ以上の任意の特に好ましい群が存在することが理解される。

本出願で使用される ａ）　ｒハロゲン」と言う用語は、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子をさす。

ｂ）「低級アルキル基及びＣ１−４フルキル」と言う用語は、１〜４個の炭素原 子を含有している分枝鎖又は直鎖アルキル基を指し、例えばメチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等である。

ｃ）「低級アルコキシ基及びＣ１−４アルコキシ」と言う用語は、１〜４個の炭 素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を指し、例えばメトキシ、エトキ シ、ｎ−ブロボキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキン等を含む。

ｄ）　ｒ製薬上受は入れられる付加塩」と言う用語は、塩基付加塩又は酸付加塩 のいずれかを指す。

ｅ）　−Ｎ　Ｒ５Ｒ６と言う用語は、Ｒ５又はＲ６が独立に水素又はＣ１〜Ｃ４ アルキル基で有り得るいずれかの置換基アミノ基をさす。

「製薬上受は入れられる酸付加塩」という表現は、式Ｉて表わされる塩基化合物 又はその中間体の任意の無毒の有機又は無機酸付加塩に適用されることが意図さ れる。

適当な塩を形成する無機酸の例には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸及び 酸金属塩、例えばオルト燐酸−水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる 。適当な塩を形成する有機酸の例には、モハジ、及びトリカルボン酸が含まれる 。そのような酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン 酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ ルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸 、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエン スルホン酸、及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸や２−ヒドロキシエタン スルポン酸等である。これらの塩は水和形又は実質的に無水形で存在できる。一 般にこれらの化合物の酸付加塩は水及び種々の親水性の有機溶媒中に可溶であり 、遊離塩基形と比較してより高い融点を示す。

「製薬上受は入れられる塩基性付加塩類」という表現は、式Ｉで表わされる化合 物類又はそのあらゆる中間体類の、任意の無毒性の有機又は無機塩基付加塩類に 適用することを意図している。適当な塩類を形成する塩基の例は、アルカリ金属 水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムを包含する。

式■の化合物のすべては、少なくとも１つの不斉中心を含有し、従ってエナンチ オマーとして存在する。従って式Ｉて表わされる化合物について述べるときには 常に、特定の光学異性体、又はエナンチオマー混合物を包含することを意味する 。特定のエナンチオマーは、キラル固定相上のクロマトグラフィ、又はキラル塩 形成及びその後の選択結晶化による分離を用いる分割などの、この分野で知られ た技術で分離回収できる。

式■の化合物は、置換されることもあり得る３つのフェニル環を示す。これらの 環はそれらのそれぞれのＲ基に対する定義によって示されるように、置換される ことも出来る。

Ｒ４が水素原子以外である時は、示されるフェニル環上に３個までの一価の置換 基が存在できる。これらの置換基は同しもの、又は異なるものであり得、オルソ 、メタ、またはパライの任意の位置に位置できる。

Ｒ１またはＲ２が式−ＮＲ６Ｒｃｉにより表わされるアミノであると選択される 場合には、Ｒ５とＲ８は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される 。好ましい群はＲ５とＲ６が両方とも水素または両方がＣ１〜Ｃ４アルキル基で あることを選択するであろう。

Ｒ３が水素原子以外であるときは、このフェニル環に結合された４つまでの一価 の置換基が存在できる。これらの置換基は、３．４．５、または６の任意の位置 に位置できる。これらの置換基は同じかまたは異なるもので有り得る。この２価 の置換基が３及び４の位置、４及び５の位置、または５及び６の位置に結合でき るということを除いて、上に描かれたものと同様の二環式環形をこの２価の置換 基は形成するだろう、一つだけの２価の置換基がこのフェニル環に結合できる。

Ｒ４はメチレン炭素原子に結合するａＲ４は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから なる群から選択出来る。

式１により包含される化合物の例示には次のものが含まれる。

ａ）　２−（１４２−（２−フェニルエトキシ）フェノキシフ−２−フェニル） エチルイミダシリン、 ｂ）　２−ＣＩ−（２−ヘンシロキシフェノキシ）−４−フェニルコブチルイミ ダシリン、 ｃ）　２−［１−（２−ベンジロキシフェノキシ）−２−（４−メトキシフェニ ル）エチルイミダシリン、 ｄ）　２−［＋−（２−ヘンシロキシフェノキシ）−２−フェニルコブチルイミ ダシリン、 ｅ）　２−（ｉ［２−（４−クロロヘンシロキシ）フェノキシフ−２−フェニル ）エチルイミダシリン、 ｒ）　２−（１−［４−メトキシベンジロキシ）フェノキシフ−２−フェニル） エチル−イミダシリン、 ｇ）　２−［α−（２−ベンジロキシフェノキシ）コベンジルイミダゾリン、 ｈ）　２−（１−［２−（１−フェニルエトキシ）フェノキシフ−２−フェニル ）エチル−イミダシリン、 ｉ＞　２−（１−［２−（３−フルオロベンジロキシ）フェノキシ］−３−フェ ニル）プロとルーイミダシリン、 ｊ）　２−［１−（２−ベンジロキシ−４−フルオロフェノキシ）−２−（３− メトキシフェニル）エチルイミダシリン、ｋ）　２−［１−（２−ヘンシロキシ −６−メドキシフエノキシ）−３−フェニルコブチルイミダシリン、 １）　２−（［２−（３，４−ジクロロベンジロキシ）フェノキシ］−３−プロ ピルイミダシリン、 更に式Ｉて包含される化合物の例には次のものが含まれる。

ｍ）　２−（１−［２−（４−アミノヘンシロキシ）フェノキシフ−２−フェニ ル）エチルイミダシリン、 ｎ）　２−（ｌ［２−（４−ニトロベンジロキシ）フェノキシフ−２−フェニル ）エチルイミダシリン、 ｎ）　２−（＋−［２−（４−アミノベンジロキシ）フェノキシフ−２−フェニ ル〉プロピルイミダシリン、 ｏ）　２−（１１：２−（４−ニトロベンジロキシ）フェノキシフ−２−フェニ ル）プロピルイミダシリン、 ｐ＞　２−（１−［２−（４−アミノベンジロキシ）フェノキシフ−２−フェニ ル）ブチルイミダシリン、 ｑ）　２−（Ｉ−［２−（４−ニトロヘンシロキシ）フェノキシフ−２−フェニ ル）ブチルイミダシリン、 Ｑ）　２−［１−（２−ベンジロキシフェノキシ）−２−（４−ニトロフェニル ）エチルイミダシリン、 ｒ）　２−［１−（２−ヘンシロキシフェノキシ）−２−（４−アミノフェニル ）エチルイミダシリン、 ｑ）　２４１−（２−ヘンシロキシフェノキシ）−２−（４−二トロフェニル） プロピルイミダシリン、 ｒ）　２−［＋−（２−ヘンシロキシフェノキシ）−２−（４−アミノフェニル ）プロピルイミダシリン、 ｑ）２４１．−（２−ヘンシロキシフェノキシ）−２−（４−ニトロフェニル） ブチルイミダシリン、 ｒ）　２−［１（２−ヘンシロキシフェノキシ）〜２−（４−アミノフェニル） ブチルイミダシリン、 合成方法 式Ｉの化合物類はこの分野で知られた技術を用いて合成出来る。これらの化合物 を合成する一つの方法は反応経路Ｉに開示される。

反応経路Ｉ ＋ ↓　アルキル化 式１の化合物を製造する反応経路の第一段階は式■のブロモエステルと弐■のｆ ｆｉ　＋９フエノールの間のアルキル化反応を実施することである。適当な出発 物質は式Ｈのブロモエステルと式■のフェノールであって、ｐおよびＲ１そして Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは最終生成物で出てくるものと同し定義を有するも のである。Ｒ５位置に存在する特定のＣ１−４アルキルは最終構造に影響を与え ない、なぜならばこの置換基は最終生成物で保持されないからである。

アルキル化反応はこの分野で良く知られた技術を使用して実施できる。およそ等 モル量の式■のブロモエステル及び■のフェノールがアセトン又はアセトリトリ ルの様な有機溶媒中で接触される。反応体は典型的にはに２Ｃ０３などの塩基の 存在下で接触される。この塩基は典型的には過剰で存在する０反応体は次に環流 に加熱され、反応は約ｌＯ〜９６時閉の範囲の期間進行される。

生じる■のオキシエステル中間体は反応媒体から回収され、この分野で良く知ら れた技術を用いて精製できる。

オキシエステル中間体は典型的にはこの分野で知られるように、濃縮によって回 収される。このオキシエステル中間体は次に蒸留又はペンタン又はヘキサンなど の溶媒からこの分野で知られた技術を使用して再結晶化にょフて精製できる。

反応経路１の下の段階Ｂに描かれるように合成の次の段階は式■のオキシエステ ル中間体と式Ｖに記載されるエチレンジアミンの間のアミド化反応を実施するこ とであって、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｐ、Ｘ、Ｙｔｉ上ＣＤ通りである 。このアミド化反応の生成物は次にその場で環化され、それによって１の所望化 合物を造る。アミド化及び環化は、式■のオキシエステル中間体上にイミダプリ ン部分をつける役割をし、それによって所望の■化合物を造る。

反応経路Ｉ 段ＩＢ ＋ Ｈ２Ｎ　ＣＲ２−ＣＨ２Ｎ　Ｈａ　式■アミド化反応はこの分野で良く知られた 技術を使用して実施できる。およそ等モル量のオキシエステル中間体とエチレン ジアミンが有機溶媒、例えばトルエン中で接触される。適当な有機金属化試薬、 例えばＡ　Ｉ（ＣＨ３）３が反応混合物に加えられ、そして反応体は約３〜８時 間の期間加熱還流される。典型的には１〜約１．５当量の有機金属化試薬が用い られる。アミド化反応の生成物はこの還流期間の間にその場で環化され、それに より夏の所望化合物を造る。

式Ｉの生じる化合物は、この分野で良く知られた技術によって、回収及び精製で きる。例えば化合物は反応帯域から濃縮又は抽出のいずれかによって回収できる 。式Ｉの化合物は次にシリカゲルクロマトグラフィなとのこの分野で知られたク ロマトグラフィ技術によって精製できる。別の方法としてこれらはまたへキサン 又はシクロヘキサンなとの溶媒系から再結晶化によって精製することも出来る。

式■のフェノール類及び式■のブロモエステル類を得る又は生しる為の方法は、 この分野で知られている。

別の方法として、式■のオキシ中間体は以下の反応経路■に記載される様に造る ことが出来る。

反応経路１１ ＮａＣ１，ＤＭＳＯ↓　Ｆ％＊”ＶＡ−ンヨシ反応経路■に描かれるように、最 初の段階（段ＰｉＡ）はＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹが上に定義の通りである式 ■によって以前に記載される置換フェノールと、ジエチルクロロマロネートの閏 で置換反応を実施することである。これによってＲ２、Ｒ３、Ｘ及びＹが式■の 通りである式■のフェノキシ誘導体が造られる。

段階Ｂにおいてフェノキシ誘導体は、Ｒ１とｐが式Ｉの通りであり、Ｘがハロゲ ンである式■で示されるハロアルキルフェニル誘導体との置換反応にかけられ、 式■の中間体を造る４式■の中間体は次にデカルボキシル化反応にかけられて、 Ｒ５が記載されるエチル部分である式■のオキシエステルを造る。所望の式■の 化合物は、次にアミド化及び反応経路Ｉの段階Ｂに描かれる環化反応によって造 られる。

反応経路Ｈの段階Ａの置換反応で使用される適正な出発物質は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４、Ｘ及びＹが式■の最終生成物で望まれると同し置換基によって表わされるフ ェール誘導体である。段ＰＩＡの置換反応は、この分野で良く知られた技術を使 用して実施できる。典型的にはおよそ等モル量のフェノール誘導体、及びジエチ ルクロロマロネートが過剰の塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で接触される。

反応体は有機溶媒中、例えばアセトン中で１０〜４８時間の期間還流に加熱され る。所望の式■のフェノキシ誘導体は、この分野で知られるように、濾過及び蒸 留による精製によって回収できる。

段階Ｂの置換反応は、典型的には次の方法で実施される０式■のフェノキシ誘導 体は、１．１当量の水素化ナトリウムと５〜１０℃の範囲の温度で０．５〜１時 間の期間、過剰のジメチルホルモアミド中で接触される。当量のｐが１．２．３ 、又は４に等しい式■のハロアルキルフェニル誘導体が次に反応に加えられ、そ して反応体は５５℃から６０℃の範囲の温度に２〜６時間加熱される。所望の式 ■の中間体はこの分野で知られる抽出及び蒸留によって精製することによって回 収出来る。

段階Ｃのデカルボキシレーションは式１１の中間体をおよそ２当量の水、１当量 のＮａＣｌ、及び過剰のＤＭＳＯと接触させることによって実施される０反応体 は還流に窒素雰囲気下で２〜８時間の期間加熱される。所望の式■のオキシエス テルはこの分野で知られるように抽出及び蒸留による精製によって回収できる。

別の方法として弐■のオキシ中間体は反応経路■中に以下に記載されるように製 造できる。

反応経路１１１ 反応経路■に示される式１ａの化合物は式■の異なる化合物に変換できる。式１ ａの化合物は、Ｒ４が水素、Ｘ及びＹが０、そして他の置換基が所望生成物と同 じ定義のものである式のＩの化合物である（以下式Ｉａと呼ぶ）。

反応経路■は弐Ｔの化合物を生成する為の２段階反応を描いている。反応経路■ 段Ｐ！Ａに記載されるように、式１ａの化合物は水素添加されて、Ｒｏ、Ｒ２、 Ｒ３、ｐ及びｍが最終生成物中に表われるのと同じ定義のものである式■の化合 物を生じる。段階Ａの水素添加は典型的には、Ｉａ化合物をエタノール／酢酸溶 液中に入れることによって実施される。触媒が次に加えられ水素雰囲ス中の圧力 下で水素添加がこの分野で知られるように１〜８時間攪拌しながら実施される。

典型的には触媒はパラジウム誘導体である。水素添加生成物は溶媒を蒸発し、そ してその油を１当量を僅かに越える塩化水素酸を含有しているアセトン又は他の 適当な溶媒中に再溶解することによって回収される。最終生成物は次に式■の最 終生成物又はその塩を回収する為の、沈殿及び又は再結晶化によって回収するこ とができる。

式■の゛化合物またはそれらの塩は次に式■の化合物を反応経路１１１の段階Ｂ に示される式Ｘの化合物と反応させることによって、式Ｉの化合物を造る為に使 用することができる。典型的には式Ｘのハロアルキルフェニル誘導体が加えられ ている２当量のナトリウムメトキシドを含有しているメタノールの溶液中て式■ の塩酸塩を反応させ、数時間還流する。濾過の後、溶媒は除去でき、シリカゲル 上のクロマトグラフィで生成物を単離できる。

最終的な再結晶化又は沈殿が式■の最終生成物を生じる。

Ｒ５またはＲ２の置換基としてニトロ（、−Ｎ　Ｏ２）基を有している式Ｉの化 合物は、ニトロ含有官能基を有している反応経路■及び反応経路■にみられる式 ■、■、および■の前駆体を選択することによって合成される。さらに式Ｘ（反 応経路■〉の前駆体は、ニトロ基をＲ２の位置に入れるために使用することがで きる。

Ｒ２とＲ２がニトロ（−Ｎ　Ｏ２）を含有するものと定義されている式Ｘの化合 物は、弐Ｘ１の対応するアミノ基（−ＮＨ２）を形成する為に還元することがで きる。還元は幾つかの一般的に知られた還元方法を使用することによって達成で きる。すなわちパラジウム−炭素及び水素ガス、塩化第−錫又は塩化鉄に塩化水 素酸などを使用し、所望のアミノ基を生しる（反応経路１νの段階Ａ）。

汗意付加的に弐ＸＩの化合物はざらにＣ１〜Ｃ４アルデヒＦ　（ＲＣＨＯ）と反 応させて、置換基アミノ基をアルキル化することもてき、これは任會付加的に水 素（ヒナトリウムなとて還元してジ置換Ｃ１〜Ｃ４アルギル誘導体を生しること もてきる。モノｆｆｉ　ＩＱアルキル基を有する化合物は当業者に知られるよう にアミノ官能基を選択的に反応させるか又は選択的に保護することのいずれかに よって合成できる。

反応経路１ｖ ↓　４・支ｎＣ，ｌドＦ、８ｆ、Ｆ　ｅ、ＣＩ、＝、／　＝Ｃ具；式■の化合物 は複数の薬理学的な性質を示す３式Ｉの化合物は、それらが５−ＨＴ、。受容体 （レセプター）に結合するという点て有用である。化合物はまた５−ＨＴ２受容 体にに対する親和性を有する点てモしてα−２受容体に対するかなりの親和性を 有し得る点て有用である。

これらの薬理学的な性質のために化合物は押動症、不安、高血圧症、及び片頭痛 の処置に有用である。

５−　ＨＴ　＋。受容体は、七コトニン受容体の一つの類である。これは二人の 独立した研究者によって発見された。

即ちパズオロスら（εｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、、　１０６，５３９− ５４６（１９８４）：　Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ＩＯ２：５３１−５ ３８（１９８４））は、この受容体を（月１］メスレルジンの使用によって豚の 脈絡Ｈ（集綿）中で発見し一方、ヤガルフら（Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、５．３１ ７８−３１８３（１０８５））はこの受容体が［’２５１　］　Ｌ　Ｓ　Ｄでラ ットの脈絡］！（集ｍ）中に存在するのを見出した。ラット及び豚の脈絡Ｍ（集 綿）の両方とも５−ＨＴＩ。受容体の研究の為のモデル系を提供した。組替え技 術も５−　ＨＴ　ｔｃ受容体を有する組替え細胞ラインを生した。

リガント結合検定によって５−　ＨＴ　、ｃ受容体蛋白質の場所を定量すること に加えて、５−　ＨＴ　ＩＣ受容体ｍ　ＲＮＡの位ｉｔ　＋、ｔ　ＲＮ　Ａブコ ット分析によフて同定及び定量ができる。現場のハイブリダイゼイションヒスト ケミストリ−（組織化学〉も５−　ＨＴ　１ｃ受容体を検定する為の細胞の解像 （分割）と感受性を与える別の技術を提供する。

これらの道具を使用することは肢系中の５−　ＨＴ　ｔｃ受容体の領域分布が気 分や挙動や幻覚誘発に影響しうる一方で 視床下部の５ＨＴ、ｃ受容体は眠り、食欲、体温調節、性的挙動、及び神経内分 泌機能に影響しろるという観測を導き出した。

５−ＨＴ、。受容体は片頭痛の活性化に重要な因子であり得ると報告されている 。ＴＩＰＳ（８月’）　１０，３０７−９（１９８９）。この観測は既知の５− ＨＴ、。受容体アゴニストであるｍ−クロコフェニルビベラジン（ｍ−ＣＣＰ） が片頭痛を挑発する能力があることが観測されたという事実に基づいている。プ リュートンらＣＩ　ｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｔｈｅｒ。

４３．６０５−６０９（＋９８８＞。ホイヤー及び彼の同僚による研究は更にイ ンビトロの放射性リガンド結合及び第二のメツセンジャ一応答を使用することに よって、ｍ　−ＣＰ　Ｐはまた５−ＨＴｔｃ及び５　ＨＴｔｂ受容体アゴニスト としての性質を有することを実証した。５　ＨＴｗｂ場所は誓書類に特異的の擾 であるのてｍ−ＣＣＰはむしろ選択的に人の５　ＨＴ１ｃ受容体で作用するよう である０本発明の化合物は５−　ＨＴ　＋。受容体拮抗剤として作用するので、 これらは５−　ＨＴ　ｔｃ受容体を通して生じる片頭痛、押動症または不安を防 止又は軽減するのに有用であり得る。

５　ＨＴ１ｃ拮抗剤は片頭痛の症状の処置に対し人で効果的な手段で有り得ると 報告されている。メチセルシト及びビゾチフェンの両方が、強力な５　ＨＴ＋ｃ 受容体拮抗剤活性を有することが示されている（非選択的であるが）、ブオザー ド、　Ｊ　、　Ｒ、（＋９８８）ザ　マネジメントオブ　ヘデイク（クリフォー ド　ローズ、１９編）、９７〜１】４頁、さらにメチセルシトとビゾチフエンは 両方とも効果的な片頭痛予防剤として十分に確立されている。

同様にシブ口へブタジンとミアンセリンは片頭痛の処置に於て５　ＨＴ１ｃ受容 体を通じて作用することが示唆されている（ビートフィールド、　Ｒ，（１９８ Ｂ）　Ｈｅａｄａｃｈｅ、スブリンガー；モンロー、Ｐ１．スワデ、Ｃ６及びコ ツペン、　Ａ　、（１９８５）　Ａｃｔａ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ、５ｃａｎｄ、 ７２（補足３２０）、９８−１０３）、本発明の化合物は５−ＨＴ、。拮抗剤で あるからこれらは潜在的に片頭痛の及び片頭痛症状の処置に有用である。

本出願で使用する片頭痛という用語は限定されるものではないが、医学の専門家 が聞達する視覚及びＧｌの撹乱を伴って、又は伴わずに頭痛の繰返しの攻撃によ って特徴１すけられる発作的なｆｆ４気と呼んでいる症状を包含すると解釈され るへきである（メルクマニュアル、第１５版（メルク　シャープ　アント　ドー ム　リサーチ　ラボラトリーズ　、Ｒ，ブリユニ９９編）　＋３５５−１３６６ （＋９８７）、さらに症状の記載には、可能な関連する吐き気、光恐怖症、周体 性搏動、一方的かつ不随意的な嘔吐を含む。

抗片頭痛効果を示すには、化合物を有効量で患者に投与する必要がある。これら の化合物がこの片頭痛予防効果を示す適量範囲は、患者の１病の程度、投与され る特定化合物、投与経路、他の治療剤の同時投与、及び他の根底的な病状の存在 に応じて広い範囲に及んでいる。典型的には、（ヒ合物は約０．Ｉ　Ｂ／ｋｇ／ 日〜約１００　Ｂ／ｋｇ／日の適量範囲で投与されよう。−日に反復投与するの が望ましく、上記の条件によって変わる。しかし、化合物は典型的には一日ζど 〜４＠投与される。

５−　ＨＴ　ｔｃＣ受容体対する化合物の親和性はこの分野で知られた受容体結 合検定手順によって実証できる。５−　ＨＴ　、Ｃ受容体に対する化合物の親和 性はまたバーティングらのＡｎｎ　Ｎ、Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ　６００．１ ４９（１９９０）により、及びカントンら、εｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　１９１ ．９３−９６（１９９０）により開示された受容体結合検定手順によって実証で きる。

５−　ＨＴ　ｔｃＣ受容体対する天然のりガントの結合はホスファチジルイノシ トール及びジアシルグリセロールなどの第２のメツセンジャーの生産を導く。第 ２のメツセンジャーに対する検定の使用は５−　ＨＴ　ＩＣ受容体と結合するア ゴニスチック又はアンタボニスチックな試薬の性質を特徴付けるのに使用できる 。さらにそのような検定は標的細胞の種類の知識と組み合わされると、それらが 治療剤としての役割をなす可能性があることを主張できることとなる。

抗日効果を示すためには、化合物を有効量で患者に投与する必要がある。これら の化合物類がこの抗日効果を示す適量範囲は、患者のうつの程度、投与される特 定化合物、投与経路、他の治療剤の同時投与、及び他の根底的な病状の存在に応 して、広い範囲に及んでいる。典型的には、化合物類は０．１　ｍｇ／ｋｇ／日 〜約ｔｏｏ　ｍｇ／ｋｇ／日の適量範囲で投与されよう。−日に反復投与するの が望ましく、上記の条件によって変わる。しかし、化合物は典型的には一日に１ 〜４回投与される。

本明細書で使用される、「うつ病（押動症）」という用語は、医師が主うつ病、 内因性うつ病、精神病的うつ病、退行朋うつ病、退行朋メランコリー等として言 及される症状を包括するものとして考えられるへきである。

これらの症状は、限定されるものではないが、患者が典型的には、強い悲哀と絶 望、精神的鈍化、集中の欠如、悲観的心配、絶望、及び動揺を体験するような状 態を記述するのに使用される。患者はしばしば、不眠、食欲不振、脱力、リビト 低下等のような肉体的症状を経験する。

患者がうつ病にかかつている場合に、式Ｉ化合物類は、患者の気分を高め、患者 が経験する肉体的訴えを緩和ないし軽減する。

仔ネズミで苦悶の鳴き声を抑制する能力によフても、これらの化合物類の不安解 消作用を立証できる。この試験は、仔ネズミが一緒に生れた兄弟から引き離され る時に、超音波の発声をする現象に基づいている。不安解消剤がこれらの発声を 抑制することが発見された。試験法は、ガードナーφシーφアール（Ｇａｒｄｎ ｅｒ、Ｃ，Ｒ，）、「仔ネズミの苦悶の発声：不安解消薬の簡単な審査法ＪＪ、 Ｐｈａｒｍａｃｏ１．　Ｍｅｔｈｏｄｓ　１４巻＋８１−１８７頁（１９８５年 ）、及びインセル（Ｉｎ５ｅｔ）ら、「仔ネズミの超音波のＦｉ離発声：ヘンゾ ジアゼビン受容体複合体による媒介の可能性Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｂｉｏｃ ｈｅｌｌｌ、Ｂｅｈａｖ、２４巻１２６３−１２６７頁　（１９８６年）、に記 述されている。

本出願で使用される「不安」という用語は、認識されない精神内の葛藤から表面 １生ずる、限定されるものではないが、非現実の、又は想像上の危険性の予感に 対する心理生理学的応答からなる、不快な感情の状態をさす。

付随する生理学的症状は心拍数増大、呼吸速度の変化、発汗、震え、よりよりし さ、及び疲労を包含する。付随する心理学的症状は、迫りくる危険の感情、無力 さ、危惧、及び緊張を包含する。

この不安解消効果を示すために、化合物を有効量で患者に投与する必要がある。

これらの化合物がこの不安解消効果を示す適量範囲は、患者の不安の程度、投与 される特定化合物、投与経路、他の治療剤の同時投与、及び他の根底的な病状の 存在に応じて広い範囲に及んでいる。

典型的には、化合物は約０．１　ｍｇ／Ｊ／日から約１００　ＩＩＩｇ／ｋｇ／ 日の適量範囲で投与されよう。−日に反復投与するのが望ましく、上記の条件に よって変わる。しかし、化合物は典型的には一日に１〜４回投与される。

化合物の抗高血圧性は自発的な高血圧ラットなどのこの分野で知られた動物モデ ルによって実証できる。このプロトコルはダゲらの　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃ ａｒｄｉｏｖａｓｃｕ！ａｒ　Ｐｈａｒｖａｃｏｌｏｇｙ　３；２９９−３１５ （＋９８１）に記載されている。

抗高血圧効果を生ずるためには、化合物を有効量で投与する必要がある。これら の化合物がこの血圧低下効果を示す適量範囲は、患者の症状の程度、投与される 特定化合物、投与経路、他の治療剤の同時投与、及び他の根底的な病状の存在に 応じて広い範囲に及んでいる。典型的には、化合物は約０．０１　Ｂ／ｋｇ／日 〜１００　Ｂ／ｋｇ／日の適量範囲で投与されよう。−日に反復投与するのが望 ましく、上記の条件によって変わる。しかし、化合物は典型的には一日に１−４ 回投与される。

本発明化合物類は、種々の経路から投与できる。これらは、経口投与される場合 に有効である。化合物類は、非経口的に（すなわち皮下、静脈内、筋肉内、又は 腹膜内〉投与できる。

弐Ｉの化合物はセロトニン５−ＨＴ２拮抗剤として作用するのでこれらは５−Ｈ Ｔ２拮抗剤の処置と関連する種々の病気の状態及び症状の処置に有用である０例 えばこれは不安、神経性食欲不良、高血圧症、間欠的な破け、及びレイノー現象 の処置に有用であり得る。これらの症状及び病気は、病気又は症状を処置するの に十分な量（すなわち不安解消量、抗食欲不良量なと）で式の化合物を必要とす る患者に投与することによって、軽減できる。この量は化合部がセロトニン５− ＨＴ２拮抗性を示す投与範囲内であろう、カタンセリンは５−ＨＴ２拮抗剤のプ ロトタイプである。カタンセリンは５−ＨＴ２で誘発される作用に責任のある受 容体を封じる。

式の化合物の、５−ＨＴ２受容体でセロトニンの効果を封じる能力を示すことが 出来るであろう投与範囲は、処置される病気または症状およびそのひどさ、患者 、池のかかっている患者のもとにある病気の状態、及び患者に同時に投与され得 る他の薬剤に依存して変化し得る。

しかし一般に化合物はセロトニン５−ＨＴ２拮抗拮抗剤一日体重キログラムあた り約０．００１〜約１００　、ＯＢの投与範囲で示すてあろう、化合物は典型的 には毎日１−４回投与され得る。別の方法として化合物は連続注入により投与さ れ得る。化合物はこれらの効果を達成する為に経口的、非経口的に投与できる。

５−ＨＴ２受容体に対する式ｌの化合物の親和性は受容体結合検定によって実証 てきる。５−ＨＴ２受容体に対する競争的な受容体結合検定はこの分野で知られ ている。これらには５−ＨＴ２受容体に対する親和性を（１）［１２５■］リセ ルシツクアシツドジメチルアミドと共に感染した繊維芽細胞膜上て、（２）［３ Ｈ］スピロベリドールを使用して大脳皮質組織上で及び（３）［３Ｈ］ミアンセ リンを使用して脳組織上で試験することが含まれる。

生体内で５−ＨＴ２拮抗剤の効果を試験する為に幾つかの試験が開発されている 。マウスに対する５−メトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルトリプタミン（５−ＭｅＯ− ＤＭＴ）の投与は、マウスに特徴的な頭の痙撃を生じる。この試験に於てマウス は５−ＭｅＯ−ＤＭＴと試験化合物が投与される。頭の痙撃がマウスにないこと は、生体内で試験化合物が５−ＨＴ　２受容体を拮抗する能力を有することが予 測されると考えられる。

本明細書で使用される不安、押動症、高血圧症、片頭痛等の病気の用語であって ５−ＨＴ２及び５ＨＴ＋。拮抗剤での処置と関連して述べているものは、トーラ ントのイラストレーテッドメディカルディクショナリー（図解医学辞典）の第２ ７版中で定義される方法で使用されている。

本出顧て使用される ａ）　’ａ者」という用語は、温血動物、例えばモルモット、ハツカネズミ、ラ ット、猫、ウサギ、犬、Ｓｌ、チンパンジー、及びヒトをさす。

ｂ）　ｒ処置する」という用語は、患者の病気の進行を軽減又は鈍化させる化合 物の能力をさす。

製剤組成物類は、この技術で知られた手法を利用して製造できる６１に４型的に は、抗欝量又は不安解消量の化合物が製薬上受は入れられる担体と混合されよう 。

経口投与には、（ヒ合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤 、懸濁液、又は乳濁液のような固体又は液体製剤に処方てきる。固体単位適量形 式は、例えば、表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉の ような充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤にてき、また徐放性製剤 にもできる。

別の態様で、式Ｉの化合物類は、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチン のような結合剤、ポテトスターチ、又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステア リン酸又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせた、乳糖、庶 糖及びコーンスターチのような錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。液体製剤は、水 性又は非水性の製薬上受は入れられる溶媒中に活性成分を溶解することによって 調製され、溶媒はこの技術で知られたとおりに、懸濁剤、甘味剤、香料、及び防 腐剤も含有できる。

非経口投与には、化合物類は生理学的に受入れられる製薬担体中に溶解され、溶 液又は懸濁液として投与できる。適当な製薬担体の例は、水、食塩水、デキスト ロース溶液、フラクトース溶液、エタノール、又は動植物や合成起源の油である 。製薬担体は、この技術で知られるように、防腐剤、緩衝液等も含有できる。

式■化合物類は、任意の不活性担体と混合でき、この技術で知られたとおりに、 患者の血清、尿等における化合物濃度を決定するために実験室検定に利用される 。

式ｌの例示化合物及び物理的特性 ａ）　２−（１４２−（２−フェニルエトキシ）フェノキシフ−２−フェニル） エチルイミダシリン、 融点　！０２−　＋０３°　；分析、Ｃ２６Ｈ２６Ｎ　２０２に対する理論値％ ：　Ｃ＝７７．６９　；　Ｈ＝６．７８　；　Ｎ　＝７．２５実測値％：　Ｃ＝ ７７．５５　；　Ｈ：６．７５　；　Ｎ　＝７．１６ｂ）　２−Ｅｌ−（２−ベ ンジロキシフェノキシ）−４−フェニルコブチルイミダシリン、 融点　８０−８４’　：分析、Ｃ２６Ｈ２１？Ｎ　２０゜に対する理論値％：　 Ｃ＝７７．９７　；　Ｈ＝７．０５　；　Ｎ　＝７．００実ｉｌｌ埴％：　Ｃ＝ ７８．０９　；　Ｈ＝６．９５　；　Ｎ　＝６．７７ｃ）　２−［１−（２−ヘ ンシロキシフェノキシ）−２−（４−メトキシフェニル）エチルイミダシリン、 融点　＋２２−１２５°　；分析、Ｃ２６Ｈ２８Ｎ　２０３に対する理論値％： 　Ｃ＝７４．６０　；　Ｈ二６．５１　；　Ｎ　＝６．９６実　＃１ｌＩＩ　％ 　二　Ｃ＝７Ｌ３５　；　Ｈ＝６．５７　；　Ｎ　＝６．６７ｄ）　２−［１− （２−ヘンシロキシフェノキシ）−２・フェニル］エチルイミダシリン、 融点　＋３２−１３４’　：分析、Ｃ２４Ｈ２４Ｎ　２０２に対する理論値％： 　Ｃ＝７７．３９　；　Ｈ＝６．５０　；　Ｎ　＝７．５２実瀾値％：　Ｃ＝７ ７．２４　；　Ｈ＝８．６８　；　Ｎ　＝７．６７ｅ）　２−［１４２−（４− クロロヘンシロキシフェノキシ）］−］２−フェニル］エチルイミダシリン 融点　！３３−１３６’　；分析、Ｃ２４Ｈ２３ＣＩ　Ｎ　２０２に対する理論 値％：　Ｃ＝７０．８４　；　Ｈ＝５．７０　；　Ｎ　＝６．８８実測値％：　 Ｃ＝７０．６８　；　Ｈ＝５．８０　；　Ｎ　＝６．８５ｆ）　２−［α−（２ −ベンジロキシフェノキシ）］ベンジルイミダシリン、 融点　＋２６−１２９”　；分析、Ｃ２３Ｈ２２Ｎ　２０２に対する理論値％： 　Ｃ＝７７．０７　；　Ｈ＝６．＋９　；　Ｎ　＝７．８２実ｔｌｌｉｌｌ１％ ：　Ｃ＝７６．７６　：　Ｈ＝６．０７　；　Ｎ　＝７．７１合成経路１段階Ａ の実施例 この実施例の目的は反応＆１路１段ＰＥＡに記載のアミド化及び環化反応を例示 することである０反応経路ＩＡに示されるのは式１１に記載のブロモエステルと 式１１１に記載のアルコールの間のアルキル化反応である。

９−７ｇ（０，０４Ｍ）のエチルα−ブロモフェニルアセテート、及び８．０ｇ （０，０４Ｍ）の２−ヘンシルオキシフェノール、ＩＯｇの炭酸カリウム及び１ ２０１のアセトンの混合物を２４時間還流し、冷却し、濾過した。溶媒を除去し 、残留物を酢酸エチル中に取り出した。溶媒を希水酸化ナトリウムと共に振盪し 、次に塩化ナトリウムと振盪する。溶媒の除去と残留物の蒸留によって９．６ｇ の生成物、沸点１７０〜１７４℃１０．４ｍ＠を与える。単離された化合物の特 徴は次の通りである０分析、Ｃ２３Ｈ２２０４に対する計算［：　Ｃ，７６，２ ２；　Ｈ＝６．１２実測ｔｌ［：　Ｃ＝７６．２２　；　Ｈ＝６．１６尽応経路 Ｉ段Ｐａ　Ｂの実施例 この実施例の目的は反応経路１の段階Ｂに記載のアミド化及び環化反応反応を例 示することである。

１）　虹り二組立し乙ムニまユｊ二しムＬ乞工１ニニし二と上」チルイミダシリ ン（１８；１） １８．１ｇ（０，０４９Ｍ）のエチル２−（２−ヘンシロキシフェノキシ）−１ フエニルプロピオネートの３５０ｍ　ｌの乾燥トルエン中の溶液に、４．６５ｇ （０，０７７Ｍンのエチレンジアミンを加え、続いてトルエン中の２Ｍ）リメチ ルアルミニウム４３１を加えた。混合物を窒素下で４時間還流し、水浴中で冷却 した。

水２５１、続いてメタノール５０１を加え、混合物を１時間攪拌し、濾過し、溶 媒を減圧で除去した。酢酸エチルからの再結晶によって１０．８ｇの最終生成物 を得る。

融点１３２〜１３４℃。分析、Ｃ２ａ　Ｈ２４Ｎ　２０２に対する計算１１１！ 　：　Ｃ＝７７．３９　；　Ｈ＝６．５０　：　Ｎ　＝７．５２実測ｉｌｌ　： 　Ｃ＝７７．２４　；　Ｈ＝６．６８　；　Ｎ　＝７．６７反応経路１１段階Ａ の実施例 この実施例の目的は反応経′ｔＢ１１の段階Ａの置換反応を例示することである 。

２０．０（０，１Ｍ）の２−ヘンシルオキシフェノール、２１．３ｇ（０゜１１ Ｍ）のジエチルクロロマロネー）、１５ｇの炭酸カリウム及び２００１のアセト ンの混合物を１６時間還流し冷却し、濾過した。溶媒を除去し、エーテル中の残 留物を水で洗浄上有機層を＠酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去と残留物の蒸 留によって３４．３ｇの生成物、沸点１７２〜１８０”Ｃ１０，４ｍｍを与える ０分析、Ｃ２ＯＨ２□０６に対する計算値：　Ｃ＝６７．０２　；　Ｈ＝６．＋ ９実測値：　Ｃ＝６６．５８　；　Ｈ＝６．４６同様に次のものが製造された。

ジエチル　２−（２−フェニルエトキシ）フェノキシマロネート 沸点＋６２−１６７°１０．２ｍｍ５分析、Ｃ２１Ｈ２ａｏ　ａの分析、計算値 ：　Ｃ＝６７．７３　；　Ｈ＝６．５０実測ＩＩＩ　：　Ｃ＝６７．５０　；　 Ｈ＝６．２４反応！回路１１段階Ｂの実施例 この実施例は反応経路１１段階Ｂの置換反応を例示する。

１００ｓ＋Ｉのジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（油との６０蔦混合 物の２．２ｇ）の水冷懸濁液に、２５１のジメチルホルムアミド中のジエチル２ −（２−ベンジルオキシ）フェノキシマロネート１７．９ｇ（０，０５Ｍ）の溶 液を滴下した。

室温で２０分間攪拌後、１０１のジメチルホルムアミド中の７．０ｇ（０，５５ Ｍ）のヘンシルクロライドの溶液を一度に加え、混合物を５５〜６０℃の油浴中 で２時間加熱した。混合物を水中で冷却し、過剰の水素化ナトリウムを酢酸で分 解した０反応混合物を水で希釈し、四塩化炭素で抽出した。

四塩化炭素を除去し残留物をアセト二トリル及びペンタンの１＝合物と賑盪した 。アセトニトリル層の濃縮及び１９０〜２１０℃１０．２ｍｍでの蒸留は粗エス テル与える。再蒸留による低沸点物質の除去によって１１．７ｇのエステルが残 る。

分析、Ｃ２７Ｈ２ｅｏ　ｅに対する 計算値：　Ｃ＝７２．３０　；　Ｈ＝６．２９実測Ｍ　：　Ｃ＝７２．０Ｉ　； 　Ｈ−６，３３同様に次のものが製造された。

ジエチル　ベンジル［２−（２−フェニルエトキシ）フェノキシ］マロネート 沸点：　２０５−２１０″’　１０−２ｍｍｍ分析、Ｃ２８Ｈ３００８に対する 計算値：　Ｃ＝７２．７１　：　Ｈ＝６．５４実ｉ１１１１ｉ　：　Ｃ＝７２． ７６　；　Ｈ＝６．４１ジエチル　２−ベンジロキシフェノキシ−４−フェニル プロピルマロネート 沸点１９５−２００’　１０．２ｍｍ、分析、Ｃ２９Ｈ３２０ａに対する計Ｋ　 ｉａ　：　Ｃ＝７３．０９　；　Ｈ＝６．７７実ｆｉ　［：　Ｃ，７３，１６； 　Ｈ＝６．７７次のものも製造できる。

ジエチル　２−ヘンシロキシフェノキシ−２−（４−メトキシフェニル）−エチ ルマロネート ジエチル　２−ヘンシロキシ＋クロロフェノキシ＋メトキシへンジルマロネート ジエチル　２−（４−クロロベンジロキシ）フェノキシ−３−フェニルプロピル マロネート 合成経路１１段階Ｃの実施例 この実施例は反応経路１１段階Ｃのデカルボキシレーション反応を例示する。

３４．０ｇのジエチルベンジル（２−ベンジルオキシフェノキシ）マロネート、 ２゜７８ｇの水、４．４５ｇの塩化ナトリウム及び２４０１のジメチルスルホキ シドの混合物を、１．５時間窒素下で還流し、冷却し、水で希釈した。生成物を 四塩化炭素中に抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。

残留油の蒸留によってＩ４．８ｇ、沸点１６２〜７２℃１０．３ｓ＋ｍを与える ０分析、ｃ２４Ｈ２４０３ニ対する計算［：　Ｃ＝７６．５７　；　Ｈ＝６．４ ３実ｉｌｌ　値　：　Ｃニア５．８１　；　Ｈ＝６．４１次のものも製造された 。

エチル　２−（２−［２−フェニルエトキシ］フェノキシ）−３−フェニルプロ ピオネート 沸点＋８６−１９５°１０．３ＩＩｍｓ分析、ｃ２５Ｈ２６０４ニ対する計算値 ：　Ｃ＝７６．９０　：　Ｈ＝８．７１実１　［：　Ｃ＝７７、ＯＯ；　Ｈ＝６ ．６１エチル　２−（２−ヘンシロキシフェノキシ）−５−フェニルバレレート 計算値：　Ｃ＝７７．２０　；　Ｈ＝６．９８実測ｉｌｌ　：　Ｃ＝７７、ｌＩ 　；　Ｈ＝６．９９次のものも製造出来る。

エチル　２４２−（４−クロロヘンシロキシ）フェノキシコー４−（３−メトキ シフェニル）ブチレート エチル　２４２−（＋−フェルエトキシ）フエノキシコー３−（３，４−ジクロ ロフェニル）プロピオネート エチル　２−［２−（２−ヘンシロキシ−４−クロロ）フェノキシ）−３−（４ −メトキシフェニル）プロピオネート合成経路１１（の実施例 この実施例の目的は反応経路１１１、段階Ａ及びＢに記載された反応を例示する ことである。

ルイミダゾリンヒトロクロライト（１１１Ａ：Ｉ）１０１の酢酸を含有している ２００１のエタノール中の８．３ｇの２−［１−（２−ヘンシロキシフェノキシ ）−２−フェニル］エチルイミダシリンの溶液をバール水素添加装置上で８時間 振盪した。濃塩酸（２１）を触媒濾過後に加えた。溶媒の蒸発により油が残り、 これをアセトン中に溶解した。放置すると沈殿が生し、５．８５ｇの塩が得られ た。メタノール／アセトニトリルからの再結晶によって純粋な塩、融点１７８〜 １７９℃が得られた。

分析、Ｃ＋□ＨｔｅＮ２０２　ＨＣＩ　ＩＺ対する計算（１１１：　Ｃ＝６４． ０４　；　Ｈ＝６．０Ｉ　；　Ｎ　＝８．７９実測値：　Ｃ＝６４．０５　；　 Ｈ＝６．３０　；　Ｎ　＝８．７２２当量のナトリウムメトキシドを含有してい る５０ｉ１のメタノールに、２４１−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−フェ ニル］エチルイミダシリンの塩酸塩（１，３ｇ、０．００４Ｍ）を加えた。数分 攪拌後、塩化４−クロロベンジル（１，１当量）を加え、混合物を２．５時間還 流した。濾過した後、溶媒を除去し、生成物（０，７ｇ）をヘキサン−酢酸エチ ル−ジエチルアミン（ｔｏｏ：９５：５）で７１４８するシリカゲル上のクロマ トグラフィによって単離した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって融点 １３３〜１３６℃の０．５８が得られた。

分析、Ｃ２４Ｈ２３ＣＩ　Ｎ　２０２に対する計算値：　Ｃ＝７０．８４　；　 Ｈ＝５．７０　；　Ｎ　＝６゜８８実ｉｌｌ　［：　Ｃ＝７０．６８　；　Ｈ＝ ５．８０　；　Ｎ　＝６．８５合成経路１ｖ：段階Ａの実施例 （＋−［２−（４−アミノベンジロキシ）フェノキシゴー２−フェニル）エチル −イミダシリン（ＩＶ：Ａ） 過剰の塩化第一錫と一緒に、エタノール中に出発化合物を溶解することによって 、（＋−［２−（４−二トロヘンジロキシ）フェノキシゴー２−フェニル）エチ ル−イミダシリンを対応する（１−［２−（４−アミノベンジロキシ）フェノキ シ］−２゜フェニル）エチル−イミダシリンに還元できる。混合物を５０〜６０ ℃に加熱し、続いて水素化ホウ素ナトリウムを少量づつ加え、更に反応させる０ 反応完了後最終化合物を慣用の技術で単離する。

合成経路１シ二段階Ｂの　施例 （１−［２−（４−アセチルアミノベンジロキシ）フェノキシ］−２−フェニル ）エチル−イミダシリン（Ｉｖ：Ｂ）水素化ホウ素ナトリウム又はナトリウムシ アノボロハイドライドの存在下で、アセチルアルデヒドの１当量以上とメタノー ルの溶液に（＋−［２−（４−アミノベンジロキシ）フェノキシゴー２−フェニ ル）エチル−イミダシリンを溶解することによって、（１−［２−（４−アミノ ベンジロキシ）フェノキシゴー２−フェニル）エチル−イミダシリンをアルキル 化出来る。１当量のアルデヒドが使用されたときは、主要な生成物はモノアルキ ル化アミン（−Ｎ　Ｈ−Ｒ）であり、一方２当量以上のアルデヒドでは、ジアル キルアミン（−Ｎ（ＣＨ２Ｒ）２）が、慣用技術で単離される主要生成物である 。同様に選択されるアルデヒド、例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、 プロピオンアルデヒドなとは、置換Ｒ基を変化するように選択できる。

受容体親和性の実施例 これらの実施例の目的は、受容体親和性が測定できる手段を実証及び例示するこ とである。

５　Ｈに１匹５ｔ８良旦２１　ｔ　ｉ　ｉ１判トランスフェクションされたｍ　 維芽細胞膜上の５ＨＴ。

。受容体に対する親和性は、部分的アゴニス）　２−［１２Ｊ　］ヨードリセル シックアシッド（ｌｙｓｅｒｇｔｃ　ａｃｉｄ）ジエチルアミド［エリオ・ント Ｍ、Ｊ、、ケント、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ。

５３：　１９１−１９６．１９８９　；　ヘｃｌウトカＳ、Ｊ、、スナイダーＳ 。

Ｈ、、Ｍｏ１ｅｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１６：６８７−６９９．１９７９ ；カダンＪ。

Ｍｌ、クローンＡ、Ｍ、、エバンスＭ、Ｊ、、ウアルッＲ，Ｌ、　、ハルティヒ ｐ　−Ｒ−；　Ｊ　−Ｎ　ｅｕ　ｒ　Ｏｃｈｅｗ　、４３　：６０１−６０６、 ＋９８４１を使用することによる。化合物の効力を決定するのに使用した一つの 方法は、その間発者により「Ｐ。」と命名されたクローン化ラットの５　ＨＴ　 ＋ｃ受容体を含有しティるＮＩＨ３Ｔ３ｍ胞ラインヘノ、う１２５１　］Ｌ　Ｓ Ｄ結合と競争する、化合物の能力を試験することである［ユリウスＤ１、リヘリ Ｔ、Ｊ、、ジェセルＴ、Ｍ、　、及びアクセルＲ、，５ｃｉｅｎｃｅ　２４４： 　１０５７１０６２．１９８９］　。

コンフルエントＰ。！Ｉ胞モルイヤーをヴエルセン（Ｖｅｒｓｅｎｅ）中に溶解 し、１１０００ｒｐで５分間遠心した。生じるベレットをダウンス（Ｄｏｕｎｃ ｅ）ガラスホモジナイザー、１０ストロークを使用して、１０容量の０．３２Ｍ 蔗糖中でホモジナイズした。懸濁液を４４０００ｘｇで１５５分間遠心、ベレッ トを５容量のＩＯ＋ｉＭヘベス（ＩＩｅｐｅｓ）−Ｋ　ＯＨ、ｐＨ７，４中に、 ポリトロン（Ｐｏ　ｌ　ｙｔｒｏｎ）を使用してＬ［した。膜を次に一８０℃で 保存した。

三重の検定試験管に、２０μｌ（Ｄ　５ｎＭ［””Ｉ　］Ｌ　Ｓ　Ｄ　、２０μ ｍの試験化合物（１０−９Ｍ〜１０−５Ｍ又は非特異的結合に対しては１０μｈ メスレルジン）、４０μｍの膜懸濁液（１〜５μｇ蛋白質／横定試験管）を入れ 、５０１トリス−ＨＣｌ、ｐ１７．６て最終容量０．１１とした。培養を３７℃ で６０分間行ない、２■１の水冷検定ｗＡ衝液の添加によって停止させ、そして Ｇ　Ｆ／Ｂガラス繊維フィルター（０，１＄ポリエチレンイミン中に予備浸漬） を通過させた。フィルターを５１の冷たい緩衝液で２回洗浄し、放射能測定の為 にポリスチレン試験管に移した。蛋白質濃度をブラッドフォード染料結合法を用 いて測定した。

［：１２５１１Ｌ　Ｓ　Ｄ結合の試験化合物による１５％以上の抑制は、５ＨＴ 、。受容体部位に対する親和性のしるしである。リガントの結合の５０１抑制を 生じる化合物のモル濃度は■Ｃ５ｏである。１ｃｓｏｌａはチェング及びブルソ フの方法によってに１値に変換される［チェングｙ、ｃ、及びブルソフＵ、Ｈ， 、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２２：　３０９９−３１０８、１ ９７３］。この検定を使用して試験された化合物は下に与えられる表中に挙げる 次の親和性を有することが観測された。

Σ」」二匡遣」Ｌ１玉ｔＶ　を玉１！　！０　ｆｆ　１９コＬｆ　’、ｌ　（ｆ 、釦１脳［３Ｈ］ラウウオルシン（Ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）結合部位（ａ２− アドレナリン作動性受容体）に対する親和性は、動物の脳の膜から調製されるα ２−アドレナリン作動性受容体に対する、リガンド［３Ｈ］ラウウオルシン（Ｒ ＡＵｖ）と競争する試験化合物の効力によって測定できる。

チャールスリバーから得られた、若い成長した雄タブ）（Ｃ−Ｄ系統）を首を切 って殺し、脳を即座に除去した。

受容体はラットの大脳皮質から調製した［チェングＹ１、バーネットＤ、Ｂ、及 びナホルスキＳ、　Ｒ，、Ｅｕｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　８４：　７９−８５．１９８２］　、組織を２０容量の 氷冷−閂トリスＨＣＩ、５＠ＭＥ　Ｄ　Ｔ　Ａ　、　ｐ）１７．５中で、ポリト ロン（セツティング７て１０秒間）を使用してホモジナイズした。ホモジナイズ したものを１５０００ｒｐ−で１０分間４℃で遠心する。生じるベレットを２０ 容量の同じ緩衝液中にダウンスホモジナイザで再懸濁し、前の通り遠心分離する 。

最後の１回の洗浄を、ベレットを水冷検定緩衝液（５０１１？１トリスＨＣＩ、 ０．５ｍＭ　Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　、　０．１％アスコルビン酸、ｐＨ７，５）中に 再懸濁して行ない、前のように遠心分離する。ベレットを最後に線繊の最初の湿 潤重量グラムあたり１５１の検定緩衝液中に再懸濁する。

三重の検定試験管に、検定緩衝液中０．１＋ｇＭの１００μｍの［’Ｈ］−ＲＡ ＵＷ、検定緩衝液で希釈しり１０−”Ｍ　〜１０−６Ｍ（７）範囲にわたる種々 の濃度の１００μＩの試験化合物、０．２１の膜懸濁液（１３Ｂ湿潤１Ｆを入れ 、検定緩衝液（５０１１Ｍ　ト’Ｊス−ＭＣＩ、０．５ｍＭ　Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　 、　０．１％アスコルビン１ｌｉｔ、ｐＨ７，５）で最終容量１１とした。培養 を２５℃で６０分間行なう、各試験管を、１．０秒以内に、真空を用いてＧＦ／ Ｂガラス！！維フィルターを通過させて停止させた。フィルターを５１の水冷検 定緩衝液で２回すすいだ。フィルター上の膜を螢光バイアルに移し、バイアルに ５χプロトゾルを有する８ｍｌのオムニフルオル（Ｏｍｎｉｆｌｕｏｒ）を加え た。

フィルターを液体螢光スペクトロメトリーによって計数する。

［’ＨコＲＡＵＷの特異的結合を、ｌｏμＭヨヒムビン（ｙｏｈｉｎ＋ｂｉｎｅ ）の存在下で測定したブランクを越える過剰として測定した。合計膜結合放射能 は試験管に加えられたものの約３％である。これらの条件は合計結合を放射能の １０χ未満と制限するので、遊離リガンドの濃度は結合検定の間に有意義に変化 しない、膜への特異的結合は合計の結合の約７ｏｚである。膜懸濁液の蛋白質含 量はローリ−等の方法によって測定した［ローリ−Ｄ、Ｈ，、ローゼンブルグＮ 、Ｊ、、ファールＡ、Ｌ、及びランダールＲ１Ｊ　、　、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃ ｈｅｗ、　１９３：　２６５−２７５．１９５１１−試験化合物による、［”Ｈ ＩＲＡＵＷ結合の１５％以上の抑制は、α２−アドレナリン作動性部位に対する 親和性のしるしである。リガンドの結合の５ｏｚ抑制を生じる化合物のモル濃度 が■Ｃ５ｏである。１〜ｌ０ｎＨの範囲の値は非常に効力のある化合物を示すで あろう。

Ｌ１二９．１１　Ｋ　ＬＺ　７４　ｔ　Ｚ　ｉ’ｌ　ｆａ　ａトランスフェクシ ョンされた繊維芽細胞膜上の５ＨＴ２受容体に対する親和性（部分的アゴニス） 　［”’Ｉ　］リセルシックアシッド（Ｉｙｓｅｒｇｉｃ　ａｃｉｄ）ジエチル アミド；エリオ’７トＭ、Ｊ、、ケントＡ　、　、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、 　５３：　１９１−１９６、＋９８９　；　ヘＣｌウトカＳ、Ｊ、、スナイダー Ｓ、Ｈ，、門ｏｌｅｃ、　Ｐｈａｒ＋＊ａｃｏ１．　＋６：６８７−６９９．１ ９７９；カダンＪ、Ｍ、、クローンＡ、Ｍ、　、エバンスＭ、Ｊ、、ウアルッＲ ，Ｌ。

、ハルティヒＰ　、Ｒ、：　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　４３：６０１−６０ ６．１９８４＞を、その間発音によりｒ　ＧＦ−６Ｊと命名されたクローン化ラ ットの５ＨＴ２受容体を含有しているＮＩＨ３７３ｍ胞ラインへの、Ｃｌ２５■ ］ＬＳＤ結合と競争する、試験化合物の効力を決定するのに使用した。

コンフルエントＧＦ６細胞モルイヤーをヴエルセン（Ｖｅｒｓｅｎｅ）中に溶解 し、１１００Ｏｒｐで５分間遠心した。生じるベレットをダウンスガラスホモジ ナイザー、１０ストロークを使用して、ｌＯ容量の０．３２Ｍ蔗糖中でホモジナ イズした。懸濁漬を４４０００ｘｇて１５分間遠心し、ベレットを５容量のｌ０ ｓＨヘベス（）ｌｅｐｅｓ）−Ｋ　ＯＨ、ｐＨ７，４中に、ポリトロンを使用し て懸濁した。膜を次に一８０℃で保存した。

三重の検定試験管に、２０μｍの５ｎＭ［””　ＩコＬＳＤ、２０μｍの試験化 合物（１０−９Ｍ〜１０−５Ｍ又は非特異的結合に対しては１０μ８ケタンセリ ン）、４０μｍの膜懸濁液（１〜５μｇ蛋白質／検定試験管）を入れ、５０ＩＩ ＩＭトリスーＨＣｌ、ｐＨ７，６で最終容量０．１１とした。培養を３７℃で６ ０分間行ない、２１の水冷検定緩衝Ｉαの添加によって停止させ、そしてＧＦ／ Ｂガラス繊維フィルター（０，１χポリエチレンイミン中に予（！ｉ漫浸漬を通 過させた。フィルターを５１の冷たい緩衝液で２回洗浄し、放射能測定の為にポ リスチレン試験管に移した。蛋白質濃度をブラッドフォード染料結合法を用いて 測定した。

Ｃ’２５１　］Ｌ　Ｓ　Ｄ結合の試験化合物による抑制は、５ＨＴ２受容体部位 に対する親和性のしるしである。リガンドの結合の５０χ抑制を生じる化合物の モル濃度は■Ｃ５゜である−　Ｉ　Ｃ５ｏｌｄはチェング及びブルソフの方法に よってに１値に変換される［チェングｙ、ｃ、及びブルソフ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、 　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２２：　３０９９−３１０８．１９７３］　、この検 定を使用して試験された化合物は下に与えられる表中に挙げる次の親和性を有す ることが観測された。

脳のスライス　は培養細胞中のセロトニン（５ＨＴ）刺しムエムエＬヱ工上且１ 旦上及Ｊ＆　ＪｆＣ脳のスライス又は培養細胞（ＧＦ６、Ｐａ）中のセロトニン （５ＨＴ）刺激ホスホノイノシチド代謝回転の拮抗を、脳のスライス又は培養細 胞中のセロトニン刺激ボスホイノシチド代謝回転を拮抗する試験化合物の効力を 決定するのに使用した。ベリッジＭ、Ｊ、等　Ｂｉｏｃｈｃｍ、　Ｊ。

２０６：　５８７−５９５．１９８２：ケンドールＤ、Ａ、及びヒル、「神経伝 達物質受容体分析法ＪＨ，１，ヤマムラ、Ｓ、Ｊ。

エンナ、Ｍ、Ｊ、クジャー、ラベンブレス１９９０．６ＥＴ−８７頁：サンダー ス・ブツシュ６、＾ｎｎａｌｓ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ａｃａｄ。

５ｃｉｅｎｃｅｓ　２２４：２３６．　ｌりＤＯ。

典型的には、３８−ミオイノシトール（比活性８０Ｃｉ／ｗＭ）を、クレブス／ 　Ｎ　ａＨＣＯ３中の脳のスライス（２時閉印Ｃｉ／＋００ｍｇ朝ｌｌ）又は適 当な朝ＩＩａ培養培地中での培養細胞（１又は２日３ｕＣｉ／ウエル）と予備培 養した。試料を次にクレブス／　Ｎ　ａ　ＨＣＯ３中の５ｍＭ非標識イノシトー ル４００μｍで３回洗浄し、４００ｕ　Ｉのクレブス／　Ｎ　ａ　ＨＣＯ３を試 料あたり加えた。三重の検定試験管又はウェルを、アゴニストのセロトニンの添 加前に、１０分間試験化合物と共に予幅培養した。最終容量の５００ｕ　ｌ中の アゴニストとの適当な培養時間の後に、スライス用の４容量のクロロホルム／メ タノール（１／２、Ｖ／Ｖ）　、又は培養細胞用のｌ容量のｌｏｔ過塩素酸のい ずれかの添加によって反応を停止させた。ホスファチジルイノシチト代謝物（Ｉ Ｐｌ、２，３）を次に抽出し、バイオラド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）ＡＧｉ−Ｘ８樹脂 を使用するイオン交換クロマトグラフィによって定量した（１００〜２０メツシ ユ、ホルメート型、ベリッジＭ、Ｊ、等Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、　２０６：　５ ８７−５９５．１９８２；ケンドールＤ、Ａ、及びヒル、「神経伝達物質受容体 分析法ＪＨ，１，ヤマムラ、Ｓ、Ｊ、エンｔ、Ｍ、Ｊ、クジャー、ラヘンブレス １９９０．６９−８７頁）。問題の代謝物は１０−１の１Ｍ蟻酸アンモニウム１ ０．ｌ工蟻酸てカラムから溶出され、１１を液体螢光スペクトロスコピーによっ て計数した。

５ＨＴ刺激されたＰＩの代謝回転率の試験化合物による抑制は、化合物の拮抗性 のしるしである。最大５ＨＴ応答の５０χ抑制を生じる化合物のモル濃度はＩＣ ５ｏである。１〜ｌ０ｎＨの範囲のＸＣ，、地は非常に強力な化合物であること を示す。

平成６年８月５日 １　特許出願の表示　ＰＣＴ／ＵＳ９３１００２３８２　発明の名称　アリール アルコキシフェノキシイミダゾリン化合物類 ３　特許出願人 住所　７　メＩＪ力合衆国　４５２１５−６３００オハイオ州　シンシナチ　ビ ー、オー、ボックス１５６３００　イースト　ガルブレイス−ド　２　１　１　 ０ 名称　メレルダウファーマスーティカルズ住所　東京都新宿区新宿２丁目８番１ 号電話番号　０３−３３５４−１２８５ ５　補正書の提出年月日　１９９３年６月８日６　添１寸書類の目録 （１）補正書の写しく翻訳文）　１通 ２３、　２−［１−（２−ベンジロキシフェノキシ）−２−（４−アミノフェニ ル）ブチルイミダシリンの構造を有する請求項１に記載の化合物。

４５、不活性担体と混合された請求項２８の化合物を含む製剤組成物。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　Ｓ Ｅ）、　ＡＵ、　ＣＡ、　ＦＩ、　ＨＵ、　ＪＰ、　ＫＲ，Ｎｏ、　ＮＺ （７２）発明者　バーロン、ブルース　エム。

アメリカ合衆国　４５２１５　オハイオ州　シンシナチ　イースト　ミルズ　ア ベニュー（７２）発明者　ダッドレイ、マーク　ダブリュー。

アメリカ合衆国　４５０６４　オハイオ州　サマービル　７４４　セント　ルー ト７１４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式１ ▲数式、化学式、表等があります▼式１〔式中、 Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、 及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される置換基を表わし、 Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及び−ＮＲ５ Ｒ６から選択される置換基を表わし、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル 、及びＣ１−４アルコキシから選択される置換基を表わし、Ｒ４は水素及びハロ ゲンから選はれる置換基を表わし、Ｒ５とＲ６は独立に水素及びＣ１−４アルキ ルから選択され、 ｐは０、１、２、３又は４の整数を表わし、ｘは０〜２の整数を表わし、 ｙは０〜２の整数を表わし、 ｚは０〜４の整数を表わすが、 但し、少なくもＲ１又はＲ２は−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６として選択されることを 条件とする。〕の化合物。 ２．請求項１の製薬上許される付加塩。 ３．不活性担体と混合された請求項１の化合物を含む製剤組成物。 ４．ｐが１〜３である請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ１がアミノである請求項１に記載の化合物。 ６．Ｒ１がニトロである請求項１に記載の化合物。 ７．Ｒ２がアミノである請求項１に記載の化合物。 ８．Ｒ２がニトロである請求項１に記載の化合物。 ９．Ｒ３が水素である請求項５〜８のいずれか−に記載の化合物。 １０．Ｒ４が水素である請求項５〜８のいずれか−に記載の化合物。 １１．２−（１−［２−（４−アミノベンジロキシ）フェノキシ］−２−フェニ ル）エチルイミダゾリンの構造を有する請求項１に記載の化合物。 １２．２−（１−［２−（４−ニトロベンジロキシ）フェノキシ］−２−フェニ ル）エチルイミダゾリンの構造を有する請求項１に記載の化合物。 １３．２−（１−［２−（４−アミノベンジロキシ）フェノキシ〕−２−フェニ ル）プロピルイミダゾリンの構造を有する請求項１に記載の化合物。 １４．２−（１−［２−（４−ニトロベンジロキシ）フェノキシ〕−２−フェニ ル）プロピルイミダゾリンの構造を有する請求項１に記載の化合物。 １５．２−（１−［２−（４−アミノベンジロキシ）フェノキシ］−２−フェニ ル）ブチルイミダゾリンの構造を有する請求項１に記載の化合物。 １６．２−（１−［２−（４−ニトロベンジロキシ）フェノキシ］−２−フェニ ル）ブチルイミダゾリンの構造を有する請求項１に記載の化合物。 １７．２−［１−（２−ベンジロキシフェノキシ）−２−（４−ニトロフェニル ）エチルイミダゾリンの構造を有する請求項１に記載の化合物。 １８．２−〔１−（２−ベンジロキシフェノキシ）−２−（４−アミノフェニル ）エチルイミダゾリンの構造を有する請求項１に記載の化合物。 １９．２−［１−（２−ベンジロキシフェノキシ）−２−（４−ニトロフェニル ）プロピルイミダゾリンの構造を有する請求項１に記載の化合物。 ２１．２−［１−（２−ベンジロキシフェノキシ）−２−（４−アミノフェニル ）プロピルイミダゾリンの構造を有する請求項１に記載の化合物。 （２０．無し） ２２．２−［１−（２−ベンジロキシフェノキシ）−２−（４−ニトロフェニル ）ブチルイミダゾリンの構造を有する請求項１に記載の化合物。 ２３．２−［１−（２−ベンジロキシフェノキシ）−２−（４−アミノフェニル ）ブチルイミダゾリンの構造を有する請求項１に記載の化合物。 ２４．請求項１に記載の化合物の抗抑鬱症量を投与することからなる抑鬱症の処 置の為に５ＨＴ１ｃ拮抗剤として該化合物を使用する方法。 ２５．請求項１に記載の化合物の不安解消量を投与することからなる不安の処置 の為に５ＨＴ１ｃ拮抗剤として該化合物を使用する方法。 ２６．請求項１に記載の化合物の有効量を必要とする患者に投与することからな る片頭痛の処置の為に５ＨＴ１ｃ拮抗剤として該化合物を使用する方法。 ２７．請求項１に記載の化合物の有効量を必要とする患者に投与することからな る高血圧の処置の為に該化合物を使用する方法。 ２８．式１ ▲数式、化学式、表等があります▼ 式１ 〔式中、 Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択 される置換基を表わし、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１− ４アルコキシから選択される置換基を表わし、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される置換基を表わし、Ｒ４は水素 及びハロゲンから選ばれる置換基を表わし、ｐは０、１、２、３又は４の整数を 表わし、ｘは０〜２の整数を表わし、 ｙは０〜２の整数を表わす。〕の化合物又はその製薬上受入れられる付加塩。 ２９．ｐが１を表わす請求項２８に記載の化合物。 ３０．ｐが３を表わす請求項２８に記載の化合物。 ３１．Ｒ１が水素である請求項２８に記載の化合物。 ３２．Ｒ１がメトキシである請求項２８に記載の化合物。 ３３．Ｒ２が水素である請求項２８に記載の化合物。 ３４．Ｒ３が水素である請求項２８に記載の化合物。 ３５．Ｒ４が水素である請求項２８に記載の化合物。 ３６．２−〔１−（２−フェニルエトキシフェノキシ）−２−フェニル］エチル イミダゾリンの構造を有する請求項２８に記載の化合物。 ３７．２−［１−（２−ベンジロキシフェノキシ）−４−フェニル〕ブチルイミ ダゾリンの構造を有する請求項２８に記載の化合物。 ３８．２−〔１−（２−ベンジロキシフェノキシ）−２−（４−メトキシフェニ ル）］エチルイミダゾリンの構造を有する請求項２８に記載の化合物。 ３９．２−［１−（２−ベンジロキシフェノキシ）−２−フェニル］エチルイミ ダゾリンの構造を有する請求項２８に記載の化合物。 ４０．２−［１−（２−ベンジロキシフェノキシ）−２−（ジメトキシフェニル ）エチルイミダゾリンの構造を有する請求項２８に記載の化合物。 ４１．請求項２８に記載の化合物の抗抑鬱症量を投与することからなる抑鬱症の 処置の為に５ＨＴ１ｃ拮抗剤として該化合物を使用する方法。 ４２．請求項２８に記載の化合物の不安解消量を投与することからなる不安の処 置の為に５ＨＴ１ｃ拮抗剤として該化合物を使用する方法。 ４３．請求項２８に記載の化合物の有効量を必要とする患者に投与することから なる片頭痛の処置の為に５ＨＴ１ｃ拮抗剤として該化合物を使用する方法。 ４４．請求項２８に記載の化合物の有効量を投与することからなる高血圧の処置 の為に該化合物を使用する方法。 ４５．不活性担体と混合された請求項２８の化合物を含む製剤組成物。 ４６．式１ ▲数式、化学式、表等があります▼ 式１ 〔式中、 Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び−ＮＯ ２から選択される置換基を表わし、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、 Ｃ１−４アルコキシ、及び−ＮＯ２から選択される置換基を表わし、Ｒ３は水素 、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される置換基 を表わし、Ｒ４は水素及びハロゲンから選ばれる置換基を表わし、ｐは０、１、 ２、３又は４の整数を表わし、ｘは０〜２の整数を表わし、 ｙは０〜２の整数を表わす〕の化合物を製造する方法に於て、 式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼式ＩＶの化合物を式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｖのエチレンジアミンと、適当な有機溶媒 中で、有機金属化試薬の存在下で反応させ、その後、式Ｉの化合物を反応混合物 から単離することからなる方法。 ４７．式１ ▲数式、化学式、表等があります▼ 式１ 〔式中、 Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及ひ−ＮＯ ２から選択される置換基を表わし、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、 Ｃ１−４アルコキシ、及び−ＮＯ２から選択される置換基を表わし、Ｒ３は水素 、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択される置換基 を表わし、Ｒ４は水素及びハロゲンから選ばれる置換基を表わし、ｐは０、１、 ２、３又は４の整数を表わし、ｘは０〜２の整数を表わし、 ｙは０〜２の整数を表わす〕の化合物を製造する方法に於て、式ＩＸ ▲数式、化学式、表等があります▼式ＩＸの化合物を式ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｘの化合物と、適当な有機溶媒中で、ナト リウムメトキシドの存在下で反応させ、その後、式Ｉの化合物を反応混合物から 単離することからなる方法。 ４８．式１ ▲数式、化学式、表等があります▼式１〔式中、 Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び−ＮＲ ５Ｒ６から選択される置換基を表わし、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキ ル、Ｃ１−４アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される置換基を表わし、Ｒ ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから選択され る置換基を表わし、Ｒ４は水素及びハロゲンから選ばれる置換基を表わし、Ｒ５ 及びＲ６は水素であり、 ｐは０、１、２、３又は４の整数を表わし、ｘは０〜２の整数を表わし、 ｙは０〜２の整数を表わし、 ｚは０〜４の整数を表わすが、但し少なくともＲ１又はＲ２はＮＨ２として選択 される〕の化合物を製造する方法に於て、 Ｒ１又はＲ２がニトロである、式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼式ＸＲ１又はＲ２＝−ＮＯ２ の化合物を、適当な有機溶媒中で適当な還元剤で還元し、次に反応混合物からＲ １又はＲ２が水素である式１の生成物を単離する段階を含む方法。 ４９．製薬活性物質としての用途の為の請求項１又は２８のいずれか−の化合物 又は製薬上受入れられるその塩。 ５０．抑鬱症を処置する為の製薬処方剤を製造する請求項１又は２８の化合物の 用途。 ５１．不安を処置する為の製薬処方剤を製造する請求項１又は２８の化合物の用 途。 ５２．片頭痛を処置する為の製薬処方剤を製造する請求項１又は２８の化合物の 用途。 ５３．高血圧を処置する為の製薬処方剤を製造する請求項１又は２８の化合物の 用途。 ５４．必要とする患者の抑鬱症を処置する為の薬剤を製造する請求項１又は２８ の化合物の用途。 ５５．必要とする患者の不安を処置する為の薬剤を製造する請求項１又は２８の 化合物の用途。 ５６．必要とする患者の片頭痛を処置する為の薬剤を製造する請求項１又は２８ の化合物の用途。 ５７．必要とする患者の高血圧を処置する為の薬剤を製造する請求項１又は２８ の化合物の用途。