JPH11158179A - 新規インダノール化合物、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規インダノール化合物、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物

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JPH11158179A
JPH11158179A JP10280639A JP28063998A JPH11158179A JP H11158179 A JPH11158179 A JP H11158179A JP 10280639 A JP10280639 A JP 10280639A JP 28063998 A JP28063998 A JP 28063998A JP H11158179 A JPH11158179 A JP H11158179A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ５−ＨＴ1 Aリガンドとして作用する化合物を
提供すること。 【解決手段】 式 【化３２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素原子、ハロゲ
ン原子、アルキル基等を表わし、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＣＨ2
等を表わし、Ａは、フェニル環の２つの炭素原子と一緒
に５〜７員複素環を表わし、Ｚ及びＺ′は、水素原子、
ヒドロキシル基等を表わす）で示されるインダノール化
合物、その製法及びそれを含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なインダノー
ル化合物、それらを製造する方法及びそれらを含む医薬
組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】多数のセロトニンレセプターサブタイプ
が、今までに同定されている。５−ＨＴ1レセプター類
そのものの中では、分子生物学研究及び薬理学的研究に
よって、５つの異なるレセプター、５−ＨＴ1 A、５−Ｈ
Ｔ1 B、５−ＨＴ1 D、５−ＨＴ1 E、５−ＨＴ1 Fに細分類す
ることができている（Humphrey, P.P.A.ら，５−ＨＴレ
セプターに対して提案された新しい命名法, Trends in
Pharmacological Sciences, 1993, 14, 233）。
【０００３】本出願人の研究所において行った以前の研
究（米国特許第５１９４４３７号）によって、次のタイ
プ：
【０００４】
【化１５】
【０００５】の化合物群が、５−ＨＴ1 Aセロトニン作動
性レセプターアンタゴニスト特性を有することを示すこ
とができた。
【０００６】本出願人の研究所においてその時以来行っ
た学術研究によって、先行の物質と、インダン基のペン
タゴナール環上にアルコール官能基が存在することによ
って構造的に相違する物質の同定が可能となったのであ
り、そのことによって、新規な化合物は、本発明の化合
物のより優れたレセプター選択性ゆえに使用ははるかに
安全である。事実、α1及びＤ2部位での効果を最小化す
ることによって、一方で５−ＨＴ1 Aとα1との親和性、
と、他方で５−ＨＴ1 AとＤ2との親和性、との間の比率
を上昇させることができたのである。新規な化合物は、
そこではるかに選択的な５−ＨＴ1 Aリガンドとして作用
し、その結果副作用を殆ど誘発しない。先行技術として
は、一般式：
【０００７】
【化１６】
【０００８】（式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、水素又は低級
アルコキシであり、ただし、少なくとも２つのアルコキ
シ基が存在しているか、又はＲ＋Ｒ1及びＲ1＋Ｒ2から
選択される２つの隣接している基がアルキレンジオキシ
基を表わし、ｎは１又は２を表わし、ＮＲ3Ｒ4は、基：
【０００９】
【化１７】
【００１０】であることができる）で示される環状アミ
ノアルコールをクレームしている特許ＷＯ８７／０２０
３５も挙げることができる。
【００１１】しかしながら、これらの化合物は、心臓血
管系疾患の処置（抗高血圧剤、抗血小板凝集剤、鎮けい
剤等）に使用されるのであって、本発明化合物も本明細
書において記載されているそれらの用途も想起させるも
のではない。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明は、より具体的には、式
Ｉ：
【００１３】
【化１８】
【００１４】〔式中、 １）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一でも異なってもよ
く、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ5）
アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ5）アルケニル基若しくは（Ｃ2
〜Ｃ5）アルキニル基（これらの基は、直鎖若しくは分
岐鎖である）、シクロアルキルアルキル基（シクロアル
キル部分は、３〜７個の炭素原子を含み、アルキル部分
は１〜５個の炭素原子を含む）、トリフルオロメチル
基、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ヒドロキシル
基、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシル基、（Ｃ2〜Ｃ5）アルケ
ノキシ基、（Ｃ2〜Ｃ5）アルキノキシ基、ベンジルオキ
シ基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲ5Ｒ6又は−ＣＯＮＲ
5Ｒ6（Ｒ5及びＲ6は、同一でも異なってもよく、それぞ
れ、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、−ＣＯ（Ｃ1
〜Ｃ5）アルキル又は−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを
表わす）を表わすか、又は ２）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、隣接する位置で対になっ
て、１以上の２重結合を含み炭素原子、酸素原子、窒素
原子及びイオウ原子から選択される原子で構成される５
〜７員環を、それらが結合しているフェニル環の炭素原
子と一緒に形成し、隣接する位置で対になっていない他
の基は、それぞれ水素原子を表わし；Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ
Ｈ2、Ｃ＝ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ2又はＣ（ＯＨ）ＣＨ2を表
わし；Ａは、１以上の２重結合を含み、酸素原子及びイ
オウ原子から選択される１又は２個のヘテロ原子（同一
でも異なってもよい）を含む、５〜７員複素環を、それ
が結合しているフェニル環の２つの炭素原子と共に形成
し；Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基又
は（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシル基を表わし、Ｚ′は、水素
原子、オキソ基、ヒドロキシル基、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコ
キシル基又はＣＨ2ＯＨを表わす〕で示される、シス又
はトランス異性体の形態のインダノール化合物であっ
て、それらの各々はラセミ体又は光学的に活性な形態で
存在することができる化合物、又は薬学的に許容可能な
酸とのそれらの付加塩に関する。
【００１５】薬学的に許容可能な酸として、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、シュウ酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸及びショウノウ酸のような、無機
又は有機酸を挙げることができる。
【００１６】ハロゲン原子は、フッ素原子、臭素原子、
塩素原子又はヨウ素原子である。（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル
基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルを、（Ｃ2〜
Ｃ5）アルケニル基としては、ビニル、アリル等を、
（Ｃ2〜Ｃ5）アルキニル基として、エチニル、プロピニ
ル等を挙げることができる。（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシル
基、（Ｃ2〜Ｃ5）アルケノキシ基、及び（Ｃ2〜Ｃ5）ア
ルキノキシ基として、それぞれ、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ等、ビニルオキシ、アリ
ルオキシ等、及びプロピニルオキシ等を挙げることがで
きる。シクロアルキルアルキル基としては、シクロプロ
ピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等を
挙げることができる。
【００１７】特に、一般式において、１）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3及びＲ4として、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1〜
Ｃ5）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ
ル基、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシル基、シアノ基、又は−
ＣＯＮＲ5Ｒ6（Ｒ5及びＲ6は、水素原子を表わす）、又
は２）Ｒ2及びＲ3として、それらが結合しているフェニ
ル環の炭素原子と一緒に形成している１個の２重結合を
含み炭素原子及び酸素原子で構成される５員環、Ｒ1及
びＲ4として、水素原子；Ａとして、１又は２個の２重
結合を含み、酸素原子及びイオウ原子から選択される１
又は２個のヘテロ原子（同一でも異なってもよい）を含
む、それが結合しているフェニル環の２つの炭素原子と
共に形成している５又は６員複素環；Ｚとして、水素原
子又はハロゲン原子；Ｚ′として、水素原子、オキソ基
又はＣＨ2ＯＨを挙げることができる。
【００１８】適宜に、式（Ｉ）において、基
【００１９】
【化１９】
【００２０】は、より具体的には、
【００２１】
【化２０】
【００２２】（式中、Ｚ及びＺ′は、上記で定義したと
おりである）を表わす。さらにこの基としては、場合に
より、フェニル環部分がハロゲン原子で置換されていて
もよく、複素環部分がオキソ基又はＣＨ2ＯＨで置換さ
れていてもよい、２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジ
オキシン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメ
ン−８−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン
−８−イル、ベンゾフラン−７−イル、２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−７−イルを挙げることができる。
【００２３】本発明化合物で行った、in vivo試験によ
って、結合試験におけるin vitroで得られた結果が確認
され、作用部位を同定したが、それは、５−ＨＴ1 Aレセ
プターが、シナプス前レベルとシナプス後レベルの双方
に位置しているからである。
【００２４】実に、ラットでの縫線の背核における単位
細胞外電気的活性の記録によって、シナプス前レベルで
の５−ＨＴ1 Aアゴニスト又はアンタゴニスト特性を決め
ることができ、一方、ラットにおいての体温テストによ
って、本発明化合物のシナプス後アゴニスト又はアンタ
ゴニスト特性を示すことができる。最後に、ラットにお
ける超音波発声テストは、試験した化合物の抗不安薬効
果についての情報を与えるのに効果的である。
【００２５】したがって、本発明化合物を、中枢神経系
の疾病、特に、不安、うつ病、精神病、精神分裂病、認
識障害、ストレス及び食欲不振において、及び痛みの発
現の処置において有利に用いることができる。
【００２６】本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法に
も関し、その方法は、式II
【００２７】
【化２１】
【００２８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記で
定義したとおりである）で示されるケトンを、ケトン官
能基のα位でハロゲン化して、式III
【００２９】
【化２２】
【００３０】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記で
定義したとおりであり、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子
又はヨウ素原子を表わす）で示される化合物を取得し、
この化合物IIIを、式IV
【００３１】
【化２３】
【００３２】（式中、Ｘ−Ｙ、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記
で定義したとおりである）で示されるアミンと反応させ
て、式Ｖ
【００３３】
【化２４】
【００３４】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ−Ｙ、
Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義したとおりである）で示
される化合物を得て、この化合物を、式Ｉtrans及び式
Ｉｃｉｓ
【００３５】
【化２５】
【００３６】（式中、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ−Ｙ、
Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義したとおりである）で示
されるアミノアルコール混合物に還元することを特徴と
している。
【００３７】化合物Ｉtrans及びＩcisは、次に有機化合
物を分離するための常法、すなわち、分画再結晶、シラ
カカラム上の分離（フラッシュクロマトグラフィー）又
はＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）による分
離、によって分離する。化合物Ｉtrans及びＩcisの全体
は、式Ｉの化合物の全体を構成する。
【００３８】式中、Ｘ−ＹがＣ＝ＣＨ又はＣＨ−ＣＨ2
を表わす、式Ｉの化合物、すなわち、より具体的には、
式Ｉａ：
【００３９】
【化２６】
【００４０】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚ及び
Ｚ′は、前記で定義したとおりであり、Ｘ′−Ｙ′は、
Ｃ＝ＣＨ又はＣＨ−ＣＨ2を表わす）に対応する化合物
も、次の方法を用いて有利に製造することができ、この
方法は式ＶＩ：
【００４１】
【化２７】
【００４２】（式中、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義し
たとおりであり、Ｌは、Ｂｒ、Ｉ及びＯＳＯ2ＣＦ3から
選択される反応性基を表わす）で示される化合物を、Su
zuki反応条件下で、ジエチル（ピリド−１−イル）ボラ
ンと反応させて、式VII
【００４３】
【化２８】
【００４４】（式中、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義し
たとおりである）で示される化合物を取得して、この化
合物を、前記定義の式IIIで示される化合物と反応させ
て、式VIII
【００４５】
【化２９】
【００４６】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚ、
Ｚ′及びＨａｌは、前記で定義したとおりである）で示
される化合物を取得し、この化合物を、アルコール溶媒
中、水素化ホウ素金属で還元して、式Ｉ′ａtrans及び
Ｉ′ａcis
【００４７】
【化３０】
【００４８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚ及び
Ｚ′は、前記で定義したとおりである）で示されるアミ
ノアルコール混合物を得て、このアミノアルコールを、
所望により、適切な触媒の存在下水素で、式Ｉ″ａtran
s及びＩ″ａcis：
【００４９】
【化３１】
【００５０】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚ及び
Ｚ′は、前記で定義したとおりである）で示される化合
物に再度還元し、−Ｚ′が、オキソ基を表わす場合、オ
キソ官能基が保護され、例えば、１,３−ジオキソラン
の形態で、次いで、化合物Ｉ′ａtrans及びＩ′ａcisの
レベルで、又は化合物Ｉ″ａtrans及びＩ″ａcisのレベ
ルで脱保護される化合物VIIから出発するのが有利であ
り、−一方で、化合物Ｉ′ａtrans及びＩ′ａcis、そし
て他方で、化合物Ｉ″ａtrans及びＩ″ａcisを、次に、
有機化合物を分離するための常法、すなわち、分画再結
晶、シリカカラム上の分離又はＨＰＬＣによる分離によ
って分離する。
【００５１】化合物Ｉ′ａtrans、Ｉ′ａcis、Ｉ″ａtr
ans及びＩ″ａcisの全体は、式Ｉに包含される、式Ｉａ
の化合物の全体を構成する。
【００５２】化合物IIのハロゲン化は、多数の反応試薬
を用いて行うことができる標準的反応である。ハロゲン
原子が臭素原子の場合、反応はメタノール及び塩化メチ
レン中のテトラブチルアンモニウム トリブロミドを用
いて有利に行うことができる。化合物IIIの化合物ＩＶ
との反応は、特に、Ｋ2ＣＯ3の存在下ジメチルホルムア
ミド中で有利に行える。
【００５３】式II及び式ＩＶの出発化合物は、市販品で
ない場合には、公知の物質を出発化合物として文献に記
載された方法にしたがって製造した。式Ｉの化合物の光
学的に活性な形態は、式Ｉの化合物又はインダノールの
アルコール官能基がエステル化されているその類縁体の
ラセミ形態を、文献において既知の方法にしたがって分
離することにより取得した。
【００５４】本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物
又はその生理学的に耐え得るそれらの塩を活性成分とし
て、１以上の適切な薬学的添加成分と混合して又は関連
させて含んでいる医薬組成物にも関する。
【００５５】薬学的添加成分としては、例えば、ゼラチ
ン、セルロース誘導体、でん粉、乳糖、硫酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ゴム、水及びポリアルキレングリ
コールを挙げることができる。
【００５６】医薬組成物は一般的に０．５〜２５mgの活
性成分を含む単位用量形態で存在している。例えば、錠
剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、座剤、注射用又は飲用
溶液の形態であることができ、経口的に、経直腸的に、
又は非経口的に適用することができる。投与量は、患者
の年齢及び体重、適用経路、疾病及び関連処置の性質に
したがって種々変化し、１日当たり活性成分０．５〜２
５mg、１〜３回の範囲である。
【００５７】次の例は、非限定的な例として示したので
あり本発明を例示する。融点は、Kofler加熱板（Ｋ）又
は顕微鏡下加熱板（ＭＫ）を用いて測定した。
【００５８】
【実施例】例１ シス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾ
ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−６−
メトキシインダン−１−オール工程１ ：２−ブロモ−６−メトキシインダン−１−オン ４９．２ｇ（１０２mmol）のテトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム トリブロミドを１５分間にわたって、室温で、
メタノール４００ml及びジクロロメタン１Lに溶解した
１６．２ｇ（１００mmol）の６−メトキシ−インダン−
１−オンに、分けて加え、混合物を次に室温で１晩中攪
拌した。蒸発の後、残さを５００mlのジクロロメタンに
とり、２５０mlのＮ塩酸で２回洗浄した。硫酸マグネシ
ウム上での乾燥及び濃縮、次いでシリカ５００ｇ上の急
速濾過（溶出液：ジクロロメタン）によって、所望の化
合物２３．４ｇを得た。収率：９７％
【００５９】工程２：２−〔４−（２，３−ジヒドロ
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−
１−イル〕−６−メトキシインダン−１−オン 工程１で得られた化合物２５．３ｇ（１００mmol）、
（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−
イル）ピペラジン２２．０ｇ（１００mmol）、炭酸カリ
ウム１３．８ｇ（１００mmol）及びジメチルホルムアミ
ド１４０mlから調製した懸濁液を室温で２０時間攪拌し
た。混合物を次に水１．５Lに注ぎ、生じた固体（青紫
色）を濾去し、水ですすいで、真空乾燥して、所望の化
合物２８．１ｇを得た。収率：７４％
【００６０】工程３：表題化合物 水素化ホウ素ナトリウム２．８ｇ（７３．８mmol）を、
２２０mlテトラヒドロフラン中の工程２で得られた化合
物２８．０ｇ（７３．６mmol）に、室温で１５分間にわ
たり、分けて加えた。混合物を１晩中室温で、次に４時
間還流で攪拌した。蒸発の後、残さをジクロロメタン１
Lにとり、５００mlの水で２回洗浄して、次に硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。濃縮の後、残さをシリカ上でク
ロマトグラフィーにかけた（溶出液：ジクロロメタン／
メタノール９９／１、次に、９８／２）。最初に流出し
た化合物は、シス異性体である。その立体化学は、クロ
ロホルムの溶液中、H.J.Rimekらの発表している方法（J
ustus Liebigs Ann. Chem., 1969, 726, 25-29）にした
がって、ＩＲによって示した。 IR (CHCl3)：νO H b o n d e d：３３８０cm- 1（巾広バン
ド） m.p. (MK)：２０７−２１０℃
【００６１】例２ トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベ
ンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−
６−メトキシインダン−１−オール 先行例の工程３で実施したクロマトグラフィーにおいて
２番目に流出した生成物が、表題化合物に対応する。そ
の立体化学は、上記と同じ方法で示した。 IR (CHCl3)：νO H f r e e：３５８０cm- 1（狭いバンド） m.p. (MK)：１４５−１４８℃
【００６２】例３ シス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾ
ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−５−
メトキシインダン−１−オール 例１の化合物と同じ方法であるが、工程１において６−
メトキシインダン−１−オンに替えて５−メトキシイン
ダン−１−オンを用いて製造した。 IR (CHCl3)：νO H b o n d e d：３４００cm- 1（巾広バン
ド） m.p.(MK)：２１４−２１７℃
【００６３】例４ トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベ
ンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−
５−メトキシインダン−１−オール 例２の化合物と同じ方法であるが、例１の工程１におい
て、６−メトキシインダン−１−オンに替えて、５−メ
トキシインダン−１−オンを用いて製造した。 IR (CHCl3) ：νO H f r e e：３７００cm- 1及び３６００cm
- 1（狭いバンド） m.p. (MK) ：１３７−１４０℃
【００６４】例５ シス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾ
ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕インダ
ン−１−オール 例１の化合物と同じ方法であるが、工程１において６−
メトキシインダン−１−オンに替えてインダン−１−オ
ンを用いて製造した。 IR (CHCl3)：νO H b o n d e d：３４００cm- 1（巾広バン
ド） m.p. (MK)：１９６−１９８℃
【００６５】例６ トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベ
ンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕イ
ンダン−１−オール 例２の化合物と同じ方法であるが、例１の工程１におい
て６−メトキシインダン−１−オンに替えてインダン−
１−オンを用いて製造した。 IR (CHCl3) ：ＶO H f r e e：３６００cm- 1（狭いバンド） m.p. (MK) ：２１１−２１４℃
【００６６】例７ （＋）−トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−
１−イル〕インダン−１−オール工程１ ：（±）−トランス−１−（１−アセトキシイン
ダン−２−イル）−４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕
ベンゾジオキシン−５−イル−ピペラジン 例６で得られた化合物４．９ｇを室温で一晩無水酢酸７
０６ml及びピリジン１４１mlで処理した。反応混合物を
濃縮した後、濃縮物を水及び塩化メチレンにとった。デ
カンテーションの後、有機相を洗浄、乾燥、蒸発し、シ
リカカラム上でのクロマトグラフィーで精製して、所望
の化合物５．２ｇを得た。
【００６７】工程２：光学異性体の分離 先行の工程で得られた生成物５．２ｇをＨＰＬＣによっ
てキラール相上で分離した。イソオクタン／エタノール
／ジエチルアミン混合物から調製した溶出液によって、
第１のピークに対応する純粋な化合物１．８ｇを単離す
ることができた；第２のピークに対応する純粋な第２の
異性体（１．１ｇ）は、ｎ−ヘプタン／エタノール／ジ
エチルアミン混合物で構成される溶出液を用いて取得し
た。
【００６８】工程３：表題化合物 工程２のクロマトグラフィー分離で得られた第１の化合
物１．８ｇを水酸化カリウム１．２８ｇ、水１８ml及び
メタノール１６０mlで、２時間還流で処理した。濃縮を
行い、濃縮物を塩化メチレンにとり、水で洗浄し、乾燥
し蒸発して、残さを再結晶させた後に、生成物０．４４
ｇを得た。その生成物は、１８４−１８６℃（MK）で融
解し、鏡像異性体過剰率（e.e.）９９％の所望構造に対
応している。 〔α〕２ ０ ℃（ｃ＝０．５％ ＣＨ3ＯＨ中）：
【００６９】
【表１】
【００７０】例８ （−）−トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−
１−イル〕インダン−１−オール クロマトグラフィー分離で得られた第２の化合物１．１
ｇを例７の工程３と同じ方法で処理して、生成物０．２
７ｇを得た。この生成物は、１８６−１８９℃（MK）で
融解し、鏡像異性体過剰率（e.e.）９７％以上で所望の
構造に対応する。 〔α〕２ ０ ℃（ｃ＝０．５％ ＣＨ3ＯＨ中）：
【００７１】
【表２】
【００７２】例９ シス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾ
ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−６−
ヒドロキシインダン−１−オール 例１の化合物０．７７ｇを−２０℃で、塩化メチレン中
に懸濁させた。三臭化ホウ素溶液４．１ml（塩化メチレ
ン中 １Ｍ）をそこに滴下で加えた。混合物を３時間−
２０℃で攪拌して次に、室温に戻し、続いて攪拌しなが
ら３日間放置した。得られた沈殿物を濾去し、塩化メチ
レンで洗浄した。水から結晶させて、所望化合物のシュ
ウ化水素酸塩に対応する生成物０．５８ｇを得た。炭酸
水素ナトリウム溶液で塩を遊離させ、塩化メチレンでの
抽出、蒸発及び結晶化により、所望の生成物０．２５ｇ
を得た。
【００７３】次の例の化合物は、例１のように進行させ
て対応する出発化合物から製造した。 例１０ シス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾ
ジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−５−
フルオロインダン−１−オール m.p. (MK) ＝２１０−２１３℃
【００７４】例１１ シス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾ
ジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−５−フ
ルオロインダン−１−オール m.p. (MK) ＝１９７−２０１℃
【００７５】例１２ シス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン
−８−イル）ピペラジン−１−イル〕−５−フルオロイ
ンダン−１−オール m.p. (MK) ＝２０９−２１０℃
【００７６】例１３〜１７ 次の例の化合物を例２の化合物と同じ方法で対応する出
発化合物から製造した。 例１３ トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベ
ンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−
５−フルオロインダン−１−オール m.p. (MK) ＝２２０−２２４℃ 例１４ トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベ
ンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−５
−フルオロインダン−１−オール m.p. (MK) ＝２０４−２０９℃ 例１５ トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロ
メン−８−イル）ピペラジン−１−イル〕−５−フルオ
ロインダン−１−オール m.p. (MK) ＝１４８−１５０℃
【００７７】例１６ トランス−２−｛４−〔２，３−ジヒドロ−２−（ヒド
ロキシメチル）〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イ
ル〕ピペラジン−１−イル｝−６−メトキシインダン−
１−オール 例１７ トランス−２−｛４−〔７−クロロ−２，３−ジヒドロ
−２−（ヒドロキシメチル）〔１，４〕ベンゾジオキシ
ン−５−イル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フルオロ
インダン−１−オール 例１８ シス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾ
ジオキシン−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリド−１−イル〕インダン−１−オール工程１ ：４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオ
キシン−５−イル）ピリジン テトラヒドロフラン７５ml中ジエチル（ピリド−４−イ
ル）ボラン１４．７mmol、５−ブロモ−２，３−ジヒド
ロ〔１，４〕ベンゾジオキシン２２mmol、粉末形態のＫ
ＯＨ４４．１mol、テトラブチルアンモニウムブロミド
７．４mmol及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム０．７４mmolを室温で混合し、混合物を次に
２４時間還流した。酢酸エチル２２５mlを加え、その混
合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥をＭｇ
ＳＯ4上で行い、ついで蒸発及びシリカカラム上の精製
（溶出液 ＣＨ2Ｃｌ2、次にＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＯＣ
2Ｈ5 ８０／２０）を行った。収率：５２％
【００７８】工程２：４−（２，３−ジヒドロ〔１，
４〕ベンゾジオキシン−５−イル）−１−（インダン−
１−オン−２−イル）ピリジニウム ブロミド 先行の工程で得られた化合物２．４１ｇ及び２−ブロモ
−インダン−１−オンをアセトン３５mlに溶解し、２４
時間還流させた。冷却の後、固体を濾去し、アセトンで
すすぎ、真空乾燥して、所望の構造に対応する生成物
２．７ｇを得た。
【００７９】工程３：表題化合物 水素化ホウ素ナトリウム１．１８ｇを、室温で３０分に
わたり、５０mlのメタノールに懸濁させた先行工程で得
られた化合物２．６ｇに分けて添加し（非常に強い発熱
性）、混合物を次に室温で３０分間攪拌した。酢酸２．
８mlを次いで加え、蒸発乾固を行った。残さを５０mlの
Ｎ水酸化ナトリウム溶液にとり、塩化メチレン５０mlで
２回抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発し
て、シリカ上クロマトグラフィーに付した（溶出液 Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＣＯＯＣ2Ｈ5 ９０／１０、次いで、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９９／１）。溶出した第１の生成
物をエタノールから再結晶して、所望の生成物０．２７
ｇを得た。 m.p. (MK) ＝１０９−１１２℃ 生成物のシス立体化学は、クロロホルムの溶液中、H.J.
Rimekらの発表している方法（Justus Liebigs Ann. Che
m.，1969，726，25-29）にしたがって、赤外によって示
した。 IR (CHCl3)：νO H b o n d e d：３４００cm- 1（巾広バン
ド）
【００８０】例１９ トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベ
ンゾジオキシン−５−イル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリド−１−イル〕インダン−１−オール 先行例の工程３で行ったクロマトグラフィーで２番目に
溶出した生成物が、表題化合物に対応する。 m.p. (MK) ＝１８２−１８４℃ その立体化学は、先行例で用いた方法によって示した。 IR (CHCl3)：νO H f r e e：３６００cm- 1（狭いバンド）
【００８１】例２０ トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベ
ンゾジオキシン−５−イル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１
−オール 例１８及び１９で記載した方法を連続して用い、ただ
し、例１８の工程２において、２−ブロモインダン−１
−オンのかわりに２−ブロモ−５−フルオロインダン−
１−オンを用いて製造した。表題化合物の融点（MK）
は、１９８−２０２℃である。
【００８２】例２１ トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオ
クロメン−８−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オー
ル 例１８及び１９に記載した方法を連続して用い、ただ
し、例１８の工程１において５−ブロモ−２，３−ジヒ
ドロ〔１，４〕ベンゾジオキシンに替えて３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−チオクロメン−８−イル トリフレートを
用い、例１８の工程２で２−ブロモ−インダン−１−オ
ンに替えて２−ブロモ−５−フルオロ−インダン−１−
オンを用いて製造した。表題化合物の融点（MK）は、１
４３−１４７℃である。
【００８３】例２２ トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロ
メン−８−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール 例１８及び１９に記載した方法を連続して用い、ただ
し、例１８の工程１において８−ブロモ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−クロメンを用い、例１８の工程２で２−ブ
ロモ−５−フルオロ−インダン−１−オンを用いて製造
した。
【００８４】例２３ トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベ
ンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕イン
ダン−１−オール ２０mlのＣＨ3ＯＨ中に溶解した例１９で得られた化合
物０．４４ｇを室温大気圧で、酸化白金の存在下水素化
した。シリカカラムでの精製及びアセトニトリルからの
再結晶により、生成物０．１７ｇを得、その構造は所望
の生成物のものに対応している。 m.p. (MK) ＝１７３−１７４℃
【００８５】例２４ トランス−２−〔４−（ベンゾフラン−７−イル）ピペ
リド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール 例１８、１９及び２３に記載した方法を連続して用い、
ただし、例１８の工程１において５−ブロモ−２，３−
ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシンに替えて７−ブロ
モベンゾフランを用い、例１８の工程２で２−ブロモ−
インダン−１−オンに替えて２−ブロモ−５−フルオロ
インダン−１−オンを用いて製造した。表題化合物の融
点（MK）は、１７０−１７２℃である。
【００８６】例２５ トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベ
ンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−６
−フルオロインダン−１−オール 例１８、１９及び２３に記載した方法を連続して用い、
ただし、例１８の工程２で２−ブロモ−インダン−１−
オンに替えて２−ブロモ−６−フルオロ−インダン−１
−オンを用いて製造した。表題化合物の融点（MK）は、
１５９−１６３℃である。
【００８７】例２６ トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベ
ンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−５
−メチルインダン−１−オール 例１８、１９及び２３に記載した方法を連続して用い、
ただし、例１８の工程２で２−ブロモ−５−メチル−イ
ンダン−１−オンを用いて製造した。表題化合物の融点
（MK）は、１９１−１９２℃である。
【００８８】例２７ トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベ
ンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−６
−メチルインダン−１−オール 例１８、１９及び２３に記載した方法を連続して用い、
ただし、例１８の工程２で２−ブロモ−６−メチル−イ
ンダン−１−オンを用いて製造した。表題化合物の融点
（MK）は、２２５−２２６℃である。
【００８９】例２８ トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベ
ンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−
５，６−ジフルオロインダン−１−オール 例１８、１９及び２３に記載した方法を連続して用い、
ただし、例１８の工程２で２−ブロモ−５，６−ジフル
オロインダン−１−オンを用いて製造した。表題化合物
の融点（MK）は、１６７−１６９℃である。
【００９０】例２９ トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−６−フルオ
ロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）ピペリド−１−イル〕
−５−フルオロインダン−１−オール 例１８、１９及び２３に記載した方法を連続して用い、
ただし、例１８の工程１において５−ブロモ−２，３−
ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシンに替えて３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−６−フルオロクロメン−８−イル ト
リフレートを用い、例１８の工程２で２−ブロモインダ
ン−１−オンに替えて２−ブロモ−５−フルオロインダ
ン−１−オンを用いて製造した。表題化合物の融点（M
K）は、１６０−１６２℃である。
【００９１】例３０ トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベ
ンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−
５，６−メチレンジオキシインダン−１−オール 例１８、１９及び２３に記載した方法を連続して用い、
ただし、例１８の工程２で２−ブロモ−５，６−メチレ
ンジオキシインダン−１−オンを用いて製造した。表題
化合物の融点（MK）は、２１２−２１５℃である。
【００９２】例３１ トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン
−７−イル）ピペリド−１−イル〕−５−フルオロイン
ダン−１−オール 例１８、１９及び２３に記載した方法を連続して用い、
ただし、例１８の工程１において７−ブロモ−２，３−
ジヒドロベンゾフランを用い、例１８の工程２で２−ブ
ロモ−５−フルオロインダン−１−オンを用いて製造し
た。表題化合物の融点（MK）は、２１５−２１７℃であ
る。
【００９３】例３２ トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベ
ンゾジオキシン−５−イル）−４−ヒドロキシピペリド
−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール 例１及び２に記載した方法を連続して用い、ただし、例
１の工程１において５−フルオロインダン−１−オンを
用い、例１の工程２で４−（２，３−ジヒドロ〔１，
４〕ベンゾジオキシン−５−イル）−４−ヒドロキシピ
ペリジンを用いて製造した。
【００９４】例３３〜４２ 次の例の化合物を例２４〜３１に記載の方法により対応
する出発化合物から製造した： 例３３ トランス−２−〔４−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１
−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール m.p. (MK) ＝１７５−１７７℃ 例３４ トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロ
メン−８−イル）ピペリド−１−イル〕−５−フルオロ
インダン−１−オール 例３５ トランス−６−ブロモ−２−〔４−（２，３−ジヒドロ
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１
−イル〕インダン−１−オール 例３６ トランス−６−シアノ−２−〔４−（２，３−ジヒドロ
〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１
−イル〕インダン−１−オール 例３７ トランス−６−カルバモイル−２−〔４−（２，３−ジ
ヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリ
ド−１−イル〕インダン−１−オール
【００９５】例３８ トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベ
ンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−１−イル〕−６
−トリフルオロメチルインダン−１−オール 例３９ トランス−２−〔４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロ
メン−８−イル）ピペリド−１−イル〕インダン−１−
オール 例４０ トランス−２−｛４−〔２，３−ジヒドロ−２−（ヒド
ロキシメチル）〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イ
ル〕ピペリド−１−イル｝−５−フルオロインダン−１
−オール 例４１ トランス−２−｛４−〔（３，４−ジヒドロ）−４−オ
キソ−２Ｈ−クロメン−８−イル〕ピペリド−１−イ
ル｝−５−フルオロインダン−１−オール この場合、さらに、オキソ官能基の保護／脱保護の方法
を用いた。 例４２ トランス−２−｛４−〔（３，４−ジヒドロ）−４−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−クロメン−８−イル〕ピペリド−１−
イル｝−５−フルオロインダン−１−オール
【００９６】 例４３：薬理学的試験Ａ．In vitro試験 ・ヒトｈ５−ＨＴ1 Aレセプターに対する親和性の測定 親和性は、〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ＮＥＮ, Les
Ulis,フランス）を用いる競合実験により測定した。ヒ
ト５−ＨＴ1 Aレセプターでトランスフェクションされた
ＣＨＯ細胞から調製した膜は、Newman-Tancrediら（Neu
ropharmacol.,1997, 36, 451-459）によって記載されて
いるように調製した。膜は、３回１．０mlの最終容量で
０．４nM〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ及び冷リガンド
と２時間半２５℃でインキュベーションした。インキュ
ベーション緩衝液は、２５mMＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐ
Ｈ７．４）及び５mM ＭｇＣｌ2を含む。非特異的結合
は、１０μM ５−ＨＴを用いて測定した。インキュベー
ションの終わりに、インキュベーション媒質を、０．１
％ポリエチレンイミンを浸みこませ、冷却した緩衝液５
mlで３回洗浄しておいたＷＨＡＴＭＡＮ ＧＦ／Ｂフィ
ルターを通して濾過した。フィルター上に保持された放
射能を液体シンチレーションカウンティングで測定し
た。結合の等温線を「ＰＲＩＳＭ」ソフトウェア（Grap
hPad Software Inc., S.Diego, USA）を用いる非線形回
帰によって解析し、ＩＣ5 0値を決定した。これらは、下
記のCheng−Prusoff方程式によって、解離定数（Ｋｉ）
に変換した。 Ｋｉ＝ＩＣ5 0／（１＋Ｌ／Ｋd） （式中、Ｌは、〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの濃度で
あり、Ｋdは、ヒトｈ５−ＨＴ1 Aレセプター（０．６５n
M）に対する〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの解離定数で
ある） 例としてであり、そして本発明の化合物の活性を例証す
るためであるが、例６の化合物は、１．７３nMのＫｉを
有している。
【００９７】・ラットのα1レセプターに対する親和性
の測定 親和性は、〔3Ｈ〕−プラゾシン（ＮＥＮ, Les Ulis,
フランス）での競合実験により測定した。膜は、Milan
らの記載しているように（J.Pharmacol. Exp. Ther, 19
95, 275, 885-898）ラットの前頭葉皮質から調製した。
膜を３回、最終容量１．０mlで０．２nM 〔3Ｈ〕−８−
ＯＨ−ＤＰＡＴ及び冷リガンドと、６０分間２５℃でイ
ンキュベーションした。インキュベーション緩衝液は、
５０nMのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（pH７．４）、４mMのＣａＣ
ｌ2、０．１％（w/v）のアスコルビン酸及び１０μMの
パルジリンを含んでいる。非特異的結合は、１０μMの
フェントラミンを用いて測定した。インキュベーション
の終わりに、インキュベーション媒質を、０．１％ポリ
エチレンイミンを浸みこませ、冷却した緩衝液５mlで３
回洗浄しておいたＷＨＡＴＭＡＮ ＧＦ／Ｂフィルター
を通して濾過した。フィルター上に保持された放射能を
液体シンチレーションカウンティングで測定した。結合
の等温線を「ＰＲＩＳＭ」ソフトウェア（GraphPad Sof
tware Inc., S.Diego, USA）を用いる非線形回帰によっ
て解析し、ＩＣ5 0値を決定した。これらは、下記のChen
g−Prusoff方程式によって、解離定数（Ｋｉ）に変換し
た。 Ｋｉ＝ＩＣ5 0／（１＋Ｌ／Ｋｄ） （式中、Ｌは、〔3Ｈ〕−プラゾシンの濃度であり、Ｋ
ｄは、α1レセプター（０．１nM）に対する〔3Ｈ〕−プ
ラゾシンの解離定数である） 例としてであり、そして本発明の化合物の活性を例証す
るためであるが、例６の化合物は、９３２nMのＫｉを有
している。これらの２つの結果によって、本発明化合物
の、α1レセプターに対するものと比較した、５−ＨＴ1
Aレセプターに対しての優れた選択性が十分に示され、
そのことは心臓血管の副作用を有さない生成物となり、
したがって使用に際しより安全である。
【００９８】Ｂ．In vivo 試験 １．ラットでの縫線の背核における単位細胞外電気的活
性の「In vivo」での記録（シナプス前５−ＨＴ1 Aレセ
プター ） ・原理 ５−ＨＴ1 Aセロトニン作動性アゴニストの投与は、用量
依存的に、ニューロンの放電頻度を減少させる。その効
果は選択的５−ＨＴ1 Aアンタゴニスト、ＷＡＹ100,635
によって、逆転される。 ・方法 ラットは、抱水クロラール（４００mg/kg、i.p.）で麻
酔し、大腿部静脈のカテーテル挿入の後、定位装置（st
ereotaxia apparatus）（Unimeacanique、フランス）中
においた。麻酔のレベルは、抱水クロラールの毎時のi.
p.投与によって維持し、直腸体温を自動的に温度調節さ
れている加熱カバーによって３７±１℃に維持した。タ
ングステン微小電極（１０MΩ、１μM）を電子顕微挿入
装置（Unimeacanique、フランス）を用いて、縫線の背
核に挿入した（ＡＰ：−７．８／bregma；Ｌ：０．０；
Ｈ：５．０−６．５／dura；Paxinos and Watson Atla
s, 1986）。セロトニン作動性細胞の電位はその形態
（正／負２相電位、２．５msec未満の持続の）及び０．
５〜２．５Hzの遅く規則正しい放電によって特性決定し
た。動物当たり単一の細胞を記録した。
【００９９】＞５minの期間（基礎的活性）及び担体の
最初の注射（希釈乳酸の数滴が添加されている蒸留水、
１Ｎ ＮａＯＨで５に調整されているpH）の後に、本発
明化合物を５分間隔で累積的に増加する用量で静脈注射
により適用した。
【０１００】・結果の分析 データは、ソフトウェアSpike２（Cambridge Electroni
c Design,英国）によって取得した。放電頻度は、各注
射の間の最大変動で１分にわたり測定し、１００％と定
義した基礎的活性（最初の処置の前の５分の平均）との
関係での百分率変動で表わした。ＩＤ5 0は、繰返し測定
での単純線形回帰を用いて計算した。
【０１０１】・結果 例示として、次の表は、例６の化合物の効果を示す。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】個々の値（ｎ＝３）。平均±平均の標準誤
差 このテストにおける例６の化合物のＩＤ5 0は、化合物を
静脈注射により投与した場合に、０．５９μg/kgであ
る。この結果は、in vitroですでに示されたように、本
発明の化合物の作用部位が、in vivoで、事実として５
−ＨＴ1 Aレセプターのレベルに位置していること、及び
例６の化合物が、シナプス前レベルで５−ＨＴ1 Aセロト
ニン作動性アゴニストのように挙動することを示してい
る。
【０１０４】２．ラットにおける体温テスト（シナプス
後５−ＨＴ1 Aレセプター ・原理 例えば、８−ＯＨ−ＤＰＡＴのような５−ＨＴ1 Aセロト
ニン作動性アゴニストの投与は、用量依存の形で体温の
下降をもたらす。M.J.Millanによって示されたように
（J.Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1346-137
6）、この効果は、５−ＨＴ1 Aアンタゴニストによって
逆になる。この著者が記載しているプロトコルにしたが
って、それらが単独で投与された場合に体温での下降を
もたらす本発明化合物はシナプス後５−ＨＴ1 Aセロトニ
ン作動性アゴニストとして確認される。他方、プロトタ
イプの５−ＨＴ1 Aアゴニストである８−ＯＨ−ＤＰＡＴ
によって誘導された低体温症を逆転させる本発明化合物
は、シナプス後５−ＨＴ1 Aアンタゴニストとして確認さ
れる。
【０１０５】・結果 例としてであり本発明化合物の効果を例証するためであ
るが、例６の化合物は、１．３mg/kg s.c.のＩＤ5 0で８
−ＯＨ−ＤＰＡＴの効果を逆転する。そこで、これはシ
ナプス後５−ＨＴ1 Aセロトニン作動性アンタゴニストの
ように挙動する。
【０１０６】３．ラットにおける超音波発声テスト ・原理 ラットを以前に不愉快な経験と関連した環境におくと
（足への電気ショック）、その不安は聞き取れない叫び
の発出（すなわち、超音波発声）によって示される。化
合物の不安解消活性は、これらの発声の持続性によって
示される。
【０１０７】・装置 消音通気設備付きボックスの中においた、標準ケージ
（Coulbourn Instruments）は、通電可能な金属棒でで
きた床（ショック発生器及び周波数帯変換器 MedAssoci
ates Inc）及び天井の中央に位置させたマイクロホンが
取り付けてある。超音波音は、可聴の範囲に変換する
（bat-detector Buitenbedrijf）。このように改変され
たシグナルは、フィルターを通して、次に操作した（Ｒ
ＴＳ software，Engineering Design）。得られたスペ
クトル写真は、ＤＡＴテープに記録した。
【０１０８】・方法 試験開始の５日前から試験の終わりまで、新生児１８０
−２００ｇの体重の雄ウィスターラットを水と餌に自由
に接近できる４つのケージ中に入れた。用いた手順は、
２４時間で分離される、トレーニング、選択及びテスト
という３つの連続した段階に分かれる。トレーニング期
間中、動物は、７分間にランダムに分配した６回の電気
ショック（０．８mA、８s）を受けるケージに個々に入
れておく。選択は、各動物を２分間単一のショックを受
けるケージに入れること及びそれを３０分後に、ケージ
に戻して、１０分間超音波発声を記録することからな
る。発声の持続が９０秒未満である動物は、残りの実験
では除外した。テスト段階は、化合物又は担体を２分間
の最後に投与することを除いて、選択段階と同様に進行
させた。
【０１０９】・結果 例として、次の表は、１ml/kgの容量で皮下投与した例
６の化合物の効果を示している。
【０１１０】
【表４】
【０１１１】s.e.m.：平均値の標準誤差 ｎ：ラットの数 担体との比較（Dunnettテスト）：* *ｐ＜０．０１ ０．１６及び２．５mg/kgの用量で、この化合物は発声
の持続を減少させ、その不安解消活性を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、エフ−78230 ル・ペク、リ ュ・デュ・プレジダン・ウィルソン、19 (72)発明者 アドリアン・ニューマン−タンクレディ フランス国、エフ−78230 ル・ペク、リ ュ・ベラヴォアン、１ (72)発明者 アン・ドゥケンヌ フランス国、エフ−78470 サン・ルミ・ レ・シュヴリューズ、リュ・ドゥ・パリ、 103

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、 １）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一でも異なってもよ
    く、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ5）
    アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ5）アルケニル基若しくは（Ｃ2
    〜Ｃ5）アルキニル基（これらの基は、直鎖若しくは分
    岐鎖である）、シクロアルキルアルキル基（シクロアル
    キル部分は、３〜７個の炭素原子を含み、アルキル部分
    は１〜５個の炭素原子を含む）、トリフルオロメチル
    基、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、
    ＣＯ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ヒドロキシル
    基、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシル基、（Ｃ2〜Ｃ5）アルケ
    ノキシ基、（Ｃ2〜Ｃ5）アルキノキシ基、ベンジルオキ
    シ基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲ5Ｒ6又は−ＣＯＮＲ
    5Ｒ6（Ｒ5及びＲ6は、同一でも異なってもよく、それぞ
    れ、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基、−ＣＯ（Ｃ1
    〜Ｃ5）アルキル又は−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルを
    表わす）を表わすか、又は ２）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、隣接する位置で対になっ
    て、１以上の２重結合を含み炭素原子、酸素原子、窒素
    原子及びイオウ原子から選択される原子で構成される５
    〜７員環を、それらが結合しているフェニル環の炭素原
    子と一緒に形成し、隣接する位置で対になっていない他
    の基は、それぞれ水素原子を表わし；Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ
    Ｈ2、Ｃ＝ＣＨ、ＣＨ−ＣＨ2又はＣ（ＯＨ）ＣＨ2を表
    わし；Ａは、１以上の２重結合を含み、酸素原子及びイ
    オウ原子から選択される１又は２個のヘテロ原子（同一
    でも異なってもよい）を含む、５〜７員複素環を、それ
    が結合しているフェニル環の２つの炭素原子と共に形成
    し；Ｚは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基又
    は（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシル基を表わし、Ｚ′は、水素
    原子、オキソ基、ヒドロキシル基、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコ
    キシル基又はＣＨ2ＯＨを表わす〕で示される、シス又
    はトランス異性体の形態のインダノール化合物であっ
    て、それらの各々はラセミ体又は光学的に活性な形態で
    ある化合物、又は薬学的に許容可能な酸とのそれらの付
    加塩。
  2. 【請求項２】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸ−Ｙ
    は、請求項１で定義したと同じであり、基 【化２】 が、 【化３】 （式中、Ｚ及びＺ′は、請求項１で定義したとおりであ
    る）を表わす請求項１で定義されている式Ｉに対応す
    る、シス又はトランス異性体の形態の請求項１記載の化
    合物であって、それらの各々はラセミ体又は光学的に活
    性な形態である化合物、又は薬学的に許容可能な酸との
    それらの付加塩。
  3. 【請求項３】 トランス−２−〔４−（２，３−ジヒド
    ロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン
    −１−イル〕−６−メトキシインダン−１−オールであ
    る請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 トランス−２−〔４−（２，３−ジヒド
    ロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン
    −１−イル〕−５−メトキシインダン−１−オールであ
    る請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 トランス−２−〔４−（２，３−ジヒド
    ロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン
    −１−イル〕インダン−１−オールである請求項１記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 （＋）−トランス−２−〔４−（２，３
    −ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピ
    ペラジン−１−イル〕インダン−１−オールである請求
    項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 （−）−トランス−２−〔４−（２，３
    −ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピ
    ペラジン−１−イル〕インダン−１−オールである請求
    項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】トランス−２−〔４−（２，３−ジヒドロ
    〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−
    １−イル〕−５−フルオロインダン−１−オールである
    請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 トランス−２−〔４−（２，３−ジヒド
    ロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド−
    １−イル〕−５−フルオロインダン−１−オールである
    請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 トランス−２−〔４−（３，４−ジヒ
    ドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）ピペラジン−１−イ
    ル〕−５−フルオロインダン−１−オールである請求項
    １記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 トランス−２−｛４−〔２，３−ジヒ
    ドロ−２−（ヒドロキシメチル）〔１，４〕ベンゾジオ
    キシン−５−イル〕ピペラジン−１−イル｝−６−メト
    キシインダン−１−オールである請求項１記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 トランス−２−〔４−（２，３−ジヒ
    ドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）−１，
    ２，３，６−テトロヒドロピリド−１−イル〕−５−フ
    ルオロインダン−１−オールである請求項１記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 トランス−２−〔４−（３，４−ジヒ
    ドロ−２Ｈ−チオクロメン−８−イル）−１，２，３，
    ６−テトロヒドロピリド−１−イル〕−５−フルオロイ
    ンダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 トランス−２−〔４−（３，４−ジヒ
    ドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）−１，２，３，６−
    テトロヒドロピリド−１−イル〕−５−フルオロインダ
    ン−１−オールである請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 トランス−２−〔４−（２，３−ジヒ
    ドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド
    −１−イル〕インダン−１−オールである請求項１記載
    の化合物。
  16. 【請求項１６】 トランス−２−〔４−（ベンゾフラン
    −７−イル）ピペリド−１−イル〕−フルオロインダン
    −１−オールである請求項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 トランス−２−〔４−（２，３−ジヒ
    ドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド
    −１−イル〕−６−フルオロインダン−１−オールであ
    る請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 トランス−２−〔４−（２，３−ジヒ
    ドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド
    −１−イル〕−５−メチルインダン−１−オールである
    請求項１記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 トランス−２−〔４−（２，３−ジヒ
    ドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド
    −１−イル〕−６−メチルインダン−１−オールである
    請求項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 トランス−２−〔４−（３，４−ジヒ
    ドロ−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）ピペ
    リド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１−オール
    である請求項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 トランス−２−〔４−（２，３−ジヒ
    ドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド
    −１−イル〕−５，６−メチレンジオキシインダン−１
    −オールである請求項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 トランス−２−〔４−（２，３−ジヒ
    ドロベンゾフラン−７−イル）ピペリド−１−イル〕−
    ５−フルオロインダン−１−オールである請求項１記載
    の化合物。
  23. 【請求項２３】 トランス−２−〔４−（２，３−ジヒ
    ドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）−４−ヒ
    ドロキシピペリド−１−イル〕−５−フルオロインダン
    −１−オールである請求項１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 トランス−２−〔４−（７−クロロ−
    ２，３−ジヒドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イ
    ル）ピペリド−１−イル〕−５−フルオロインダン−１
    −オールである請求項１記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 トランス−２−〔４−（３，４−ジヒ
    ドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）ピペリド−１−イ
    ル〕−５−フルオロインダン−１−オールである請求項
    １記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 トランス−２−〔４−（２，３−ジヒ
    ドロ〔１，４〕ベンゾジオキシン−５−イル）ピペリド
    −１−イル〕−６−トリフルオロメチルインダン−１−
    オールである請求項１記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 トランス−２−〔４−（３，４−ジヒ
    ドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）ピペリド−１−イ
    ル〕インダン−１−オールである請求項１記載の化合
    物。
  28. 【請求項２８】 トランス−２−｛４−〔２，３−ジヒ
    ドロ−２−（ヒドロキシメチル）〔１，４〕ベンゾジオ
    キシン−５−イル〕ピペリド−１−イル｝−５−フルオ
    ロインダン−１−オールである請求項１記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 トランス−２−｛４−〔（３，４−ジ
    ヒドロ）−４−オキソ−２Ｈ−クロメン−８−イル〕ピ
    ペリド−１−イル｝−５−フルオロインダン−１−オー
    ルである請求項１記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 トランス−２−｛４−〔（３，４−ジ
    ヒドロ）−４−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−８−イ
    ル〕ピペリド−１−イル｝−５−フルオロインダン−１
    −オールである請求項１記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 請求項１記載の化合物を製造する方法
    であって、式II 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１で定義した
    とおりである）で示されるケトンを、ケトン官能基のα
    位でハロゲン化して、式III 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記で定義したとお
    りであり、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原
    子を表わす）で示される化合物を取得し、この化合物II
    Iを、式IV 【化６】 （式中、Ｘ−Ｙ、Ａ、Ｚ及びＺ′は、請求項１で定義し
    たとおりである）で示されるアミンと反応させて、式Ｖ 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ−Ｙ、Ａ、Ｚ及びＺ′
    は、前記で定義したとおりである）で示される化合物を
    得て、この化合物を、式Ｉtrans及び式Ｉｃｉｓ 【化８】 （式中、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ−Ｙ、Ａ、Ｚ及び
    Ｚ′は、前記で定義したとおりである）で示されるアミ
    ノアルコール混合物に還元し、 この化合物Ｉtrans及びＩcisは、次に常法の分離方法に
    よって分離し、所望により、 −ラセミ形態を分離して対応する光学的に活性な形態を
    取得し、及び／又は、 −生成した化合物Ｉを薬学的に許容し得る酸との塩に変
    換して対応する塩を取得する、ことを特徴とする方法。
  32. 【請求項３２】 請求項１記載の、式中、Ｘ−ＹがＣ＝
    ＣＨ又はＣＨ−ＣＨ2を表わす、式Ｉで示される化合
    物、すなわち、式Ｉａ： 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚ及びＺ′は、請求
    項１で定義したとおりであり、Ｘ′−Ｙ′は、Ｃ＝ＣＨ
    又はＣＨ−ＣＨ2を表わす）に対応する化合物を製造す
    る方法であって、式VI： 【化１０】 （式中、Ａ、Ｚ及びＺ′は、請求項１で定義したとおり
    であり、Ｌは、Ｂｒ、Ｉ及びＯＳＯ2ＣＦ3から選択され
    る反応性基を表わす）で示される化合物を、Suzuki反応
    条件下で、ジエチル（ピリド−１−イル）ボランと反応
    させて、式VII 【化１１】 （式中、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記で定義したとおりであ
    る）で示される化合物を取得して、この化合物を、請求
    項３１で定義した式IIIで示される化合物と反応させ
    て、式VIII 【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚ、Ｚ′及びＨａｌ
    は、請求項３１で定義したとおりである）で示される化
    合物を取得し、この化合物を、アルコール溶媒中、水素
    化ホウ素金属で還元して、式Ｉ′ａtrans及びＩ′ａｃ
    ｉｓ 【化１３】 （式中、Ｒ１、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前
    記で定義したとおりである）で示されるアミノアルコー
    ル混合物を得て、このアミノアルコールを、所望によ
    り、適切な触媒の存在下水素で、式Ｉ″ａtrans及び
    Ｉ″ａcis： 【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚ及びＺ′は、前記
    で定義したとおりである）で示される化合物に再度還元
    し、 −Ｚ′が、オキソ基を表わす場合、オキソ官能基が最初
    に保護され、次いで、化合物Ｉ′ａtrans及びＩ′ａcis
    のレベルで、又は化合物Ｉ″ａtrans及びＩ″ａcisのレ
    ベルで脱保護される化合物VIIから出発することがで
    き、 −一方で、化合物Ｉ′ａtrans及びＩ′ａcis、そして他
    方で、化合物Ｉ″ａtrans及びＩ″ａcisを、次に、有機
    化合物を分離するための常法によって分離し、所望によ
    り； −ラセミ形態を分離して対応する光学的に活性な形態を
    取得し、及び／又は −生成した化合物Ｉａを、薬学的に許容可能な酸との塩
    に変換して対応する塩を取得する、ことを特徴とする方
    法。
  33. 【請求項３３】 請求項１〜３０のいずれか１項に記載
    の少なくとも１つの化合物を活性成分として、１以上の
    適切な薬学的添加成分と混合して、又は関連して含む医
    薬組成物。
  34. 【請求項３４】 請求項１〜３０のいずれか１項に記載
    の少なくとも１つの化合物を活性成分として含む、中枢
    神経系の疾病又は痛み発現の処置用の、請求項３３記載
    の医薬組成物。
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EP0982304B1 (en) * 1998-06-30 2002-10-02 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
PT1259484E (pt) * 2000-01-18 2005-09-30 Novartis Ag Carboxamidas uteis como inibidores de proteina de transferencia de triglicerido microsomal e de secrecao de apolipoproteina b
US20020077278A1 (en) * 2000-06-05 2002-06-20 Yong V. Wee Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders
JP5080716B2 (ja) 2001-07-20 2012-11-21 サイコジェニックス・インコーポレーテッド 注意欠陥・多動性障害の治療
DE10142662B4 (de) 2001-08-31 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142661B4 (de) * 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142667B4 (de) * 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2883876B1 (fr) * 2005-03-30 2007-05-04 Servier Lab Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
WO1987002035A1 (en) * 1985-10-04 1987-04-09 Maggioni-Winthrop S.P.A. Fused cycloaliphatic aminoalcohols
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2692264B1 (fr) * 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2734819B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2769312B1 (fr) * 1997-10-03 1999-12-03 Adir Nouveaux composes de l'indanol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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